ＧＣＣＲの発現を調節するための化合物および方法
本開示は、８〜１６個のモノマーの長さの化学的に修飾した高親和性モノマーを含んでなるそのような化合物を包含する、短いアンチセンス化合物を記述する。あるそのような短いアンチセンス化合物は、増加した効能および向上した治療指数を有して細胞、組織および動物における標的核酸および／もしくはタンパク質の減少のために有用である。従って、本明細書に提供されるのは、インビボで標的ＲＮＡを減少するために有用な高親和性ヌクレオチド修飾を含んでなる短いアンチセンス化合物である。そのような短いアンチセンス化合物は、以前に記述されたアンチセンス化合物より低い用量で有効であり、毒性および処置費用の減少を可能にする。さらに、記述される短いアンチセンス化合物は経口投与のより大きい可能性を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
各ウィングが独立して１〜３個の高親和性修飾モノマーを含んでなり、そして短いアンチセンス化合物がＧＣＣＲをコードするヌクレオチドを標的とする、ウィングが各側に隣接する２’−デオキシリボヌクレオチドギャップ領域を含んでなる、８〜１６個のモノマーの長さの短いアンチセンス化合物。
【請求項２】
該高親和性修飾モノマーが糖修飾ヌクレオチドである請求項１の短いアンチセンス化合物。
【請求項３】
糖修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが糖の４’と２’位の間に架橋を含んでなる請求項２の短いアンチセンス化合物。
【請求項４】
該高親和性修飾ヌクレオチドの各々がヌクレオチド当たり１〜４度のΔＴｍを与える請求項２の短いアンチセンス化合物。
【請求項５】
該糖修飾ヌクレオチドの各々が、ＨもしくはＯＨ以外である２’−置換基を含んでなる請求項２の短いアンチセンス化合物。
【請求項６】
該糖修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが４’〜２’架橋二環式ヌクレオチドである請求項５の短いアンチセンス化合物。
【請求項７】
２’−置換基の各々が独立してアルコキシ、置換されたアルコキシもしくはハロゲンである請求項５の短いアンチセンス化合物。
【請求項８】
２’−置換基の各々がＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である請求項７の短いアンチセンス化合物。
【請求項９】
該糖修飾ヌクレオチドの各々の立体配座が独立してβ−Ｄもしくはα−Ｌである請求項３の短いアンチセンス化合物。
【請求項１０】
該架橋の各々が独立して−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒ１）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−および−Ｎ（Ｒ１）−；
［ここで、
ｘは０、１もしくは２であり；
ｎは１、２、３もしくは４であり；
各Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換されたＣ５〜Ｃ２０アリール、複素環基、置換された複素環基、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式基、置換されたＣ５〜Ｃ７脂環式基、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換されたアシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）もしくはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり；そして
各Ｊ１およびＪ２は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換されたＣ５〜Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換されたアシル、複素環基、置換された複素環基、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アミノアルキルもしく
は保護基である］
から独立して選択される１個もしくは２〜４個の連結基を含んでなる請求項５の短いアンチセンス化合物。
【請求項１１】
該架橋の各々が独立して４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ１）−２’および４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）−Ｏ−２’−であり、ここで、各Ｒ１が独立してＨ、保護基もしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルである請求項１０の短いアンチセンス化合物。
【請求項１２】
高親和性修飾モノマーの各々が独立して二環式ヌクレオチドもしくは他の２’−修飾ヌクレオチドから選択される請求項１の短いアンチセンス化合物。
【請求項１３】
２’−修飾ヌクレオチドがハロゲン、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）もしくはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択され、ここで、各ＲｍおよびＲｎが独立してＨまたは置換されたもしくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルである請求項１２の短いアンチセンス化合物。
【請求項１４】
２’−修飾ヌクレオチドが２’−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３ヌクレオチドである請求項１３の短いアンチセンス化合物。
【請求項１５】
少なくとも１つのモノマー結合が修飾モノマー結合である請求項１の短いアンチセンス化合物。
【請求項１６】
修飾モノマー結合がホスホロチオエート結合である請求項１５のアンチセンス化合物。
【請求項１７】
各モノマー結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である請求項１の短いアンチセンス化合物。
【請求項１８】
８〜１５個のモノマーの長さである請求項１〜１７のいずれかの短いアンチセンス化合物。
【請求項１９】
９〜１５個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２０】
１０〜１５個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２１】
９〜１４個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２２】
１０〜１４個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２３】
９〜１３個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２４】
１０〜１３個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２５】
９〜１２個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２６】
１０〜１２個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２７】
９〜１１個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２８】
１０〜１１個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２９】
８個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３０】
９個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３１】
１０個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３２】
１１個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３３】
１２個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３４】
１３個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３５】
１４個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３６】
１５個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３７】
１６個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項１】
各ウィングが独立して１〜３個の高親和性修飾モノマーを含んでなり、そして短いアンチセンス化合物がＧＣＣＲをコードするヌクレオチドを標的とする、ウィングが各側に隣接する２’−デオキシリボヌクレオチドギャップ領域を含んでなる、８〜１６個のモノマーの長さの短いアンチセンス化合物。
【請求項２】
該高親和性修飾モノマーが糖修飾ヌクレオチドである請求項１の短いアンチセンス化合物。
【請求項３】
糖修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが糖の４’と２’位の間に架橋を含んでなる請求項２の短いアンチセンス化合物。
【請求項４】
該高親和性修飾ヌクレオチドの各々がヌクレオチド当たり１〜４度のΔＴｍを与える請求項２の短いアンチセンス化合物。
【請求項５】
該糖修飾ヌクレオチドの各々が、ＨもしくはＯＨ以外である２’−置換基を含んでなる請求項２の短いアンチセンス化合物。
【請求項６】
該糖修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが４’〜２’架橋二環式ヌクレオチドである請求項５の短いアンチセンス化合物。
【請求項７】
２’−置換基の各々が独立してアルコキシ、置換されたアルコキシもしくはハロゲンである請求項５の短いアンチセンス化合物。
【請求項８】
２’−置換基の各々がＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である請求項７の短いアンチセンス化合物。
【請求項９】
該糖修飾ヌクレオチドの各々の立体配座が独立してβ−Ｄもしくはα−Ｌである請求項３の短いアンチセンス化合物。
【請求項１０】
該架橋の各々が独立して−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒ１）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−および−Ｎ（Ｒ１）−；
［ここで、
ｘは０、１もしくは２であり；
ｎは１、２、３もしくは４であり；
各Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換されたＣ５〜Ｃ２０アリール、複素環基、置換された複素環基、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式基、置換されたＣ５〜Ｃ７脂環式基、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換されたアシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）もしくはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり；そして
各Ｊ１およびＪ２は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換されたＣ５〜Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換されたアシル、複素環基、置換された複素環基、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換されたＣ１〜Ｃ１２アミノアルキルもしく
は保護基である］
から独立して選択される１個もしくは２〜４個の連結基を含んでなる請求項５の短いアンチセンス化合物。
【請求項１１】
該架橋の各々が独立して４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ１）−２’および４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）−Ｏ−２’−であり、ここで、各Ｒ１が独立してＨ、保護基もしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルである請求項１０の短いアンチセンス化合物。
【請求項１２】
高親和性修飾モノマーの各々が独立して二環式ヌクレオチドもしくは他の２’−修飾ヌクレオチドから選択される請求項１の短いアンチセンス化合物。
【請求項１３】
２’−修飾ヌクレオチドがハロゲン、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）もしくはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択され、ここで、各ＲｍおよびＲｎが独立してＨまたは置換されたもしくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルである請求項１２の短いアンチセンス化合物。
【請求項１４】
２’−修飾ヌクレオチドが２’−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３ヌクレオチドである請求項１３の短いアンチセンス化合物。
【請求項１５】
少なくとも１つのモノマー結合が修飾モノマー結合である請求項１の短いアンチセンス化合物。
【請求項１６】
修飾モノマー結合がホスホロチオエート結合である請求項１５のアンチセンス化合物。
【請求項１７】
各モノマー結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である請求項１の短いアンチセンス化合物。
【請求項１８】
８〜１５個のモノマーの長さである請求項１〜１７のいずれかの短いアンチセンス化合物。
【請求項１９】
９〜１５個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２０】
１０〜１５個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２１】
９〜１４個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２２】
１０〜１４個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２３】
９〜１３個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２４】
１０〜１３個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２５】
９〜１２個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２６】
１０〜１２個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２７】
９〜１１個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２８】
１０〜１１個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項２９】
８個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３０】
９個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３１】
１０個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３２】
１１個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３３】
１２個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３４】
１３個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３５】
１４個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３６】
１５個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【請求項３７】
１６個のモノマーの長さである請求項１８の短いアンチセンス化合物。
【公表番号】特表２００９−５３６０３９（Ｐ２００９−５３６０３９Ａ）
【公表日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１０１３６（Ｐ２００９−５１０１３６）
【出願日】平成１９年５月７日（２００７．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６８４１０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３６９８８
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（５０２２５４４０８）イシス・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月７日（２００７．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６８４１０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３６９８８
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（５０２２５４４０８）イシス・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド (5)
【Ｆターム（参考）】
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