説明

CGRP受容体アンタゴニストとしての束縛された化合物

本発明は、束縛された二環式および三環式CGRP−受容体アンタゴニスト、それらの同定方法、それらを含む医薬組成物、並びに片頭痛および他の頭痛、神経因性血管拡張、神経因性炎症、熱傷、循環ショック、閉経期紅潮、気道炎症性疾患(例えば喘息)および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、およびCGRP−受容体の拮抗作用によってその治療を達成しうる他の症状の治療法にそれらを使用する方法に関する。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】


[式中、
Aは、OまたはNR1であり;
1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、(Ar1)アルキル、(NR78)アルキル、N−(R9)−ピロリジニルまたはN−(R9)−ピペリジニルであり;
2は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり;
3は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり;あるいは
2およびR3は一緒になって、N(R13)N=C(R4)となり;
4は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり;
NR56は一緒になって、
【化2】

となり;
7は、水素またはアルキルであり;
8は、水素またはアルキルであり;あるいは
NR78は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、N−(R9)−ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択され;
9は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり;
10は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジニル N−オキシド、キノリニル、キノリニル N−オキシド、イソキノリニル、またはイソキノリニル N−オキシドであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;あるいは
10は、
【化3】

【化4】

からなる群から選択され;
11は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであり;
12は、
【化5】

からなる群から選択され;
13は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、またはベンジルであり;
Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、またはイミダゾリルであり、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar2は、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであり、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
X−Yは、アミノカルボニル、オキシカルボニル、メチレンカルボニル、エチレン、またはアミノ(シアノ)イミノメチルであり;
Zは、NまたはCHであり;並びに
アステリスクを有する炭素は、(S)配置または(R)配置である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
式II:
【化6】

II
[式中、
Aは、OまたはNR1であり;
1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、(Ar1)アルキル、(NR78)アルキル、N−(R9)−ピロリジニルまたはN−(R9)−ピペリジニルであり;
2は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり;
3は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり;
4は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり;
NR56は一緒になって、
【化7】

となり;
7は、水素またはアルキルであり;
8は、水素またはアルキルであり;あるいは
NR78は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、N−(R9)−ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択され;
9は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり;
10は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジニル N−オキシド、キノリニル、キノリニル N−オキシド、イソキノリニル、またはイソキノリニル N−オキシドであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;あるいは
10は、
【化8】

【化9】

からなる群から選択され;
11は独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであり;
12は、
【化10】

からなる群から選択され;
13は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、またはベンジルであり;
Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、またはイミダゾリルであり、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar2は、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであり、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
X−Yは、アミノカルボニル、オキシカルボニル、メチレンカルボニル、エチレン、またはアミノ(シアノ)イミノメチルであり;
Zは、NまたはCHであり;並びに
アステリスクを有する炭素は、(S)配置または(R)配置である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項3】
1がアルキルまたはハロアルキルである、請求項2の化合物。
【請求項4】
2が2,2,2−トリフルオロエチルである、請求項2の化合物。
【請求項5】
NR56が一緒になって
【化11】

となる、請求項2の化合物。
【請求項6】
(S)−4−クロロ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−クロロ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−3−フェニル−2,3−ジヒドロイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−クロロ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−クロロ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−1−(1−(2−(4−クロロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−7−イル)アセチル)ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;
(S)−4−クロロ−7−(2−(4−(3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−クロロ−7−(2−(4−(3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−クロロ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−クロロ−7−(2−オキソ−2−(4−オキシ(2−オキソ−2,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−1,4−ジブロモ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−1,4−ジブロモ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−クロロ−7−(2−(4−(9−フルオロ−2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−3−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−クロロ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−d][1,3]ジアゼピン−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−クロロ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロピリド[3,2−d][1,3]ジアゼピン−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−クロロ−7−(2−(4−(4−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−ブロモ−1−クロロ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−ブロモ−1−クロロ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−1,4−ジクロロ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−1,4−ジクロロ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−1,4−ジクロロ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−3−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−1,4−ジクロロ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−7−クロロ−4−(2−(4−(1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−ネオペンチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インドール−3(8H)−オン;
(S)−6−(1−(2−(7−クロロ−2−ネオペンチル−3−オキソ−1,2,3,4,5,8−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−e]インドール−4−イル)アセチル)ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−5(4H)−オン;
(S)−3−ブロモ−6−(1−(2−(4−クロロ−9−ネオペンチル−8−オキソ−3,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−7−イル)アセチル)ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−5(4H)−オン;
(S)−2−ブロモ−6−(1−(2−(4−クロロ−9−ネオペンチル−8−オキソ−3,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−7−イル)アセチル)ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−5(4H)−オン;
(S)−2−クロロ−6−(1−(2−(4−クロロ−9−ネオペンチル−8−オキソ−3,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−7−イル)アセチル)ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−5(4H)−オン;
(S)−3−クロロ−6−(1−(2−(4−クロロ−9−ネオペンチル−8−オキソ−3,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−7−イル)アセチル)ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−5(4H)−オン;
(S)−7−クロロ−2−ネオペンチル−4−(2−オキソ−2−(4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インドール−3(8H)−オン;
(S)−7−クロロ−4−(2−(4−(6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−ネオペンチル−1,2,4,5−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インドール−3(8H)−オン;
(R)−4−クロロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−7−イル 4−(2−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(R)−4−クロロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−7−イル 4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(S)−4−クロロ−7−(2−オキソ−2−(2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[ピペリジン−4,4’−キナゾリン]−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
5−(1−(2−((S)−4−クロロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−7−イル)アセチル)ピペリジン−4−イル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(S)−8−(2−(4−クロロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−7−イル)アセチル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(S)−5−クロロ−2−(1−(2−(4−クロロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−7−イル)アセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル;
(S)−4−クロロ−3−メチル−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−クロロ−3−エチル−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−3−ベンジル−4−クロロ−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−クロロ−3−メチル−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−クロロ−3−プロピル−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
(S)−4−クロロ−3−(メトキシメチル)−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;および
(S)−4−クロロ−3−(2−メトキシエチル)−7−(2−オキソ−2−(4−(2−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)−9−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7,9,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−e]インダゾール−8(3H)−オン;
からなる群から選択される、請求項2の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項7】
アステリスクを有する炭素が(S)配置の炭素である、請求項2の化合物。
【請求項8】
請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される添加剤、担体、または希釈剤を含む組成物。
【請求項9】
請求項1の化合物の治療上の有効量、またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、片頭痛の治療方法。

【公表番号】特表2009−535429(P2009−535429A)
【公表日】平成21年10月1日(2009.10.1)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−510047(P2009−510047)
【出願日】平成19年5月2日(2007.5.2)
【国際出願番号】PCT/US2007/067998
【国際公開番号】WO2007/131020
【国際公開日】平成19年11月15日(2007.11.15)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】