【課題】女性性的機能不全、男性性的機能障害の治療及び／又は予防並びに精神医学的障害及び神経変性障害の治療に有用な、Ｄ２よりもＤ３に対して選択的なクラスのドパミンアゴンストを提供する。
【解決手段】式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）により表される化合物、ここで、Aは、C-X、Bは、C-Y、R¹は、H及び（C₁‐C₆）アルキルから選ばれ、R²は、H及び（C₁‐C₆）アルキルから選ばれ、Xは、H、HO、C(O)NH₂、NH₂から選ばれ、Yは、H、HO、NH₂、Br、Cl及びFから選ばれ、Zは、H、HO、F、CONH₂及びCNから選ばれる；並びにその薬剤として許容可能な塩、溶媒和物。ただし、X、Y、及びZのうちの少なくとも１つはOHでなくてはならない。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、あるクラスのドパミンアゴニスト、より特別にはD2よりもD3に対して選択的なクラスのアゴニスト、に関する。これらの化合物は、女性性機能障害（FSD）、特に女性の性的興奮障害（FSAD）及び男性性機能障害、特に男性の勃起障害（MED）などの性機能障害の治療及び／又は予防に有用である。本明細書中で言及される男性性機能障害は、早漏のような射精障害、アノルガスミア（anorgasmia）（オルガズムに達することができないこと）又は性的欲求低下障害（HSDD；性交に興味のないこと）のような欲求障害を含むことを意味する。これらの化合物はまた、神経精神医学的障害及び神経変性障害の治療に有用である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、以下の式（I）、（Ia)及び（Ib)：
【化１】

｛式中、
Aは、C-X及びNから選ばれ、
Bは、C-Y及びNから選ばれ、
R¹は、H及び（C₁‐C₆）アルキルから選ばれ、
R²は、H及び（C₁‐C₆）アルキルから選ばれ、
Xは、H、HO、C(O)NH₂、NH₂から選ばれ、
Yは、H、HO、NH₂、Br、Cl及びFから選ばれ、
Zは、H、HO、F、CONH₂及びCNから選ばれる。
但し：
式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物に関しては、AがC-X、BがC-Y、R¹がH又は（C₁‐C₆）アルキル且つR²がH又は（C₁‐C₆）アルキルである場合には、X、Y、及びZのうちの少なくとも１つはOHでなくてはならず；
式（I）の化合物に関しては、AがC‐X且つBがC‐Y、YがH、ZがH、R¹がH且つR²がHである場合には、XはOHであることはできない。｝
により表される化合物並びに薬剤として許容可能なその塩、溶媒和化合物及びプロドラッグを提供する。
【０００３】
式（I）の化合物の薬剤として許容可能な塩は、その酸付加塩及び塩基付加塩を含む。
【０００４】
式（I）の化合物の薬剤として許容可能な塩は、適宜、式（I）の化合物の溶液を所望の酸又は塩基と混合することによって容易に製造されることができる。塩は溶液から沈殿し、そしてろ過によって捕集されることができ、又は溶媒の蒸発によって回収されることができる。
【０００５】
好適な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成されることができ、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、及びパモアート塩である。
【０００６】
好適な塩基付加塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成されることができ、例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、銅、及びジエタノールアミンの塩である。
【０００７】
好適な塩についての総説は、Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977を参照のこと。
【０００８】
式（I）の化合物の薬剤として許容可能な溶媒和化合物は、その水和物を含む。
【０００９】
式（I）の化合物の範囲には、その多形も含まれる。
【００１０】
式（I）の化合物は、１つ以上の非対称な炭素原子を含むため、２つ以上の立体異性体が存在する。ジアステレオマーの分離は、慣用技術、例えば、式（I）の化合物又はその好適な塩若しくは誘導体の立体異性体混合物の分別再結晶、クロマトグラフィー又はH.P.L.C.によって達成されることができる。式（I）の化合物の個々のエナンチオマーもまた、対応する光学的に純粋な中間体から、または好適なキラル支持体を使用する対応するラセミ体のH.P.L.C.のような分割によって、または対応するラセミ体と光学活性のある好適な酸若しくは塩基との反応によって形成されたジアステレオマーの塩の分別再結晶により、適宜製造されることができる。
【００１１】
本発明の好ましい化合物は、式（Ia）及び（Ib）の化合物である。
【００１２】
特別に好ましいのは、式（Ia）の化合物である。
【００１３】
式中、好ましくは、AはC-XまたはN、且つBはC-Yであり、より好ましくは、AはN、且つBはC-Yであり、さらに好ましくは、AはC-X且つBはC-Yである。
【００１４】
好ましくは、R¹はH及び（C₁‐C₄）アルキルから選ばれ、より好ましくは、R¹はH、メチル及びエチルから選ばれ、さらにより好ましくは、R¹はH又はメチルである。最も好ましくは、R¹はHである。
【００１５】
好ましくは、R²はH及び（C₁‐C₄）アルキルから選ばれ、より好ましくは、R²はH、メチル及びエチルから選ばれ、最も好ましくは、R²はH及びメチルから選ばれる。
【００１６】
特別に好ましい実施態様においては、R²はHである。さらに特別に好ましい実施態様においては、R²はメチルである。
【００１７】
好ましくは、XはH、OH及びNH₂から選ばれる。最も好ましくは、XはH及びOHから選ばれる。
【００１８】
特別に好ましい実施態様においては、XはHである。さらに特別に好ましい実施態様においては、XはOHである。
【００１９】
好ましくは、YはH、NH₂、Cl及びFから選ばれる。最も好ましくは、YはH及びNH₂から選ばれる。
【００２０】
特別に好ましい実施態様においては、YはHである。さらに特別に好ましい実施態様においては、YはNH₂である。
【００２１】
好ましくは、ZはH、OH及びFから選ばれる。最も好ましくは、ZはH又はHOから選ばれる。
【００２２】
特別に好ましい実施態様においては、ZはHである。さらに好ましい実施態様においては、ZはHOである。
【００２３】
本明細書中に例示された本発明の化合物（及びその塩）が特別に好ましく；より好ましいのは以下の化合物である。
【００２４】
R‐（−）‐３‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール （実施例７A）
S‐（＋）‐３‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール （実施例７B）
R‐（−）‐３‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノールハイドロクロライド （実施例８）
R‐５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）ベンゼン‐１，３‐ジオール
（実施例１５A）
S‐５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）ベンゼン‐１，３‐ジオール
（実施例１５B）
R‐（＋）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール
（実施例２３A）
S‐（−）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール
（実施例２３B）
２‐ブロモ‐４‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール （実施例３０）
２‐ヒドロキシ‐５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）ベンズアミド
（実施例３５）
２‐ニトロ‐４‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール （実施例３６）
２‐アミノ‐４‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール （実施例３７）
５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）ピリジン‐２‐イルアミン
（実施例４４A及び４４B）
２‐クロロ‐５‐（４‐プロピル‐モルホリン‐２‐イル）フェノール（実施例５４）
３‐［（５S）‐５‐メチル‐４‐プロピルモルホリン‐２‐イル］フェノール
（実施例６０）
５‐［（２S、５S）‐５‐メチル‐４‐プロピルモルホリン‐２‐イル］ピリジン‐２‐アミン （実施例６６）
５‐［（２R，５S）‐５‐メチル‐４‐プロピルモルホリン‐２‐イル］ピリジン‐２‐アミン （実施例６７）
【００２５】
最も好ましいのは、以下の化合物である：
R‐（−）‐３‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール （実施例７A）
S‐（＋）‐３‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール （実施例７B）
R‐（−）‐３‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノールハイドロクロライド （実施例８）
R‐５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）ベンゼン‐１，３‐ジオール
（実施例１５A）
S‐５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）ベンゼン‐１，３‐ジオール
（実施例１５B）
R‐（＋）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール
（実施例２３A）
S‐（−）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール
（実施例２３B）
５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）ピリジン‐２‐イルアミン
（実施例４４A及び４４B）
２‐クロロ‐５‐（４‐プロピル‐モルホリン‐２‐イル）フェノール（実施例５４）
５‐［（２S、５S）‐５‐メチル‐４‐プロピルモルホリン‐２‐イル］ピリジン‐２‐アミン （実施例６６）
５‐［（２R，５S）‐５‐メチル‐４‐プロピルモルホリン‐２‐イル］ピリジン‐２‐アミン （実施例６７）
【００２６】
本発明の化合物は、慣用方法によって様々な方法で製造されることができる。以下の経路は、式（I）の化合物の合成方法を図示しており；当業者は式（Ia）及び（Ib）の化合物が適切な分割技術によって単離されることができることを理解するであろう。
【００２７】
式I（式中、AはC-X、BはC-Y、R¹はH又は（C₁‐C₆）アルキル、R²はHであり、X、Y及びZは本明細書に記載のとおりである）の化合物は、反応スキーム１に従って製造されることができる。
【化２】

【化３】

【００２８】
式（III）の化合物は、式IIのアルデヒドを、ｉ）シアニド供給源又はニトロメタンと反応させ、続いてii）ボラン、水素化リチウムアルミニウムによる還元又は水素化によって製造されることができる。式II及び式IIIのいくつかの化合物は商業的にも入手可能である。
【００２９】
式（IV）の化合物は、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような好適な塩基の存在下で、式（III）の化合物を、iii）酸クロライドと反応させることによって製造されることができる。典型的な反応条件は、ジクロロメタン中、２５℃、１．０当量のアミン（III）、１．２〜２．０当量の塩基（好ましくはトリエチルアミン）、１．１〜１．３当量の酸クロライドである。
【００３０】
式（Ｖ）の化合物は、式（IV）の化合物を、iv）ボラン又は水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で還元することによって製造されることができる。典型的な条件は、１．０当量のアミド（IV）、１．２〜３．０当量のボランをTHF中で還流することである。式（V）の化合物は、水素化シアノボロナトリウムの存在下で、式（III）の化合物を好適なアルデヒドで還元的アミノ化することによって製造されることもできる。
【００３１】
式（VI）の化合物は、式（V）の化合物を、ｖ）トリエチルアミン、炭酸ナトリウム及び水酸化カリウムなどの塩基の存在下で、クロロアセチルクロライド又は２‐置換クロロアセチルクロライド（２‐クロロプロピオニルクロライド又は２‐クロロブチリルクロライドなど）と反応させることによって製造されることができる。典型的な条件は、２５℃、ジクロロメタン中、１．０当量のアミンIV、１．０〜１．３当量の酸クロライド、１．２〜２．０当量のトリエチルアミンを含み、粗反応混合物は、その後、１．２〜３．０当量の水酸化カリウム水溶液を含むIPAに溶解される。
【００３２】
式（I）の化合物は、式（VI）の化合物を、vi）ボラン又は水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と反応させることによって製造されることができる。典型的な条件は、１．０当量のアミドVI、１．２〜３．０当量のボランをTHF中で還流することを含む。
【００３３】
当業者は、X、Y又はZのうちの一つが水酸基であることによって、該水酸基をスキーム１の変換の間を通じて好適な保護基で保護し、その後、該保護基を除去することが必要であることを理解するであろう。フェノール基の脱保護方法は、保護基に依存する。保護／脱保護方法の例については、「Protective groups in Organic synthesis」、TW Greene and PGM Wutzを参照のこと。例えば、水酸基がメチルエーテルとして保護される場合には、脱保護条件は、４８％HBｒ水溶液中で１〜２４時間還流すること、又はジクロロメタン中でボラントリブロミドとともに１〜２４時間攪拌することを含む。或いは、水酸基がベンジルエーテルとして保護される場合には、脱保護条件は、水素雰囲気下でのパラジウム触媒による水素化を含む。
【００３４】
式（I）（式中、A又はBのうちの一つがNであり、R¹がH又は（C₁‐C₆）アルキルであり、R²がHであり、且つX、Y、及びZが本明細書に記載のとおりであり、但し、X、Y又はZのうちの一つがNH₂である。）の化合物は、反応スキーム２に従って製造されることができる。スキーム中では、BはC-Yであり、YはNH₂であり；当業者は、他の化合物が同様に製造可能であることを理解するであろう。
【００３５】
【化４】

【化５】

【００３６】
式（VII）の化合物は、日本国特許第2001048864号に記載の方法を用いて製造されることができる。
【００３７】
式（VIII）の化合物は、エポキシド（VII）を、vii）プロピラミンと反応させて製造されることができる。典型的な反応条件は、該エポキシドを過剰のアミンとそのままで、又はジメチルスルホキシド中で攪拌することを含む。
【００３８】
式（IX）の化合物は、式（VIII）の化合物を、ｖ）トリエチルアミン、炭酸ナトリウム及び水酸化カリウムなどの塩基の存在下で、クロロアセチルクロライド又は（２−クロロプロピオニルクロライド又は２‐クロロブチリルクロライドなどの）２−置換クロロアセチルクロライドと反応させることによって製造されることができる。典型的な条件は、２５℃のジクロロメタン中、１．０当量のアミン（VIII）、１．２〜２．０当量のトリエチルアミンを含み、粗反応混合物はその後、１．２〜３．０当量の水酸化カリウム水溶液を含むIPAに溶解される。
【００３９】
式（X）の化合物は、式（IX）の化合物を水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と反応させることによって製造されることができる。典型的な条件は、１．０当量のアミド（X）、１．２当量の水素化リチウムアルミニウムをTHF中で還流することを含む。
【００４０】
式（I）の化合物は、ix）脱保護によって製造されることができる。典型的な条件は、エタノール中、１．０当量の化合物X、及び５当量の塩酸ヒドロキシルアミンを還流すること含む。
【００４１】
式I（式中、AがC-X、BがC-Y、R¹がH、そしてR²がH又は（C₁-C₆）アルキルであり、且つX、Y及びZが本明細書に記載のとおりである。）の化合物は、以下の反応スキーム３に従って、製造されることができる。
【００４２】
【化６】

【化７】

【００４３】
式（XII）の化合物は、式（XI）のアミノ酸エステルを、ｘ）トリエチルアミン及び４‐メチルモルホリンなどの好適な塩基の存在下で、酸クロライドと反応させることにより製造されることができる。典型的な反応条件は、２５℃のジクロロメタン中、１当量のアミノ酸エステル（XI）、１当量の酸クロライド及び３当量の塩基を含む。式（XI）のいくつかの化合物は商業的に入手可能である。
【００４４】
式（XIII）の化合物は、式（XII）の化合物を、xi)ボラン‐THF複合体と反応させ、続いて、ボロン‐窒素複合体を酸で分解し、形成されたアミンをｔ‐ブチルオキシカルボニル保護することによって製造されることができる。典型的な反応条件は、１当量のアミド（XII）と３当量のBH₃‐THFをTHF中で還流し、冷却し、慎重に６MのHCｌ水溶液を加え、さらに６時間加熱還流することを含む。続いて、溶媒を蒸発させ、メタノール：水（８：１）の混合物に再溶解し、５当量の水酸化カリウムなどの塩基及び１．５当量のジ‐tert‐ブチルジカーボネートを加え、そして混合物を７２時間攪拌することを含む。
【００４５】
式（XIV）の化合物は、式（XIII）の化合物を、xii）HCｌの有機溶媒溶液と反応させることによって製造されることができる。典型的な反応条件は、２５℃のジオキサン中、１当量のカーバメート（XIII)及び１〜１０当量の４M HCｌ溶液を含む。
【００４６】
式（XV）の化合物は、式（XIV）の化合物を、xiii）トリエチルアミン又は４‐メチルモルホリンのような塩基の存在下で、２‐ブロモアセトフェノンと反応させることによって製造されることができる。２‐ブロモアセトフェノンは、商業的供給源から入手可能であり、又は代わりに当業者に周知の標準的な臭素化方法論によって親化合物であるアセトフェノンから製造されることができる。典型的な条件は、６５℃で１当量のアミノアルコール（XIV）と１〜３当量のトリエチルアミン及び１当量の２‐ブロモアセトフェノンを含む。
【００４７】
式（I）の化合物は、式（XV）の化合物を、xiv）トリエチルシラン及びトリメチルシリルトリフレートと反応させることによって製造されることができる。典型的な条件は、−７８℃において、ジクロロメタン中の１当量のモルホリノール（XV）に５〜１０当量のトリエチルシランを加えること、続いて２当量のトリメチルシリルトリフレートを加えることを含む。
【００４８】
当業者は、X、Y又はZのうちの一つが水酸基であることによって、スキーム３の変換の間を通して好適な保護基で水酸基を保護し、その後、該保護基を除去することが必要であることを理解するだろう。フェノール基の脱保護方法は保護基に依存する。保護／脱保護方法論の例については、「Protective groups in Organic synthesis」、TW Greene and PGM Wutzを参照のこと。例えば、水酸基がメチルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、４８％HBｒ水溶液中で１〜２４時間還流すること、又はジクロロメタン中、ボラントリブロミドとともに１〜２４時間攪拌することを含む。或いは、水酸基がベンジルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、水素雰囲気下でパラジウム触媒で水素化することを含む。
【００４９】
モルホリン窒素が立体中心アルファに対して絶対的に定義されている場合の式（I）の化合物は、商業的に入手可能であるか又は化学文献における当業者にとって容易に実施できる方法によって得られることのできる、式（XI）のホモキラル化合物から出発して製造されることができる。得られた式（I）の化合物は、HPLCカラム上で分離されることのできるジアステレオ異性体混合物を含む。典型的な条件は、１００％メタノール移動相を用いてChiralcel OJ-Hカラムを通して溶出することを含む。
【００５０】
式（I）（式中、A又はBの一方がN、R¹はH、R²はH又は（C₁‐C₆）アルキルであり、且つ、X、Y及びZは本明細書に記載されたとおりであり、但し、X、Y又はZのうちの一つはNH₂である。）の化合物は、反応スキーム４に従って製造されることができる。該スキームは、BがC‐Yであり、YがNH₂であるように示され；当業者は他の化合物も同様に実施可能であることを理解するだろう。
【００５１】
【化８】

【化９】

【化１０】

【００５２】
式（XVIII）の化合物は、式（XVI）の化合物を、xv）トリエチルアミン又は４‐メチルモルホリンのような塩基の存在下で、式（XIV）のアミノアルコールと反応させることによって製造されることができる。典型的な条件は、室温以上の温度で、トルエンを溶媒として使用して、１当量のアミノアルコール（XIV）と１〜３当量のトリエチルアミン及び１当量の式（XVI）の化合物を含む。式（XVI）の化合物は商業的に入手可能である。
【００５３】
式（IXX）の化合物は、式（XVIII）の化合物を、xvi）式（XVII）のブロミドから形成された有機金属試薬と反応させることによって製造されることができる。好適な有機金属試薬は、グリニヤール（有機マグネシウム）又は有機リチウム試薬を含み、これらはブロミドからハロゲン金属交換によって製造されることができる。典型的な条件は、室温で、テトラヒドロフランのような無水エーテル溶媒中のブロミド（XVII）にイソプロピルマグネシウムクロライドを加え（て、ハロゲン金属交換を実施し）、続いてモルホリノン（XVIII）を加えることを含む。ブロミド（XVII）は、PCT国際特許出願公開第WO9932475号に記載の方法を使用して製造されることができる。
【００５４】
モルホリノール（IXX）は、xvii)メタノールのようなアルコール溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物還元試薬との反応によってジオール（XX）に還元されることができる。
【００５５】
式（XXI）の化合物は、ix)脱保護によってジオール（XX）から製造されることができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（XX）及び５当量の塩酸ヒドロキシルアミンをエタノール中で還流することを含む。
【００５６】
式（I）の化合物は、xviii)酸処理することによって、式（XXI）の化合物を環化することによって製造されることができる。典型的な条件は、室温以上の温度で、濃硫酸及びジクロロメタンを溶媒として使用することを含む。
【００５７】
すべての上記反応及び先の方法において使用する新規な出発物質の製造のすべては慣用法であり、それらの実施又は製造のための適切な試薬及び反応条件並びに所望の生成物の単離方法は、先行文献及び本明細書中の実施例及び製造法を参照することによって当業者に周知であろう。
【００５８】
本発明の化合物は、病気の状態の治療における選択的D3アゴニストとして有用である。D2及びD3両方のアゴニストとしての活性を有する化合物は多数あるが、そのような化合物の使用は、悪心、嘔吐、失神、低血圧及び徐脈を含む多数の副作用と結びついており、そのうちのいくつかは深刻な関心事の原因である。
【００５９】
従来の化合物の有効性はそれらのD2への作用から生じているということが以前は支持されていたが、D2への作用は、上記で詳述された副作用の原因に含まれる。
【００６０】
本発明は、選択的D3アゴニストのクラスを提供する。これらは、非選択的な従来の化合物に結びついた副作用を低減させる一方、有効であることが新たに発見された。
【００６１】
本発明の化合物は、性的機能不全、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害、及び性的疼痛障害を含む女性の性的機能不全；男性勃起機能不全、高血圧、神経変性、精神医学的障害、うつ病（例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候群性の症候性うつ病（subsyndromal symptomatic depression）、不妊女性におけるうつ病、小児科のうつ病、大うつ病、単回発症のうつ病、再発性のうつ病、児童虐待により誘発されたうつ病、産後のうつ病、不機嫌な老人症候群）、全般性不安障害、恐怖（例えば、広場恐怖、社会恐怖、及び単純恐怖）、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば、拒食症、神経性過食症）、肥満、薬物依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピンへの依存）、群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆症、健忘症、及び加齢関連認知低下（ARCD））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆症、神経遮断薬により誘発されたパーキンソニズム、及び遅発性ジスキネジア）、内分泌障害(例えば、高プロラクチン血症）、（特に、脳脈管構造の）血管攣縮、小脳失調症、（運動性及び分泌における変化を含む）胃腸管障害、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症症候群、ストレス失調症、トゥーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性のインポテンス、注意欠陥多動性障害（ADHD）、慢性発作性片偏頭痛、（血管障害に関連する）頭痛、情緒不安定、病理学的な泣き、睡眠障害（脱力発作）並びにショックの治療に有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、女性の性的機能不全、男性の勃起不全、神経変性、うつ病及び精神医学的障害の治療に特に有用である。
【００６３】
本発明の化合物は、男性の性的機能不全、特に男性の勃起障害において有用である。男性勃起障害としても知られている、男性の勃起不全（MED）は、「満足のいく性交行為のためにペニスの勃起を達成し及び／または維持することができないこと」と、定義される（NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993）。
【００６４】
４０歳〜７０歳の男性における全ての程度（最小の、中程度の、及び完全なインポテンス）の勃起不全（ＥＤ）の罹患率は、５２％と推定され、それは、７０歳よりも高齢の男性よりも高い比率であった（Melman et al 1999, J. Urology, 161, p5-11）。その状態は、個人及びそのパートナーの生活の質に顕著な負の影響を及ぼし、しばしば、うつ病及び自尊心の低下につながる不安及び緊張の増大を引き起こす。２０年前にはMEDは主に精神的障害であると考えられていた（Benet et al 1994 Comp. Ther. , 20: 669-673）にもかかわらず、現在は大多数の人においては器質性の原因が潜んでいることが知られている。その結果、正常のペニスの勃起のメカニズム及びMEDの病態生理の同定において多大な進歩がなされた。
【００６５】
ペニスの勃起は、ペニスの海綿体平滑筋及び血管の収縮及び弛緩のバランスに依存する血行動態学的事象である（Lerner et al 1993 J. Urology, 149 1256-1255）。本明細書中で、海綿体平滑筋は、体部平滑筋又は複数の意味の海綿体平滑筋も意味する。（ペニスの）海綿体平滑筋の弛緩は、（ペニスの）海綿体の柵上織空間への血流を増加させ、周囲の膜に対して膨張してそこから流れ出る静脈を圧迫する。これは、血圧を非常に上昇させて勃起を引き起こす（Naylor, 1998, J. Urology, 81, 424-431）。
【００６６】
勃起過程の間に起こる変化は複雑で末梢及び中枢神経系並びに内分泌系を含む高度に協同的な制御を必要とする（Naylor, 1998, J. Urology, 81, 424-431）。（ペニスの）海綿体平滑筋の収縮は、シナプス後α₁アドレノセプターの活性化を介する交感神経性のノルアドレナリン作動性神経支配によって調節される。MEDは、（ペニスの）海綿体の内因性の平滑筋緊張の増加と関連している。しかしながら、（ペニスの）海綿体平滑筋弛緩の過程は、非アドレナリン作動性、非コリン作動性（NANC）の神経伝達によって部分的に仲介される。ペニス中には、NO以外の多数の他のNANC神経伝達物質が見出されており、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）及び血管作用性小腸ペプチド（VIP）などがある。この弛緩の原因となる主な弛緩因子は、ニトリックオキシドシンターゼ（NOS）によってL-アルギニンから合成される酸化窒素（NO）である（Taub et al 1993 Urology, 42, 698-704）。体部平滑筋の緊張を減少させることは、NOが（ペニスの）海綿体の弛緩を誘発することを助けると考えられる。男性における性的興奮の間、神経及び内皮からNOが放出され、平滑筋細胞及び内皮中にある可溶性グアニレートシクラーゼ（sGC）に結合しそして活性化し、細胞内のサイクリックグアノシン3',5'‐モノホスフェート（cGMP）レベルを上昇させる。ｃGMPのこの上昇は、細胞内カルシウム濃度（[Ca²⁺]i）の低下による（ペニスの）海綿体の弛緩を起こし、これは、（おそらく、Ca²⁺ポンプ及びCa²⁺‐活性化K⁺チャンネルの活性化による）プロテインキナーゼGの活性化を含むと考えられる未知のメカニズムを介する。
【００６７】
性的行動の調節のための複数の潜在的部位が中枢神経系内に同定された。主要な神経伝達物質はセロトニン、ノルエピネフリン、オキシトシン、酸化窒素及びドパミンであると考えられる。これらの主要神経伝達物質のうちの一つの作用を擬態することによって、性的機能は調節可能である。ほとんどのドパミンD3受容体は、報酬、感情及び認知過程に関与する脳の領域である大脳辺縁系においてのみ発現される。
【００６８】
理論にとらわれることなく、「運動の制御におけるその役割によって、黒質線条体のドパミン作動性経路の完全性もまた、交尾行動のディスプレイに必須なものである。ともかくも、性的機能に関してより特異的には、ドパミンは、視床下部の室傍核中にあるオキシトシン作動性ニューロン、及びおそらく勃起前の軸索内の仙椎の副交感神経神経核に作用することによって、ペニスの勃起を誘発することができる」らしい。重要な部位は、以前に考えられていたD2とは異なり、D3であるらしい。
【００６９】
つまり、D3は、性的行動のイニシエーターである。
【００７０】
したがって、本発明は、勃起不全の治療又は予防のための医薬の製造における式（I）の化合物の使用を提供する。
【００７１】
軽度〜中程度のMEDを有する患者は、本発明の化合物による治療によって利益を得るはずであり、重度のMEDを有する患者もまた応答するかもしれない。しかしながら、初期の研究によれば、軽度、中程度及び重度のMEDを有する患者の応答者率は、選択的D3アゴニスト／PDE5阻害剤の併用でより高いことが示唆された。軽度、中程度及び重度のMEDは、当業者に知られた用語であるが、The Journal of Urology, Vol. 151, 54-61(Jan 1994)中に説明がある。
【００７２】
初期の研究は、以下に示されたMED患者群が選択的D3アゴニスト及びPDE5i（又は以下に記載される他の組み合わせ）による治療から利益を受けるに違いないことを示唆した。Clinical Andrology vol.23, no.4, p773-782及びMosby-Wolfeから出版されたI.Eardley and K. Sethia著「Erectile Dysfunction-Current Investigation and Management」の第３章中により詳細に記載されたこれらの患者群は、以下の：心因性の、器質性の、血管性の、内分泌性の、神経因性の、動脈性の、薬物誘発性の性的不全（乳腺刺激性）及び海綿体因子、特に静脈性の原因に関連する性的不全の患者群である。
【００７３】
したがって、本発明は、勃起不全の治療のためにPDE5阻害剤と併用される医薬の製造における、式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物の使用を提供する。
【００７４】
好適なPDE5阻害剤を本明細書中に記載する。
【００７５】
本発明の化合物は、女性の性機能不全（FSD）、特にFSADの治療又は予防のために有用である。
【００７６】
本発明によれば、FSDは、女性が性的表現において満足を見出すことが困難であるか又は不可能であること、と定義されることができる。FSDは、いくつかの異なる女性性的障害の集合名詞である（Leiblum, S.R. (1998)-Definition and classification of female sexual disorders Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, I. (1999)-Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54, 385-391）。その女性は、欲求の欠如、興奮又はオルガズムの困難性、性交痛又はこれらの問題の組み合わせを有することができる。いくつかのタイプの病気、薬物、負傷、又は精神的問題がFSDを引き起こすことができる。開発中の治療法は、特別なサブタイプのFSD、主に欲求及び興奮における障害を治療することを目的とする。
【００７７】
FSDのカテゴリーは、それらを以下の正常な女性の性的応答面：欲求、興奮及びオルガズムと比較することによって最もよく定義される（Leiblum, S.R. (1998)-Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106）。欲求又はリビドーは、性的表現のための衝動である。それが現れるときは、興味のあるパートナーとともにある時又は他の性愛的刺激に曝されたときのいずれかにおける性的思考を含む。興奮は、性的刺激に対する血管の応答であり、そこで重要なのは生殖器の怒張であり、膣の潤滑性の増加、膣の伸長及び生殖器の感覚／感受性の増大を含む。オルガズムは、興奮の間に蓄積した性的緊張の開放である。
【００７８】
したがって、FSDは、女性がこれらの面、通常は欲求、興奮又はオルガズム、のいずれかにおいて不適切な又は不満足な応答を有する場合に起こる。FSDのカテゴリーは、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害、及び性的疼痛障害を含む。本発明の化合物は（女性性的興奮障害におけるように）性的刺激に対する生殖器の応答を改善するが、それはまた、関連する疼痛、悩み、及び性交に伴う不快感をも改善し、他の女性性的障害を同様に治療することができる。
【００７９】
性的欲求低下障害は、女性が性的でありたいと全く又はほとんど欲求しないか、或いは性的思考又は空想を全く又はほとんどもたない場合に、存在する。このタイプのFSDは、自然の更年期又は手術による更年期によるテストステロンレベルの低さが原因となることができる。他の原因は、病気、投薬、疲労、うつ病及び不安を含む。
【００８０】
女性性的興奮障害（FSAD）は、性的刺激に対する不適切な生殖器の応答に特徴を有する。生殖器は、正常の性的興奮に特徴的な怒張をしない。膣壁は潤滑性が低く、したがって、性交は痛みを伴う。オルガズムは妨害されるかもしれない。興奮障害は、更年期又は出産後及び授乳中における減少したエストロゲン、並びに糖尿病及び動脈硬化などの血管構成成分の病気によって引き起こされることができる。他の原因は、利尿薬、抗ヒスタミン剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤（SSRI）などの抗うつ剤又は抗高血圧剤による治療から生じる。
【００８１】
（性交疼痛症及び膣痙攣を含む）性的疼痛障害は、貫通から生じる痛みに特徴を有し、そして潤滑性を低下させる薬物、子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患、炎症性大腸疾患又は尿路の問題によって引き起こされることができる。
【００８２】
先に述べたように、D3は性的行動のイニシエーターと考えられる。クリトリスはペニスの相同体であると考えられ（Levin, R.J. (1991), Exp. Clin. Endocrinol. 98, 61-69)；男性において勃起応答を起こすのと同じメカニズムが、女性において生殖器の血流を増加させFSDに対する付随する効果を及ぼす。さらに、前進性及び能動性が変化する。
【００８３】
したがって、本発明の好ましい側面によれば、女性性的機能不全、より特別には性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害及び性的疼痛障害の治療又は予防のための医薬の製造における、式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物の使用が提供される。
【００８４】
好ましくは、式（I）の化合物は性的興奮障害、オルガズム障害、及び性的欲求低下障害の治療又は予防、最も好ましくは性的興奮障害の治療又は予防に有用である。
【００８５】
好ましい実施態様においては、式（I）、（Ia）及び（Ib）の化合物は女性性的興奮障害及び付随する性的欲求低下障害を有する対象の治療において有用である。
【００８６】
American Psychiatric AssociationのDiagnostic and Statistical Manual(DSM) IVは、女性性的興奮障害（FSAD）を以下の：「…性的活動の完結までの間に、性的興奮に対する潤滑‐膨潤応答を達成又は維持することの持続性又は再発性の不可能性。この障害は、顕著な悩み又は個人的な問題の原因となり…」として定義する。
【００８７】
興奮応答は、骨盤内の血管うっ血、膣の潤滑及び外部生殖器の膨張及び膨潤から成る。その妨害は、顕著な悩み又は個人的な問題の原因となる。
【００８８】
FSADは、閉経前、閉経中、及び閉経後（±ホルモン補充療法（HRT））の女性に発症する、広く蔓延している性的障害である。それは、うつ病、冠血管障害、糖尿病及び泌尿生殖器（UG）の障害などの付随性の障害と関連している。
【００８９】
FSADの主要な結果は、怒張／膨潤の欠如、潤滑性の欠如及び喜ばしい生殖器の感覚の欠如である。FSADの二次的な結果は、性的欲求の低下、性交中の疼痛及びオルガズムを達成することの困難性である。
【００９０】
FSADの症状を有する患者の少なくとも一部分は、血管に原因があるという仮説が最近立てられ（Goldstein et al., Int. J. Impot. Res. 10, S84-S90, 1998）、動物実験はこの見解を支持している（Park et al., Int. J. Impot. Res. 9, 27-37, 1997）。
【００９１】
R.J. Levinは、「…男性及び女性生殖器は、共通の組織原基から発生学的に発達するため、男性及び女性生殖器の構造はお互いに相同であると論じられている。したがって、クリトリスはペニスの相同体であり、陰唇は陰嚢の相同体であり…」と教示する（Levin, R.J. (1991), Exp. Clin. Endocrinol. , 98, 61-69）。
【００９２】
現在有効性試験中の、FSADの治療のための候補薬物は、主に男性生殖器への循環を促進する勃起不全の治療用である。
【００９３】
本発明の化合物は、正常の性的興奮応答を回復するための手段−すなわち、膣の、クリトリスの、そして陰唇の怒張に導く生殖器の血流増加を提供することによって有益である。これは、血漿浸出物を介する膣の潤滑性の増大、膣の伸展性の増大、及び生殖器の感受性の増大をもたらす。したがって、本発明は、正常の性的興奮応答を回復又は強化するための手段を提供する。
【００９４】
したがって、本発明の好ましい側面によれば、女性性的興奮障害の治療又は予防のための医薬の製造における、式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物の使用が提供される。
【００９５】
本明細書中の女性生殖器によって、我々は、以下の：「内部群及び外部群からなる生殖器官。内部器官は、骨盤内に位置し、卵巣、輸卵管、子宮、及び膣から成る。外部器官は、尿生殖膜の表面上及び骨盤弓の下にある。それらは、恥丘、大陰唇、小陰唇、クリトリス、膣前庭、前庭球、及び大前庭腺を含む。」を意味する（Gray's Anatomy, C.D. Clemente, 13^th American Edition）。
【００９６】
本発明の化合物は、FSD患者の以下の亜個体群における適用を見出す：若年、壮年、閉経前、閉経中、ホルモン補充療法を受けているか又は受けていない閉経後の女性。
【００９７】
本発明の化合物は、以下の：
i) 冠血管又は動脈硬化疾患、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、高血圧、放射線及び会陰の外傷、腸骨下腹陰部血管系への外傷などの血管性の病因；
ii) 軸索の損傷又は多発性硬化症、糖尿病、パーキンソニズム、脳血管のアクシデント、末梢のニューロパチー、外傷若しくは骨盤の根治手術を含む中枢神経系の病気のような神経因性の病因；
iii) 視床下部／下垂体／性腺の軸椎の機能不全又は卵巣機能不全、膵臓の機能不全、外科的又は医薬による去勢、アンドロゲン欠乏、高プロラクチン血症などの循環中の高レベルのプロラクチン、自然の閉経、早発卵巣不全、甲状腺機能亢進症及び甲状腺機能低下症などのようなホルモン／内分泌の病因；
iv) うつ病、強迫性障害、不安障害、産後うつ／「ベビーブルー」、感情的な及び関係する事柄、遂行不安、夫婦間の不和、抑うつスキーマ、性的恐怖、信仰による妨害又は過去の外傷の経験のような心理学的病因；
v) 選択的セロトニン再吸収阻害剤（SSRI）及び他の抗うつ薬（三環系抗うつ薬及び神経安定薬）、抗高血圧薬、交感神経遮断薬、慢性の経口避妊薬による治療により生じた薬物性の性的機能不全；
から生じるFSDを有する患者への適用を見出す。
【００９８】
本発明の化合物はまた、うつ病の治療においても有用である。
【００９９】
ドパミンD3受容体は、報酬、感情及び認知過程に関与する領域である、脳の辺縁系においてほとんど独占的に発現される。いくつかのクラスの抗うつ薬による慢性の治療が、辺縁系におけるD3の発現を増加させ、そしてデシプラミンの抗うつ効果が、スルプリド（D2／D3アンタゴニスト）を側坐核（D3に富む領域）に注入した場合にはブロックされるが、尾状核（caudate-putamen）（ドパミンD2受容体に富む領域）に注入した場合ではブロックされることができないことが知られている。さらに、うつ病の前臨床モデル及びD3選択的アゴニストであるプラミペキソール（pramipexol）で治療される患者において、抗うつ効果が観察された。利用可能な情報は、D3受容体が抗うつ活性を仲介し、選択的D3受容体アゴニストが抗うつ薬の新しいクラスを代表することを示唆する。抗うつ薬が他の精神医学的疾患において有効であることが知られているため、D3アゴニストは精神医学的疾患を治療する可能性を有するであろう。
【０１００】
本発明は、うつ病及び精神医学的疾患の治療のための医薬の製造における選択的D3アゴニストの使用を提供する。
【０１０１】
好ましくは、前記D3アゴニストは、EC５０で表して、１０００nM未満、より好ましくは１００nM未満、さらにより好ましくは５０nM未満、最も好ましくは１０nM未満のD３受容体における機能的作用を示す。
【０１０２】
好ましくは、前記D3アゴニストは、D2よりもD3に対して選択的であり、ここで、前記ドパミンD3受容体アゴニストは少なくとも約１５倍、好ましくは少なくとも約２７倍、より好ましくは少なくとも約３０倍、最も好ましくは少なくとも約１００倍、ドパミンD2受容体に比べてドパミンD3受容体に対して機能上、選択的である。
【０１０３】
適した状態は、うつ病（例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候群性症候性うつ病（subsyndoromal symptomatic depression）、不妊女性におけるうつ病、小児科のうつ病、大うつ病、単回発症のうつ病、再発性のうつ病、児童虐待により誘発されたうつ病、産後のうつ病及び不機嫌な老人症候群）、全般性不安障害、恐怖（例えば、広場恐怖、社会恐怖、及び単純恐怖）、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、摂食障害（例えば、拒食症、神経性過食症）、肥満、薬物依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピンへの依存）、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘症、及び加齢関連認知低下（ARCD））、パーキンソン病、（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬により誘発されたパーキンソニズム、及び遅発性ジスキネジア）、内分泌の障害（例えば、高プロラクチン血症）、（特に、脳の脈管構造の）血管攣縮、小脳失調症、統合失調症の陰性症状、ストレス失調症、トゥーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、注意欠陥多動性障害（ADHD）、慢性発作性片偏頭痛、情緒不安定、病理学的な泣き、睡眠障害（脱力発作）並びにショックを含む。
【０１０４】
好ましい実施態様において、本発明は、うつ病又は精神医学的障害の治療のための医薬の製造における、式（I）、（Ia）及び（Ib）の化合物の使用を提供する。
【０１０５】
好適なうつ状態及び精神医学的障害は上で記載した。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、神経変性の治療において有用であり；神経変性の原因は神経毒；例えば網膜、視神経及び／又は後頭葉視覚経路中の視覚経路中の発作などの神経変性によって引き起こされた視覚の喪失；てんかんの失神発作；並びにグルコース及び／又は酸素の脳への供給に関連する機能障害を含む。
【０１０７】
したがって、本発明は、神経変性の治療のための医薬の製造における選択的D3アゴニストの使用を提供する。
【０１０８】
好ましくは、前記D3アゴニストはD3受容体において機能的作用を示し、それはEC５０で表して、１０００nM未満、より好ましくは１００nM未満、さらにより好ましくは５０nM未満、最も好ましくは１０nM未満である。
【０１０９】
好ましくは、前記D3アゴニストは、D2よりもD3に対する選択性を有し、ここで、前記ドパミンD3受容体アゴニストは、ドパミンD2受容体に比べてドパミンD3受容体に対しては少なくとも約１５倍、好ましくは少なくとも約２７倍、より好ましくは少なくとも約３０倍、最も好ましくは少なくとも約１００倍、機能的に選択性である。
【０１１０】
好ましい実施態様においては、D3アゴニストは式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物である。
【０１１１】
性的機能不全、うつ病、神経変性及び精神医学的障害の治療におけるそれらの役割に加えて、本発明の化合物は多数のさらなる適応症において有効であると考えられる。
【０１１２】
したがって、本発明は、高血圧、早漏、肥満、群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、（特に、脳脈管構造の）血管攣縮、小脳失調症、（運動及び分泌における変化を含む）胃腸管障害、月経前症候群、線維筋痛症症候群、ストレス失調症、抜毛癖、慢性発作性片偏頭痛、（血管障害に関連した）頭痛の治療のための医薬の製造における、式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物の使用を提供する。
【０１１３】
D3／D2アゴニスト結合アッセイ
Gonazalez ら（Eup. J Pharmacology 272(1995) R1-R3）は、化合物のD3及び／又はD2ドパミン受容体における結合能、そしてそのような化合物の結合選択性の測定法を開示する。したがって、このアッセイは本明細書中で結合アッセイと呼ばれる。
【０１１４】
D3／D2アゴニスト機能性アッセイ
化合物のD３及び／又はD2ドパミン受容体における活性を機能的に測定する好適なアッセイが以下に詳述される。
【０１１５】
それぞれヒトD2及びD3受容体を発現するGH4C１及びCHO細胞株におけるcAMPレベルを見ることによって、化合物はドパミンD2及びD3受容体におけるアゴニスト又はアンタゴニストとして評価される。
【実施例】
【０１１６】
実験手順
フォルスコリン刺激によるアデニレートシクラーゼ活性のドパミンD3受容体を介する阻害
【０１１７】
材料
細胞培養培地：
【表１】

ヒトドパミンD3受容体を発現するｈD₃CHO（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を自分で作製した。これらの細胞はジヒドロフォレートレダクターゼ遺伝子を欠いている。
【０１１８】
培地は、毎週新たに以下のように作り、０．２２μMフィルターで使用前にろ過する。培地を４℃で保存し、細胞への添加の前に３７℃に温める。
【０１１９】
細胞解離溶液（CDS）：（Sigma C-5914）
２２５cm²のフラスコから細胞を収集するために５ｍｌを用いた（３７℃で、ｈD2LGH4C1細胞については５分及びｈD3CHO細胞については１０分）。
【０１２０】
リン酸緩衝生理食塩水（PBS）：（Gibco. 14040-091）
【０１２１】
トリパンブルー（Sigma T8154）
【０１２２】
フォルスコリン（Calbiochem 344273）
蒸留水に２０mMの濃度となるように溶解する（この原液を＋４℃で保存する）。PBS緩衝液で５００倍に希釈し、４０μMの４倍アッセイ原液を作る。上記４０μMの原液２５μlを加えて最終アッセイ容積１００μlとし、最終アッセイ濃度１０μMとする。
【０１２３】
試験化合物
１００％DMSO中に溶解して、１０ｍMの原液濃度とする。
【０１２４】
プラミペキソール標準液
１００％DMSO中に溶解して、１０ｍMの原液濃度とする。
【０１２５】
シクラーゼ活性化フラッシュプレートアッセイ（NEN SMP004B）
Perkin-Elmer Life Sciences, Incより供給される。
【０１２６】
[¹²⁵I]‐サイクリックアデノシンモノホスフェート（cAMP）（NEX 130）
Perkin-Elmer Life Sciences, Incより供給される。
【０１２７】
特別な機器
Westbartマイクロタイタープレートシェーカー／インキュベーター
Packard Topcount NXT (ECADA適合プログラム)
Tecan Genesis
Labsystems Multi-drop DW
【０１２８】
hD₃CHO細胞による化合物活性試験のプロトコール
化合物の希釈液
・プラミペキソールを参照標準物質として含めた。１０ポイントの片対数曲線を４つのプレートそれぞれについて作成した。化合物の結果は、細胞によって生じた最小の応答（0nM プラミペキソール）及び最大の応答（１００nM プラミペキソール）に対して正規化する。すべての試験化合物を１０ポイント（片対数）曲線によって試験してもよい。
・試験化合物を１００％DMSOに溶解して１０mMの原液濃度とする。これらをさらに１００％DMSOで１０倍希釈して1mMとする（１０００×最終アッセイ濃度では、例えば１ｍMは１μMの濃度を与える。）
・プラミペキソールを１００％DMSOに溶解して、１０mMの濃度とする。プラミペキソールを、１００％DMSOでさらに１００倍希釈して、０．１mMとする。
・さらなる希釈及び添加は、３．１５９倍（片対数単位）の連続的な希釈を行うことのできる適切なTecan Genesisプロトコールを用いて、０．４％DMSO／PBS中で行う。
【０１２９】
TECAN GENESIS希釈
・１０μlの試験化合物をマイクロプレートの列１に加える。２４０μLの０．４％DMSO／PBSをこれに加え、２５倍希釈する（０．０４ｍM）。２０μLの０．０４mM希釈液を列２のウエルに移し、ここへ１８０μLの０．４％DMSO／PBSを加え、さらに１０倍希釈して４ｘ最高アッセイ濃度を達成する（０．００４mM）。
・連続的に希釈を行って（３．１５９倍）、以下の一連の片対数希釈：４μM、１．２７μM、４００nM、１２７nM、４０nM、１３nM、４nM、１．２７nM、０．４nM、０．１nM、を達成する。
・（二連で）２５μLの連続的な希釈液をフラッシュプレートの列２〜１１に移す。最終的なアッセイ体積が１００μLであるため、最終的なアッセイ濃度は、以下の：１０００nM、３１７nM、１００nM、３２nM、１０nM、３．２nM、１nM、０．３nM、０．１nM、０．０３nM、になる。
・最小の対照（低濃度対照）：２５μLの０．４％DMSO／PBS(ビヒクル)を、以下のウエル（列１のウエルE〜H及び列１２のウエルA〜D）に加える。細胞＋フォルスコリンを後に加える。
・最大の対照(高濃度対照）：１０mMのプラミペキソールを、PBS中で２５０倍希釈して（１０μL＋２４９０μL PBS）、４０μMのプラミペキソールを生成する。４０μLのプラミペキソールを、０．４％DMSO／PBSでさらに希釈して（１００μL＋９９００μL ビヒクル）、４００nMを生成する（４ｘアッセイ濃度の標準プラミペキソール）。２５μLの４００nMプラミペキソールをフラッシュプレートの以下のウエル：列１のウエルA〜D及び列１２のウエルE〜Hに加えて最終的に１００nMのプラミペキソールを得る。細胞＋フォルスコリンを後に加える。
【０１３０】
シクラーゼ活性化フラッシュプレートアッセイ（NEN SMP004B）
・材料のセクションで説明したように、フォルスコリンを蒸留水に溶解して２０mMの原液濃度とする。PBSを用いてこれをさらに４０μMに希釈する（４ｘアッセイ濃度）。４０μMの原液２５μLをMulti-dropを用いてすべてのウエルに加え、１０μMとする。その後、プレートを密封し、Westbartインキュベーター中、３７℃でインキュベートする一方、細胞を収集する。
・７０％〜８０％コンフルエントなフラスコから細胞を収集する。細胞に加えるすべての成分を３７℃に温めることは必須である。T225フラスコあたり、５ｍLのCDSを加えて３７℃で５分インキュベートした後、５mLのPBSで中和する。そして、細胞を１６０ｇ（１０００rpm）で５分間、遠心分離する。得られた上清を捨て、細胞を（３７℃に温めた）刺激用緩衝液（Stimulation Buffer）に再懸濁して、５×１０⁵細胞／mlとする。そして、５０μlの細胞懸濁液をフラッシュプレートのすべてのウエルに分注する。
・プレートを直ちに振とうインキュベーター上で３７℃、１５分間インキュベートする。すべてのウエルにおいて、１００μlの検出用混合物（Detection Mix）で反応を終了させる（１プレートあたり１００μL¹²⁵IcAMP：１１mL検出用緩衝液）。
・プレートを再び密封して、暗所で３時間インキュベートして、（ウエルをコーティングしている）抗‐ｃAMP抗体、[¹²⁵I]‐ｃAMPトレーサー及び細胞内cAMPの間を平衡化させる。
・好適なECADA適合プロトコール（プロトコール７５）を用いて、プレートをPackard Topcount NXT上で計数する。
【０１３１】
凍結アンプルの蘇生
アンプル液体窒素中から取り出し、２分間平衡化させる。なぜなら、トラップされた気体又は液体がアンプルを急速に膨張させそして破裂させるかもしれないからである。融解の前にそれらを２分間−２０℃におくことも可能である。
【０１３２】
３７℃の水浴中でアンプルを迅速にそして完全に融解する。
【０１３３】
細胞懸濁液を、１０ｍLの培地を含む７５ｃｍ²のフラスコに移し、３７℃、５％CO₂で２４時間インキュベートする。細胞が付着した後（３〜６時間）、培地を除去し、そして（DMSOを除去するために）新鮮な培地と交換する。２４時間後、コンフルエントになってきたら、細胞を２２５cm²フラスコに移す。そうでなければ、７０〜８０％コンフルエントになるまで細胞を維持する。
【０１３４】
細胞収集及び分割
月曜日及び火曜日のアッセイのために、細胞を金曜日に分割する。週の残りの日のために必要な細胞は月曜日に分割する。
【０１３５】
細胞の増殖性の応答に対して有害な影響を与え、そして結果的にアッセイにおける細胞の能力に影響を与えることとなるため、hD₃CHO細胞を８０％超のコンフルエントまで増殖させないこと、又は１：２０を超える分割をおこなうことが必須である。
【０１３６】
細胞を２２５cm²フラスコ（Jumbos）中で増殖させる。細胞に添加された各成分は、使用前に３７℃まで温められなければならない。
【０１３７】
細胞収集
増殖用培地をフラスコから除去し、細胞を温めたPBS（Gibco. 14040-091）で洗浄し、取り出す。
・５mLの細胞解離用緩衝液を細胞に加え、約５分間インキュベーター中に置く。
・組織培養プラスチックから残った細胞を取り除くためにフラスコを強く叩く。
・５mLのPBSを細胞に加え、底部及びフラスコを洗うために使用する。細胞を１６０ｇ（１０００回転／分）で５分間遠心分離し、細胞を沈殿させる。
・上清を捨て、５mLの刺激用緩衝液を使用して細胞を再懸濁する。生細胞数を測定するために、トリパンブルー排除アッセイを行う。
・細胞を刺激用緩衝液で希釈して、５×１０⁵細胞／mLの濃度とする。
・細胞の継代培養のためには、遠心分離ステップは省くことができ、そして細胞懸濁液を５０mLの培地を含む新たなT２２５フラスコに注ぎこむ。
【０１３８】
分割比
hD₃CHOを１：５〜１：１０の間で分割する。細胞株の特性が継代数の増加に伴って失われるため、３０を超える継代数で培養を持続することはできない。
【０１３９】
細胞株の凍結保存
さらなる使用のための蘇生のためにあなたの所有する細胞の細胞バンクを作成することが必要である。
・先のセクションにおける記載のとおり、細胞を収集する。トリパンブルー排除アッセイに続いて、１０％DMSOを含む培地で細胞を希釈して２〜４×１０⁶細胞／mlとする。
・細胞を１mlのアリコートに分割し、すぐに（新鮮なIPAを含む）「Mr Frosty」中、−８０℃で徐々に凍結し、気相液体窒素貯蔵容器へ移す（細胞は２日間までは「Mr Frosty」中で貯蔵することができる）。
【０１４０】
凍結後に一つのアンプルを融解することによって、細胞生存率を試験することを薦める。７０％未満の生存率は、細胞数の低さ及び死細胞の細片の存在によって回収率に問題を起こすかも知れない。
【０１４１】
データ分析
データをECADAを使用して分析する。
以下の式によって、すべての化合物についての（プラミペキソロールに関する）正規化％を計算する：
正規化％＝（X−B0）／（Max−B0）×１００
ここで、X＝試験化合物の所定の濃度についての純計測数の平均
B0＝最小の対照（０nMのプラミペキソール）の純計測数の平均、及び
Max＝最大の対照（１００nMのプラミペキソロール）についての純計測数の平均
を表す。
【０１４２】
曲線は、正規化％（ｙ）対nMで表したアゴニスト濃度（ｘ）をプロットすることによって作成されることができる。１に制限された傾斜を有する非線形回帰を用いてデータを当てはめる。これにより、試験化合物についてのEC50及び％Emaxを決定する。
【０１４３】
アッセイプレートの配置（１０点法のEC５０）：
【表２】

【０１４４】
ドパミンD2受容体を介するフォルスコリン刺激性アデニレートシクラーゼ活性の阻害
材料
細胞培地：
【表３】

以下のようにして培地を毎週新たに作製し、使用前に０．２２μMフィルターを通してろ過する。培地を４℃で貯蔵し、細胞に加えるために３７℃に温める。
【０１４５】
細胞解離用溶液（CDS）：（Sigma C-5914）
２２５cm²のフラスコから細胞を収集するために５mLを使用する。
【０１４６】
リン酸緩衝生理食塩水（PBS）：（Gibco. 14040-091）
【０１４７】
トリパンブルー：（Sigma T8154）
【０１４８】
フォルスコリン（Calbiochem 344273）
２０mMの濃度になるように蒸留水に溶解する（この原液を+４℃で貯蔵する）。
PBS緩衝液中で１０００倍希釈して２０μMの４×アッセイ原液を作製する。２５μlの２０μM原液を最終アッセイ容積１００μlになるように加え、最終アッセイ濃度である５μMとする。
【０１４９】
試験化合物
１０mMの濃度となるように、１００％DMSOに溶解する。
【０１５０】
プラミペキソール標準液
１０mMの最終原液濃度となるように、１００％DMSOに溶解する。
【０１５１】
シクラーゼ活性化フラッシュプレートアッセイ（NEN SMP004B）
Perkin-Elmer Life Sciences, Incより供給される。
【０１５２】
［¹²⁵I］−サイクリックアデノシンモノホスフェート（cAMP）（NEX 130）
Perkin-Elmer Life Sciences, Incより供給される。
【０１５３】
特別な機器
Westbartマイクロタイタープレートシェーカー／インキュベーター
Packard Topcount NXT（ECADA 適合プログラム）
Tecan Geneis
Labsystems Multi-drop DW
【０１５４】
プロトコール
化合物の希釈
・プラミペキソールは、参照標準として含まれる。１０点の片対数曲線を４つのプレートごとに作成する。化合物の応答を細胞によって生じた最小の（０ｎMプラミペキソール）及び最大の（１０００nMプラミペキソール）応答に対して正規化する。すべての試験化合物は、１０点（片対数）曲線を介して試験してもよい。
・試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭ濃度の原液とする（最終的に必要なアッセイ濃度の１０００倍、例えば、１０ｍＭでは、最高濃度１００００nMとなる）。
・プラミペキソールを１００％DMSOに溶解し、１０mＭの濃度とする。１０倍希釈によってプラミペキソールをさらに希釈して、１００％DMSO中１mＭとする。
・さらなる希釈及び添加は、3.159倍（片対数単位）の連続的な希釈を行うことのできる好適なTecan Genesis Protocolを用いて実施する。
【０１５５】
TECAN GENESIS希釈
・１０μｌの試験化合物をマイクロプレートの第１列に加える。２４０μｌの０．４％DMSO／PBSをこれに添加して２５倍希釈液とする（０．４mＭ）。２０μｌの０．４mＭ希釈液を第２列のウエルに移し、ここへ１８０μｌの０．４％DMSO／PBSを添加して、さらに１０倍希釈し、４×最高アッセイ濃度（０．０４mＭ）とする。
・連続的な希釈を行い（３．１５９倍）、以下の一連の片対数希釈：４０μM、１２．７μM、４μM、１．２７μM、４００nM、１３０nM、４０nM、１３nM、４nM、１．３nMを達成する。
２５μｌの（二連の）連続的希釈液をフラッシュプレートの第２列〜第１１列に移す（添付書類を参照のこと）。最終アッセイ容量は１００μｌであるため、最終的なアッセイ濃度は、以下の：１０，０００nM、３１７０nM、１０００nM、３２０nM、１００nM、３２nM、１０nM、３nM、１nM、０．３nMとなる。
・最小対照（低対照）：２５μlの０．４％DMSO／PBS（ビヒクル）を以下のウエル（第１列のウエルE〜H及び第２列のウエルA〜D）に添加する。細胞及びフォルスコリンは後で加える。
・最大対照（高対照）：１０mＭのプラミペキソールをPBS中で２５０倍希釈（１０μl＋２４９０μL PBS）して、４０μMのプラミペキソールを作成する。４０μMのプラミペキソールは、０．４％DMSO／PBS中でさらに１０倍希釈して（１００μL＋９９０μLビヒクル）４０００nM（４×アッセイ濃度のプラミペキソール標準）とする。２５μLの４０００nMプラミペキソールをフラッシュプレートの以下のウエルに添加して、最終的に１０００nMのプラミペキソールとする；第１２列のウエルA〜D及び第１２列のウエルE〜H。細胞＋フォルスコリンは後で加える。
【０１５６】
シクラーゼ‐活性化フラッシュプレートアッセイ（NEN SNP004B）
・材料のセクションで述べたとおり、フォルスコリンを蒸留水に溶解して２０mMの原液を作成する。PBSを用いてこれをさらに２０μM（４×アッセイ濃度）に希釈する。マルチ・ドロップ（Multi-drop）を用いて２５μLをすべてのウエルに添加し、５μMの最終濃度とする。その後、プレートを密封し、Westbartインキュベーター中、３７℃でインキュベートする一方、細胞を収集する。
・７０％〜８０％コンフルエントなフラスコから細胞を収集する。細胞に添加するすべての成分を３７℃にあたためておくことは必須である。２２５cm²のフラスコあたり５mLのCDSを添加し、５分間３７℃でインキュベート後、５mLのPBSで中和する。その後、細胞を１６０ｇ（１０００rpm）で５分間遠心分離する。得られた上清を捨て、細胞を（３７℃にあたためた）刺激用緩衝液に再懸濁して１×10⁵細胞／mlとする。そして、５０μlの細胞懸濁液をフラッシュプレートのすべてのウエルに入れる。
・ただちにプレートを振とうインキュベーター上、３７℃で１５分間インキュベートする。すべてのウエルにおいて、１００μlの検出用混合液（Detection Mix）で反応を停止させる（プレートあたり１００μL¹²⁵I cＡＭＰ：１１ml検出用緩衝液）。
・プレートを再密封し、暗所で３時間インキュベートし、（ウエルをコーティングする）抗−cAMP抗体、［¹²⁵I］-cAMPトレーサー及び細胞内cAMPを平衡化させる。
・好適なECADA適合プロトコール（プロトコール７５）を用いてPackard Topcount NXT上でプレートを計数する。
【０１５７】
凍結アンプルの蘇生
液体窒素からアンプルを取り出し、トラップされた気体又は液体がアンプルを急速に膨張させ、そして破裂させるかも知れないため、２分間平衡化させる。それらを融解前に−２０℃に２分間置くこともできる。
【０１５８】
３７℃の水浴中でアンプルを迅速にかつ完全に融解する。
【０１５９】
細胞懸濁液を１０mＬの増殖培地を含む７５cm²のフラスコに移し、３７℃、５％CO₂で２４時間インキュベートする。細胞が付着した後（３〜６時間）、（DMSOを除くために）培地を除去し、新鮮な培地に交換する。２４時間後、もしコンフルエントになってきたら、細胞を２２５cm²フラスコに移す。もしコンフルエントになっていなかったら、６０％コンフルエントになるまで細胞を保持する。
【０１６０】
細胞収集及び分割
月曜日及び火曜日にアッセイ用の細胞を提供するために、金曜日に細胞を分割する。週のそれ以外の日に必要な細胞は月曜日に分割する。細胞を６０％コンフルエントを超えて増殖させないことは必須である。なぜなら、それは細胞の増殖応答に有害な効果を及ぼし、その後の細胞のアッセイにおける挙動能力に影響するからである。
【０１６１】
細胞を２２５cm²フラスコ（Jumbos）中で増殖させる。細胞に添加される各成分は使用前に３７℃に温めなければならない。
【０１６２】
細胞収集
増殖培地をフラスコから除去し、細胞を温めたPBS（Gibco.14040-091）で洗浄し、そして取り出す。
・５mLの細胞解離用緩衝液を細胞に添加し、約５分間インキュベーター中に置く。
・フラスコを強く叩いて、いかなる残りの細胞も組織培養プラスチックから取り外す。
・細胞に５mLのPBSを添加して、底部及びフラスコを洗浄するために使用する。細胞を１６０ｇ（１０００rpm）で５分間遠心分離し、細胞を沈殿させる。
・上清を捨て、５mLの刺激用緩衝液を細胞を再懸濁するために使用する。トリパンブルー排除アッセイを行って生細胞数を測定する。
・細胞を刺激用緩衝液で希釈し、１×１０⁵細胞／mlの濃度とする。
・細胞を継代培養するためには、遠心分離ステップを除き、細胞懸濁液を５０mLの培地を含む新たなT225フラスコ中で懸濁する。
【０１６３】
分割比
GH4C1／D2は、１：３〜１：５の間で分割する。
【０１６４】
細胞株の凍結保存
さらなる用途のために蘇生するためのあなたが所有する細胞の細胞バンクを作成することが必須である。
・先のセクションにおいて説明したとおりに細胞を収集する。トリパンブルー排除アッセイに続いて、１０％DMSOを含む培地中で細胞を希釈し、２〜４×１０⁶細胞／mlとする。
・細胞を１mlのアリコートに分割し、直ちに（新鮮なIPAを含む）「Mr Frosty」中で−８０℃で徐々に凍結し、気相液体窒素保存容器へ移す（細胞は「Mr Frosty」中で２日間まで貯蔵されることができる）。
【０１６５】
凍結後に１つのアンプルを融解することによって、細胞の生存度を試験することが薦められる。７０％未満の生存率は、細胞数の低さ及び死細胞の細片の存在によって回収率に問題を生じさせるかもしれない。
【０１６６】
データ分析
データをECADAを用いて分析する。
【０１６７】
以下の式によって、すべての化合物についての（プラミペキソールに関する）正規化％を計算する：
正規化％＝（X−B0）／（Max−B0）×１００
ここで、X=試験化合物の所定の濃度についての純計測数の平均
B0＝最小の対照（０nMのプラミペキソール）の純計測数の平均、及び
Max＝最大の対照（１００nMのプラミペキソール）の純計測数の平均、
を表す。
【０１６８】
曲線は、正規化％（ｙ）対nMで表したアゴニスト濃度（X）をプロットすることによって、作成することができる。１に制限された傾斜を有する非線形回帰を用いてデータを当てはめる。これにより、試験化合物についてのEC５0及び％Emaxを決定する。
【０１６９】
アッセイプレートの配置（１０点法のEC50）
【表４】

【０１７０】
上記のアッセイを用いて、本発明の化合物はすべて、１０００nM未満のEC50で表されるD3受容体における機能性を示し、D2よりもD3に対して１０倍選択性が高い。
【０１７１】
実施例８の化合物は、７．６nMのEC５０で表されるD3受容体における機能性を有し、D2よりもD3に対して１３１５．８倍選択性が高い。選択性は、D2に対するEC５０値をD3に対するEC５０値で除して計算する。D２に対するEC５０値が１００００超である場合、１００００という数を計算に使用する。
【０１７２】
治療に関するすべての言及は、治癒的療法、対症療法及び予防的療法を含む。
【０１７３】
本発明の組み合わせにおいて使用する好適な補助的活性物質は、以下のものを含む：
１）天然又は合成のプロスタグランジン或いはそのエステル。本発明において使用される好適なプロスタグランジンは、アルプロスタジル、プロスタグランジンE₁、プロスタグランジンE₀、１３，１４‐ジヒドロプロスタグランジンE1、プロスタグランジンE₂、エプロスチノール、そのすべてが参考文献として本明細書に援用されているPCT国際出願公開第WO‐00033825号及び／又は２０００年３月１４日に付与された米国特許第6,037,346号に記載されたものを含む、天然の、合成の及び半合成のプロスタグランジン及びその誘導体、PGE₀、PGE₁、PGA₁、PGB₁、PGF₁α、１９−ヒドロキシPGA₁、１９−ヒドロキシ‐PGB₁、PGE₂、PGB₂、１９−ヒドロキシ‐PGA₂、１９‐ヒドロキシ‐PGB₂、PGE₃α、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メタノプロスト、サルプロステューン(sulprostune)、チアプロスト(tiaprost)及びモキシシレート(moxisylate)を含む。
【０１７４】
２)α‐アドレナリン受容体アンタゴニスト化合物は、α‐アドレノセプター又はα‐レセプター又はα‐ブロッカーとしても知られている。本発明において使用される好適な化合物は、以下の：α‐アドレナリン受容体に関する開示が参考文献として本明細書中に援用されている、１９９８年６月１４日に公開されたPCT国際出願公開第WO99/30697号に記載されたα‐アドレナリン受容体ブロッカーを含み、そして選択的α₁‐アドレノセプター又はα₂アドレノセプターブロッカー及び非選択的アドレノセプターブロッカーを含み、好適なα₁‐アドレノセプターアブロッカーは以下の：フェントラミン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タンスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒンビン、ラウウオルファ、アルカロイド、レコルダーチ（Recordati）15/2739、SNAP１０６９、SNAP５０８９、RS１７０５３、SL 89.0591、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル及びプラゾシンを含み；米国特許第6,037,346号（２０００年３月１４日）からのα₂‐ブロッカーであるジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、及びジベナルニン；それぞれが参考文献として本明細書中に援用されている、米国特許第4,188,390号、同第4,026,894号、同第3,511,836号、同第4,315,007号、同第3,527,761号、同第3,997,666号、同第2,503,059号、同第4,703,063号、同第3,381,009号、同第4,252,721号、及び同第2,599,000号に記載されたα‐アドレナリン受容体、を含みα₂−アドレノセプターブロッカーは、場合によりピルキサミン（pirxamine）のような強心剤の存在下においてクロニジン、パパベリン、パパベリンハイドロクロライドを含む。
【０１７５】
３）ＮＯ‐ドナー（NO‐アゴニスト）化合物。本発明において使用するための好適なＮＯ‐ドナー化合物は、モノ‐、ジ‐又はトリ‐硝酸塩などの有機硝酸塩或いは（ニトログリセリンとしても知られる）グリセリルトリニトレート、イソソルビド５−モノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート、エリスリチルテトラニトレート、ソディウムニトロプルシド（SNP）、３−モルホリノシドノニミン、モルシドミン、S−ニトロソ‐N−アセチルペニシリラミン（SNAP）、S-ニトロソ‐N-グルタチオン（SNO-GLU）、N−ヒドロキシ‐L−アルギニン、アミルニトレート、リンシドミン（linsidomine）、リンシドミンクロロハイドレート（SIN-1）、S−ニトロソ‐N−システイン、ジアゼニウムジオレート（ＮＯＮＯエート）、１，５−ペンタンジニトレートを含む有機硝酸エステル、Ｌ−アルギネン（L-arginene）、ジンセン(ginseng)、ジズフィフラクタス（zizphifructus）、モルシドミン（molsidomine）、Re-２０４７、PCT国際特許出願公開第WO00/12075号中に記載されたNMI-678-11及びNMI-937のようなニトロシル化マキシシライト誘導体を含む。
【０１７６】
４）カリウムチャンネルオープナー又は調節剤。本発明において使用されるための好適なカリウムチャンネルオープナー／調節剤は、ニコランジル、クロモカリム（cromokalim）、レブクロマカリム（levcromakalim）、レマカリム（lemakalim）、ピナシディール（pinacidil）、クリアゾキシド（cliazoxide）、ミノキシジル、カリブドトキシン（charybdotoxin）、グリブリド、４−アミニピリジン、BaCl₂を含む。
【０１７７】
５）血管拡張剤。本発明において使用されるための好適な血管拡張剤は、ニモデピン（nimodepine）、ピナシディール、シクランデラート、イソクスプリン、クロロプルマジン、ハロペリドール、Rec 15/2739、トラゾドンを含む。
【０１７８】
６）トロンボキサンA2アゴニスト。
【０１７９】
７）中枢神経活性化剤。
【０１８０】
８）麦角アルカロイド。好適な麦角アルカロイドは、２０００年３月14日に付与された米国特許第6,037,346号に記載されており、アセテルガミン（acetergamine）、ブラゼルゴリン（brazergoline）、ブロメルグリド（bromerguride）、シアネルゴリン（cianergoline）、デロルゴトリル（delorgotrile）、ディスレルギン（disulergine）、エルゴノビンマレート（ergonovine maleate）、エルゴタミンタータレート（ergotamine tartrate）、エティスルギン（etisulergine）、レルゴトリル（lergotrile）、リセルギド（lysergide）、メスレルギン（mesulergine）、メテルゴリン（metergoline）、メテルゴタミン（metergotamine）、ニセルゴリン（necergoline）、ペルゴリド（pergolide）、プロピセルギド（propisergide）、プロテルグリド（proterguride）、及びテルグリド（terguride）を含む。
【０１８１】
９）ナトリウム利尿因子、特別には（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）心房性ナトリウム利尿因子、B型及びC型ナトリウム利尿因子の作用を調節する、阻害剤又は中性エンドペプチダーゼなどの化合物。
【０１８２】
１０）エナプリルのようなアンギオテンシン変換酵素を阻害する化合物並びにオマパトリラートのようなアンギオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの両方に対する阻害剤。
【０１８３】
１１）ロサルタンのようなアンギオテンシン受容体アンタゴニスト。
【０１８４】
１２）L−アルギニンのようなNO‐シンターゼの基質。
【０１８５】
１３）アムロジピンのようなカルシウムチャンネルブロッカー。
【０１８６】
１４）エンドセリン受容体のアンタゴニスト及びエンドセリン変換酵素の阻害剤。
【０１８７】
１５）スタチンのようなコレステロール低下剤（例えば、アトルバスタチン／商標リピトール）及びフィブレート。
【０１８８】
１６）tＰＡ、uPA、ワーファリン、ヒルジン及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤などの抗血小板剤及び抗血栓剤。
【０１８９】
１７）レズリンのようなインスリン抵抗性改善薬及びグリピジドのような血糖降下薬。
【０１９０】
１８）L−DOPA又はカルビドーパ。
【０１９１】
１９）ドネジピルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【０１９２】
２０）ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤。
【０１９３】
２１）エストロゲン受容体調節剤及び／又はエストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくは、ラロキシフェン又はラソフォキシフェン、その合成方法がPCT国際出願公開第WO96/21656号に記載されている（−）‐シス‐６‐フェニル‐５‐［４‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エトキシ）‐フェニル］‐５，６，７，８‐テトラヒドロナフタレン‐２‐オル及び薬剤として許容可能なその塩。
【０１９４】
２２）PDE阻害剤、より具体的にはPDE２、３、４、５、７又は８の阻害剤、好ましくはPDE２又はPDE5の阻害剤、そして最も好ましくはPDE５阻害剤（以下を参照のこと）、ここで、上記阻害剤は、好ましくは（PDE３及び４の阻害剤は局所投与又はペニスに注射されるのみであるという条件で）各酵素に対するIC₅₀が１００nM未満である。
【０１９５】
２３）血管作用性小腸タンパク質（VIP）、VIP擬態、VIPアナログ、より具体的には、VIP受容体サブタイプVPAC1、VPAC又はPACAP（下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド）の１以上、VIP受容体アゴニスト又はVIPアナログ（例えば、R_O-125-1553）又はVIP断片の１以上、α‐アドレナリン受容体アンタゴニストとVIPの組み合わせ（例えば、インビコープ（Invicorp）、アビプタディール(Aviptadil)）の１以上により仲介されるもの。
【０１９６】
２４）メラノコルチン受容体アゴニスト又は調節剤或いはメラノタンII、PT-14、PT-141またはPCT国際出願公開第WO‐09964002号、同第WO‐00074679号、同第WO‐09955679号、同第WO‐00105401号、同第WO‐00058361号、同第WO−00114879号、同第WO‐00113112号、同第WO‐09954358号において権利請求された化合物などのメラノコルチンエンハンサー。
【０１９７】
２５）セロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、より具体的には、PCT国際出願公開第WO‐09902159号、同第WO‐00002550号及び／又は同第WO‐00028993号に記載されたものを含む５HT1A（VML 670を含む）、５HT2A、5HT２C、5HT３及び／又は5HT６受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。
【０１９８】
２６）（デヒドロアンドロステンジオンを含む）テストステロン補充剤、テストステルノン（トストレール）、ジヒドロテストステロン又はテストステロンインプラント。
【０１９９】
２７）エストロゲン、エストロゲン及びメドロキシプロゲステロン又はメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）（すなわち、組み合わせとして）、或いはエストロゲン及びメチルテストステロンホルモン補充療法剤（例えば、HRT特別にはプレマリン、セネスチン（Cenestin）、エストロフェミナール（Oestrofeminal）、エクイン（Equin）、エストレース（Estrace）、エストロフェン（Estrofem）、エレステソロ（EllesteSolo）、エストリング（Estring）、イーストラデルム（Eastraderm）TTS、イーストラデルムマトリックス、デルメストリル（Dermestril）、プレンフェーズ（Premphase）、プレエンプロ（Preempro）、プレンパック（Pempak）、プレミーク（Premique）、エストラテスト（Estratest）、エストラテストHS、チボロン（Tibolone））。
【０２００】
２８）ブプロピオン、GW−３２０６５９のような、ノルアドレナリン、ドパミン及び／又はセロトニントランスポーターの調節剤。
【０２０１】
２９）プリン受容体アゴニスト及び／又は調節剤。
【０２０２】
３０）PCT国際出願公開第WO‐09964008号に記載されたものを含む、ニューロキニン（NK）受容体アンタゴニスト。
【０２０３】
３１）オピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、好ましくはORL- 1受容体のアゴニスト。
【０２０４】
３２）オキシトシン／バソプレシン受容体アゴニスト又は調節剤、好ましくは選択的オキシトシンアゴニスト又は調節剤。
【０２０５】
３３）カンナビノイド受容体の調節剤。
【０２０６】
３４）SEP阻害剤（SEPi）、例えば、１００ナノモル未満、より好ましくは５０ナノモル未満のIC₅₀を有するSEPi。
【０２０７】
本発明によるSEP阻害剤は、好ましくは、中性エンドペプチダーゼNEP EC 3.4.24.11及びアンギオテンシン変換酵素（ACE）よりも３０倍超、より好ましくは５０倍超の高い選択性をSEPに対して有する。好ましくは、SEPiはまた、エンドセリン変換酵素（ECE）に対するよりも１００倍超の選択性を有する。
【０２０８】
本発明に従って使用されることのできる特許および特許出願に含まれる化合物への相互参照として、我々は請求項（特に請求項１）及び（そのすべてが参考文献として本明細書中に援用されている）特別な例に定義された治療的活性を有する化合物を意味する。
【０２０９】
活性作用物質が併用投与された場合、それらは同時に、別々に又は連続的に投与されることができる。
【０２１０】
補助剤−PDE５阻害剤
いかなる特別なcＧＭＰ ＰＤＥ5阻害剤の好適性も、文献記載の方法を用いたその能力及び選択性の評価及びそれに続く標準的な薬学的研究による毒性、吸収、代謝、薬物動態などの評価によって容易に決定されることができる。
【０２１１】
cＧＭＰ ＰＤＥ5阻害剤のIC₅₀値は、PDE5アッセイを用いて決定されることができる（以下を参照のこと）。
【０２１２】
本発明による薬剤の併用において使用されるcＧＭＰ ＰＤＥ5阻害剤は、好ましくはPDE５酵素に対して選択的である。好ましくは（経口で使用された場合）、それらはPDE3に対してよりも、より好ましくはPDE3及びPDE4に対してよりも選択的である。好ましくは（経口の場合）、本発明のcＧＭＰ ＰＤＥ5阻害剤は、PDE3に対してよりも１００超、より好ましくは３００超の選択性の比率、そしてさらに好ましくはPDE3及びPDE４に対してよりも選択的である。
【０２１３】
選択性の比率は当業者によって容易に決定されることができる。PDE3及びPDE4酵素に対するIC50は、確立された文献的方法論を用いて決定されることができ、S A Ballard et al, Journal of Urology, 1998, vol. 159, pages 2164-2171及び以下の記載を参照のこと。
【０２１４】
本発明にしたがって使用されるための好適なｃGMP PDE5阻害剤は以下のものを含む：
ヨーロッパ特許出願第0463756号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；同第0526004号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；PCT国際特許出願公開第WO93/06104号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；同第WO93/07149号に開示された異性体であるピラゾロ［３，４‐d］ピリミジン‐４‐オン；同第WO93/12095号に開示されたキナゾリン‐４‐オン；同第WO94/05661号に開示されたピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；同第WO94/00453号に開示されたプリン‐６‐オン；同第WO98/49166号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；同第WO99/54333号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；ヨーロッパ特許出願第0995751号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐４‐オン；PCT国際特許出願公開第WO00/24745号に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；ヨーロッパ特許出願第0995750号に開示されたピラゾロ[４，３‐ｄ]ピリミジン‐４‐オン；PCT国際特許出願公開第95/19978号に開示された化合物；同第WO99/24433号に開示された化合物；及び同第WO93/07124号に開示された化合物。PCT国際特許出願公開第WO01/27112号中に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；同第WO01/27113号中に開示されたピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；ヨーロッパ特許出願第1092718号に開示された化合物及び同第1092719号中に開示された化合物。
【０２１５】
本発明にしたがって使用されるための更なる好適なPDE5阻害剤は以下のものを含む：1‐［［３‐（６，７‐ジヒドロ‐１‐メチル‐７‐オキソ‐３‐プロピル‐１H‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐５‐イル）‐４‐エトキシフェニル］スルホニル］‐４‐メチルピペラジンとしても知られる５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチル‐１‐ピペラジニルスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐n‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７H‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（シルデナフィル）（ヨーロッパ特許出願第0463756号を参照のこと）；５‐（２‐エトキシ‐５‐モルホリノアセチルフェニル）‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（ヨーロッパ特許出願第0526004号を参照のこと）；３‐エチル‐５‐［５‐（４‐エチルピペラジン‐1‐イルスルホニル）‐２‐ｎ‐プロポキシフェニル］‐２‐（ピリジン‐２‐イル）メチル‐２，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（PCT国際特許出願公開第WO98/49166号を参照のこと）；３‐エチル‐５‐［５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）‐２‐（２‐メトキシエトキシ）ピリジン‐３‐イル］‐２‐（ピリジン‐２‐イル）メチル‐２，６‐ジヒドロ‐７H‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（同第WO99/54333号を参照のこと）；３‐エチル‐５‐｛５‐［４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル］‐２‐（［（１R）‐２‐メトキシ‐１‐メチルエチル］オキシ）ピリジン‐３‐イル｝‐２‐メチル‐２，６‐ジヒドロ‐７H‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オンとしても知られる（+）‐３‐エチル‐５‐［５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）‐２‐（２‐メトキシ‐１（R）‐メチルエトキシ）ピリジン‐３‐イル］‐２‐メチル‐２，６‐ジヒドロ‐７H‐ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン‐７‐オン（同第WO99/54333号を参照のこと）；１‐｛６‐エトキシ‐５‐［３‐エチル‐６，７‐ジヒドロ‐２‐（２‐メトキシエチル）‐７‐オキソ‐２H‐ピラゾロ［４，３‐d］ピリミジン‐５‐イル］‐３‐ピリジルスルホニル｝‐４‐エチルピペラジンとしても知られる５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）ピリジン‐３‐イル］‐３‐エチル‐２‐［２‐メトキシエチル］‐２，６‐ジヒドロ‐７H‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（同第WO01/27113号、実施例８を参照のこと）；５‐［２‐イソ‐ブトキシ‐５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）ピリジン‐３‐イル］‐３‐エチル‐２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）‐２，６‐ジヒドロ‐７H‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（同第WO01/27113号、実施例１５を参照のこと）；５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐イルスルホニル）ピリジン‐３‐イル］‐３‐エチル‐２‐フェニル‐２，６‐ジヒドロ‐７H‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（同第WO01/27113号、実施例６６を参照のこと）；５‐（５‐アセチル‐２‐プロポキシ‐３‐ピリジニル）‐３‐エチル‐２‐（１‐イソプロピル‐３‐アゼチジニル）‐２，６‐ジヒドロ‐７H‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（同第WO01/27112号、実施例１２４を参照のこと）；５‐（５‐アセチル‐２‐ブトキシ‐３‐ピリジニル）‐３‐エチル‐２‐（１‐エチル‐３‐アゼチジニル）‐２，６‐ジヒドロ‐７H‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン（同第WO01/27112号、実施例１３２を参照のこと）；（６R，１２aR）‐２，３，６，７，１２，１２a‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン（IC-351）、すなわち、PCT国際特許出願公開第WO95/19978号の実施例７８及び９５の化合物並びに実施例１、３、７及び８の化合物；１‐［［３‐（３，４‐ジヒドロ‐５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピルイミダゾ［５，１‐ｆ］‐as‐トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシフェニル］スルホニル］‐４‐エチルピペラジンとしても知られる２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチル‐ピペラジン‐１‐イル‐１‐スルホニル）‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３H‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン（バルデナフィル）、すなわち、PCT国際特許出願公開第WO99/24433号の実施例２０、１９、３３７及び３３６に記載の化合物；及び同第WO93/07124号（EISAI）の実施例１１に記載の化合物；並びにRotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257に記載の化合物３及び１４。
【０２１６】
他の好適なPDE５阻害剤は以下のものを含む：
４−ブロモ‐５‐（ピリジルメチルアミノ）‐６‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐プロポキシ］‐３（２H)ピリダジノン；１‐［４‐（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イルメチル）アミノ］‐６‐クロロ‐２‐キノゾリニル］‐４‐ピペリジン‐カルボキシリックアシッド、モノソディウムソルト；（＋）‐シス‐５，６a，７，９，９，９a‐ヘキサヒドロ‐２‐［４‐（トリフルオロメチル）‐フェニルメチル‐５‐メチル‐シクロペント‐４，５］イミダゾ［２，１‐ｂ］プリン‐４（３H）オン；フラゾロシリン；シス‐２‐ヘキシル‐５‐メチル‐３，４，５，６a，７，８，９，９a‐オクタヒドロシクロペント［４，５］‐イミダゾ［２，１‐ｂ］プリン‐４‐オン；３‐アセチル‐１‐（２‐クロロベンジル）‐２‐プロピルインドール‐６‐カルボキシレート；３‐アセチル‐１‐（２‐クロロベンジル）‐２‐プロピルインドール‐６‐カルボキシレート；４‐ブロモ‐５‐（３‐ピリジルメチルアミノ）‐６‐（３‐（４‐クロロフェニル）プロポキシ）‐３‐（２H）ピリダジノン；１‐メチル‐５（５‐モルホリノアセチル‐２‐ｎ‐プロポキシフェニル）‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；１‐［４‐［（１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐イルメチル）アミノ］‐６‐クロロ‐２‐キナゾリニル］‐４‐ピペリジンカルボキシリックアシッド、モノソディウムソルト；ファーマプロジェクトＮｏ．４５１６（Glaxo Wellcome）；ファーマプロジェクトＮｏ．５０５１（Bayer）；ファーマプロジェクトＮ０．５０６４（Kyowa Hakko、PCT国際特許出願公開第WO96/26940号を参照のこと）；ファーマプロジェクトＮｏ．５０６９（Schering Plough）；GF-196960（Glaxo Wellcome）；E‐８０１０及びE‐４０１０（Eisai）；Bay-38-3045及び38-9456（Bayer）並びにSch-51866。
【０２１７】
式（I)の化合物は単独で投与されることができるが、一般的には意図する投与経路及び標準的な薬務に関して好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０２１８】
したがって、本発明は、式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物及び薬剤として許容可能な希釈剤又は担体を含む組成物を提供する。
【０２１９】
例えば、式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物は、経口、頬側、又は舌下に、フレーバー剤又は着色剤を含むことのできる錠剤、カプセル、オブール（ovule）、エリキシル、溶液又は懸濁液の形態で、即時、遅延型、改変された、持続型、パルス型又は徐放性の放出によって適用される。
【０２２０】
そのような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びグリシンのような賦形剤、（好ましくはコーン、ポテト、又はタピオカでんぷんである）でんぷん、ソディウムスターチグリコラート、クロスカルメロースナトリウム、及び一定の珪酸を含む錯塩のような崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、シュークロース、ゼラチン及びアカシアのような造粒結合剤を含むことができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクのような潤滑剤も含まれることができる。
【０２２１】
同様のタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセル中の賦形剤として使用されることができる。この点に関して好ましい賦形剤は、ラクトース、でんぷん、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエリキシルに関しては、式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物は多様な甘味料又はフレーバー剤、着色物質又は染料と、乳化剤及び／又は懸濁剤並びに水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンのような希釈剤、そしてそれらの混合物と併合されることができる。
【０２２２】
式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物はまた、腸管外に、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下にも投与されることができ、或いはそれらは輸注技術によって投与されることができる。そのような腸管外投与のためには、それらは他の物質、例えば該溶液を血液と等張にするために十分な塩又はグルコースを含むことができる滅菌水溶液の形態で使用されるのが最良である。水溶液は、必要に応じて（好ましくは３〜９のpHに）適切に緩衝化される。滅菌条件下での好適な腸管外製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に達成される。
【０２２３】
式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物はまた、鼻腔内又は吸入によって、典型的には（単独で、或いは例えば、ラクトースとの乾燥混合物として、又はリン脂質と混合されるなどの混合成分粒子の混合物として）乾燥粉末の形態で、ジクロロフルオロメタンなどの好適な噴霧剤を使用して又は使用せずに乾燥粉末吸入器から、或いはエアロゾルスプレーとして加圧された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは微小の霧を作るために使用される電気流体力学を使用するアトマイザー）、又はネブライザーから投与されることができる。
【０２２４】
加圧された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、例えば、（場合により水性エタノールである）エタノール又は活性物質の分散、溶解又は放出を拡大するための好適な他の剤、溶媒としての噴霧剤及び場合によりトリオレイン酸ソルビタン又はオリゴ乳酸などの界面活性剤を含む活性化合物の溶液又は懸濁液を入れている。
【０２２５】
乾燥粉末又は懸濁製剤中での使用の前に、薬品は吸入による送達に好適な大きさ（典型的には５ミクロン未満）に微小化される。これは、スパイラルジェットミリング（spiral jet milling）、フルイドベッドジェットミリング（fulid bed jet milling）、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング（supercritical fluid processing）、高圧ホモジェナイゼーション、又はスプレー乾燥などのいかなる好適な粉砕法によっても達成されることができる。
【０２２６】
電気流体力学を用いて微小な霧を作製するアトマイザー中で使用されるための好適な溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜１０mgの本発明の化合物を含み、作動体積は１μl〜１００μlで可変であることができる。典型的な製剤は、式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用されることのできる他の溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを含む。
【０２２７】
吸入器又は吹き入れ器中で使用されるための（例えば、ゼラチン又はHPMCから作られる）カプセル、ブリスター及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトース又はでんぷんなどの好適な粉末基剤、及びｌ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような性能調節剤（performance modifier）を含むように製剤されることができる。
【０２２８】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時的に及び／又は変更された放出をされるように製剤されることができる。
【０２２９】
或いは、式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物は、坐剤又はペッサリーの形態で投与されることができ、或いは、それらはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は散剤の形態で局所的に適用されることができる。式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物はまた、例えば、皮膚パッチを使用することによって経皮的に投与されることができる。それらはまた、肺又は直腸経路で投与されることもできる。
【０２３０】
それらはまた、眼内経路で投与されることもできる。眼科での使用のためには、上記化合物は等張の、pＨ調整された、滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液、又は好ましくは等張の、pＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、場合により塩化ベンザルコニウムのような保存剤と併せて製剤されることができる。或いは、それらはワセリンのような軟膏に製剤されることができる。
【０２３１】
皮膚への局所適用のためには、式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水のうちの1つ以上などに懸濁又は溶解されて混合された活性化合物を含む好適な軟膏に製剤されることもできる。或いは、それらは鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール（cetearyl alcohol）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水のうちの１つ以上の混合物などに懸濁又は溶解されて、好適なローション又はクリームとして製剤されることができる。
【０２３２】
式（I）、（Ia）又は（Ib）の化合物はまた、シクロデキストリンとともに使用されることもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包摂化合物又は非包摂化合物を形成することが知られている。薬物‐シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、崩壊速度、バイオアベイラビリティ、及び／又は安定性を改変することができる。薬物‐シクロデキストリン複合体は、一般的にはほとんどの剤型及び投与経路において有用である。薬物との直接的な複合体形成の代わりに、シクロデキストリンは、担体、希釈剤又は溶解剤などとしての補助的付加剤として使用されることができる。アルファ‐、ベータ‐、及びガンマ‐シクロデキストリンは最も一般的に使用され、そして好適な実施例は、PCT国際特許出願公開第WO-A-91/11172号、同第WO-A-94/02518号、及び同第WO-A-98/55148号に記載されている。
【０２３３】
本発明は以下の非制限的な実施例によってさらに例証される：
本発明は、以下の略語及び定義が使用される、以下の非制限的な実施例によって例解される。
【０２３４】
【表５】

【０２３５】
Ｘ線回折データは、BRUKER AXS SMART-APEX CCD二次元検出器回折計（MO K_α線照射）を使用して室温で記録した。一連の何回かの露光からの強度を積分する。各露光は、６０秒の露光時間、ωで０．３°をカバーし、データセットの総計はスフィア（sphere）を超えた。
【０２３６】
実施例１
２‐アミノ‐１‐（３‐メトキシフェニル）エタノール
【化１１】

THF（１５０ml）中、３‐メトキシベンズアルデヒド（２７．２ｇ、０．２モル）を、室温で攪拌しながら3N HCl（水溶液）（１５０ml、０．３モル）及び亜硫酸ナトリウム（３７．８ｇ、０．３モル）に添加した。１０分後、青酸カリウム（１９．５３ｇ、０．３モル）を分けて添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。ジエチルエーテル（８００ml）及び水（３００ml）を添加し、続いて層分離した。水相をジエチルエーテル（５００ml）で再抽出し、有機層と併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過した後、減圧濃縮してシアノヒドリン中間体を無色のオイル（35.57g、０・２２モル、＞１００％）として得た。ボラン‐テトラヒドロフラン複合体（THF中１M）（４００ml、０．４モル）を慎重にTHF中シアノヒドリン（１００ml）に添加した。泡起が終了した後、窒素雰囲気下で攪拌を続けながら１．５時間還流した。反応混合物を冷却し、そしてメタノール（４０ml）で反応停止させ、減圧濃縮して無色のオイルを得た。6M HCl（水溶液）（２００ml）を添加し、反応液を２時間還流しながら攪拌し、減圧濃縮して白色固体を得た。これをシリカにあらかじめ吸収させ、そしてカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：１）で溶出して、標題の化合物を無色のオイル（３１．３ｇ、０．１９モル、９４％）として得た。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：１．６０（bs，2H）、２．８０（dd，1H）、３．０２（dd，1H）、３．４６（ｓ，1H）、３．８１（ｓ、3H）、４．６０（dd、1H）、６．８１（d，１H）、６．９１（d，１H）、６．９３（s，１H）、７．２２（t，１H）、ＬＲＭＳ:m/z １６８（M-H⁺）。分析実測値はＣ，５６．６６；Ｈ、８．２８；Ｎ，６．９１％であり、Ｃ₉Ｈ₁₃ＮＯ₂・１．３３Ｈ₂Ｏの理論値はＣ、５６．３３；Ｈ、８．２７；Ｎ、７．３０％。
【０２３７】
実施例２
Ｎ‐[２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐メトキシフェニル）エチル]プロピオンアミド
【化１２】

ジクロロメタン（４００ml）中の実施例１からのアミン（３１．３ｇ、０．１９モル）にトリエチルアミン（５２ml、０．３７モル）を加え、反応混合物を０℃、窒素雰囲気下で１０分間攪拌した。塩化プロピオニル（１６．３ml、０．１９モル）を添加し、３０分攪拌後、反応温度を室温まで上昇させ、さらに５時間攪拌した。反応混合物を１N HCl（水溶液）（１００ml）で反応停止させ、ジクロロメタン（２×５０ml）で抽出した。有機物画分を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して標題の化合物を無色のオイルとして得て、これを静置すると白色結晶となった（２８ｇ、０．１３モル、６７％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：１．１８（ｔ，３H）、２．２２(q，２H)、２．５１（bs，１H）、３．３１（ｍ，１H）、３．７１（dd，1H）、３．８０（ｓ，３H）、４．８１（ｍ，1H）、５，９５（bs、１H）、６．８０（d、1H）、６．９０（d，１H）、６．９１（ｓ，１H）、７．２２（ｔ，１H）、ＬＲＭＳ:m/z ２２４。Ｍpt：７７〜７８℃。分析実測値ではＣ、６３．８６；Ｈ、７．８２；Ｎ、６．２８％。Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＮＯ₃・０．１Ｈ₂Ｏの理論値はＣ、６４．０４；Ｈ、７．７０；Ｎ、６．２２％。
【０２３８】
実施例３
１‐（３‐メトキシフェニル）‐２‐プロピルアミノエタノール
【化１３】

【０２３９】
無水THF（１００ml）中の実施例２からのアミド（２８ｇ、０．１３モル）にボラン‐テトラヒドロフラン複合体（THF中１M）（３７６ml、０．４モル）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で攪拌し、２．５時間還流した。反応混合物を冷却し、メタノール（４０ml）で反応停止し、減圧濃縮して不透明な白色オイルを得た。6N HCl（水溶液）（２００ml）を添加し、そして反応液を攪拌しながら２時間還流した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（２００ml）を加え、層分離した。水層を炭酸カリウムを加えて塩基性とし、そしてジクロロメタン（２×２００ml）で再抽出した。有機抽出物を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して減圧濃縮して標題の化合物を無色のオイルとして得て、これを静置すると無色の結晶となった（１５．３ｇ、０．０７モル、５９％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９３（ｔ，３H）、１．６２(q，２H)、２．７１（ｑ，２H）、２．８１（ｔ，２H）、３．００（d，1H）、３．８０（ｓ，３H）、４．３０（bs，1H）、４．８９（d、１H）、６．８１（d、1H）、６．９１（d，１H）、６．９３（ｓ，１H）、７．２２（ｔ，１H）。ＬＲＭＳ:m/z ２１０。Ｍpt：５０〜５１℃。分析実測値ではＣ、６７．４７；Ｈ、９．０２；Ｎ、６．４５％。Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＮＯ₂・０．２Ｈ₂Ｏの理論値はＣ、６７．７０；Ｈ、９．１９；Ｎ、６．５８％。
【０２４０】
実施例４
２‐クロロ‐N‐[２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐メトキシフェニル）エチル]‐N‐プロピルアセトアミド
【化１４】

【０２４１】
ジクロロメタン（５００ml）中の実施例３からのアミン（１５．８ｇ、０．０８モル）に、水（１８０ml）中の水酸化ナトリウム（１５．１ｇ、０．３８モル）を添加し、溶液を激しく室温で攪拌した。そして、クロロアセチルクロライド（７．２２ml、０．０９モル）を添加し、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。層分離し、そして水層をジクロロメタン（２００ml）で再抽出した。有機抽出物を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して標題の化合物を無色のオイルとして得た（１７．８ｇ、０．０６モル、８３％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９６（ｔ，３H）、１．６２(q，２H)、３．２１（q，２H）、３．５７〜３．７１（m，２H）、３．８２（ｓ，３H）、４．０１〜４．２１（bq，1H）、４．１６(s，２H)、５．００（ｍ、１H）、６．８２（m、1H）、６．９１〜６．９９（m，２H）、７．２２（m，１H）、ＬＲＭＳ:m/z ２８６。分析実測値でＣ、５７．３８；Ｈ、６．９５；Ｎ、４．６７％。Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＮＯ₃Ｃｌ・０．３３Ｈ₂Ｏの理論値はＣ、５７．６４；Ｈ、７．１４；Ｎ、４．８０％。
【０２４２】
実施例５
６‐（３‐メトキシフェニル）‐４‐プロピルモルホリン３‐オン
【化１５】

【０２４３】
水酸化カリウム（４．２ｇ、０．０７モル）、イソプロピルアルコール（５００ml）及び実施例４からのアミド（１７．８ｇ、０．０６モル）を一緒にした不透明な溶液を水（１５ml）とともに２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して黄色の残渣を酢酸エチル（２００ml）に溶解した。これを水（２００ml）、そして塩水（２００ml）で分配した。有機画分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して標題の化合物を黄色のオイルとして得た（１５．８ｇ、０．０６モル、１００％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９６（ｔ，３H）、１．６２(ｍ，２H)、３．３６（m，２H）、３．５１（ｑ，２H）、３．８１（ｓ，３H）、４．３０〜４．６２（bq，２H）、４．７９(ｄ，１H)、６．８５（ｄ、１H）、６．９１（d、1H）、６．９５（s，１H）、７．２９（t，１H）。ＬＲＭＳ:m/z ２７２。分析実測値でＣ、６６．８０；Ｈ、７．７８；Ｎ、５．５２％。Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₃・０．１Ｈ₂Ｏの理論値はＣ、66.96；Ｈ、７．７１；Ｎ、５．５８％。
【０２４４】
実施例６
２‐（３‐メトキシフェニル）‐４‐プロピルモルホリン
【化１６】

【０２４５】
無水THF（１００ml）中の実施例５からのモルホリン３‐オン（１５．８ｇ、０．０６モル）に、窒素雰囲気下、３０分間にわたって、ボラン‐テトラヒドロフラン複合体（THF中、１M）（２００ml、０．１９モル）を滴下して加えた。反応混合物を３時間還流し、そして冷却し、メタノール（３０ml）を加えて反応停止した。反応混合物を減圧濃縮し、無色の残渣を注意深く4N HCl（水溶液）（４００ml）に懸濁し、２．５時間還流した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（２００ml）を添加した。層分離し、水層を炭酸カリウムで塩基性とし、ジクロロメタンで再抽出した（３×１００ml）。有機抽出物を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して標題の化合物を無色のオイルとして得た（１２．５１ｇ、０．０５モル、８４％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９５（ｔ，３H）、１．５９(q，２H)、２．０５（ｔ，１H）、２．２３（ｔ，１H）、２．４０（ｔ，２H）、２．８１（d，1H）、２．９８(ｄ，１H)、３．８０（ｓ、３H）、３．８５(t，１H)、４．０５（ｄ，１H）、４．６０（ｄ，１H）、６．８１（ｄ、1H）、６．９１（ｄ，１H）、７．２１（ｔ，１H）、７．２３(s，１H)。ＬＲＭＳ:m/z ２３６。分析実測値でＣ、６８．９４；Ｈ、８．８０；Ｎ、５．７９％。Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＮＯ₂・０．５Ｈ₂Ｏの理論値はＣ、６８．８２；Ｈ、９．０８；Ｎ、５．７３％。
【０２４６】
実施例７Ａ
Ｒ‐（−）‐３‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）フェノール
実施例７Ｂ
Ｓ‐（＋）‐３‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）フェノール
【化１７】

【０２４７】
臭化水素酸（２５０ml）及び実施例６からのアニソール（８．６２ｇ、０．０３モル）を加熱し、一緒にして１時間還流した。冷却後、反応混合物を水（１００ml）で希釈し、NH₄OH（２０ml）を加えて中和した。そして、黄色の不透明な溶液をジクロロメタン（２×１００ml）で抽出した。有機抽出物を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して標題の化合物のラセミ混合物を黄色のオイルとして得た（７．７８ｇ、０．０３モル、９６％）。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー（Chiralpak AD250^*20mmカラム）によりヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン（７０：３０：０．０５）で溶出し、エナンチオマー１（ee＞９９．５％）及びエナンチオマー２（ee＞９９％）を得た。各エナンチオマーをシリカ上のカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出し、エナンチオマー１（７ａ）（３．０２ｇ、０．０１４モル、３９％）及びエナンチオマー２（７ｂ）（３．１５ｇ、０．０１４モル、４０％）を無色のオイルとして得た。エナンチオマー１（７ａ）：¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９６（ｔ，３H）、１．６０(q，２H)、２．１３（ｔ，１H）、２．３１（ｔ，１H）、２．４１（ｔ，２H）、２．８５（d，1H）、３．０２(ｄ，１H)、３．９０（ｔ、１H）、４．０２（dd，１H）、４．６０（ｄ，１H）、６．７８（ｄ、1H）、６．８０(s、１H)、６．９１（ｄ，１H）、７．２０（ｔ，１H）。ＬＲＭＳ:m/z ２２２（Ｍ−Ｈ⁺）。エナンチオマー２（７ｂ）：¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９６（ｔ，３H）、１．６０(q，２H)、２．１３（ｔ，１H）、２．３１（ｔ，１H）、２．４１（ｔ，２H）、２．８５（d，1H）、３．０２(ｄ，１H)、３．９０（ｔ、１H）、４．０２（dd，１H）、４．６０（ｄ，１H）、６．７８（ｄ、1H）、６．８０(s、１H)、６．９１（ｄ，１H）、７．２０（ｔ，１H）。ＬＲＭＳ:m/z ２２２（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２４８】
実施例８
Ｒ‐（−）‐３‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）フェノールハイドロクロライド
【化１８】

【０２４９】
実施例７のエナンチオマー１（７ａ）（３．００ｇ、０．０１４モル）をジエチルエーテル（１８０ml）に溶解し、塩化水素（ジエチルエーテル中２．０M溶液）（１０ml）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、溶媒をデカントし、真空中で乾燥させて、標題の化合物を白色固体として得た（３．１１５ｇ、０．０１２モル、９０％）。¹H NMR（CD₃OD、４００MHz）δ：１．０６（ｔ，３H）、１．８１(ｍ，２H)、３．０２(t，１H)、３．１６（t、２H）、３．２０（ｔ、１H）、３．６０（t、２H）、４．０１（ｔ，１H）、４．２６（d、１H）、４．７１（ｄ，１H）、６．７８（ｄ、1H）、６．８２(s、１H)、６．８３（ｄ，１H）、７．２１（ｔ，１H）。ＬＲＭＳ:m/z ２２２（Ｍ−Ｈ⁺）。分析実測値でＣ、５９．７４；Ｈ，７．９８；Ｎ，５．２５％。C₁₃H₁₉NO₂・0.18H₂Oの理論値はＣ、５９．８２；Ｈ、７．８６；Ｎ、５．３７％。α_D＝−５．６６°（メタノール
１０．６mg／１０ml）。
【０２５０】
標題の化合物の試料をメタノール：ジエチルエーテル混合物を用いる蒸気拡散法によって再結晶化し、そしてX線結晶構造を得た。標題の化合物の絶対的な立体化学を、Flackの方法¹によって回折データから決定し、「R」構成をとることがわかった。
参考文献１：H.D.FLACK, ACTA CRYST. 1983, 439, 876-881
【０２５１】
実施例９
２‐アミノ‐１‐（３，５‐ジメトキシフェニル）エタノール
【化１９】

【０２５２】
３，５‐ジメトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、０．０３モル）を出発物質として、実施例１と同じ方法により調製した。６M HCl（水溶液）中で還流後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した（２×８０ml）。有機層を捨て、水層を炭酸カリウムを加えることによって塩基性化した。次いで、水性の残渣を酢酸エチル（３×７０ml）で抽出した。有機抽出物を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して標題の化合物を薄黄色のオイルとして得た（３．４７ｇ、０．０１８モル、５９％）。¹H NMR（CD₃OD、４００MHz）δ：２．７７〜２．８６ (ｍ，２H)、３．７８(ｓ，６H)、４．６０（ｍ、１H）、６．３８（ｓ、1H）、６．５２(s、２H)。ＬＲＭＳ:m/z １９８（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２５３】
実施例１０
Ｎ‐［２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐２‐ヒドロキシエチル］プロピオンアミド
【化２０】

【０２５４】
実施例９のアミン（３．４１ｇ、０．０１７モル）を出発物質として、実施例２と同じ方法により調製した。粗反応混合物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出して標題の化合物を明るい黄色のオイルとして得た（３．０８ｇ、０．０１２モル、７０％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：１．１８(ｍ，３H)、２．２４（ｍ，２H）、３．３４（ｍ，１H）、３．６８(ｍ，１H)、３．８１（ｓ，６H）、４．８０（dd，１H）、５．９５（bs，１H）、６．３９（ｓ，1H）、６．５１(s，２H)。ＬＲＭＳ:m/z ２５２（Ｍ−Ｈ^-）。
【０２５５】
実施例１１
１‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐２‐プロピルアミノエタノール
【化２１】

【０２５６】
実施例１０のアミド（３．０６ｇ、０．０１２モル）を出発物質として、実施例３の方法によって調製し、標題の化合物をオレンジ色のオイルとして得た（２．７２ｇ、０．０１１モル、９４％）。¹H NMR（CD₃OD、４００MHz）δ：０．９５(ｔ，３H)、１．５６（ｍ，２H）、２．６１（ｍ，２H）、２．７７（ｄ，２H）、３．７８（ｓ，６H）、４．７０（ｔ、１H）、６．３８（ｓ，１H）、６．５１(s、２H)。ＬＲＭＳ:m/z ２４０（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２５７】
実施例１２
２‐クロロ‐N‐［２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐２‐ヒドロキシエチル］‐N‐プロピルアセトアミド
【化２２】

【０２５８】
実施例１１のアミン（２．７０g、０．０１１モル）を出発物質として、実施例４と同じ方法によって調製し、標題の化合物を黄色のオイルとして得た（３．５６ｇ、０．０１１モル、１００％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９２(ｔ，３H)、１．６１（ｍ，２H）、３．２０（ｍ，２H）、３．５１〜３．６４（ｍ，２H）、３．８０（ｄ，６H）、４．１３（ｓ、２H）、４．９５（ｍ，１H）、６．４０（ｍ，１H）、６．５５(s、２H)。ＬＲＭＳ:m/z ３１６（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２５９】
実施例１３
６‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐４‐プロピルモルホリン３‐オン
【化２３】

【０２６０】
実施例１２のアミド（３．５４g、０．０１１モル）を出発物質として、実施例５と同じ方法によって調製し、標題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．４４ｇ、０．００９モル、７８％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９４(ｔ，３H)、１．６１（ｍ，２H）、３．３０（ｍ，２H）、３．４９（ｍ，２H）、３．８０（ｓ，６H）、４．３０（ｄ、１H）、４．４２（ｄ，１H）、４．７３（dd，１H）、６．４２（ｓ，１H）、６．５３(s、２H)。ＬＲＭＳ:m/z ２８０（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２６１】
実施例１４
２‐（３，５‐ジメトキシフェニル）‐４‐プロピルモルホリン
【化２４】

【０２６２】
実施例１３のアミド（２．４２g、０．００９モル）を出発物質として、実施例６の方法によって調製した。6M HCl（水溶液）中で還流後、冷却した反応混合物をジエチルエーテル（２×８０ml）で抽出した。有機層を捨て、水層を炭酸カリウムを加えることによって塩基性化した。水性の残渣を酢酸エチル（３×８０ml）で抽出し、有機抽出物を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して標題の化合物を薄いオレンジ色のオイルとして得た（２．１４ｇ、０．００８モル、９３％）。¹H NMR（CD₃OD、４００MHz）δ：０．９５(ｔ，３H)、１．５８（ｍ，２H）、２．０１（ｍ，１H）、２．２２（dt，１H）、２．３８（ｔ，２H）、２．８３（ｄ，１H）、２．９３（ｄ，１H）、３．７８（ｍ，７H）、４．０１（dd、１H）、４．４５（dd，１H）、６．３９（ｓ，１H）、６．４９(s、２H)。ＬＲＭＳ:m/z ２６６（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２６３】
実施例１５Ａ
Ｒ‐５‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）ベンゼン‐１，３‐ジオール
実施例１５Ｂ
Ｓ‐５‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）ベンゼン‐１，３‐ジオール
【化２５】

【０２６４】
実施例１４の３，５‐ジメトキシフェニル化合物（１．００g、０．００４モル）を出発物質として、実施例７と同じ経路によって調製し、標題のラセミ化合物を茶色のオイルとして得た（１４５mg、０．６１ミリモル、１６％）。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー（Chiralpak AD 250^*20mmカラム）によりヘキサン：イソプロピルアルコール（８０：２０）で溶出して分割し、エナンチオマー１（１５ａ）（５．２mg）（ee＞９８．８４％）及びエナンチオマー２（１５ｂ）（５．１mg）（ee＞９６．４６％）を茶色のオイルとして得た。エナンチオマー１（１５ａ）： ¹H NMR（CD₃OD、４００MHz）δ：０．９６(ｔ，３H)、１．５８（ｍ，２H）、２．０１（ｔ，１H）、２．２０（dt，１H）、２．３７（ｔ，２H）、２．８１〜２．９２（ｍ，２H）、３．８９(dt，１H）、３．９９（dd、１H）、４．３８（dd，１H）、６．１８（ｔ，１H）、６．２６(s、２H)。ＬＲＭＳ:m/z ２３８（Ｍ−Ｈ⁺）。エナンチオマー２（１５ｂ）： ¹H NMR（CD₃OD、４００MHz）δ：０．９５(ｔ，３H)、１．５８（ｍ，２H）、２．０１（ｔ，１H）、２．２０（dt，１H）、２．３８（ｔ，２H）、２．８０〜２．９２（ｑ，２H）、３．７８(dt，１H）、３．９８（dd、１H）、４．３８（dd，１H）、６．１８（ｓ，１H）、６．２５(s、２H)。ＬＲＭＳ:m/z ２３８（Ｍ−Ｈ⁺）
【０２６５】
実施例１６
４‐フルオロ‐３‐メトキシベンズアルデヒド
【化２６】

【０２６６】
（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）メタノール（５．００ｇ、０．０３モル）及び二酸化マンガン（３３．４ｇ、０．３８モル）を窒素雰囲気下、ジクロロメタン（１００ml）中で攪拌し、１６時間穏やかに還流した。冷却した反応混合物をアルバセル（arbacel）を通してろ過し、減圧濃縮して標題の化合物を白色固体として得た（４．１８ｇ、０．０２７モル、８５％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：３．９６(ｓ，３H)、７．２３（ｄ，１H）、７．４３（ｍ，１H）、７．５０（ｄ，１H）、９．９１（ｓ，１H）。Mpt:６１〜６３℃。分析実測値でＣ、６２．１８；Ｈ、４．５４％。C₈H₇FO₂の理論値はＣ、６２．３４；Ｈ、４．５８％。
【０２６７】
実施例１７
２‐アミノ‐１‐（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）エタノール
【化２７】

【０２６８】
４‐フルオロ‐３‐メトキシベンズアルデヒド（４．１７g、０．０３モル）を出発物質として、実施例１と同じ方法によって調製した。6M HCl（水溶液）中で還流後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２×６０ml）で抽出した。有機層を捨て、水層を炭酸カリウムを加えることによって塩基性化した。水性の残渣を酢酸エチル（３×８０ml）で抽出し、有機抽出物を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して標題の化合物をオレンジ色のオイルとして得た（２．３６ｇ、０．０１３モル、４７％）。¹H NMR（CD₃OD、４００MHz）δ：２．８０〜２．９１（ｍ，２H）、３．８６（ｓ，３H）、４．６４（ｍ，１H）、６．８９（ｍ，１H）、７．０３（ｔ，１H）、７．１１（dd，１H）。ＬＲＭＳ:m/z １８６（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２６９】
実施例１８
Ｎ‐[２‐（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐ヒドロキシエチル]プロピオンアミド
【化２８】

【０２７０】
実施例１７からのアミン（１．３２ｇ、０．００７モル）を出発物質として、実施例２と同じ方法により調製した。粗反応混合物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ペンタン（２：１）で溶出して標題の化合物を静置すると結晶化する黄色のオイルとして得た（０．５９ｇ、０．００２モル、３５％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：１．１８(ｔ，３H)、２．２４（ｑ，２H）、２．５８(bs，１H)、３．３４（ｍ，１H）、３．６３(ｍ，１H)、３．８８（ｓ，３H）、４．８２（dd，１H）、５．９８（bs，１H）、６．８２（ｍ，1H）、７．０１(ｍ，２H)。ＬＲＭＳ:m/z ２４２（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２７１】
実施例１９
１‐（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐プロピルアミノエタノール
【化２９】

【０２７２】
実施例１８からのアミド（５８５mg、２．４２ミリモル）を出発物質として、実施例３と同じ方法によって調製した。6M HCl（水溶液）中で還流後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２×５０ml）で抽出した。有機層を捨て、水層を炭酸カリウムを加えることによって塩基性化した。水性の残渣を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、有機抽出物を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して標題の化合物を薄い黄色のオイルとして得た（４４８mg、１．９７ミリモル、８１％）。¹H NMR（CD₃OD、４００MHz）δ：０．９６(ｔ，３H)、１．５８（ｍ，２H）、２．６３（ｍ，２H）、２．７９（ｄ，２H）、３．９６（ｓ，３H）、４．７７（ｔ、１H）、６．９０（ｍ，１H）、７．０３（ｔ，１H）、７．１１(ｄ、１H)。ＬＲＭＳ:m/z ２２８（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２７３】
実施例２０
２‐クロロ‐Ｎ‐[２‐（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）‐２‐ヒドロキシエチル]‐Ｎ‐プロピルアセトアミド
【化３０】

【０２７４】
実施例１９からのアミン（０．８４g、４．００ミリモル）を出発物質として、実施例４と同じ方法によって調製し、標題の化合物を黄色のオイルとして得た（０．９７ｇ、３．００ミリモル、８７％）。ＬＲＭＳ:m/z ３０４（Ｍ−Ｈ⁺）。これは粗生成物について得た。
【０２７５】
実施例２１
６‐（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）‐４‐プロピルモルホリン３‐オン
【化３１】

【０２７６】
実施例２０からのアミド（０．９６g、３．００ミリモル）を出発物質として、実施例５の方法によって調製し、標題の化合物を黄色のオイルとして得た（０．６４ｇ、２．４０ミリモル、７５％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９４(ｔ，３H)、１．６２（ｍ，２H）、３．３３（ｍ，２H）、３．４８（ｍ，２H）、３．９１（ｓ，３H）、４．３４（ｄ、１H）、４．４３（ｄ，１H）、４．７６（dd，１H）、６．８５（ｍ，１H）、７．０１〜７．０８(ｍ，２H)。ＬＲＭＳ:m/z ２６８（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２７７】
実施例２２
２‐（４‐フルオロ‐３‐メトキシフェニル）‐４‐プロピルモルホリン
【化３２】

【０２７８】
実施例２１からのモルホリン３‐オン（６３３mg、２．３７ミリモル）を出発物質として、実施例６と同じ方法によって調製した。6M HCl（水溶液）中で還流後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２×２０ml）で抽出した。有機層を捨て、水層を炭酸カリウムを加えることによって塩基性化した。水性の残渣を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出し、有機抽出物を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して標題の化合物を黄色のオイルとして得た（５５２mg、２．１８ミリモル、９２％）。¹H NMR（CD₃OD、４００MHz）δ：０．９５(ｔ，３H)、１．５８（ｍ，２H）、２．０２（ｔ，１H）、２．２２（dt，１H）、２．３８（ｔ，２H）、２．８５（ｄ，１H）、２．９３（ｄ，１H)、３．８０（ｍ，１H）、３．８４(ｓ，３H)、４．０１（dd、１H）、４．５０（dd，１H）、６．８８（ｍ，１H）、７．０２(ｔ、１H)、７．０９(ｄ，１H)。ＬＲＭＳ:m/z ２５４（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２７９】
実施例２３Ａ
Ｒ‐(＋）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）フェノール
実施例２３Ｂ
Ｓ‐(−）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）フェノール
【化３３】

【０２８０】
実施例２２からのアニソール（２００mg、０．７８９ミリモル）を出発物質として、実施例７と同じ方法によって調製した。粗反応混合物をシリカ上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）で溶出して、標題のラセミ化合物を濃い黄色の粘凋なオイルとして得た（１４９mg、０．６２ミリモル、７９％）。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー（Chiralpak AD 250^*20mmカラム）によりヘキサン：イソプロピルアルコール（９０：１０）で溶出して分割し、エナンチオマー１（２３ａ）を不透明のオイルとして（１５mg）（ee＞９９．５％）、及びエナンチオマー２（２３ｂ）（１６mg）（ee＞９９％）を結晶固体として得た。エナンチオマー１（２３ａ）： ¹H NMR（CD₃OD、４００MHz）δ：０．９５(ｔ，３H)、１．５８（ｍ，２H）、２．０１（ｔ，１H）、２．２１（dt，１H）、２．３７（ｔ，２H）、２．８２〜２．９７（bq，２H）、３．７８(dt，１H）、３．９９（dd、１H）、４．４３（ｄ，１H）、６．７８（ｍ，１H）、６．８９〜７．０１(ｍ、２H)。ＬＲＭＳ:m/z ２４０（Ｍ−Ｈ⁺）。α_D＝＋０．９１（エタノール１．１０mg/ml）。エナンチオマー２（２３ｂ）： ¹H NMR（CD₃OD、４００MHz）δ：０．９６(ｔ，３H)、１．５８（ｍ，２H）、２．０１（ｔ，１H）、２．２２（dt，１H）、２．３８（ｔ，２H）、２．７８（dd，２H）、３．７８(dt，１H）、４．００（dd、１H）、４．４３（dd，１H）、６．７８（ｍ，１H）、６．９１(ｄ、１H)、６．９８(ｔ，１H)。ＬＲＭＳ:m/z ２４０（Ｍ−Ｈ⁺）。α_D＝-０．４０（エタノール１．００mg/ml）。
【０２８１】
実施例２４
２‐アミノ‐１‐（４‐ベンジルオキシフェニル）エタノール
【化３４】

【０２８２】
シアン化カリウム（２０．１５ｇ、０．３１モル）及び塩化アンモニウム（１６．４ｇ、０．３１モル）を水（６０ｍｌ）に溶解し、ここへ４‐ベンジルオキシベンズアルデヒド（３２．９ｇ、０．１５５モル）、続いてジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間激しく攪拌し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。併合した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮してシアノヒドリン中間体を黄色固体として得た（３４．２ｇ、０．１４モル、９０％）。そして、シアノヒドリンを無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、ボラン‐メチルスルフィド複合体（２６．６ｍｌ、０．２８モル）を添加した。反応混合物を２時間還流し、メタノール（５０ｍｌ）で反応停止した。水（５０ｍｌ）に続いて濃塩酸（４０ｍｌ）を添加し、発熱が鎮静化するまで反応混合物を２時間攪拌した。そして、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）で希釈した。水溶液をＮＨ₄ＯＨ（３０ｍｌ）を添加することによって塩基性化し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して標題の化合物を白色固体として得た（２４．８ｇ、０．１０モル、７３％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：１．６２(bs，３H)、２．８１（dd，１H）、２．９９（ｄ，１H）、４．６１（ｑ，１H）、５．０７（ｓ，２H）、６．９５(ｄ、２H)、７．２２〜７．４５(ｍ，７H)。ＬＲＭＳ:m/z ２４４（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２８３】
実施例２５
N‐[２‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐ヒドロキシエチル）プロピオンアミド
【化３５】

【０２８４】
実施例２４からのアミン（２４．８ｇ、０．１０モル）をジクロロメタン（７００ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルメタン（２０．８６ml、０．１５モル）を添加した。反応混合物を攪拌し、０℃まで冷却し、塩化プロピオニル（７．１２ｍｌ、０．０８２モル）を滴下して加えた。そして、反応混合物を１６時間にわたって室温まで温度上昇させ、３M HCl（水溶液）（２０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で反応停止した。そして、反応混合物をジクロロメタン（３×２００ml）で抽出し、併合した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧濃縮して標題の化合物を清澄な粘性のゴム（２７．５ｇ、０．０９２モル、９０％）として得た。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：１．１０(ｔ，３H)、２．１９（ｑ，２H）、３．３２〜３．４３（ｍ，４H）、４．８１（ｓ，２H）、５．１１（ｍ，１H）、６．９９(ｄ、２H)、７．２５〜７．４２(ｍ，７H)。ＬＲＭＳ:m/z ２９８（Ｍ−Ｈ^-）。
【０２８５】
実施例２６
１−（４‐ベンジルオキシフェニル）‐２‐プロピルアミノエタノール
【化３６】

【０２８６】
無水THF（１００ｍｌ）中の実施例２５からのアミド（２７．５ｇ、０．０９２モル）にボラン‐メチルスルフィド複合体（１７．５ｍｌ、０．１８モル）を添加し、そして反応混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、メタノール（３０ｍｌ）で反応停止した。水（５０ｍｌ）及び濃塩酸（３５ｍｌ）を添加し、反応混合物を泡の発生がすべて終了するまで攪拌し、減圧濃縮した。残渣に水（２５０ｍｌ）を添加し、NH₄OH(３０ｍｌ)の添加により塩基性化した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、併合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、標題の化合物を白色固体（２６．１ｇ、０．０９モル、９９％）として得た。¹H NMR（CD₃OD、４００MHz）δ：０．９５(ｔ，３H)、１．５８（ｑ，２H）、２．６２（ｍ，２H）、２．８１（ｍ，２H）、４．７２（dd，１H）、５．０５(ｓ、２H)、６．９５（ｄ、２H）、７．２４(ｍ，３H）、７．３５（ｔ，２H)、７．４１（ｄ，２H）。ＬＲＭＳ:m/z ２８６（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２８７】
実施例２７
６‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐４‐プロピルモルホリン３‐オン
【化３７】

【０２８８】
水（１００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２２．５ｇ、０．５６モル）を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の実施例２６からのアミン（２６．０ｇ、０．０９ｍｌ）に添加し、溶液を室温で激しく攪拌した。そして、クロロアセチルクロライド（８．６ｍｌ、０．１１モル）を添加し、反応混合物をさらに６０分間攪拌した。層分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して無色のオイルを得た。水酸化カリウム（１５．０ｇ、０．２７モル）、イロプロピルアルコール（４００ｍｌ）及び上記無色のオイル残渣を一緒にして不透明な溶液として、水（３０ｍｌ）とともに２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して黄色の残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。これを水（２００ｍｌ）及び塩水（２００ｍｌ）で分配した。有機画分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して標題の化合物を白色固体として得た（１９．９ｇ、０．０６モル、６７％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９５(ｔ，３H)、１．６２（ｍ，２H）、３．３４（ｍ，２H）、３．５１（ｍ，２H）、４．３２(ｄ，１H)、４，４１（ｄ,１H）、４．７２（dd,１H）、５．０４（ｓ，２H）、６．９８(ｄ、２H)、７．３１〜７．４３(ｍ，７H)。ＬＲＭＳ:m/z ３２６（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２８９】
実施例２８
２‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐４‐プロピルモルホリン
【化３８】

【０２９０】
実施例２７からのモルホリン３‐オン（１９．９g、０．０６１モル）を用いて実施例２６と同じ方法にしたがって調製し、標題の化合物を無色のオイルとして得た（１７ｇ、０．０５５モル、９０％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９５(ｔ，３H)、１．５５（ｑ，２H）、２．０６（ｔ，１H）、２．２１（dt，１H）、２．３５（dd,２H）、２．８０（ｄ,１H）、２．９１（ｄ,１H）、３．８２（dt,１H）、４．０２(dd，１H)、４，５２（dd,１H）、５．０５（ｓ，２H）、６．９８(ｔ、２H)、７．２４〜７．４２(ｍ，７H)。ＬＲＭＳ:m/z ３１２（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２９１】
実施例２９
４‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）フェノール
【化３９】

【０２９２】
実施例２８からのベンジルエーテル（３．０ｇ、９．６４ミリモル）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、活性炭（８００ｍｇ）上の１０％パラジウムを添加した。反応混合物を数分間攪拌し、蟻酸アンモニウム（６．１７ｇ、９６．４ミリモル）を分けて添加した。反応混合物を、気体の発生が終了するまで、８０℃まで慎重に加熱した。冷却後、反応混合物をアルバセル（arbacel）を通してろ過し、メタノール（５０ｍｌ）で洗浄して減圧濃縮し、標題の化合物を白色結晶性固体として得た（１．５１ｇ、６．８３ミリモル、７１％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９１(ｔ，３H)、１．５８（ｑ，２H）、２．１０（ｔ，１H）、２．２２（t，１H）、２．４０（dd,２H）、２．８１（ｄ,１H）、２．９３（ｄ,１H）、３．８５（t,１H）、４．０２(dd，１H)、４，５７（d,１H）、６．７９（ｄ，２H）、７．２１(ｄ、２H)。ＬＲＭＳ:m/z ２２２（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２９３】
実施例３０
２‐ブロモ‐４‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）フェノール
【化４０】

【０２９４】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例２９からのフェノール（２００ｍｇ、０．９ミリモル）に、N‐ブロモサクシニミド（１６１ｍｇ、０．９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で５５時間、攪拌し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出して精製し、標題の化合物を白色泡状物として得た（１１７．５ｍｇ、０．３９ミリモル、４４％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９６(ｔ，３H)、１．５９（ｑ，２H）、２．０３（ｔ，１H）、２．２３（t，１H）、２．４０（ｔ,２H）、２．８１（ｄ,１H）、２．９８（ｄ,１H）、３．８２（t,１H）、４．０１(d，１H)、４，５６（d,１H）、６．９６（ｄ，１H）、７．２０(ｄ、１H)、７．４９(ｓ,１H)。ＬＲＭＳ:m/z ３０２（Ｍ−Ｈ⁺、Br放射性同位体）。
【０２９５】
実施例３１
２‐（４‐ベンジルオキシ‐３‐ブロモフェニル）‐４‐プロピルモルホリン
【化４１】

【０２９６】
無水DMF（１０ｍｌ）中の実施例３０からのフェノール（１１７．５ｍｇ、０．３９ミリモル）に窒素雰囲気下、炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ミリモル）及びベンジルブロミド（０．０７ｍｌ、０．５４ミリモル）を添加した。反応混合物を１５０℃まで４８時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で再抽出した。併合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を茶色のオイルとして得た。これをシリカ上のカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（９８：２）で溶出し、標題の化合物を無色のオイルとして得た（１５３ｍｇ、０．３９ミリモル、１００％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９３(ｔ，３H)、１．５６（ｑ，２H）、２．０５（ｔ，１H）、２．２５（t，１H）、２．３７（ｔ,２H）、２．８２（ｄ,１H）、２．９２（ｄ,１H）、３．８５（t,１H）、４．０２(d，１H)、４，５２（d,１H）、５．１５(ｓ,２H)、６．８７（ｄ，１H）、７．２０(ｄ、１H)、７．３０(ｄ,１H)、７．３７（ｔ,２H）、７．４５（ｄ，２H）、７．５８（ｓ，１H）。ＬＲＭＳ:m/z ３９２（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２９７】
実施例３２
２‐ベンジルオキシ‐５‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）ベンゾイックアシッドメチルエステル
【化４２】

【０２９８】
無水DMF（４ｍｌ）中の実施例３１からのブロミド（１５３ｍｇ、０．３９ミリモル）に、トリエチルアミン（２．１ml、０．７８ミリモル）及びメタノール（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。[１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（１６ｍｇ、０．０２ミリモル）を添加し、反応混合物中に一酸化炭素（気体）（ふくらませた風船３つ）をバブリングした。そして、一酸化炭素雰囲気下、反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して黒色固体を得た。シリカ上のカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：１）で溶出して精製し、標題の化合物を無色のオイルとして得た（１０５ｍｇ、０．２８ミリモル、７３％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９４(ｔ，３H)、１．６０（ｍ，２H）、２．１８（ｓ，４H）、２．４３（ｍ，２H）、３．００(ｍ，２Ｈ)、３．９０（ｓ,３H）、４．０４(d，１H)、５．１８ (ｓ,２H)、５．９７(ｄ，１Ｈ)、７．２６〜７．４７(ｍ，６H)、７．８２(ｓ，１Ｈ)。ＬＲＭＳ:m/z ３７０（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０２９９】
実施例３３
２‐ベンジルオキシ‐５‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）ベンゾイックアシッド
【化４３】

【０３００】
メタノール（５ｍｌ）中の実施例３２からのメチルエステル（１０５ｍｇ、０．２８ミリモル）に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を添加し、乳状の白色懸濁液を２時間還流した。無色となった反応混合物を冷却し、そして２Ｍ HCl（水溶液）（数滴）を添加して中和した。反応混合物を減圧濃縮して標題の化合物をオフホワイトの固体として得た（９９ｍｇ、０．２８ミリモル、１００％）。ＬＲＭＳ:m/z ３５５（Ｍ−Ｈ⁺）。この物質を粗生成物のまま実施例３４で使用した。
【０３０１】
実施例３４
２‐ベンジルオキシ‐５‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）ベンザミド
【化４４】

【０３０２】
実施例３３からの粗製ベンゾイックアシッド（９９ｍｇ、０．２８ミリモル）に塩化チオニル（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を５０℃まで２時間加熱した。反応混合物を冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧により除去した。そして、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、アンモニア（気体）を反応混合物中に１０分間バブリングした。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５）で溶出した標題の化合物をオフホワイトの固体として得た（８８ｍｇ、０．２５ミリモル、９０％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９４(ｔ，３H)、１．５９（ｍ，２H）、２．１５〜２．４２（ｍ，４H）、２．８７（ｍ，１H）、３．０３(ｍ，１Ｈ)、３．９６（ｍ,１H）、４．０２(d，１H)、４．６７(ｍ,１H)、５．１９(ｓ，２Ｈ)、５．７２(ｍ，１H)、７．０４（ｄ，１H）、７．４１（ｍ，５H）、７．５０(ｄ，１H)、７．７０(ｍ，１Ｈ)、８．２１(ｓ，１H)。ＬＲＭＳ:m/z ３５５（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０３０３】
実施例３５
２‐ヒドロキシ‐５‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）ベンザミド
【化４５】

【０３０４】
実施例３４からのベンジルエステル（８０ｍｇ、０．２２ミリモル）を用い、実施例２９と同じ方法を用いて調製し、標題の化合物をオフホワイトの固体（５６ｍｇ、０．２１ミリモル、９６％）として得た。¹H NMR（CD₃OD、４００MHz）δ：０．９５(ｔ，３H)、１．５５（ｍ，２H）、２．１３（ｔ，１H）、２．２９(ｔ，１H)、２．４２（ｍ,２H）、２．８８（ｄ，１H）、２．９７(ｄ,１H)、３．８１(ｔ，１Ｈ)、４．００(d，１H)、４．４９(ｄ,１H)、６．８７(ｄ，１Ｈ)、７．４２（ｄ，１H）、７．７８(ｓ，１H)。ＬＲＭＳ:m/z ２６５（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０３０５】
実施例３６
２‐ニトロ‐４‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）フェノール
【化４６】

【０３０６】
実施例２９からのフェノール（１００ｍｇ、０．４５ミリモル）を硝酸；水（１：３）（２ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、NH₄OH（１ｍｌ）で塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）中へ抽出した。有機抽出物を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、標題の化合物を黄色の固体として得た（９５ｍｇ、０．３５ミリモル、７９％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９７(ｔ，３H)、１．３３（ｔ，２H）、１．４３〜１．７９（ｂｍ，４H）、２．０２（ｄ，３H）、４．０６(ｍ，２H)、７．１７（ｄ，１H）、７．６０(ｄ，１H)、８．１６(ｓ，１H)、１０．５５(bs,１H)。ＬＲＭＳ:m/z ２６７（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０３０７】
実施例３７
２‐アミノ‐４‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）フェノール
【化４７】

【０３０８】
エタノール（１０ｍｌ）中の実施例３６からのニトロ（９５ｍｇ、０．３５ミリモル）に、活性炭（５０ｍｇ）上の１０％パラジウム及び蟻酸アンモニウム（１００ｍｇ、XS）を添加した。反応混合物を穏やかに７０℃まで加熱し、この温度で１時間保持したあと、室温まで冷却させた。反応混合物をアルバセルを通してろ過し、そしてエタノール（２０ｍｌ）、続いてジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機洗浄液を併合し、減圧濃縮して標題の化合物を黄色の固体として得た（６５ｍｇ、０．２８ミリモル、７８％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９１(ｔ，３H)、１．５５（ｍ，２H）、２．１２（ｔ，１H）、２．２５(dt,１H)、２．４０（ｔ，２H）、２．８１〜２．９２（dd,２H）、３．８２(ｔ,１H)、４．００(ｄ，１H)、４．４２(ｄ,１H)、６．６０（ｍ，２H）、６．７１（ｓ，１H）。ＬＲＭＳ:m/z ２３７（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０３０９】
実施例３８
５‐ブロモ‐２‐（２，５‐ジメチルピロール‐１‐イル）ピリジン
【化４８】

【０３１０】
５‐ブロモピリジン‐２‐イル‐アミン（１３．８ｇ、０．０８モル）アセトニルアセトン（１４．１ｍｌ、０．１２モル）及びｐ‐トルエンスルホン酸（１００mg）をトルエン（１８０ｍｌ）に溶解し、Dean Stark条件下で１４時間還流した。冷却後、茶色の溶液を水（２００ｍｌ）中に注ぎ込み、トルエン（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を併合し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。これをシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ペンタン（１：３）で溶出して精製し、標題の化合物を茶色のオイルとして得た（１８．４ｇ、０．０７３モル、９２％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：２．１８（ｓ，６H）、５．９０（ｓ，２H）、７．１１（ｄ，１H）、７．９２(ｄ，１H)、８．６２（ｓ,１H）。ＬＲＭＳ:m/z ２５３（Ｍ−Ｈ⁺、Br放射性同位体）。
【０３１１】
実施例３９
２‐クロロ‐１‐[６‐（２，５‐ジメチルピロール‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル]エタノン
【化４９】

【０３１２】
無水THF（３０ｍｌ）中、−７８℃の実施例３８からのブロモピリジン（２ｇ、８．０ミリモル）の溶液にブチルリチウム（ヘキサン中、２．５M）（３．５ml、８．８ミリモル）を２０分間にわたって滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、そして、温度を−７８℃に保持しつつ、無水THF（２０ｍｌ）中の２‐クロロ‐N‐メトキシ‐N‐メチルアセタミド（１．２ｇ、８．８ミリモル）を滴下して添加した。この温度で３０分間攪拌を続けた後、１Ｍ HCl水溶液（５０ml）を添加し、反応混合物を室温に温めた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ml）で洗浄した。有機層を併合し、そして３M NaOH水溶液（１０ml）及び塩水（１０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗製の標題の化合物を茶色のオイルとして得た（１．３４ｇ、５．４ミリモル、６７％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：２．２０（ｓ，６H）、４．６８（ｓ，２H）、５．９２（ｓ，２H）、７．３２(ｄ，１H)、８．３８（ｄ,１H）、９．１６（ｓ,１H）。ＬＲＭＳ:m/z ２４９（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０３１３】
実施例４０
２‐（２,５‐ジメチルピロール‐１‐イル）‐５‐オキシラニルピリジン
【化５０】

【０３１４】
０℃に冷却した無水THF（２０ml）に溶解した実施例３９からのケトン（１．３４ｇ、５．４ミリモル）に、ナトリウムボロハイドライド（３０８mg、８．１ミリモル）を分けて添加した。反応混合物を２時間攪拌し、そして３M NaOH水溶液（１０ml）を添加し、さらに１６時間攪拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ml）で抽出し、併合した有機抽出物を塩水（５ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（１：５）で溶出して標題の化合物を無色のオイル（９００mg、４．２ミリモル、７８％）として得た。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：２．１３（ｓ，６H）、２．９１（dd，１H）、３．２５（ｔ,１H）、３．９８（ｔ,１H）、５．９０（ｓ，２H）、７．２０(ｄ，１H)、７．６２（dd,１H）、８．５８（ｓ,１H）。ＬＲＭＳ:m/z ２１５（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０３１５】
実施例４１
１‐[６‐（２,５‐ジメチルピロール‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル]‐２‐プロピルアミノエタノール
【化５１】

【０３１６】
DMS（５ml）中の実施例４０からのエポキシド（９００ｍｇ、４．２ミリモル）にプロピルアミン（４ml、４．８ミリモル）を添加し、反応混合物を４日間、４０℃まで加熱した。そして、反応混合物を冷却し、３M HCl（水溶液）（１０ml）及び水（１０ml）を添加した後、ジエチルエーテル（２×１０ml）で洗浄した。この有機層を捨てた。水層をNH₄OH（５ml）で塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。有機抽出物を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して標題の化合物をオイル（１．１５ｇ、４．２ミリモル、１００％）として得た。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９３（ｔ，３H）、１．６２（ｍ，２H）、２．１１（ｓ,６H）、２．６９〜２．８２（ｍ,３H）、３．０６（dd，１H）、３．６０（bs，２H）、４．９２（dd，１H）、５．８４（ｓ，２H）、７．２０(ｄ，１H)、７．８８（ｄ,１H）、８．６１（ｓ,１H）。ＬＲＭＳ:m/z ２７４（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０３１７】
実施例４２
６‐［６‐（２，５‐ジメチルピロール‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル］‐４‐プロピルモルホリ‐３‐オン
【化５２】

【０３１８】
実施例２７と同じ方法にしたがって、実施例４１からのアミン（１．１５ｇ、４．２ミリモル）を用いて調製した。シリカ上のカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタホール（９８：２）で溶出して精製し、標題の化合物を茶色の膜（１９１ｍｇ、０．６１ミリモル、１４％）として得た。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９７（ｔ，３H）、１．６５（ｍ，２H）、２．１３（ｓ,６H）、３．３８（ｍ,１H）、３．４２〜３．５６（ｍ，２H）、６．６１（ｓ，１H）、４．３５（ｄ，１H）、４．４５（ｄ，１H）、４．９１（dd，１H）、６．９１（ｓ，２H）、７．２２(ｄ，１H)、７．８９（ｄ,１H）、８．６１（ｓ,１H）。ＬＲＭＳ:m/z ３１４（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０３１９】
実施例４３
６‐[６‐（２，５‐ジメチルピロール‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル]‐４‐プロピルモルホリン
【化５３】

【０３２０】
無水ＴＨＦ（５ml）中の実施例４２からのモルホリン‐３‐オン（１９１ｍｇ、０．６１ミリモル）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ジエチルエーテル中１M溶液）（１．２５ml、０．６１ミリモル）を添加し、反応混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、１M NaOH（１．２５ｍｌ）を添加して白色沈殿を得た。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。白色固体は捨てた。濃縮したろ液をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出して標題の化合物を白色の膜（１０８mg、０．３６ミリモル、５９％）として得た。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９２（ｔ，３H）、１．６１（ｑ，２H）、２．１０（ｓ,６H）、２．１５（ｍ，１H）、２．２９（dt，１H）、２．４０（ｔ，２H）、２．８２（ｄ，１H）、３．０２（ｄ,１H）、３．９０（ｔ，１H）、４．０８（ｄ，１H）、４．７１（ｄ，１H）、５．８９（ｓ，２H）、７．２０(ｄ，１H)、７．８１（ｄ,１H）、８．６０（ｓ,１H）。ＬＲＭＳ:m/z ３００（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０３２１】
実施例４４Ａ及び４４Ｂ
５‐（４‐プロピルモルホリン２‐イル）ピリジン‐２‐イルアミン
【化５４】

【０３２２】
エタノール（３ml）中の実施例４３からの２，５‐ジメチルピロール（４５ｍｇ、０．１５ミリモル）に、塩酸ヒドロキシルアミン（５２ｍｇ、０．７５ミリモル）を添加し、反応混合物を８０℃まで２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：１）で溶出してラセミ化合物を無色の膜（３１ｍｇ、０．１４ミリモル、９４％）として得た。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９２（ｔ，３H）、１．６０（ｍ，２H）、２．１１（ｔ,１H）、２．２５（dt，１H）、２．４１（ｔ，２H）、２．８２〜２．９１（dd，２H）、３．８９（dt,１H）、４．０１（dd，１H）、４．５７（bd，３H）、６．４９（ｄ，１H）、７．４２(ｄ，１H)、８．０２（ｓ,１H）。ＬＲＭＳ:m/z ２２２（Ｍ−Ｈ⁺）。
【０３２３】
キラルＨＰＬＣによって、このラセミ生成物（５８０ｍｇ）の試料をそれを構成するエナンチオマーに分割した。
【０３２４】
使用した条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（２５０×２１．２ｍｍ）、溶出液メタノール：エタノール（１：１）、流速１５ｍＬ／分。
【０３２５】
より早く溶出する実施例４４Ａのエナンチオマー（滞留時間８．３分）を９９％超のエナンチオマー過剰で得た。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）は、ラセミ体のものと同一であった。ＬＲＭＳ：m/z２２２。分析実測値は、C、６３．５４；H、８．６０；N、１８．３８％。C₁₂H₁₉N₃O.３H₂Oの理論値はC、６３．５８；H、８．７１；N、１８．５３％。
【数１】

【０３２６】
より遅く溶出する実施例４４Bのエナンチオマー（滞留時間９．４分）を９８．９％超のエナンチオマー過剰で得た。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）は、ラセミ体のものと同一であった。ＬＲＭＳ：m/z２２２。分析実測値は、C、６３．５３；H、８．５７；N、１８．３６％。C₁₂H₁₉N₃O.３H₂Oの理論値はC、６３．５８；H、８．７１；N、１８．５３％。
【数２】

【０３２７】
実施例４５
２‐エチル‐６‐（３‐メトキシ‐フェニル）‐４‐プロピル‐モルホリン３‐オン
【化５５】

【０３２８】
水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．４８ｇ、１２．０ミリモル）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例３からの生成物（０．５０ｇ、２．４ミリモル）に添加し、混合物を室温で攪拌した。２‐クロロブチルクロライド（０．２８ｍＬ、２．８７ミリモル）を滴下して加え、反応混合物を６０時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を（環化物質及び非環化物質の混合物を含む）清澄なオイル（０．５７ｇ）として得た。ＬＲＭＳ：m/z３１４（非環化物質のＭ-Ｈ⁺）、２９６（より水の少ないＭ-Ｈ⁺）、２７８（環化生成物のＭ-Ｈ⁺）。水酸化カリウム（０．１３ｇ、２．２０ミリモル）を水（１ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）中の粗生成物（０．５７ｇ、１．８３ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、有機溶媒を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物をオイルとして得た。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ペンタン（１：５〜１：１）で溶出して標題の化合物をジアステレオマーの混合物である清澄なオイル（３２６ｍｇ、１．１７ミリモル、４９％）として得た。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９０（ｔ，３H）、１．００（ｔ，３H）、１．６０（ｍ,２H）、２．００（bm，２H）、３．０１〜３．６０（ｍ，４H）、３．８０（ｓ,３H）、４．２０（ｄ，０．５H）、４．２５（ｄ，０．５H）、４．９０（ｄ，０．５H）、６．８０（ｄ，１H）、６．９０（ｍ，２H）、７．２５(ｍ，１H)。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）:m/z ２７８（ＭＨ⁺）、２７６（ＭＨ^-）。
【０３２９】
実施例４６Ａ及び４６Ｂ
２-エチル‐６-（３‐メトキシ‐フェニル）-４‐プロピル‐モルホリン
【化５６】

【０３３０】
ボラン‐テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ）（３ｍＬ、３ミリモル）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例４５からの生成物（０．３３ｇ、１．１８ミリモル）に窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を３時間、８５℃まで加熱し、そして冷却し、メタノール（１ｍＬ）を加えて反応停止させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に懸濁し、１．５時間、６０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２×１０mL）で抽出した。固体炭酸カリウムを加えることによって水層を塩基性（ｐH９〜１０）とした後、ジクロロメタン（２×１５ｍL）で再抽出した。ジクロロメタン抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を清澄なオイルとして得た。シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（１：１０）で溶出して、２つの標題の化合物を単一のジアステレオマーとして得た。
【０３３１】
実施例４６Ａ：清澄なオイル（０．１０ｇ、０．３８ミリモル、３２％）：¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：１．００（ｍ，６H）、１．６０（bm,３H）、１．８５（ｍ，１H）、２．２５（bt，２H）、２．３５（ｓ，１H）、２．４５（ｍ，１H）、２．６０（ｍ，１H）、２．６５（ｍ，１H）、３．７０（ｓ，１H）、３．８０（ｓ,３H）、４．８０（ｓ，１H）、６．８０（ｄ，１H）、７．００（ｍ，２H）、７．２５（ｍ，１H）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）:m/z ２６４（Ｍ‐Ｈ⁺）。
【０３３２】
実施例４６Ｂ：清澄なオイル（０．１０ｇ、０．３８ミリモル、３２％）：¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９０（ｔ，３H）、１．００（ｔ，３H）、１．６０（bm,４H）、１．８０（bs，１H）、２．００（bs，１H）、２．３５（bs，２H）、２．８５（bd，１H）、２．９５（bd，１H）、３．６０（ｓ，１H）、３．８０（ｓ,３H）、４．６０（ｓ，１H）、６．８０（ｄ，１H）、６．９５（ｓ，２H）、７．２５（ｔ，１H）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）:m/z ２６４（ＭＨ⁺）。
【０３３３】
実施例４７Ａ
３‐（６‐エチル‐４‐プロピル‐モルホリン２‐イル）‐フェノール
【化５７】

【０３３４】
臭化水素酸（４８％水溶液、５ｍＬ）及び実施例４６Ａからの生成物（０．１０ｇ、０．３８ミリモル）を１６時間、８０℃まで加熱した。反応混合物を冷却後、減圧濃縮した。残渣をアンモニア水溶液（０．８８０、１５ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の間で分配し、層分離し、水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９５：５）で溶出して、標題の化合物を清澄なオイルである単一のジアステレオマーとして得た（６５ｍｇ、０．２６ミリモル、６９％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９５（ｍ，６H）、１．６０（ｍ,３H）、１．８５（ｍ，１H）、２．２５（ｍ，２H）、２．４５（ｍ，２H）、２．５５（ｑ，1Ｈ）、２．７５（ｄ，１H）、３．７５（ｓ，１H）、４．８０（ｍ，１H）、６．７０（ｄ，１H）、６．９０（ｓ，１H）、７．００（１H，d）７．２５（ｔ，１H）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）:m/z ２５０（ＭＨ⁺）。分析実測値Ｃ、７０．９４％；Ｈ、９．１６％；Ｎ、５．５３％。Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＮＯ₂．0.3H₂Oの理論値Ｃ、７０．７２％；Ｈ、９．３４％；Ｎ、５．５０％。
【０３３５】
実施例４７Ｂ
３‐（６‐エチル‐４‐プロピル‐モルホリン２‐イル）‐フェノール
【化５８】

【０３３６】
実施例４６Ｂからの生成物（０．１０ｇ、０．３８ミリモル）を用いて、実施例４７Ａと同じ方法に従って調製した。シリカ上のカラムクロマトグラフィーによる精製は必要でなかった。標題の化合物を、単一のジアステレオマーである黄色のオイルとして得た（５７ｍｇ、０．２３ミリモル、６０％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９０（ｔ，３H）、１．００（ｔ、３Ｈ）、１．６０（ｍ,４H）、１．８５（ｔ，１H）、２．００（ｔ、１H）、２．３５（ｍ，２H）、２．９０（ｄ，１H）、３．００（ｄ、１H）、３．６５（ｍ，１H）、４．６０（ｍ，１H）、６．７５（ｄ，１H）、６．８０（ｓ，１H）、６．９０（１H，d）７．２０（ｔ，１H）。ＬＲＭＳ（ESI）:m/z ２５０（ＭＨ⁺）、２４８（Ｍ‐Ｈ^-）。分析実測値Ｃ、７１．６３％；Ｈ、９．１９％；Ｎ、５．５５％。Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＮＯ₂．0.１H₂Oの理論値Ｃ、７１．７３％；Ｈ、９．３１％；Ｎ、５．５８％。
【０３３７】
実施例４８
２‐メチル‐６‐（３‐メトキシ‐フェニル）‐４‐プロピル‐モルホリン３‐オン
【化５９】

【０３３８】
実施例３からの生成物（０．４４ｇ、２．１０ミリモル）及び２‐クロロプロピオニルクロライド（０．２５ｍＬ、２．５０ミリモル）を用いて、実施例４５と同じ方法に従って調製した。シリカ上のカラムクロマトグラフィーによる、標題の化合物の精製は必要でなかった。標題の化合物はジアステレオマー混合物である清澄なオイルとして得られた（０．４２ｇ、１．６０ミリモル、７６％）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９５（ｔ，３H）、１．６０（ｍ，５H）、３．３０（bm，２H）、３．５０（bm，２H）、３．８０（ｓ，３H）、４．４０（ｑ，０．５H）、４．５５（ｑ，０．５H）、４．８０（dd，０．５H）、４．９５（dd，０．５H）、６．８５（ｄ，１H）、６．９５（ｓ，２H）、７．２５（ｍ，１H）。LRMS（APCI）：m/z２６４（ＭＨ⁺）、２６２（ＭＨ^-）。
【０３３９】
実施例４９Ａ及び４９Ｂ
２‐メチル‐６‐（３‐メトキシ‐フェニル）‐４‐プロピル‐モルホリン
【化６０】

【０３４０】
実施例４８からの生成物（０．４２ｇ、１．６ミリモル）を用いて、実施例４６と同じ方法に従って調製した。シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ペンタン（１：６）で溶出して精製し、標題の２つの化合物を単一のジアステレオマーとして得た。
【０３４１】
実施例４９Ａ：清澄なオイル（０．１０ｇ、０．４０ミリモル、２５％）：¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．９５（ｔ，３H）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．６０（ｍ,２H）、２．２０〜２．３５（ｍ，３H）、２．５０（ｄ，１H）、２．６０（ｍ，１H）、２．６５（ｄ，１H）、３．８０（ｓ，３H）、４．００（ｓ，１H）、４．８５（ｓ，１H）、６．８０（ｄ，１H）、７．０５（ｍ，２H）７．２５（ｍ，１H）。ＬＲＭＳ（APCI）:m/z ２５０（ＭＨ⁺）。
【０３４２】
実施例４９Ｂ：清澄なオイル（０．１０ｇ、０．４０ミリモル、２５％）：¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．９０（ｔ，３H）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｍ,２H）、１．８０（ｍ，１H）、２．００（bm，１H）、２．３５（ｓ，２H）、２．８０（ｄ，１H）、２．９０（ｄ，１H）、３．８０（ｓ，３H）、３．８５（ｓ，１H）、４．６０（ｓ，１H）、６．８０（ｄ，１H）、７．００（ｍ，２H）７．２５（ｍ，１H）。ＬＲＭＳ（APCI）:m/z ２５０（ＭＨ⁺）。
【０３４３】
実施例５０Ａ
３‐（６‐メチル‐４‐プロピル‐モルホリン２‐イル）‐フェノール
【化６１】

【０３４４】
実施例４９Ａからの生成物（０．１０ｇ、０．４ミリモル）を用いて、実施例４７Ａと同じ方法にしたがって調製した。シリカ上のカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール（９９：１）で溶出して精製し、標題の化合物を単一のジアステレオマーである清澄なオイルとして得た（７０ｍｇ、０．３０ミリモル、７４％）。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．９５（ｔ，３H）、１．３５（ｄ、３Ｈ）、１．５５（ｍ,２H）、２．２５（ｍ，２H）、２．３５（ｍ，１H）、２．５０（ｍ，１H）、２．５５（ｍ，１H）、２．７５（ｄ，１H）、４．０５（ｓ，１H）、４．８５（ｍ，１H）、６．７０（ｄ，１H）、６．９０（ｓ，１H）、７．００（１H，ｄ）、７．２０（ｔ，１H）。ＬＲＭＳ（APCI）:m/z ２３６（ＭＨ⁺）。分析実測値Ｃ、７０．６２％；Ｈ、８．８９％；Ｎ、５．９５％。Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＮＯ₂．0.１H₂Oの理論値Ｃ、７０．９１％；Ｈ、９．０１％；Ｎ、５．９１％。
【０３４５】
実施例５０Ｂ
３‐（６‐メチル‐４‐プロピル‐モルホリン２‐イル）フェノール
【化６２】

【０３４６】
実施例４９Ｂからの生成物（０．１０ｇ、０．４ミリモル）を用いて、実施例４７Ａと同じ方法に従って調製した。シリカ上のカラムクロマトグラフィーによる、標題の化合物の精製は必要でなかった。標題の化合物は単一のジアステレオマーである黄色のオイルとして得られた（１００ｍｇ、０．４２ミリモル、１０３％−３％の出発物質を含む）。¹H NMR（CDCl₃、４００MHz）δ：０．９０（ｔ，３H）、１．２５（ｄ，３H）、１．６０（ｍ，２H）、１．８５（ｍ，１H）、２．００（ｍ，１H）、２．３５（ｍ，２H）、２．８５（ｄ，１H）、３．００（ｄ，１H）、３．８５（ｓ，１H）、４．６０（ｄ，１H）、６．７５（ｄ，１H）、６．８０（ｓ，１H）、６．９０（１H，ｄ）、７．２０（ｍ，１H）。LRMS（APCI）：m/z２３６（ＭＨ⁺）。分析実測値Ｃ、６９．３８％；Ｈ、８．８６％；Ｎ、５．７３％。Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＮＯ₂．0.45H₂Oの理論値Ｃ、６９．３３％；Ｈ、９．０６％；Ｎ、５．７８％。
【０３４７】
実施例５１
１‐（４‐クロロ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐２‐プロピルアミノ‐エタノール
【化６３】

【０３４８】
ソディウムトリアセトキシボロハイドライド（１．２５ｇ、５．８９ミリモル）を慎重に２‐アミノ‐１‐（４‐クロロ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐エタノール（J.Med. Chem., 30(10),1887,(1987)）（６００ｍｇ、２．９８ミリモル）及びジクロロメタン（１０ｍL）中プロピオンアルデヒド（０．２２ｍL、２．９６ミリモル）に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム溶液（飽和水溶液、１０ｍL）を滴下して加え、反応混合物をさらに水（２０ｍL）及びジクロロメタン（２０ｍL）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×２０ｍL）で再抽出した。併合した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９５：５：０．５〜９２：８：０．８）で溶出して、標題の化合物を固体として得た（３２０ｍｇ、１．３１ミリモル、４４％）。 ¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．９０（ｔ，３H）、１．５０（ｑ,２H）、２．５０〜２．７０（ｍ，５H）、２．９０（dd，１H）、３．８０（ｓ，３H）、４．６５（dd，１H）、６．８５（ｄ，１H）、７．００（１H，ｄ）７．３０（bd，１H）。ＬＲＭＳ（APCI）:m/z ２４４（ＭＨ⁺）、２２６（ＭＨ⁺より少ないH₂O）。
【０３４９】
実施例５２
６‐（４‐クロロ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐４‐プロピル‐モルホリン３‐オン
【化６４】

【０３５０】
クロロアセチルクロライド（０．１１ｍL、１．３３ミリモル）を実施例５１からの生成物（０．３１ｇ、１．２７ミリモル）の溶液及びジクロロメタン（１０ｍL）中のトリエチルアミン（０．１９ｍL、１．３６ミリモル）に添加し、室温で６０時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍL）で希釈し、塩酸（水溶液、１N、１０ｍL）、水（１０ｍL）、及び炭酸水素ナトリウム溶液（飽和水溶液、１０ｍL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、非環化生成物をオイルとして得た（０．４０ｇ）。ＬＲＭＳ（APCI）:m/z ３２０（非環化生成物のＭＨ⁺）、３０２（ＭＨ⁺より少ない水）、２８４（環化生成物のＭＨ⁺）。水酸化カリウム（０．７５ｇ、１．３３ミリモル）をイソプロピルアルコール（１０ｍL）中の非環化生成物（０．４０ｇ、１．２３ミリモル）及び水（０．４ｍL）に添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍL）及び水（３０）ｍLの間で分配した。層分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍL）で再抽出した。併合した有機層を水（３０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧して、標題の化合物をオイルとして得た（０．３４ｇ、１．１９ミリモル、９４％）。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．９５（ｔ，３H）、１．６０〜１．７０（ｍ,２H）、３．３０〜３．４０（ｍ，２H）、３．４０〜３．５５（ｍ，２H）、３．９５（ｓ，３H）、４．３５（bd，１H）、４．４２（bd，１H）、４．７８（dd，１H）、６．８５（dd，１H）、７．００（ｓ，１H）７．３８（dd，１H）。ＬＲＭＳ（APCI）:m/z ２８４（ＭＨ⁺）。
【０３５１】
実施例５３
６‐（４‐クロロ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐４‐プロピル‐モルホリン
【化６５】

ボラン‐テトラヒドロフラン複合体（THF中、１M）（３．５ｍL、３．５ミリモル）を、窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例５２の生成物（０．３３ｇ、１．１６ミリモル）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を２．５時間還流した後に冷却し、メタノール（１ｍＬ）を加えて反応停止させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を４Ｎ ＨＣｌ（水溶液、８ｍＬ）中に懸濁し、２時間還流した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を捨てた。水層を固体炭酸カリウムを加えることによって塩基性化（ｐＨ９〜１０）した後、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で再抽出した。ジクロロメタン抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題の化合物をオイルとして得た（０．３１ｇ、１．１５ミリモル、９９％）。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．９５（ｔ，３H）、１．４５〜１．６０（ｍ,２H）、２．００（ｔ，１H）、２．２０（ｔ，１H）、２．３５（ｔ，２H）、２．８０（ｄ，１H）、２．９０（ｄ，１H）、３．８０（ｔ，１H）、３．９０（ｓ，３H）、４．０３（dd，１H）、４．５５（ｄ，１H）、６．８５（dd，１H）、７．００（ｓ，１H）７．３０（dd，１H）。ＬＲＭＳ（APCI）:m/z ２７０（ＭＨ⁺）。
【０３５２】
実施例５４
２‐クロロ‐５‐（４‐プロピル‐モルホリン２‐イル）‐フェノール
【化６６】

【０３５３】
実施例５３からの生成物（０．２８ｇ、１．０２ミリモル）を用いて、実施例７ｂと同じ方法に従って（しかし、還流を１時間でなく、２．５時間続けた）調製した。シリカ上のカラムクロマトグラフィーによる精製は必要でなかった。標題の化合物を薄い茶色のゴムとして得た（０．２１ｇ、０．８２ミリモル、８１％）。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．９３（ｔ，３H）、１．５５（ｑ,２H）、２．００（ｔ，１H）、２．２０（dt，１H）、２．３０〜２．４０（ｍ，２H）、２．８０（bd，１H）、２．９０（bd，１H）、３．８０（dt，１H）、４．００（dd，１H）、４．３０（ｄ，１H）、６．８７（dt，１H）、７．０２（fd，１H）７．２５（ｓ，１H）。ＬＲＭＳ（APCI）:m/z ２５６（ＭＨ⁺）。分析実測値Ｃ、６０．７１％；Ｈ、７．１０％；Ｎ、５．４５％。Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＮＯ₂Ｃｌの理論値Ｃ，６１．０５％；Ｈ、７．０９％；Ｎ、５．４８％。
【０３５４】
実施例５５
メチル（２Ｓ）‐２‐（プロピオニルアミノ）プロパノアート
【化６７】

【０３５５】
Ｌ‐アラニンメチルエステル塩酸塩（１４ｇ、０．１モル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０．４５ｇ、０．３ミリモル）で処理した。溶液を攪拌し、塩酸プロピオニルを滴下して加えた。一夜攪拌後、１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を添加することによって混合物を反応停止させ、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で再抽出し、併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて清澄なオイルを得た（１６．０ｇ、量）。¹ＨＮＭＲ（DMSO-ｄ６、４００MHｚ）δ：０．９５（ｔ，３H）、１．２５（ｄ,３H）、２．１（ｑ，２H）、３．６（ｓ，３H）、４．２（quin、１H）、８．２（bd、１H）、LRMS（ESI＋）m/z１６０（ＭＨ⁺）。
【０３５６】
実施例５６
Tert‐ブチル（１S）‐２‐ヒドロキシ‐メチルエチル（プロピル）カーバメート
【化６８】

【０３５７】
実施例５５からの生成物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌しながら、ボラン‐テトラヒドロフラン複合体（３００ｍＬ、０．３ミリモル）を添加した。そして、混合物を一夜、加熱還流した。室温まで冷却後、６Ｍ 塩酸（１００ｍＬ）を慎重に加えることによって反応停止させ、その後、６時間加熱還流した。反応混合物を一夜、室温まで冷却させ、そして乾燥するまで蒸発させた（１１．７７ｇ）。粗混合物は、所望のアミノアルコール中間体と一致するm/z１１８であった。粗混合物をメタノール（５０ｍL）及び水（４００ｍL）に溶解した後、水酸化カリウム（２８．２２ｇ、０．５モル）を添加した。ジ‐tert‐ブチルジカーボネート（３２．８７ｇ、０．１５モル）を混合物に添加し、攪拌を３日間にわたって継続した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍL）及び水（１００ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、水層をＤＣＭでさらに２回再抽出した。併合した有機分画を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて粗生成物を得た。ＳｉＯ₂上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０ＮＨ₃（９７：３：０．３）で溶出して、所望の生成物４．５ｇを清澄なオイル（２１％）として、さらなる１０ｇの部分的に精製された物質とともに得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、４００MHｚ）δ：０．８（ｔ，３H）、１．０５（bs,３H）、１．４（ｍ，１１H）、２．９５（bs，２H）、３．３５（bm、３H）、４．６（bs、１H）、LRMS（ESI＋）m/z２４０（ＭＮａ⁺）。
【０３５８】
実施例５７
（２Ｓ）‐２‐（プロピルアミノ）プロパン‐１‐オルハイドロクロライド
【化６９】

【０３５９】
実施例５６からの純粋な物質（４．２ｇ、０．０２１ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（３０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌで処理した。混合物を室温で１６時間、攪拌し、蒸発させて白色固体を得た（２．７４ｇ、９２％）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、４００MHｚ）δ：０．９（ｔ，３H）、１．１５（ｄ,３H）、１．６（ｍ，２H）、２．８（ｍ，２H）、３．１５（ｍ、１H）、３．５（bm、１H）、３．６（ｍ，１H）、５．４（bs、１H）、８．８（bd，２H）。LRMS（APCI＋）１１８（ＭＨ⁺）。
【０３６０】
実施例５８
（５Ｓ）‐２‐（３‐メトキシフェニル）‐５‐メチル‐４‐プロピルモルホリン２‐オル
【化７０】

【０３６１】
実施例５７からの生成物（１．０ｇ、６．６ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．３８ｇ、１４ミリモル）で処理した後、２‐ブロモ‐３’‐メトキシアセトフェノン（１．５ｇ、６．６ミリモル）を添加すした。混合物を６５℃に加熱し、３日間にわたって攪拌した。室温に冷却後、混合物を塩水及び酢酸エチルの間で分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をSiO₂上のフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出し、所望のモルホリノル化合物を立体異性体混合物である薄黄色のオイルとして得た（１．０ｇ、５８％）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６、４００MHｚ）δ：０．８（ｍ，３H）、０．９５（ｄ,３H）、１．３５（ｍ，２H）、２．１（ｍ，２H）、２．４（bm，１H）、２．６（ｍ，１H）、２．７５（ｍ，１H）、３．５（ｄ，１H）、３．７５（ｍ，４H）、６．０（ｓ，０．７５H）、６．１（ｓ，０．２５H）、６．８５（ｄ，１H）、７．０５（ｍ，２H）、７．２５（ｔ，１H）。LRMS（ESI＋）m/z２４８（Ｍ‐Ｈ₂Ｏ）、２６６（ＭＨ⁺）、２８８（ＭＮａ⁺）。
【０３６２】
実施例５９
（５Ｓ）‐２‐（３‐メトキシフェニル）‐５‐メチル‐４‐プロピルモルホリン
【化７１】

【０３６３】
実施例５８からの生成物（７７０ｍｇ、２．９ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。混合物を攪拌しながら、トリエチルシラン（３．７ｍＬ、２３ミリモル）を添加し、続いてトリメチルシリルトリフレート（１．１ｍＬ、５．８ミリモル）を添加した。攪拌は一夜継続し、反応混合物を室温にする。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって反応停止させ、ジクロロメタンで（３回）抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をSiO₂上のフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９７：３：０．３）で溶出し、所望のモルホリン化合物を得た（６００ｍｇ、８３％）。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．９５（ｍ，３H）、１．１（ｂ，ｄ，３H）、１．６（bm,２H）、２．２〜３．１（５H）、３．５（bm，１H）、４．８５（ｍ，４H）、４．６（ｂ，１H）、６．８（ｄ，１H）、６．９５（ｍ，２H）７．２５（ｍ，１H＋ＣＨＣｌ₃）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）m/z ２５０（ＭＨ⁺）。分析実測値Ｃ、７１．５３％；Ｈ、９．２１％；Ｎ、５．５５％。Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＮＯ₂．０．１５Ｈ₂Ｏの理論値Ｃ，７１．４８％；Ｈ、９．３２％；Ｎ、５．５６％。
【０３６４】
実施例６０
３‐[（５Ｓ）‐５‐メチル‐４‐プロピルモルホリン２‐イル]フェノール
【化７２】

【０３６５】
実施例５９からの物質（４００ｍｇ、１．６ミリモル）を４８％臭化水素酸水溶液（８ｍＬ）に溶解し、混合物を一夜、８０℃に加熱した。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して混合物の反応を停止し、混合物をジクロロメタンで（３回）抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて生成物を白色固体として得た（２８５ｍｇ、７６％）。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．９（ｍ，３H）、１．１＋１．２（２×ｄ，３H）、１．５（ｍ,２H）、２．３（ｍ，２H）、２．５（bm，１H）、２．８（bm，１H）、３．１（ｄ，１H）、３．５（bm，１H）、３．８５（bm，１H）、４．６（ｄ，１H）、６．８（ｍ，２H）、６．９５（ｍ，１H）７．２（ｔ，１H）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）m/z ２３６（ＭＨ⁺）。分析実測値Ｃ、７０．６１％；Ｈ、９．００％；Ｎ、５．８６％。Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＮＯ₂．０．１Ｈ₂Ｏの理論値Ｃ，７０．９１％；Ｈ、９．０１％；Ｎ、５．９１％。
【０３６６】
このジアステレオマー混合物をChiralcel OJ-H （２５０^*２１．２mm）HPLCカラム上で分離する。移動相は１００％メタノール、流速１５ｍｌ／分。試料調製物２００ｍｇを４ｍｌのメタノールに溶解し、２５０μｌを注入した。２つの主要なピークが得られ、滞留時間は５．８２２分（実施例６０Ａ、５７ｍｇ、２８％）及び７．９３９分（実施例６０Ｂ、１２ｍｇ、６％）であった。
【０３６７】
実施例６０Ａ：¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．８５（ｔ，３H）、１．０５（ｄ，３H）、１．５（ｍ,２H＋H₂O）、２．２（ｍ，２H）、２．４（ｍ，１H）、２．８（ｍ，１H）、３．０（ｄ，１H）、３．４（ｔ，１H）、３．９（dd，１H）、４．５５（ｄ，１H）、５．６（bs，１H）、６．７５（ｄ，１H）、６．８５（ｓ，１H）、６．９５（ｄ，１H）、７．２（ｔ，１H）。ＨＲＭＳm/z ２３６．１６４３（ＭＨ⁺）。
【０３６８】
実施例６０Ｂ：¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．９５（ｔ，３H）、１．１５（ｄ，３H）、１．５５（ｍ,２H）、２．４（ｍ，２H）、２．５５（ｔ，１H）、２．６５（dd，１H）、２．９５（bm，１H）、３．８（ｄ，１H）、３．９５（ｄ，１H）、４．５５（dd，１H）、６．７５（ｄ，１H）、６．８５（ｓ，１H）、６．９５（ｄ，１H）、７．２（ｔ，１H）。ＨＲＭＳm/z ２３６．１６４３（ＭＨ⁺）。
【０３６９】
実施例６１
（S）‐２‐プロピルアミノ‐プロパン‐１‐オルハイドロクロライド
【化７３】

【０３７０】
ジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解した（S）‐(＋）‐２‐アミノ‐１‐プロパノール（１９．６ｇ，０．２６モル）に、プロピオンアルデヒド（２０．９ｍｌ、０．２８モル）、続いて先に乾燥した粉末４Ａモレキュラーシーブ（４０ｇ）を添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをジクロロメタンで洗浄し、溶媒を蒸発させて清澄なオイルを得た。このオイルをメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、NaBH₄を１５分にわたって分けて添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（２００ｍｌ）を慎重に加えて反応停止し、２Ｍ ＮａＯＨ（２００ｍｌ）を添加することにより塩基性化し、メタノールを蒸発によって除去した。ジ‐tert‐ブチルジカーボネート（１１５ｇ、０．５２モル）、続いて１，４‐ジオキサン（２００ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。１，４‐ジオキサンを蒸発によって除去して清澄なオイルを得た。このオイルにジオキサン（２００ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させて除去し、白色固体を得た（２４ｇ）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００MHｚ）δ：０．９５（ｔ，３H）、１．２（ｄ，３H）、１．６（ｍ,２H）、２．８（ｍ，２H）、３．１５（ｍ，１H）、３．５（bm，１H）、３．６（ｍ，１H）、５．４（ｂ，１H）、８．６〜８．９（bd，２H）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）、１１８（ＭＨ⁺）。
【０３７１】
実施例６２
（５Ｓ）‐４‐プロピル‐５‐メチルモルホリン２‐オン
【化７４】

【０３７２】
実施例６１からの物質（４ｇ、２６ミリモル）をベンゼンに溶解し、続いてＮ‐エチルジイソプロピルアミン（９．０７ｍｌ、５２ミリモル）及びメチルブロモアセテート（２．４ｍｌ、２６ミリモル）を添加した。水を共沸留去しながら、混合物を一夜加熱還流した。溶媒を蒸発によって除去し、粗製物質をメタノールに溶解し、SiO₂に先に吸着させ、SiO₂上のフラッシュクロマトグラフィーにより、４０％酢酸エチル／ペンタンで溶出して、標題のモルホリノンを清澄なオイルとして得た（１．７８ｇ）。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．９（ｔ，３H）、１．１（ｄ，３H）、１．５（ｍ,２H）、２．２５（ｍ，１H）、２．６（ｍ，１H）、２．８（ｍ，１H）、３．２（ｄ，１H）、３．６（ｄ，１H）、４．０５（dd，１H）、４．３（dd，１H）。t.l.c.Rf=０．１８（５０％酢酸エチル／ペンタン、UV可視化）。
【０３７３】
実施例６３
（５S）‐２‐[６‐ブロモ‐（２，５‐ジメチル‐１H‐ピロール‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル]‐４‐プロピル‐５‐メチルモルホリン‐２‐オル
【化７５】

【０３７４】
５‐ブロモ‐２‐（２，５‐ジメチル‐ピロール‐１‐イル）‐ピリジン（１．５ｇ、５．９ミリモル）をトルエンと共沸させ、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物を−７８℃に冷却し、ｔ‐ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、７ｍｌ、１１．９ミリモル）を、温度を−７０℃未満に維持しつつ添加した。実施例６２からの物質をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ｔ‐ブチルリチウム添加完了の直後に混合物に加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、そこでＮＨ₄Ｃｌ（１０％水溶液、１５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ＳｉＯ₂上のフラッシュクロマトグラフィーで、２５％酢酸エチル／ペンタン〜５０％酢酸エチル／ペンタンの段階的グラディエントで溶出し、標題の化合物をおよそ３．５：１の比率のジアステレオ異性体の混合物として黄色のオイルとして得た（４８０ｍｇ）。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）（ジアステレオマー）δ：０．９５（ｍ，３H）、１．１、１．２（２×ｄ，３H）、１．５（ｍ,２H）、２．１５（ｓ，６H）、２．４（ｍ，１H）、２．５（ｄ，１H）、２．６（ｍ，１H）、２．７５（ｍ，１H）、３．８５〜３．９５（ｍ，１H）、３．６、３．７５、４．４（３×ｍ，２H）、５．１５（bs，１H）、５．９（ｓ，２H）、７．２（ｄ，１H）、８．０５（dd，１H）、８．８（ｓ，１H）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）、３３０（ＭＨ⁺）、３５２（ＭＮａ＋）。ＬＲＭＳ（ＥＳ−）、３２８（Ｍ‐Ｈ）。
【０３７５】
実施例６４
（２Ｓ）‐２‐[｛（２ＲＳ）‐２‐[６‐（２，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル]‐２‐ヒドロキシエチル｝プロピル）アミノ]プロパン‐１‐オル
【化７６】

【０３７６】
（５Ｓ）‐２‐[６‐（２，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル]‐４‐プロピル‐５‐メチルモルホリン２‐オル（４８０ｍｇ、１．４５ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、ソディウムボロハイドライド（２２０ｍｇ、５．８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一夜攪拌しておいた後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応停止し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を併合し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして蒸発させて４００ｍｇのふわふわとした白色固体を４００ｍｇ得て、これをさらに精製することなく使用した。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．８〜１．１（ｍ，６H）、１．１５、１．３５（２×ｄ，３H）、１．６〜２．０（ｍ,２H）、２．１（ｓ，６H）、２．５〜４．０５（ｍ，７H）、４．８〜５．２（ｍ，１H）、５．９（ｓ，２H）、７．２（ｍ，１H）、７．８〜８．１（ｍ，１H）、８．５５（ｍ，１H）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）、３３２（ＭＨ⁺）。
【０３７７】
実施例６５
（２Ｓ）‐２‐[[（２ＲＳ）‐２‐（６‐アミノピリジン‐３‐イル）‐２‐ヒドロキシエチル]（プロピル）アミノ]プロパン‐１‐オル
【化７７】

【０３７８】
（２Ｓ）‐２‐[[（２ＲＳ）‐２‐（６‐アミノピリジン‐３‐イル）‐２‐ヒドロキシエチル]（プロピル）アミノ］プロパン‐１‐オル（４００ｍｇ、１．２ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（４１９ｍｇ，６ミリモル）を添加し、混合物を一夜、８０℃に加熱した。溶媒を減圧下、除去し、残渣をＳｉＯ₂上のフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／８８０アンモニア（９５：５：０．５極性を９３：７：１まで増加させる）で溶出し、標題の化合物をジアステレオマー混合物として得た（３００ｍｇ、９８％）。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）（２つのジアステレオマー）δ：０．８２〜０．９７（６H，ｍ）、２．４０〜２．７７（２H，ｍ）、３．２７〜３．５１（２H，ｍ）、４．５１（１H，ｍ）、６．５８（１H，ｍ）、７．４９（１H，ｍ）、７．８６（１H，ｍ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）、２５４（ＭＨ⁺）。
【０３７９】
実施例６６及び６７
５‐[（２Ｓ，５Ｓ）‐５‐メチル‐４‐プロピルモルホリン２‐イル]ピリジン‐２‐アミン及び５‐[（２Ｒ，５Ｓ）‐５‐メチル‐４‐プロピルモルホリン２‐イル]ピリジン‐２‐アミン
【化７８】

実施例６５からの「ジオール」（３００ｍｇ、１．２ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウム溶液を注意深く加えて反応停止させ、そしてジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。併合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させると、茶色のゴム状の固体が得られた。ＳｉＯ₂上のフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル中１０％メタノールで溶出すると、より極性の低いジアステレオマー（およそ、８０％ｄ.e.）に富む物質を５ｍｇ、より極性の低いジアステレオマー（およそ、８０％ｄ.e.）に富む物質を１２ｍｇ、及びジアステレオ異性体のおよそ１：１混合物を１５０ｍｇ（総収率１６７ｍｇ、５９％）得た。最後の１：１混合物をChiralpak OD-Hカラム（２５０×２１．２ｍｍ）を使用してHPLCによって精製し、メタノール／エタノール（１：１）で溶出した。
【０３８０】
より早く溶出するジアステレオ異性体（滞留時間８．１分）を９９％超d.e.で得た（６０ｍｇ、２１％）。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．８８（３H，ｔ）、１．０１（３H，ｄ）、１．２６（３H,ｔ）、１．３７〜１．５８（２H，ｍ）、２．１８〜２．２８（２H，ｍ）、２．３６〜２．４７（１H，ｍ）、２．６９〜２．７７（１H，ｍ）、２．９０（１H，ｍ）、３．３８（１H，ｍ）、３．７２（２H，ｄ）、３．８２（１H，ｍ）、４．４０（２H，brs）、４．４５（１H，dd）、６．４８（１H，ｄ）、７．４５（１H，dd）、８．０４（１H，ｄ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ⁺）：m/z２３６（ＭＨ⁺）。
【数３】

【０３８１】
より遅く溶出するジアステレオ異性体（滞留時間１０．５分）を９９％超d.e.で得た（６２ｍｇ、２２％）。¹ＨＮＭＲ（CDCl₃、４００MHｚ）δ：０．９３（３H，ｔ）、１．１１（３H，ｄ）、１．４９（２H,ｍ）、２．３８（２H，ｍ）、２．５０〜２．５６（２H，ｍ）、２．８９（１H，ｍ）、３．７５（１H，ｍ）、３．８９（１H，ｍ）、４．４０（２H，brs）、４．４６（１H，ｍ）、６．５０（１H，ｄ）、７．５０（１H，dd）、８．０７（１H，ｄ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ⁺）：m/z２３６（ＭＨ⁺）。
【数４】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ia）又は（Ib）：
【化１】

｛式中、
Aは、C-Xであり、
Bは、C-Yであり、
R¹は、H及び（C₁−C₆）アルキルから選ばれ、
R²は、H及び（C₁−C₆）アルキルから選ばれ、
Xは、H、HO、C(O)NH₂、NH₂から選ばれ、
Yは、H、HO、NH₂、Br、Cl及びFから選ばれ、
Zは、H、HO、F、CONH₂及びCNから選ばれる。
但し：
X、Y及びZのうちの少なくとも１つはOHでなくてはならない。｝
により表される化合物並びに薬剤として許容可能なその塩及び溶媒和物。
【請求項２】
式中のR¹が、H、メチル及びエチルから選ばれる、請求項１に記載の式（Ia）又は（Ib）により表される化合物。
【請求項３】
式中のR²が、H及びメチルから選ばれる、請求項１または２に記載の式（Ia）又は（Ib）により表される化合物。
【請求項４】
式中のXが、H、OH及びNH₂から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ia）又は（Ib）により表される化合物。
【請求項５】
式中のYが、H、NH₂、Cl及びFから選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ia）または（Ib）により表される化合物。
【請求項６】
式中のZが、H、OH及びFから選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の（Ia）または（Ib）により表される化合物。
【請求項７】
R‐（−）‐３‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール、
S‐（＋）‐３‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール、
R‐（−）‐３‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノールハイドロクロライド、
R‐５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）ベンゼン‐１，３‐ジオール、
S‐５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）ベンゼン‐１，３‐ジオール、
R‐（＋）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール、
S‐（−）‐２‐フルオロ‐５‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール、及び
２‐クロロ‐５‐（４‐プロピル‐モルホリン‐２‐イル）フェノール
から成る群から選ばれる、請求項１に記載の式（Ia）又は（Ib）により表される化合物。
【請求項８】
R‐（−）‐３‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
塩酸塩の形態である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬品として使用されるための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ia）又は（Ib）により表される化合物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ia）又は（Ib）により表される化合物を含む医薬組成物であって、以下の：女性性的機能不全、男性勃起機能不全、神経変性、うつ病、及び精神医学的障害から選ばれる状態の治療のための前記医薬組成物。
【請求項１２】
前記状態が、男性勃起機能不全である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記状態が、女性における性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害、及び性的疼痛障害である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記状態が、女性の性的興奮障害、及び付随する性的欲求低下障害である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記式（Ia）又は（Ib）により表される化合物が、R‐（−）‐３‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノール、或いは薬剤として許容可能なその塩又は溶媒和物である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記R‐（−）‐３‐（４‐プロピルモルホリン‐２‐イル）フェノールが、塩酸塩の形態である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ia）又は（Ib）により表される化合物及び薬剤として許容可能な希釈剤又は担体を含む、組成物。

【公開番号】特開２００６−２３２８５７（Ｐ２００６−２３２８５７Ａ）
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１５７６０９（Ｐ２００６−１５７６０９）
【出願日】平成１８年６月６日（２００６．６．６）
【分割の表示】特願２００５−５０２３４２（Ｐ２００５−５０２３４２）の分割
【原出願日】平成１５年１２月２日（２００３．１２．２）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】