Ｃ環４位でカップリングしているフラボノイド、プロアントシアニジン、及びそれらのアナログの調製方法
本発明は、Ｃ環４位でカップリングしているフラボノイド、プロアントシアニジン、及びそれらのアナログを調製する新規の方法に関する。本発明の特定の適用によれば、プロアントシアニジン及びプロアントシアニジンアナログの調製方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ環４位でカップリングしているフラボノイド、プロアントシアニジン、及びそれらのアナログを調製する新規プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
プロアントシアニジン（プロシアニジン、オリゴマープロアントシアニジン（ＯＰＣ，oligomeric proanthocyanidin）、又は縮合型タンニンとしても知られる）は、植物に遍在するものであり、ヒトの食餌の重要な構成要素である。抗酸化性、抗アテローム硬化性、抗炎症性、抗腫瘍性、骨粗鬆症性、及び抗ウイルス効果を含めて、広範囲の潜在的に重要な生物活性は、このクラスの化合物に起因している。
【０００３】
プロアントシアニジンは、フラバノールのダイマー、トリマー、オリゴマー、又はポリマーである。フラバノール（フラバン−３−オールとも呼ぶ）は、フラボノイドの一クラスであり、式（Ａ）の（＋）−カテキン（化合物１）及び式（Ａ）の（−）−エピカテキン（化合物２）が含まれる。化合物１又は化合物２は、モノマー単位として、それらの４位と８位、又は４位と６位を介して結合して、プロアントシアニジンを生成する。これらの化合物の化学及び生物学の進歩は、純粋な遊離フェノール化合物の単離及び合成が困難であるため遅々としたものであった。
【０００４】
【化１】
式（Ａ）
【０００５】
フラバン−３，４−ジオールのＣ環４位におけるフラバニル、フラボノイド、及び他のフェノール部分の導入によるプロアントシアニジン及びそのアナログの生成は当技術分野で周知であり、適切な求核性単位及び求電子性単位の酸触媒縮合によって実現された。これらの初期の立体選択的合成方法が、アカシア・メアンシー（Acacia mearnsii）（ブラックワトル（Black Wattle））及びシノプシス属（Schinopsis spp）に由来する経済的に重要なプロフィセチニジン及びプロロビネチニジンをテトラマーレベルまで構造解明するのに重要な役割を果たした。
【０００６】
しかし、上記の方法は、植物材料において低濃度で存在する光学活性出発材料を得るのに必要とされた労力を要する抽出手順によって妨げられた。
【０００７】
プロアントシアニジンダイマー、トリマー、テトラマー、高次オリゴマー、及びポリマー、並びにそれらのアナログへの合成経路は、市販の（＋）−カテキン（化合物１）及び（−）−エピカテキン（化合物２）のＣ環４位のベンジル位において求電子性を増大する目的でＣ環４位に脱離基を導入することによって大いに向上した。したがって、Ｃ環４位に脱離基を導入するには、合成において追加のステップの実行、すなわち本明細書でＣ環４位官能化前駆体と呼ぶものの調製が必要である。それに関連する別の欠点を以下に述べる。
【０００８】
Ｃ環４位官能化前駆体の調製は、当技術分野で周知であり、様々な方法の中でもとりわけ、化合物１及び２のＣ環４位における選択的臭素化によって実現される。臭素化は、ペルアセタートでしか可能でなく、競合する臭素化に対する芳香族環の反応性は、電子吸引性のアセタート基によって抑制される。しかし、重合度を制御するために、縮合の前に、求電子性種のＣ環８位における保護が必要であった。
【０００９】
Ｃ環４位における硫黄又は酸素の導入を必要とする他の方法も報告されており、フラバン−３−オールのＣ環４位においてフラバニル又はフェノール部分を導入して、プロアントシアニジン及びそれらのアナログを生成する中間ステップとして使用された。
【００１０】
本明細書に上述された従来技術方法に関連する別の欠点は、Ｃ環４位官能化前駆体の望ましくない自己縮合に帰する。このようなＣ環４位に脱離基を有する前駆体の自己縮合は、重合度に顕著な影響を及ぼす。したがって、重合度は制御するのが困難であり、その結果したがってダイマー、トリマー、テトラマー、及び高次オリゴマーの複合混合物、並びにアナログの複合混合物が生成される。Ｃ環４位官能化前駆体はそれぞれ、求電子中心を含み、その結果として、前記前駆体と求核試薬の間にＣ−Ｃ結合が形成した後、１つの求電子中心及び１つの求核中心が存在し、これらはさらに反応するおそれがあり、不都合なことに、重合度を制御することができないことを理解されたい。前駆体及び求核試薬が同一である場合は、望ましくないことにダイマー、トリマー、テトラマー、及び高次オリゴマーの複合混合物が生成され、前駆体及び求核試薬が同一でない場合は、望ましくないことにアナログの複合混合物が生成される。本発明によって、重合度の制御の改善及び自己重合の低減が可能になる。
【００１１】
それにもかかわらず、カテキン又はエピカテキンなど、フラバン−３−オールのＣ環４位炭素における脱離基の導入を必要とするプロアントシアニジン及びそれらのアナログを合成調製する既知の方法の別の欠点は、公知のプロセスでは、一般に３，４−トランス異性体のプロアントシアニジンが優勢に生成され、一般に非常に低収率で３，４−シス異性体が生成されることが容易になることである。逆に、本発明は、３，４−シス異性体の収率を大幅に改善することが可能になる。
【００１２】
「フラボノイド」という用語は、本明細書及び従属項において、そのより広い意味で使用されるフラバノイドとも呼ぶ化合物を含む。
【００１３】
本明細書において、「プロアントシアニジン」という用語は、本質的に、フラボノイド基本骨格構造を有する同一モノマー単位２〜２０個が、このような単位の鎖においてある単位の芳香族環の炭素と別の単位のＣ環４位炭素との間の炭素−炭素フラバニル間結合で結合している、マルチマーである化合物を意味する。したがって、化合物カテキン−（４β→８）−カテキンは、その用語が本発明の本明細書及び添付の特許請求の範囲において示す意味に従うプロアントシアニジンの一例である。
【００１４】
本明細書では、「プロアントシアニジンアナログ」という表現は、本質的に、フラボノイド基本骨格構造を有するモノマー単位１〜２０個から構成され、フラボノイド基本骨格を有する単位が１個を超えて存在する場合、このような単位の鎖においてある単位の芳香族環の炭素と別の単位のＣ環４位炭素との間の炭素−炭素フラバニル間結合で結合しているが、フラボノイド基本骨格モノマー単位の少なくとも一部は、構造が他と異なり、単位の１又は複数は、１又は複数の非フラボノイド基本骨格単位とすることができ、ただし、このような１又は複数の非フラボノイド単位は、求核性芳香族部分を含み、このような求核性芳香族部分の炭素は、フラボノイド基本骨格単位のＣ環４位炭素と炭素−炭素結合を形成することを条件とする化合物を意味する。したがって、化合物（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１，３，５−トリ−Ｏ−メチルフロログルシノール）−５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチル−フラバン−３−オンは、本発明に関する本明細書及び添付の特許請求の範囲においてその表現に帰する意味の範囲内にあるプロアントシアニジンアナログの一例である。
【００１５】
また、本明細書において、「ダイマー」及び「トリマー」という用語はそれぞれ、２及び３個の同一構成要素単位が結合している結合体を意味し、オリゴマー及びポリマーという用語は対応する意味を有する。したがって、本発明の方法に従うダイマーの生成によって、プロアントシアニジンが生じる。
【００１６】
さらに、本明細書において、「付加物」という用語は、炭素−炭素結合で一緒に結合している同一でない２個の構成要素単位の結合体を意味する。本発明の方法に従う付加物の生成によって、プロアントシアニジンアナログが生じる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の第１の態様によれば、フラバン−３−オール構造を有する化合物の非置換Ｃ環４位炭素に求核性芳香族部分を導入する方法であって、
（ａ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
（ｂ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
（ｃ）前記フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；及び
（ｄ）フラバン−３−オン部分を還元して、Ｃ環４位炭素において求核性部分で置換されている対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップ
を含む方法が提供される。
【００１８】
本発明の第２の態様によれば、置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素に３，４−シス立体配置で有するフラボノイドを調製する方法であって、
（ａ）フラバン−３−オール構造を有し、Ｃ環４位炭素において非置換である化合物を用意するステップ；
（ｂ）求核性芳香族部分を有する化合物を用意するステップ；
（ｃ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
（ｄ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
（ｅ）フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；
（ｆ）フラバン−３−オン部分を還元して、対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップであって、前記化合物が、その化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置との混合物中でＣ環４位炭素において求核性芳香族部分で置換されているステップ；及び
（ｇ）前記化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置を分離するステップ
を含む方法が提供される。
【００１９】
上記の２つの方法において使用されるフラバン−３−オール化合物が、これらの方法の酸化又は還元ステップで反応する傾向を有する反応性置換基を含む場合、このような反応性置換基を、酸化又は還元ステップが行われる前に保護することができ、必要に応じてこのような保護基を除去して、元の置換基に戻すことができる。
【００２０】
上記の２つの方法によって得られた生成物は、Ｃ環３位ヒドロキシ置換基又はＣ環４位求核性芳香族部分を他の何らかの置換基で置換することによってさらに誘導体化することができる。したがって、得られた化合物をアセチル化して、Ｃ環３位ヒドロキシ基をアセタート基に転化してもよい。
【００２１】
本発明の特定の適用によれば、プロアントシアニジン及びプロアントシアニジンアナログの調製方法が提供され、方法は、
（ａ）式（Ｉ）で表わされるフラバン−３−オールの３−オキソ−誘導体（以下「３−オキソ−誘導体」）を用意するステップ：
【００２２】
【化２】
【００２３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈ基、−ＯＨ基、ヒドロカルビル基、糖部分、及び−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、ヒドロカルビル基、アシル基、及びベンジル基からなる群から選択され；
Ｒ１〜Ｒ１０のいずれか１つにおけるヒドロカルビル基、及びアシル基は、１〜１０個の炭素原子を含む］；
（ｂ）プロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログの少なくとも一部分を構成することになっており、求核性芳香族部分を有する追加の化合物（以下「追加化合物」）を用意するステップ；
（ｃ）３−オキソ−誘導体及び追加化合物の各フェノール基及び各糖ヒドロキシ基を保護して、保護された前記３−オキソ−誘導体及び保護された前記追加化合物を生成するステップ；
（ｄ）前記保護された３−オキソ−誘導体又はいずれのフェノール性ヒドロキシ基も糖ヒドロキシ基も含まない前記３−オキソ−誘導体を、酸化剤の存在下で、前記保護された追加化合物又はいずれのフェノール基も糖ヒドロキシ基も含まない前記追加化合物と接触させるステップ；
（ｅ）３−オキソ−誘導体の４位における炭素原子（式（Ｉ）において「＊」で示す）と前記追加化合物の求核性芳香族部分の一部分である炭素原子との間に直接Ｃ−Ｃ結合を形成させるステップ；
（ｆ）任意で、かつ前記追加化合物が、そのＣ環４位において置換基を有さず、そのＣ環３位においてヒドロキシ基を有するフラボノイド基本骨格構造を有する場合、ヒドロキシド基を酸化して、第２の３−オキソ−誘導体を生成するステップ；
（ｇ）さらに任意で、プロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログの少なくとも一部分を構成するための、求核性芳香族部分を有する第２の追加化合物（以下「第２の追加化合物」）を用意するステップ；
（ｈ）第２の３−オキソ−誘導体を、酸化剤の存在下で第２の追加化合物と接触させるステップ；
（ｉ）任意で、得られるプロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログに所望の数のモノマー単位を組み込むことを実現するのに必要な回数だけ、ステップ（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）を繰り返すステップ；
（ｊ）さらに任意で、得られたプロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログを還元して、得られる生成物に導入されたそれぞれの３−オキソ誘導体単位の様々なＣ環３位におけるオキソ基をヒドロキシド基に転化するステップ；及び
（ｋ）任意で、フェノール又は糖ヒドロキシの保護基のいずれか又はすべてを除去して、脱保護したヒドロキシ化合物を得るステップ
を含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物のＣ環２位における立体化学によって、式（Ｉ）の生成物がα若しくはβ型又はその両方の混合物として存在することが可能になることを当業者は理解されよう。さらに、式（Ｉ）の化合物の上記の立体化学が、鏡像異性体として純粋で光学活性な生成物をもたらすことも理解されよう。
【００２５】
フラバン−３−オールの３−オキソ−誘導体はフラバン−３−オールから調製することができ、フラバン−３−オールの３位におけるヒドロキシ基がオキソ基に酸化される。これは、当技術分野で公知であるいずれの手段でも実現することができる。このような調製は、例えばDess-Martin酸化と呼ぶ手順で行うことができる。そのようにすることによって、３−オキソ−誘導体は、Ｃ環３位オキソ置換基によってＣ環４位における求電子性を増強させたことが想定される。
【００２６】
Ｒ１〜Ｒ１０として選択することができるヒドロカルビル基は、直鎖状ヒドロカルビル基又は環状ヒドロカルビル基とすることができる。
【００２７】
直鎖状ヒドロカルビル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルからなる群から選択することができる。
【００２８】
環状ヒドロカルビルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルからなる群から選択されてもよい。
【００２９】
Ｒ１０として選択することができるヒドロカルビル基は、好ましくはベンジル基又はアシル基である。
【００３０】
糖部分は、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、及びこれらの糖のアナログからなる群から選択することができる。
【００３１】
求核性芳香族部分を有する化合物は、フェノール、フラバニル、又はフラボノイド部分を有する化合物とすることができる。
【００３２】
求核性芳香族部分を有する化合物がフェノール部分を有する化合物である場合、前記フェノール部分を含む化合物（以下「フェノール種」）は、好ましくは１，３，５トリ−メトキシベンゼンである。３−オキソ−誘導体とフェノール種のカップリングによって、３−オキソ−誘導体及びフェノール部分を含む４−アリール−フラバン−３−オン付加物の生成が起こる。
【００３３】
求核性芳香族部分を有する化合物がフラバニル又はフラボノイド部分を有する化合物である場合、前記フラバニル又はフラボノイド部分を含む化合物（以下「フラバノール種」）は、好ましくはフラバン−３−オール、最も好ましくは５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチルカテキンである。３−オキソ−誘導体とフラバノール種のカップリングによって、３−オキソ−誘導体とフラバノール又はフラボノイド部分を含む付加物の生成が起こる。
【００３４】
本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の適切な求核性芳香族部分を有する化合物を使用できることが当業者には理解されよう。
【００３５】
酸化剤は、ＡｇＢＦ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、ＤＤＱ、ＯｓＯ４、トレンス試薬、ＫＭｎＯ４、及びクロロクロム酸ピリジニウムからなる群から選択することができる。本発明の好ましい実施形態において、酸化剤はＡｇＢＦ４である。ＡｇＢＦ４は、（ＢＦ４）−対イオンを含む弱酸化剤である。ＡｇＢＦ４の場合に、最も高い収率が得られた。特定の理論に拘泥するものではないが、（ＢＦ４）−対イオンが、Ｃ−Ｃ結合形成中に生成されるキニンメチド中間体の安定化を促進することが示唆される。
【００３６】
求核性芳香族部分を有する化合物、３−オキソ−誘導体、及び酸化剤を、溶媒の存在下で混合することができる。溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン（本明細書では「ＴＨＦ」と記載）、ジエチルエーテル、又はＣ−Ｃ結合を介してカップリングすることになっている前記化合物と３−オキソ−誘導体を溶解することができる任意の非プロトン性溶媒からなる群から選択される。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は同じであり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９はＨである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ、ＯＲ１０であり、Ｒ１０は−ＣＨ３であり、Ｃ環２位は（２Ｒ）立体配置である。このような場合、３−オキソ−誘導体は、式（II）で表わされるテトラ−Ｏ−メチル−３−オキソ−カテキンである。
【００３８】
【化３】
【００３９】
フラバン−３−オールを３−オキソ−誘導体に酸化することによって、式（Ｉ）及び（II）におけるベンゼン環「Ａ」の反応性が、３−オキソ−誘導体及び求核性芳香族部分を有する化合物の原子間の自己縮合が回避される程度に低下する。これは、３−オキソ誘導体が化合物の求核性芳香族部分にカップリングすると生成する付加物の単離を可能にする。
【００４０】
３−オキソ−誘導体と同じでないフェノール種を３−オキソ−誘導体と接触させる場合、得られた付加物は、式（III）で表わされるプロアントシアニジンアナログである。
【００４１】
【化４】
【００４２】
フラバノール種を３−オキソ−誘導体と接触させる場合、得られたプロアントシアニジンは式（IV）で表わされる。
【００４３】
【化５】
【００４４】
式（III）及び（IV）で表わされる得られた化合物を、還元、特に金属ヒドリド還元にかけることができ、付加物のシス−及びトランス−ジアステレオマーが生成される。驚くべきことに、金属ヒドリド還元は、圧倒的に化合物の３，４−シス立体化学をもたらす。この還元ステップにおいて、３−オキソ−誘導体の３位におけるオキソ基がヒドロキシ基で置換される。金属ヒドリド還元は、当技術分野で公知である任意の手段に従って行うことができる。本発明の好ましい実施形態において、ＮａＢＨ４を使用して、付加物の金属ヒドリド還元を実現する。上記に示唆するように、カルボニル基の還元は、３，４−シス異性体が圧倒的に生成されるように立体選択的に行われる。本明細書に上述される本発明の方法で調製された置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素に有するフラボノイド化合物の混合物であって、このような化合物の３，４−シス立体配置が、このような化合物の３，４−トランス立体配置より多い量で存在する混合物は、したがって本発明の別の態様である。
【００４５】
本発明は、酸化にかけることになっているフラバノール部分を有する得られた化合物（式（IV））であって、カップリングしたフラバノール種のＣ環４位を活性化するために、フラバノール種（この種は３−オキソ誘導体にカップリングしている）の３位におけるヒドロキシ基がオキソ基に酸化される化合物をさらに提供する。次いで、この活性化されたダイマーを、本明細書に上述されるように酸化剤、好ましくはＡｇＢＦ４の存在下で、本明細書に上述されたタイプの求核性芳香族部分を有するさらなる化合物と接触させて、トリマーを得ることができる。このようにして、重合の制御が実現される。前記酸化を行わない場合、得られる付加物は、その後の反応にかけることができない。
【００４６】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１０がベンジルである場合、カップリング後にフェニル基を除去するように、水素化を行うことができる。Ｒ１０がアセタートである場合、前記アセタートは、弱酸又は塩基によって除去することができる。このようにして、遊離フェノール性プロアントシアニジン及びそれらのアナログを生成することができる。
【００４７】
本発明の上記及び他の特徴について、以下にさらに詳細に記載する。
［実施例］
【００４８】
次に、以下の非限定的な実施例を参照して、本発明を説明する。
【００４９】
一般的情報：
ＮＭＲスペクトル
ＮＭＲ実験をBrucker Avance分光計（６００ＭＨｚ）で実施した。ＳｉＭｅ４を基準物質としてすべてのＮＭＲ試料に添加した。
質量スペクトル
MASPEC IIデータシステムを備えたVG 70 SEQ質量分析計を用いて、高分解能質量スペクトルを７０ｅＶで記録した。
スプレー試薬：濃Ｈ２ＳＯ４中ホルムアルデヒド（４０％）の２％（ｖ／ｖ）溶液。
ＴＬＣ溶媒の略語：Ａ＝アセトン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｈ＝ヘキサン、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｔ＝トルエン。
ＩＲスペクトル：ＩＲスペクトルをBruker Tensor 27 FT-IRシングルビーム機器で記録した。使用した標準試料セルは、ＺｎＳｅ単結晶を装備したPike Miracle１回反射減衰全反射（ＡＴＲ）であった。測定は４００ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１の範囲にわたって行われ、キャリアは使用せず、バックグラウンド測定はその都度行った。
【実施例１】
【００５０】
フラバン−３−オールの３−オキソ−誘導体（化合物４）を、下記のスキーム１に示すようにフラバン−３−オールから調製した。
【００５１】
【化６】
スキーム１
【００５２】
スキーム１を参照して、フラバン−３−オール、さらに具体的には５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチルカテキン（化合物３）を、以下の通り調製した。
【００５３】
乾燥した（＋）−カテキン（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気（Ｎ２）中で乾燥アセトン（２５０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３８ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、懸濁した。１時間撹拌した後、硫酸ジメチル（８７ｍｇ、２７６ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと添加し、反応混合物を２時間還流した。Ｋ２ＣＯ３を濾去し、アセトンを減圧下で除去し、過剰の（ＣＨ３）２ＳＯ４を冷アンモニア（８０ｍＬ、２５％（ｖ／ｖ）ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）で分解した。続いて、反応混合物を酢酸エチル（２回×１００ｍＬ）で抽出し、水（２回×７０ｍＬ）及び塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。化合物３が灰白色非結晶固体として得られた（１１．９ｇ、９９％）。
【００５４】
次いで、化合物３を酸化ステップにかけて、３−オキソ−誘導体、さらに具体的には（２Ｒ）−５，７，３’４’−テトラキス（メチルオキシ）フラバン−３−オン（化合物４）を調製した。これは、以下の通り実現された。
【００５５】
Ｎ２雰囲気中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７．５ｍＬ、ＤＣＭ中０．３Ｍ ＤＭＰ溶液）を、化合物３（５６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に添加した。５分間撹拌した後、含水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を４５分間かけて滴下すると、濁った反応混合物が生じた。反応混合物をエーテル（３０ｍＬ）で抽出し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３と飽和ＮａＨＣＯ３の混合物（２回×３０ｍＬ、１：１（ｖ／ｖ））で洗浄し、２層を分液した。水相をエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、水及び塩水で洗浄し、無水チオリン酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をＳｉＯ２（４×４ｃｍ、Ｈ：ＥｔＯＡｃ ６：４）で濾過し、溶離液から白色針状物として晶出させた。収量：４５１ｍｇ、９５％（回収された化合物４：８５ｍｇ）。
【００５６】
スキーム１を参照して、求核性芳香族部分が、フェノール部分、すなわち１，３，５トリ−メトキシベンゼンの形のフェノール種である本発明の実施形態において、３−オキソ−誘導体、さらに具体的には（２Ｒ）−５，７，３’４’−テトラキス（メチルオキシ）フラバン−３−オン（化合物４）を、ＴＨＦ中Ａｇ（ＢＦ４）−の存在下でそれと接触させて、それぞれスキーム１に示すＣ環４位フロログルシノール付加物（化合物５）（４５％）及び化合物６（１３％）、具体的には（２Ｒ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１，３，５−トリ−Ｏ−メチルフロログルシノール）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチル−フラバン−３−オンを生成する。Ｃ環４位フロログルシノール付加物は、以下の通り得られた。
【００５７】
Ｎ２雰囲気中、化合物４（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びＡｇ（ＢＦ４）−（２１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。１，３，５−トリ−Ｏ−メチルフロログルシノール（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮した後、ＳｉＯ２（２ｃｍ×４ｃｍ、Ｈ：ＥｔＯＡｃ ６：４）で濾過し、続いてＳｉＯ２（Ｔ：ＥｔＯＡｃ ８：２）で分離して、化合物５（Ｒｆ：０．４０、３４ｍｇ、７０％）及び化合物６（Ｒｆ：０．３０、９ｍｇ、２１％）を得た。
【００５８】
Ｃ環４位フロログルシノール付加物のスペクトル特性を以下に示す。
【００５９】
化合物５：実測値 Ｍ＋ ５１０．１８８４２、Ｃ２８Ｈ３０Ｏ９ 計算値 Ｍ＋ ５１０．１８８９８、（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１１（４３）、ｍ／ｚ ３４３（１００）、３１５（２２）、２８７（１０）。ＩＲ：ｖｍａｘ ２９５９、１７２４、１５９３ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）３．５１〜３．８４（ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ３）、５．１０（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ １Ｈ，２−Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ，６−Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）３８．１（Ｃ−４）、５５．２〜５５．９（７×ＯＣＨ３）、８２．８（Ｃ−２）、９１．０（Ｃ−３”／５”）、９２．８（Ｃ−６）、９４．１（Ｃ−８）、１０６．１、１０９．４（Ｃ−２’）、１１１．１（Ｃ−５’）、１１１．３（Ｃ−６’）、１１８．３（Ｃ−１”）、１２８．１（Ｃ−１’）、１４８．８（Ｃ−３’）、１４９．０（Ｃ−４’）、１５４．１、１５８．４（Ｃ−２”／６”）、１５８．７、１６０．０（Ｃ−４”）、１６０．１（Ｃ−７）、２０６．４（Ｃ−３）。ＣＤ：λ ｎｍ（θ）、１８４．６０（６．５７３×１０３）、１９４．２０（７．２３２×１０３）、２００．４０（−８×１０３）、２１１．６０（６．７６２×１０４）、２３７．２０（３．２２１×１０４）、２５８．６０（５．１０８×１０３）、２９０．００（８．７５９×１０３）。
【００６０】
化合物６：実測値 Ｍ＋ ５１０．１８８２６、Ｃ２８Ｈ３０Ｏ９ 計算値 Ｍ＋ ５１０．１８８９８、（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１１（６８）、ｍ／ｚ ３４３（１００）、３１５（８２）、２８７（５３）。ＩＲ ：ｖｍａｘ ２９２５、１７３１、１５９４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）３．５８〜３．８９（ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ３）、５．２４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）２９．４、４０．４（Ｃ−４）、５４．９〜５５．９（７×ＯＣＨ３）、８４．８（Ｃ−２）、９１．２（Ｃ−３”／５”）、９３．４（Ｃ−６）、９３．８（Ｃ−８）、１０７．８、１１０．９（Ｃ−５’）、１１１．２（Ｃ−１”）、１１１．７（Ｃ−２’）、１２１．５（Ｃ−６’）、１２７．８（Ｃ−１’）、１４８．９（Ｃ−４’）、１４９．４（Ｃ−３’）、１５６．５、１５８．５（Ｃ−２”／６”）、１５８．８（Ｃ−４”）、１５９．７（Ｃ−５）、１６０．１（Ｃ−７）、２０５．２（Ｃ−３）。ＣＤ：ｎｍ（θ）、２１０．５０（−５．３６２×１０４）、２３３．００（−１．４６４×１０４）、２７３．５０（５．９６３×１０３）、２９３．００（６．６５１×１０３）、３４４．５０（４．４３２×１０３）。
【００６１】
過剰のＡｇＢＦ４が必要であること、及び銀鏡（Ａｇ１からＡｇ０への還元）が観察されることから、下記のスキーム２に示される２電子酸化機構が示唆される。
【００６２】
【化７】
スキーム２
【００６３】
スキーム２を参照して、中間カルボカチオン（化合物９）は、ベンジル位であると共に、カルボニル基に対してα位である。非求核性（ＢＦ４）−対イオンによって、化合物９又はそのキノンメチド互変異性体（化合物１０及び１１）のさらなる安定化が実行可能である。
【００６４】
続いて、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ水溶液中でＮａＢＨ４を用いた化合物５及び６の還元によって、それぞれ４−アリールフラバン−３−オール誘導体である化合物１４（９８％）及び化合物１６（９５％）がもたらされた。
【００６５】
これをスキーム３に示す。
【００６６】
【化８】
スキーム３
【００６７】
さらに具体的には、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３，５−トリ−Ｏ−メチルフロログルシノール）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オール（化合物１４及び１６）を、以下の通り調製した。
【００６８】
エタノール（２００ｍＬ）に、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、２．００Ｍ）、続いてＮａＢＨ４（７．７１ｇ、０．２０ｍｏｌ）を添加した。化合物５（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、上記で調製されたＮａＢＨ４溶液（１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、過剰のＮａＢＨ４を水（１ｍＬ）で分解し、続いて混合物をエーテル（２回×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発乾固して、化合物１４（２０ｍｇ、９８％）を白色非結晶固体として得た。
【００６９】
全く同じようにして、化合物１６を調製した。
【００７０】
１Ｈ ＮＭＲ結合定数及びＣＤデータにより、それぞれ化合物１４及び１６の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）絶対配置の帰属が可能になった。
【００７１】
Ｃ環４位フロログルシノール付加物のスペクトル特性を以下に記載する。
【００７２】
化合物１４：実測値 Ｍ＋ ５１２．２０４０８、Ｃ２８Ｈ３２Ｏ９ 計算値 Ｍ＋ ５１２．２０４６３、（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１３（５８）、ｍ／ｚ ３４５（７６）、３３３（１００）、３１７（７２）、３０３（２０）、１９１（２２）。ＩＲ：ｖｍａｘ ３５１５、２９３６、２８３６、１６０７ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）３．３５〜３．８７（７×ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ３）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、６．１４（非常な広幅ｓ，１Ｈ，Ｈ−３”／５”（Ｄ））６．２１（非常な広幅ｓ，１Ｈ，Ｈ−３／５（Ｄ））、６．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、６．２３（非常な広幅ｓ，１Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）３２．２（Ｃ−４）、５５．２〜５６．３（６×ｓ，７×ＯＣＨ３）、７１．８（Ｃ−３）、７８．２（Ｃ−２）、９１．４（Ｃ−８）、９１．９（Ｃ−３”／５”）、９２．７（Ｃ−６）、９３．６（Ｃ−３”／５”）、１０５．５、１０９．８、１１０．４（Ｃ−２’）、１１１．０（Ｃ−５’）、１２０．２（Ｃ−６’）、１３２．０、１４８．９、１４９．０、１５６．３、１５８．２、１５９．５、１６０．０。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２１１．６０（６．７６２×１０４）、２３７．２０（３．２２１×１０４）、２５８．６０（５．１０８×１０３）、２９０．００（８．７５９×１０３）。
【００７３】
化合物１６：実測値 Ｍ＋ ５１２．２０４０６、Ｃ２８Ｈ３２Ｏ９ 計算値 Ｍ＋ ５１２．２０４６３、（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１３（６０）、ｍ／ｚ ３４５（８０）、３３３（１００）、３１７（７５）、１９１（２１）。ＩＲ：ｖｍａｘ ３５２６、２９４１、２８２８、１５９８ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）３．２８〜３．７８（７×ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ３）、３．９８（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈｒｏｔ．）、４．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、６．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）：３２．１（Ｃ−４）、５５．４〜５６．９（６×ｓ，７×ＯＣＨ３）、７０．４０（Ｃ−３）、７８．４（Ｃ−２）、９１．１５（Ｃ−６）、９２．７（Ｃ−３”／５”）、９３．０（Ｃ−８）、９３．８（Ｃ−３”／５”）、１０６．１、１１１．４、１１１．７、１１２．０（Ｃ−５’）、１２０．８（Ｃ−６’）、１３３．４、１４８．７、１４８．８、１５６．５、１５８．２、１５９．４、１５９．５、１６０．０、１６０．６。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２１０．５０（−５．３６２×１０４）、２３３．００（−１．４６４×１０４）、２７３．５０（５．９６３×１０３）、２９３．００（６．６５１×１０３）、３４４．５０（４．４３２×１０３）。
【実施例２】
【００７４】
化合物の求核性芳香族部分がフラバニル部分である本発明の実施形態において、ファバン−３−オールの形のフラバノール種を３−オキソ−誘導体と接触させて、プロアントシアニジン付加物を生成した。さらに具体的には、本明細書に記載されるように調製されたスキーム１の化合物３及び化合物４を、溶媒のＴＨＦ中ＡｇＢＦ４の存在下で相互に接触させて、（２Ｒ，４Ｓ：２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オン−［４→８］−５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチル−フラバン−３−オール（化合物１８）及び（２Ｒ，４Ｒ：２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オン−［４→８］−５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オール（化合物１９）をそれぞれ生成した。これを下記のスキーム４に示す。
【００７５】
【化９】
【００７６】
スキーム１及びスキーム４を参照して、化合物１８及び１９を、以下の通り調製した。
【００７７】
Ｎ２雰囲気中、化合物４（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びＡｇＢＦ４（２１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。化合物３（１５０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を４時間還流した。反応混合物をＳｉＯ２（２×４ｃｍ、Ｔ：Ａ ７：３）で濾過し、続いてＰＬＣ（Ｔ：Ａ ７：３）で分離して、それぞれ化合物１８（Ｒｆ：０．３２、６８ｍｇ、７２％）及び化合物１９（Ｒｆ：０．１２、１２ｍｇ、１２％）を得た。
【００７８】
Ｃ環４位フロログルシノール付加物のスペクトル特性を以下に記載する。
【００７９】
化合物１８：実測値 Ｍ＋ ６８８．２３３６３、Ｃ３８Ｈ４０Ｏ１２ 計算値 Ｍ＋ ６８８．２５１９８、［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８９（９６）ｍ／ｅ ５０９（５２）、３４３（１００）、３１５（２８）、２８７（１９）。ＩＲ：ｖｍａｘ ２９３９、２８３８、１７２０、１６１１ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）２．５５［ｄｄ，Ｊ＝９．４，１６．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）］、３．０６［ｄｄ，Ｊ＝５．６，１６．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）］、３．５３〜３．８９（８×ｓ，２４Ｈ，８×ＯＣＨ３）、３．９３［ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）］、４．４９［ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）］、５．０９［ｓ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｃ）］、５．３９［ｓ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｃ）］、５．９８［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ａ）］、６．０９［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８（Ａ）］、６．１１［ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）］、６．７０［ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｂ）］、６．７９［ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｂ）］、６．８３［ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｂ）］、６．８８［ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｅ）］、６．９４［ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｅ）］、６．９４［ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｅ）］。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）２７．８（Ｃ−４（Ｆ））、３０．９、３８．２（Ｃ−３（Ｆ））、５５．３〜５６．２（８×ＯＣＨ３）、６８．８（Ｃ−４（Ｃ））、８１．６（Ｃ−２（Ｆ））、８２．６（Ｃ−２（Ｃ））、８８．６（Ｃ−６（Ｄ））、９２．８（Ｃ−８（Ａ））、９４．０（Ｃ−６（Ａ））、１０１．８、１０６．１、１０９．３（Ｃ−２（Ｂ））、１１０．０、１１０．１（Ｃ−２（Ｅ））、１１０．９（Ｃ−５（Ｅ））、１１１．１（Ｃ−５（Ｂ））、１１８．２（Ｃ−６（Ｂ））、１１９．６（Ｃ−６（Ｅ））、１２８．０（Ｃ−１（Ｂ））、１３０．７（Ｃ−１（Ｅ））、１４８．７（Ｃ−３（Ｂ））、１４８．９（Ｃ−４（Ｂ））、１４９．０（Ｃ−３（Ｅ））、１４９．１（Ｃ−４（Ｅ））、１５２．４（Ｃ−８（Ｄ））、１５４．２（Ｃ−５（Ｄ））、１５６．９、１５７．１（Ｃ−７（Ｄ））、１５８．６（Ｃ−５（Ａ））、１５９．８（Ｃ−７（Ａ））、２０６．１（Ｃ−３）。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２０２．００（４．０７６×１０４）、２１４．２０（１．４４５×１０５）、２３７．６０（６．３０５×１０４）、２５９．００（１．１４１×１０４）、２８９．２０（１．６５９×１０４）、３４８．２０（−１．９３２×１０３）。
【００８０】
化合物１９：実測値 Ｍ＋ ６８８．２４５５０、Ｃ３８Ｈ４０Ｏ１２ 計算値 Ｍ＋ ６８８．２５１９８、［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８９（１００）ｍ／ｅ ５０９（３０）、３４３（８６）、３１５（２０）、２８７（１４）。ＩＲ：ｖｍａｘ ２９３５、２８３８、１７２０、１６１２、１５１７ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）２．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ａｘ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ｅｑ）、３．６３〜３．８８（８×ｓ，２４Ｈ，８×ＯＣＨ３）、４．０４〜４．０８［ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）］、４．８５［ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）］、５．１９［ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｃ）］、５．４２［ｓ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｃ）］、６．０８［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ａ）］、６．０９［ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）］、６．１４［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ（Ａ）］、６．７２［ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｅ）］、６．７７［ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｅ）］、６．８０［ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｅ）］、６．８４［ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｂ）］、６．８５［ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｂ）］、６．８８［ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｂ）］。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）２６．４（Ｃ−４（Ｆ））、３０．９（Ｃ−３（Ｆ））、４０．６（Ｃ−４（Ｃ））、５５．３〜５６．２（８×ＯＣＨ３）、６８．１、８１．４（Ｃ−２（Ｆ））、８４．７（Ｃ−２（Ｃ））、８９．０（Ｃ−６（Ｄ））、９３．５（Ｃ−６（Ａ））、９４．０（Ｃ−８（Ａ））、１０１．２，１０７．８，１０９．４（Ｃ−２（Ｅ））、１０９．９、１１１．０（Ｃ−５（Ｂ））、１１１．１（Ｃ−５（Ｅ））、１１２．０（Ｃ−２（Ｂ））、１１９．１（Ｃ−６（Ｅ））、１２１．４（Ｃ−６（Ｂ））、１２７．６、１３０．９、１４８．９、１４９．０、１４９．１、１４９．４、１５２．４、１５６．６、１５６．７、１５７．３、１５８．９、１５９．７、２０６．１（Ｃ−３）。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、１８３．２０（３．９５８×１０３）、１８８．８０（−１．７８９×１０３）、１９２．６０（７．２１×１０２）、１９５．００（−６．７５８×１０２）、２０２．２０（４．９２６×１０４）、２１１．８０（−４．１２２×１０３）、２８９．８０（１．５７３×１０４）。
【００８１】
化合物１８の金属ヒドリド還元によって、カテキン−［４β→８］−カテキンの２，３−トランス−３，４−シスオクタ−Ｏ−メチルエーテル２０を得た。これを下記のスキーム５に示す。
【００８２】
【化１０】
【００８３】
さらに具体的には、化合物２０及び２１を、以下の通り調製した。
【００８４】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ：２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オール−［４→８］−５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチル−フラバン−３−オール（化合物２０）：２００ｍｌのエタノールに、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、２．００Ｍ）、続いてＮａＢＨ４（７．７１ｇ、０．２０ｍｏｌ）を添加した。化合物１８（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、上記のＮａＢＨ４溶液（１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去し、過剰のＮａＢＨ４を水（１ｍＬ）で分解し、続いて混合物を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発乾固した。ＰＬＣ（トルエン：酢酸エチル；５：５）によって、化合物２０（２１ｍｇ、９７％、Ｒｆ：０．４２）が白色非結晶固体として得られた。化合物２０をアセチル化して、オクタメチルエーテルジアセタート（化合物２１）を白色非結晶固体（２３ｍｇ、１００％）として得た。
【００８５】
Ｃ環４位フロログルシノール付加物のスペクトル特性を以下に記載する。
【００８６】
化合物２０：実測値 Ｍ＋ ６９０．２６９１７、Ｃ３８Ｈ４２Ｏ１２ 計算値 Ｍ＋ ６９０．２６７６３、［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９１（１００）ｍ／ｅ ５１１（３２）、４９５（１２）、３４５（３５）。ＩＲ：ｖｍａｘ ２９２７、２８３７、１７００、１５９５、１５１８ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ，１４５℃）２．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ａｘ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１６．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ｅｑ）、３．４９〜３．８２（７×ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ３）、３．９２〜３．９４［ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）］、４．０６［ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｃ）］、４．３３［ｂｒ ｓ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）］、４．８９［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４−Ｈ（Ｃ）］、４．９８［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ−２（Ｃ）］、５．７５［ｂｒ ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）］、６．００［ｂｒ ｓ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）］、６．３０［ｂｒ ｓ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）］、６．８０〜６．９６［ｍ，６Ｈ，２，５，６−Ｈ（Ｅ）／（Ｄ）］。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）２９．０（Ｃ−４（Ｆ））、３２．６（Ｃ−４（Ｃ））、４１．１（１×ＯＣＨ３）、５５．５〜５７．１（７×ＯＣＨ３）、６７．２（Ｃ−３（Ｆ））、７０．７（Ｃ−３（Ｃ））、７８．３（Ｃ−２（Ｃ））、７９．１（Ｃ−６／８（Ａ））、７９．３（Ｃ−６／８（Ａ））、７９．５、８２．２、９１．９、９２．５、９４．１、１０７．０、１１０．４、１１３．２、１１３．４、１１３．５、１１３．８、１２０．６、１２１．１、１３３．０、１３３．９、１４９．６、１５４．３、１５６．３、１５７．０、１５８．６、１５８．７、１５９．６。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２０５．５０（−１．９２４×１０２）、２１２．００（１．２０４×１０３）、２２１．００（−１．０５１×１０３）、２２７．５０（６．８７０×１０１）、２３３．００（−１．７９６×１０３）、２４２．５．８０（２．５８３×１０４）、２７７．００（３．２７７×１０３）。
【００８７】
化合物２１：実測値 Ｍ＋ ７７４．２８８５９、Ｃ３８Ｈ４２Ｏ１２ 計算値 Ｍ＋ ７７４．２８８７６、Ｍ＋ ７７４（７８）ｍ／ｅ ７１４（１００）、６５４（３１）、５１１（３５）、３４５（１８）。ＩＲ：ｖｍａｘ ２９２７、２８３７、１７００、１５９５、１５１８ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，２５℃）１．７２及び１．８０（２×ｓ，２×３Ｈ，２×ＣＯＣＨ３）、１．８３及び１．９９（２×ｓ，２×３Ｈ，２×ＣＯＣＨ３ｒｏｔ．）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ａｘ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ａｘ ｒｏｔ．）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１７．６Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ｅｑ ｒｏｔ．）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ｅｑ）、３．３３〜３．８７（１５×ｓ，４８Ｈ，１６×ＯＣＨ３）、４．０８［ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）］、５．０１［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４−Ｈ（Ｃ）］、５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４−Ｈ（Ｃ）ｒｏｔ．）、５．１４〜５．１８［ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）］、５．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）ｒｏｔ．）、５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２−Ｈ（Ｃ）ｒｏｔ．）、５．３０［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）］、５．３１［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２−Ｈ（Ｃ）］、５．３２〜５．３４（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）ｒｏｔ．）、５．４６［ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｃ）］、５．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｃ）ｒｏｔ．）、５．８４［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）］、６．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）ｒｏｔ．）、６．１１（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）ｒｏｔ．）、６．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）ｒｏｔ．）、６．１９［ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）］、６．６３［ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｅ）］、６．６８［ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｅ）］、６．７２［ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｅ）］、６．８０［ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｂ）］、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｂ）ｒｏｔ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｅ）ｒｏｔ）、６．８６［ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｂ）］、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｅ）ｒｏｔ．）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｂ）ｒｏｔ．）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｂ）ｒｏｔ）、６．９６［ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｂ）］、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｅ）ｒｏｔ．）。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，２５℃）２０．８〜２１．３（２×ＣＯＣＨ３及び２×ＣＯＣＨ３ｒｏｔ．）、２１．９（Ｃ−４（Ｆ）ｒｏｔ．）、２６．７（Ｃ−４（Ｆ））、２６．７、３０．３（Ｃ−４（Ｃ）ｒｏｔ．）、３０．４（Ｃ−４（Ｃ））、５４．８〜５６．６（８×ＯＣＨ３及び８×ＯＣＨ３ｒｏｔ．）、６９．２（Ｃ−３（Ｆ）ｒｏｔ）、６９．９（Ｃ−３（Ｆ））、７１．８（Ｃ−３（Ｃ））、７２．１（Ｃ−３（Ｃ）ｒｏｔ．）、７５．５（Ｃ−２（Ｃ））、７５．９（Ｃ−２（Ｃ）ｒｏｔ．）、７７．９（Ｃ−２（Ｆ）ｒｏｔ．）、７９．３（Ｃ−２（Ｆ））、８８．７（Ｃ−６（Ｄ）ｒｏｔ．）、９１．０（Ｃ−６（Ｄ））、９１．５（Ｃ−６／８（Ａ）ｒｏｔ．）、９１．６（Ｃ−６／８（Ａ））、９２．０（Ｃ−６／８（Ａ））、９２．７（Ｃ−６／８（Ａ）ｒｏｔ．）、１００．２、１０３．０、１０４．８、１０５．３、１０９．０、１０９．２、１０９．５（Ｃ−２（Ｂ））、１１０．０（Ｃ−２（Ｅ））、１１０．４（Ｃ−５（Ｅ））、１１０．７（Ｃ−２（Ｅ）ｒｏｔ．）、１１０．７、１１０．８（Ｃ−６（Ｂ））、１１１．１、１１８．１、１１９．６（Ｃ−６（Ｅ））、１２０．４（Ｃ−６（Ｂ）ｒｏｔ．）、１２０．４（Ｃ−６（Ｅ）ｒｏｔ．）、１２９．８、１３１．１、１３１．２、１３１．２、１４８．３（Ｃ−ＯＣＨ３）、１４８．６、１４８．７（２×Ｃ−ＯＣＨ３）、１４８．７、１４８．９（３×ｓ）、１５２．９、１５４．４、１５５．８、１５６．４、１５６．８、１５７．０、１５７ ７、１５８．１、１５８．３、１５８．７、１５９．１、１５９．６、１６９．３〜１７０．３（４×ＣＯＣＨ３）。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２１３．５０（−３．８７８×１０１）、２２１．００（２．２０２×１０２）、２３０．５０（−４．８７３×１０２）、２４８．００（７．３７７×１０３）、２８８．００（−７．８２８×１０３）、３３０．００（２．５４４×１０１）。
【００８８】
上記から、本発明による方法の出発材料は、求電子中心しか含まない３−オキソ−誘導体、及び求核中心しか含まない第２の化合物を含むことが理解されよう。本発明の方法に従って、Ｃ−Ｃ結合が形成され、式（IV）が還元された後、得られたダイマー生成物は、３−オキソ−誘導体にカップリングしているフラバノール種の３−ヒドロキシ基を３−オキソ基に酸化して、それによってＣ環４位が活性化され、さらなる重合の制御が可能にならない限り、これ以上反応することができない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ環４位でカップリングしているフラボノイド、プロアントシアニジン、及びそれらのアナログを調製する新規プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
プロアントシアニジン（プロシアニジン、オリゴマープロアントシアニジン（ＯＰＣ，oligomeric proanthocyanidin）、又は縮合型タンニンとしても知られる）は、植物に遍在するものであり、ヒトの食餌の重要な構成要素である。抗酸化性、抗アテローム硬化性、抗炎症性、抗腫瘍性、骨粗鬆症性、及び抗ウイルス効果を含めて、広範囲の潜在的に重要な生物活性は、このクラスの化合物に起因している。
【０００３】
プロアントシアニジンは、フラバノールのダイマー、トリマー、オリゴマー、又はポリマーである。フラバノール（フラバン−３−オールとも呼ぶ）は、フラボノイドの一クラスであり、式（Ａ）の（＋）−カテキン（化合物１）及び式（Ａ）の（−）−エピカテキン（化合物２）が含まれる。化合物１又は化合物２は、モノマー単位として、それらの４位と８位、又は４位と６位を介して結合して、プロアントシアニジンを生成する。これらの化合物の化学及び生物学の進歩は、純粋な遊離フェノール化合物の単離及び合成が困難であるため遅々としたものであった。
【０００４】
【化１】
式（Ａ）
【０００５】
フラバン−３，４−ジオールのＣ環４位におけるフラバニル、フラボノイド、及び他のフェノール部分の導入によるプロアントシアニジン及びそのアナログの生成は当技術分野で周知であり、適切な求核性単位及び求電子性単位の酸触媒縮合によって実現された。これらの初期の立体選択的合成方法が、アカシア・メアンシー（Acacia mearnsii）（ブラックワトル（Black Wattle））及びシノプシス属（Schinopsis spp）に由来する経済的に重要なプロフィセチニジン及びプロロビネチニジンをテトラマーレベルまで構造解明するのに重要な役割を果たした。
【０００６】
しかし、上記の方法は、植物材料において低濃度で存在する光学活性出発材料を得るのに必要とされた労力を要する抽出手順によって妨げられた。
【０００７】
プロアントシアニジンダイマー、トリマー、テトラマー、高次オリゴマー、及びポリマー、並びにそれらのアナログへの合成経路は、市販の（＋）−カテキン（化合物１）及び（−）−エピカテキン（化合物２）のＣ環４位のベンジル位において求電子性を増大する目的でＣ環４位に脱離基を導入することによって大いに向上した。したがって、Ｃ環４位に脱離基を導入するには、合成において追加のステップの実行、すなわち本明細書でＣ環４位官能化前駆体と呼ぶものの調製が必要である。それに関連する別の欠点を以下に述べる。
【０００８】
Ｃ環４位官能化前駆体の調製は、当技術分野で周知であり、様々な方法の中でもとりわけ、化合物１及び２のＣ環４位における選択的臭素化によって実現される。臭素化は、ペルアセタートでしか可能でなく、競合する臭素化に対する芳香族環の反応性は、電子吸引性のアセタート基によって抑制される。しかし、重合度を制御するために、縮合の前に、求電子性種のＣ環８位における保護が必要であった。
【０００９】
Ｃ環４位における硫黄又は酸素の導入を必要とする他の方法も報告されており、フラバン−３−オールのＣ環４位においてフラバニル又はフェノール部分を導入して、プロアントシアニジン及びそれらのアナログを生成する中間ステップとして使用された。
【００１０】
本明細書に上述された従来技術方法に関連する別の欠点は、Ｃ環４位官能化前駆体の望ましくない自己縮合に帰する。このようなＣ環４位に脱離基を有する前駆体の自己縮合は、重合度に顕著な影響を及ぼす。したがって、重合度は制御するのが困難であり、その結果したがってダイマー、トリマー、テトラマー、及び高次オリゴマーの複合混合物、並びにアナログの複合混合物が生成される。Ｃ環４位官能化前駆体はそれぞれ、求電子中心を含み、その結果として、前記前駆体と求核試薬の間にＣ−Ｃ結合が形成した後、１つの求電子中心及び１つの求核中心が存在し、これらはさらに反応するおそれがあり、不都合なことに、重合度を制御することができないことを理解されたい。前駆体及び求核試薬が同一である場合は、望ましくないことにダイマー、トリマー、テトラマー、及び高次オリゴマーの複合混合物が生成され、前駆体及び求核試薬が同一でない場合は、望ましくないことにアナログの複合混合物が生成される。本発明によって、重合度の制御の改善及び自己重合の低減が可能になる。
【００１１】
それにもかかわらず、カテキン又はエピカテキンなど、フラバン−３−オールのＣ環４位炭素における脱離基の導入を必要とするプロアントシアニジン及びそれらのアナログを合成調製する既知の方法の別の欠点は、公知のプロセスでは、一般に３，４−トランス異性体のプロアントシアニジンが優勢に生成され、一般に非常に低収率で３，４−シス異性体が生成されることが容易になることである。逆に、本発明は、３，４−シス異性体の収率を大幅に改善することが可能になる。
【００１２】
「フラボノイド」という用語は、本明細書及び従属項において、そのより広い意味で使用されるフラバノイドとも呼ぶ化合物を含む。
【００１３】
本明細書において、「プロアントシアニジン」という用語は、本質的に、フラボノイド基本骨格構造を有する同一モノマー単位２〜２０個が、このような単位の鎖においてある単位の芳香族環の炭素と別の単位のＣ環４位炭素との間の炭素−炭素フラバニル間結合で結合している、マルチマーである化合物を意味する。したがって、化合物カテキン−（４β→８）−カテキンは、その用語が本発明の本明細書及び添付の特許請求の範囲において示す意味に従うプロアントシアニジンの一例である。
【００１４】
本明細書では、「プロアントシアニジンアナログ」という表現は、本質的に、フラボノイド基本骨格構造を有するモノマー単位１〜２０個から構成され、フラボノイド基本骨格を有する単位が１個を超えて存在する場合、このような単位の鎖においてある単位の芳香族環の炭素と別の単位のＣ環４位炭素との間の炭素−炭素フラバニル間結合で結合しているが、フラボノイド基本骨格モノマー単位の少なくとも一部は、構造が他と異なり、単位の１又は複数は、１又は複数の非フラボノイド基本骨格単位とすることができ、ただし、このような１又は複数の非フラボノイド単位は、求核性芳香族部分を含み、このような求核性芳香族部分の炭素は、フラボノイド基本骨格単位のＣ環４位炭素と炭素−炭素結合を形成することを条件とする化合物を意味する。したがって、化合物（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１，３，５−トリ−Ｏ−メチルフロログルシノール）−５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチル−フラバン−３−オンは、本発明に関する本明細書及び添付の特許請求の範囲においてその表現に帰する意味の範囲内にあるプロアントシアニジンアナログの一例である。
【００１５】
また、本明細書において、「ダイマー」及び「トリマー」という用語はそれぞれ、２及び３個の同一構成要素単位が結合している結合体を意味し、オリゴマー及びポリマーという用語は対応する意味を有する。したがって、本発明の方法に従うダイマーの生成によって、プロアントシアニジンが生じる。
【００１６】
さらに、本明細書において、「付加物」という用語は、炭素−炭素結合で一緒に結合している同一でない２個の構成要素単位の結合体を意味する。本発明の方法に従う付加物の生成によって、プロアントシアニジンアナログが生じる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の第１の態様によれば、フラバン−３−オール構造を有する化合物の非置換Ｃ環４位炭素に求核性芳香族部分を導入する方法であって、
（ａ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
（ｂ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
（ｃ）前記フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；及び
（ｄ）フラバン−３−オン部分を還元して、Ｃ環４位炭素において求核性部分で置換されている対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップ
を含む方法が提供される。
【００１８】
本発明の第２の態様によれば、置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素に３，４−シス立体配置で有するフラボノイドを調製する方法であって、
（ａ）フラバン−３−オール構造を有し、Ｃ環４位炭素において非置換である化合物を用意するステップ；
（ｂ）求核性芳香族部分を有する化合物を用意するステップ；
（ｃ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
（ｄ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
（ｅ）フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；
（ｆ）フラバン−３−オン部分を還元して、対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップであって、前記化合物が、その化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置との混合物中でＣ環４位炭素において求核性芳香族部分で置換されているステップ；及び
（ｇ）前記化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置を分離するステップ
を含む方法が提供される。
【００１９】
上記の２つの方法において使用されるフラバン−３−オール化合物が、これらの方法の酸化又は還元ステップで反応する傾向を有する反応性置換基を含む場合、このような反応性置換基を、酸化又は還元ステップが行われる前に保護することができ、必要に応じてこのような保護基を除去して、元の置換基に戻すことができる。
【００２０】
上記の２つの方法によって得られた生成物は、Ｃ環３位ヒドロキシ置換基又はＣ環４位求核性芳香族部分を他の何らかの置換基で置換することによってさらに誘導体化することができる。したがって、得られた化合物をアセチル化して、Ｃ環３位ヒドロキシ基をアセタート基に転化してもよい。
【００２１】
本発明の特定の適用によれば、プロアントシアニジン及びプロアントシアニジンアナログの調製方法が提供され、方法は、
（ａ）式（Ｉ）で表わされるフラバン−３−オールの３−オキソ−誘導体（以下「３−オキソ−誘導体」）を用意するステップ：
【００２２】
【化２】
【００２３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈ基、−ＯＨ基、ヒドロカルビル基、糖部分、及び−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、ヒドロカルビル基、アシル基、及びベンジル基からなる群から選択され；
Ｒ１〜Ｒ１０のいずれか１つにおけるヒドロカルビル基、及びアシル基は、１〜１０個の炭素原子を含む］；
（ｂ）プロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログの少なくとも一部分を構成することになっており、求核性芳香族部分を有する追加の化合物（以下「追加化合物」）を用意するステップ；
（ｃ）３−オキソ−誘導体及び追加化合物の各フェノール基及び各糖ヒドロキシ基を保護して、保護された前記３−オキソ−誘導体及び保護された前記追加化合物を生成するステップ；
（ｄ）前記保護された３−オキソ−誘導体又はいずれのフェノール性ヒドロキシ基も糖ヒドロキシ基も含まない前記３−オキソ−誘導体を、酸化剤の存在下で、前記保護された追加化合物又はいずれのフェノール基も糖ヒドロキシ基も含まない前記追加化合物と接触させるステップ；
（ｅ）３−オキソ−誘導体の４位における炭素原子（式（Ｉ）において「＊」で示す）と前記追加化合物の求核性芳香族部分の一部分である炭素原子との間に直接Ｃ−Ｃ結合を形成させるステップ；
（ｆ）任意で、かつ前記追加化合物が、そのＣ環４位において置換基を有さず、そのＣ環３位においてヒドロキシ基を有するフラボノイド基本骨格構造を有する場合、ヒドロキシド基を酸化して、第２の３−オキソ−誘導体を生成するステップ；
（ｇ）さらに任意で、プロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログの少なくとも一部分を構成するための、求核性芳香族部分を有する第２の追加化合物（以下「第２の追加化合物」）を用意するステップ；
（ｈ）第２の３−オキソ−誘導体を、酸化剤の存在下で第２の追加化合物と接触させるステップ；
（ｉ）任意で、得られるプロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログに所望の数のモノマー単位を組み込むことを実現するのに必要な回数だけ、ステップ（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）を繰り返すステップ；
（ｊ）さらに任意で、得られたプロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログを還元して、得られる生成物に導入されたそれぞれの３−オキソ誘導体単位の様々なＣ環３位におけるオキソ基をヒドロキシド基に転化するステップ；及び
（ｋ）任意で、フェノール又は糖ヒドロキシの保護基のいずれか又はすべてを除去して、脱保護したヒドロキシ化合物を得るステップ
を含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物のＣ環２位における立体化学によって、式（Ｉ）の生成物がα若しくはβ型又はその両方の混合物として存在することが可能になることを当業者は理解されよう。さらに、式（Ｉ）の化合物の上記の立体化学が、鏡像異性体として純粋で光学活性な生成物をもたらすことも理解されよう。
【００２５】
フラバン−３−オールの３−オキソ−誘導体はフラバン−３−オールから調製することができ、フラバン−３−オールの３位におけるヒドロキシ基がオキソ基に酸化される。これは、当技術分野で公知であるいずれの手段でも実現することができる。このような調製は、例えばDess-Martin酸化と呼ぶ手順で行うことができる。そのようにすることによって、３−オキソ−誘導体は、Ｃ環３位オキソ置換基によってＣ環４位における求電子性を増強させたことが想定される。
【００２６】
Ｒ１〜Ｒ１０として選択することができるヒドロカルビル基は、直鎖状ヒドロカルビル基又は環状ヒドロカルビル基とすることができる。
【００２７】
直鎖状ヒドロカルビル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルからなる群から選択することができる。
【００２８】
環状ヒドロカルビルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルからなる群から選択されてもよい。
【００２９】
Ｒ１０として選択することができるヒドロカルビル基は、好ましくはベンジル基又はアシル基である。
【００３０】
糖部分は、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、及びこれらの糖のアナログからなる群から選択することができる。
【００３１】
求核性芳香族部分を有する化合物は、フェノール、フラバニル、又はフラボノイド部分を有する化合物とすることができる。
【００３２】
求核性芳香族部分を有する化合物がフェノール部分を有する化合物である場合、前記フェノール部分を含む化合物（以下「フェノール種」）は、好ましくは１，３，５トリ−メトキシベンゼンである。３−オキソ−誘導体とフェノール種のカップリングによって、３−オキソ−誘導体及びフェノール部分を含む４−アリール−フラバン−３−オン付加物の生成が起こる。
【００３３】
求核性芳香族部分を有する化合物がフラバニル又はフラボノイド部分を有する化合物である場合、前記フラバニル又はフラボノイド部分を含む化合物（以下「フラバノール種」）は、好ましくはフラバン−３−オール、最も好ましくは５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチルカテキンである。３−オキソ−誘導体とフラバノール種のカップリングによって、３−オキソ−誘導体とフラバノール又はフラボノイド部分を含む付加物の生成が起こる。
【００３４】
本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の適切な求核性芳香族部分を有する化合物を使用できることが当業者には理解されよう。
【００３５】
酸化剤は、ＡｇＢＦ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、ＤＤＱ、ＯｓＯ４、トレンス試薬、ＫＭｎＯ４、及びクロロクロム酸ピリジニウムからなる群から選択することができる。本発明の好ましい実施形態において、酸化剤はＡｇＢＦ４である。ＡｇＢＦ４は、（ＢＦ４）−対イオンを含む弱酸化剤である。ＡｇＢＦ４の場合に、最も高い収率が得られた。特定の理論に拘泥するものではないが、（ＢＦ４）−対イオンが、Ｃ−Ｃ結合形成中に生成されるキニンメチド中間体の安定化を促進することが示唆される。
【００３６】
求核性芳香族部分を有する化合物、３−オキソ−誘導体、及び酸化剤を、溶媒の存在下で混合することができる。溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン（本明細書では「ＴＨＦ」と記載）、ジエチルエーテル、又はＣ−Ｃ結合を介してカップリングすることになっている前記化合物と３−オキソ−誘導体を溶解することができる任意の非プロトン性溶媒からなる群から選択される。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は同じであり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９はＨである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ、ＯＲ１０であり、Ｒ１０は−ＣＨ３であり、Ｃ環２位は（２Ｒ）立体配置である。このような場合、３−オキソ−誘導体は、式（II）で表わされるテトラ−Ｏ−メチル−３−オキソ−カテキンである。
【００３８】
【化３】
【００３９】
フラバン−３−オールを３−オキソ−誘導体に酸化することによって、式（Ｉ）及び（II）におけるベンゼン環「Ａ」の反応性が、３−オキソ−誘導体及び求核性芳香族部分を有する化合物の原子間の自己縮合が回避される程度に低下する。これは、３−オキソ誘導体が化合物の求核性芳香族部分にカップリングすると生成する付加物の単離を可能にする。
【００４０】
３−オキソ−誘導体と同じでないフェノール種を３−オキソ−誘導体と接触させる場合、得られた付加物は、式（III）で表わされるプロアントシアニジンアナログである。
【００４１】
【化４】
【００４２】
フラバノール種を３−オキソ−誘導体と接触させる場合、得られたプロアントシアニジンは式（IV）で表わされる。
【００４３】
【化５】
【００４４】
式（III）及び（IV）で表わされる得られた化合物を、還元、特に金属ヒドリド還元にかけることができ、付加物のシス−及びトランス−ジアステレオマーが生成される。驚くべきことに、金属ヒドリド還元は、圧倒的に化合物の３，４−シス立体化学をもたらす。この還元ステップにおいて、３−オキソ−誘導体の３位におけるオキソ基がヒドロキシ基で置換される。金属ヒドリド還元は、当技術分野で公知である任意の手段に従って行うことができる。本発明の好ましい実施形態において、ＮａＢＨ４を使用して、付加物の金属ヒドリド還元を実現する。上記に示唆するように、カルボニル基の還元は、３，４−シス異性体が圧倒的に生成されるように立体選択的に行われる。本明細書に上述される本発明の方法で調製された置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素に有するフラボノイド化合物の混合物であって、このような化合物の３，４−シス立体配置が、このような化合物の３，４−トランス立体配置より多い量で存在する混合物は、したがって本発明の別の態様である。
【００４５】
本発明は、酸化にかけることになっているフラバノール部分を有する得られた化合物（式（IV））であって、カップリングしたフラバノール種のＣ環４位を活性化するために、フラバノール種（この種は３−オキソ誘導体にカップリングしている）の３位におけるヒドロキシ基がオキソ基に酸化される化合物をさらに提供する。次いで、この活性化されたダイマーを、本明細書に上述されるように酸化剤、好ましくはＡｇＢＦ４の存在下で、本明細書に上述されたタイプの求核性芳香族部分を有するさらなる化合物と接触させて、トリマーを得ることができる。このようにして、重合の制御が実現される。前記酸化を行わない場合、得られる付加物は、その後の反応にかけることができない。
【００４６】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１０がベンジルである場合、カップリング後にフェニル基を除去するように、水素化を行うことができる。Ｒ１０がアセタートである場合、前記アセタートは、弱酸又は塩基によって除去することができる。このようにして、遊離フェノール性プロアントシアニジン及びそれらのアナログを生成することができる。
【００４７】
本発明の上記及び他の特徴について、以下にさらに詳細に記載する。
［実施例］
【００４８】
次に、以下の非限定的な実施例を参照して、本発明を説明する。
【００４９】
一般的情報：
ＮＭＲスペクトル
ＮＭＲ実験をBrucker Avance分光計（６００ＭＨｚ）で実施した。ＳｉＭｅ４を基準物質としてすべてのＮＭＲ試料に添加した。
質量スペクトル
MASPEC IIデータシステムを備えたVG 70 SEQ質量分析計を用いて、高分解能質量スペクトルを７０ｅＶで記録した。
スプレー試薬：濃Ｈ２ＳＯ４中ホルムアルデヒド（４０％）の２％（ｖ／ｖ）溶液。
ＴＬＣ溶媒の略語：Ａ＝アセトン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｈ＝ヘキサン、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｔ＝トルエン。
ＩＲスペクトル：ＩＲスペクトルをBruker Tensor 27 FT-IRシングルビーム機器で記録した。使用した標準試料セルは、ＺｎＳｅ単結晶を装備したPike Miracle１回反射減衰全反射（ＡＴＲ）であった。測定は４００ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１の範囲にわたって行われ、キャリアは使用せず、バックグラウンド測定はその都度行った。
【実施例１】
【００５０】
フラバン−３−オールの３−オキソ−誘導体（化合物４）を、下記のスキーム１に示すようにフラバン−３−オールから調製した。
【００５１】
【化６】
スキーム１
【００５２】
スキーム１を参照して、フラバン−３−オール、さらに具体的には５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチルカテキン（化合物３）を、以下の通り調製した。
【００５３】
乾燥した（＋）−カテキン（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気（Ｎ２）中で乾燥アセトン（２５０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３８ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、懸濁した。１時間撹拌した後、硫酸ジメチル（８７ｍｇ、２７６ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと添加し、反応混合物を２時間還流した。Ｋ２ＣＯ３を濾去し、アセトンを減圧下で除去し、過剰の（ＣＨ３）２ＳＯ４を冷アンモニア（８０ｍＬ、２５％（ｖ／ｖ）ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）で分解した。続いて、反応混合物を酢酸エチル（２回×１００ｍＬ）で抽出し、水（２回×７０ｍＬ）及び塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。化合物３が灰白色非結晶固体として得られた（１１．９ｇ、９９％）。
【００５４】
次いで、化合物３を酸化ステップにかけて、３−オキソ−誘導体、さらに具体的には（２Ｒ）−５，７，３’４’−テトラキス（メチルオキシ）フラバン−３−オン（化合物４）を調製した。これは、以下の通り実現された。
【００５５】
Ｎ２雰囲気中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７．５ｍＬ、ＤＣＭ中０．３Ｍ ＤＭＰ溶液）を、化合物３（５６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に添加した。５分間撹拌した後、含水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を４５分間かけて滴下すると、濁った反応混合物が生じた。反応混合物をエーテル（３０ｍＬ）で抽出し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３と飽和ＮａＨＣＯ３の混合物（２回×３０ｍＬ、１：１（ｖ／ｖ））で洗浄し、２層を分液した。水相をエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、水及び塩水で洗浄し、無水チオリン酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をＳｉＯ２（４×４ｃｍ、Ｈ：ＥｔＯＡｃ ６：４）で濾過し、溶離液から白色針状物として晶出させた。収量：４５１ｍｇ、９５％（回収された化合物４：８５ｍｇ）。
【００５６】
スキーム１を参照して、求核性芳香族部分が、フェノール部分、すなわち１，３，５トリ−メトキシベンゼンの形のフェノール種である本発明の実施形態において、３−オキソ−誘導体、さらに具体的には（２Ｒ）−５，７，３’４’−テトラキス（メチルオキシ）フラバン−３−オン（化合物４）を、ＴＨＦ中Ａｇ（ＢＦ４）−の存在下でそれと接触させて、それぞれスキーム１に示すＣ環４位フロログルシノール付加物（化合物５）（４５％）及び化合物６（１３％）、具体的には（２Ｒ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１，３，５−トリ−Ｏ−メチルフロログルシノール）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチル−フラバン−３−オンを生成する。Ｃ環４位フロログルシノール付加物は、以下の通り得られた。
【００５７】
Ｎ２雰囲気中、化合物４（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びＡｇ（ＢＦ４）−（２１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。１，３，５−トリ−Ｏ−メチルフロログルシノール（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮した後、ＳｉＯ２（２ｃｍ×４ｃｍ、Ｈ：ＥｔＯＡｃ ６：４）で濾過し、続いてＳｉＯ２（Ｔ：ＥｔＯＡｃ ８：２）で分離して、化合物５（Ｒｆ：０．４０、３４ｍｇ、７０％）及び化合物６（Ｒｆ：０．３０、９ｍｇ、２１％）を得た。
【００５８】
Ｃ環４位フロログルシノール付加物のスペクトル特性を以下に示す。
【００５９】
化合物５：実測値 Ｍ＋ ５１０．１８８４２、Ｃ２８Ｈ３０Ｏ９ 計算値 Ｍ＋ ５１０．１８８９８、（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１１（４３）、ｍ／ｚ ３４３（１００）、３１５（２２）、２８７（１０）。ＩＲ：ｖｍａｘ ２９５９、１７２４、１５９３ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）３．５１〜３．８４（ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ３）、５．１０（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ １Ｈ，２−Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ，６−Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）３８．１（Ｃ−４）、５５．２〜５５．９（７×ＯＣＨ３）、８２．８（Ｃ−２）、９１．０（Ｃ−３”／５”）、９２．８（Ｃ−６）、９４．１（Ｃ−８）、１０６．１、１０９．４（Ｃ−２’）、１１１．１（Ｃ−５’）、１１１．３（Ｃ−６’）、１１８．３（Ｃ−１”）、１２８．１（Ｃ−１’）、１４８．８（Ｃ−３’）、１４９．０（Ｃ−４’）、１５４．１、１５８．４（Ｃ−２”／６”）、１５８．７、１６０．０（Ｃ−４”）、１６０．１（Ｃ−７）、２０６．４（Ｃ−３）。ＣＤ：λ ｎｍ（θ）、１８４．６０（６．５７３×１０３）、１９４．２０（７．２３２×１０３）、２００．４０（−８×１０３）、２１１．６０（６．７６２×１０４）、２３７．２０（３．２２１×１０４）、２５８．６０（５．１０８×１０３）、２９０．００（８．７５９×１０３）。
【００６０】
化合物６：実測値 Ｍ＋ ５１０．１８８２６、Ｃ２８Ｈ３０Ｏ９ 計算値 Ｍ＋ ５１０．１８８９８、（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１１（６８）、ｍ／ｚ ３４３（１００）、３１５（８２）、２８７（５３）。ＩＲ ：ｖｍａｘ ２９２５、１７３１、１５９４ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）３．５８〜３．８９（ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ３）、５．２４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）２９．４、４０．４（Ｃ−４）、５４．９〜５５．９（７×ＯＣＨ３）、８４．８（Ｃ−２）、９１．２（Ｃ−３”／５”）、９３．４（Ｃ−６）、９３．８（Ｃ−８）、１０７．８、１１０．９（Ｃ−５’）、１１１．２（Ｃ−１”）、１１１．７（Ｃ−２’）、１２１．５（Ｃ−６’）、１２７．８（Ｃ−１’）、１４８．９（Ｃ−４’）、１４９．４（Ｃ−３’）、１５６．５、１５８．５（Ｃ−２”／６”）、１５８．８（Ｃ−４”）、１５９．７（Ｃ−５）、１６０．１（Ｃ−７）、２０５．２（Ｃ−３）。ＣＤ：ｎｍ（θ）、２１０．５０（−５．３６２×１０４）、２３３．００（−１．４６４×１０４）、２７３．５０（５．９６３×１０３）、２９３．００（６．６５１×１０３）、３４４．５０（４．４３２×１０３）。
【００６１】
過剰のＡｇＢＦ４が必要であること、及び銀鏡（Ａｇ１からＡｇ０への還元）が観察されることから、下記のスキーム２に示される２電子酸化機構が示唆される。
【００６２】
【化７】
スキーム２
【００６３】
スキーム２を参照して、中間カルボカチオン（化合物９）は、ベンジル位であると共に、カルボニル基に対してα位である。非求核性（ＢＦ４）−対イオンによって、化合物９又はそのキノンメチド互変異性体（化合物１０及び１１）のさらなる安定化が実行可能である。
【００６４】
続いて、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ水溶液中でＮａＢＨ４を用いた化合物５及び６の還元によって、それぞれ４−アリールフラバン−３−オール誘導体である化合物１４（９８％）及び化合物１６（９５％）がもたらされた。
【００６５】
これをスキーム３に示す。
【００６６】
【化８】
スキーム３
【００６７】
さらに具体的には、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３，５−トリ−Ｏ−メチルフロログルシノール）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オール（化合物１４及び１６）を、以下の通り調製した。
【００６８】
エタノール（２００ｍＬ）に、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、２．００Ｍ）、続いてＮａＢＨ４（７．７１ｇ、０．２０ｍｏｌ）を添加した。化合物５（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、上記で調製されたＮａＢＨ４溶液（１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、過剰のＮａＢＨ４を水（１ｍＬ）で分解し、続いて混合物をエーテル（２回×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発乾固して、化合物１４（２０ｍｇ、９８％）を白色非結晶固体として得た。
【００６９】
全く同じようにして、化合物１６を調製した。
【００７０】
１Ｈ ＮＭＲ結合定数及びＣＤデータにより、それぞれ化合物１４及び１６の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）絶対配置の帰属が可能になった。
【００７１】
Ｃ環４位フロログルシノール付加物のスペクトル特性を以下に記載する。
【００７２】
化合物１４：実測値 Ｍ＋ ５１２．２０４０８、Ｃ２８Ｈ３２Ｏ９ 計算値 Ｍ＋ ５１２．２０４６３、（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１３（５８）、ｍ／ｚ ３４５（７６）、３３３（１００）、３１７（７２）、３０３（２０）、１９１（２２）。ＩＲ：ｖｍａｘ ３５１５、２９３６、２８３６、１６０７ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）３．３５〜３．８７（７×ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ３）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、６．１４（非常な広幅ｓ，１Ｈ，Ｈ−３”／５”（Ｄ））６．２１（非常な広幅ｓ，１Ｈ，Ｈ−３／５（Ｄ））、６．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、６．２３（非常な広幅ｓ，１Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）３２．２（Ｃ−４）、５５．２〜５６．３（６×ｓ，７×ＯＣＨ３）、７１．８（Ｃ−３）、７８．２（Ｃ−２）、９１．４（Ｃ−８）、９１．９（Ｃ−３”／５”）、９２．７（Ｃ−６）、９３．６（Ｃ−３”／５”）、１０５．５、１０９．８、１１０．４（Ｃ−２’）、１１１．０（Ｃ−５’）、１２０．２（Ｃ−６’）、１３２．０、１４８．９、１４９．０、１５６．３、１５８．２、１５９．５、１６０．０。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２１１．６０（６．７６２×１０４）、２３７．２０（３．２２１×１０４）、２５８．６０（５．１０８×１０３）、２９０．００（８．７５９×１０３）。
【００７３】
化合物１６：実測値 Ｍ＋ ５１２．２０４０６、Ｃ２８Ｈ３２Ｏ９ 計算値 Ｍ＋ ５１２．２０４６３、（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１３（６０）、ｍ／ｚ ３４５（８０）、３３３（１００）、３１７（７５）、１９１（２１）。ＩＲ：ｖｍａｘ ３５２６、２９４１、２８２８、１５９８ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）３．２８〜３．７８（７×ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ３）、３．９８（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈｒｏｔ．）、４．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、６．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，３”／５”−Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５’−Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）：３２．１（Ｃ−４）、５５．４〜５６．９（６×ｓ，７×ＯＣＨ３）、７０．４０（Ｃ−３）、７８．４（Ｃ−２）、９１．１５（Ｃ−６）、９２．７（Ｃ−３”／５”）、９３．０（Ｃ−８）、９３．８（Ｃ−３”／５”）、１０６．１、１１１．４、１１１．７、１１２．０（Ｃ−５’）、１２０．８（Ｃ−６’）、１３３．４、１４８．７、１４８．８、１５６．５、１５８．２、１５９．４、１５９．５、１６０．０、１６０．６。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２１０．５０（−５．３６２×１０４）、２３３．００（−１．４６４×１０４）、２７３．５０（５．９６３×１０３）、２９３．００（６．６５１×１０３）、３４４．５０（４．４３２×１０３）。
【実施例２】
【００７４】
化合物の求核性芳香族部分がフラバニル部分である本発明の実施形態において、ファバン−３−オールの形のフラバノール種を３−オキソ−誘導体と接触させて、プロアントシアニジン付加物を生成した。さらに具体的には、本明細書に記載されるように調製されたスキーム１の化合物３及び化合物４を、溶媒のＴＨＦ中ＡｇＢＦ４の存在下で相互に接触させて、（２Ｒ，４Ｓ：２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オン−［４→８］−５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチル−フラバン−３−オール（化合物１８）及び（２Ｒ，４Ｒ：２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オン−［４→８］−５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オール（化合物１９）をそれぞれ生成した。これを下記のスキーム４に示す。
【００７５】
【化９】
【００７６】
スキーム１及びスキーム４を参照して、化合物１８及び１９を、以下の通り調製した。
【００７７】
Ｎ２雰囲気中、化合物４（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びＡｇＢＦ４（２１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。化合物３（１５０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を４時間還流した。反応混合物をＳｉＯ２（２×４ｃｍ、Ｔ：Ａ ７：３）で濾過し、続いてＰＬＣ（Ｔ：Ａ ７：３）で分離して、それぞれ化合物１８（Ｒｆ：０．３２、６８ｍｇ、７２％）及び化合物１９（Ｒｆ：０．１２、１２ｍｇ、１２％）を得た。
【００７８】
Ｃ環４位フロログルシノール付加物のスペクトル特性を以下に記載する。
【００７９】
化合物１８：実測値 Ｍ＋ ６８８．２３３６３、Ｃ３８Ｈ４０Ｏ１２ 計算値 Ｍ＋ ６８８．２５１９８、［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８９（９６）ｍ／ｅ ５０９（５２）、３４３（１００）、３１５（２８）、２８７（１９）。ＩＲ：ｖｍａｘ ２９３９、２８３８、１７２０、１６１１ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）２．５５［ｄｄ，Ｊ＝９．４，１６．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）］、３．０６［ｄｄ，Ｊ＝５．６，１６．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）］、３．５３〜３．８９（８×ｓ，２４Ｈ，８×ＯＣＨ３）、３．９３［ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）］、４．４９［ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）］、５．０９［ｓ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｃ）］、５．３９［ｓ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｃ）］、５．９８［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ａ）］、６．０９［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８（Ａ）］、６．１１［ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）］、６．７０［ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｂ）］、６．７９［ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｂ）］、６．８３［ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｂ）］、６．８８［ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｅ）］、６．９４［ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｅ）］、６．９４［ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｅ）］。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）２７．８（Ｃ−４（Ｆ））、３０．９、３８．２（Ｃ−３（Ｆ））、５５．３〜５６．２（８×ＯＣＨ３）、６８．８（Ｃ−４（Ｃ））、８１．６（Ｃ−２（Ｆ））、８２．６（Ｃ−２（Ｃ））、８８．６（Ｃ−６（Ｄ））、９２．８（Ｃ−８（Ａ））、９４．０（Ｃ−６（Ａ））、１０１．８、１０６．１、１０９．３（Ｃ−２（Ｂ））、１１０．０、１１０．１（Ｃ−２（Ｅ））、１１０．９（Ｃ−５（Ｅ））、１１１．１（Ｃ−５（Ｂ））、１１８．２（Ｃ−６（Ｂ））、１１９．６（Ｃ−６（Ｅ））、１２８．０（Ｃ−１（Ｂ））、１３０．７（Ｃ−１（Ｅ））、１４８．７（Ｃ−３（Ｂ））、１４８．９（Ｃ−４（Ｂ））、１４９．０（Ｃ−３（Ｅ））、１４９．１（Ｃ−４（Ｅ））、１５２．４（Ｃ−８（Ｄ））、１５４．２（Ｃ−５（Ｄ））、１５６．９、１５７．１（Ｃ−７（Ｄ））、１５８．６（Ｃ−５（Ａ））、１５９．８（Ｃ−７（Ａ））、２０６．１（Ｃ−３）。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２０２．００（４．０７６×１０４）、２１４．２０（１．４４５×１０５）、２３７．６０（６．３０５×１０４）、２５９．００（１．１４１×１０４）、２８９．２０（１．６５９×１０４）、３４８．２０（−１．９３２×１０３）。
【００８０】
化合物１９：実測値 Ｍ＋ ６８８．２４５５０、Ｃ３８Ｈ４０Ｏ１２ 計算値 Ｍ＋ ６８８．２５１９８、［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８９（１００）ｍ／ｅ ５０９（３０）、３４３（８６）、３１５（２０）、２８７（１４）。ＩＲ：ｖｍａｘ ２９３５、２８３８、１７２０、１６１２、１５１７ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）２．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ａｘ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ｅｑ）、３．６３〜３．８８（８×ｓ，２４Ｈ，８×ＯＣＨ３）、４．０４〜４．０８［ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）］、４．８５［ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）］、５．１９［ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｃ）］、５．４２［ｓ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｃ）］、６．０８［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ａ）］、６．０９［ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）］、６．１４［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ（Ａ）］、６．７２［ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｅ）］、６．７７［ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｅ）］、６．８０［ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｅ）］、６．８４［ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｂ）］、６．８５［ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｂ）］、６．８８［ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｂ）］。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）２６．４（Ｃ−４（Ｆ））、３０．９（Ｃ−３（Ｆ））、４０．６（Ｃ−４（Ｃ））、５５．３〜５６．２（８×ＯＣＨ３）、６８．１、８１．４（Ｃ−２（Ｆ））、８４．７（Ｃ−２（Ｃ））、８９．０（Ｃ−６（Ｄ））、９３．５（Ｃ−６（Ａ））、９４．０（Ｃ−８（Ａ））、１０１．２，１０７．８，１０９．４（Ｃ−２（Ｅ））、１０９．９、１１１．０（Ｃ−５（Ｂ））、１１１．１（Ｃ−５（Ｅ））、１１２．０（Ｃ−２（Ｂ））、１１９．１（Ｃ−６（Ｅ））、１２１．４（Ｃ−６（Ｂ））、１２７．６、１３０．９、１４８．９、１４９．０、１４９．１、１４９．４、１５２．４、１５６．６、１５６．７、１５７．３、１５８．９、１５９．７、２０６．１（Ｃ−３）。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、１８３．２０（３．９５８×１０３）、１８８．８０（−１．７８９×１０３）、１９２．６０（７．２１×１０２）、１９５．００（−６．７５８×１０２）、２０２．２０（４．９２６×１０４）、２１１．８０（−４．１２２×１０３）、２８９．８０（１．５７３×１０４）。
【００８１】
化合物１８の金属ヒドリド還元によって、カテキン−［４β→８］−カテキンの２，３−トランス−３，４−シスオクタ−Ｏ−メチルエーテル２０を得た。これを下記のスキーム５に示す。
【００８２】
【化１０】
【００８３】
さらに具体的には、化合物２０及び２１を、以下の通り調製した。
【００８４】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ：２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’４’−テトラ−Ｏ−メチルフラバン−３−オール−［４→８］−５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチル−フラバン−３−オール（化合物２０）：２００ｍｌのエタノールに、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ、２．００Ｍ）、続いてＮａＢＨ４（７．７１ｇ、０．２０ｍｏｌ）を添加した。化合物１８（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、上記のＮａＢＨ４溶液（１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去し、過剰のＮａＢＨ４を水（１ｍＬ）で分解し、続いて混合物を酢酸エチル（２回×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発乾固した。ＰＬＣ（トルエン：酢酸エチル；５：５）によって、化合物２０（２１ｍｇ、９７％、Ｒｆ：０．４２）が白色非結晶固体として得られた。化合物２０をアセチル化して、オクタメチルエーテルジアセタート（化合物２１）を白色非結晶固体（２３ｍｇ、１００％）として得た。
【００８５】
Ｃ環４位フロログルシノール付加物のスペクトル特性を以下に記載する。
【００８６】
化合物２０：実測値 Ｍ＋ ６９０．２６９１７、Ｃ３８Ｈ４２Ｏ１２ 計算値 Ｍ＋ ６９０．２６７６３、［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９１（１００）ｍ／ｅ ５１１（３２）、４９５（１２）、３４５（３５）。ＩＲ：ｖｍａｘ ２９２７、２８３７、１７００、１５９５、１５１８ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ，１４５℃）２．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ａｘ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１６．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ｅｑ）、３．４９〜３．８２（７×ｓ，２１Ｈ，７×ＯＣＨ３）、３．９２〜３．９４［ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）］、４．０６［ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｃ）］、４．３３［ｂｒ ｓ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）］、４．８９［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４−Ｈ（Ｃ）］、４．９８［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ−２（Ｃ）］、５．７５［ｂｒ ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）］、６．００［ｂｒ ｓ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）］、６．３０［ｂｒ ｓ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）］、６．８０〜６．９６［ｍ，６Ｈ，２，５，６−Ｈ（Ｅ）／（Ｄ）］。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）２９．０（Ｃ−４（Ｆ））、３２．６（Ｃ−４（Ｃ））、４１．１（１×ＯＣＨ３）、５５．５〜５７．１（７×ＯＣＨ３）、６７．２（Ｃ−３（Ｆ））、７０．７（Ｃ−３（Ｃ））、７８．３（Ｃ−２（Ｃ））、７９．１（Ｃ−６／８（Ａ））、７９．３（Ｃ−６／８（Ａ））、７９．５、８２．２、９１．９、９２．５、９４．１、１０７．０、１１０．４、１１３．２、１１３．４、１１３．５、１１３．８、１２０．６、１２１．１、１３３．０、１３３．９、１４９．６、１５４．３、１５６．３、１５７．０、１５８．６、１５８．７、１５９．６。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２０５．５０（−１．９２４×１０２）、２１２．００（１．２０４×１０３）、２２１．００（−１．０５１×１０３）、２２７．５０（６．８７０×１０１）、２３３．００（−１．７９６×１０３）、２４２．５．８０（２．５８３×１０４）、２７７．００（３．２７７×１０３）。
【００８７】
化合物２１：実測値 Ｍ＋ ７７４．２８８５９、Ｃ３８Ｈ４２Ｏ１２ 計算値 Ｍ＋ ７７４．２８８７６、Ｍ＋ ７７４（７８）ｍ／ｅ ７１４（１００）、６５４（３１）、５１１（３５）、３４５（１８）。ＩＲ：ｖｍａｘ ２９２７、２８３７、１７００、１５９５、１５１８ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，２５℃）１．７２及び１．８０（２×ｓ，２×３Ｈ，２×ＣＯＣＨ３）、１．８３及び１．９９（２×ｓ，２×３Ｈ，２×ＣＯＣＨ３ｒｏｔ．）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ａｘ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ａｘ ｒｏｔ．）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１７．６Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ｅｑ ｒｏｔ．）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ（Ｆ）ｅｑ）、３．３３〜３．８７（１５×ｓ，４８Ｈ，１６×ＯＣＨ３）、４．０８［ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）］、５．０１［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４−Ｈ（Ｃ）］、５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４−Ｈ（Ｃ）ｒｏｔ．）、５．１４〜５．１８［ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）］、５．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｆ）ｒｏｔ．）、５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２−Ｈ（Ｃ）ｒｏｔ．）、５．３０［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）］、５．３１［ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２−Ｈ（Ｃ）］、５．３２〜５．３４（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｆ）ｒｏｔ．）、５．４６［ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｃ）］、５．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ（Ｃ）ｒｏｔ．）、５．８４［ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）］、６．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）ｒｏｔ．）、６．１１（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）ｒｏｔ．）、６．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，６／８−Ｈ（Ａ）ｒｏｔ．）、６．１９［ｓ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｄ）］、６．６３［ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｅ）］、６．６８［ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｅ）］、６．７２［ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｅ）］、６．８０［ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｂ）］、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｂ）ｒｏｔ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｅ）ｒｏｔ）、６．８６［ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｂ）］、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｅ）ｒｏｔ．）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｂ）ｒｏｔ．）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ（Ｂ）ｒｏｔ）、６．９６［ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ（Ｂ）］、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ（Ｅ）ｒｏｔ．）。１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３，２５℃）２０．８〜２１．３（２×ＣＯＣＨ３及び２×ＣＯＣＨ３ｒｏｔ．）、２１．９（Ｃ−４（Ｆ）ｒｏｔ．）、２６．７（Ｃ−４（Ｆ））、２６．７、３０．３（Ｃ−４（Ｃ）ｒｏｔ．）、３０．４（Ｃ−４（Ｃ））、５４．８〜５６．６（８×ＯＣＨ３及び８×ＯＣＨ３ｒｏｔ．）、６９．２（Ｃ−３（Ｆ）ｒｏｔ）、６９．９（Ｃ−３（Ｆ））、７１．８（Ｃ−３（Ｃ））、７２．１（Ｃ−３（Ｃ）ｒｏｔ．）、７５．５（Ｃ−２（Ｃ））、７５．９（Ｃ−２（Ｃ）ｒｏｔ．）、７７．９（Ｃ−２（Ｆ）ｒｏｔ．）、７９．３（Ｃ−２（Ｆ））、８８．７（Ｃ−６（Ｄ）ｒｏｔ．）、９１．０（Ｃ−６（Ｄ））、９１．５（Ｃ−６／８（Ａ）ｒｏｔ．）、９１．６（Ｃ−６／８（Ａ））、９２．０（Ｃ−６／８（Ａ））、９２．７（Ｃ−６／８（Ａ）ｒｏｔ．）、１００．２、１０３．０、１０４．８、１０５．３、１０９．０、１０９．２、１０９．５（Ｃ−２（Ｂ））、１１０．０（Ｃ−２（Ｅ））、１１０．４（Ｃ−５（Ｅ））、１１０．７（Ｃ−２（Ｅ）ｒｏｔ．）、１１０．７、１１０．８（Ｃ−６（Ｂ））、１１１．１、１１８．１、１１９．６（Ｃ−６（Ｅ））、１２０．４（Ｃ−６（Ｂ）ｒｏｔ．）、１２０．４（Ｃ−６（Ｅ）ｒｏｔ．）、１２９．８、１３１．１、１３１．２、１３１．２、１４８．３（Ｃ−ＯＣＨ３）、１４８．６、１４８．７（２×Ｃ−ＯＣＨ３）、１４８．７、１４８．９（３×ｓ）、１５２．９、１５４．４、１５５．８、１５６．４、１５６．８、１５７．０、１５７ ７、１５８．１、１５８．３、１５８．７、１５９．１、１５９．６、１６９．３〜１７０．３（４×ＣＯＣＨ３）。ＣＤ：□ ｎｍ（θ）、２１３．５０（−３．８７８×１０１）、２２１．００（２．２０２×１０２）、２３０．５０（−４．８７３×１０２）、２４８．００（７．３７７×１０３）、２８８．００（−７．８２８×１０３）、３３０．００（２．５４４×１０１）。
【００８８】
上記から、本発明による方法の出発材料は、求電子中心しか含まない３−オキソ−誘導体、及び求核中心しか含まない第２の化合物を含むことが理解されよう。本発明の方法に従って、Ｃ−Ｃ結合が形成され、式（IV）が還元された後、得られたダイマー生成物は、３−オキソ−誘導体にカップリングしているフラバノール種の３−ヒドロキシ基を３−オキソ基に酸化して、それによってＣ環４位が活性化され、さらなる重合の制御が可能にならない限り、これ以上反応することができない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップを含む、フラバン−３−オール構造を有する化合物の非置換Ｃ環４位炭素に求核性芳香族部分を導入する方法：
（ａ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
（ｂ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
（ｃ）前記フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；及び
（ｄ）フラバン−３−オン部分を還元して、Ｃ環４位炭素において求核性部分で置換されている対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップ。
【請求項２】
以下のステップを含む、置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素に３，４−シス立体配置で有するフラボノイドを調製する方法：
（ａ）フラバン−３−オール構造を有し、Ｃ環４位炭素において非置換である化合物を用意するステップ；
（ｂ）求核性芳香族部分を有する化合物を用意するステップ；
（ｃ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
（ｄ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
（ｅ）フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；
（ｆ）フラバン−３−オン部分を還元して、対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップであって、前記化合物が、その化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置との混合物中でＣ環４位炭素において求核性芳香族部分で置換されているステップ；及び
（ｇ）前記化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置を分離するステップ。
【請求項３】
（ａ）式（Ｉ）で表わされるフラバン−３−オールの３−オキソ−誘導体（以下「３−オキソ−誘導体」）を準備するステップ；
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈ基、−ＯＨ基、ヒドロカルビル基、糖部分、及び−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、ヒドロカルビル基、アシル基、及びベンジル基からなる群から選択され；
Ｒ１〜Ｒ１０のいずれか１つにおけるヒドロカルビル基、及びアシル基は、１〜１０個の炭素原子を含む］；
（ｂ）プロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログの少なくとも一部分を構成する、求核性芳香族部分を有する追加の化合物（以下「追加化合物」）を用意するステップ；
（ｃ）３−オキソ−誘導体及び追加化合物の各フェノール基及び各糖ヒドロキシ基を保護して、保護された前記３−オキソ−誘導体及び保護された前記追加化合物を生成するステップ；
（ｄ）前記保護された３−オキソ−誘導体又はいずれのフェノール性ヒドロキシ基も糖ヒドロキシ基も含まない前記３−オキソ−誘導体を、酸化剤の存在下で、前記保護された追加化合物又はいずれのフェノール基も糖ヒドロキシ基も含まない前記追加化合物と接触させるステップ；
（ｅ）３−オキソ−誘導体の４位における炭素原子（式（Ｉ）において「＊」で示す）と前記追加化合物の求核性芳香族部分の一部分である炭素原子との間に直接Ｃ−Ｃ結合を形成させるステップ；
（ｆ）任意で、かつ前記追加化合物が、そのＣ環４位において置換基を有さず、そのＣ環３位においてヒドロキシ基を有するフラボノイド基本骨格構造を有する場合、ヒドロキシド基を酸化して、第２の３−オキソ−誘導体を生成するステップ；
（ｇ）さらに任意で、プロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログの少なくとも一部分を構成するための、求核性芳香族部分を有する第２の追加化合物（以下「第２の追加化合物」）を用意するステップ；
（ｈ）第２の３−オキソ−誘導体を、酸化剤の存在下で第２の追加化合物と接触させるステップ；
（ｉ）任意で、得られるプロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログに所望の数のモノマー単位を組み込むことを実現するのに必要な回数だけ、ステップ（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）を繰り返すステップ；
（ｊ）さらに任意で、得られたプロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログを還元して、得られる生成物に導入されたそれぞれの３−オキソ誘導体単位の様々なＣ環３位におけるオキソ基をヒドロキシド基に転化するステップ；及び
（ｋ）任意で、フェノール又は糖ヒドロキシの保護基のいずれか又はすべてを除去して、脱保護したヒドロキシ化合物を得るステップ
を含む、プロアントシアニジン及びプロアントシアニジンアナログを調製するための、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１〜Ｒ１０として選択することができるヒドロカルビル基が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルからなる直鎖状ヒドロカルビル基の群、並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルからなる環状ヒドロカルビル基の群である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１０として選択することができるヒドロカルビル基が、ベンジル基又はアシル基である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
糖部分が、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、及びこれらの糖のアナログからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
求核性芳香族部分を有する化合物が、フェノール、フラバニル、又はフラボノイド部分を有する化合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
求核性芳香族部分を有する化合物が、保護されたフェノール部分を有する化合物であり、好ましくは１，３，５トリ−メトキシベンゼンである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項９】
求核性芳香族部分を有する化合物が、保護されたフラバニル又はフラボノイド部分を有する化合物であり、好ましくは５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチルカテキンである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１０】
酸化剤が、ＡｇＢＦ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、ＤＤＱ、ＯｓＯ４、トレンス試薬、ＫＭｎＯ４、及びクロロクロム酸ピリジニウムからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１１】
酸化剤がＡｇＢＦ４である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１２】
求核性芳香族部分を有する化合物、３−オキソ−誘導体、及び酸化剤が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、又は前記化合物及び３−オキソ−誘導体を溶解することができる任意の非プロトン性溶媒からなる群から選択される溶媒の存在下で混合される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１３】
以下のステップを含む、置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素に有するフラボノイド化合物の混合物を調製する方法であって、
（ａ）フラバン−３−オール構造を有し、Ｃ環４位炭素において非置換である化合物を用意するステップ；
（ｂ）求核性芳香族部分を有する化合物を用意するステップ；
（ｃ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
（ｄ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
（ｅ）フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；及び
（ｆ）フラバン−３−オン部分を還元して、対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップであって、前記化合物は、その化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置の混合物中でＣ環４位炭素において求核性芳香族部分で置換されているステップ。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法で調製された、置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素を有するフラボノイド化合物の混合物であって、前記化合物の３，４−シス立体配置が、前記化合物の３，４−トランス立体配置より多い量で存在する混合物。
【請求項１】
以下のステップを含む、フラバン−３−オール構造を有する化合物の非置換Ｃ環４位炭素に求核性芳香族部分を導入する方法：
（ａ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
（ｂ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
（ｃ）前記フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；及び
（ｄ）フラバン−３−オン部分を還元して、Ｃ環４位炭素において求核性部分で置換されている対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップ。
【請求項２】
以下のステップを含む、置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素に３，４−シス立体配置で有するフラボノイドを調製する方法：
（ａ）フラバン−３−オール構造を有し、Ｃ環４位炭素において非置換である化合物を用意するステップ；
（ｂ）求核性芳香族部分を有する化合物を用意するステップ；
（ｃ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
（ｄ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
（ｅ）フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；
（ｆ）フラバン−３−オン部分を還元して、対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップであって、前記化合物が、その化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置との混合物中でＣ環４位炭素において求核性芳香族部分で置換されているステップ；及び
（ｇ）前記化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置を分離するステップ。
【請求項３】
（ａ）式（Ｉ）で表わされるフラバン−３−オールの３−オキソ−誘導体（以下「３−オキソ−誘導体」）を準備するステップ；
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈ基、−ＯＨ基、ヒドロカルビル基、糖部分、及び−ＯＲ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、ヒドロカルビル基、アシル基、及びベンジル基からなる群から選択され；
Ｒ１〜Ｒ１０のいずれか１つにおけるヒドロカルビル基、及びアシル基は、１〜１０個の炭素原子を含む］；
（ｂ）プロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログの少なくとも一部分を構成する、求核性芳香族部分を有する追加の化合物（以下「追加化合物」）を用意するステップ；
（ｃ）３−オキソ−誘導体及び追加化合物の各フェノール基及び各糖ヒドロキシ基を保護して、保護された前記３−オキソ−誘導体及び保護された前記追加化合物を生成するステップ；
（ｄ）前記保護された３−オキソ−誘導体又はいずれのフェノール性ヒドロキシ基も糖ヒドロキシ基も含まない前記３−オキソ−誘導体を、酸化剤の存在下で、前記保護された追加化合物又はいずれのフェノール基も糖ヒドロキシ基も含まない前記追加化合物と接触させるステップ；
（ｅ）３−オキソ−誘導体の４位における炭素原子（式（Ｉ）において「＊」で示す）と前記追加化合物の求核性芳香族部分の一部分である炭素原子との間に直接Ｃ−Ｃ結合を形成させるステップ；
（ｆ）任意で、かつ前記追加化合物が、そのＣ環４位において置換基を有さず、そのＣ環３位においてヒドロキシ基を有するフラボノイド基本骨格構造を有する場合、ヒドロキシド基を酸化して、第２の３−オキソ−誘導体を生成するステップ；
（ｇ）さらに任意で、プロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログの少なくとも一部分を構成するための、求核性芳香族部分を有する第２の追加化合物（以下「第２の追加化合物」）を用意するステップ；
（ｈ）第２の３−オキソ−誘導体を、酸化剤の存在下で第２の追加化合物と接触させるステップ；
（ｉ）任意で、得られるプロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログに所望の数のモノマー単位を組み込むことを実現するのに必要な回数だけ、ステップ（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）を繰り返すステップ；
（ｊ）さらに任意で、得られたプロアントシアニジン又はプロアントシアニジンアナログを還元して、得られる生成物に導入されたそれぞれの３−オキソ誘導体単位の様々なＣ環３位におけるオキソ基をヒドロキシド基に転化するステップ；及び
（ｋ）任意で、フェノール又は糖ヒドロキシの保護基のいずれか又はすべてを除去して、脱保護したヒドロキシ化合物を得るステップ
を含む、プロアントシアニジン及びプロアントシアニジンアナログを調製するための、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１〜Ｒ１０として選択することができるヒドロカルビル基が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルからなる直鎖状ヒドロカルビル基の群、並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルからなる環状ヒドロカルビル基の群である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１０として選択することができるヒドロカルビル基が、ベンジル基又はアシル基である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
糖部分が、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、及びこれらの糖のアナログからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
求核性芳香族部分を有する化合物が、フェノール、フラバニル、又はフラボノイド部分を有する化合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
求核性芳香族部分を有する化合物が、保護されたフェノール部分を有する化合物であり、好ましくは１，３，５トリ−メトキシベンゼンである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項９】
求核性芳香族部分を有する化合物が、保護されたフラバニル又はフラボノイド部分を有する化合物であり、好ましくは５，７，３’，４’−テトラ−Ｏ−メチルカテキンである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１０】
酸化剤が、ＡｇＢＦ４、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、ＤＤＱ、ＯｓＯ４、トレンス試薬、ＫＭｎＯ４、及びクロロクロム酸ピリジニウムからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１１】
酸化剤がＡｇＢＦ４である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１２】
求核性芳香族部分を有する化合物、３−オキソ−誘導体、及び酸化剤が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、又は前記化合物及び３−オキソ−誘導体を溶解することができる任意の非プロトン性溶媒からなる群から選択される溶媒の存在下で混合される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１３】
以下のステップを含む、置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素に有するフラボノイド化合物の混合物を調製する方法であって、
（ａ）フラバン−３−オール構造を有し、Ｃ環４位炭素において非置換である化合物を用意するステップ；
（ｂ）求核性芳香族部分を有する化合物を用意するステップ；
（ｃ）フラバン−３−オール構造を有する化合物のヒドロキシ基をオキソ基に転化して、前記化合物のフラバン−３−オンを生成するステップ；
（ｄ）前記化合物のフラバン−３−オンを、酸化剤の存在下で求核性芳香族部分を含む化合物と接触させるステップ；
（ｅ）フラバン−３−オン化合物のＣ環４位炭素と求核性芳香族部分の炭素との間に炭素−炭素結合を形成させるステップ；及び
（ｆ）フラバン−３−オン部分を還元して、対応するフラバン−３−オール化合物を得るステップであって、前記化合物は、その化合物の３，４−シス立体配置と３，４−トランス立体配置の混合物中でＣ環４位炭素において求核性芳香族部分で置換されているステップ。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法で調製された、置換基をそのＣ環３位及びＣ環４位炭素を有するフラボノイド化合物の混合物であって、前記化合物の３，４−シス立体配置が、前記化合物の３，４−トランス立体配置より多い量で存在する混合物。
【公表番号】特表２０１１−５２２０３４（Ｐ２０１１−５２２０３４Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１２２６５（Ｐ２０１１−５１２２６５）
【出願日】平成２１年６月５日（２００９．６．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５２３９６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４７６４５
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（５１０３１２８９１）ユニバーシティー オブ ザ フリー ステート (2)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＨＥ ＦＲＥＥ ＳＴＡＴＥ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月５日（２００９．６．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５２３９６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４７６４５
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（５１０３１２８９１）ユニバーシティー オブ ザ フリー ステート (2)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＨＥ ＦＲＥＥ ＳＴＡＴＥ
【Ｆターム（参考）】
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