ＡＸ２１３およびＡＸ１３２ＰＣＳＫ９アンタゴニストおよびバリアント
ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン−ケキシン９型（「ＰＣＳＫ９」）のアンタゴニストを開示する。開示したアンタゴニストは、ＰＣＳＫ９機能の阻害に有効であり、したがって、ＰＣＳＫ９活性と関連している病状の処置における使用のための望ましいアンタゴニストを提示する。また、本発明は、前記アンタゴニストをコードする核酸、ベクター、宿主細胞、および該アンタゴニストを含む組成物を開示する。また、ＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストの作製方法、ならびにＰＣＳＫ９機能を阻害またはアンタゴナイズするための該アンタゴニストの使用方法も開示され、本開示の重要なさらなる態様を構成する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ここで、
（ｉ）ＣＤＲ１配列は、配列番号：１８３〜１８９、１９１、１９３、１９５、１９７〜２９４、ならびに配列番号：１８３、１８５、１８７、１８９、１９３および１９７〜２９４の残基４〜１３からなる群より選択され；
（ｉｉ）ＣＤＲ２配列は、配列番号：６４〜６８、７０，７２、７４、７６〜１８２ならびに配列番号：６４、６６、６８、７２および７６〜１８２の残基４〜２０からなる群より選択され；
（ｉｉｉ）ＣＤＲ３配列は、配列番号：１〜５、７、９、１１、１３〜６３、ならびに配列番号：１、３、５、９および１３〜６３の残基４〜１２からなる群より選択される）、および／または
（ｂ）ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ここで、
（ｉ）ＣＤＲ１配列は、配列番号：３４７〜３４９、３５１、３５３〜３５９、ならびに配列番号：３４７、３４９および３５３〜３５９の残基４〜１４からなる群より選択され；
（ｉｉ）ＣＤＲ２配列は、配列番号：３３５〜３３９、３４１、３４３〜３４６ならびに配列番号：３３５、３３７、３３９および３４３〜３４６の残基４〜１０からなる群より選択され；
（ｉｉｉ）ＣＤＲ３配列は、配列番号：２９５〜３０１、３０３、３０５〜３３４、ならびに配列番号：２９５、２９７、２９９、３０１および３０５〜３３４の残基４〜１３からなる群より選択される）
を含み；
細胞内ＬＤＬ取込みのヒトＰＣＳＫ９依存性阻害を少なくとも１０％阻害する、
単離されたＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項２】
（ａ）それぞれ配列番号：５８３、５８４、５８５および５８６である重鎖フレームワーク（ＦＲ）配列１、２、３および４；および／または
（ｂ）それぞれ配列番号：５８７、５８８、５８９および５９０である軽鎖ＦＲ配列１、２、３および４
を含むフレームワーク（ＦＲ）１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の配列を、連続的に順に有する重鎖領域および／または軽鎖領域を含む、請求項１に記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項３】
（ａ）（ｉ）配列番号：１８９のＣＤＲ１配列；
（ｉｉ）配列番号：６８のＣＤＲ２配列；および
（ｉｉｉ）配列番号：５のＣＤＲ３配列
を含む重鎖可変領域；ならびに
（ｂ）（ｉ）配列番号：３４９のＣＤＲ１配列；
（ｉｉ）配列番号：３３９のＣＤＲ２配列；および
（ｉｉｉ）配列番号：３０１のＣＤＲ３配列
を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１に記載のＰＣＳＫ−９特異的アンタゴニスト。
【請求項４】
（ａ）配列番号：３６０〜５１０からなる群より選択される配列を含む重鎖可変領域および／または
（ｂ）配列番号：５１１〜５４９からなる群より選択される配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１に記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項５】
（ａ）配列番号：３６０または配列番号：３６１を含む重鎖可変領域；および
（ｂ）配列番号：５１１を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項４に記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項６】
（ａ）配列番号：３６２または配列番号：３６３を含む重鎖可変領域；および
（ｂ）配列番号：５１１を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項４に記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項７】
（ａ）配列番号：５５２、５６２、５５６および５６４からなる群より選択される配列を含む重鎖；および／または
（ｂ）配列番号：５５４、５５８および５６６からなる群より選択される配列を含む軽鎖
を含む、請求項１に記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項８】
（ａ）配列番号：５５６を含む重鎖；および
（ｂ）配列番号：５５８を含む軽鎖
を含む、請求項７に記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項９】
（ａ）配列番号：５６４を含む重鎖；および
（ｂ）配列番号：５６６を含む軽鎖
を含む、請求項７に記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１０】
（ａ）ＰＣＳＫ９について請求項１に記載の抗体と競合し；
（ｂ）配列番号：５７６〜５８２および２３７〜ＲＤＡからなる群より選択される１つ以上の配列内のＰＣＳＫ９に特異的に結合し；
細胞内ＬＤＬ取込みのヒトＰＣＳＫ９依存性阻害を少なくとも１０％阻害する、
単離されたＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１１】
ＰＣＳＫ９上の以下の残基：Ｓ１５３、Ｉ１５４、Ｐ１５５、Ｗ１５６、Ｎ１５７、Ｌ１５８、Ｄ１９２、Ｈ１９３、Ｒ１９４、Ｅ１９５、Ｉ１９６、Ｅ１９７、Ｇ１９８、Ｒ１９９、Ｓ２２１、Ｈ２２９、Ｇ２３２、Ｓ２３５、Ｇ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２３８、Ａ２３９、Ｇ２４０、Ｋ２４３、Ｇ２４４、Ｄ３６７、Ｉ３６８、Ｉ３６９、Ｇ３７０、Ａ３７１、Ｓ３７２、Ｓ３７３、Ｄ３７４、Ｃ３７５、Ｓ３７６、Ｔ３７７、Ｃ３７８、Ｆ３７９、Ｖ３８０、Ｓ３８１から１０Å以下以内でＰＣＳＫ９に結合する単離されたＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１２】
ＰＣＳＫ９上の以下の残基：Ｓ１５３、Ｐ１５５、Ｒ１９４、Ｅ１９５、Ｒ２３７、Ｄ２３８、Ａ２３９、Ｉ３６９、Ｄ３７４、Ｃ３７５、Ｓ３７６、Ｔ３７７、Ｃ３７８、Ｆ３７９から５Å以下以内でＰＣＳＫ９に結合する単離されたＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１３】
ヒトＰＣＳＫ９に５ｎＭ未満のＫＤで結合する、請求項１〜１２のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１４】
細胞内ＬＤＬ取込みのＰＣＳＫ９の阻害を１００ｎＭ未満のＩＣ５０でアンタゴナイズする、請求項１〜１２のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１５】
細胞内取込みのＰＣＳＫ９の阻害を少なくとも５０％アンタゴナイズする、請求項１〜１２のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１６】
抗体分子である、請求項１〜１２のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストおよび薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストを投与することを含む、ＰＣＳＫ９機能をアンタゴナイズする方法。
【請求項１９】
ＰＣＳＫ９機能によって引き起こされる、および／または増悪する障害、病状または疾患を改善するための医薬の製造における請求項１〜１６のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストの使用。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストをコードする単離された核酸。
【請求項２１】
請求項２０に記載の核酸を含むベクター。
【請求項２２】
請求項２０に記載の核酸を含む、インビトロまたはインサイチュの単離された宿主細胞または宿主細胞集団。
【請求項２３】
（ａ）請求項２２に記載の細胞（１つまたは複数）を、ＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストの生成に適切な条件下で培養すること；および
（ｂ）生成されたＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストを単離すること
を含む、ＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストの作製方法。
【請求項２４】
（ａ）請求項２１に記載のベクターを細胞内に挿入すること；ここで、該ベクターはファージ外被タンパク質ＰＩＩＩまたはｐＶＩＩＩリーダー配列を含む；
（ｂ）該細胞をＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストの生成に適切な条件下で培養すること；
（ｃ）生成されたＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストを、温和な溶解条件を用いたペリプラズム抽出によって単離すること
を含む、ＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストの作製方法。
【請求項２５】
請求項１〜１６のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストを含む、インビトロまたはインサイチュの単離された宿主細胞または宿主細胞集団。
【請求項１】
（ａ）ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ここで、
（ｉ）ＣＤＲ１配列は、配列番号：１８３〜１８９、１９１、１９３、１９５、１９７〜２９４、ならびに配列番号：１８３、１８５、１８７、１８９、１９３および１９７〜２９４の残基４〜１３からなる群より選択され；
（ｉｉ）ＣＤＲ２配列は、配列番号：６４〜６８、７０，７２、７４、７６〜１８２ならびに配列番号：６４、６６、６８、７２および７６〜１８２の残基４〜２０からなる群より選択され；
（ｉｉｉ）ＣＤＲ３配列は、配列番号：１〜５、７、９、１１、１３〜６３、ならびに配列番号：１、３、５、９および１３〜６３の残基４〜１２からなる群より選択される）、および／または
（ｂ）ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ここで、
（ｉ）ＣＤＲ１配列は、配列番号：３４７〜３４９、３５１、３５３〜３５９、ならびに配列番号：３４７、３４９および３５３〜３５９の残基４〜１４からなる群より選択され；
（ｉｉ）ＣＤＲ２配列は、配列番号：３３５〜３３９、３４１、３４３〜３４６ならびに配列番号：３３５、３３７、３３９および３４３〜３４６の残基４〜１０からなる群より選択され；
（ｉｉｉ）ＣＤＲ３配列は、配列番号：２９５〜３０１、３０３、３０５〜３３４、ならびに配列番号：２９５、２９７、２９９、３０１および３０５〜３３４の残基４〜１３からなる群より選択される）
を含み；
細胞内ＬＤＬ取込みのヒトＰＣＳＫ９依存性阻害を少なくとも１０％阻害する、
単離されたＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項２】
（ａ）それぞれ配列番号：５８３、５８４、５８５および５８６である重鎖フレームワーク（ＦＲ）配列１、２、３および４；および／または
（ｂ）それぞれ配列番号：５８７、５８８、５８９および５９０である軽鎖ＦＲ配列１、２、３および４
を含むフレームワーク（ＦＲ）１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の配列を、連続的に順に有する重鎖領域および／または軽鎖領域を含む、請求項１に記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項３】
（ａ）（ｉ）配列番号：１８９のＣＤＲ１配列；
（ｉｉ）配列番号：６８のＣＤＲ２配列；および
（ｉｉｉ）配列番号：５のＣＤＲ３配列
を含む重鎖可変領域；ならびに
（ｂ）（ｉ）配列番号：３４９のＣＤＲ１配列；
（ｉｉ）配列番号：３３９のＣＤＲ２配列；および
（ｉｉｉ）配列番号：３０１のＣＤＲ３配列
を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１に記載のＰＣＳＫ−９特異的アンタゴニスト。
【請求項４】
（ａ）配列番号：３６０〜５１０からなる群より選択される配列を含む重鎖可変領域および／または
（ｂ）配列番号：５１１〜５４９からなる群より選択される配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１に記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項５】
（ａ）配列番号：３６０または配列番号：３６１を含む重鎖可変領域；および
（ｂ）配列番号：５１１を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項４に記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項６】
（ａ）配列番号：３６２または配列番号：３６３を含む重鎖可変領域；および
（ｂ）配列番号：５１１を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項４に記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項７】
（ａ）配列番号：５５２、５６２、５５６および５６４からなる群より選択される配列を含む重鎖；および／または
（ｂ）配列番号：５５４、５５８および５６６からなる群より選択される配列を含む軽鎖
を含む、請求項１に記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項８】
（ａ）配列番号：５５６を含む重鎖；および
（ｂ）配列番号：５５８を含む軽鎖
を含む、請求項７に記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項９】
（ａ）配列番号：５６４を含む重鎖；および
（ｂ）配列番号：５６６を含む軽鎖
を含む、請求項７に記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１０】
（ａ）ＰＣＳＫ９について請求項１に記載の抗体と競合し；
（ｂ）配列番号：５７６〜５８２および２３７〜ＲＤＡからなる群より選択される１つ以上の配列内のＰＣＳＫ９に特異的に結合し；
細胞内ＬＤＬ取込みのヒトＰＣＳＫ９依存性阻害を少なくとも１０％阻害する、
単離されたＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１１】
ＰＣＳＫ９上の以下の残基：Ｓ１５３、Ｉ１５４、Ｐ１５５、Ｗ１５６、Ｎ１５７、Ｌ１５８、Ｄ１９２、Ｈ１９３、Ｒ１９４、Ｅ１９５、Ｉ１９６、Ｅ１９７、Ｇ１９８、Ｒ１９９、Ｓ２２１、Ｈ２２９、Ｇ２３２、Ｓ２３５、Ｇ２３６、Ｒ２３７、Ｄ２３８、Ａ２３９、Ｇ２４０、Ｋ２４３、Ｇ２４４、Ｄ３６７、Ｉ３６８、Ｉ３６９、Ｇ３７０、Ａ３７１、Ｓ３７２、Ｓ３７３、Ｄ３７４、Ｃ３７５、Ｓ３７６、Ｔ３７７、Ｃ３７８、Ｆ３７９、Ｖ３８０、Ｓ３８１から１０Å以下以内でＰＣＳＫ９に結合する単離されたＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１２】
ＰＣＳＫ９上の以下の残基：Ｓ１５３、Ｐ１５５、Ｒ１９４、Ｅ１９５、Ｒ２３７、Ｄ２３８、Ａ２３９、Ｉ３６９、Ｄ３７４、Ｃ３７５、Ｓ３７６、Ｔ３７７、Ｃ３７８、Ｆ３７９から５Å以下以内でＰＣＳＫ９に結合する単離されたＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１３】
ヒトＰＣＳＫ９に５ｎＭ未満のＫＤで結合する、請求項１〜１２のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１４】
細胞内ＬＤＬ取込みのＰＣＳＫ９の阻害を１００ｎＭ未満のＩＣ５０でアンタゴナイズする、請求項１〜１２のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１５】
細胞内取込みのＰＣＳＫ９の阻害を少なくとも５０％アンタゴナイズする、請求項１〜１２のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１６】
抗体分子である、請求項１〜１２のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニスト。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストおよび薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストを投与することを含む、ＰＣＳＫ９機能をアンタゴナイズする方法。
【請求項１９】
ＰＣＳＫ９機能によって引き起こされる、および／または増悪する障害、病状または疾患を改善するための医薬の製造における請求項１〜１６のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストの使用。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストをコードする単離された核酸。
【請求項２１】
請求項２０に記載の核酸を含むベクター。
【請求項２２】
請求項２０に記載の核酸を含む、インビトロまたはインサイチュの単離された宿主細胞または宿主細胞集団。
【請求項２３】
（ａ）請求項２２に記載の細胞（１つまたは複数）を、ＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストの生成に適切な条件下で培養すること；および
（ｂ）生成されたＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストを単離すること
を含む、ＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストの作製方法。
【請求項２４】
（ａ）請求項２１に記載のベクターを細胞内に挿入すること；ここで、該ベクターはファージ外被タンパク質ＰＩＩＩまたはｐＶＩＩＩリーダー配列を含む；
（ｂ）該細胞をＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストの生成に適切な条件下で培養すること；
（ｃ）生成されたＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストを、温和な溶解条件を用いたペリプラズム抽出によって単離すること
を含む、ＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストの作製方法。
【請求項２５】
請求項１〜１６のいずれかに記載のＰＣＳＫ９特異的アンタゴニストを含む、インビトロまたはインサイチュの単離された宿主細胞または宿主細胞集団。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２０Ｄ】
【図２０Ｅ】
【図２０Ｆ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２０Ｄ】
【図２０Ｅ】
【図２０Ｆ】
【公表番号】特表２０１３−５０９１９４（Ｐ２０１３−５０９１９４Ａ）
【公表日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３７１１５（Ｐ２０１２−５３７１１５）
【出願日】平成２２年１０月２９日（２０１０．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４７１４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５３７８３
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２９日（２０１０．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４７１４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５３７８３
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
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