ＤＧＡＴ１阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾール誘導体
アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する式（Ｉ）の化合物、又はその塩が；その調製のための方法、これを含有する医薬組成物及び医薬としてのその使用と一緒に提供され；式中：ｎは、１、２又は３であり、そしてそれぞれのＲは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシから独立に選択される。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する化合物、それの調製のための方法、それを活性成分として含有する医薬組成物、ＤＧＡＴ１活性に伴う疾病状態の治療のための方法、医薬としてのその使用、及びヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１の阻害における使用のための医薬の製造におけるその使用に関する。特に本発明は、ヒトのような温血動物におけるＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害及び肥満症の治療のために有用な化合物に、更に特にヒトのような温血動物におけるＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害及び肥満症の治療における使用のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、細胞のミクロソームの画分中に見出される。これは、細胞中のトリグリセリド合成の主経路と考えられるグリセロールリン酸経路における最後の反応を、ジアシルグリセロールの脂肪のアシルＣｏＡとの結合を容易にすることによって触媒し、トリグリセリドの形成をもたらす。ＤＧＡＴが、トリグリセリド合成の律速であるか否かは不明であるが、これは、経路のこの種の分子を産生することに拘束する工程のみを触媒する［Ｌｅｈｎｅｒ ＆ Ｋｕｋｓｉｓ（１９９６）Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ．Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３５：１６９−２０１］。
【０００３】
二つのＤＧＡＴ遺伝子をクローン化し、そして特徴づけした。コードされたタンパク質の両方は、これらが、配列の相同性を共有していないが、同じ反応を触媒する。ＤＧＡＴ１遺伝子は、そのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）遺伝子との類似性のために、配列データベースの検索から確認された。［Ｃａｓｅｓ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｇｅｎｅ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａｎ ａｃｙｌ ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ａ ｋｅｙ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：１３０１８−１３０２３］。ＤＧＡＴ１活性は、脂肪細胞を含む多くの哺乳動物の組織中に見出されている。
【０００４】
従来の分子プローブの欠如のために、ＤＧＡＴ１の制御については、僅かしか知られていない。ＤＧＡＴ１は、脂肪細胞の分化中に有意に上方制御されることが知られている。
遺伝子ノックアウトマウスにおける研究は、ＤＧＡＴ１の活性の調節因子が、ＩＩ型糖尿病及び肥満症の治療において価値を有するものであることを示している。ＤＧＡＴ１ノックアウト（Ｄｇａｔ１−／−）マウスは、生存可能であり、そして正常な空腹時血清トリグリセリドレベル及び正常な脂肪細胞組織の組成によって証明されるように、トリグリセリドを合成することが可能である。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、基線において野生型マウスより少ない脂肪細胞組織を有し、そして食事誘導性肥満症に抵抗性である。代謝速度は、Ｄｇａｔ１−／−マウスにおいて、通常及び高脂肪食の両方において野生型マウスより約２０％高い［Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｏｂｅｓｉｔｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ＤＧＡＴ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２５：８７−９０］。Ｄｇａｔ１−／−マウスにおける身体活動性の増加は、部分的にそのエネルギー消費の増加を説明する。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、更にインスリン感受性の増加及び２０％の糖処理速度の増加を示す。レプチンのレベルは、Ｄｇａｔ１−／−マウスにおいて、体脂肪量の５０％の減少と一致して、５０％減少する。
【０００５】
Ｄｇａｔ１−／−マウスがｏｂ／ｏｂマウスと交雑した場合、これらのマウスは、ｏｂ／ｏｂ表現型を示し［Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ａｎｄ ｌｅｐｔｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ａｃｙｌ ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：１０４９−１０５５］、Ｄｇａｔ１−／−マウス表現型が、インタクトなレプチン経路を必要とすることを示す。Ｄｇａｔ１−／−マウスが、Ａｇｏｕｔｉマウスと交雑した場合、野生型のａｇｏｕｔｉ又はｏｂ／ｏｂ／Ｄｇａｔ１−／−マウスと比較して、正常な糖レベル、及び７０％減少したインスリンレベルを伴う体重の減少が見られる。
【０００６】
Ｄｇａｔ１−／−マウスから野生型マウスへの脂肪細胞組織の移植は、これらのマウスの食事誘導性の肥満症に対する抵抗性及び糖代謝の改良を与える［Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｏｂｅｓｉｔｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｍｉｃｅ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ ｗｉｔｈ ｗｈｉｔｅ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｌａｃｋｉｎｇ ａｃｙｌ ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１：１７１５−１７２２］。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ２００４／０４７７５５（Ｔｕｌａｒｉｋ及び日本タバコ）及びＷＯ２００５／０１３９０７（日本タバコ及びＡｍｇｅｎ）は、縮合二環式窒素含有ヘテロシクリルを記載し、これは、ＤＧＡＴ−１の阻害剤である。特開平１６−６７６３５号（大塚製薬）は、チアゾールアミド置換フェニル化合物を記載し、これは、アルキルホスホン酸塩で更に置換され、そしてこれはＤＧＡＴ−１を阻害する。ＷＯ２００４／１００８８１（バイエル）は、イミダゾール、オキサゾール又はチアゾールで置換されたビフェニルアミノ化合物を記載し、これはＤＧＡＴ−１を阻害する。
【０００８】
本出願人等の同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４７２６は、以下の式（Ｉ）の化合物と同様な二つの化合物を含む、ＤＧＡＴ−１を阻害するオキサジアゾール化合物を記載している。ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４７２６中の化合物のいくつかは、更にＡＣＡＴ酵素に対する活性も示す。
【０００９】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
【００１１】
の化合物又はその塩を提供し、式中：
それぞれのＲは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから独立に選択され；
ｎは、１、２又は３である。
【００１２】
本出願人等は、上記の式（Ｉ）のもののような化合物が、良好なＤＧＡＴ活性及び好都合な物理化学的特性（例えば溶解度）及び／又は好都合な薬理学的特性を有することを見出した。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物が、シクロヘキシル環を横切って、カルボキシ基及びオキシ連結が、それぞれ他方に対してｃｉｓ又はｔｒａｎｓ配置のいずれかである化合物を含むことは認識されるものである。
【００１４】
疑義の回避のために、本明細書中で、一つの基が‘本明細書中で先に定義された’又は‘先に本明細書中で定義された’によって規定された場合、この基が、最初に現れた、そして元も幅広い定義を、並びにこの基のための特定な定義のそれぞれ及び全てを包含することは理解されることである。
【００１５】
どこにも記述されていない場合、特定の基のために適した所望による置換基は、本明細書中で同様な基のための記述されたようなものである。
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸又は塩基の塩を形成することができ、そしてこのような場合、塩としてのこのような化合物の投与が、適当であることができ、そして医薬的に受容可能な塩は、以下に記載されるもののような慣用的な方法によって製造することができる。
【００１６】
適した医薬的に受容可能な塩は、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及び（やや好ましくないが）臭化水素酸塩のような酸付加塩を含む。更に適したものは、リン酸及び硫酸と形成された塩である。もう一つの側面において、適した塩は、（Ｉ）族（アルカリ金属）塩、（ＩＩ）族（アルカリ土類）金属塩、有機アミン、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン及びリシンのようなアミノ酸塩のような塩基塩である。荷電された官能基の数及びカチオン又はアニオンのイオン価によるが、一つより多いカチオン又はアニオンが存在することができる。
【００１７】
然しながら、調製中に、塩の単離を容易にするために、医薬的に受容可能であるか否かに関わらず、選択された溶媒中により可溶性ではない塩が好ましいものであることができる。
【００１８】
本発明において、式（Ｉ）の化合物又はその塩が、互変異性の現象を示すことができ、そして本明細書内の式の図面が、可能な互変異性の形態の一つのみを表すことができることは理解されることである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害するいずれもの互変異性の形態を包含し、そして式の図面に使用されたいずれか一つの互変異性の形態に単に制約されるものではないことは理解されることである。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、又は医薬的に受容可能なその塩も、更に本発明の範囲内である。
プロドラッグの各種の形態は、当技術において既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３−１９１ （１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；及び
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）
を参照されたい。
【００２０】
このようなプロドラッグの例は、本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含有する本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂して、母体酸を産生する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えばメチル又はエチル；（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステル及びそのモノ−又はジ−Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）変種、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステル及びＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステルを含み；そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えばヒト又は動物の体内で開裂して、母体ヒドロキシ基を産生する医薬的に受容可能なエステルである。ヒドロキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、（１−６Ｃ）アルカノイルエステル、例えばアセチルエステル；及びフェニル基がアミノメチル或いはＮ−置換されたモノ−又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノメチルで置換されていることができるベンゾイルエステル、例えば４−アミノメチルベンゾイルエステル及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルを含む。
【００２１】
式（Ｉ）のある種の化合物が、不斉的に置換された炭素及び／又は硫黄原子を含有し、そして従って光学的に活性な及びラセミの形態で存在し、そして単離することができることは当業者によって認識されるものである。いくつかの化合物は、多形を示すことができる。本発明が、いずれものラセミ、光学的に活性、多形又は立体異性体の形態、或いはこれらの混合物を包含し、これらの形態が、ＤＧＡＴ１活性の阻害において有用である特性を保有することは理解されることであり、光学的に活性な形態を調製するための方法（例えば、再結晶技術によるラセミの形態の分割、光学的に活性な出発物質からの合成、キラル合成、酵素的分割、生体内変換、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフ的分離によって）及び本明細書中で以下に記載される標準的な試験によりＤＧＡＴ１活性の阻害のための効力を決定するための方法は、当技術において公知である。
【００２２】
式（Ｉ）のある種の化合物及びその塩が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００２３】
先に記述したように、本出願人等は、良好なＤＧＡＴ１阻害活性を有するある範囲の化合物を発見した。これらは、一般的に、良好な物理的及び／又は薬物動態学的特性を有する。以下の化合物は、好ましい医薬的及び／又は物理的及び／又は薬物動態学的特性を保有する。これらは、更にＡＣＡＴに対する良好な選択性も保有する。
【００２４】
一つの側面において、カルボキシ基及びオキシ連結は、シクロヘキシル環を横切ってｃｉｓ立体配置であって、以下の式（ＩＡ）：
【００２５】
【化２】
【００２６】
の化合物を与える。
もう一つの側面において、カルボキシ基及びオキシ連結は、シクロヘキシル環を横切ってｔｒａｎｓ立体配置であって、以下の式（ＩＢ）：
【００２７】
【化３】
【００２８】
の化合物を与える。
式（Ｉ）の化合物に対する本明細書中の先の又は以下の言及は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物にも、更に適用されると解釈されるべきである。
【００２９】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物が提供され、別の態様において、塩、特に式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物の医薬的に受容可能な塩が提供される。更なる態様において、プロドラッグ、特に式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで開裂可能なエステルが提供される。更なる態様において、塩、特に式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物のプロドラッグの医薬的に受容可能な塩が提供される。式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物中の置換基の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、本明細書中で先に又は以下に定義される他の意義、定義、特許請求の範囲又は態様のいずれかで、適宜に使用することができる。
【００３０】
１）ｎは、１、２又は３であり、そしてそれぞれのＲは、フルオロである。
２）ｎ＞１である場合、少なくとも一つのＲは、フルオロである。
３）Ｒは、フルオロ及びトリフルオロメチルから選択される。
【００３１】
４）ｎは、１である。
５）ｎは、２である。
６）ｎは、３である。
【００３２】
本発明の更なる好ましい化合物は、実施例のそれぞれであり、そのそれぞれは、本発明の更なる独立の側面を提供する。更なる側面において、本発明は、更に実施例の化合物のいずれか二つ又はそれより多くを含んでなる。
【００３３】
本発明の更なる側面において、以下のもの：
４−（３−フルオロ−４−｛［５−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸；
４−（３−フルオロ−４−｛［５−（３，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸；
のいずれか一つ又はそれより多く、或いはその塩が提供される。
【００３４】
製法
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、化学的に関連する化合物の調製に対して適用可能なことが知られているいずれかの方法によって調製することができる。このような方法は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を調製するために使用された場合、本発明の更なる特徴として提供される。
【００３５】
更なる側面において、本発明は、更に式（Ｉ）の化合物及びその塩が、以下のとおりの方法ａ）ないしｂ）によって調製することができることを提供する（ここにおいて、全ての可変基及び変数は、他に記述しない限り、式（Ｉ）の化合物のために本明細書中で先に定義したとおりである）：
ａ）以下の式（２）のアミンの、以下の式（３）：
【００３６】
【化４】
【００３７】
［式中、ＲＰは、（１−４Ｃ）アルキル基（メチル、エチル、イソプロピル、又はｔｅｒｔ−ブチルのような）である］
のカルボン酸塩との反応、それに続くＲＰ基の加水分解；
ｂ）以下の式（４）：
【００３８】
【化５】
【００３９】
［式中、Ｒは、（１−４Ｃ）アルキルである］
の化合物（ここでＸは、Ｓ又はＯである）の環化、それに続くＲＰ基の加水分解；
そしてその後、必要な場合：
１）いずれもの保護基を除去する；及び／又は
２）塩（医薬的に受容可能な）を形成する。
【００４０】
製法ａ）
式（２）の化合物は、当技術において公知の標準的な合成法の適用によって製造することができる。特に、式（２）の化合物は、以下の式（２Ａ）：
【００４１】
【化６】
【００４２】
の化合物の還元によって調製することができる。
式（２Ａ）の化合物は、以下のスキーム１：
【００４３】
【化７】
【００４４】
中に例示するようにＳＮＡｒ化学反応によって製造することができ、ここにおいて、ＲＰは、例えばアルキル基であり、そしてＸは、例えばフルオロである。Ｘがフルオロである場合、２−及び４−フルオロ置換基の競合的置換は、生成物の混合物をもたらす。然しながら、要求する生成物は、標準的な技術によって容易に分離することができる。
【００４５】
式（３）の化合物は、刊行された方法（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７７，１４，１３８５−１３８８）を使用して調製したような以下の式（５ａ）のエステルのアルカリ性の加水分解によって製造することができる。エステル（５ａ）は、以下の式（５ｂ）：
【００４６】
【化８】
【００４７】
の化合物（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳである）の環化によって、式（４）の化合物のために方法ｂ）に記載したものと同様な方法で製造することができる。
式（５ａ）の化合物を製造するための別の方法を、以下の式：
【００４８】
【化９】
【００４９】
に例示する。
式（２）の化合物を、式（３）の化合物と、アミド結合の形成のための標準的な条件下でカップリングすることができる。例えばＥＤＡＣと共に、所望によりＤＭＡＰの存在中で、ＤＣＭ、クロロホルム又はＤＭＦのような適した溶媒中で室温で行われるカルボジイミドカップリング反応のような適当なカップリング反応を使用する。
【００５０】
ＲＰ基は、エステルの加水分解のための、当技術において既知のいずれもの方法によって除去することができる。
製法ｂ）
ＸがＳである式（４）及び（５ｂ）の化合物は、アミノカルボニルアシルヒドラジン又はエトキシカルボニルアシルヒドラジンの、チオイソシアン酸塩又はアミノチオカルボニルイミダゾールのようなチオイソシアン酸塩等価物との、ＤＭＦ又はＭｅＣＮのような適した溶媒中の０ないし１００℃間の温度における反応によって製造することができる。アニリンからのアミノカルボニルアシルヒドラジン及びエトキシカルボニルアシルヒドラジンの調製は、当技術において公知である。例えばアニリンのクロロオキソ酢酸メチルとの、ピリジンの存在中のＤＣＭのような適した溶媒中の反応、それに続くヒドラジンとの、エタノールのような適した溶媒中の０ないし１００℃間の温度の反応を使用する。
【００５１】
次いで式（４）の化合物を、例えばカルボニルジイミダゾール、又は塩化トシルのような薬剤及び適した塩基（トリエチルアミンのような）を使用して、当技術において既知の条件下で環化することができる。
【００５２】
イソ（チオ）シアン酸塩Ｒ１−ＮＣＸ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳである）は、商業的に入手可能であるか、又は酸塩化物Ｒ１−ＮＨ２の、例えば（チオ）ホスゲン又は（チオ）ホスゲン等価体、それに続く適した塩基（トリエチルアミンのような）との反応によって調製することができる。ＲＰ基は、エステルの加水分解のための、当技術において既知のいずれもの方法によって除去することができる。
【００５３】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるもの、例えばＲを、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、或いは上述の方法の前又は直後のいずれかの慣用的な官能基改変によって産生することができ、そしてこのようなことが、本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応は、式（Ｉ）の一つの化合物を、式（Ｉ）のもう一つの化合物に転換することができる。このような反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えば、アシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアルキル基の導入；及びハロゲン基の導入を含む。改変の特別な例は、例えばニッケル触媒による接触水素化、又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルカンスルフィニル又はアルカンスルホニルへの酸化を含む。
【００５４】
商業的に入手可能でない場合、先に記載したもののような方法のために必要な出発物質は、標準的な有機化学の技術、既知の構造的に同様な化合物の合成と類似である技術、上記に与えた参考文献中に記載又は例示されている技術、或いは先に記載した方法又は実施例中に記載される方法に類似である技術から選択される方法によって製造することができる。読者は、反応条件及び試薬の一般的指導に関して、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｓｍｉｔｈ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２００１を更に参照されたい。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物へのいくつかの中間体も更に新規であり、そしてこれらは、本発明の別個の独立な側面を提供することは認識されるものである。特に、式（４）の化合物は、本発明の更なる側面を形成する。更に、式（Ｉ）の化合物のエステル誘導体は、本発明の更なる側面を形成する。
【００５６】
本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの感受性の基を保護することが必要／好ましいことであることができることも更に認識されるものである。保護が必要である又は所望される場合は、このような保護のために適した方法のように、当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な慣例によって使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。
【００５７】
保護基は、文献中に記載されているような、又は当業者にとって当該保護基の除去のために適当であることが知られたいずれもの慣用的な方法によって除去することができ、このような方法は、保護基の除去が、分子中の他の場所の基に最小の妨害を伴って行われるように選択される。
【００５８】
従って、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述された反応のいくつかにおいて、これらの基を保護することが好ましいことであることができる。
【００５９】
ヒドロキシ基のために適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイル基のようなアシル基又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、トリメチルシリル又はＳＥＭのようなシリル基は、例えば、フッ化物又は酸水溶液によって除去することができ；或いはベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒の存在中の水素化によって除去することができる。
【００６０】
アミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルのようなアルカノイル基、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、或いはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンによる、或いはヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【００６１】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えば、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるエステル化基、例えばメチル又はエチル基、或いは例えば、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基、或いは例えば、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。
【００６２】
樹脂も、更に保護基として使用することができる。
保護基は、合成のいずれもの都合のよい段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができるか、或いはこれらは、後の反応工程又は仕上げ中に除去することができる。
【００６３】
当業者は、上記の参考文献内に含有され、そして言及されている情報、並びにその中に付属された実施例を、そして更に本明細書中の実施例を使用及び適合して、必要な出発物質、及び生成物を得ることが可能であるものである。
【００６４】
いずれもの保護基の除去及び医薬的に受容可能な塩の形成は、標準的な技術を使用する当業者の技術の範囲内である。更に、これらの工程の詳細は、本明細書中で以下に与えられる。
【００６５】
本発明の化合物の光学的に活性な形態が必要である場合、これは、光学的に活性な出発物質（例えば、適した反応工程の不斉導入によって形成される）を使用して上記の方法の一つを行うことによって、或いは標準的な方法を使用する化合物又は中間体のラセミの形態の分割によって、或いはジアステレオ異性体（生成された場合）のクロマトグラフ的分離によって得ることができる。酵素的技術も、更に光学的に活性な化合物及び／又は中間体の調製のために有用であることができる。
【００６６】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要な場合、これは、純粋な位置異性体を出発物質として使用して上記の方法の一つを行うことによって、或いは位置異性体又は中間体の混合物の標準的な方法を使用する分割によって得ることができる。
【００６７】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００６８】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば微細に分割された粉末として）、又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【００６９】
本発明の組成物は、慣用的な方法によって、当技術において公知の慣用的な医薬的な賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【００７０】
錠剤の製剤のために適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性な希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及びアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されていないか、或いはその崩壊及び胃腸管内における活性成分のその後の吸収を改変するか、或いはその安定性及び／又は外観を改良するいずれかのために、いずれの場合も、慣用的な被覆剤及び当技術において公知の方法を使用して被覆することができる。
【００７１】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル、或いは活性成分が水或いはラッカセイ油、液体パラフィン、又はオリーブ油のような油と混合された軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【００７２】
水性懸濁液は、一般的に活性成分を、微細に分割された粉末の形態で、一つ又はそれより多い、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤；レシチン、或いはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）；又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、或いはエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール酸無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散又は湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有することもできる。
【００７３】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（液体パラフィンのような）中に懸濁することによって調合することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。先に記載したような甘味剤及び芳香剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００７４】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤と一緒に含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在することができる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳液の形態であることもできる。油相は、オリーブ油若しくはラッカセイ油のような植物油、又は例えば液体パラフィンのような鉱油或いはこれらの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズ、レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸及びヘキシトール酸無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような前記の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。乳液は、更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
【００７６】
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルターム又はスクロースのような甘味剤と調合することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
【００７７】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、これは、既知の方法によって、上述した適当な分散又は湿潤剤の一つ若しくはそれより多く及び懸濁剤を使用して調合することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。
【００７８】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微細に分割された固体又は液滴を含有するエアゾールのいずれかとして分配するために手配された慣用的な加圧式エアゾールの形態であることができる。揮発性のフッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエアゾールデバイスは、都合よくは活性成分の計量された量を分配するために手配される。
【００７９】
製剤に関する更なる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の５巻の２５．２章を参照されたい。
【００８０】
単一の剤形を製造するために一つ又はそれより多い賦形剤と混合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に、例えば、０．５ｍｇないし２ｇの活性剤を、全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。単位剤形は、一般的に約１ｍｇないし５００ｍｇの活性成分を含有するものである。投与の経路及び投与管理に関する更なる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の５巻の２５．３章を参照されたい。
【００８１】
本発明の更なる側面によれば、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩が提供される。
【００８２】
本出願人等は、本発明の化合物が、ＤＧＡＴ１活性を阻害し、そして従ってその血糖値低下の効果のために興味あるものであることを見出した。
本発明の更なる特徴は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩である。
【００８３】
都合よくは、これは、ヒトのような温血動物における、ＤＧＡＴ１活性の阻害を産生するための医薬としての使用のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩である。
【００８４】
特に、これは、ヒトのような温血動物における、糖尿病及び／又は肥満症を治療するための医薬としての使用のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩である。
【００８５】
従って、本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害の産生における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩の使用が提供される。
【００８６】
従って、本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩の使用が提供される。
【００８７】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１の阻害を産生することにおける使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００８８】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００８９】
本発明の更なる側面によれば、ＤＧＡＴ１活性の阻害を産生するための、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００９０】
本発明の更なる側面によれば、糖尿病及び／又は肥満症を治療する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００９１】
先に記述したように、特定の疾病状態の療法的又は予防的治療のために必要な投与量のサイズは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が使用される。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。従って、最適な投与量は、いずれかの特定の患者を治療する医師によって決定されることができる。
【００９２】
先に記述したように、本発明中で定義された化合物は、ＤＧＡＴ１の活性を阻害するその能力のために興味あるものである。従って本発明の化合物は、糖尿病、更に具体的には２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）及びそれから起こる合併症（例えば網膜症、神経障害及び腎症）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群、関節炎、骨粗鬆症、肥満症及び肥満関連疾患（これは、末梢血管性疾患（間欠性跛行症を含む）、心不全及びある種の心筋症、心筋虚血、脳虚血及び血流再開、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、不妊症並びに多嚢胞性卵巣症候群を含む）を含むある範囲の疾病状態の予防、遅延又は治療のために有用であることができ；本発明の化合物は、更に筋力低下、挫瘡のような皮膚の疾病、各種の免疫調節性疾病（乾癬のような）、ＨＩＶ感染、炎症性大腸症候群並びにクローン病及び潰瘍性大腸炎のような炎症性大腸炎のために有用であることもできる。
【００９３】
特に、本発明の化合物は、糖尿病及び／又は肥満症及び／又は肥満関連疾患の予防、遅延又は治療のために興味あるものである。一つの側面において、本発明の化合物は、糖尿病の予防、遅延又は治療のために使用される。もう一つの側面において、本発明の化合物は、肥満症の予防、遅延又は治療のために使用される。更なる側面において、本発明の化合物は、肥満症関連疾患の予防、遅延又は治療のために使用される。
【００９４】
本明細書中に記載されるＤＧＡＴ１活性の阻害は、単独の療法としてか、或いは治療される兆候のための一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療との組合せで適用することができる。このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。同時治療は、単一の錠剤又は別個の錠剤であることができる。例えばこのような併用治療は、代謝症候群［腹部肥満（民族及び性別に特定的な分割点に対して腰周りによって測定される）、並びに次のいずれか二つ：高トリグリセリド血症（＞１５０ｍｇ／ｄｌ；１．７ｍｍｏｌ／ｌ）；低ＨＤＬｃ（男性に対して＜４０ｍｇ／ｄｌ、又は＜１．０３ｍｍｏｌ／ｌ及び女性に対して＜５０ｍｇ／ｄｌ又は１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）又は低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）に対する治療中；高血圧（ＳＢＰ≧１３０ｍｍＨｇ、ＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇ）又は高血圧に対する治療中；及び高血糖（空腹時血漿糖≧１００ｍｇ／ｄｌ若しくは５．６ｍｍｏｌ／ｌ又は耐糖能障害或いは先在の糖尿病）として定義される−国際糖尿病連合及びＩＡＳ／ＮＣＥＰから提供］の治療において利益があることができる。
【００９５】
このような併用治療は、以下の主要な分類：
１）食物摂取、栄養吸収又はエネルギー消費による影響による体重減少を起こすもののような、オルリスタット、シブトラミン等のような抗肥満療法。
【００９６】
２）スルホニル尿素（例えばグリベンクラミド、グリピジド）、食後血糖調節剤（例えばレパグリニド、ナテグリニド）を含むインスリン分泌促進物質；
３）インクレチンの作用を改良する薬剤（例えばジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、及びＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）を含むインスリン増感剤、並びに組合されたＰＰＡＲアルファ及びガンマ活性を持つ薬剤；
５）肝臓の糖バランスを調節する薬剤（例えばメトホルミン、フルクトース１、６ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤）；
６）腸からの糖の吸収を減少するために設計された薬剤（例えばアカルボーズ）；
７）腎臓による糖の再吸収を防止する薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期の高血糖の合併症を治療するために設計された薬剤（例えばアルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばスタチン）、ＰＰＡＲα−アゴニスト（フィブラート、例えばゲムフィブロジル）；胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）並びにニコチン酸及び類似体（ナイアシン及び徐放製剤）のような抗異脂質血症剤；
１０）β−遮断剤（例えばアテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えばニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン）、αアンタゴニスト及び利尿剤（例えばフロセミド、ベンズチアジン）のような血圧降下剤；
１１）抗血栓剤、線維素溶解の活性化剤及び抗血小板剤；トロンビンアンタゴニスト；活性化第Ｘａ因子阻害剤；活性化第ＶＩＩａ因子阻害剤）；抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル）；抗凝血剤（ヘパリン及び低分子量類似体、ヒルジン）及びワルファリンのような止血調節剤；
１２）グルカゴンの作用と拮抗する薬剤；並びに
１３）非ステロイド系抗炎症性薬物（例えばアスピリン）及びステロイド系抗炎症剤（例えばコルチゾン）のような抗炎症剤；
を含むことができる。
【００９７】
その治療的薬剤における使用に加えて、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に、新しい治療剤のための探査の一部としてのネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験室動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害剤の効果の評価のためのｉｎ ｖｉｒｔｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的手段としても有用である。
【００９８】
上記で示したように、化合物の全て、及びその対応する医薬的に受容可能な塩は、ＤＧＡＴ１を阻害することにおいて有用である。ＤＧＡＴ１を阻害する式（Ｉ）の化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な酸付加塩の能力は、以下の酵素アッセイを使用して証明することができる：
ヒト酵素アッセイ
ＤＧＡＴ１阻害剤を確認するためのｉｎ ｖｉｔｒｏのアッセイは、酵素源として昆虫細胞膜中に発現したヒトＤＧＡＴ１を使用する（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９８，９５，１３０１８−１３０２３）。簡単には、ｓｆ９細胞を、ヒトＤＧＡＴ１をコードする配列を含有する組換えバキュロウイルスで感染させ、そして４８時間後に収穫した。細胞を超音波処理によって溶解し、そして膜を遠心によって２８０００ｒｐｍで１時間４℃で４１％のスクロースの勾配で単離した。界面における膜画分を収集し、洗浄し、そして液体窒素中で保存した。
【００９９】
ＤＧＡＴ１活性を、Ｃｏｌｅｍａｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １９９２，２０９，９８−１０２）によって記載された方法の改変によって分析した。化合物を、１−１０μＭで、０．４μｇの膜タンパク質、５ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１００μＭの１，２ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールと共に２００μｌの全アッセイ体積で、プラスチック試験管中でインキュベートした。反応を、１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（３０μＭの最終濃度）を加えることによって開始し、そして室温で３０分間インキュベートした。反応を、１．５ｍＬの２−プロパノール：ヘプタン：水（８０：２０：２）を加えることによって停止した。放射性トリオレイン産物を、１ｍＬのヘプタン及び０．５ｍＬのｐＨ９．５の０．１Ｍの炭酸塩緩衝液を加えることによって有機相に分離した。ＤＧＡＴ１活性を、上部のヘプタン層のアリコートを液体シンチログラフィー（ｓｃｉｎｔｉｌｌｏｇｒａｐｈｙ）によって計数することによって定量した。
【０１００】
このアッセイを使用して、化合物は、一般的にＩＣ５０＜１００ｎＭ、好ましくは＜５０ｎＭ、更に好ましくは＜１０ｎＭを持つ活性を示した。実施例１は、ＩＣ５０＝４ｎＭを示した。
【０１０１】
ＤＧＡＴ１を阻害する式（Ｉ）の化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な酸塩の能力は、更に以下の全細胞アッセイ１）及び２）を使用して証明することができる：
１）３Ｔ３細胞中のトリグリセリド合成の測定
マウスの脂肪細胞３Ｔ３細胞を、６ウェルプレート中の新生ウシ血清を含有する培地中で密集まで培養した。細胞の分化を、１０％の胎児ウシ血清、１μｇ／ｍＬのインスリン、０．２５μＭのデキサメタゾン及び０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチンを含有する培地中でインキュベートすることによって誘発した。４８時間後、細胞を、１０％の胎児ウシ血清及び１μｇ／ｍＬのインスリンを含有する培地中で更に４−６日間維持した。実験のために、培地を血清を含まない培地に変更し、そして細胞を、ＤＭＳＯ中で可溶化した化合物（最終濃度０．１％）で３０分間予備インキュベートした。新規な脂質生合成を、０．２５ｍＭの酢酸ナトリウム及び１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムのそれぞれのウェルへの添加によって更に２時間測定した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，２５１，６４６２−６４６４）。細胞を、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、そして１％のドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化した。アリコートを、Ｌｏｗｒｙの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５１，１９３，２６５−２７５）に基づくタンパク質推定キット（Ｐｅｒｂｉｏ）を使用するタンパク質決定のために取り出した。脂質を、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）の混合物を、続いて水及びヘプタンのアリコートを使用して、Ｃｏｌｅｍａｎの方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９９２，２０９，９８−１０４）によって有機相に抽出した。有機相を収集し、そして溶媒を窒素の流れ下で蒸発した。抽出物を、イソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）中で可溶化し、そして脂質を、正常相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ ｄｉｏｌ−５、４×２５０ｍｍカラム並びにイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）及びイソ−ヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配の溶媒系を、１ｍＬ／分の流量で使用して、Ｓｉｌｖｅｒｓａｎｄ及びＨａｕｘ（１９９７）の方法によって分離した。放射性標識のトリグリセリド画分への組込みを、ＨＰＬＣ装置に接続されたＲａｄｉｏｍａｔｉｃ Ｆｌｏ−ｏｎｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して分析した。
【０１０２】
２）ＭＣＦ７細胞中のトリグリセリド合成の測定
ヒト乳腺上皮（ＭＣＦ７）細胞を、６ウェルプレート中の胎児ウシ血清を含有する培地中で密集まで培養した。実験のために、培地を血清を含まない培地に変更し、そして細胞をＤＭＳＯ中に可溶化した化合物（最終濃度０．１％）と共に３０分間予備インキュベートした。新規な脂質生合成を、５０μＭの酢酸ナトリウム及び３μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムのそれぞれのウェルへの添加によって更に３時間の測定した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，２５１，６４６２−６４６４）。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、そして１％のドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化した。アリコートを、Ｌｏｗｒｙの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５１，１９３，２６５−２７５）に基づくタンパク質推定キット（Ｐｅｒｂｉｏ）を使用するタンパク質決定のために取り出した。脂質を、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）の混合物を、続いて水及びヘプタンのアリコートを使用して、Ｃｏｌｅｍａｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９９２，２０９，９８−１０４）の方法によって有機相に抽出した。有機相を収集し、そして溶媒を窒素の流れ下で蒸発した。抽出物をイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）中に可溶化し、そして脂質を正常相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、リクロスフェアジオール−５、４×２５０ｍｍカラム並びにイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）及びイソ−ヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配溶媒系を、１ｍＬ／分の流量で使用して、Ｓｉｌｖｅｒｓａｎｄ及びＨａｕｘ（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ，１９９７，７０３，７−１４）の方法によって分離した。放射性標識のトリグリセリド画分への組込みを、ＨＰＬＣ装置に接続されたＲａｄｉｏｍａｔｉｃ Ｆｌｏ−ｏｎｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して分析した。
【０１０３】
３）ＡＣＡＴを阻害する化合物の能力を、Ｂｉｌｌｈｅｉｍｅｒ（１９８５）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１１１，２８６−２９３中に記載されている酵素アッセイの変法を使用して測定することができる。試験は、コレステロールのエステル化を阻害する試験化合物の能力を、放射性標識されたオレオイルＣｏＡから形成される放射性標識されたオレイン酸コレステロールの量を測定することによって評価する。化合物を、１０μｇの膜タンパク質及び２６７μＭのコレステロールと共にインキュベートした。５分間の３７℃における予備インキュベーション後、反応を１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（５０μＭの最終濃度）を加えることによって開始し、そして３７℃で更に３０分間インキュベートした。反応を２−プロパノール：ヘプタン（１２：１）を加えることによって停止した。放射性コレステリルエステル産物を、ヘプタン及びｐＨ９．５の１Ｍの炭酸緩衝液を加えることによって有機相に分離した。ＡＣＡＴ活性を上部ヘプタン層のアリコートを液体シンチログラフィーによって計数することによって定量した。
【０１０４】
ＤＧＡＴを阻害する化合物のＡＣＡＴ阻害に対する選択性は、特定の化合物におけるＤＧＡＴおよびＡＣＡＴ酵素アッセイで求められるＩＣ５０値の比により定義されうる。例えば、実施例１は７０倍の選択性を示した。
【０１０５】
上記において、他の医薬組成物、製法、方法、使用及び医薬製造の特徴、本明細書中に記載された本発明の化合物の別の及び好ましい態様も、更に適用される。
実施例
本発明は、ここに以下の実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）温度は、摂氏の度（℃）で与えられる。操作は、室温又は周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の温度で、そしてアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った。
【０１０６】
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用して減圧下（６００−４０００Ｐａ；４．５−３０ｍｍＨｇ）で、６０℃までの浴温で行った。
【０１０７】
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジが言及された場合、これは、Ｂｉｏｔａｇｅ，ａ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．，１５００ Ａｖｏｎ Ｓｔｒｅｅｔ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ ２２９０２，ＵＳＡによって供給される、６０Ａの、粒子サイズ３２−６３ｍＭのＫＰ−ＳＩＬＴＭシリカを含有するカートリッジを意味する。
【０１０８】
（ｉｖ）一般的に、反応の経過は、ＴＬＣによって追跡され、そして反応時間は、例示のみのために与えられる。
（ｖ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な過程開発によって得ることができるものではない。調製は、更なる物質が必要な場合繰り返した。
【０１０９】
（ｖｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータ（１Ｈ）は、他に記述しない限り、ペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用する３００又は４００ＭＨｚ（他に記述しない限り）で決定された、トリメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である；ピークの多重度は：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｄｍ、多重線の二重戦；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線のように示す。
【０１１０】
（ｖｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用される。
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、容積：容積（ｖ／ｖ）の表記で与えられる。
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ＨＰ１１００検出器を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣで記録した；他に記述しない限り、引用された質量イオンは、（ＭＨ＋）である。
【０１１１】
（ｘ）ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分光測定）は、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅアレイ検出器を備えた、Ｗａｔｅｒｓ ２７９０ ＬＣ、及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８ １１０Ａ ５０×２ｍｍカラムを使用し、そして１．１ｍｌ／分の流量で、５％の（水／アセトニトリル（１：１）＋１％ギ酸）及びアセトニトリルの０−９５％の、残部（９５−０％）が水である増加する勾配で最初の４分にわたって溶出する、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ ＭＳを含んでなる装置で記録され、そしてここで、ＨＰＬＣの滞留時間が報告されている場合、これは、他に記述しない限り、この装置における分であり；他に記述しない限り、引用される質量イオンは、（ＭＨ＋）である。
【０１１２】
（ｘｉ）相分離カートリッジが記述された場合、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｎｅｗ Ｒｏａｄ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，Ｍｉｄ Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＣＦ８２ ８ＡＵ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍによって供給されるＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒの７０ｍｌカラムを使用した。
【０１１３】
（ｘｉｉ）ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカートリッジが言及された場合、これは、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１２００ Ａｖｅ Ｓｔ−Ｊｅａｎ−Ｂａｐｔｉｓｔｅ，Ｓｕｉｔｅ １１４，Ｑｕｅｂｅｃ Ｃｉｔｙ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｇ２Ｅ ５Ｅ８によって供給される、粒子サイズ２３０−４００メッシュの４０−６３ｕｍのポアサイズのＵｌｔｒａ Ｐｕｒｅ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌを含有するカートリッジを意味する。
【０１１４】
（ｘｉｉｉ）Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎが言及された場合、ＩＳＯＣ Ｉｎｃ．、住所Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＯＣ Ｉｎｃ，４７００ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ ６８５０４，ＵＳＡによって供給されるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈコンパニオンクロマトグラフィー装置を使用した。
【０１１５】
（ｘｉｖ）マイクロ波が言及された場合、これは、Ｂｉｏｔａｇｅ，ａ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．，１５００ Ａｖｏｎ Ｓｔｒｅｅｔ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ ２２９０２，ＵＳＡによって供給されるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｓｉｘｔｙ又はＳｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波を意味する。
【０１１６】
（ｘｖ）ＧＣＭＳが言及された場合、ガスクロマトグラフィー−質量分光分析は、ＡＯＣ ２０ｉ自働サンプラーを備え、そしてＳｈｉｍａｄｚｕ，Ｍｉｌｔｏｎ Ｋｅｙｎｅｓ，ＭＫ１２ ５ＲＥ，ＵＫによって供給され、‘ＧＣＭＳ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ’ソフトウェア、バージョン２．０で制御される、ＱＰ−２０１０ ＧＣ−ＭＳ装置で行なった；ＧＣカラムは、Ｊ ＆ Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆｏｌｓｏｍ，ＣＡ，ＵＳＡによって供給された長さ２５ｍ、内径０．３２ｍｍ、フィルム厚さ０．５２μｍのＤＢ−５ＭＳであった。
【０１１７】
（ｘｖｉ）遠心分離が言及された場合、これは、Ｇｅｎｅｖａｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｔｈｅ Ｓｏｖｅｒｉｅｇｎ Ｃｅｎｔｒｅ，Ｆａｒｔｈｉｎｇ Ｒｏａｄ，Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＩＰ１ ５ＡＰ，ＵＫによって供給されたＧｅｎｅｖａｃ ＥＺ−２ｐｌｕｓを意味する。
【０１１８】
（ｘｖｉｉ）キラルクロマトグラフィーが言及された場合、これは、一般的に２０mｍのＭｅｒｃｋの５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ，Ｐａｒｃ ｄ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｂｄ．Ｇｏｎｔｈｉｅｒ ｄ’Ａｎｄｅｒｎａｃｈ，６７４０４ Ｉｌｌｋｉｒｃｈ Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅによって供給されたＣｈｉｒａｌ Ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ Ｐｈａｓｅ）を使用して、ＭｅＣＮ／２−プロパノール／ＡｃＯＨ（９０／１０／０．１）を溶出剤として使用して、８０ｍＬ／分の流量、３００ｎｍの波長で、Ｇｉｌｓｏｎ分離用ＨＰＬＣ装置（２００ｍｌヘッド）を使用して行った。
【０１１９】
（ｘｖｉｉｉ）融点は、Ｂｕｃｈｉ ５３０装置を使用して決定し、そして未補正である。
（ｘｉｘ）以下の略語を、以下において、又は本明細書中の先の方法の部において使用することができる。
【０１２０】
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ（ＥＤＡＣ） １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ−イミド塩酸塩
ＣＨ３ＣＮ又はＭｅＣＮ アセトニトリル
ｈ 時間
ｍｉｎ 分
ＨＡＴＵ へキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＨＣｌ 塩酸
全ての最終の実施例の名称は、ＡＣＤ ＮＡＭＥコンピューターパッケージを使用して得た。
【０１２１】
実施例１：ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−｛［５−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
【０１２２】
【化１０】
【０１２３】
水酸化リチウム（９６５ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液を、４−（３−フルオロ−４−｛［５−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸溶エチルエステル（中間体１、１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びメタノールの１：１の混合物（５０ｍＬ）中の液に一度に加え、そして混合物を周囲温度で４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、クエン酸の１Ｍの水溶液で酸性化し、そして次いで濾過して、固体を得た。固体を水で洗浄し、乾燥し、そしてエタノール（３０ｍＬ）から再結晶して、表題化合物を、白色の固体（７００ｍｇ、６４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．６−１．９（８Ｈ，ｍ），２．３５−２．４４（１Ｈ，ｍ），４．５−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．３５−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．１−８．２６（１Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４９５。
【０１２４】
中間体１：ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−｛［５−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ｉ）ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１２５】
【化１１】
【０１２６】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、５．０５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（２０．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１９．１ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１００ｍＬ）中の４℃の撹拌された溶液に一度に加え、そして混合物を４℃で１時間撹拌し、そして次いで反応混合物を周囲温度に温め、そして２４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして次いで水及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、そして有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の２０−５０％の酢酸エチルの勾配を溶出剤として精製して、表題化合物を、淡黄色の固体（４．１ｇ、１１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．１９（３Ｈ，ｔ），１．６３−１．９（９Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．７２−４．８（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３１２。
【０１２７】
ｉｉ）ｃｉｓ−４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル。
【０１２８】
【化１２】
【０１２９】
炭素上のパラジウム（１０重量％）（５００ｍｇ）を、４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中の溶液に一度に加え、そして混合物を水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、２０−５０％のＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンの勾配を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を、淡黄色の固体（２．０ｇ、８５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．１８（３Ｈ，ｔ），１．５３−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．２６−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），７．０（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ２８２。
【０１３０】
ｉｉｉ）ｃｉｓ−４−［３−フルオロ−４−（メトキシオキサリル−アミノ）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１３１】
【化１３】
【０１３２】
クロロオキソ酢酸メチル（１．１８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．５５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４℃の撹拌された溶液に一度に加え、そして反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発して、残渣を得て、そして酢酸エチルを加えた。水を加え、そして層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、無色の油状物として得て、これを更なる精製なしに使用した；ＭＳ ｍ／ｅ （Ｍ−Ｈ）− ３６６。
【０１３３】
ｉｖ）ｃｉｓ−４−［３−フルオロ−４−（ヒドラジノオキサリル−アミノ）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１３４】
【化１４】
【０１３５】
ヒドラジン一水和物（４５８ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を、４−［３−フルオロ−４−（メトキシオキサリル−アミノ）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中の溶液に一度に加え、そして混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体（２．３５ｇ、８４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ：１．１９（３Ｈ，ｔ），１．６１−１．８６（８Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），４．４３−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），１０．１（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ （Ｍ−Ｈ）− ３６６。
【０１３６】
ｖ）ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−｛［５−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１３７】
【化１５】
【０１３８】
イソチオシアン酸２，４，５−トリフルオロフェニル（６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、４−［３−フルオロ−４−（ヒドラジノオキサリル−アミノ）−フェノキシ］−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル（９２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に一度に加え、そして反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＥＤＣＩ（７２０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で１０分間マイクロ波中で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。水を加え、そして混合物を濾過し、そして高真空下で乾燥して、表題化合物（中間体１）を、淡黄色の粉末（１．２ｇ、９２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．２（３Ｈ，ｔ），１．６２−１．８８（８Ｈ，ｍ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），４．５５−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．６８−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．２６（１Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｓ），１１．１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ５２３。
【０１３９】
実施例２：ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−｛［５−（３，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
【０１４０】
【化１６】
【０１４１】
水酸化リチウム（１．６１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を、４−（３−フルオロ−４−｛［５−（３，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（中間体２、２．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びメタノールの１：１の混合物（６０ｍＬ）中の溶液に一度に加え、そして混合物を周囲温度で４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、クエン酸の１Ｍの水溶液で酸性化し、そして次いで濾過して、固体を得た。固体を水で洗浄し、乾燥し、そしてエタノール（３０ｍＬ）から再結晶して、表題化合物を、白色の固体（１．１ｇ、５８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．６６−１．９５（８Ｈ，ｍ），２．３８−２．５３（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．４９−７．６（２Ｈ，ｍ），１０．７（１Ｈ，ｓ），１１．５（１Ｈ，ｓ），１２．１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４９５。
【０１４２】
中間体２：ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−｛［５−（３，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１４３】
【化１７】
【０１４４】
イソチオシアン酸３，４，５−トリフルオロフェニル（８９７ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を、４−［３−フルオロ−４−（ヒドラジノオキサリル−アミノ）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．４５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に一度に加え、そして反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いでＥＤＣＩ（１．１４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。水を加え、そして混合物を濾過し、そして高真空下で乾燥して、表題化合物（中間体２）を、淡黄色の粉末（２．０ｇ、９５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．２（３Ｈ，ｔ），１．６４−１．８８（８Ｈ，ｍ），２．４５−２．６（１Ｈ，ｍ），４．１（２Ｈ，ｑ），４．５４−４．６（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．０（１Ｈ，ｄｄ），７．３６−７．５３（３Ｈ，ｍ），１０．６２（１Ｈ，ｓ），１１．４５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ５２３。
【０１４５】
実施例３：ｃｉｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸
【０１４６】
【化１８】
【０１４７】
中間体３から実施例１のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．６−１．９（８Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．６２（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｄｄ），７．５８−７．６８（２Ｈ，ｍ），１０．７５（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ），１２．２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ− ４５７。
【０１４８】
中間体３：ｃｉｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０１４９】
【化１９】
【０１５０】
中間体１、ｖ）のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．０９（３Ｈ，ｔ），１．６−１．９（８Ｈ，ｍ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．５−４．６２（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．５７−７．６９（２Ｈ，ｍ），１０．５６（１Ｈ，ｓ），１０．９４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４８７。
【０１５１】
実施例４：ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸
【０１５２】
【化２０】
【０１５３】
中間体４から実施例１のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：δ １．０８（３Ｈ，ｔ），１．３２−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２−２．３２（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．４（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．３３−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．２４（１Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ），１２．１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４９５。
【０１５４】
中間体４：ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
ｉ）ｔｒａｎｓ−４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０１５５】
【化２１】
【０１５６】
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（２０．７ｇ、１２０．１９ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１９．１２５ｇ、１２０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の約５℃の撹拌された溶液に、ＮａＨ（５．０５ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、約１０℃へのゆっくりした発熱を得た。反応物を５℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度まで温まらせ、そして２４時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、そして水（約４００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×約１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、食塩水（２×約１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてオレンジ色の油状物（３６ｇ）まで蒸発した。粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣ（シリカ、４：１の酢酸エチル：イソヘキサン）によって精製して、表題化合物（４．５ｇ、１２％）を、淡いオレンジ色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．１９（３Ｈ，ｔ），１．３９−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４１（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），４．５１−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３１２。
【０１５７】
ｉｉ）ｔｒａｎｓ−４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０１５８】
【化２２】
【０１５９】
中間体１、ｉｉ）のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．１９（３Ｈ，ｔ），１．２７−１．４（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３８（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），６．７（１Ｈ，ｄｄ）。
【０１６０】
ｉｉｉ）ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０１６１】
【化２３】
【０１６２】
中間体１、ｉｉｉ）のために記載したものと類似の方法で調製した。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ− ３６６。
ｉｖ）ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０１６３】
【化２４】
【０１６４】
中間体１、ｉｖ）のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．２（３Ｈ，ｔ），１．３４−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｄｄ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），１０．１（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ− ３６６。
【０１６５】
ｖ）ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０１６６】
【化２５】
【０１６７】
中間体１、ｖ）のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．０８（３Ｈ，ｔ），１．１３−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．３７（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｑ），４．２−３．３５（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ），６．９（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．５５−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０−８．１５（１Ｈ，ｍ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ５２３。
【０１６８】
実施例５：ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸
【０１６９】
【化２６】
【０１７０】
中間体５から実施例１のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．３−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．３３（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．４（１Ｈ，ｍ），６．８（１Ｈ，ｄｄ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．５４−７．６８（２Ｈ，ｍ），１０．５３（１Ｈ，ｓ），１０．９７（１Ｈ，ｓ），１２．０７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ− ４５７。
【０１７１】
中間体５：ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０１７２】
【化２７】
【０１７３】
中間体４、ｖ）のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．１９（３Ｈ，ｔ），１．３２−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．８８−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．４１（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ），４．２８−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．５７−７．６９（２Ｈ，ｍ），１０．５６（１Ｈ，ｓ），１０．９４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４８７。
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する化合物、それの調製のための方法、それを活性成分として含有する医薬組成物、ＤＧＡＴ１活性に伴う疾病状態の治療のための方法、医薬としてのその使用、及びヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１の阻害における使用のための医薬の製造におけるその使用に関する。特に本発明は、ヒトのような温血動物におけるＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害及び肥満症の治療のために有用な化合物に、更に特にヒトのような温血動物におけるＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害及び肥満症の治療における使用のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、細胞のミクロソームの画分中に見出される。これは、細胞中のトリグリセリド合成の主経路と考えられるグリセロールリン酸経路における最後の反応を、ジアシルグリセロールの脂肪のアシルＣｏＡとの結合を容易にすることによって触媒し、トリグリセリドの形成をもたらす。ＤＧＡＴが、トリグリセリド合成の律速であるか否かは不明であるが、これは、経路のこの種の分子を産生することに拘束する工程のみを触媒する［Ｌｅｈｎｅｒ ＆ Ｋｕｋｓｉｓ（１９９６）Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ．Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３５：１６９−２０１］。
【０００３】
二つのＤＧＡＴ遺伝子をクローン化し、そして特徴づけした。コードされたタンパク質の両方は、これらが、配列の相同性を共有していないが、同じ反応を触媒する。ＤＧＡＴ１遺伝子は、そのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）遺伝子との類似性のために、配列データベースの検索から確認された。［Ｃａｓｅｓ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｇｅｎｅ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａｎ ａｃｙｌ ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ａ ｋｅｙ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：１３０１８−１３０２３］。ＤＧＡＴ１活性は、脂肪細胞を含む多くの哺乳動物の組織中に見出されている。
【０００４】
従来の分子プローブの欠如のために、ＤＧＡＴ１の制御については、僅かしか知られていない。ＤＧＡＴ１は、脂肪細胞の分化中に有意に上方制御されることが知られている。
遺伝子ノックアウトマウスにおける研究は、ＤＧＡＴ１の活性の調節因子が、ＩＩ型糖尿病及び肥満症の治療において価値を有するものであることを示している。ＤＧＡＴ１ノックアウト（Ｄｇａｔ１−／−）マウスは、生存可能であり、そして正常な空腹時血清トリグリセリドレベル及び正常な脂肪細胞組織の組成によって証明されるように、トリグリセリドを合成することが可能である。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、基線において野生型マウスより少ない脂肪細胞組織を有し、そして食事誘導性肥満症に抵抗性である。代謝速度は、Ｄｇａｔ１−／−マウスにおいて、通常及び高脂肪食の両方において野生型マウスより約２０％高い［Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｏｂｅｓｉｔｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ＤＧＡＴ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２５：８７−９０］。Ｄｇａｔ１−／−マウスにおける身体活動性の増加は、部分的にそのエネルギー消費の増加を説明する。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、更にインスリン感受性の増加及び２０％の糖処理速度の増加を示す。レプチンのレベルは、Ｄｇａｔ１−／−マウスにおいて、体脂肪量の５０％の減少と一致して、５０％減少する。
【０００５】
Ｄｇａｔ１−／−マウスがｏｂ／ｏｂマウスと交雑した場合、これらのマウスは、ｏｂ／ｏｂ表現型を示し［Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ａｎｄ ｌｅｐｔｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ａｃｙｌ ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：１０４９−１０５５］、Ｄｇａｔ１−／−マウス表現型が、インタクトなレプチン経路を必要とすることを示す。Ｄｇａｔ１−／−マウスが、Ａｇｏｕｔｉマウスと交雑した場合、野生型のａｇｏｕｔｉ又はｏｂ／ｏｂ／Ｄｇａｔ１−／−マウスと比較して、正常な糖レベル、及び７０％減少したインスリンレベルを伴う体重の減少が見られる。
【０００６】
Ｄｇａｔ１−／−マウスから野生型マウスへの脂肪細胞組織の移植は、これらのマウスの食事誘導性の肥満症に対する抵抗性及び糖代謝の改良を与える［Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｏｂｅｓｉｔｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｍｉｃｅ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ ｗｉｔｈ ｗｈｉｔｅ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｌａｃｋｉｎｇ ａｃｙｌ ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１：１７１５−１７２２］。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ２００４／０４７７５５（Ｔｕｌａｒｉｋ及び日本タバコ）及びＷＯ２００５／０１３９０７（日本タバコ及びＡｍｇｅｎ）は、縮合二環式窒素含有ヘテロシクリルを記載し、これは、ＤＧＡＴ−１の阻害剤である。特開平１６−６７６３５号（大塚製薬）は、チアゾールアミド置換フェニル化合物を記載し、これは、アルキルホスホン酸塩で更に置換され、そしてこれはＤＧＡＴ−１を阻害する。ＷＯ２００４／１００８８１（バイエル）は、イミダゾール、オキサゾール又はチアゾールで置換されたビフェニルアミノ化合物を記載し、これはＤＧＡＴ−１を阻害する。
【０００８】
本出願人等の同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４７２６は、以下の式（Ｉ）の化合物と同様な二つの化合物を含む、ＤＧＡＴ−１を阻害するオキサジアゾール化合物を記載している。ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４７２６中の化合物のいくつかは、更にＡＣＡＴ酵素に対する活性も示す。
【０００９】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
【００１１】
の化合物又はその塩を提供し、式中：
それぞれのＲは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから独立に選択され；
ｎは、１、２又は３である。
【００１２】
本出願人等は、上記の式（Ｉ）のもののような化合物が、良好なＤＧＡＴ活性及び好都合な物理化学的特性（例えば溶解度）及び／又は好都合な薬理学的特性を有することを見出した。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物が、シクロヘキシル環を横切って、カルボキシ基及びオキシ連結が、それぞれ他方に対してｃｉｓ又はｔｒａｎｓ配置のいずれかである化合物を含むことは認識されるものである。
【００１４】
疑義の回避のために、本明細書中で、一つの基が‘本明細書中で先に定義された’又は‘先に本明細書中で定義された’によって規定された場合、この基が、最初に現れた、そして元も幅広い定義を、並びにこの基のための特定な定義のそれぞれ及び全てを包含することは理解されることである。
【００１５】
どこにも記述されていない場合、特定の基のために適した所望による置換基は、本明細書中で同様な基のための記述されたようなものである。
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸又は塩基の塩を形成することができ、そしてこのような場合、塩としてのこのような化合物の投与が、適当であることができ、そして医薬的に受容可能な塩は、以下に記載されるもののような慣用的な方法によって製造することができる。
【００１６】
適した医薬的に受容可能な塩は、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及び（やや好ましくないが）臭化水素酸塩のような酸付加塩を含む。更に適したものは、リン酸及び硫酸と形成された塩である。もう一つの側面において、適した塩は、（Ｉ）族（アルカリ金属）塩、（ＩＩ）族（アルカリ土類）金属塩、有機アミン、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン及びリシンのようなアミノ酸塩のような塩基塩である。荷電された官能基の数及びカチオン又はアニオンのイオン価によるが、一つより多いカチオン又はアニオンが存在することができる。
【００１７】
然しながら、調製中に、塩の単離を容易にするために、医薬的に受容可能であるか否かに関わらず、選択された溶媒中により可溶性ではない塩が好ましいものであることができる。
【００１８】
本発明において、式（Ｉ）の化合物又はその塩が、互変異性の現象を示すことができ、そして本明細書内の式の図面が、可能な互変異性の形態の一つのみを表すことができることは理解されることである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害するいずれもの互変異性の形態を包含し、そして式の図面に使用されたいずれか一つの互変異性の形態に単に制約されるものではないことは理解されることである。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、又は医薬的に受容可能なその塩も、更に本発明の範囲内である。
プロドラッグの各種の形態は、当技術において既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３−１９１ （１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；及び
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）
を参照されたい。
【００２０】
このようなプロドラッグの例は、本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含有する本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂して、母体酸を産生する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えばメチル又はエチル；（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステル及びそのモノ−又はジ−Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）変種、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステル及びＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステルを含み；そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えばヒト又は動物の体内で開裂して、母体ヒドロキシ基を産生する医薬的に受容可能なエステルである。ヒドロキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、（１−６Ｃ）アルカノイルエステル、例えばアセチルエステル；及びフェニル基がアミノメチル或いはＮ−置換されたモノ−又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノメチルで置換されていることができるベンゾイルエステル、例えば４−アミノメチルベンゾイルエステル及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルを含む。
【００２１】
式（Ｉ）のある種の化合物が、不斉的に置換された炭素及び／又は硫黄原子を含有し、そして従って光学的に活性な及びラセミの形態で存在し、そして単離することができることは当業者によって認識されるものである。いくつかの化合物は、多形を示すことができる。本発明が、いずれものラセミ、光学的に活性、多形又は立体異性体の形態、或いはこれらの混合物を包含し、これらの形態が、ＤＧＡＴ１活性の阻害において有用である特性を保有することは理解されることであり、光学的に活性な形態を調製するための方法（例えば、再結晶技術によるラセミの形態の分割、光学的に活性な出発物質からの合成、キラル合成、酵素的分割、生体内変換、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフ的分離によって）及び本明細書中で以下に記載される標準的な試験によりＤＧＡＴ１活性の阻害のための効力を決定するための方法は、当技術において公知である。
【００２２】
式（Ｉ）のある種の化合物及びその塩が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００２３】
先に記述したように、本出願人等は、良好なＤＧＡＴ１阻害活性を有するある範囲の化合物を発見した。これらは、一般的に、良好な物理的及び／又は薬物動態学的特性を有する。以下の化合物は、好ましい医薬的及び／又は物理的及び／又は薬物動態学的特性を保有する。これらは、更にＡＣＡＴに対する良好な選択性も保有する。
【００２４】
一つの側面において、カルボキシ基及びオキシ連結は、シクロヘキシル環を横切ってｃｉｓ立体配置であって、以下の式（ＩＡ）：
【００２５】
【化２】
【００２６】
の化合物を与える。
もう一つの側面において、カルボキシ基及びオキシ連結は、シクロヘキシル環を横切ってｔｒａｎｓ立体配置であって、以下の式（ＩＢ）：
【００２７】
【化３】
【００２８】
の化合物を与える。
式（Ｉ）の化合物に対する本明細書中の先の又は以下の言及は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物にも、更に適用されると解釈されるべきである。
【００２９】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物が提供され、別の態様において、塩、特に式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物の医薬的に受容可能な塩が提供される。更なる態様において、プロドラッグ、特に式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物のｉｎ−ｖｉｖｏで開裂可能なエステルが提供される。更なる態様において、塩、特に式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物のプロドラッグの医薬的に受容可能な塩が提供される。式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物中の置換基の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、本明細書中で先に又は以下に定義される他の意義、定義、特許請求の範囲又は態様のいずれかで、適宜に使用することができる。
【００３０】
１）ｎは、１、２又は３であり、そしてそれぞれのＲは、フルオロである。
２）ｎ＞１である場合、少なくとも一つのＲは、フルオロである。
３）Ｒは、フルオロ及びトリフルオロメチルから選択される。
【００３１】
４）ｎは、１である。
５）ｎは、２である。
６）ｎは、３である。
【００３２】
本発明の更なる好ましい化合物は、実施例のそれぞれであり、そのそれぞれは、本発明の更なる独立の側面を提供する。更なる側面において、本発明は、更に実施例の化合物のいずれか二つ又はそれより多くを含んでなる。
【００３３】
本発明の更なる側面において、以下のもの：
４−（３−フルオロ−４−｛［５−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸；
４−（３−フルオロ−４−｛［５−（３，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸；
のいずれか一つ又はそれより多く、或いはその塩が提供される。
【００３４】
製法
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、化学的に関連する化合物の調製に対して適用可能なことが知られているいずれかの方法によって調製することができる。このような方法は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を調製するために使用された場合、本発明の更なる特徴として提供される。
【００３５】
更なる側面において、本発明は、更に式（Ｉ）の化合物及びその塩が、以下のとおりの方法ａ）ないしｂ）によって調製することができることを提供する（ここにおいて、全ての可変基及び変数は、他に記述しない限り、式（Ｉ）の化合物のために本明細書中で先に定義したとおりである）：
ａ）以下の式（２）のアミンの、以下の式（３）：
【００３６】
【化４】
【００３７】
［式中、ＲＰは、（１−４Ｃ）アルキル基（メチル、エチル、イソプロピル、又はｔｅｒｔ−ブチルのような）である］
のカルボン酸塩との反応、それに続くＲＰ基の加水分解；
ｂ）以下の式（４）：
【００３８】
【化５】
【００３９】
［式中、Ｒは、（１−４Ｃ）アルキルである］
の化合物（ここでＸは、Ｓ又はＯである）の環化、それに続くＲＰ基の加水分解；
そしてその後、必要な場合：
１）いずれもの保護基を除去する；及び／又は
２）塩（医薬的に受容可能な）を形成する。
【００４０】
製法ａ）
式（２）の化合物は、当技術において公知の標準的な合成法の適用によって製造することができる。特に、式（２）の化合物は、以下の式（２Ａ）：
【００４１】
【化６】
【００４２】
の化合物の還元によって調製することができる。
式（２Ａ）の化合物は、以下のスキーム１：
【００４３】
【化７】
【００４４】
中に例示するようにＳＮＡｒ化学反応によって製造することができ、ここにおいて、ＲＰは、例えばアルキル基であり、そしてＸは、例えばフルオロである。Ｘがフルオロである場合、２−及び４−フルオロ置換基の競合的置換は、生成物の混合物をもたらす。然しながら、要求する生成物は、標準的な技術によって容易に分離することができる。
【００４５】
式（３）の化合物は、刊行された方法（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７７，１４，１３８５−１３８８）を使用して調製したような以下の式（５ａ）のエステルのアルカリ性の加水分解によって製造することができる。エステル（５ａ）は、以下の式（５ｂ）：
【００４６】
【化８】
【００４７】
の化合物（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳである）の環化によって、式（４）の化合物のために方法ｂ）に記載したものと同様な方法で製造することができる。
式（５ａ）の化合物を製造するための別の方法を、以下の式：
【００４８】
【化９】
【００４９】
に例示する。
式（２）の化合物を、式（３）の化合物と、アミド結合の形成のための標準的な条件下でカップリングすることができる。例えばＥＤＡＣと共に、所望によりＤＭＡＰの存在中で、ＤＣＭ、クロロホルム又はＤＭＦのような適した溶媒中で室温で行われるカルボジイミドカップリング反応のような適当なカップリング反応を使用する。
【００５０】
ＲＰ基は、エステルの加水分解のための、当技術において既知のいずれもの方法によって除去することができる。
製法ｂ）
ＸがＳである式（４）及び（５ｂ）の化合物は、アミノカルボニルアシルヒドラジン又はエトキシカルボニルアシルヒドラジンの、チオイソシアン酸塩又はアミノチオカルボニルイミダゾールのようなチオイソシアン酸塩等価物との、ＤＭＦ又はＭｅＣＮのような適した溶媒中の０ないし１００℃間の温度における反応によって製造することができる。アニリンからのアミノカルボニルアシルヒドラジン及びエトキシカルボニルアシルヒドラジンの調製は、当技術において公知である。例えばアニリンのクロロオキソ酢酸メチルとの、ピリジンの存在中のＤＣＭのような適した溶媒中の反応、それに続くヒドラジンとの、エタノールのような適した溶媒中の０ないし１００℃間の温度の反応を使用する。
【００５１】
次いで式（４）の化合物を、例えばカルボニルジイミダゾール、又は塩化トシルのような薬剤及び適した塩基（トリエチルアミンのような）を使用して、当技術において既知の条件下で環化することができる。
【００５２】
イソ（チオ）シアン酸塩Ｒ１−ＮＣＸ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳである）は、商業的に入手可能であるか、又は酸塩化物Ｒ１−ＮＨ２の、例えば（チオ）ホスゲン又は（チオ）ホスゲン等価体、それに続く適した塩基（トリエチルアミンのような）との反応によって調製することができる。ＲＰ基は、エステルの加水分解のための、当技術において既知のいずれもの方法によって除去することができる。
【００５３】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるもの、例えばＲを、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、或いは上述の方法の前又は直後のいずれかの慣用的な官能基改変によって産生することができ、そしてこのようなことが、本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応は、式（Ｉ）の一つの化合物を、式（Ｉ）のもう一つの化合物に転換することができる。このような反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えば、アシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアルキル基の導入；及びハロゲン基の導入を含む。改変の特別な例は、例えばニッケル触媒による接触水素化、又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルカンスルフィニル又はアルカンスルホニルへの酸化を含む。
【００５４】
商業的に入手可能でない場合、先に記載したもののような方法のために必要な出発物質は、標準的な有機化学の技術、既知の構造的に同様な化合物の合成と類似である技術、上記に与えた参考文献中に記載又は例示されている技術、或いは先に記載した方法又は実施例中に記載される方法に類似である技術から選択される方法によって製造することができる。読者は、反応条件及び試薬の一般的指導に関して、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｓｍｉｔｈ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２００１を更に参照されたい。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物へのいくつかの中間体も更に新規であり、そしてこれらは、本発明の別個の独立な側面を提供することは認識されるものである。特に、式（４）の化合物は、本発明の更なる側面を形成する。更に、式（Ｉ）の化合物のエステル誘導体は、本発明の更なる側面を形成する。
【００５６】
本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの感受性の基を保護することが必要／好ましいことであることができることも更に認識されるものである。保護が必要である又は所望される場合は、このような保護のために適した方法のように、当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な慣例によって使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。
【００５７】
保護基は、文献中に記載されているような、又は当業者にとって当該保護基の除去のために適当であることが知られたいずれもの慣用的な方法によって除去することができ、このような方法は、保護基の除去が、分子中の他の場所の基に最小の妨害を伴って行われるように選択される。
【００５８】
従って、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述された反応のいくつかにおいて、これらの基を保護することが好ましいことであることができる。
【００５９】
ヒドロキシ基のために適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイル基のようなアシル基又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、トリメチルシリル又はＳＥＭのようなシリル基は、例えば、フッ化物又は酸水溶液によって除去することができ；或いはベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒の存在中の水素化によって除去することができる。
【００６０】
アミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルのようなアルカノイル基、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、或いはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンによる、或いはヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【００６１】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えば、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるエステル化基、例えばメチル又はエチル基、或いは例えば、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基、或いは例えば、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。
【００６２】
樹脂も、更に保護基として使用することができる。
保護基は、合成のいずれもの都合のよい段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができるか、或いはこれらは、後の反応工程又は仕上げ中に除去することができる。
【００６３】
当業者は、上記の参考文献内に含有され、そして言及されている情報、並びにその中に付属された実施例を、そして更に本明細書中の実施例を使用及び適合して、必要な出発物質、及び生成物を得ることが可能であるものである。
【００６４】
いずれもの保護基の除去及び医薬的に受容可能な塩の形成は、標準的な技術を使用する当業者の技術の範囲内である。更に、これらの工程の詳細は、本明細書中で以下に与えられる。
【００６５】
本発明の化合物の光学的に活性な形態が必要である場合、これは、光学的に活性な出発物質（例えば、適した反応工程の不斉導入によって形成される）を使用して上記の方法の一つを行うことによって、或いは標準的な方法を使用する化合物又は中間体のラセミの形態の分割によって、或いはジアステレオ異性体（生成された場合）のクロマトグラフ的分離によって得ることができる。酵素的技術も、更に光学的に活性な化合物及び／又は中間体の調製のために有用であることができる。
【００６６】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要な場合、これは、純粋な位置異性体を出発物質として使用して上記の方法の一つを行うことによって、或いは位置異性体又は中間体の混合物の標準的な方法を使用する分割によって得ることができる。
【００６７】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００６８】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば微細に分割された粉末として）、又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【００６９】
本発明の組成物は、慣用的な方法によって、当技術において公知の慣用的な医薬的な賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【００７０】
錠剤の製剤のために適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性な希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及びアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されていないか、或いはその崩壊及び胃腸管内における活性成分のその後の吸収を改変するか、或いはその安定性及び／又は外観を改良するいずれかのために、いずれの場合も、慣用的な被覆剤及び当技術において公知の方法を使用して被覆することができる。
【００７１】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル、或いは活性成分が水或いはラッカセイ油、液体パラフィン、又はオリーブ油のような油と混合された軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【００７２】
水性懸濁液は、一般的に活性成分を、微細に分割された粉末の形態で、一つ又はそれより多い、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤；レシチン、或いはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）；又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、或いはエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール酸無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散又は湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有することもできる。
【００７３】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（液体パラフィンのような）中に懸濁することによって調合することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。先に記載したような甘味剤及び芳香剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００７４】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤と一緒に含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在することができる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳液の形態であることもできる。油相は、オリーブ油若しくはラッカセイ油のような植物油、又は例えば液体パラフィンのような鉱油或いはこれらの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズ、レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸及びヘキシトール酸無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような前記の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。乳液は、更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
【００７６】
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルターム又はスクロースのような甘味剤と調合することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
【００７７】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、これは、既知の方法によって、上述した適当な分散又は湿潤剤の一つ若しくはそれより多く及び懸濁剤を使用して調合することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。
【００７８】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微細に分割された固体又は液滴を含有するエアゾールのいずれかとして分配するために手配された慣用的な加圧式エアゾールの形態であることができる。揮発性のフッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエアゾールデバイスは、都合よくは活性成分の計量された量を分配するために手配される。
【００７９】
製剤に関する更なる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の５巻の２５．２章を参照されたい。
【００８０】
単一の剤形を製造するために一つ又はそれより多い賦形剤と混合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に、例えば、０．５ｍｇないし２ｇの活性剤を、全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。単位剤形は、一般的に約１ｍｇないし５００ｍｇの活性成分を含有するものである。投与の経路及び投与管理に関する更なる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の５巻の２５．３章を参照されたい。
【００８１】
本発明の更なる側面によれば、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩が提供される。
【００８２】
本出願人等は、本発明の化合物が、ＤＧＡＴ１活性を阻害し、そして従ってその血糖値低下の効果のために興味あるものであることを見出した。
本発明の更なる特徴は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩である。
【００８３】
都合よくは、これは、ヒトのような温血動物における、ＤＧＡＴ１活性の阻害を産生するための医薬としての使用のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩である。
【００８４】
特に、これは、ヒトのような温血動物における、糖尿病及び／又は肥満症を治療するための医薬としての使用のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩である。
【００８５】
従って、本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害の産生における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩の使用が提供される。
【００８６】
従って、本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩の使用が提供される。
【００８７】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１の阻害を産生することにおける使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００８８】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００８９】
本発明の更なる側面によれば、ＤＧＡＴ１活性の阻害を産生するための、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００９０】
本発明の更なる側面によれば、糖尿病及び／又は肥満症を治療する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）、（ＩＡ）及び／又は（ＩＢ）の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００９１】
先に記述したように、特定の疾病状態の療法的又は予防的治療のために必要な投与量のサイズは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が使用される。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。従って、最適な投与量は、いずれかの特定の患者を治療する医師によって決定されることができる。
【００９２】
先に記述したように、本発明中で定義された化合物は、ＤＧＡＴ１の活性を阻害するその能力のために興味あるものである。従って本発明の化合物は、糖尿病、更に具体的には２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）及びそれから起こる合併症（例えば網膜症、神経障害及び腎症）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群、関節炎、骨粗鬆症、肥満症及び肥満関連疾患（これは、末梢血管性疾患（間欠性跛行症を含む）、心不全及びある種の心筋症、心筋虚血、脳虚血及び血流再開、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、不妊症並びに多嚢胞性卵巣症候群を含む）を含むある範囲の疾病状態の予防、遅延又は治療のために有用であることができ；本発明の化合物は、更に筋力低下、挫瘡のような皮膚の疾病、各種の免疫調節性疾病（乾癬のような）、ＨＩＶ感染、炎症性大腸症候群並びにクローン病及び潰瘍性大腸炎のような炎症性大腸炎のために有用であることもできる。
【００９３】
特に、本発明の化合物は、糖尿病及び／又は肥満症及び／又は肥満関連疾患の予防、遅延又は治療のために興味あるものである。一つの側面において、本発明の化合物は、糖尿病の予防、遅延又は治療のために使用される。もう一つの側面において、本発明の化合物は、肥満症の予防、遅延又は治療のために使用される。更なる側面において、本発明の化合物は、肥満症関連疾患の予防、遅延又は治療のために使用される。
【００９４】
本明細書中に記載されるＤＧＡＴ１活性の阻害は、単独の療法としてか、或いは治療される兆候のための一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療との組合せで適用することができる。このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。同時治療は、単一の錠剤又は別個の錠剤であることができる。例えばこのような併用治療は、代謝症候群［腹部肥満（民族及び性別に特定的な分割点に対して腰周りによって測定される）、並びに次のいずれか二つ：高トリグリセリド血症（＞１５０ｍｇ／ｄｌ；１．７ｍｍｏｌ／ｌ）；低ＨＤＬｃ（男性に対して＜４０ｍｇ／ｄｌ、又は＜１．０３ｍｍｏｌ／ｌ及び女性に対して＜５０ｍｇ／ｄｌ又は１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）又は低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）に対する治療中；高血圧（ＳＢＰ≧１３０ｍｍＨｇ、ＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇ）又は高血圧に対する治療中；及び高血糖（空腹時血漿糖≧１００ｍｇ／ｄｌ若しくは５．６ｍｍｏｌ／ｌ又は耐糖能障害或いは先在の糖尿病）として定義される−国際糖尿病連合及びＩＡＳ／ＮＣＥＰから提供］の治療において利益があることができる。
【００９５】
このような併用治療は、以下の主要な分類：
１）食物摂取、栄養吸収又はエネルギー消費による影響による体重減少を起こすもののような、オルリスタット、シブトラミン等のような抗肥満療法。
【００９６】
２）スルホニル尿素（例えばグリベンクラミド、グリピジド）、食後血糖調節剤（例えばレパグリニド、ナテグリニド）を含むインスリン分泌促進物質；
３）インクレチンの作用を改良する薬剤（例えばジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、及びＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）を含むインスリン増感剤、並びに組合されたＰＰＡＲアルファ及びガンマ活性を持つ薬剤；
５）肝臓の糖バランスを調節する薬剤（例えばメトホルミン、フルクトース１、６ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤）；
６）腸からの糖の吸収を減少するために設計された薬剤（例えばアカルボーズ）；
７）腎臓による糖の再吸収を防止する薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期の高血糖の合併症を治療するために設計された薬剤（例えばアルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばスタチン）、ＰＰＡＲα−アゴニスト（フィブラート、例えばゲムフィブロジル）；胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）並びにニコチン酸及び類似体（ナイアシン及び徐放製剤）のような抗異脂質血症剤；
１０）β−遮断剤（例えばアテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えばニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン）、αアンタゴニスト及び利尿剤（例えばフロセミド、ベンズチアジン）のような血圧降下剤；
１１）抗血栓剤、線維素溶解の活性化剤及び抗血小板剤；トロンビンアンタゴニスト；活性化第Ｘａ因子阻害剤；活性化第ＶＩＩａ因子阻害剤）；抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル）；抗凝血剤（ヘパリン及び低分子量類似体、ヒルジン）及びワルファリンのような止血調節剤；
１２）グルカゴンの作用と拮抗する薬剤；並びに
１３）非ステロイド系抗炎症性薬物（例えばアスピリン）及びステロイド系抗炎症剤（例えばコルチゾン）のような抗炎症剤；
を含むことができる。
【００９７】
その治療的薬剤における使用に加えて、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に、新しい治療剤のための探査の一部としてのネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験室動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害剤の効果の評価のためのｉｎ ｖｉｒｔｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的手段としても有用である。
【００９８】
上記で示したように、化合物の全て、及びその対応する医薬的に受容可能な塩は、ＤＧＡＴ１を阻害することにおいて有用である。ＤＧＡＴ１を阻害する式（Ｉ）の化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な酸付加塩の能力は、以下の酵素アッセイを使用して証明することができる：
ヒト酵素アッセイ
ＤＧＡＴ１阻害剤を確認するためのｉｎ ｖｉｔｒｏのアッセイは、酵素源として昆虫細胞膜中に発現したヒトＤＧＡＴ１を使用する（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９８，９５，１３０１８−１３０２３）。簡単には、ｓｆ９細胞を、ヒトＤＧＡＴ１をコードする配列を含有する組換えバキュロウイルスで感染させ、そして４８時間後に収穫した。細胞を超音波処理によって溶解し、そして膜を遠心によって２８０００ｒｐｍで１時間４℃で４１％のスクロースの勾配で単離した。界面における膜画分を収集し、洗浄し、そして液体窒素中で保存した。
【００９９】
ＤＧＡＴ１活性を、Ｃｏｌｅｍａｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １９９２，２０９，９８−１０２）によって記載された方法の改変によって分析した。化合物を、１−１０μＭで、０．４μｇの膜タンパク質、５ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１００μＭの１，２ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールと共に２００μｌの全アッセイ体積で、プラスチック試験管中でインキュベートした。反応を、１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（３０μＭの最終濃度）を加えることによって開始し、そして室温で３０分間インキュベートした。反応を、１．５ｍＬの２−プロパノール：ヘプタン：水（８０：２０：２）を加えることによって停止した。放射性トリオレイン産物を、１ｍＬのヘプタン及び０．５ｍＬのｐＨ９．５の０．１Ｍの炭酸塩緩衝液を加えることによって有機相に分離した。ＤＧＡＴ１活性を、上部のヘプタン層のアリコートを液体シンチログラフィー（ｓｃｉｎｔｉｌｌｏｇｒａｐｈｙ）によって計数することによって定量した。
【０１００】
このアッセイを使用して、化合物は、一般的にＩＣ５０＜１００ｎＭ、好ましくは＜５０ｎＭ、更に好ましくは＜１０ｎＭを持つ活性を示した。実施例１は、ＩＣ５０＝４ｎＭを示した。
【０１０１】
ＤＧＡＴ１を阻害する式（Ｉ）の化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な酸塩の能力は、更に以下の全細胞アッセイ１）及び２）を使用して証明することができる：
１）３Ｔ３細胞中のトリグリセリド合成の測定
マウスの脂肪細胞３Ｔ３細胞を、６ウェルプレート中の新生ウシ血清を含有する培地中で密集まで培養した。細胞の分化を、１０％の胎児ウシ血清、１μｇ／ｍＬのインスリン、０．２５μＭのデキサメタゾン及び０．５ｍＭのイソブチルメチルキサンチンを含有する培地中でインキュベートすることによって誘発した。４８時間後、細胞を、１０％の胎児ウシ血清及び１μｇ／ｍＬのインスリンを含有する培地中で更に４−６日間維持した。実験のために、培地を血清を含まない培地に変更し、そして細胞を、ＤＭＳＯ中で可溶化した化合物（最終濃度０．１％）で３０分間予備インキュベートした。新規な脂質生合成を、０．２５ｍＭの酢酸ナトリウム及び１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムのそれぞれのウェルへの添加によって更に２時間測定した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，２５１，６４６２−６４６４）。細胞を、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、そして１％のドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化した。アリコートを、Ｌｏｗｒｙの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５１，１９３，２６５−２７５）に基づくタンパク質推定キット（Ｐｅｒｂｉｏ）を使用するタンパク質決定のために取り出した。脂質を、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）の混合物を、続いて水及びヘプタンのアリコートを使用して、Ｃｏｌｅｍａｎの方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９９２，２０９，９８−１０４）によって有機相に抽出した。有機相を収集し、そして溶媒を窒素の流れ下で蒸発した。抽出物を、イソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）中で可溶化し、そして脂質を、正常相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ ｄｉｏｌ−５、４×２５０ｍｍカラム並びにイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）及びイソ−ヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配の溶媒系を、１ｍＬ／分の流量で使用して、Ｓｉｌｖｅｒｓａｎｄ及びＨａｕｘ（１９９７）の方法によって分離した。放射性標識のトリグリセリド画分への組込みを、ＨＰＬＣ装置に接続されたＲａｄｉｏｍａｔｉｃ Ｆｌｏ−ｏｎｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して分析した。
【０１０２】
２）ＭＣＦ７細胞中のトリグリセリド合成の測定
ヒト乳腺上皮（ＭＣＦ７）細胞を、６ウェルプレート中の胎児ウシ血清を含有する培地中で密集まで培養した。実験のために、培地を血清を含まない培地に変更し、そして細胞をＤＭＳＯ中に可溶化した化合物（最終濃度０．１％）と共に３０分間予備インキュベートした。新規な脂質生合成を、５０μＭの酢酸ナトリウム及び３μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−酢酸ナトリウムのそれぞれのウェルへの添加によって更に３時間の測定した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，２５１，６４６２−６４６４）。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、そして１％のドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化した。アリコートを、Ｌｏｗｒｙの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５１，１９３，２６５−２７５）に基づくタンパク質推定キット（Ｐｅｒｂｉｏ）を使用するタンパク質決定のために取り出した。脂質を、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）の混合物を、続いて水及びヘプタンのアリコートを使用して、Ｃｏｌｅｍａｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９９２，２０９，９８−１０４）の方法によって有機相に抽出した。有機相を収集し、そして溶媒を窒素の流れ下で蒸発した。抽出物をイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）中に可溶化し、そして脂質を正常相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、リクロスフェアジオール−５、４×２５０ｍｍカラム並びにイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）及びイソ−ヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配溶媒系を、１ｍＬ／分の流量で使用して、Ｓｉｌｖｅｒｓａｎｄ及びＨａｕｘ（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ，１９９７，７０３，７−１４）の方法によって分離した。放射性標識のトリグリセリド画分への組込みを、ＨＰＬＣ装置に接続されたＲａｄｉｏｍａｔｉｃ Ｆｌｏ−ｏｎｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して分析した。
【０１０３】
３）ＡＣＡＴを阻害する化合物の能力を、Ｂｉｌｌｈｅｉｍｅｒ（１９８５）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１１１，２８６−２９３中に記載されている酵素アッセイの変法を使用して測定することができる。試験は、コレステロールのエステル化を阻害する試験化合物の能力を、放射性標識されたオレオイルＣｏＡから形成される放射性標識されたオレイン酸コレステロールの量を測定することによって評価する。化合物を、１０μｇの膜タンパク質及び２６７μＭのコレステロールと共にインキュベートした。５分間の３７℃における予備インキュベーション後、反応を１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（５０μＭの最終濃度）を加えることによって開始し、そして３７℃で更に３０分間インキュベートした。反応を２−プロパノール：ヘプタン（１２：１）を加えることによって停止した。放射性コレステリルエステル産物を、ヘプタン及びｐＨ９．５の１Ｍの炭酸緩衝液を加えることによって有機相に分離した。ＡＣＡＴ活性を上部ヘプタン層のアリコートを液体シンチログラフィーによって計数することによって定量した。
【０１０４】
ＤＧＡＴを阻害する化合物のＡＣＡＴ阻害に対する選択性は、特定の化合物におけるＤＧＡＴおよびＡＣＡＴ酵素アッセイで求められるＩＣ５０値の比により定義されうる。例えば、実施例１は７０倍の選択性を示した。
【０１０５】
上記において、他の医薬組成物、製法、方法、使用及び医薬製造の特徴、本明細書中に記載された本発明の化合物の別の及び好ましい態様も、更に適用される。
実施例
本発明は、ここに以下の実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）温度は、摂氏の度（℃）で与えられる。操作は、室温又は周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の温度で、そしてアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った。
【０１０６】
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用して減圧下（６００−４０００Ｐａ；４．５−３０ｍｍＨｇ）で、６０℃までの浴温で行った。
【０１０７】
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジが言及された場合、これは、Ｂｉｏｔａｇｅ，ａ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．，１５００ Ａｖｏｎ Ｓｔｒｅｅｔ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ ２２９０２，ＵＳＡによって供給される、６０Ａの、粒子サイズ３２−６３ｍＭのＫＰ−ＳＩＬＴＭシリカを含有するカートリッジを意味する。
【０１０８】
（ｉｖ）一般的に、反応の経過は、ＴＬＣによって追跡され、そして反応時間は、例示のみのために与えられる。
（ｖ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な過程開発によって得ることができるものではない。調製は、更なる物質が必要な場合繰り返した。
【０１０９】
（ｖｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータ（１Ｈ）は、他に記述しない限り、ペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用する３００又は４００ＭＨｚ（他に記述しない限り）で決定された、トリメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である；ピークの多重度は：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｄｍ、多重線の二重戦；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線のように示す。
【０１１０】
（ｖｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用される。
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、容積：容積（ｖ／ｖ）の表記で与えられる。
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ＨＰ１１００検出器を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣで記録した；他に記述しない限り、引用された質量イオンは、（ＭＨ＋）である。
【０１１１】
（ｘ）ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分光測定）は、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅアレイ検出器を備えた、Ｗａｔｅｒｓ ２７９０ ＬＣ、及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８ １１０Ａ ５０×２ｍｍカラムを使用し、そして１．１ｍｌ／分の流量で、５％の（水／アセトニトリル（１：１）＋１％ギ酸）及びアセトニトリルの０−９５％の、残部（９５−０％）が水である増加する勾配で最初の４分にわたって溶出する、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ ＭＳを含んでなる装置で記録され、そしてここで、ＨＰＬＣの滞留時間が報告されている場合、これは、他に記述しない限り、この装置における分であり；他に記述しない限り、引用される質量イオンは、（ＭＨ＋）である。
【０１１２】
（ｘｉ）相分離カートリッジが記述された場合、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｎｅｗ Ｒｏａｄ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，Ｍｉｄ Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＣＦ８２ ８ＡＵ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍによって供給されるＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒの７０ｍｌカラムを使用した。
【０１１３】
（ｘｉｉ）ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカートリッジが言及された場合、これは、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１２００ Ａｖｅ Ｓｔ−Ｊｅａｎ−Ｂａｐｔｉｓｔｅ，Ｓｕｉｔｅ １１４，Ｑｕｅｂｅｃ Ｃｉｔｙ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｇ２Ｅ ５Ｅ８によって供給される、粒子サイズ２３０−４００メッシュの４０−６３ｕｍのポアサイズのＵｌｔｒａ Ｐｕｒｅ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌを含有するカートリッジを意味する。
【０１１４】
（ｘｉｉｉ）Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎが言及された場合、ＩＳＯＣ Ｉｎｃ．、住所Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＯＣ Ｉｎｃ，４７００ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ ６８５０４，ＵＳＡによって供給されるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈコンパニオンクロマトグラフィー装置を使用した。
【０１１５】
（ｘｉｖ）マイクロ波が言及された場合、これは、Ｂｉｏｔａｇｅ，ａ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．，１５００ Ａｖｏｎ Ｓｔｒｅｅｔ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ ２２９０２，ＵＳＡによって供給されるＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｓｉｘｔｙ又はＳｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波を意味する。
【０１１６】
（ｘｖ）ＧＣＭＳが言及された場合、ガスクロマトグラフィー−質量分光分析は、ＡＯＣ ２０ｉ自働サンプラーを備え、そしてＳｈｉｍａｄｚｕ，Ｍｉｌｔｏｎ Ｋｅｙｎｅｓ，ＭＫ１２ ５ＲＥ，ＵＫによって供給され、‘ＧＣＭＳ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ’ソフトウェア、バージョン２．０で制御される、ＱＰ−２０１０ ＧＣ−ＭＳ装置で行なった；ＧＣカラムは、Ｊ ＆ Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆｏｌｓｏｍ，ＣＡ，ＵＳＡによって供給された長さ２５ｍ、内径０．３２ｍｍ、フィルム厚さ０．５２μｍのＤＢ−５ＭＳであった。
【０１１７】
（ｘｖｉ）遠心分離が言及された場合、これは、Ｇｅｎｅｖａｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｔｈｅ Ｓｏｖｅｒｉｅｇｎ Ｃｅｎｔｒｅ，Ｆａｒｔｈｉｎｇ Ｒｏａｄ，Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＩＰ１ ５ＡＰ，ＵＫによって供給されたＧｅｎｅｖａｃ ＥＺ−２ｐｌｕｓを意味する。
【０１１８】
（ｘｖｉｉ）キラルクロマトグラフィーが言及された場合、これは、一般的に２０mｍのＭｅｒｃｋの５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ，Ｐａｒｃ ｄ’Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｂｄ．Ｇｏｎｔｈｉｅｒ ｄ’Ａｎｄｅｒｎａｃｈ，６７４０４ Ｉｌｌｋｉｒｃｈ Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅによって供給されたＣｈｉｒａｌ Ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ Ｐｈａｓｅ）を使用して、ＭｅＣＮ／２−プロパノール／ＡｃＯＨ（９０／１０／０．１）を溶出剤として使用して、８０ｍＬ／分の流量、３００ｎｍの波長で、Ｇｉｌｓｏｎ分離用ＨＰＬＣ装置（２００ｍｌヘッド）を使用して行った。
【０１１９】
（ｘｖｉｉｉ）融点は、Ｂｕｃｈｉ ５３０装置を使用して決定し、そして未補正である。
（ｘｉｘ）以下の略語を、以下において、又は本明細書中の先の方法の部において使用することができる。
【０１２０】
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ（ＥＤＡＣ） １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ−イミド塩酸塩
ＣＨ３ＣＮ又はＭｅＣＮ アセトニトリル
ｈ 時間
ｍｉｎ 分
ＨＡＴＵ へキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＨＣｌ 塩酸
全ての最終の実施例の名称は、ＡＣＤ ＮＡＭＥコンピューターパッケージを使用して得た。
【０１２１】
実施例１：ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−｛［５−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
【０１２２】
【化１０】
【０１２３】
水酸化リチウム（９６５ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液を、４−（３−フルオロ−４−｛［５−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸溶エチルエステル（中間体１、１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びメタノールの１：１の混合物（５０ｍＬ）中の液に一度に加え、そして混合物を周囲温度で４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、クエン酸の１Ｍの水溶液で酸性化し、そして次いで濾過して、固体を得た。固体を水で洗浄し、乾燥し、そしてエタノール（３０ｍＬ）から再結晶して、表題化合物を、白色の固体（７００ｍｇ、６４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．６−１．９（８Ｈ，ｍ），２．３５−２．４４（１Ｈ，ｍ），４．５−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．３５−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．１−８．２６（１Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４９５。
【０１２４】
中間体１：ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−｛［５−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ｉ）ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１２５】
【化１１】
【０１２６】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、５．０５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（２０．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１９．１ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１００ｍＬ）中の４℃の撹拌された溶液に一度に加え、そして混合物を４℃で１時間撹拌し、そして次いで反応混合物を周囲温度に温め、そして２４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして次いで水及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、そして有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の２０−５０％の酢酸エチルの勾配を溶出剤として精製して、表題化合物を、淡黄色の固体（４．１ｇ、１１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．１９（３Ｈ，ｔ），１．６３−１．９（９Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．７２−４．８（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３１２。
【０１２７】
ｉｉ）ｃｉｓ−４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル。
【０１２８】
【化１２】
【０１２９】
炭素上のパラジウム（１０重量％）（５００ｍｇ）を、４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中の溶液に一度に加え、そして混合物を水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、２０−５０％のＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンの勾配を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を、淡黄色の固体（２．０ｇ、８５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．１８（３Ｈ，ｔ），１．５３−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．２６−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），７．０（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ２８２。
【０１３０】
ｉｉｉ）ｃｉｓ−４−［３−フルオロ−４−（メトキシオキサリル−アミノ）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１３１】
【化１３】
【０１３２】
クロロオキソ酢酸メチル（１．１８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．５５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４℃の撹拌された溶液に一度に加え、そして反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発して、残渣を得て、そして酢酸エチルを加えた。水を加え、そして層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、無色の油状物として得て、これを更なる精製なしに使用した；ＭＳ ｍ／ｅ （Ｍ−Ｈ）− ３６６。
【０１３３】
ｉｖ）ｃｉｓ−４−［３−フルオロ−４−（ヒドラジノオキサリル−アミノ）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１３４】
【化１４】
【０１３５】
ヒドラジン一水和物（４５８ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を、４−［３−フルオロ−４−（メトキシオキサリル−アミノ）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中の溶液に一度に加え、そして混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体（２．３５ｇ、８４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ：１．１９（３Ｈ，ｔ），１．６１−１．８６（８Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），４．４３−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），１０．１（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ （Ｍ−Ｈ）− ３６６。
【０１３６】
ｖ）ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−｛［５−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１３７】
【化１５】
【０１３８】
イソチオシアン酸２，４，５−トリフルオロフェニル（６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、４−［３−フルオロ−４−（ヒドラジノオキサリル−アミノ）−フェノキシ］−シクロヘキサン−カルボン酸エチルエステル（９２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に一度に加え、そして反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＥＤＣＩ（７２０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で１０分間マイクロ波中で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。水を加え、そして混合物を濾過し、そして高真空下で乾燥して、表題化合物（中間体１）を、淡黄色の粉末（１．２ｇ、９２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．２（３Ｈ，ｔ），１．６２−１．８８（８Ｈ，ｍ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），４．５５−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．６８−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．２６（１Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｓ），１１．１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ５２３。
【０１３９】
実施例２：ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−｛［５−（３，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
【０１４０】
【化１６】
【０１４１】
水酸化リチウム（１．６１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を、４−（３−フルオロ−４−｛［５−（３，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（中間体２、２．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びメタノールの１：１の混合物（６０ｍＬ）中の溶液に一度に加え、そして混合物を周囲温度で４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、クエン酸の１Ｍの水溶液で酸性化し、そして次いで濾過して、固体を得た。固体を水で洗浄し、乾燥し、そしてエタノール（３０ｍＬ）から再結晶して、表題化合物を、白色の固体（１．１ｇ、５８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．６６−１．９５（８Ｈ，ｍ），２．３８−２．５３（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．４９−７．６（２Ｈ，ｍ），１０．７（１Ｈ，ｓ），１１．５（１Ｈ，ｓ），１２．１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４９５。
【０１４２】
中間体２：ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−｛［５−（３，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０１４３】
【化１７】
【０１４４】
イソチオシアン酸３，４，５−トリフルオロフェニル（８９７ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を、４−［３−フルオロ−４−（ヒドラジノオキサリル−アミノ）−フェノキシ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．４５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に一度に加え、そして反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いでＥＤＣＩ（１．１４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。水を加え、そして混合物を濾過し、そして高真空下で乾燥して、表題化合物（中間体２）を、淡黄色の粉末（２．０ｇ、９５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．２（３Ｈ，ｔ），１．６４−１．８８（８Ｈ，ｍ），２．４５−２．６（１Ｈ，ｍ），４．１（２Ｈ，ｑ），４．５４−４．６（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．０（１Ｈ，ｄｄ），７．３６−７．５３（３Ｈ，ｍ），１０．６２（１Ｈ，ｓ），１１．４５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ５２３。
【０１４５】
実施例３：ｃｉｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸
【０１４６】
【化１８】
【０１４７】
中間体３から実施例１のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．６−１．９（８Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．６２（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｄｄ），７．５８−７．６８（２Ｈ，ｍ），１０．７５（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ），１２．２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ− ４５７。
【０１４８】
中間体３：ｃｉｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０１４９】
【化１９】
【０１５０】
中間体１、ｖ）のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．０９（３Ｈ，ｔ），１．６−１．９（８Ｈ，ｍ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．５−４．６２（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．５７−７．６９（２Ｈ，ｍ），１０．５６（１Ｈ，ｓ），１０．９４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４８７。
【０１５１】
実施例４：ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸
【０１５２】
【化２０】
【０１５３】
中間体４から実施例１のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ：δ １．０８（３Ｈ，ｔ），１．３２−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２−２．３２（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．４（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．３３−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．２４（１Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ），１２．１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４９５。
【０１５４】
中間体４：ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
ｉ）ｔｒａｎｓ−４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０１５５】
【化２１】
【０１５６】
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（２０．７ｇ、１２０．１９ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１９．１２５ｇ、１２０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の約５℃の撹拌された溶液に、ＮａＨ（５．０５ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、約１０℃へのゆっくりした発熱を得た。反応物を５℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度まで温まらせ、そして２４時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、そして水（約４００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×約１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、食塩水（２×約１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてオレンジ色の油状物（３６ｇ）まで蒸発した。粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣ（シリカ、４：１の酢酸エチル：イソヘキサン）によって精製して、表題化合物（４．５ｇ、１２％）を、淡いオレンジ色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．１９（３Ｈ，ｔ），１．３９−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４１（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），４．５１−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３１２。
【０１５７】
ｉｉ）ｔｒａｎｓ−４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０１５８】
【化２２】
【０１５９】
中間体１、ｉｉ）のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．１９（３Ｈ，ｔ），１．２７−１．４（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３８（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），６．７（１Ｈ，ｄｄ）。
【０１６０】
ｉｉｉ）ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［（メトキシカルボニルホルミル）アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０１６１】
【化２３】
【０１６２】
中間体１、ｉｉｉ）のために記載したものと類似の方法で調製した。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ− ３６６。
ｉｖ）ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［（ヒドラジンカルボニルホルミル）アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０１６３】
【化２４】
【０１６４】
中間体１、ｉｖ）のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．２（３Ｈ，ｔ），１．３４−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｄｄ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），１０．１（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ− ３６６。
【０１６５】
ｖ）ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０１６６】
【化２５】
【０１６７】
中間体１、ｖ）のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．０８（３Ｈ，ｔ），１．１３−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．３７（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｑ），４．２−３．３５（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ），６．９（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．５５−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０−８．１５（１Ｈ，ｍ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ５２３。
【０１６８】
実施例５：ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸
【０１６９】
【化２６】
【０１７０】
中間体５から実施例１のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．３−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．８５−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．３３（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．４（１Ｈ，ｍ），６．８（１Ｈ，ｄｄ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．５４−７．６８（２Ｈ，ｍ），１０．５３（１Ｈ，ｓ），１０．９７（１Ｈ，ｓ），１２．０７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ− ４５７。
【０１７１】
中間体５：ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
【０１７２】
【化２７】
【０１７３】
中間体４、ｖ）のために記載したものと類似の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ： δ １．１９（３Ｈ，ｔ），１．３２−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．８８−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．４１（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ），４．２８−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．５７−７．６９（２Ｈ，ｍ），１０．５６（１Ｈ，ｓ），１０．９４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４８７。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
それぞれのＲは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから独立に選択され；
ｎは、１、２又は３である］
の化合物又はその塩。
【請求項２】
以下の式（ＩＡ）：
【化２】
の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項３】
以下の式（ＩＢ）：
【化３】
の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項４】
ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−｛［５−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸；
ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−｛［５−（３，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸；
ｃｉｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
又は医薬的に受容可能なこれらのいずれかの塩；
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
医薬としての使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症を治療するための医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
ＤＧＡＴ１活性の阻害を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項８】
糖尿病及び／又は肥満症を治療する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害の産生における使用のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩或いはプロドラッグの使用。
【請求項１０】
前記医薬が、ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療において使用される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
以下の工程（ここにおいて、全ての可変基及び変数は、他に記述しない限り、式（Ｉ）の化合物のために本明細書中で先に定義したとおりである）：
ａ）以下の式（２）のアミンの、以下の式（３）：
【化４】
［式中、ＲＰは、（１−４Ｃ）アルキル基（メチル、エチル、イソプロピル、又はｔｅｒｔ−ブチルのような）である］
のカルボン酸塩との反応、それに続くＲＰ基の加水分解；
ｂ）以下の式（４）：
【化５】
［式中、Ｒは、（１−４Ｃ）アルキル基である］
の化合物（ここでＸは、Ｓ又はＯである）の環化、それに続くＲＰ基の加水分解；
の一つを含んでなり、そしてその後、必要な場合：
１）いずれもの保護基を除去する；及び／又は
２）塩（医薬的に受容可能な）を形成する；
請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
それぞれのＲは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから独立に選択され；
ｎは、１、２又は３である］
の化合物又はその塩。
【請求項２】
以下の式（ＩＡ）：
【化２】
の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項３】
以下の式（ＩＢ）：
【化３】
の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【請求項４】
ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−｛［５−（２，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸；
ｃｉｓ−４−（３−フルオロ−４−｛［５−（３，４，５−トリフルオロ−フェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸；
ｃｉｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［３−フルオロ−４−［［５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル］アミノ］フェノキシ］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
又は医薬的に受容可能なこれらのいずれかの塩；
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
医薬としての使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症を治療するための医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
ＤＧＡＴ１活性の阻害を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項８】
糖尿病及び／又は肥満症を治療する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害の産生における使用のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩或いはプロドラッグの使用。
【請求項１０】
前記医薬が、ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療において使用される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
以下の工程（ここにおいて、全ての可変基及び変数は、他に記述しない限り、式（Ｉ）の化合物のために本明細書中で先に定義したとおりである）：
ａ）以下の式（２）のアミンの、以下の式（３）：
【化４】
［式中、ＲＰは、（１−４Ｃ）アルキル基（メチル、エチル、イソプロピル、又はｔｅｒｔ−ブチルのような）である］
のカルボン酸塩との反応、それに続くＲＰ基の加水分解；
ｂ）以下の式（４）：
【化５】
［式中、Ｒは、（１−４Ｃ）アルキル基である］
の化合物（ここでＸは、Ｓ又はＯである）の環化、それに続くＲＰ基の加水分解；
の一つを含んでなり、そしてその後、必要な場合：
１）いずれもの保護基を除去する；及び／又は
２）塩（医薬的に受容可能な）を形成する；
請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
【公表番号】特表２００９−５３８８９１（Ｐ２００９−５３８８９１Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１２６６３（Ｐ２００９−５１２６６３）
【出願日】平成１９年５月２９日（２００７．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１９８１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３８３０４
【国際公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月２９日（２００７．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１９８１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３８３０４
【国際公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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