ＧＣＳ阻害性ピペリジン誘導体
【目的】本発明は、グルコシルセラミドシンターゼ（ＧＣＳ）の阻害剤として有用な新規のピペリジン誘導体、その調製方法及び医薬品、特にＧＣＳ媒介病態の治療および予防でのその使用を提供する。
【構成】化合物３,４,５-ピペリジントリオール、２-(ヒドロキシメチル)-１-[(４-(ペンチルオキシ)フェニル)メチル] -、(２Ｓ, ３Ｓ, ４Ｒ, ５Ｓ) 及び薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグにより達成される。この化合物は、糖脂質蓄積症、糖脂質蓄積に付随する疾患、糖脂質合成が異常である癌、細胞表面糖脂質を受容体として使用する微生物によって引き起こされる感染症、グルコシルセラミドの合成が本質的に重要である感染症、過剰の糖脂質合成が起こる疾患、神経細胞障害、神経細胞傷害の治療での使用に有効である。
【構成】化合物３,４,５-ピペリジントリオール、２-(ヒドロキシメチル)-１-[(４-(ペンチルオキシ)フェニル)メチル] -、(２Ｓ, ３Ｓ, ４Ｒ, ５Ｓ) 及び薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグにより達成される。この化合物は、糖脂質蓄積症、糖脂質蓄積に付随する疾患、糖脂質合成が異常である癌、細胞表面糖脂質を受容体として使用する微生物によって引き起こされる感染症、グルコシルセラミドの合成が本質的に重要である感染症、過剰の糖脂質合成が起こる疾患、神経細胞障害、神経細胞傷害の治療での使用に有効である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコシルセラミドシンターゼ（ＧＣＳ；ＵＤＰ−グルコース：セラミドグルコシルトランスフェラーゼ、ＵＤＰ−グルコース：Ｎ−アシルスフィンゴシンＤ−グルコシルトランスフェラーゼ、ＥＣ２．４．１．８０）の阻害剤として有用な新規のピペリジン誘導体、その調製方法及び医薬品、特にＧＣＳ媒介病態の治療および予防でのその使用に関する。この化合物は、糖脂質蓄積症、糖脂質蓄積に付随する疾患、糖脂質合成が異常である癌、細胞表面糖脂質を受容体として使用する微生物によって引き起こされる感染症、グルコシルセラミドの合成が本質的に重要である感染症、過剰の糖脂質合成が起こる疾患、神経細胞障害、神経細胞傷害の治療での使用に見られる。
【背景技術】
【０００２】
ＧＣＳは、ウリジン２リン酸−グルコース及びセラミドの糖脂質、グルコシルセラミドへの組み立ての触媒作用をする細胞内酵素である。セラミドレベルの調節におけるＧＣＳの役割が探求されてきた。その理由は、この分子がアポトーシスによる細胞死を誘発することができるからである（非特許文献１参照。）。コレステロール／糖脂質「ｒａｆｔｓ」、特殊な透過性の細胞表面膜ドメイン及び様々な情報伝達現象に関係すると見られる機能性を維持する際のＧＣＳの役割も研究されてきた（非特許文献２参照。）。
【０００３】
【非特許文献１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第２７５巻（１０）、７１３８〜４３頁
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ、１９９７年、第３８７号（６６３３）、５６９〜７２頁
【０００４】
ＧＣＳはある種のヒトの疾患を治療するための標的であると考えられている。グルコシルセラミド及び構造的に関連する糖脂質は、必須糖脂質分解酵素の１つが変異することが原因で起こる遺伝性疾患を有する患者のリソソーム中に蓄積する（例えば、ゴーシェ病、テイザックス病、サンドホフ病、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症及びファブリ病）。糖脂質の蓄積は、ニーマン−ピック病Ｃ型、ムコ多糖症、ムコリピドーシスＩＶ型などの遺伝性蓄積症を有するある種の組織（例えば神経細胞組織）では副次的な影響としても起こる（非特許文献３参照。）及びα−マンノース症（非特許文献４参照。）。ＧＣＳ阻害剤を適用して、異常細胞の状態で糖脂質合成速度を低下させ、それによって蓄積される糖脂質がより少なくなるようにすることができる。これは基質剥脱（ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ）と称される治療アプローチである。研究によれば、ＧＣＳ阻害剤を、糖脂質蓄積障害の細胞及び動物モデルで見られる糖脂質蓄積を減少させるために使用できることが実証されている（非特許文献５、非特許文献６及び非特許文献７参照。）。さらに、臨床試験によって、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）などのＧＣＳ阻害剤は、ゴーシェ病のヒト患者を治療するのに有用であることが示されている（非特許文献８参照）。ＧＣＳ阻害剤としてのイミノ糖ＮＢ−ＤＮＪの使用はＥＰ−Ａ−０６９８０１２に開示されている（特許文献１参照。）。ＥＰ−Ａ−０５３６４０２及びＥＰ−Ａ−０６９８０１２は、デオキシガラクトノジリマイシンのＮ−アルキル誘導体、例えばＮ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ＮＢ−ＤＧＪ）も糖脂質蓄積障害の治療に有用であることを開示している（特許文献２及び３参照。）。ＥＰ−Ａ−０６９８０１２はマンノース（ＮＢ−ＤＭＪ）、フコース（ＮＢ−ＤＦＪ）及びＮ−アセチルグルコサミン（ＮＢ−ＮＡＧ）の対応するＮ−ブチル誘導体は糖脂質生合成の阻害剤としては作用しないことも開示している（特許文献４参照）。
【０００５】
【非特許文献３】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９８年、５月２６日、第９５巻（１１）、６３７３〜８頁
【非特許文献４】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９１年、１２月１５日、第８８巻（２４）、１１３３０〜４頁
【非特許文献５】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９９年、第９６巻（１１）、６３８８〜９３頁
【非特許文献６】Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７年、第２７６巻（５３１１）、４２８〜３１頁
【非特許文献７】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０００年、第１０５巻（１１）、１５６３〜７１頁
【非特許文献８】Ｌａｎｃｅｔ、２０００年、第３５５巻（９２１４）、１４８１〜５頁
【特許文献１】欧州特許出願公開第０６９８０１２号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０５３６４０２号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０６９８０１２号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第０６９８０１２号明細書
【０００６】
ヒト悪性腫瘍の治療にＧＣＳ阻害剤を使用することが提案されている。腫瘍は一般に正常組織中に存在する／存在しない異常な量の糖脂質を合成することができる。さらに、糖脂質、又は特にガングリオシドは腫瘍細胞から流れ落ちて細胞外液スペース及び血流中に放出される。腫瘍から流れ落ち細胞表面に結合した腫瘍ガングリオシドの両方は、細胞−細胞接触又は付着（非特許文献９参照。）、細胞運動性（非特許文献１０参照。）、成長因子情報伝達現象（非特許文献１１参照。）、腫瘍刺激による血管形成（非特許文献１２参照。）及び腫瘍特異的免疫性応答（非特許文献１３参照。）などの腫瘍宿主細胞相互作用に影響を及ぼす可能性がある。これらのすべての現象は腫瘍の発生と進行に影響を及ぼす可能性がある。糖脂質、特にグルコシルセラミドは多剤耐性（ＭＤＲ）腫瘍細胞で蓄積することが知られており（非特許文献１４参照。）、ＧＣＳ阻害剤を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏでのこれらの細胞の治療によってＭＤＲ表現型を逆転させることができる（非特許文献１５；非特許文献１６）。
【０００７】
【非特許文献９】Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２０００年、第３１２巻、４４７〜５８頁
【非特許文献１０】Ｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．、１９９５年、第２４巻（２−３）、１２１〜３５頁
【非特許文献１１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第２７５巻（４４）、３４２１３〜２３頁
【非特許文献１２】Ａｃｔａ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９７年、第３６巻（４）、３８３〜７頁
【非特許文献１３】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９年１０月１日、第１６３巻（７）、３７１８〜２６頁
【非特許文献１４】Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９８年、第１８巻（１Ｂ）、４７５〜８０頁
【非特許文献１５】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第２７２巻（３）、１６８２〜７頁
【非特許文献１６】Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年、第８１巻（３）、４２３〜３０頁
【０００８】
細胞表面糖脂質も感染症において役割を有しており、病原菌（非特許文献１７参照。）、菌類（非特許文献１８参照。）及びウイルス（非特許文献１９参照。）の結合のための受容体として働く。さらに、細胞の表面上の糖脂質は細菌性毒素（非特許文献２０参照。）、例えばコレラ毒素（ガングリオシドＧＭ１）のＢサブユニット及びベロ毒素（グロボトリアオシルセラミドＧＢ３）によって結合される（非特許文献２１参照。）。
【０００９】
【非特許文献１７】ＡＰＭＩＳ、１９９０年１２月、第９８巻（１２）、１０５３〜６０頁、Ｒｅｖｉｅｗ
【非特許文献１８】Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．、１９９０年７月、第５８巻（７）、２０８５〜９０頁
【非特許文献１９】ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、１９８４年５月７日、第１７０巻（１）、１５〜８頁
【非特許文献２０】Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２０００年、第３１２巻、４５９〜７３頁
【非特許文献２１】Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、２００１年、ｓｕｐｐｌ．７０〜７３、１８３頁
【００１０】
ＧＣＳ阻害剤の使用は、糖脂質合成異常に付随する多くの他の臨床的徴候にも適している。ヒト大動脈のアテローム硬化型損傷は、大動脈の影響を受けていない領域より高いガングリオシド含有量を有しており、アテローム硬化型患者の血清ガングリオシド濃度は、正常な個体より高い（非特許文献２２参照。）。多発性嚢胞腎疾患を有する患者の腎臓から得られる組織は、グルコシルセラミドとラクトシルセラミドの両方を高レベルで含有している（非特許文献２３参照。）。糖尿病の動物モデルでの腎臓肥大は糖脂質合成の増大と関連している（非特許文献２４参照。）。
【００１１】
【非特許文献２２】Ｌｉｐｉｄｓ、１９９４年、第２９巻（１）、１〜５頁
【非特許文献２３】Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、１９９６年６月、第３７巻（６）、１３３４〜４４頁
【非特許文献２４】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９３年３月、第９１巻（３）、７９７〜８０３頁
【００１２】
糖脂質代謝はアルツハイマー病及び癲癇などの神経細胞障害でも重要な役割を果たす。例えば、ニーマン−ピック病Ｃ（ＮＰＣ）患者の神経細胞はアルツハイマー病に見られる形態を暗示させる原線維変化を呈する。
【００１３】
アミロイドβタンパクによるＧＭ１ガングリオシド結合が、線維性ポリマーの生成を支援する高次構造上の変化を誘発する。このタンパク質原線維の沈着はアルツハイマー病の初期現象である（非特許文献２５、２６参照。）。したがって、ＧＣＳ阻害剤、例えばＮＢ−ＤＮＪなどの薬剤を使用してＧＭ１の合成を低減させることによって、アルツハイマー病で見られる線維生成を阻害できる可能性がある。
【非特許文献２５】Ｙａｎａｇｉｓａｗａら、１９９５年、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１、１０６２〜６頁
【非特許文献２６】Ｃｈｏｏ−Ｓｍｉｔｈら、１９９７年、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７２巻、２２９８７〜９０頁
【００１４】
その一方、予備的な臨床試験によれば、パーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷に見られる神経変性のプロセスは、ＧＭ１ガングリオシドで患者を治療することによって改善されるようであることが示されている（非特許文献２７、２８、２９参照）。グルコシルセラミド合成阻害剤を併用投与することによって、この治療の過程でのより強力な制御性を臨床医に提供することが可能である。ＮＢ−ＤＮＪのようなＧＣＳ阻害剤は、神経細胞糖脂質合成を阻止することによって、患者特異的不一致を制限することになる。さらに、グルコシルセラミド合成を阻害することは、投与された糖脂質の他の、多分、非生産的な形態への代謝を制限することになる。したがって、ＧＣＳ阻害剤を用いたグルコシルセラミド合成を調節する能力は、広範囲の神経細胞障害の治療に有用である。
【００１５】
【非特許文献２７】Ａｌｔｅｒ、（１９９８年）、Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４５、３９１〜４０１１頁
【非特許文献２８】Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、１９９８年、Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．；８４５、３６３〜７３頁
【非特許文献２９】Ｇｅｉｓｌｅｒ、（１９９８年）、Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４５、３７４〜８１頁
【００１６】
さらに、イミノ糖は雄性の不妊を可逆的に誘発させることができ、したがって、雄性用避妊薬として使用できることも示されている。また、ＧＣＳ阻害剤は肥満の治療にも使用することができる。
【００１７】
炎症性若しくは免疫性応答のいくつかの側面における糖脂質の役割も提案されている。チオグリコレートでもたらされる刺激などの炎症性刺激の後には、マウスの腹膜マクロファージのガングリオシドプロファイルは、休止マクロファージでの単純なプロファイル（主要３種）から、活性化され動員されたマクロファージでのより複雑なプロファイル（１４種超）に変化する（非特許文献３０、３１、３２参照）。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏで炎症性物質、例えば細菌内毒素を投与すると、糖脂質の新規合成の鍵である２つの酵素、セリンパルミトイルトランスフェラーゼとグルコシルセラミドシンターゼの発現が増大する結果となる（非特許文献３３、３４参照）。
【００１８】
【非特許文献３０】Ｒｙａｎ、Ｊ．Ｌ．ら、Ｙａｌｅ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、１９８５年、第５８巻（２）、１２５〜３１頁
【非特許文献３１】Ｙｏｈｅ、Ｈ．Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１９８５年、第８１８巻（１）、８１〜６頁
【非特許文献３２】Ｙｏｈｅ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１年、第１４６巻（６）、１９００〜８頁
【非特許文献３３】Ｍｅｍｏｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第２７４巻（２８）、１９７０７〜１３頁
【非特許文献３４】Ｍｅｍｏｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、２００１年、第４２巻（３）、４５２〜９頁
【００１９】
糖脂質のそうした役割は、炎症性刺激への高感受性若しくは低感受性応答をもたらす遺伝的欠陥を有する動物での糖脂質発現の変化の実証によってさらに支持されている。トール様受容体４変異を有し、細菌内毒素に対して低応答的であるＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおける内毒素治療では、動員されたマクロファージには、正常なマウスの動員マクロファージで見られる主要ガングリオシドであるガングリオシドＧＭｌｂが欠けていることが分かった（非特許文献３５、３６参照。）。
【００２０】
【非特許文献３５】Ｙｏｈｅ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１年、第１４６巻（６）、１９００〜８頁
【非特許文献３６】Ｙｏｈｅ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６年、第１３７巻（１２）、３９２１〜７頁
【００２１】
したがって、ＧＣＳ阻害剤は、炎症性疾患及びこれらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に付随する他の障害の治療に有用である。
【００２２】
国際特許出願ＷＯ０２／０５５４９８はＧＣＳ阻害剤として有用なピペリジン誘導体を開示している（特許文献５参照。）。
【００２３】
【特許文献５】国際公開第０２／０５５４９８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
広範囲の疾患におけるＧＣＳの重要さを考慮すると、この酵素の機能を調節するための手段を提供する新たなツールを開発することは極めて重要である。こうした目的で、本発明者らは、ＧＣＳの触媒活性を阻害するのに有用な新規の化合物を合成した。
【００２５】
本発明の化合物は、非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼ活性に関して、既知のヒドロキシル化されたピペリジン誘導体を上回る、ＧＣＳに対する効力及び／又は選択性を改善した。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、化合物３, ４, ５-ピペリジントリオール、２- (ヒドロキシメチル)-l-[ (４- (ペンチルオキシ) フェニル) メチル] -、(２Ｓ, ３Ｓ, ４Ｒ, ５Ｓ) 及び薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグを提供する。
【００２７】
本明細書に記載した通り、本発明のすべての側面について、本発明の化合物について述べていることは薬学的に許容されるその塩およびプロドラッグを包含する。
【００２８】
本明細書に記載した通り、本発明の化合物をＧＣＳの阻害剤のために使用することができる。このため、別の側面では、本発明は医薬での本発明の化合物の使用を提供する。
【００２９】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、塩酸塩、硫酸、燐酸塩、二燐酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩などの無機酸との塩、又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サルチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸との塩が含まれる。
【００３０】
本発明の化合物の適当なプロドラッグには、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルキルエステルなどの薬学的に許容されるエステルが含まれる。
【００３１】
本発明の化合物は水性溶媒及び有機溶媒などの溶媒から結晶化又は再結晶化させることができる。このような場合、溶媒和が形成されることがある。本発明は、化学量論的な水和物を含む溶媒和物、並びに凍結乾燥などの方法で製造することができる様々な量の水を含有する化合物をその範囲に含む。
【００３２】
本発明の化合物は医薬組成物での使用を目的としているので、実質的に純粋な形で、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量ベースである）で提供されることが好ましいことは容易に理解されよう。医薬組成物で使用するより高純度の形態物のために、化合物の低純度の調製物を用いることができる。これらの化合物のより低い純度の調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、例えば１０〜５９％の本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含むべきである。
【００３３】
本発明の化合物は、既知の又は市販の出発物質から、当技術分野で認められている手順によって調製することができる。出発物質が市販から入手できない場合、それらの合成を本明細書で説明する、又はそれらを当技術分野で知られている手順で調製することができる。
【００３４】
とりわけ、本発明の化合物は、（ａ）式（ＩＩ）の化合物を:
【化４】
ＮａＢＨ３ＣＮ又は酢酸-メタノール又はＨＣｌ-メタノール中で（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドなどの担持試薬を用い、又はジクロロメタンなどの溶媒中でＮａＢＨ(ＯＡｃ)３を用いて４-(ペンチルオキシ)-ベンズアルデヒドと反応させるか、又は
（ｂ）式(ＩＩＩ):
【化５】
（式中、Ｐは同一又は異なっていてもよく,ヒドロキシ保護基、例えばベンジル（Ｂｎ）である。）の化合物の脱保護を含む方法で調製することができる。ＰがＣＨ２Ｐｈの場合、脱保護はアルコール例えばエタノールなどの適当な溶媒中に水素ガスとＰｄＣｌ２ 又はパラジウム担持炭素などの触媒を存在させて実施される。ＰがＣＨ２Ｐｈの場合、これらの条件下で窒素置換基も離脱されて、式（II）の化合物を得ることができることを理解されよう。したがって、本発明のの化合物は上記方法ａ）を用いて作製することが好ましい。
【００３５】
式(ＩＩ)の化合物は既知であり、例えばＴｅｔ. Ｌｅｔｔ.、１９９７年、第３８巻 (４５)、８００９-１２頁参照。
【００３６】
式(ＩＩＩ)の化合物は、式(ＩＶ):
【化６】
（式中、Ｌは同一又は異なっていてもよく、メシルなどの離脱基であり、Ｐは式(ＩＩＩ)で定義されたとおりである）の化合物を、４-(ペンチルオキシ)ベンジルアミンと、そのまま、又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることによって調製することができる。
【００３７】
化合物(ＩＶａ)（式中、Ｌ はメシルであり、Ｐはベンジルである）は、２,３,４,６-テトラ-Ｏ-ベンジル-Ｄ-ガラクチトールを、ピリジンなどの塩基の存在下で塩化メシルと反応させることによって調製することができる。
【化７】
【００３８】
本明細書に記載したとおりのいかなる新規の中間体も本発明の範囲内にある。従って、本発明の更なる側面によれば、上記に定義した式（ＩＩＩ)の化合物が提供される。
【００３９】
本発明の化合物の合成中、中間化合物の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ基は保護することができる。各種の不安定な官能基を保護する方法や結果として得られる保護された誘導体を開列させる方法の総括的な考察が、例えば「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｔ. Ｗ. Ｇｒｅｅｎｅ 及びＰ. Ｇ. Ｍ. Ｗｕｔｓ、(Ｗｉｌｅｙ-Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第２版、１９９１年)に示されている.
【００４０】
本発明の化合物を調製する更なる詳細は実施例で提供される。
【００４１】
本発明の薬学的に有効な化合物は、本発明の化合物（「活性成分」）を当該技術分野でよく知られている通常の手順に従って標準的な薬剤担体、賦形剤又は希釈剤を混合して調製された通常の投薬形で投与することができる。これらの手順は、所望の調合に適するときにその成分を混合、顆粒化及び圧縮又は溶解することを含む。
【００４２】
更なる側面によれば、本発明は、一種以上の薬学的に許容できる担体、賦形剤及び/又は希釈剤と共に本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
活性成分又は医薬組成物は、治療される疾患のために別の治療と同時に、別々に又は引き続いて投与することができる。
【００４４】
活性成分又は医薬組成物は、薬物投与に通常用いられるいずれの経路によっても被検者に投与することができる。例えばこれらをヒトを含む哺乳動物への経口（頬側、舌下を含む）、局所（経皮を含む）、経鼻（吸入を含む）、経直腸、経膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）投与のために適合させることができる。どんな場合でも、最も適切な投与の経路は、個々の化合物若しくは医薬組成物、被検者及び疾患の性質や重篤度及び対象の体調に依存することになる。このような組成物は製薬学の技術分野で知られている任意の方法、例えば活性成分を担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒にすることによって調製することができる。
【００４５】
経口投与のために適合させた医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤；粉剤又は顆粒剤；液剤又は水性又は非水性液体中の懸濁剤；食用発泡体又は起泡剤；又は水中油型液状乳剤又は油中水型液状乳剤などの離散的な単位として提供することができる。
【００４６】
経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位投与の提供形態でよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；増量剤、例えばラクトース、砂糖、とうもろこしデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばじゃがいもデンプン；又はラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は通常の薬剤の慣行でよく知られている方法によってコーティングされていてよい。経口液体調合物は、例えば水性若しくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ又はエリキシルの形態でよい、又は水又は他の適切な媒体で使用前に再溶解する乾燥品として提供してもよい。係る液体調合物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用油脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア；非水性媒体（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンドオイル、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存剤、例えばメチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、及び望むなら、通常の香味剤又は着色剤などの通常の添加剤を含むことができる。
【００４７】
局所投与に合わせた医薬組成物は、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、含浸包帯剤、スプレー剤、エアロゾル剤又は油剤として製剤することができ、保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒、及び軟膏やクリーム剤の緩和薬などの適切な通常の添加剤を含むことができる。このような施用には眼若しくは他の外部組織、例えば口や皮膚への施用も含まれ、組成物は局所用の軟膏又はクリーム剤として施用することが好ましい。軟膏として製剤する場合、活性成分はパラフィン性又は水混和性のいずれかの軟膏ベースを用いることができる。或いは、活性成分を、水中油型クリーム剤ベース又は油中水型ベースを用いたクリーム剤で製剤することができる。組成物はクリーム剤若しくは軟膏ベース、及びローション用のエタノール若しくはオレイルアルコールなどの相溶性の通常の担体も含むことができる。
【００４８】
眼への局所投与に適合させた医薬組成物には、活性成分が適切な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁されている点眼剤が含まれる。
【００４９】
口内への局所投与に適合させた医薬組成物には、トローチ剤、香錠及びうがい薬が含まれる。
【００５０】
経皮投与に適合させた医薬組成物は、レシピエントの表皮と長期間密接な接触を保つための別々のパッチとして提供することができる。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３巻（６）、３１８頁、（１９８６年）に概略が記載されているイオン泳動によって、活性成分をパッチから送達することができる。
【００５１】
経鼻投与に適合させた、担体が固体である医薬組成物には、鼻に近接して保持された粉剤の容器から鼻道を通過する迅速な吸入によって投与される、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子径を有する粗粒が含まれる。経鼻スプレー剤として又は経鼻液滴剤としての投与のために担体が液体である適切な組成物には、活性成分の水性若しくは油液剤が含まれる。
【００５２】
吸入による投与に適合させた医薬組成物には、様々な種類の計量投与式加圧型のエアロゾル剤、噴霧器又は吸入器の手段によって発生させることができる微粒子状のダスト又はミストが含まれる。
【００５３】
経直腸投与に適合させた医薬組成物は、座剤又は浣腸として提供できる。座剤は通常の座剤ベース、例えばココアバター又は他のグリセリドを含むことになる。
【００５４】
経膣投与に適合させた医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー組成物として提供することができる。
【００５５】
非経口投与に適合させた医薬組成物には、水性及び非水性の殺菌性注射液剤を含むことができる。これらには、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び当該レシピエントの血液と等張性の調合をもたらす溶質；懸濁化剤及び増粘剤を含む水性及び非水性の殺菌性懸濁剤が含まれる。組成物は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供することができ、注射用の無菌性液体担体、例えば水を使用直前に加えるだけでよい凍結乾燥（ライオフィライズした）状態で貯蔵することができる。即応性の注射用液剤及び懸濁剤は無菌性粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【００５６】
非経口投与のためには、流体単位剤形を、活性成分及び無菌性媒体例えば水を用いて調製する。用いる媒体及び濃度に応じて、活性成分は媒体中に懸濁しても溶解してもよい。液剤を調製する場合、適切なバイアル又はアンプルに充填し密封する前に、活性成分を、注射用に水に溶解し、濾過して殺菌することができる。
【００５７】
有利には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などの薬剤を媒体中に溶解させることができる。安定性を向上させるためには、バイアル中に充填した後、組成物を凍結させ、真空下で水を除去することができる。次いで乾燥した凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に液体に戻すために、付随する注射用の水のバイアルを供給することができる。活性成分が、媒体中に溶解ではなく懸濁していて、濾過による殺菌を行うことができないこと以外は、非経口懸濁剤を実質的に同様の方法で調製することができる。活性成分は無菌性媒体中に懸濁させる前に酸化エチレンに曝露させて殺菌することができる。界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に含有させて活性成分の均一な分散を容易にすることが有利である。
【００５８】
本発明による医薬組成物は経口投与に適合させることが好ましい。
【００５９】
これまで述べた個々の成分に加えて、該組成物は、当該の種類の調合物に関係する当技術分野で一般的な他の薬剤を含むこともでき、例えば経口投与に適しているものは香味剤を含むことができることを理解すべきである。本発明の化合物に加えて、該組成物は治療的に活性な薬剤も含むことができる。そうした担体は調合物の約１％〜約９８％存在することができる。より一般的には、調合物の最大で約８０％を形成することになる。
【００６０】
該組成物は、投与の方法により、０．１重量％以上、例えば１０〜６０重量％の活性物質を含むことができる。
【００６１】
医薬組成物は、所定量の用量当たりの活性成分を含む単位投与形態で提供することができる。そうした単位は、治療されている状態、投与経路及び患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを含むことができる。好ましい単位投与組成物は日量投与若しくはサブ−用量、又は適切なその分画量の活性成分を含むものである。
【００６２】
当分野の技術者は、活性成分の個別の投与量の最適量及び間隔は、治療されている状態の性質及び程度、投与の形態、経路及び部位、並びに治療を受けている個々の対象によって決定されることになり、そうした最適条件は通常の技術で決定できることを認識されよう。当分野の技術者は、治療の最適コース、すなわち、規定された日数での、投与される活性成分の一日当たりの投与の回数は、当分野の技術者によって、治療判定試験の通常のコースを用いて確認できることも理解されよう。
【００６３】
本発明の化合物を上記の投与量範囲で投与しても、毒物学的影響は示されていない。
【００６４】
本発明の化合物はグルコシルセラミドシンターゼを阻害することができる点で有用である。したがって、本発明の化合物をゴーシェ病、サンドホフ病、テイザックス病、ファブリ病、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症などの様々な糖脂質蓄積症の治療で使用することができる。さらに、こうした化合物は、ニーマン−ピック病、ムコ多糖症（ＭＰＳ Ｉ、ＭＰＳ ＩＩＩＡ、ＭＰＳ ＩＩＩＢ、ＭＰＳ ＶＩ及びＭＰＳ ＶＩＩ好ましくはＭＰＳ Ｉ）、ムコリピドーシスＩＶ型及びα−マンノース症など糖脂質蓄積が起こる病態の治療にも用途を見出すことができる。
【００６５】
本発明の化合物は、脳腫瘍、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、腎臓の腺癌及び一般的な多剤耐性癌などの糖脂質合成が異常である癌の治療にも使用できる。
【００６６】
本発明の化合物は、感染性生物体それ自体又は感染性生物体によって生成される毒素のための受容体として細胞表面糖脂質を用いる感染性微生物によって引き起こされる疾患の治療にも使用することができる（例えば、宿主細胞上に/内部に付着及び/又は湿潤のため）。
【００６７】
本発明の化合物は、グルコシルセラミドの合成が必須のプロセス又は重要なプロセスである、感染性微生物、例えば病原性真菌クリプトコッカスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）によって引き起こされる疾患の治療にも使用することができる。
【００６８】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、多発性嚢胞腎疾患及び糖尿病性腎臓肥大などの過剰な糖脂質合成を起こす疾患の治療にも使用できる。
【００６９】
本発明の化合物は、アルツハイマー病及び癲癇などの神経細胞障害、及びパーキンソン病などの神経細胞変性疾患治療にも使用できる。
【００７０】
本発明の化合物は、脊髄損傷又は脳卒中などの神経細胞傷害の治療にも使用できる。
【００７１】
本発明の化合物は肥満の治療にも使用できる。
【００７２】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に関連する炎症性疾患若しくは障害の治療にも使用できる。
【００７３】
従って、追加の側面において、、本発明は以下のものを提供する。
（ｉ）グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としての使用のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００７４】
（ｉｉ）糖脂質蓄積症治療用の医薬品製造における本発明の化合物の使用。治療することができる糖脂質蓄積症の例には、これらに限定されないが、ゴーシェ病、サンドホフ病、テイザックス病、ファブリ病又はＧＭ１ガングリオシド蓄積症が含まれる。
【００７５】
（ｉｉｉ）ニーマン−ピック病Ａ型及びＣ型の治療用の医薬品製造における本発明の化合物の使用。
【００７６】
（ｉｖ）ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型又はムコ多糖症ＶＩＩ型の治療用の医薬品製造における本発明の化合物の使用。好ましくは、該化合物はムコ多糖症Ｉ型の治療に使用される。
【００７７】
（ｖ）α−マンノース症又はムコリピドーシスＩＶ型の治療用の医薬品製造における本発明の化合物の使用。
【００７８】
（ｖｉ）これらに限定されないが、脳癌、神経細胞癌、神経芽（細胞）腫、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌を含む糖脂質合成が異常である癌の治療用の医薬品製造における本発明の化合物の使用。
【００７９】
（ｖｉｉ）アルツハイマー病、癲癇又は脳卒中の治療で使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８０】
（ｖｉｉｉ）パーキンソン病の治療で使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８１】
（ｉｘ）脊髄損傷の治療の医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８２】
（ｘ）生物体自身か又は生物体によって生成される毒素のための受容体として、細胞の表面上の糖脂質を利用する感染性微生物によって引き起こされる疾患の治療で使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８３】
（ｘｉ）グルコシルセラミドの合成が、必須又は重要なプロセスである、これらに限定されないが、クリプトコッカスネオフォルマンスによる感染症に関連する病理などの感染性微生物、例えば病原性菌類によって引き起こされる疾患の治療で使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８４】
（ｘｉｉ）これらに限定されないが、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性腎臓肥大及びアテローム性動脈硬化症を含む異常な糖脂質合成に関連する疾患の治療で使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８５】
（ｘｉｉｉ）ＧＭ１ガングリオシドなどのガングリオシドの投与によって治療できる病態の治療用の医薬品製造における本発明の化合物の使用。そうした病態の例はパーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷である。
【００８６】
（ｘｉｖ）雄哺乳動物の不妊を可逆的に付与するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８７】
（ｘｖ）肥満の治療のための医薬品、例えば食欲抑制剤の製造における本発明の化合物の使用。
【００８８】
（ｘｖｉ）これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に関連する炎症性疾患又は障害の治療で使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８９】
（ｘｖｉｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、ゴーシェ病、サンドホフ病、テイザックス病又はＧＭ１ガングリオシド蓄積症などの糖脂質蓄積症を治療するための方法。
【００９０】
（ｘｖｉｉｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、ニーマン−ピック病、Ａ型及びＣ型を治療するための方法。
【００９１】
（ｘｉｘ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型又はムコ多糖症ＶＩＩ型を治療するための方法。
【００９２】
（ｘｘ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、α−マンノース症又はムコリピドーシスＩＶ型を治療するための方法。
【００９３】
（ｘｘｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、脳癌、神経細胞癌、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌を含む糖脂質合成が異常である癌を治療するための方法。
【００９４】
（ｘｘｉｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、アルツハイマー病、癲癇又は脳卒中を治療するための方法。
【００９５】
（ｘｘｉｉｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、パーキンソン病を治療するための方法。
【００９６】
（ｘｘｉｖ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、脊髄損傷を治療するための方法。
【００９７】
（ｘｘｖ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、生物体自身のため又は生物体によって生成される毒素のための受容体として細胞の表面上の糖脂質を利用する感染性微生物によって引き起こされる疾患を治療するための方法。
【００９８】
（ｘｘｖｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、これに限定されないが、クリプトコッカスネオフォルマンス感染症に関連する病理などの、グルコシルセラミドの合成が必須又は重要なプロセスである、感染性微生物、例えば病原性菌類によって引き起こされる疾患を治療するための方法。
【００９９】
（ｘｘｖｉｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性腎臓肥大及びアテローム性動脈硬化症を含む異常な糖脂質合成に関連する疾患を治療するための方法。
【０１００】
（ｘｘｖｉｉｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、ＧＭ１ガングリオシドなどのガングリオシドの投与によって治療できる病態を治療するための方法。このような病態の例はパーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷である。
【０１０１】
（ｘｘｉｘ）本発明の化合物の有効量を雄哺乳動物に投与するステップを含む、前記雄哺乳動物の不妊を可逆的に付与する方法。
【０１０２】
（ｘｘｘ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、肥満を治療するための方法。
【０１０３】
（ｘｘｘｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に関連する炎症性疾患又は障害を治療するための方法。
【０１０４】
本発明はまた、上記疾患及び病態を治療するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０５】
これらに限定されないが、本明細書で引用した特許及び特許出願を含むすべての出版物を、各個別の出版物が具体的かつ個別的に示されて、完全に示されているように参照により本明細書に挿入されているかのように参照により本明細書に挿入される。
【０１０６】
本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらは単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきものではない。
【０１０７】
実施例１ ３,４,５-ピペリジントリオール、２-(ヒドロキシメチル)-１- [(４- (ペンチルオキシ) フェニル) メチル]-、(２Ｓ, ３Ｓ, ４Ｒ, ５Ｓ)
【化８】
【０１０８】
３,４,５-ピペリジントリオール、２-(ヒドロキシメチル)-、(２Ｓ, ３Ｓ, ４Ｒ, ５Ｓ) (５０ ｍｇ, ０.３１ ｍｍｏｌ)及び１０％酢酸中の(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド (１７８ ｍｇ, ０.７８ ｍｍｏｌ)をメタノール (２ ｍｌ)中に含む混合物に、４- (ペンチルオキシ)ベンズアルデヒド(１４６ ｍｇ, ０.７６ ｍｍｏｌ)を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ ５０Ｘ４-２００樹脂(３ ｇ)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(２５ ｍｌ)で溶出させてすべての非塩基性副生成物を取り除いた。次いで、２: ２: １のメタノール/水/水酸化アンモニウムの溶液(１００ ｍｌ)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(１ ｍｌ)に濃縮し、凍結乾燥して白色固体の表題化合物を得た (３０ ｍｇ, ２９％)。１Ｈ ＮＭＲ (ｄ４-メタノール) δ ０.９４ (３Ｈ, ｔ, Ｊ= ６.８Ｈz)、１. ４５ (４Ｈ, ｍ)、１. ７８ (２Ｈ, ｍ), ２.５２ (１Ｈ ｄｄ, Ｊ= ６.４, １２. ０Ｈｚ)、２.６５ (１Ｈ ｄｄ, Ｊ= ３.４, １２. ０Ｈz)、２.７５ (１Ｈ, ｍ)、３.５２-４. ０５ (９Ｈ, ｍ)、６.７２ (２Ｈ, ｄ, Ｊ= ８.７ Ｈz)、７.３５ (２Ｈ, ｄ, Ｊ= ８.７ Ｈz). ＭＳ ｍ/ｚ ３４０.１ (Ｍ+Ｈ) +。
【０１０９】
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、以下のアッセイでその生物活性について試験することができる。
【０１１０】
ＧＣＳの阻害
ＧＣＳの阻害についてのアッセイは、基本的にはＰｌａｔｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９４年）、第２６９巻、２７１０８頁に記載のように実施した。酵素源は昆虫の細胞中で発現させたヒト組み換えＧＣＳである。
【０１１１】
非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼの阻害
非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼの阻害についてのアッセイは基本的にはＨ．Ｓ．Ｏｖｅｒｋｌｅｅｆｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９８年）第２７３巻、２６５２２〜２６５２７頁に記載のようにして実施した。異なっている点は以下の点、すなわち酵素源として、脾臓膜懸濁物の代わりにＭＣＦ７（ヒト乳癌細胞系）の全細胞抽出物を用いたこと、基質として３Ｍｍの代わりに５Ｍｍの４−ＭＵ β−グルコシドを用いたこと、及びＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝剤の代わりに０．２Ｍクエン酸塩／リン酸塩（ｐＨ５．８）を用いたことである。
【０１１２】
表１はヒトＧＣＳ及び非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼ酵素に対する本発明の化合物についてのＩＣ５０データを示す。
【０１１３】
【表１】
グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）欠乏の測定によるＧＣＳ阻害に対する細胞ベースのＩＣ５０の推定
ヒト乳房上皮細胞（ＭＣＦ−７）を、本発明の化合物の濃度を変えて（０；０．０１；０．０５；０．２５；１．２５及び６．２５μＭ）５〜７日間培養した。細胞を収集し、全細胞脂質を抽出した。当該分野の技術者に知られている方法で中性糖脂質をＤＩＰＥ／１−ブタノール／生理食塩水懸濁物中で分配させて分離した。次いで、中性糖脂質抽出物を、当該分野の技術者に知られている方法によって、無極性ＴＬＣ条件（クロロホルム：メタノール：０．２％ＣａＣｌ２；６５：３５：８）を用いて高速薄層クロマトグラフィー（ＨＰＴＬＣ）で分離した。ＧｌｃＣｅｒのバンドが観察された。ＴＬＣプレートを直ちにスキャンした。次いで、Ｓｃｉｏｎ Ｉｍａｇｅソフトウェアを用いてＧｌｃＣｅｒ標準に対するサンプル中のＧｌｃＣｅｒを定量した。これによって、ＧＣＳ阻害に対する本発明の化合物についての細胞ベースのＩＣ５０の計算が可能になった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコシルセラミドシンターゼ（ＧＣＳ；ＵＤＰ−グルコース：セラミドグルコシルトランスフェラーゼ、ＵＤＰ−グルコース：Ｎ−アシルスフィンゴシンＤ−グルコシルトランスフェラーゼ、ＥＣ２．４．１．８０）の阻害剤として有用な新規のピペリジン誘導体、その調製方法及び医薬品、特にＧＣＳ媒介病態の治療および予防でのその使用に関する。この化合物は、糖脂質蓄積症、糖脂質蓄積に付随する疾患、糖脂質合成が異常である癌、細胞表面糖脂質を受容体として使用する微生物によって引き起こされる感染症、グルコシルセラミドの合成が本質的に重要である感染症、過剰の糖脂質合成が起こる疾患、神経細胞障害、神経細胞傷害の治療での使用に見られる。
【背景技術】
【０００２】
ＧＣＳは、ウリジン２リン酸−グルコース及びセラミドの糖脂質、グルコシルセラミドへの組み立ての触媒作用をする細胞内酵素である。セラミドレベルの調節におけるＧＣＳの役割が探求されてきた。その理由は、この分子がアポトーシスによる細胞死を誘発することができるからである（非特許文献１参照。）。コレステロール／糖脂質「ｒａｆｔｓ」、特殊な透過性の細胞表面膜ドメイン及び様々な情報伝達現象に関係すると見られる機能性を維持する際のＧＣＳの役割も研究されてきた（非特許文献２参照。）。
【０００３】
【非特許文献１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第２７５巻（１０）、７１３８〜４３頁
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ、１９９７年、第３８７号（６６３３）、５６９〜７２頁
【０００４】
ＧＣＳはある種のヒトの疾患を治療するための標的であると考えられている。グルコシルセラミド及び構造的に関連する糖脂質は、必須糖脂質分解酵素の１つが変異することが原因で起こる遺伝性疾患を有する患者のリソソーム中に蓄積する（例えば、ゴーシェ病、テイザックス病、サンドホフ病、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症及びファブリ病）。糖脂質の蓄積は、ニーマン−ピック病Ｃ型、ムコ多糖症、ムコリピドーシスＩＶ型などの遺伝性蓄積症を有するある種の組織（例えば神経細胞組織）では副次的な影響としても起こる（非特許文献３参照。）及びα−マンノース症（非特許文献４参照。）。ＧＣＳ阻害剤を適用して、異常細胞の状態で糖脂質合成速度を低下させ、それによって蓄積される糖脂質がより少なくなるようにすることができる。これは基質剥脱（ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ）と称される治療アプローチである。研究によれば、ＧＣＳ阻害剤を、糖脂質蓄積障害の細胞及び動物モデルで見られる糖脂質蓄積を減少させるために使用できることが実証されている（非特許文献５、非特許文献６及び非特許文献７参照。）。さらに、臨床試験によって、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）などのＧＣＳ阻害剤は、ゴーシェ病のヒト患者を治療するのに有用であることが示されている（非特許文献８参照）。ＧＣＳ阻害剤としてのイミノ糖ＮＢ−ＤＮＪの使用はＥＰ−Ａ−０６９８０１２に開示されている（特許文献１参照。）。ＥＰ−Ａ−０５３６４０２及びＥＰ−Ａ−０６９８０１２は、デオキシガラクトノジリマイシンのＮ−アルキル誘導体、例えばＮ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシン（ＮＢ−ＤＧＪ）も糖脂質蓄積障害の治療に有用であることを開示している（特許文献２及び３参照。）。ＥＰ−Ａ−０６９８０１２はマンノース（ＮＢ−ＤＭＪ）、フコース（ＮＢ−ＤＦＪ）及びＮ−アセチルグルコサミン（ＮＢ−ＮＡＧ）の対応するＮ−ブチル誘導体は糖脂質生合成の阻害剤としては作用しないことも開示している（特許文献４参照）。
【０００５】
【非特許文献３】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９８年、５月２６日、第９５巻（１１）、６３７３〜８頁
【非特許文献４】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９１年、１２月１５日、第８８巻（２４）、１１３３０〜４頁
【非特許文献５】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９９年、第９６巻（１１）、６３８８〜９３頁
【非特許文献６】Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７年、第２７６巻（５３１１）、４２８〜３１頁
【非特許文献７】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０００年、第１０５巻（１１）、１５６３〜７１頁
【非特許文献８】Ｌａｎｃｅｔ、２０００年、第３５５巻（９２１４）、１４８１〜５頁
【特許文献１】欧州特許出願公開第０６９８０１２号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０５３６４０２号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０６９８０１２号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第０６９８０１２号明細書
【０００６】
ヒト悪性腫瘍の治療にＧＣＳ阻害剤を使用することが提案されている。腫瘍は一般に正常組織中に存在する／存在しない異常な量の糖脂質を合成することができる。さらに、糖脂質、又は特にガングリオシドは腫瘍細胞から流れ落ちて細胞外液スペース及び血流中に放出される。腫瘍から流れ落ち細胞表面に結合した腫瘍ガングリオシドの両方は、細胞−細胞接触又は付着（非特許文献９参照。）、細胞運動性（非特許文献１０参照。）、成長因子情報伝達現象（非特許文献１１参照。）、腫瘍刺激による血管形成（非特許文献１２参照。）及び腫瘍特異的免疫性応答（非特許文献１３参照。）などの腫瘍宿主細胞相互作用に影響を及ぼす可能性がある。これらのすべての現象は腫瘍の発生と進行に影響を及ぼす可能性がある。糖脂質、特にグルコシルセラミドは多剤耐性（ＭＤＲ）腫瘍細胞で蓄積することが知られており（非特許文献１４参照。）、ＧＣＳ阻害剤を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏでのこれらの細胞の治療によってＭＤＲ表現型を逆転させることができる（非特許文献１５；非特許文献１６）。
【０００７】
【非特許文献９】Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２０００年、第３１２巻、４４７〜５８頁
【非特許文献１０】Ｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．、１９９５年、第２４巻（２−３）、１２１〜３５頁
【非特許文献１１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第２７５巻（４４）、３４２１３〜２３頁
【非特許文献１２】Ａｃｔａ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９７年、第３６巻（４）、３８３〜７頁
【非特許文献１３】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９年１０月１日、第１６３巻（７）、３７１８〜２６頁
【非特許文献１４】Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９８年、第１８巻（１Ｂ）、４７５〜８０頁
【非特許文献１５】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第２７２巻（３）、１６８２〜７頁
【非特許文献１６】Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年、第８１巻（３）、４２３〜３０頁
【０００８】
細胞表面糖脂質も感染症において役割を有しており、病原菌（非特許文献１７参照。）、菌類（非特許文献１８参照。）及びウイルス（非特許文献１９参照。）の結合のための受容体として働く。さらに、細胞の表面上の糖脂質は細菌性毒素（非特許文献２０参照。）、例えばコレラ毒素（ガングリオシドＧＭ１）のＢサブユニット及びベロ毒素（グロボトリアオシルセラミドＧＢ３）によって結合される（非特許文献２１参照。）。
【０００９】
【非特許文献１７】ＡＰＭＩＳ、１９９０年１２月、第９８巻（１２）、１０５３〜６０頁、Ｒｅｖｉｅｗ
【非特許文献１８】Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．、１９９０年７月、第５８巻（７）、２０８５〜９０頁
【非特許文献１９】ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、１９８４年５月７日、第１７０巻（１）、１５〜８頁
【非特許文献２０】Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２０００年、第３１２巻、４５９〜７３頁
【非特許文献２１】Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、２００１年、ｓｕｐｐｌ．７０〜７３、１８３頁
【００１０】
ＧＣＳ阻害剤の使用は、糖脂質合成異常に付随する多くの他の臨床的徴候にも適している。ヒト大動脈のアテローム硬化型損傷は、大動脈の影響を受けていない領域より高いガングリオシド含有量を有しており、アテローム硬化型患者の血清ガングリオシド濃度は、正常な個体より高い（非特許文献２２参照。）。多発性嚢胞腎疾患を有する患者の腎臓から得られる組織は、グルコシルセラミドとラクトシルセラミドの両方を高レベルで含有している（非特許文献２３参照。）。糖尿病の動物モデルでの腎臓肥大は糖脂質合成の増大と関連している（非特許文献２４参照。）。
【００１１】
【非特許文献２２】Ｌｉｐｉｄｓ、１９９４年、第２９巻（１）、１〜５頁
【非特許文献２３】Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、１９９６年６月、第３７巻（６）、１３３４〜４４頁
【非特許文献２４】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９３年３月、第９１巻（３）、７９７〜８０３頁
【００１２】
糖脂質代謝はアルツハイマー病及び癲癇などの神経細胞障害でも重要な役割を果たす。例えば、ニーマン−ピック病Ｃ（ＮＰＣ）患者の神経細胞はアルツハイマー病に見られる形態を暗示させる原線維変化を呈する。
【００１３】
アミロイドβタンパクによるＧＭ１ガングリオシド結合が、線維性ポリマーの生成を支援する高次構造上の変化を誘発する。このタンパク質原線維の沈着はアルツハイマー病の初期現象である（非特許文献２５、２６参照。）。したがって、ＧＣＳ阻害剤、例えばＮＢ−ＤＮＪなどの薬剤を使用してＧＭ１の合成を低減させることによって、アルツハイマー病で見られる線維生成を阻害できる可能性がある。
【非特許文献２５】Ｙａｎａｇｉｓａｗａら、１９９５年、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１、１０６２〜６頁
【非特許文献２６】Ｃｈｏｏ−Ｓｍｉｔｈら、１９９７年、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７２巻、２２９８７〜９０頁
【００１４】
その一方、予備的な臨床試験によれば、パーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷に見られる神経変性のプロセスは、ＧＭ１ガングリオシドで患者を治療することによって改善されるようであることが示されている（非特許文献２７、２８、２９参照）。グルコシルセラミド合成阻害剤を併用投与することによって、この治療の過程でのより強力な制御性を臨床医に提供することが可能である。ＮＢ−ＤＮＪのようなＧＣＳ阻害剤は、神経細胞糖脂質合成を阻止することによって、患者特異的不一致を制限することになる。さらに、グルコシルセラミド合成を阻害することは、投与された糖脂質の他の、多分、非生産的な形態への代謝を制限することになる。したがって、ＧＣＳ阻害剤を用いたグルコシルセラミド合成を調節する能力は、広範囲の神経細胞障害の治療に有用である。
【００１５】
【非特許文献２７】Ａｌｔｅｒ、（１９９８年）、Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４５、３９１〜４０１１頁
【非特許文献２８】Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、１９９８年、Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．；８４５、３６３〜７３頁
【非特許文献２９】Ｇｅｉｓｌｅｒ、（１９９８年）、Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４５、３７４〜８１頁
【００１６】
さらに、イミノ糖は雄性の不妊を可逆的に誘発させることができ、したがって、雄性用避妊薬として使用できることも示されている。また、ＧＣＳ阻害剤は肥満の治療にも使用することができる。
【００１７】
炎症性若しくは免疫性応答のいくつかの側面における糖脂質の役割も提案されている。チオグリコレートでもたらされる刺激などの炎症性刺激の後には、マウスの腹膜マクロファージのガングリオシドプロファイルは、休止マクロファージでの単純なプロファイル（主要３種）から、活性化され動員されたマクロファージでのより複雑なプロファイル（１４種超）に変化する（非特許文献３０、３１、３２参照）。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏで炎症性物質、例えば細菌内毒素を投与すると、糖脂質の新規合成の鍵である２つの酵素、セリンパルミトイルトランスフェラーゼとグルコシルセラミドシンターゼの発現が増大する結果となる（非特許文献３３、３４参照）。
【００１８】
【非特許文献３０】Ｒｙａｎ、Ｊ．Ｌ．ら、Ｙａｌｅ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、１９８５年、第５８巻（２）、１２５〜３１頁
【非特許文献３１】Ｙｏｈｅ、Ｈ．Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１９８５年、第８１８巻（１）、８１〜６頁
【非特許文献３２】Ｙｏｈｅ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１年、第１４６巻（６）、１９００〜８頁
【非特許文献３３】Ｍｅｍｏｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第２７４巻（２８）、１９７０７〜１３頁
【非特許文献３４】Ｍｅｍｏｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．、２００１年、第４２巻（３）、４５２〜９頁
【００１９】
糖脂質のそうした役割は、炎症性刺激への高感受性若しくは低感受性応答をもたらす遺伝的欠陥を有する動物での糖脂質発現の変化の実証によってさらに支持されている。トール様受容体４変異を有し、細菌内毒素に対して低応答的であるＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおける内毒素治療では、動員されたマクロファージには、正常なマウスの動員マクロファージで見られる主要ガングリオシドであるガングリオシドＧＭｌｂが欠けていることが分かった（非特許文献３５、３６参照。）。
【００２０】
【非特許文献３５】Ｙｏｈｅ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１年、第１４６巻（６）、１９００〜８頁
【非特許文献３６】Ｙｏｈｅ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６年、第１３７巻（１２）、３９２１〜７頁
【００２１】
したがって、ＧＣＳ阻害剤は、炎症性疾患及びこれらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に付随する他の障害の治療に有用である。
【００２２】
国際特許出願ＷＯ０２／０５５４９８はＧＣＳ阻害剤として有用なピペリジン誘導体を開示している（特許文献５参照。）。
【００２３】
【特許文献５】国際公開第０２／０５５４９８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
広範囲の疾患におけるＧＣＳの重要さを考慮すると、この酵素の機能を調節するための手段を提供する新たなツールを開発することは極めて重要である。こうした目的で、本発明者らは、ＧＣＳの触媒活性を阻害するのに有用な新規の化合物を合成した。
【００２５】
本発明の化合物は、非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼ活性に関して、既知のヒドロキシル化されたピペリジン誘導体を上回る、ＧＣＳに対する効力及び／又は選択性を改善した。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、化合物３, ４, ５-ピペリジントリオール、２- (ヒドロキシメチル)-l-[ (４- (ペンチルオキシ) フェニル) メチル] -、(２Ｓ, ３Ｓ, ４Ｒ, ５Ｓ) 及び薬学的に許容されるその塩及びプロドラッグを提供する。
【００２７】
本明細書に記載した通り、本発明のすべての側面について、本発明の化合物について述べていることは薬学的に許容されるその塩およびプロドラッグを包含する。
【００２８】
本明細書に記載した通り、本発明の化合物をＧＣＳの阻害剤のために使用することができる。このため、別の側面では、本発明は医薬での本発明の化合物の使用を提供する。
【００２９】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、塩酸塩、硫酸、燐酸塩、二燐酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩などの無機酸との塩、又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サルチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸との塩が含まれる。
【００３０】
本発明の化合物の適当なプロドラッグには、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルキルエステルなどの薬学的に許容されるエステルが含まれる。
【００３１】
本発明の化合物は水性溶媒及び有機溶媒などの溶媒から結晶化又は再結晶化させることができる。このような場合、溶媒和が形成されることがある。本発明は、化学量論的な水和物を含む溶媒和物、並びに凍結乾燥などの方法で製造することができる様々な量の水を含有する化合物をその範囲に含む。
【００３２】
本発明の化合物は医薬組成物での使用を目的としているので、実質的に純粋な形で、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量ベースである）で提供されることが好ましいことは容易に理解されよう。医薬組成物で使用するより高純度の形態物のために、化合物の低純度の調製物を用いることができる。これらの化合物のより低い純度の調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、例えば１０〜５９％の本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含むべきである。
【００３３】
本発明の化合物は、既知の又は市販の出発物質から、当技術分野で認められている手順によって調製することができる。出発物質が市販から入手できない場合、それらの合成を本明細書で説明する、又はそれらを当技術分野で知られている手順で調製することができる。
【００３４】
とりわけ、本発明の化合物は、（ａ）式（ＩＩ）の化合物を:
【化４】
ＮａＢＨ３ＣＮ又は酢酸-メタノール又はＨＣｌ-メタノール中で（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドなどの担持試薬を用い、又はジクロロメタンなどの溶媒中でＮａＢＨ(ＯＡｃ)３を用いて４-(ペンチルオキシ)-ベンズアルデヒドと反応させるか、又は
（ｂ）式(ＩＩＩ):
【化５】
（式中、Ｐは同一又は異なっていてもよく,ヒドロキシ保護基、例えばベンジル（Ｂｎ）である。）の化合物の脱保護を含む方法で調製することができる。ＰがＣＨ２Ｐｈの場合、脱保護はアルコール例えばエタノールなどの適当な溶媒中に水素ガスとＰｄＣｌ２ 又はパラジウム担持炭素などの触媒を存在させて実施される。ＰがＣＨ２Ｐｈの場合、これらの条件下で窒素置換基も離脱されて、式（II）の化合物を得ることができることを理解されよう。したがって、本発明のの化合物は上記方法ａ）を用いて作製することが好ましい。
【００３５】
式(ＩＩ)の化合物は既知であり、例えばＴｅｔ. Ｌｅｔｔ.、１９９７年、第３８巻 (４５)、８００９-１２頁参照。
【００３６】
式(ＩＩＩ)の化合物は、式(ＩＶ):
【化６】
（式中、Ｌは同一又は異なっていてもよく、メシルなどの離脱基であり、Ｐは式(ＩＩＩ)で定義されたとおりである）の化合物を、４-(ペンチルオキシ)ベンジルアミンと、そのまま、又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることによって調製することができる。
【００３７】
化合物(ＩＶａ)（式中、Ｌ はメシルであり、Ｐはベンジルである）は、２,３,４,６-テトラ-Ｏ-ベンジル-Ｄ-ガラクチトールを、ピリジンなどの塩基の存在下で塩化メシルと反応させることによって調製することができる。
【化７】
【００３８】
本明細書に記載したとおりのいかなる新規の中間体も本発明の範囲内にある。従って、本発明の更なる側面によれば、上記に定義した式（ＩＩＩ)の化合物が提供される。
【００３９】
本発明の化合物の合成中、中間化合物の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ基は保護することができる。各種の不安定な官能基を保護する方法や結果として得られる保護された誘導体を開列させる方法の総括的な考察が、例えば「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｔ. Ｗ. Ｇｒｅｅｎｅ 及びＰ. Ｇ. Ｍ. Ｗｕｔｓ、(Ｗｉｌｅｙ-Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第２版、１９９１年)に示されている.
【００４０】
本発明の化合物を調製する更なる詳細は実施例で提供される。
【００４１】
本発明の薬学的に有効な化合物は、本発明の化合物（「活性成分」）を当該技術分野でよく知られている通常の手順に従って標準的な薬剤担体、賦形剤又は希釈剤を混合して調製された通常の投薬形で投与することができる。これらの手順は、所望の調合に適するときにその成分を混合、顆粒化及び圧縮又は溶解することを含む。
【００４２】
更なる側面によれば、本発明は、一種以上の薬学的に許容できる担体、賦形剤及び/又は希釈剤と共に本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
活性成分又は医薬組成物は、治療される疾患のために別の治療と同時に、別々に又は引き続いて投与することができる。
【００４４】
活性成分又は医薬組成物は、薬物投与に通常用いられるいずれの経路によっても被検者に投与することができる。例えばこれらをヒトを含む哺乳動物への経口（頬側、舌下を含む）、局所（経皮を含む）、経鼻（吸入を含む）、経直腸、経膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）投与のために適合させることができる。どんな場合でも、最も適切な投与の経路は、個々の化合物若しくは医薬組成物、被検者及び疾患の性質や重篤度及び対象の体調に依存することになる。このような組成物は製薬学の技術分野で知られている任意の方法、例えば活性成分を担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒にすることによって調製することができる。
【００４５】
経口投与のために適合させた医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤；粉剤又は顆粒剤；液剤又は水性又は非水性液体中の懸濁剤；食用発泡体又は起泡剤；又は水中油型液状乳剤又は油中水型液状乳剤などの離散的な単位として提供することができる。
【００４６】
経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位投与の提供形態でよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；増量剤、例えばラクトース、砂糖、とうもろこしデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばじゃがいもデンプン；又はラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は通常の薬剤の慣行でよく知られている方法によってコーティングされていてよい。経口液体調合物は、例えば水性若しくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ又はエリキシルの形態でよい、又は水又は他の適切な媒体で使用前に再溶解する乾燥品として提供してもよい。係る液体調合物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用油脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア；非水性媒体（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンドオイル、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存剤、例えばメチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、及び望むなら、通常の香味剤又は着色剤などの通常の添加剤を含むことができる。
【００４７】
局所投与に合わせた医薬組成物は、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、含浸包帯剤、スプレー剤、エアロゾル剤又は油剤として製剤することができ、保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒、及び軟膏やクリーム剤の緩和薬などの適切な通常の添加剤を含むことができる。このような施用には眼若しくは他の外部組織、例えば口や皮膚への施用も含まれ、組成物は局所用の軟膏又はクリーム剤として施用することが好ましい。軟膏として製剤する場合、活性成分はパラフィン性又は水混和性のいずれかの軟膏ベースを用いることができる。或いは、活性成分を、水中油型クリーム剤ベース又は油中水型ベースを用いたクリーム剤で製剤することができる。組成物はクリーム剤若しくは軟膏ベース、及びローション用のエタノール若しくはオレイルアルコールなどの相溶性の通常の担体も含むことができる。
【００４８】
眼への局所投与に適合させた医薬組成物には、活性成分が適切な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁されている点眼剤が含まれる。
【００４９】
口内への局所投与に適合させた医薬組成物には、トローチ剤、香錠及びうがい薬が含まれる。
【００５０】
経皮投与に適合させた医薬組成物は、レシピエントの表皮と長期間密接な接触を保つための別々のパッチとして提供することができる。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第３巻（６）、３１８頁、（１９８６年）に概略が記載されているイオン泳動によって、活性成分をパッチから送達することができる。
【００５１】
経鼻投与に適合させた、担体が固体である医薬組成物には、鼻に近接して保持された粉剤の容器から鼻道を通過する迅速な吸入によって投与される、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子径を有する粗粒が含まれる。経鼻スプレー剤として又は経鼻液滴剤としての投与のために担体が液体である適切な組成物には、活性成分の水性若しくは油液剤が含まれる。
【００５２】
吸入による投与に適合させた医薬組成物には、様々な種類の計量投与式加圧型のエアロゾル剤、噴霧器又は吸入器の手段によって発生させることができる微粒子状のダスト又はミストが含まれる。
【００５３】
経直腸投与に適合させた医薬組成物は、座剤又は浣腸として提供できる。座剤は通常の座剤ベース、例えばココアバター又は他のグリセリドを含むことになる。
【００５４】
経膣投与に適合させた医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー組成物として提供することができる。
【００５５】
非経口投与に適合させた医薬組成物には、水性及び非水性の殺菌性注射液剤を含むことができる。これらには、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び当該レシピエントの血液と等張性の調合をもたらす溶質；懸濁化剤及び増粘剤を含む水性及び非水性の殺菌性懸濁剤が含まれる。組成物は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供することができ、注射用の無菌性液体担体、例えば水を使用直前に加えるだけでよい凍結乾燥（ライオフィライズした）状態で貯蔵することができる。即応性の注射用液剤及び懸濁剤は無菌性粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【００５６】
非経口投与のためには、流体単位剤形を、活性成分及び無菌性媒体例えば水を用いて調製する。用いる媒体及び濃度に応じて、活性成分は媒体中に懸濁しても溶解してもよい。液剤を調製する場合、適切なバイアル又はアンプルに充填し密封する前に、活性成分を、注射用に水に溶解し、濾過して殺菌することができる。
【００５７】
有利には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などの薬剤を媒体中に溶解させることができる。安定性を向上させるためには、バイアル中に充填した後、組成物を凍結させ、真空下で水を除去することができる。次いで乾燥した凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に液体に戻すために、付随する注射用の水のバイアルを供給することができる。活性成分が、媒体中に溶解ではなく懸濁していて、濾過による殺菌を行うことができないこと以外は、非経口懸濁剤を実質的に同様の方法で調製することができる。活性成分は無菌性媒体中に懸濁させる前に酸化エチレンに曝露させて殺菌することができる。界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に含有させて活性成分の均一な分散を容易にすることが有利である。
【００５８】
本発明による医薬組成物は経口投与に適合させることが好ましい。
【００５９】
これまで述べた個々の成分に加えて、該組成物は、当該の種類の調合物に関係する当技術分野で一般的な他の薬剤を含むこともでき、例えば経口投与に適しているものは香味剤を含むことができることを理解すべきである。本発明の化合物に加えて、該組成物は治療的に活性な薬剤も含むことができる。そうした担体は調合物の約１％〜約９８％存在することができる。より一般的には、調合物の最大で約８０％を形成することになる。
【００６０】
該組成物は、投与の方法により、０．１重量％以上、例えば１０〜６０重量％の活性物質を含むことができる。
【００６１】
医薬組成物は、所定量の用量当たりの活性成分を含む単位投与形態で提供することができる。そうした単位は、治療されている状態、投与経路及び患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを含むことができる。好ましい単位投与組成物は日量投与若しくはサブ−用量、又は適切なその分画量の活性成分を含むものである。
【００６２】
当分野の技術者は、活性成分の個別の投与量の最適量及び間隔は、治療されている状態の性質及び程度、投与の形態、経路及び部位、並びに治療を受けている個々の対象によって決定されることになり、そうした最適条件は通常の技術で決定できることを認識されよう。当分野の技術者は、治療の最適コース、すなわち、規定された日数での、投与される活性成分の一日当たりの投与の回数は、当分野の技術者によって、治療判定試験の通常のコースを用いて確認できることも理解されよう。
【００６３】
本発明の化合物を上記の投与量範囲で投与しても、毒物学的影響は示されていない。
【００６４】
本発明の化合物はグルコシルセラミドシンターゼを阻害することができる点で有用である。したがって、本発明の化合物をゴーシェ病、サンドホフ病、テイザックス病、ファブリ病、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症などの様々な糖脂質蓄積症の治療で使用することができる。さらに、こうした化合物は、ニーマン−ピック病、ムコ多糖症（ＭＰＳ Ｉ、ＭＰＳ ＩＩＩＡ、ＭＰＳ ＩＩＩＢ、ＭＰＳ ＶＩ及びＭＰＳ ＶＩＩ好ましくはＭＰＳ Ｉ）、ムコリピドーシスＩＶ型及びα−マンノース症など糖脂質蓄積が起こる病態の治療にも用途を見出すことができる。
【００６５】
本発明の化合物は、脳腫瘍、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、腎臓の腺癌及び一般的な多剤耐性癌などの糖脂質合成が異常である癌の治療にも使用できる。
【００６６】
本発明の化合物は、感染性生物体それ自体又は感染性生物体によって生成される毒素のための受容体として細胞表面糖脂質を用いる感染性微生物によって引き起こされる疾患の治療にも使用することができる（例えば、宿主細胞上に/内部に付着及び/又は湿潤のため）。
【００６７】
本発明の化合物は、グルコシルセラミドの合成が必須のプロセス又は重要なプロセスである、感染性微生物、例えば病原性真菌クリプトコッカスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）によって引き起こされる疾患の治療にも使用することができる。
【００６８】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、多発性嚢胞腎疾患及び糖尿病性腎臓肥大などの過剰な糖脂質合成を起こす疾患の治療にも使用できる。
【００６９】
本発明の化合物は、アルツハイマー病及び癲癇などの神経細胞障害、及びパーキンソン病などの神経細胞変性疾患治療にも使用できる。
【００７０】
本発明の化合物は、脊髄損傷又は脳卒中などの神経細胞傷害の治療にも使用できる。
【００７１】
本発明の化合物は肥満の治療にも使用できる。
【００７２】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に関連する炎症性疾患若しくは障害の治療にも使用できる。
【００７３】
従って、追加の側面において、、本発明は以下のものを提供する。
（ｉ）グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤としての使用のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００７４】
（ｉｉ）糖脂質蓄積症治療用の医薬品製造における本発明の化合物の使用。治療することができる糖脂質蓄積症の例には、これらに限定されないが、ゴーシェ病、サンドホフ病、テイザックス病、ファブリ病又はＧＭ１ガングリオシド蓄積症が含まれる。
【００７５】
（ｉｉｉ）ニーマン−ピック病Ａ型及びＣ型の治療用の医薬品製造における本発明の化合物の使用。
【００７６】
（ｉｖ）ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型又はムコ多糖症ＶＩＩ型の治療用の医薬品製造における本発明の化合物の使用。好ましくは、該化合物はムコ多糖症Ｉ型の治療に使用される。
【００７７】
（ｖ）α−マンノース症又はムコリピドーシスＩＶ型の治療用の医薬品製造における本発明の化合物の使用。
【００７８】
（ｖｉ）これらに限定されないが、脳癌、神経細胞癌、神経芽（細胞）腫、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌を含む糖脂質合成が異常である癌の治療用の医薬品製造における本発明の化合物の使用。
【００７９】
（ｖｉｉ）アルツハイマー病、癲癇又は脳卒中の治療で使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８０】
（ｖｉｉｉ）パーキンソン病の治療で使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８１】
（ｉｘ）脊髄損傷の治療の医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８２】
（ｘ）生物体自身か又は生物体によって生成される毒素のための受容体として、細胞の表面上の糖脂質を利用する感染性微生物によって引き起こされる疾患の治療で使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８３】
（ｘｉ）グルコシルセラミドの合成が、必須又は重要なプロセスである、これらに限定されないが、クリプトコッカスネオフォルマンスによる感染症に関連する病理などの感染性微生物、例えば病原性菌類によって引き起こされる疾患の治療で使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８４】
（ｘｉｉ）これらに限定されないが、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性腎臓肥大及びアテローム性動脈硬化症を含む異常な糖脂質合成に関連する疾患の治療で使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８５】
（ｘｉｉｉ）ＧＭ１ガングリオシドなどのガングリオシドの投与によって治療できる病態の治療用の医薬品製造における本発明の化合物の使用。そうした病態の例はパーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷である。
【００８６】
（ｘｉｖ）雄哺乳動物の不妊を可逆的に付与するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８７】
（ｘｖ）肥満の治療のための医薬品、例えば食欲抑制剤の製造における本発明の化合物の使用。
【００８８】
（ｘｖｉ）これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に関連する炎症性疾患又は障害の治療で使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用。
【００８９】
（ｘｖｉｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、ゴーシェ病、サンドホフ病、テイザックス病又はＧＭ１ガングリオシド蓄積症などの糖脂質蓄積症を治療するための方法。
【００９０】
（ｘｖｉｉｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、ニーマン−ピック病、Ａ型及びＣ型を治療するための方法。
【００９１】
（ｘｉｘ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型又はムコ多糖症ＶＩＩ型を治療するための方法。
【００９２】
（ｘｘ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、α−マンノース症又はムコリピドーシスＩＶ型を治療するための方法。
【００９３】
（ｘｘｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、脳癌、神経細胞癌、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫及び多剤耐性癌を含む糖脂質合成が異常である癌を治療するための方法。
【００９４】
（ｘｘｉｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、アルツハイマー病、癲癇又は脳卒中を治療するための方法。
【００９５】
（ｘｘｉｉｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、パーキンソン病を治療するための方法。
【００９６】
（ｘｘｉｖ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、脊髄損傷を治療するための方法。
【００９７】
（ｘｘｖ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、生物体自身のため又は生物体によって生成される毒素のための受容体として細胞の表面上の糖脂質を利用する感染性微生物によって引き起こされる疾患を治療するための方法。
【００９８】
（ｘｘｖｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、これに限定されないが、クリプトコッカスネオフォルマンス感染症に関連する病理などの、グルコシルセラミドの合成が必須又は重要なプロセスである、感染性微生物、例えば病原性菌類によって引き起こされる疾患を治療するための方法。
【００９９】
（ｘｘｖｉｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性腎臓肥大及びアテローム性動脈硬化症を含む異常な糖脂質合成に関連する疾患を治療するための方法。
【０１００】
（ｘｘｖｉｉｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、ＧＭ１ガングリオシドなどのガングリオシドの投与によって治療できる病態を治療するための方法。このような病態の例はパーキンソン病、脳卒中及び脊髄損傷である。
【０１０１】
（ｘｘｉｘ）本発明の化合物の有効量を雄哺乳動物に投与するステップを含む、前記雄哺乳動物の不妊を可逆的に付与する方法。
【０１０２】
（ｘｘｘ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、肥満を治療するための方法。
【０１０３】
（ｘｘｘｉ）本発明の化合物の有効量を患者に投与するステップを含む、これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含むマクロファージ動員及び活性化に関連する炎症性疾患又は障害を治療するための方法。
【０１０４】
本発明はまた、上記疾患及び病態を治療するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０５】
これらに限定されないが、本明細書で引用した特許及び特許出願を含むすべての出版物を、各個別の出版物が具体的かつ個別的に示されて、完全に示されているように参照により本明細書に挿入されているかのように参照により本明細書に挿入される。
【０１０６】
本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらは単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきものではない。
【０１０７】
実施例１ ３,４,５-ピペリジントリオール、２-(ヒドロキシメチル)-１- [(４- (ペンチルオキシ) フェニル) メチル]-、(２Ｓ, ３Ｓ, ４Ｒ, ５Ｓ)
【化８】
【０１０８】
３,４,５-ピペリジントリオール、２-(ヒドロキシメチル)-、(２Ｓ, ３Ｓ, ４Ｒ, ５Ｓ) (５０ ｍｇ, ０.３１ ｍｍｏｌ)及び１０％酢酸中の(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド (１７８ ｍｇ, ０.７８ ｍｍｏｌ)をメタノール (２ ｍｌ)中に含む混合物に、４- (ペンチルオキシ)ベンズアルデヒド(１４６ ｍｇ, ０.７６ ｍｍｏｌ)を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１０％塩酸水溶液で予め洗浄しておいた酸性のＤｏｗｅｘ ５０Ｘ４-２００樹脂(３ ｇ)のプラグを用いて精製した。樹脂をメタノール(２５ ｍｌ)で溶出させてすべての非塩基性副生成物を取り除いた。次いで、２: ２: １のメタノール/水/水酸化アンモニウムの溶液(１００ ｍｌ)を用いて所望の化合物を溶出させた。得られた溶液を少体積(１ ｍｌ)に濃縮し、凍結乾燥して白色固体の表題化合物を得た (３０ ｍｇ, ２９％)。１Ｈ ＮＭＲ (ｄ４-メタノール) δ ０.９４ (３Ｈ, ｔ, Ｊ= ６.８Ｈz)、１. ４５ (４Ｈ, ｍ)、１. ７８ (２Ｈ, ｍ), ２.５２ (１Ｈ ｄｄ, Ｊ= ６.４, １２. ０Ｈｚ)、２.６５ (１Ｈ ｄｄ, Ｊ= ３.４, １２. ０Ｈz)、２.７５ (１Ｈ, ｍ)、３.５２-４. ０５ (９Ｈ, ｍ)、６.７２ (２Ｈ, ｄ, Ｊ= ８.７ Ｈz)、７.３５ (２Ｈ, ｄ, Ｊ= ８.７ Ｈz). ＭＳ ｍ/ｚ ３４０.１ (Ｍ+Ｈ) +。
【０１０９】
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、以下のアッセイでその生物活性について試験することができる。
【０１１０】
ＧＣＳの阻害
ＧＣＳの阻害についてのアッセイは、基本的にはＰｌａｔｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９４年）、第２６９巻、２７１０８頁に記載のように実施した。酵素源は昆虫の細胞中で発現させたヒト組み換えＧＣＳである。
【０１１１】
非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼの阻害
非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼの阻害についてのアッセイは基本的にはＨ．Ｓ．Ｏｖｅｒｋｌｅｅｆｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９８年）第２７３巻、２６５２２〜２６５２７頁に記載のようにして実施した。異なっている点は以下の点、すなわち酵素源として、脾臓膜懸濁物の代わりにＭＣＦ７（ヒト乳癌細胞系）の全細胞抽出物を用いたこと、基質として３Ｍｍの代わりに５Ｍｍの４−ＭＵ β−グルコシドを用いたこと、及びＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝剤の代わりに０．２Ｍクエン酸塩／リン酸塩（ｐＨ５．８）を用いたことである。
【０１１２】
表１はヒトＧＣＳ及び非リソソーム−β−グルコセレブロシダーゼ酵素に対する本発明の化合物についてのＩＣ５０データを示す。
【０１１３】
【表１】
グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）欠乏の測定によるＧＣＳ阻害に対する細胞ベースのＩＣ５０の推定
ヒト乳房上皮細胞（ＭＣＦ−７）を、本発明の化合物の濃度を変えて（０；０．０１；０．０５；０．２５；１．２５及び６．２５μＭ）５〜７日間培養した。細胞を収集し、全細胞脂質を抽出した。当該分野の技術者に知られている方法で中性糖脂質をＤＩＰＥ／１−ブタノール／生理食塩水懸濁物中で分配させて分離した。次いで、中性糖脂質抽出物を、当該分野の技術者に知られている方法によって、無極性ＴＬＣ条件（クロロホルム：メタノール：０．２％ＣａＣｌ２；６５：３５：８）を用いて高速薄層クロマトグラフィー（ＨＰＴＬＣ）で分離した。ＧｌｃＣｅｒのバンドが観察された。ＴＬＣプレートを直ちにスキャンした。次いで、Ｓｃｉｏｎ Ｉｍａｇｅソフトウェアを用いてＧｌｃＣｅｒ標準に対するサンプル中のＧｌｃＣｅｒを定量した。これによって、ＧＣＳ阻害に対する本発明の化合物についての細胞ベースのＩＣ５０の計算が可能になった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物３, ４, ５-ピペリジントリオール、 ２- (ヒドロキシメチル)-１-[ (４- (ペンチルオキシ) フェニル) メチル] -、 (２Ｓ, ３Ｓ, ４Ｒ, ５Ｓ)又は薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグ。
【請求項２】
医薬での使用のための請求項１記載の化合物。
【請求項３】
１種又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は希釈剤と一緒に、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４】
（ａ）式（ＩＩ）の化合物:
【化１】
をＮａＢＨ３ＣＮ又は酢酸-メタノール又はＨＣｌ-メタノール中で担持試薬を用い、又は溶媒中でＮａＢＨ(ＯＡｃ)３を用いて４-(ペンチルオキシ)-ベンズアルデヒドと反応させるか、又は
（ｂ）式(ＩＩＩ)の化合物:
【化２】
（式中、Ｐは同一又は異なっていてもよく、ヒドロキシ保護基である。）の脱保護を含む請求項１記載の化合物の調製のための方法。
【請求項５】
グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６】
糖脂質蓄積症の治療用の医薬品製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項７】
前記糖脂質蓄積症がゴーシェ病、サンドホフ病、テイザックス病、ファブリ病又はＧＭ１ガングリオシド蓄積症である請求項６記載の使用。
【請求項８】
ニーマン−ピック病Ｃ型、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型、又はムコ多糖症ＶＩＩ型、α−マンノース症又はムコリピドーシスＩＶ型の治療用の医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
糖脂質合成が異常である癌の治療用の医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
糖脂質合成が異常である前記癌が脳癌、神経細胞癌、神経芽細胞腫、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫又は多剤耐性癌から選択される請求項９記載の使用。
【請求項１１】
アルツハイマー病、癲癇、脳卒中、パーキンソン病又は脊髄損傷の治療用の医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
細胞の表面上の糖脂質を生物体自身又は生物体によって生成される毒素のどちらかのための受容体として利用する感染性微生物、或いはグルコシルセラミドの合成がそのために必須又は重要なプロセスである感染性微生物によって引き起こされる疾患の治療に使用するための医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
異常な糖脂質合成に関連する疾患の治療に使用するための医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
異常な糖脂質合成に関連する疾患が多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性腎臓肥大又はアテローム性動脈硬化症から選択される請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
ＧＭ１ガングリオシドなどのガングリオシドの投与によって治療可能である病態の治療のための医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
雄の哺乳動物を可逆的に繁殖不能にするのに使用するための医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
肥満の治療用の医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
マクロファージ動員及び活性化に関連する炎症性疾患若しくは障害の治療用の医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
マクロファージ動員及び活性化に関連する前記炎症性疾患若しくは障害が関節リウマチ、クローン病、喘息又は敗血症から選択される請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
式中、Ｐは同一又は異なっていてもよく、ヒドロキシ保護基である。
【請求項１】
化合物３, ４, ５-ピペリジントリオール、 ２- (ヒドロキシメチル)-１-[ (４- (ペンチルオキシ) フェニル) メチル] -、 (２Ｓ, ３Ｓ, ４Ｒ, ５Ｓ)又は薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグ。
【請求項２】
医薬での使用のための請求項１記載の化合物。
【請求項３】
１種又は複数の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は希釈剤と一緒に、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４】
（ａ）式（ＩＩ）の化合物:
【化１】
をＮａＢＨ３ＣＮ又は酢酸-メタノール又はＨＣｌ-メタノール中で担持試薬を用い、又は溶媒中でＮａＢＨ(ＯＡｃ)３を用いて４-(ペンチルオキシ)-ベンズアルデヒドと反応させるか、又は
（ｂ）式(ＩＩＩ)の化合物:
【化２】
（式中、Ｐは同一又は異なっていてもよく、ヒドロキシ保護基である。）の脱保護を含む請求項１記載の化合物の調製のための方法。
【請求項５】
グルコシルセラミドシンターゼの阻害剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６】
糖脂質蓄積症の治療用の医薬品製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項７】
前記糖脂質蓄積症がゴーシェ病、サンドホフ病、テイザックス病、ファブリ病又はＧＭ１ガングリオシド蓄積症である請求項６記載の使用。
【請求項８】
ニーマン−ピック病Ｃ型、ムコ多糖症Ｉ型、ムコ多糖症ＩＩＩＡ型、ムコ多糖症ＩＩＩＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型、又はムコ多糖症ＶＩＩ型、α−マンノース症又はムコリピドーシスＩＶ型の治療用の医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
糖脂質合成が異常である癌の治療用の医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
糖脂質合成が異常である前記癌が脳癌、神経細胞癌、神経芽細胞腫、腎臓の腺癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫又は多剤耐性癌から選択される請求項９記載の使用。
【請求項１１】
アルツハイマー病、癲癇、脳卒中、パーキンソン病又は脊髄損傷の治療用の医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
細胞の表面上の糖脂質を生物体自身又は生物体によって生成される毒素のどちらかのための受容体として利用する感染性微生物、或いはグルコシルセラミドの合成がそのために必須又は重要なプロセスである感染性微生物によって引き起こされる疾患の治療に使用するための医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
異常な糖脂質合成に関連する疾患の治療に使用するための医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
異常な糖脂質合成に関連する疾患が多発性嚢胞腎疾患、糖尿病性腎臓肥大又はアテローム性動脈硬化症から選択される請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
ＧＭ１ガングリオシドなどのガングリオシドの投与によって治療可能である病態の治療のための医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
雄の哺乳動物を可逆的に繁殖不能にするのに使用するための医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
肥満の治療用の医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
マクロファージ動員及び活性化に関連する炎症性疾患若しくは障害の治療用の医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
マクロファージ動員及び活性化に関連する前記炎症性疾患若しくは障害が関節リウマチ、クローン病、喘息又は敗血症から選択される請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
式中、Ｐは同一又は異なっていてもよく、ヒドロキシ保護基である。
【公表番号】特表２００６−５２７２５２（Ｐ２００６−５２７２５２Ａ）
【公表日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１６３９０（Ｐ２００６−５１６３９０）
【出願日】平成１６年６月９日（２００４．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２４５０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１１００１
【国際公開日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月９日（２００４．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２４５０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１１００１
【国際公開日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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