ＥＰＨ受容体腫瘍バイオマーカー
正常脳と比較したＧＢＭ細胞およびヒトＧＢＭ腫瘍の双方におけるＥｐｈＡ２の特異的差次的発現が示される。ＥｐｈＡ２は、診断および予後などのかかる分野での癌の有用な分子マーカーとして有用である。さらに、ＥｐｈＡ２は、分子標的薬物送達などの腫瘍に関する新規治療法の開発で用いられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｅｐｈ受容体、Ｅｐｈ関連受容体、エフリン分子、それらのタンパク質、ペプチド、変異体、断片および誘導体を備える、癌の診断用組成物。
【請求項２】
Ｅｐｈ受容体がＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ５、ｅｐｈ、ｅｌｋ、ｅｃｋ、ｓｅｋ、ｍｅｋ４、ｈｅｋ、ｈｅｋ２、ｅｅｋ、ｅｒｋ、ｔｙｒｏ１、ｔｙｒｏ４、ｔｙｒｏ５、ｔｙｒｏ６、ｔｙｒｏ１１、ｃｅｋ４、ｃｅｋ５、ｃｅｋ６、ｃｅｋ７、ｃｅｋ８、ｃｅｋ９、ｃｅｋ１０、ｂｓｋ、ｒｔｋ１、ｒｔｋ２、ｒｔｋ３、ｍｙｋ１、ｍｙｋ２、ｅｈｋ１、ｅｈｋ２、ｐａｇｌｉａｃｃｉｏ、ｈｔｋ、ｅｒｋおよびｎｕｋ受容体からなる群から選択され、エフリン分子がエフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３、それらの変異体および断片の少なくとも一種を備える、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｅｐｈ受容体が、ＥｐｈＡ２受容体、そのタンパク質、ペプチド、変異体、断片および誘導体をさらに備える、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
被験体試料中の少なくとも一種または複数のタンパク質バイオマーカーを検出する工程、および一種または複数のタンパク質バイオマーカーの検出を癌の診断と相関させる工程であって、該相関は、正常被験体と比較した場合の各診断における一種または複数のバイオマーカーの該検出を考慮に入れ、該一種または複数のタンパク質マーカーは、Ｅｐｈ受容体、ＥｐｈＡ２受容体、Ｅｐｈ関連受容体、エフリン分子、その断片および変異体である工程と、
一種または複数のタンパク質バイオマーカーの該検出を癌の診断と相関させる工程であって、該相関は、正常被験体と比較したときの各診断における一種または複数のタンパク質バイオマーカーの該検出を考慮に入れる工程とを備える、癌および／または癌関連疾患の検出および診断方法。
【請求項５】
前記タンパク質バイオマーカーが、Ｅｐｈ受容体、ＥｐｈＡ２受容体、Ｅｐｈ関連受容体、その断片および変異体である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｅｐｈ受容体がＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ５、ｅｐｈ、ｅｌｋ、ｅｃｋ、ｓｅｋ、ｍｅｋ４、ｈｅｋ、ｈｅｋ２、ｅｅｋ、ｅｒｋ、ｔｙｒｏ１、ｔｙｒｏ４、ｔｙｒｏ５、ｔｙｒｏ６、ｔｙｒｏ１１、ｃｅｋ４、ｃｅｋ５、ｃｅｋ６、ｃｅｋ７、ｃｅｋ８、ｃｅｋ９、ｃｅｋ１０、ｂｓｋ、ｒｔｋ１、ｒｔｋ２、ｒｔｋ３、ｍｙｋ１、ｍｙｋ２、ｅｈｋ１、ｅｈｋ２、ｐａｇｌｉａｃｃｉｏ、ｈｔｋ、ｅｒｋおよびｎｕｋ受容体、そのタンパク質、ペプチド、変異体、断片および誘導体からなる群から選択され、エフリン分子がエフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３、その変異体および断片のいずれか一種を備える、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｅｐｈ受容体がＥｐｈＡ２受容体、そのタンパク質、ペプチド、変異体、断片および誘導体をさらに備える、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
Ｅｐｈ受容体、ＥｐｈＡ２受容体、エフリンタンパク質、そのペプチド、変異体、断片および誘導体の量が癌病期と相関関係がある、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
一種または複数のタンパク質バイオマーカーを癌の診断に用いる、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
複数のタンパク質バイオマーカーを癌の診断に用いる、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ５、ｅｐｈ、ｅｌｋ、ｅｃｋ、ｓｅｋ、ｍｅｋ４、ｈｅｋ、ｈｅｋ２、ｅｅｋ、ｅｒｋ、ｔｙｒｏ１、ｔｙｒｏ４、ｔｙｒｏ５、ｔｙｒｏ６、ｔｙｒｏ１１、ｃｅｋ４、ｃｅｋ５、ｃｅｋ６、ｃｅｋ７、ｃｅｋ８、ｃｅｋ９、ｃｅｋ１０、ｂｓｋ、ｒｔｋ１、ｒｔｋ２、ｒｔｋ３、ｍｙｋ１、ｍｙｋ２、ｅｈｋ１、ｅｈｋ２、ｐａｇｌｉａｃｃｉｏ、ｈｔｋ、ｅｒｋまたはｎｕｋ受容体、そのタンパク質、ペプチド、変異体、断片および誘導体のいずれか一種を備える受容体を発現する単離細胞を培養する工程と、
候補治療薬を該培養細胞へ投与する工程と、
候補治療薬の存在下または不在下での該受容体の発現レベルおよびリン酸化を、正常細胞、およびエフリン分子の存在下で培養した細胞と比較した場合と相関させる工程と、
それにより、Ｅｐｈ発現を低下させ、Ｅｐｈ分子を活性化する候補治療薬を同定する工程と、
それによって、腫瘍治療用の候補治療薬を同定する工程とを備える、腫瘍の治療用候補治療薬の同定方法。
【請求項１２】
Ｅｐｈ分子の活性化が、正常細胞でのＥｐｈ、そのエフリンリガンドの存在下でのＥｐｈおよび候補治療薬の存在下でのＥｐｈと比較した場合のチロシン分子のリン酸化によって測定される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｅｐｈの発現が、正常細胞でのＥｐｈ、そのエフリンリガンドの存在下でのＥｐｈ＋細胞および候補治療薬の存在下でのＥｐｈ＋細胞と比較される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
エフリン分子、エフリン特異抗体、そのペプチド、変異体および断片を備える、Ｅｐｈ受容体をモジュレートするための組成物。
【請求項１５】
エフリン分子がエフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３、その変異体および断片をさらに備える、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
エフリン、エフリンＡ１、そのペプチド、変異体および断片を備える治療上有効な量の医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与する工程と、
腫瘍におけるＥｐｈの発現をモジュレートする工程と、
それにより、ＥｐｈＡ２陽性腫瘍を改善する工程とを備える、ＥｐｈＡ２陽性腫瘍に罹患している被験体の治療方法。
【請求項１７】
エフリン分子が、前記ＥｐｈＡ２受容体への結合、該受容体の活性化かつ／または該ＥｐｈＡ２受容体の細胞内在化によりＥｐｈの発現をモジュレートする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｅｐｈ受容体の活性化が、ＥｐｈＡ２分子のリン酸化を検出することにより測定される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
エフリン分子が、エフリンＡ１タンパク質、そのペプチド、変異体および断片である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
エフリンを備える医薬組成物が化学療法剤と併用して患者に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬組成物がＥｐｈＡ２に特異的に結合する抗体を備える、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、静脈内投与、滑液嚢内投与、経皮投与、筋内投与、皮下投与または経口投与によって患者に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
被験体試料中の少なくとも一種または複数のＥｐｈバイオマーカーおよび／またはそのリガンドを検出する工程、および一種または複数のＥｐｈバイオマーカーおよび／またはそのリガンドの該検出を悪性腫瘍の診断と相関させる工程であって、該相関は、正常被験体と比較した場合の各診断における一種または複数のバイオマーカーの該検出を考慮に入れ、該Ｅｐｈバイオマーカーは、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ５、ｅｐｈ、ｅｌｋ、ｅｃｋ、ｓｅｋ、ｍｅｋ４、ｈｅｋ、ｈｅｋ２、ｅｅｋ、ｅｒｋ、ｔｙｒｏ１、ｔｙｒｏ４、ｔｙｒｏ５、ｔｙｒｏ６、ｔｙｒｏ１１、ｃｅｋ４、ｃｅｋ５、ｃｅｋ６、ｃｅｋ７、ｃｅｋ８、ｃｅｋ９、ｃｅｋ１０、ｂｓｋ、ｒｔｋ１、ｒｔｋ２、ｒｔｋ３、ｍｙｋ１、ｍｙｋ２、ｅｈｋ１、ｅｈｋ２、ｐａｇｌｉａｃｃｉｏ、ｈｔｋ、ｅｒｋおよびｎｕｋ受容体、そのペプチドまたは断片の一種または複数であり、該リガンドは、エフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３、その変異体および断片の少なくとも一種を備える工程と、
一種または複数のバイオマーカーの該検出を悪性腫瘍の診断と相関させる工程であって、該相関は、正常被験体と比較した場合の各診断における一種または複数のバイオマーカーの該検出を考慮に入れる工程とを備える、腫瘍の悪性または侵襲性を測定する方法。
【請求項２４】
前記Ｅｐｈバイオマーカーが不活性ＥｐｈＡ２であり、良性腫瘍および正常細胞と比較した場合の濃度増加で検出される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ５、ｅｐｈ、ｅｌｋ、ｅｃｋ、ｓｅｋ、ｍｅｋ４、ｈｅｋ、ｈｅｋ２、ｅｅｋ、ｅｒｋ、ｔｙｒｏ１、ｔｙｒｏ４、ｔｙｒｏ５、ｔｙｒｏ６、ｔｙｒｏ１１、ｃｅｋ４、ｃｅｋ５、ｃｅｋ６、ｃｅｋ７、ｃｅｋ８、ｃｅｋ９、ｃｅｋ１０、ｂｓｋ、ｒｔｋ１、ｒｔｋ２、ｒｔｋ３、ｍｙｋ１、ｍｙｋ２、ｅｈｋ１、ｅｈｋ２、ｐａｇｌｉａｃｃｉｏ、ｈｔｋ、ｅｒｋ、ｎｕｋ、エフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３のいずれか一種により特定される少なくとも一種のバイオマーカーと、
損傷を受けた神経細胞を有している疑いのあるヒト被験体から単離した生体試料を保持するための基材と、
該バイオマーカーの少なくとも一種または複数を検出する抗体と、
該薬剤を該生体試料または該生体試料の一部と反応させ、該生体試料における少なくとも一種のマーカーの存在または量を検出するための、印刷された取扱説明書とを備える、被験体の癌を診断するためのキット。
【請求項２６】
ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ５、ｅｐｈ、ｅｌｋ、ｅｃｋ、ｓｅｋ、ｍｅｋ４、ｈｅｋ、ｈｅｋ２、ｅｅｋ、ｅｒｋ、ｔｙｒｏ１、ｔｙｒｏ４、ｔｙｒｏ５、ｔｙｒｏ６、ｔｙｒｏ１１、ｃｅｋ４、ｃｅｋ５、ｃｅｋ６、ｃｅｋ７、ｃｅｋ８、ｃｅｋ９、ｃｅｋ１０、ｂｓｋ、ｒｔｋ１、ｒｔｋ２、ｒｔｋ３、ｍｙｋ１、ｍｙｋ２、ｅｈｋ１、ｅｈｋ２、ｐａｇｌｉａｃｃｉｏ、ｈｔｋ、ｅｒｋ、ｎｕｋ、エフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３により特定される複数のバイオマーカーを備える、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ５、ｅｐｈ、ｅｌｋ、ｅｃｋ、ｓｅｋ、ｍｅｋ４、ｈｅｋ、ｈｅｋ２、ｅｅｋ、ｅｒｋ、ｔｙｒｏ１、ｔｙｒｏ４、ｔｙｒｏ５、ｔｙｒｏ６、ｔｙｒｏ１１、ｃｅｋ４、ｃｅｋ５、ｃｅｋ６、ｃｅｋ７、ｃｅｋ８、ｃｅｋ９、ｃｅｋ１０、ｂｓｋ、ｒｔｋ１、ｒｔｋ２、ｒｔｋ３、ｍｙｋ１、ｍｙｋ２、ｅｈｋ１、ｅｈｋ２、ｐａｇｌｉａｃｃｉｏ、ｈｔｋ、ｅｒｋ、ｎｕｋ、エフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３のいずれか一種に特異的な少なくとも一種の抗体を備える、請求項２５に記載のキット。
【請求項２８】
エフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３、その変異体および断片のいずれか一種を備える受容体を発現する単離細胞を培養する工程と、
候補治療薬を該培養細胞への投与する工程と、
候補治療薬の存在下または不在下での該受容体の発現レベルおよびリン酸化を、正常細胞、およびエフリン分子の存在下で培養した細胞と比較した場合と相関させる工程と、
エフリン分子に結合する候補治療薬を同定する工程と、
それにより、腫瘍治療用の候補治療薬を同定する工程とを備える、腫瘍を治療するための候補治療薬を同定する方法。
【請求項２９】
候補治療薬が正常細胞および癌細胞に投与され、エフリン分子への結合についてアッセイされる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記候補治療薬のエフリン分子への結合が、前記治療薬の正常細胞および癌細胞への結合と比較される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記候補治療薬のエフリン分子への結合が、Ｅｐｈ分子の発現および活性化と比較され、Ｅｐｈ分子の活性化が、正常細胞におけるＥｐｈ、そのエフリンリガンドの存在下でのＥｐｈ、および候補治療薬の存在下でのＥｐｈと比較した場合のチロシン分子のリン酸化によって測定される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
Ｅｐｈの発現が、正常細胞でのＥｐｈ、そのエフリンリガンドの存在下でのＥｐｈ＋細胞、および候補治療薬の存在下でのＥｐｈ＋細胞と比較される、請求項３１に記載の方法。
【請求項１】
Ｅｐｈ受容体、Ｅｐｈ関連受容体、エフリン分子、それらのタンパク質、ペプチド、変異体、断片および誘導体を備える、癌の診断用組成物。
【請求項２】
Ｅｐｈ受容体がＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ５、ｅｐｈ、ｅｌｋ、ｅｃｋ、ｓｅｋ、ｍｅｋ４、ｈｅｋ、ｈｅｋ２、ｅｅｋ、ｅｒｋ、ｔｙｒｏ１、ｔｙｒｏ４、ｔｙｒｏ５、ｔｙｒｏ６、ｔｙｒｏ１１、ｃｅｋ４、ｃｅｋ５、ｃｅｋ６、ｃｅｋ７、ｃｅｋ８、ｃｅｋ９、ｃｅｋ１０、ｂｓｋ、ｒｔｋ１、ｒｔｋ２、ｒｔｋ３、ｍｙｋ１、ｍｙｋ２、ｅｈｋ１、ｅｈｋ２、ｐａｇｌｉａｃｃｉｏ、ｈｔｋ、ｅｒｋおよびｎｕｋ受容体からなる群から選択され、エフリン分子がエフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３、それらの変異体および断片の少なくとも一種を備える、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｅｐｈ受容体が、ＥｐｈＡ２受容体、そのタンパク質、ペプチド、変異体、断片および誘導体をさらに備える、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
被験体試料中の少なくとも一種または複数のタンパク質バイオマーカーを検出する工程、および一種または複数のタンパク質バイオマーカーの検出を癌の診断と相関させる工程であって、該相関は、正常被験体と比較した場合の各診断における一種または複数のバイオマーカーの該検出を考慮に入れ、該一種または複数のタンパク質マーカーは、Ｅｐｈ受容体、ＥｐｈＡ２受容体、Ｅｐｈ関連受容体、エフリン分子、その断片および変異体である工程と、
一種または複数のタンパク質バイオマーカーの該検出を癌の診断と相関させる工程であって、該相関は、正常被験体と比較したときの各診断における一種または複数のタンパク質バイオマーカーの該検出を考慮に入れる工程とを備える、癌および／または癌関連疾患の検出および診断方法。
【請求項５】
前記タンパク質バイオマーカーが、Ｅｐｈ受容体、ＥｐｈＡ２受容体、Ｅｐｈ関連受容体、その断片および変異体である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｅｐｈ受容体がＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ５、ｅｐｈ、ｅｌｋ、ｅｃｋ、ｓｅｋ、ｍｅｋ４、ｈｅｋ、ｈｅｋ２、ｅｅｋ、ｅｒｋ、ｔｙｒｏ１、ｔｙｒｏ４、ｔｙｒｏ５、ｔｙｒｏ６、ｔｙｒｏ１１、ｃｅｋ４、ｃｅｋ５、ｃｅｋ６、ｃｅｋ７、ｃｅｋ８、ｃｅｋ９、ｃｅｋ１０、ｂｓｋ、ｒｔｋ１、ｒｔｋ２、ｒｔｋ３、ｍｙｋ１、ｍｙｋ２、ｅｈｋ１、ｅｈｋ２、ｐａｇｌｉａｃｃｉｏ、ｈｔｋ、ｅｒｋおよびｎｕｋ受容体、そのタンパク質、ペプチド、変異体、断片および誘導体からなる群から選択され、エフリン分子がエフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３、その変異体および断片のいずれか一種を備える、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｅｐｈ受容体がＥｐｈＡ２受容体、そのタンパク質、ペプチド、変異体、断片および誘導体をさらに備える、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
Ｅｐｈ受容体、ＥｐｈＡ２受容体、エフリンタンパク質、そのペプチド、変異体、断片および誘導体の量が癌病期と相関関係がある、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
一種または複数のタンパク質バイオマーカーを癌の診断に用いる、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
複数のタンパク質バイオマーカーを癌の診断に用いる、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ５、ｅｐｈ、ｅｌｋ、ｅｃｋ、ｓｅｋ、ｍｅｋ４、ｈｅｋ、ｈｅｋ２、ｅｅｋ、ｅｒｋ、ｔｙｒｏ１、ｔｙｒｏ４、ｔｙｒｏ５、ｔｙｒｏ６、ｔｙｒｏ１１、ｃｅｋ４、ｃｅｋ５、ｃｅｋ６、ｃｅｋ７、ｃｅｋ８、ｃｅｋ９、ｃｅｋ１０、ｂｓｋ、ｒｔｋ１、ｒｔｋ２、ｒｔｋ３、ｍｙｋ１、ｍｙｋ２、ｅｈｋ１、ｅｈｋ２、ｐａｇｌｉａｃｃｉｏ、ｈｔｋ、ｅｒｋまたはｎｕｋ受容体、そのタンパク質、ペプチド、変異体、断片および誘導体のいずれか一種を備える受容体を発現する単離細胞を培養する工程と、
候補治療薬を該培養細胞へ投与する工程と、
候補治療薬の存在下または不在下での該受容体の発現レベルおよびリン酸化を、正常細胞、およびエフリン分子の存在下で培養した細胞と比較した場合と相関させる工程と、
それにより、Ｅｐｈ発現を低下させ、Ｅｐｈ分子を活性化する候補治療薬を同定する工程と、
それによって、腫瘍治療用の候補治療薬を同定する工程とを備える、腫瘍の治療用候補治療薬の同定方法。
【請求項１２】
Ｅｐｈ分子の活性化が、正常細胞でのＥｐｈ、そのエフリンリガンドの存在下でのＥｐｈおよび候補治療薬の存在下でのＥｐｈと比較した場合のチロシン分子のリン酸化によって測定される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｅｐｈの発現が、正常細胞でのＥｐｈ、そのエフリンリガンドの存在下でのＥｐｈ＋細胞および候補治療薬の存在下でのＥｐｈ＋細胞と比較される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
エフリン分子、エフリン特異抗体、そのペプチド、変異体および断片を備える、Ｅｐｈ受容体をモジュレートするための組成物。
【請求項１５】
エフリン分子がエフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３、その変異体および断片をさらに備える、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
エフリン、エフリンＡ１、そのペプチド、変異体および断片を備える治療上有効な量の医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与する工程と、
腫瘍におけるＥｐｈの発現をモジュレートする工程と、
それにより、ＥｐｈＡ２陽性腫瘍を改善する工程とを備える、ＥｐｈＡ２陽性腫瘍に罹患している被験体の治療方法。
【請求項１７】
エフリン分子が、前記ＥｐｈＡ２受容体への結合、該受容体の活性化かつ／または該ＥｐｈＡ２受容体の細胞内在化によりＥｐｈの発現をモジュレートする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｅｐｈ受容体の活性化が、ＥｐｈＡ２分子のリン酸化を検出することにより測定される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
エフリン分子が、エフリンＡ１タンパク質、そのペプチド、変異体および断片である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
エフリンを備える医薬組成物が化学療法剤と併用して患者に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬組成物がＥｐｈＡ２に特異的に結合する抗体を備える、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、静脈内投与、滑液嚢内投与、経皮投与、筋内投与、皮下投与または経口投与によって患者に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
被験体試料中の少なくとも一種または複数のＥｐｈバイオマーカーおよび／またはそのリガンドを検出する工程、および一種または複数のＥｐｈバイオマーカーおよび／またはそのリガンドの該検出を悪性腫瘍の診断と相関させる工程であって、該相関は、正常被験体と比較した場合の各診断における一種または複数のバイオマーカーの該検出を考慮に入れ、該Ｅｐｈバイオマーカーは、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ５、ｅｐｈ、ｅｌｋ、ｅｃｋ、ｓｅｋ、ｍｅｋ４、ｈｅｋ、ｈｅｋ２、ｅｅｋ、ｅｒｋ、ｔｙｒｏ１、ｔｙｒｏ４、ｔｙｒｏ５、ｔｙｒｏ６、ｔｙｒｏ１１、ｃｅｋ４、ｃｅｋ５、ｃｅｋ６、ｃｅｋ７、ｃｅｋ８、ｃｅｋ９、ｃｅｋ１０、ｂｓｋ、ｒｔｋ１、ｒｔｋ２、ｒｔｋ３、ｍｙｋ１、ｍｙｋ２、ｅｈｋ１、ｅｈｋ２、ｐａｇｌｉａｃｃｉｏ、ｈｔｋ、ｅｒｋおよびｎｕｋ受容体、そのペプチドまたは断片の一種または複数であり、該リガンドは、エフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３、その変異体および断片の少なくとも一種を備える工程と、
一種または複数のバイオマーカーの該検出を悪性腫瘍の診断と相関させる工程であって、該相関は、正常被験体と比較した場合の各診断における一種または複数のバイオマーカーの該検出を考慮に入れる工程とを備える、腫瘍の悪性または侵襲性を測定する方法。
【請求項２４】
前記Ｅｐｈバイオマーカーが不活性ＥｐｈＡ２であり、良性腫瘍および正常細胞と比較した場合の濃度増加で検出される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ５、ｅｐｈ、ｅｌｋ、ｅｃｋ、ｓｅｋ、ｍｅｋ４、ｈｅｋ、ｈｅｋ２、ｅｅｋ、ｅｒｋ、ｔｙｒｏ１、ｔｙｒｏ４、ｔｙｒｏ５、ｔｙｒｏ６、ｔｙｒｏ１１、ｃｅｋ４、ｃｅｋ５、ｃｅｋ６、ｃｅｋ７、ｃｅｋ８、ｃｅｋ９、ｃｅｋ１０、ｂｓｋ、ｒｔｋ１、ｒｔｋ２、ｒｔｋ３、ｍｙｋ１、ｍｙｋ２、ｅｈｋ１、ｅｈｋ２、ｐａｇｌｉａｃｃｉｏ、ｈｔｋ、ｅｒｋ、ｎｕｋ、エフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３のいずれか一種により特定される少なくとも一種のバイオマーカーと、
損傷を受けた神経細胞を有している疑いのあるヒト被験体から単離した生体試料を保持するための基材と、
該バイオマーカーの少なくとも一種または複数を検出する抗体と、
該薬剤を該生体試料または該生体試料の一部と反応させ、該生体試料における少なくとも一種のマーカーの存在または量を検出するための、印刷された取扱説明書とを備える、被験体の癌を診断するためのキット。
【請求項２６】
ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ５、ｅｐｈ、ｅｌｋ、ｅｃｋ、ｓｅｋ、ｍｅｋ４、ｈｅｋ、ｈｅｋ２、ｅｅｋ、ｅｒｋ、ｔｙｒｏ１、ｔｙｒｏ４、ｔｙｒｏ５、ｔｙｒｏ６、ｔｙｒｏ１１、ｃｅｋ４、ｃｅｋ５、ｃｅｋ６、ｃｅｋ７、ｃｅｋ８、ｃｅｋ９、ｃｅｋ１０、ｂｓｋ、ｒｔｋ１、ｒｔｋ２、ｒｔｋ３、ｍｙｋ１、ｍｙｋ２、ｅｈｋ１、ｅｈｋ２、ｐａｇｌｉａｃｃｉｏ、ｈｔｋ、ｅｒｋ、ｎｕｋ、エフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３により特定される複数のバイオマーカーを備える、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、ＥｐｈＡ５、ＥｐｈＡ６、ＥｐｈＡ７、ＥｐｈＡ８、ＥｐｈＢ１、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４およびＥｐｈＢ５、ｅｐｈ、ｅｌｋ、ｅｃｋ、ｓｅｋ、ｍｅｋ４、ｈｅｋ、ｈｅｋ２、ｅｅｋ、ｅｒｋ、ｔｙｒｏ１、ｔｙｒｏ４、ｔｙｒｏ５、ｔｙｒｏ６、ｔｙｒｏ１１、ｃｅｋ４、ｃｅｋ５、ｃｅｋ６、ｃｅｋ７、ｃｅｋ８、ｃｅｋ９、ｃｅｋ１０、ｂｓｋ、ｒｔｋ１、ｒｔｋ２、ｒｔｋ３、ｍｙｋ１、ｍｙｋ２、ｅｈｋ１、ｅｈｋ２、ｐａｇｌｉａｃｃｉｏ、ｈｔｋ、ｅｒｋ、ｎｕｋ、エフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３のいずれか一種に特異的な少なくとも一種の抗体を備える、請求項２５に記載のキット。
【請求項２８】
エフリン−Ａ１、エフリン−Ａ２、エフリン−Ａ３、エフリン−Ａ４、エフリン−Ａ５、エフリン−Ｂ１、エフリン−Ｂ２またはエフリン−Ｂ３、その変異体および断片のいずれか一種を備える受容体を発現する単離細胞を培養する工程と、
候補治療薬を該培養細胞への投与する工程と、
候補治療薬の存在下または不在下での該受容体の発現レベルおよびリン酸化を、正常細胞、およびエフリン分子の存在下で培養した細胞と比較した場合と相関させる工程と、
エフリン分子に結合する候補治療薬を同定する工程と、
それにより、腫瘍治療用の候補治療薬を同定する工程とを備える、腫瘍を治療するための候補治療薬を同定する方法。
【請求項２９】
候補治療薬が正常細胞および癌細胞に投与され、エフリン分子への結合についてアッセイされる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記候補治療薬のエフリン分子への結合が、前記治療薬の正常細胞および癌細胞への結合と比較される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記候補治療薬のエフリン分子への結合が、Ｅｐｈ分子の発現および活性化と比較され、Ｅｐｈ分子の活性化が、正常細胞におけるＥｐｈ、そのエフリンリガンドの存在下でのＥｐｈ、および候補治療薬の存在下でのＥｐｈと比較した場合のチロシン分子のリン酸化によって測定される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
Ｅｐｈの発現が、正常細胞でのＥｐｈ、そのエフリンリガンドの存在下でのＥｐｈ＋細胞、および候補治療薬の存在下でのＥｐｈ＋細胞と比較される、請求項３１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１３】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１４Ｃ】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１３】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１４Ｃ】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【公表番号】特表２００８−５１８２０７（Ｐ２００８−５１８２０７Ａ）
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３８０６９（Ｐ２００７−５３８０６９）
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７９２３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４７２９８
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０４３５６４２１）ザ ペン ステート リサーチ ファウンデーション (4)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＰＥＮＮ ＳＴＡＴＥ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７９２３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４７２９８
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０４３５６４２１）ザ ペン ステート リサーチ ファウンデーション (4)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＰＥＮＮ ＳＴＡＴＥ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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