ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としてのイソキノリン誘導体
式（Ｉ）で表される化合物が合成された。これらの化合物はＩＧＦ−１受容体の発現または作用を抑制または阻害する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の発現または作用を抑制または阻害することができる新規化合物およびプロドラッグ化合物に関する。また、本発明は、ＩＧＦ−１Ｒの制御されていない発現が観察される、癌やその他の異常細胞増殖および代謝性疾患および血管増殖疾患を防止および／または治療するために、ＩＧＦ−１Ｒの発現または作用を抑制または阻害するための医薬組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、本願出願人による国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号のいくつかの態様を改良したものであり、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号の開示内容はこの参照によって本発明に組み込まれるものとする。
【０００３】
インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）はヒトに存在する５８の膜貫通（ｔｒａｎｓ−ｍｅｍｂｒａｎｅ）チロシンキナーゼ受容体の１つである（「レビュー：１型インスリン様成長因子受容体の構造および機能（Ｒｅｖｉｅｗ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ １ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」，Ｔ．Ｅ．Ａｄａｍｓら，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５７ （２０００）１０５０〜１０９３頁；「インスリン様成長因子（Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｌｉｋｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ）」，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（２００３），ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ．，Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ，Ｗ．およびＢａｘｔｅｒ，Ｒ．Ｃ．編）。ＩＧＦ−１受容体が欠乏した細胞に関する遺伝的知見および研究によって、ＩＧＦ−１受容体は最適な成長に必要だが、成長の絶対条件ではないことが証明されている（Ｂａｓｅｒｇａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３３２（１９９７）１０５〜１２６頁）。ＩＧＦ−１受容体の発現はアポトーシス（細胞自滅）から細胞を保護し、インビトロおよびインビボにおける形質転換表現型の確立と維持のための要件であるように思われる（Ｂａｓｅｒｇａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３３２（１９９７）１０５〜１２６頁）。いくつかのインビトロおよびインビボにおける研究は、ＩＧＦ−１受容体の発現または作用を阻害することにより、形質転換表現型を逆転させ、腫瘍細胞の成長が抑制されることを証明している。これらの研究で使用される方法としては、抗体の中和（Ｋａｌｅｂｉｃら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４（１９９４）５５３１〜５５３４頁；Ａｒｔｅａｇａ，Ｃ．Ｌ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４９（１９８９）６２３７〜６２４１頁；Ｄｅ Ｌｅｏｎ，Ｄ．Ｄ．ら，Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ６（１９９２）３２７〜３３６頁）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｒｅｓｎｉｃｏｆｆら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４（１９９４）２２１８〜２２２２頁；Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｄ．Ｗ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９（２００１）２１８９〜２２００頁）、Ｗｈｉｔｅ，Ｐ．Ｊ．ら，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．１０（２０００）１９５〜２０３頁）、優性陰性突然変異体（Ｄ’Ａｍｂｒｏｓｉｏら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６（１９９６）４０１３〜４０２０頁；Ｐｒａｇｅｒ，Ｄ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１（１９９４）２１８１〜２１８５頁；Ｒｅｉｓｓ，Ｋ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４（１９９８）２６４７〜２６５５頁）、三重螺旋形成オリゴヌクレオチド（Ｒｉｎｎｉｎｓｌａｎｄら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９４（１９９７）５８５４〜５８５９頁）、アンチセンスｍＲＮＡ（Ｎａｋａｍｕｒａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０（２０００）７６０〜７６５頁）、二本鎖ＲＮＡを使用したＲＮＡ干渉（Ｖ．Ｍ．Ｍａｃａｕｌａｙら，ＷＯ−Ａ−０３／１０００５９）が挙げられる。
【０００４】
表皮細胞内でのＩＧＦ−１受容体の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用は、乾癬病斑で表皮超増殖を逆転させることが分かっている（Ｃ．Ｊ．Ｗｒａｉｇｈｔら，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８（２０００）５２１〜５２６頁）。
【０００５】
また、ＩＧＦ−１受容体の抑制は、糖尿病性網膜症（Ｌ．Ｋ．Ｓｈａｗｖｅｒら，ＤＤＴ ２（１９９７）５０〜６３頁）、アテローム性動脈硬化および再狭窄（Ａ．Ｂａｙｅｓ−Ｇｅｎｉｓら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８６（２０００）１２５〜１３０頁）、ならびに関節リウマチ（Ｊ．Ｐｒｉｔｃｈａｒｄら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３（２００４）３５６４〜３５６９頁）等の疾患に対して有益な作用を有する可能性がある。
【０００６】
ＩＧＦ−１受容体系は、増殖がＩＧＦ−１受容体の発現または過剰発現によるものである疾患の予防および／または治療における魅力的なターゲットと見なされている（Ｌ．Ｌｏｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５（１９９５）１００６〜１００９頁；Ｒ．Ｂａｓｅｒｇａ，ＴＩＢＴＥＣＨ １４（１９９６）１５０〜１５２頁；Ｒ．Ｂａｓｅｒｇａら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ７（１９９７年８月）９９〜１０２頁；Ｖ．Ｍ．Ｍａｃａｕｌａｙら，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０（２００１）４０２９〜４０４０頁；Ａ．Ｊ．Ｓａｌｉｓｂｕｒｙら，Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．３５（２００３）８４３〜８４９頁；Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ，Ｃ．Ｓ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５（２００４）２２１〜２３０頁）。
【０００７】
チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）と呼ばれる一連の物質が、ＩＧＦ−１受容体の発現を抑制または阻害するとされている（Ｍ．Ｐａｒｒｉｚａｓら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８（１９９７）１４２７〜１４３３頁；Ｇ．Ｂｌｕｍら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９（２０００）１５７０５〜１５７１２頁；Ｇ．Ｂｌｕｍら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（２００３）４０４４２〜４０４５４頁）。チルホスチンの欠点は、チルホスチンが細胞系において活性が低く、インスリン受容体と交差反応することである。
【０００８】
高濃度のタモキシフェンは、ＩＧＦ−１Ｒβサブユニットのチロシンリン酸化を抑制または阻害する能力を有し、下流への信号伝達を遮断することが分かっている（Ｌ．Ｋａｎｔｅｒ−Ｌｅｗｅｎｓｏｈｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １６５（２０００）１３１〜１３７頁）。
【０００９】
米国特許第６，３３７，３３８ Ｂ１号では、多くのヘテロアリール−アリールウレア物質がＩＧＦ−１受容体のアンタゴニストとして記載されている。ＭＣＦ−７およびＭＣＦ−１０細胞系に関する細胞増殖阻害研究では、これらの物質は低い活性を示している。
【００１０】
国際公開第ＷＯ０２／１０２８０４ Ａ１号では、ポドフィロトキシン、デオキシポドフィロトキシン、ピクロポドフィリン、およびデオキシピクロポドフィリンがＩＧＦ−１受容体の選択的かつ効率的な阻害剤であることが示されている。デオキシピクロポドフィリンは、リンパ球性白血病細胞Ｌ１２１０を接種したマウスの死亡を遅らせることに関してデオキシポドフィロトキシンよりも優れていることが示されている（Ａ．Ａｋａｈｏｒｉら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０（１９７２）１１５０〜１１５５頁）。しかし、作用メカニズムについては提案されていない。
【００１１】
国際公開第ＷＯ０２／１０２８０５ Ａ１号では、アセチルポドフィロトキシン、エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキソン、および４’−デメチルポドフィロトキシンがＩＧＦ−１受容体のリン酸化の潜在的な阻害剤であることが示されている。
【００１２】
国際公開第ＷＯ０３／０４８１３３ Ａ１号では、多くのピリミジン誘導体がＩＧＦ−１受容体の修飾物質として記載されている。しかし、これらのピリミジン誘導体は低いＩＧＦ−１Ｒ抑制活性を示している。
【００１３】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号（Ａｎａｌｙｔｅｃｏｎ Ｓ．Ａ．）は、非常に向上したＩＧＦ−１Ｒ抑制活性を有する化合物を提供する。
【００１４】
しかし、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号およびその他の文献に記載されている化合物に代わるものとして、水溶性が向上しかつ異なる物理的特性および代謝特性を有するＩＧＦ−１Ｒ抑制化合物がなお求められている。また、水溶性が向上し、経口投与後のプロドラッグまたは活性親化合物の吸収性が高く、特定の場合、治療域内における生体内濃度を長期間維持するために十分に長い半減期を有する国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号および本明細書の記載された化合物等の抗癌剤を提供するプロドラッグが求められている。
【００１５】
本発明は、上述した問題を首尾良く解決するＩＧＦ−１Ｒ抑制活性の高い化合物を提供することを目的とする。特に、本発明の目的は、本明細書および国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号に記載されている活性親化合物の水溶性および安定性等を向上させた医薬プロドラッグ組成物を提供することにある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上記目的は、下記式（１）で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩（下記を参照）によって達成される。
【００１７】
【化３】
【００１８】
（式中、Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＣＮ、トリフルオロメチル、ＮＨ２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＯＣＨ３、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボニル−Ｒ９（Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−Ｒ１０、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０またはアミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル−Ｒ１０（Ｒ１０は少なくとも１つのＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏイソプロピル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有するエステル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有する炭酸エステル基を示す。）を示す。）を示し、
Ｒ２は水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＨＲ９またはＣＳＮＨＲ９（Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す。）を示し、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＯＸを示し、
Ｒ６はＭｅ、ハロゲン、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＳＭｅ、またはＳＥｔを示し、Ｒ５がＯＨまたはＯＸである場合には、Ｒ６は水素であってもよく、
ｎは１または２であり、
Ｒ３’およびＲ５’は互いに独立してＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、部分的または完全にフッ化されたＯＭｅ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示し、
ＵはＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。）を示し、
ＶはＮまたはＣＲ４’（Ｒ４’は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＯＸを示す。）を示し、
ＷはＮまたはＣＲ６’（Ｒ６’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。）を示し、
ＯＸはプロドラッグ特性を与えることができる基を示す。）
また、下記式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物およびその製剤学的に許容されうる塩が提供される。
【００１９】
【化４】
【００２０】
（式中、少なくとも１つのＯＸ基がＲ５および／またはＲ４’に含まれ、式（ＩＩ）で表される化合物にプロドラッグ特性を与える）。
【００２１】
また、ＶがＣＲ４’である場合には、Ｒ５および／またはＲ４’の両方にＯＸ基が含まれていてもよい。
【００２２】
式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物の好ましい実施形態は以下の説明から導かれる。
【００２３】
本発明の別の目的は、薬剤、特にＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益であると考えられる疾患の予防または治療のための薬剤の製造における化合物（Ｉ）および／またはプロドラッグ化合物（Ｉ）、ならびに化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供することにある。
【００２４】
その他の目的および利点は、以下の図面および添付の特許請求の範囲を参照して説明する以下の詳細な説明から当業者には明らかになるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の目的において、「プロドラッグ」という用語は、活性薬剤（親化合物）の不活性形態を含むか、または、薬剤に好ましい特性を与える化学基を含む。すなわち、本発明は、細胞に所望の生理的作用を与える可能性を有するが、当初は不活性であり（生理的作用を与えない）、変性後に生理学的に活性となり、細胞に生理的作用を与える組成物に関する。特に、本発明の親化合物の誘導体は化学的分解性基または代謝的分解性基を有し、生体内変換後に製剤学的に活性となる。
【００２６】
本発明によれば、プロドラッグまたはその塩の生体内での変換は生理的条件下（インビボ）で行われ、酵素、または、胃酸、血液などの体液との反応により、酵素酸化、還元、加水分解または化学的加水分解を受け、活性親化合物に転換される。
【００２７】
本明細書における「親化合物」、「活性親化合物」または「活性薬剤」という用語は、本明細書および国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号（アナリテコン Ｓ．Ａ．）に記載されている複素環式化合物を示すものとして、同じ意味で相互的に使用され、ＯＸ部位を欠くものである。
【００２８】
「生理的作用」という用語は、薬剤を投与した患者の健康を改善するために薬剤が細胞に与えるあらゆる作用に関する。作用は、疾病、欠乏症または病的症状を治療・予防するか、または、疾病、欠乏症または病的症状の発現を軽減するために生じさせる。
【００２９】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は、内包する（ｉｎｃｌｕｄｅ）と同義で使用し、１または複数の特性または成分が存在できることを意味する。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物は、テトラヒドロイソキノリン部位（ｎ＝１）またはテトラヒドロベンズアゼピン部位（ｎ＝２）を含む。
【００３１】
上記式（Ｉ）において、Ｒ４は、好ましくはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＯＯＣＨ３、メチル、Ｅｔ等である。
【００３２】
Ｒ２は、好ましくはＭｅ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＲ９またはＣＯＯＲ９であり、Ｒ２の特に好ましい例はＭｅ（メチル）、ＣＨＯ（ホルミル）、ＣＯＭｅ（アセチル）またはＣＮ（シアノ）である。
【００３３】
Ｒ５は好ましくは水素、ＯＸ、ＯＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ハロゲンまたはＯＸであり、Ｒ６は好ましくはＯＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＦ３またはＯＥｔである。Ｒ５は好ましくは水素、ＯＸ、ＯＨまたはＯＭｅであり、Ｒ６は好ましくはＯＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＦ３またはＯＥｔである。Ｒ５およびＲ６の最も好ましい置換パターンは、Ｒ５が水素、ＯＨまたはＯＸであり、Ｒ６がＯＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＦ３またはＯＥｔである。
【００３４】
式（Ｉ）において、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部位または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン部位の１−位の置換基は、フェニル置換基（Ｕ＝ＣＲ２’；Ｖ＝ＣＲ４’；Ｗ＝ＣＲ６’）、４−ピリジル置換基（Ｕ＝ＣＲ２’；Ｖ＝Ｎ；Ｗ＝ＣＲ６’）、２−ピリジル置換基（Ｖ＝ＣＲ４’；Ｕ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＲ６’またはＵ＝ＣＲ２’，Ｗ＝Ｎ）、２−ピリミジル置換基（Ｕ，Ｗ＝Ｎ；Ｖ＝ＣＲ４’）、４−ピリミジル置換基（Ｖ＝Ｎ；Ｕ＝ＣＲ２’，Ｗ＝ＮまたはＵ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＲ６’）またはトリアジニル置換基（Ｕ，Ｖ，Ｗ＝Ｎ）であってもよい。
【００３５】
１−位の置換基の好ましい置換パターンでは、Ｒ３’およびＲ５’はそれぞれ独立してクロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＯＣＨＦ２である。より好ましい実施形態では、Ｒ３’およびＲ５’は同一である。別の好ましい実施形態では、Ｒ３’およびＲ５’は共にクロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＯＣＨＦ２である。別の好ましい実施形態では、Ｒ３’はクロロまたはブロモであり、Ｒ５’はＯＭｅである。最も好ましくは、Ｒ３’およびＲ５’は共にクロロ、ブロモまたはＯＣＨＦ２である。１−置換基がフェニルである場合、Ｒ２’およびＲ６’は好ましくは水素である。Ｒ４’は好ましくは水素、ＯＨ、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２またはＯＸである。１−置換基としてのフェニルの最も好ましい３つの置換パターンは、ａ）Ｒ３’，Ｒ４’，Ｒ５’＝ＯＭｅ；ｂ）Ｒ３’＝クロロ、Ｒ４’，Ｒ５’＝ＯＭｅ；ｃ）Ｒ４’＝水素、ＯＨまたはＯＸ、Ｒ３’，Ｒ５’＝共にクロロ、ブロモまたはＯＣＨＦ２である。フェニルは回転自由度を有するため、ｂ）におけるＲ３’およびＲ５’の定義は互いに置き換えることができる。
【００３６】
式（Ｉ）の置換基の定義において使用する（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにおけるアルキル残基は、分岐状、非分岐状または環状であってもよく、二重結合または三重結合を含んでいてもよい。例えば、アルキル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、エテニル、プロペ−２−ニル、プロペ−３−ニル、ブテ−１−ニル、ブテ−２−ニル、ブテ−３−ニルまたはプロパルギルである。好ましくは、アルキル残基はメチル、エチルまたはイソプロピルであり、特に好ましくはメチルである。
【００３７】
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにおけるアルキル残基は、非分岐状、分岐状または環状であってもよく、二重結合または三重結合を含んでいてもよい。非分岐状アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルが挙げられる。分岐状アルキルの例としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、（１，１−ジエチル）メチル、（１−プロピル−１−メチル）メチル、（１−イソプロピル−１−メチル）メチル、（１，１−ジメチル−１−エチル）メチル、（１−ｔ−ブチル）メチル、（１−プロピル−１−エチル）メチル、（１−イソプロピル−１−エチル）メチル、（１、１−ジエチル−１−メチル）メチル、（１−ｔ−ブチル−１−メチル）メチルが挙げられる。環状アルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（２−または３−メチル）シクロペンチルが挙げられる。不飽和アルキルの例としては、エテニル、プロペ−２−ニル、ブテ−１−ニル、ブテ−２−ニル、ブテ−３−ニル、ペンテ−１−ニル、ペンテ−２−ニル、ペンテ−３−ニル、ペンテ−４−ニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−２，４−ジエニル、プロパルギルが挙げられる。
【００３８】
本願においては、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロまたはブロモを意味する。
【００３９】
本願において、「ＩＧＦ−１受容体」という用語はヒトＩＧＦ−１受容体を含むが（ヒトＩＧＦ−１受容体のアミノ酸配列は知られている（例えば、Ｔ．Ｅ．Ａｄａｍｓら，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０００，５７，１０５０〜１０９３頁を参照））、「ＩＧＦ−１受容体」には通常、哺乳動物のＩＧＦ−１Ｒ等の他のＩＧＦ−１Ｒも含まれる。
【００４０】
式（ＩＩ）のプロドラッグ化合物では、Ｒ５またはＲ４’の一方に１つのＯＸ基を含むか、または、ＶがＣＲ４’を示す場合には、Ｒ５およびＲ４’の両方にＯＸ基を含むことができる。
【００４１】
本発明では、−ＯＸ基は、以下で説明するようなリン酸エステル誘導体、エステル誘導体、炭酸エステル誘導体（親化合物のアシルオキシ誘導体）および／または架橋ポリ（エチレングリコール）誘導体を示す。また、本発明の範囲内において、当業者に知られており、均等物とみなされるその他の適当な誘導体を使用することもできる。
【００４２】
本発明の活性親化合物が水酸基を有する場合には、親化合物を適当なクロロ蟻酸アルキルまたはクロロ蟻酸アリールと反応させることによって調製された炭酸エステル誘導体をプロドラッグとして例示することができる。プロドラッグとして特に好ましい誘導体としては、−ＯＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯＯプロピル、−ＯＣＯＯイソプロピル、−ＯＣＯＯＢｕ、−ＯＣＯＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。
【００４３】
エステル誘導体の例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル（例えばＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、ジメチルグリシンエステル、アミノアルキルエステル、カルボキシアルキルエステル、アミノ酸を有するエステル等が挙げられる。
【００４４】
また、本発明は、親化合物の寿命（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｉｆｅｔｉｍｅ）を延ばすための化学修飾を含む。この特性を有する適当なポリ（エチレングリコール）誘導体の例は、例えば米国特許第２００５１７１３２８号（ＮＥＫＴＡＲ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＡＬ ＣＯＲＰ）または米国特許第６，７１３，４５４（ＮＯＢＥＸ ＣＯＲＰ）号に記載れている。親化合物は高い脂溶性を有するため、ＰＥＧオリゴマー／ポリマーはプロドラッグの親水性および水溶性を向上させる。
【００４５】
適当なプロドラッグ誘導体の選択方法および製造方法は、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５；Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔら，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ １６（２００１）１８５〜１９３頁等の文献に記載されている。
【００４６】
最も好ましくは、ＯＸ基はリン酸エステル誘導体を示す。後述する特に興味深いプロドラッグ化合物は、（１Ｒ）−１−（３，４，５，−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−ジフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｒ）−１−［３，５−ジクロロ−４−（リン酸二水素）フェニル］−２−ホルミル−６−ジフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、およびそれらに対応する６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）誘導体、２−シアノ誘導体、２−アセチル誘導体、ならびにそれらの塩である。
【００４７】
【化５】
【００４８】
上記物質は、５−水酸基または４’−水酸基を含むそれらの親化合物をホスホロキシクロライド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）と反応させた後、対応するリン酸エステルに加水分解することにより合成することができる（例えば、米国特許第５，６３７，６８０号（エトポシドリン酸エステル（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ））を参照）。その他の適当な試薬は、四塩化炭素との組み合わせによる亜リン酸ジベンジル（実施例１）およびクロロリン酸ジエチル（実施例４および実施例６）である。
【００４９】
対応する親化合物の溶解度が約２０ｍｇ／ｍｌであるのに対して（実施例２）、ｐＨ７．４のリン酸ナトリウム緩衝液におけるプロドラッグ（１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）の溶解度は、５０ｍｇ／ｍｌを超えることが分かった。
【００５０】
本発明によれば、製剤学的に許容しうる塩は、酸性の無機化合物または有機化合物、あるいは、アルカリ性の無機化合物または有機化合物から生成される。
【００５１】
本明細書における「製剤学的に許容しうる塩」という用語は、特定の化合物の遊離酸または塩基の生物学的有効性を保持する塩を意味し、生物学的有効性を保持しない塩である場合には望ましくない。式（Ｉ）で表される化合物および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物の薬学的に許容されうる塩は、薬学的に許容されうる酸による酸付加塩であり、ＯＸ基が塩基性窒素原子を含む場合に、Ｒ２が水素、ＭｅまたはＥｔでありおよび／またはＵ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも１つが窒素であることが可能である。
【００５２】
望ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸または蟻酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸等のピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、クエン酸または酒石酸等のα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸または桂皮酸等の芳香族酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸によって遊離塩基を処理する方法等の公知の適当な方法によって調製することができる。
【００５３】
本発明では、好ましいアンモニウム塩は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、硝酸、リン酸、またはコハク酸から得られる。
【００５４】
通常、アンモニウム塩は、遊離塩基と化学量論的量または過剰量の所望の塩とを反応させ、適当な溶媒または様々な組み合わせの溶媒内に無機酸または有機酸を形成することによって調製する。例えば、遊離塩基は、適当な酸と例えば溶液を、例えば溶液のエバポレーション等の通常の方法によって回収される塩との混合水溶液に溶解させることができる。あるいは、低級アルカノール、炭素原子数が２〜１０の対称または非対称エーテル、アルキルエステルまたはそれらの混合物等の有機溶媒内に遊離塩基を投入し、適当な酸で処理して対応する塩を形成することができる。アンモニウム塩は、例えば混合物から所望の塩を濾過する一般的な回収方法によって回収するか、または、塩が溶解しない溶媒を添加することによって沈殿させて、溶媒から回収することができる。
【００５５】
様々な反応を行うための適当な無機溶媒および有機溶媒の例としては、反応物質または生成物に悪影響を与えない任意の無機溶媒または有機溶媒、例えば、塩化メチレン等のハロゲン化溶媒、クロロホルム、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、シクロオクタン、ベンゼンまたはトルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、脂肪族化合物等のその他の溶媒、脂環式および芳香族炭化水素溶媒、水、酸性水溶液、有機溶液または無機溶液、酢酸エチル、酢酸プロピル、ならびにそれらの混合物等が挙げられる。
【００５６】
また、本発明は、リン酸エステル、アルカリ性の無機化合物または有機化合物等の酸性のプロドラッグから形成される塩も含む。塩に含まれる好ましい無機カチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、マンガンである。例えば、リン酸エステルの製造は、Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔらの「抗癌剤設計（Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）」１６（２００１）１８５〜１９３頁に記載されている。
【００５７】
また、好ましい塩としては、例えば酸性のプロドラッグおよび有機アミン（イミダゾールおよびモルホリン等）から形成される塩が挙げられる。また、アルカリ性のアミノ酸塩を使用することもできる。本発明における「アミノ酸」という用語は特に天然のα−アミノ酸を意味するが、それらの同族体、異性体および誘導体も含まれる。異性体の例としては、鏡像異性体を挙げることができる。誘導体は、例えば保護基を有するアミノ酸であってもよい。好ましいアルカリ性アミノ酸は、アルギニン、オルニチン、ジアミノ酪酸、リジンまたはヒドロキシリジンであり、特にＬ−アルギニン、Ｌ−リジンまたはＬ−ヒドロキシリジン、アルカリ性ジペプチドあるいは製剤学的に許容されうるアルカリ性アミノ酸誘導体である。
【００５８】
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号に記載されている方法を使用して調製することができ、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号の開示内容はこの参照によって本発明に組み込まれるものとする。なお、当業者に知られているその他の適当な方法も本発明の範囲に含まれる。
【００５９】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号では、出発物質は芳香族部分が置換されたフェネチルアミンである。本発明では、出発物質は、ベンジル性炭素原子上にさらに置換基を有することができるフェネチルアミンである。適当な置換フェニルアセトニトリルをアルキル化した後、アミンに還元することによって（「有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）」，Ｃｏｌｌ．第７６巻，１６９頁；Ｓｕｋａｔａ，Ｋ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５６（１９８３）３３０６〜３３０７頁）、または、置換β−ニトロスチレンを介して（Ａｍｂｒｏｓ，Ｒ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３（１９９０）１５３〜１６０頁；Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｈ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５１（１９９５）２３０５〜２３３４頁）これらの出発物質を得ることができる。
【００６０】
当業者には明らかなように、本発明のプロセスにおいては、開始試薬または中間化合物中の水酸基等の所定の官能基は、保護基によって保護されていなければならない場合がある。したがって、化合物（Ｉ）の調製は、１または複数の保護基の付加および除去を含むことができる。官能基の保護および脱保護は、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第２版，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）および「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）」第３版，Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（２００５）に記載されている。
【００６１】
本発明における芳香族水酸基の適当な保護基は、例えばべンジル基およびイソプロピル基である。ベンジル基およびイソプロピル基の除去は、接触水素添加（触媒：Ｐｄ／炭素）およびＢＣｌ３による処理によってそれぞれ容易に行うことができる。別の試薬はトリメチルヨードシランであり、トリメチルヨードシランはジフルオロメトキシ基の存在下で特に有用である。
【００６２】
本発明に係るプロドラッグ化合物を生体内変換することにより生じた、式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ親化合物は、以下の実施例１，４，５，および６ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号に記載されている方法を使用して調製することができ、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号の開示内容はこの参照によって本明細書に組み込まれるものとする。好ましい化合物（Ｉ）は、１または数個のジフルオロメトキシ基を含む。化合物（Ｉ）の合成における中間化合物は、２−（３−ジフルオロメトキシフェニル）エチルアミンであり、２−（３−ジフルオロメトキシフェニル）エチルアミンは、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号に記載されている通常の方法にしたがって、３−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（市販）から合成される。その他の有用な出発物質は、２−ベンジルオキシ−３−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドであり、２−ベンジルオキシ−３−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドは、２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｋｅｓｓａｒ，Ｓ．Ｖ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３（１９８８）１７０８〜１７１３頁）をジフルオロメチル化することによって（Ｇｕａｙ，Ｄ．ら，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（２００２）１４５７〜１４６１頁と同様に）得られる。その他の出発物質は、適当な水酸化安息香酸から製造することができる。水酸化安息香酸の一例は、３，５−ジヒドロキシ安息香酸であり、ジメチルホルムアミド中にてクロロジフルオロ酢酸メチル（またはクロロジフルオロメタン）および炭酸カリウムで処理し、加水分解することによって、３，５−ジ（ジフルオロメトキシ）安息香酸が得られる。なお、その他の公知の適当な方法も本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
本発明の化合物およびプロドラッグ化合物は少なくとも１つのキラル中心を含み、異なる鏡像異性体として存在することができる。特に好ましい化合物（Ｉ）およびプロドラッグ化合物（ＩＩ）は鏡像異性的に純粋だが、両方の鏡像異性体およびあらゆる比率の混合物（ラセミ混合物）も本発明の範囲に含まれる。
【００６４】
本発明のプロドラッグ化合物（ＩＩ）は、出発物質として鏡像異性的に純粋な親化合物を使用することによって、鏡像異性的に純粋な形態で得ることができる。鏡像異性的に純粋な化合物（Ｉ）およびプロドラッグ化合物（ＩＩ）は、キラル酸による付加塩の結晶化によってそれらのラセミ体から得るか（例えば、Ｄ．Ｌ．Ｍｉｎｏｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９９４）４３１７〜４３２８頁；米国特許第４３４９４７２号を参照）、あるいは、市販のキラル相を使用してプレパラティブＨＰＬＣによって単離することもできる。化合物（Ｉ）およびプロドラッグ（ＩＩ）の親化合物の純粋な鏡像異性体を得る別の方法は、当業者に知られているように、不斉合成の使用（Ｍ．Ｊ．Ｍｕｎｃｈｈｏｆら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０（１９９５）７０８６〜７０８７頁；Ｒ．Ｐ．Ｐｏｌｎｉａｓｚｅｋら．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２８（１９８７）４５１１〜４５１４頁）、中間的イミン（ＩＩ）またはイミニウム塩（ＩＩＩ）の非対称の移動水素化（Ｎ．Ｕｅｍａｔｓｕら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８（１９９６）４９１６〜４９１７頁；Ｇ．Ｍｅｕｚｅｌａａｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２３１５〜２３２１頁）またはそのキラルジアステレオマー誘導体の分割である。
【００６５】
化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物ならびにその製剤学的に許容されうる塩は、当業者にとってＩＧＦ−１受容体の阻害が有益であると考えられる疾患を予防または治療するために、製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体と組み合わせた医薬組成物として投与することができる。本発明は、上述した式（Ｉ）で表されるプロドラッグ化合物またはその製剤学的に許容されうる塩を、製剤学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。適当な賦形剤、希釈剤、助剤に関しては、これらについて記載している標準的な文献、例えば、「包括的医薬品化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９０，第５巻の第２５．２章および「Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ， Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ」，Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ，２００２（ドイツ語）を参照するものとする。
【００６６】
また、化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物は、コアセルベーション法、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル等の界面重合法、コロイド（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセル）のドラッグデリバリシステム、マクロ乳化等によってマイクロカプセル化することもできる。こうした方法は、「レミントン薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」第ｌ６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）に開示されている。
【００６７】
徐放製剤を調製することができる。徐放製剤の適当な例としては、プロドラッグ化合物（Ｉ）を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性基材が挙げられ、半透過性基材は、フィルムまたはマイクロカプセル等の成形品の形態である。徐放基材の例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えばポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸と［ガンマ］エチル−Ｌ−グルタマートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射可能な小球体）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブチル酸が挙げられる。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、０．００１〜５０質量％の化合物（Ｉ）を含むことが好ましい。
【００６９】
生体により対応する活性親化合物に変換されたプロドラッグ化合物（ＩＩ）は、８μｇ／ｍｌ〜１５０ピコグラム／ｍｌの範囲の無損傷細胞系（ｉｎｔａｃｔ ｃｅｌｌ ｓｙｓｔｅｍ）におけるＩＣ５０活性を有する。活性が大きく異なるため、本発明の医薬組成物は０．００１〜５０質量％のプロドラッグ化合物（ＩＩ）を含むことが好ましい。
【００７０】
化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物の１日当たりの投与量は、治療対象者、投与経路、治療対象の疾患の重症度および種類によって変更する必要がある。したがって、最適な投与量は、対象となる患者を治療している医師が決定することができる。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、局所投与する場合には、クリーム、ゲル、溶液、軟膏剤、懸濁液、プラスター等として製剤化することができ、吸入投与の場合には、エアロゾルまたは乾燥粉末等として製剤化することができ、経口投与の場合には、錠剤、カプセル、ゲル、シロップ、懸濁液、溶液、粉体、粒剤等として製剤化することができ、直腸または腟内投与の場合には、坐剤等として製剤化することができ、注射剤（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、点滴を含む）の場合には、無菌液、懸濁液、エマルション等として製剤化することができる。
【００７２】
本発明の化合物（Ｉ）および／または生体により対応する活性親化合物に変換された式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物は、構造的に密接に関係するインスリン受容体を阻害することなく、ヒトＩＧＦ−１受容体の発現または作用を抑制または阻害することが分かった。これらの化合物は、悪性細胞のアポトーシスを促進し、分裂周期の前期において悪性細胞をブロックすることにより、細胞分裂を妨げることが分かった。
【００７３】
得られた活性親化合物は、癌等の細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬等の炎症性疾患、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患、移植拒絶反応を含むＩＧＦ−１Ｒの非制御発現による疾患の予防および／または治療に有用である。
【００７４】
「治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療処置と予防または再発防止の両方を意味する。治療を要する者には、既に疾患を有する者および疾患を予防すべき者が含まれる。そのため、治療すべき哺乳動物は、疾患を有すると診断されたか、疾患にかかりやすいまたは感染しやすい可能性があると診断されたものであってもよい。
【００７５】
治療を目的とする「哺乳動物」とは、ヒトや、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ、サル等の家畜またはペット等の哺乳動物に分類されるあらゆる動物を意味する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００７６】
「治療学的に有効な量」という用語は、哺乳動物における疾患または障害を治療するために有効な薬剤の量を意味する。癌の場合には、治療学的に有効な量の薬剤によって癌細胞の数を減少させ、腫瘍を縮小させ、癌細胞が周囲組織に浸潤することを阻止し（ある程度遅延させ、好ましくは停止する）、腫瘍転移を阻止し（ある程度遅延させ、好ましくは停止する）、腫瘍の成長を抑制しかつ／または１または複数の癌に関わる症状をある程度軽減する。薬剤によって既存の癌細胞の成長を防止させることができ、および／または既存の癌細胞を死滅させることができる程度を、薬剤が細胞増殖抑制性を有する、および／または細胞毒性を有すると言える。ここでは「治療学的に有効な量」という用語は、少なくとも約３０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％の標的細胞の塊、癌細胞または腫瘍群あるいは病理学的その他の特徴の成長、進行または有糸分裂活性における臨床的に著しい変化を防止、好ましくは減少させるために十分な量を意味する。
【００７７】
「癌」および「癌性」という言葉は、通常、制御されない細胞の成長を特徴とする哺乳動物の生理的状態を意味または説明する。
【００７８】
ＩＧＦ−１Ｒが非制御発現あるいは過剰発現した場合に、得られた親化合物によって予防および／または治療することができる癌の例としては、例えば、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、脳癌、腎臓癌、すい臓癌、黒色腫、多発性骨髄腫瘍、リンパ腫、白血病が挙げられる。
【００７９】
また、化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物は、細胞増殖疾患に対して光照射および／または１または複数の化学療法薬、例えばアクチノマイシン、アルトレタミン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、Ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉ）、ペントスタチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タキソール（ＴＡＣＯ）、テモゾロマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレオサルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビン等の従来の治療法と組み合わせて使用することができる。
【００８０】
化学療法薬を化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物と組み合わせて使用する場合には、同時投与のためにこれらの２つの薬剤の組み合わせを含む薬剤として使用してもよく、または、それぞれ薬剤を含む別々の剤形として使用してもよく、後者の場合には、各剤形は連続的に使用してもよい。すなわち、化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物を含む剤形を投与した後に、化学療法薬を含む剤形を投与してもよく、あるいは、化学療法薬を含む剤形を投与した後に、化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物を含む剤形を投与してもよい。２つの異なる剤形を使用する実施形態は、キットとして提供することができる。
【００８１】
通常、キットは、容器と、容器上に設けられるかまたは容器に関連付けられたラベルまたは包装挿入物（ｐａｃｋａｇｅ ｉｎｓｅｒｔ）とを含む。適当な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の各種材料で形成することができる。容器は、症状を治療するために有効な化合物の組成物、プロドラッグ組成物または製剤学的に許容されうる塩を保持し、無菌アクセス口（例えば、容器は静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針を貫通させることができるストッパーを有するバイアルであってもよい）を有することができる。ラベルまたは包装挿入物は、組成物を癌等の任意の症状を治療するために使用することを表示することを示唆する。
【００８２】
治療学薬としての使用に加えて、新しい治療薬剤の探求の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、マウス等の実験動物における細胞周期活性阻害剤の作用を評価するために、化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物ならびにその製剤学的に許容されうる塩は、インビトロおよびインビボの試験の開発および標準化における薬理学ツールとして有用である。
【００８３】
当業者には、具体的に説明した例以外に本発明を容易に変更および変形することができることは明らかであろう。本発明は、その精神または基本的特徴から逸脱することなくそのような変更および変形を含む。また、本発明は、本明細書において参照または示した全ての工程、特徴、組成物および化合物を個々または一括して含み、複数の工程または特徴の全ての組み合わせを含むものである。したがって、本願の開示は例示した態様に限定されるものではなく、本発明は添付の特許請求の範囲に示され、本発明の範囲に含まれる均等物の意味および範囲内である、あらゆる変形を含む。
【００８４】
本明細書において様々な参考文献を引用しているが、各参考文献の内容は参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【００８５】
上記説明は、以下の実施例を参照することによりさらに完全に理解されるだろう。ただし、以下の実施例は本発明を実施する方法の例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００８６】
実施例に記載された生成物は、十分なプロトン核磁気共鳴スペクトルおよび／またはマススペクトルデータを有していた。融点は補整されていない。
【００８７】
［実施例１：（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］
１．２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルエチルアミン（７４．７ｇ）を、水酸化ナトリウム水溶液（４５０ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）に添加した。ジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解させた３，４，５−トリメトキシべンゾイルクロライド（６６．８ｇ）を、激しく撹拌したアミンを含む混合物に室温で３０分間添加した。添加後、混合物をさらに６０分間撹拌した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸（２００ｍｌ、２Ｍ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮乾固した。得られたアミド（１３７．４ｇ）は精製することなく対応するイミンの製造に使用した。
【００８８】
２．工程１で得られたアミド（１０５．０ｇ）、トルエン（５００ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（１６０ｍｌ）の混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。得られた結晶をトルエン（２００ｍｌ）、次いでジエチルエーテル（２００ｍｌ）によって洗浄し、所望のイミン塩酸塩（７９．８ｇ）を得た。メタノール−ジエチルエーテルから結晶化させて、２００〜２０４℃の融点を有する白色固体を得ることにより、分析サンプルを得た。
【００８９】
３．工程２によって生成されたイミン（４７．０ｇ）を、メタノール（２５０ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２５０ｍｌ）の混合物中に溶解し、出発物質が残らなくなるまで水素化ホウ素ナトリウムによって１０℃で処理した（ＴＬＣ法：シリカゲル／酢酸エチル）。混合物を濃縮乾固し、水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（４００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、第二級アミン（４６．４ｇ）を得た。エタノールから結晶化させて、１２２〜１２４℃の融点を有する白色固体を得ることにより、分析サンプルを得た。
【００９０】
４．方法Ａによって生成された第二級アミン（４０．０ｇ）を高温のエタノール（１０００ｍｌ）に溶解し、その溶液を、高温のエタノール（４００ｍｌ）に溶解させたアセチル−Ｄ−ロイシン（１６．０ｇ）と混合した。スラリーが４５℃に達したときに、混合物を撹拌、濾過した。得られた結晶をエタノール（１０００ｍｌ）によって洗浄、乾燥し、白色固体（２４．８、５３．１％ｅｅ）を得た。エタノール（９５０ｍｌ）による２回目の結晶化（２４．５ｇ）によって、白色固体（（１３．９ｇ、＞９９．９％ｅｅ）、融点：２０９〜２１２℃、［α］Ｄ２０−５３．５°（ｃ＝１．０、ＤＭＦ）を得た。
【００９１】
５．上記工程１によって生成されたアセチル−Ｄ−ロイシン塩（２９．５ｇ）を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ、２Ｍ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、第二級アミンを得た。このアミン、トルエン（４００ｍｌ）、およびギ酸（２０ｍｌ）の溶液をディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を使用して１８時間還流した。反応混合物を濃縮乾固して、粘性油状物として５−ベンジルエーテルのホルミル誘導体を得た。ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物に溶解させた残渣の溶液を、炭素（２．５ｇ、５％）に担持されたパラジウム存在下で水素と２時間反応させた。混合物を濾過し、濾過液を濃縮乾固した。残渣をエタノールから結晶化させて、（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２０．１ｇ）を得た。融点：１９０〜１９２℃、［α］Ｄ２０−１９１．２°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。
【００９２】
６．アセトニトリル（１００ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物に溶解させた（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１１．０ｇ）、四塩化炭素（２５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４００ｍｇ）の溶液を−１０℃に冷却した。亜リン酸ジベンジル（２５ｇ、純度８０％）を−５℃〜−１０℃で撹拌しながら滴下した。−５℃で５時間撹拌後、二水素リン酸カリウム水溶液（５０ｍｌ、０．５Ｍ）、次いで水（４００ｍｌ）を滴下することで反応を終了させた。混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）によって抽出し、有機相を乾燥し、濃縮乾固した。残渣を溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィー（２５０×６ｃｍ）によって精製した。少量の出発物質および主に５−Ｏ−ジベンジルホスホリル誘導体を含む２番目のフラクション（１５．０ｇ）を粘性油状物として得た。
【００９３】
７．上記工程６によって生成された（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸ジベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１５．０ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液を、炭素に担持されたパラジウム（２．５ｇ、５％）によって水素雰囲気下で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過液を濃縮乾固した。残渣（１０．８ｇ）を水（４００ｍｌ）およびジクロロメタン（２×１００ｍｌ）を使用して分離した。水相を濃縮乾固し、残渣（８．６ｇ）を２−プロパノールから結晶化させ、（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７．２ｇ）を得た。融点：１３８〜１４１℃、［α］Ｄ２０−１４５．２°（ｃ＝１．０、メタノール）。
【００９４】
［実施例２：（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの生理的に許容されうる緩衝液中の溶解度］
ｐＨ７．４のリン酸ナトリウム緩衝液における標記化合物の溶解度は５０ｍｇ／ｍｌを超えることが分かった。親化合物の対応する溶解度は約２０μｇである。
【００９５】
［実施例３：（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのアルカリホスファターゼによる脱リン酸反応］
ウシのアルカリホスファターゼ（ＶＩＩＳ型、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の標記化合物の脱リン酸化能力をインビトロで調べた。半減期は、フォスファターゼの濃度が１０ｕｎｉｔｓ／ｍｌ（３７℃、ｐＨ７．４）のときに８．０分であることが分かった。その結果、標記化合物の静脈内投与により、（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの活性部位が急速に形成されることが理解できる（図１を参照）。
【００９６】
［実施例４：（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−５−（リン酸二水素）−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］
１．上記工程３と同様に生成された（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−５−ヒドロキシ−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６．２ｇ、融点：２３８〜２４１℃、［α］Ｄ２０−１２８．９°、ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）を、エタノールを含有しないクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）をこの溶液に添加し、次いでジエチルクロロホスフェート（６ｍｌ）を滴下した。５時間撹拌後、水（２００ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、塩酸（０．５Ｍ、２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残渣を溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィー（２５０×６ｃｍ）によって精製し、５−Ｏ−ジエチルホスホリル誘導体（７．９ｇ）を固体として得た。
【００９７】
２．トリメチルブロモシラン（９．２ｇ）を、（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−５−（リン酸ジエチル）−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７．５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に添加した。室温で１７時間撹拌後、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を添加した。有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、白色固体（６．２ｇ）を得た。エタノール／水からの結晶化により、（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−５−（リン酸二水素）−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５．３ｇ）を白色固体として得た。融点：２２５〜２２８℃、［α］Ｄ２０−７９．７°（ｃ＝１．０、メタノール）。
【００９８】
［実施例５：１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ホルミル−６−ジフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］
１．ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶解した３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１００．０ｇ）、炭酸カリウム（６０ｇ）および塩化ベンジル（９８ｍｌ）の混合物を、５５℃で１５時間加熱した。スラリーを濾過し、濾過液を濃縮乾固した。残渣をメタノールから結晶化させ、６６〜６８℃の融点を有する４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ安息香酸エチル（１０４．２ｇ）を白色固体として得た。
【００９９】
２．４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ安息香酸エチル（１０３．０ｇ）、水酸化カリウム（３２ｇ）およびエタノール／水（１０００ｍｌ，８：２）の混合物を、室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、残渣を塩酸水溶液（１Ｍ、５００ｍｌ）およびクロロホルム／エタノール（１０００ｍｌ、３：２）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製の４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ安息香酸（９０．２ｇ）を得た。エタノールから結晶化させて、２１１〜２１３℃の融点を有する４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ安息香酸を白色固体として得ることにより、分析サンプルを得た。
【０１００】
３．４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ安息香酸（６４．８ｇ）のジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．５ｇ）によって５０℃で１時間処理した。溶液を２５℃に冷却し、２−（３−ジフルオロメトキシフェニル）エチルアミン（４０．８ｇ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液を滴下した。１時間撹拌した後、混合物を水（１０００ｍｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を分離し、塩酸水溶液（１Ｍ、３００ｍｌ）、次いで水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残渣を溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（８×４０ｃｍ）によって精製し、純粋なアミドを得た（８４．０ｇ）。メタノールからの結晶化によって９９〜１００℃の融点を有する分析サンプルを得た。
【０１０１】
４．工程３で得られたアミド（４．０ｇ）、キシレン（５０ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（１５ｍｌ）の混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固した。残渣を溶離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（９７：３）を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（６×２５ｃｍ）によって精製し、粘性油状物としてイミン（０．８ｇ）を得た。
【０１０２】
５．工程４によって生成されたイミン（０．８ｇ）を、メタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、出発物質が残らなくなるまで水素化ホウ素ナトリウムによって室温で処理した（ＴＬＣ法：シリカゲル／酢酸エチル）。混合物を濃縮乾固し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、粘性油状物として未精製の第二級アミン（０．７５ｇ）を得た。
【０１０３】
６．前記アミン（０．７５ｇ）、トルエン（１００ｍｌ）およびギ酸（２ｍｌ）の溶液をディーンスタークトラップを使用して３時間還流した。反応混合物を濃縮乾固して、ゴム状物質としてホルミル誘導体を得た。
【０１０４】
７．工程６で得られたホルミル誘導体の２滴の濃塩酸を含有する酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液を、炭素（１００ｍｇ、１０％）に担持されたパラジウム存在下で水素と２時間反応させた。混合物を濾過し、濾過液を濃縮乾固して、ゴムとして１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ホルミル−６−ジフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得、１７３〜１７６℃の融点を有するジエチルエーテルによって処理することによりそれを固化した。
【０１０５】
［実施例６：（１Ｒ）−１−［３，５−ジクロロ−４−（リン酸二水素）フェニル］−２−ホルミル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］
１．ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）に溶解させた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１０２．７ｇ）、炭酸カリウム（６０ｇ）および臭化イソプロピル（８０ｍｌ）の混合物を、５５℃で１５時間加熱した。スラリーを濾過し、濾過液を濃縮乾固した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル（７００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、４−イソプロポキシ−３，５−ジクロロ安息香酸エチル（１０９．０ｇ）を粘性油状物として得た。
【０１０６】
２．３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシ安息香酸エチル（１０３．０ｇ）、水酸化カリウム（３２ｇ）およびエタノール／水（８００ｍｌ，８：２）の混合物を、室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、残渣を塩酸水溶液（１Ｍ、５００ｍｌ）とクロロホルム／エタノール（１０００ｍｌ、３：２）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、４−イソプロポキシ−３，５−ジクロロ安息香酸（９０．２ｇ）を得た。残渣をエタノール／水（１：１）から結晶化させて、１４０〜１４２℃の融点を有する４−イソプロポキシ−３，５−ジクロロ安息香酸（７９．２ｇ）を白色固体として得た。
【０１０７】
３．３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシ安息香酸（６１．５ｇ）のジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４．４ｇ）によって５０℃で１時間処理した。溶液を２５℃に冷却し、２−（３−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン（５６．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液を滴下した。１時間撹拌した後、混合物を水（１０００ｍｌおよびｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を分離し、塩酸水溶液（１Ｍ、３００ｍｌ）、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固して、未精製のアミド（１０９．７ｇ）を粘性油状物として得た。
【０１０８】
４．工程３で得られたアミド（１０９．７ｇ）、トルエン（５５０ｍｌ）、オキシ塩化リン（１８０ｍｌ）の混合物を還流下で２．５時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン（１０００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、６００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製のイミン（１１０ｇ）を得た。
【０１０９】
５．工程４によって生成されたイミン（１１０ｇ）を、メタノール（５００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）の混合物中に溶解し、出発物質が残らなくなるまで水素化ホウ素ナトリウムによって室温で処理した（ＴＬＣ法：シリカゲル／酢酸エチル）。混合物を濃縮乾固し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４００ｍｌ）とジクロロメタン（６００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、未精製の第二級アミン（１０９ｇ）を粘性油状物として得た。アミンを塩酸塩に変換させて、白色結晶性粉末（５９．２ｇ）として単離した。メタノールからの結晶化によって、２２０〜２４０℃の融点を有する分析サンプルを得た。
【０１１０】
６．工程５によって生成された第二級アミン（２４．５ｇ、塩酸塩から生成）を高温のエタノール（４００ｍｌ）に溶解させ、その溶液を高温のエタノール（１００ｍｌ）に溶解させたアセチル−Ｄ−ロイシン（１０．０ｇ）と混合した。混合物を室温で２０時間放置した後、濾過した。得られた結晶をエタノール（２００ｍｌ）によって洗浄、乾燥し、白色固体（１５．６ｇ、７９．５％ｅｅ）を得た。エタノール（３７０ｍｌ）による２回目の結晶化（１５．２ｇ）によって、白色固体（１３．１ｇ、９９．０％ｅｅ）を得た。融点：１８８〜１９２℃、［α］Ｄ２０−２１．２°（ｃ＝１．０、ＤＭＦ）。
【０１１１】
７．上記工程６によって生成されたアセチル−Ｄ−ロイシン塩（１２．４ｇ）を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、第二級アミンを得た。アミン、トルエン（２００ｍｌ）、およびギ酸（２０ｍｌ）の溶液をディーンスタークトラップを使用して１８時間還流した。反応混合物を濃縮乾固して、ホルミル誘導体をゴムとして得た。残渣の０．３ｍｌの濃塩酸を含有する酢酸エチル（１３０ｍｌ）溶液を、炭素（０．５ｇ、５％）に担持されたパラジウム存在下で水素と２時間反応させた。混合物を濾過し、濾過液を濃縮乾固した。残渣をメタノールから結晶化させ、（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−４−５−イソプロポキシフェニル）−２−ホルミル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．２ｇ）を得た。融点：１９６〜１９８℃、［α］Ｄ２０−２０７．７°（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ３）。
【０１１２】
８．（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−ホルミル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７．０ｇ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液を、水素化リチウム（３５０ｍｇ）によって８０℃で４０分間処理した。２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホネート（５．９ｇ）を添加し、溶液を１２０℃で２０時間加熱し、混合物を塩酸水溶液（２Ｍ、３００ｍｌ）およびジクロロメタン（４００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−ホルミル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．０ｇ）を粘性油状物として得た。［α］Ｄ２０−５０°（ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ３）。
【０１１３】
９．（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−ホルミル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．８ｇ）のジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）を、三塩化ホウ素のジクロロメタン（１Ｍ、２４ｍｌ）溶液によって−２０℃で１０分間処理した。反応混合物を室温で３０分間放置した後、ジクロロメタン（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を添加した。混合物を２０分間激しく撹拌した後、有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ホルミル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．５ｇ）を非晶質固体として得た。［α］Ｄ２０−５５°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。
【０１１４】
１０．上記工程９に記載した物質の４’−Ｏ−ジエチルホスホリル誘導体を、実施例４の工程１で説明したように合成した。生成物は粘性油状物として単離した。
【０１１５】
１１．基本的に実施例４の工程２で説明したように、４’−Ｏ−ジエチルホスホリル誘導体（工程１０）をトリメチルブロモシランによって処理することにより、標記化合物を得た。生成物は非晶質固体として得た。［α］Ｄ２０−３８．９°（ｃ＝１．１５、メタノール）。
【０１１６】
［実施例７：（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンによるＤＵ−１４５細胞内のＭＡＰＫおよびＡＫＴのリン酸化の阻害］
ＤＵ−１４５細胞（前立腺癌）を無血清培地内で標記化合物とともに一晩中培養した。ＩＧＦ−１（５０ｎＭ）によって１５分間活性化させた後、細胞を溶解し、溶解物をリン酸−ＭＡＰＫおよびリン酸−ＡＫＴに関するイムノブロッティングによって分析した。ＩＣ５０をそれぞれ５０ｎＭ、４０ｎＭとする投与量依存方式で標記化合物を存在させることによって、ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）およびＡＫＴのリン酸化が阻害されることが分かった。
【０１１７】
標準としてのピクロポドフィリン（ｐｉｃｒｏｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）は、リン酸−ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）を阻害するＩＣ５０が約５μＭであることを示した。
【図面の簡単な説明】
【０１１８】
【図１】（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのアルカリホスファターゼによる脱リン酸化率を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の発現または作用を抑制または阻害することができる新規化合物およびプロドラッグ化合物に関する。また、本発明は、ＩＧＦ−１Ｒの制御されていない発現が観察される、癌やその他の異常細胞増殖および代謝性疾患および血管増殖疾患を防止および／または治療するために、ＩＧＦ−１Ｒの発現または作用を抑制または阻害するための医薬組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、本願出願人による国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号のいくつかの態様を改良したものであり、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号の開示内容はこの参照によって本発明に組み込まれるものとする。
【０００３】
インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）はヒトに存在する５８の膜貫通（ｔｒａｎｓ−ｍｅｍｂｒａｎｅ）チロシンキナーゼ受容体の１つである（「レビュー：１型インスリン様成長因子受容体の構造および機能（Ｒｅｖｉｅｗ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ １ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」，Ｔ．Ｅ．Ａｄａｍｓら，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５７ （２０００）１０５０〜１０９３頁；「インスリン様成長因子（Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｌｉｋｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ）」，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（２００３），ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ．，Ｚｕｍｋｅｌｌｅｒ，Ｗ．およびＢａｘｔｅｒ，Ｒ．Ｃ．編）。ＩＧＦ−１受容体が欠乏した細胞に関する遺伝的知見および研究によって、ＩＧＦ−１受容体は最適な成長に必要だが、成長の絶対条件ではないことが証明されている（Ｂａｓｅｒｇａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３３２（１９９７）１０５〜１２６頁）。ＩＧＦ−１受容体の発現はアポトーシス（細胞自滅）から細胞を保護し、インビトロおよびインビボにおける形質転換表現型の確立と維持のための要件であるように思われる（Ｂａｓｅｒｇａら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １３３２（１９９７）１０５〜１２６頁）。いくつかのインビトロおよびインビボにおける研究は、ＩＧＦ−１受容体の発現または作用を阻害することにより、形質転換表現型を逆転させ、腫瘍細胞の成長が抑制されることを証明している。これらの研究で使用される方法としては、抗体の中和（Ｋａｌｅｂｉｃら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４（１９９４）５５３１〜５５３４頁；Ａｒｔｅａｇａ，Ｃ．Ｌ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４９（１９８９）６２３７〜６２４１頁；Ｄｅ Ｌｅｏｎ，Ｄ．Ｄ．ら，Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ６（１９９２）３２７〜３３６頁）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｒｅｓｎｉｃｏｆｆら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４（１９９４）２２１８〜２２２２頁；Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｄ．Ｗ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９（２００１）２１８９〜２２００頁）、Ｗｈｉｔｅ，Ｐ．Ｊ．ら，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．１０（２０００）１９５〜２０３頁）、優性陰性突然変異体（Ｄ’Ａｍｂｒｏｓｉｏら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６（１９９６）４０１３〜４０２０頁；Ｐｒａｇｅｒ，Ｄ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１（１９９４）２１８１〜２１８５頁；Ｒｅｉｓｓ，Ｋ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４（１９９８）２６４７〜２６５５頁）、三重螺旋形成オリゴヌクレオチド（Ｒｉｎｎｉｎｓｌａｎｄら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９４（１９９７）５８５４〜５８５９頁）、アンチセンスｍＲＮＡ（Ｎａｋａｍｕｒａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０（２０００）７６０〜７６５頁）、二本鎖ＲＮＡを使用したＲＮＡ干渉（Ｖ．Ｍ．Ｍａｃａｕｌａｙら，ＷＯ−Ａ−０３／１０００５９）が挙げられる。
【０００４】
表皮細胞内でのＩＧＦ−１受容体の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用は、乾癬病斑で表皮超増殖を逆転させることが分かっている（Ｃ．Ｊ．Ｗｒａｉｇｈｔら，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８（２０００）５２１〜５２６頁）。
【０００５】
また、ＩＧＦ−１受容体の抑制は、糖尿病性網膜症（Ｌ．Ｋ．Ｓｈａｗｖｅｒら，ＤＤＴ ２（１９９７）５０〜６３頁）、アテローム性動脈硬化および再狭窄（Ａ．Ｂａｙｅｓ−Ｇｅｎｉｓら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８６（２０００）１２５〜１３０頁）、ならびに関節リウマチ（Ｊ．Ｐｒｉｔｃｈａｒｄら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３（２００４）３５６４〜３５６９頁）等の疾患に対して有益な作用を有する可能性がある。
【０００６】
ＩＧＦ−１受容体系は、増殖がＩＧＦ−１受容体の発現または過剰発現によるものである疾患の予防および／または治療における魅力的なターゲットと見なされている（Ｌ．Ｌｏｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５（１９９５）１００６〜１００９頁；Ｒ．Ｂａｓｅｒｇａ，ＴＩＢＴＥＣＨ １４（１９９６）１５０〜１５２頁；Ｒ．Ｂａｓｅｒｇａら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ７（１９９７年８月）９９〜１０２頁；Ｖ．Ｍ．Ｍａｃａｕｌａｙら，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０（２００１）４０２９〜４０４０頁；Ａ．Ｊ．Ｓａｌｉｓｂｕｒｙら，Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．３５（２００３）８４３〜８４９頁；Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ，Ｃ．Ｓ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５（２００４）２２１〜２３０頁）。
【０００７】
チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）と呼ばれる一連の物質が、ＩＧＦ−１受容体の発現を抑制または阻害するとされている（Ｍ．Ｐａｒｒｉｚａｓら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８（１９９７）１４２７〜１４３３頁；Ｇ．Ｂｌｕｍら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９（２０００）１５７０５〜１５７１２頁；Ｇ．Ｂｌｕｍら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（２００３）４０４４２〜４０４５４頁）。チルホスチンの欠点は、チルホスチンが細胞系において活性が低く、インスリン受容体と交差反応することである。
【０００８】
高濃度のタモキシフェンは、ＩＧＦ−１Ｒβサブユニットのチロシンリン酸化を抑制または阻害する能力を有し、下流への信号伝達を遮断することが分かっている（Ｌ．Ｋａｎｔｅｒ−Ｌｅｗｅｎｓｏｈｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １６５（２０００）１３１〜１３７頁）。
【０００９】
米国特許第６，３３７，３３８ Ｂ１号では、多くのヘテロアリール−アリールウレア物質がＩＧＦ−１受容体のアンタゴニストとして記載されている。ＭＣＦ−７およびＭＣＦ−１０細胞系に関する細胞増殖阻害研究では、これらの物質は低い活性を示している。
【００１０】
国際公開第ＷＯ０２／１０２８０４ Ａ１号では、ポドフィロトキシン、デオキシポドフィロトキシン、ピクロポドフィリン、およびデオキシピクロポドフィリンがＩＧＦ−１受容体の選択的かつ効率的な阻害剤であることが示されている。デオキシピクロポドフィリンは、リンパ球性白血病細胞Ｌ１２１０を接種したマウスの死亡を遅らせることに関してデオキシポドフィロトキシンよりも優れていることが示されている（Ａ．Ａｋａｈｏｒｉら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０（１９７２）１１５０〜１１５５頁）。しかし、作用メカニズムについては提案されていない。
【００１１】
国際公開第ＷＯ０２／１０２８０５ Ａ１号では、アセチルポドフィロトキシン、エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキソン、および４’−デメチルポドフィロトキシンがＩＧＦ−１受容体のリン酸化の潜在的な阻害剤であることが示されている。
【００１２】
国際公開第ＷＯ０３／０４８１３３ Ａ１号では、多くのピリミジン誘導体がＩＧＦ−１受容体の修飾物質として記載されている。しかし、これらのピリミジン誘導体は低いＩＧＦ−１Ｒ抑制活性を示している。
【００１３】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号（Ａｎａｌｙｔｅｃｏｎ Ｓ．Ａ．）は、非常に向上したＩＧＦ−１Ｒ抑制活性を有する化合物を提供する。
【００１４】
しかし、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号およびその他の文献に記載されている化合物に代わるものとして、水溶性が向上しかつ異なる物理的特性および代謝特性を有するＩＧＦ−１Ｒ抑制化合物がなお求められている。また、水溶性が向上し、経口投与後のプロドラッグまたは活性親化合物の吸収性が高く、特定の場合、治療域内における生体内濃度を長期間維持するために十分に長い半減期を有する国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号および本明細書の記載された化合物等の抗癌剤を提供するプロドラッグが求められている。
【００１５】
本発明は、上述した問題を首尾良く解決するＩＧＦ−１Ｒ抑制活性の高い化合物を提供することを目的とする。特に、本発明の目的は、本明細書および国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号に記載されている活性親化合物の水溶性および安定性等を向上させた医薬プロドラッグ組成物を提供することにある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上記目的は、下記式（１）で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩（下記を参照）によって達成される。
【００１７】
【化３】
【００１８】
（式中、Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＣＮ、トリフルオロメチル、ＮＨ２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＯＣＨ３、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボニル−Ｒ９（Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−Ｒ１０、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０またはアミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル−Ｒ１０（Ｒ１０は少なくとも１つのＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏイソプロピル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有するエステル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有する炭酸エステル基を示す。）を示す。）を示し、
Ｒ２は水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＨＲ９またはＣＳＮＨＲ９（Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す。）を示し、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＯＸを示し、
Ｒ６はＭｅ、ハロゲン、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＳＭｅ、またはＳＥｔを示し、Ｒ５がＯＨまたはＯＸである場合には、Ｒ６は水素であってもよく、
ｎは１または２であり、
Ｒ３’およびＲ５’は互いに独立してＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、部分的または完全にフッ化されたＯＭｅ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示し、
ＵはＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。）を示し、
ＶはＮまたはＣＲ４’（Ｒ４’は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＯＸを示す。）を示し、
ＷはＮまたはＣＲ６’（Ｒ６’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。）を示し、
ＯＸはプロドラッグ特性を与えることができる基を示す。）
また、下記式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物およびその製剤学的に許容されうる塩が提供される。
【００１９】
【化４】
【００２０】
（式中、少なくとも１つのＯＸ基がＲ５および／またはＲ４’に含まれ、式（ＩＩ）で表される化合物にプロドラッグ特性を与える）。
【００２１】
また、ＶがＣＲ４’である場合には、Ｒ５および／またはＲ４’の両方にＯＸ基が含まれていてもよい。
【００２２】
式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物の好ましい実施形態は以下の説明から導かれる。
【００２３】
本発明の別の目的は、薬剤、特にＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益であると考えられる疾患の予防または治療のための薬剤の製造における化合物（Ｉ）および／またはプロドラッグ化合物（Ｉ）、ならびに化合物（Ｉ）を含む医薬組成物の使用を提供することにある。
【００２４】
その他の目的および利点は、以下の図面および添付の特許請求の範囲を参照して説明する以下の詳細な説明から当業者には明らかになるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の目的において、「プロドラッグ」という用語は、活性薬剤（親化合物）の不活性形態を含むか、または、薬剤に好ましい特性を与える化学基を含む。すなわち、本発明は、細胞に所望の生理的作用を与える可能性を有するが、当初は不活性であり（生理的作用を与えない）、変性後に生理学的に活性となり、細胞に生理的作用を与える組成物に関する。特に、本発明の親化合物の誘導体は化学的分解性基または代謝的分解性基を有し、生体内変換後に製剤学的に活性となる。
【００２６】
本発明によれば、プロドラッグまたはその塩の生体内での変換は生理的条件下（インビボ）で行われ、酵素、または、胃酸、血液などの体液との反応により、酵素酸化、還元、加水分解または化学的加水分解を受け、活性親化合物に転換される。
【００２７】
本明細書における「親化合物」、「活性親化合物」または「活性薬剤」という用語は、本明細書および国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号（アナリテコン Ｓ．Ａ．）に記載されている複素環式化合物を示すものとして、同じ意味で相互的に使用され、ＯＸ部位を欠くものである。
【００２８】
「生理的作用」という用語は、薬剤を投与した患者の健康を改善するために薬剤が細胞に与えるあらゆる作用に関する。作用は、疾病、欠乏症または病的症状を治療・予防するか、または、疾病、欠乏症または病的症状の発現を軽減するために生じさせる。
【００２９】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は、内包する（ｉｎｃｌｕｄｅ）と同義で使用し、１または複数の特性または成分が存在できることを意味する。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物は、テトラヒドロイソキノリン部位（ｎ＝１）またはテトラヒドロベンズアゼピン部位（ｎ＝２）を含む。
【００３１】
上記式（Ｉ）において、Ｒ４は、好ましくはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＯＯＣＨ３、メチル、Ｅｔ等である。
【００３２】
Ｒ２は、好ましくはＭｅ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＲ９またはＣＯＯＲ９であり、Ｒ２の特に好ましい例はＭｅ（メチル）、ＣＨＯ（ホルミル）、ＣＯＭｅ（アセチル）またはＣＮ（シアノ）である。
【００３３】
Ｒ５は好ましくは水素、ＯＸ、ＯＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ハロゲンまたはＯＸであり、Ｒ６は好ましくはＯＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＦ３またはＯＥｔである。Ｒ５は好ましくは水素、ＯＸ、ＯＨまたはＯＭｅであり、Ｒ６は好ましくはＯＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＦ３またはＯＥｔである。Ｒ５およびＲ６の最も好ましい置換パターンは、Ｒ５が水素、ＯＨまたはＯＸであり、Ｒ６がＯＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＦ３またはＯＥｔである。
【００３４】
式（Ｉ）において、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン部位または２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン部位の１−位の置換基は、フェニル置換基（Ｕ＝ＣＲ２’；Ｖ＝ＣＲ４’；Ｗ＝ＣＲ６’）、４−ピリジル置換基（Ｕ＝ＣＲ２’；Ｖ＝Ｎ；Ｗ＝ＣＲ６’）、２−ピリジル置換基（Ｖ＝ＣＲ４’；Ｕ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＲ６’またはＵ＝ＣＲ２’，Ｗ＝Ｎ）、２−ピリミジル置換基（Ｕ，Ｗ＝Ｎ；Ｖ＝ＣＲ４’）、４−ピリミジル置換基（Ｖ＝Ｎ；Ｕ＝ＣＲ２’，Ｗ＝ＮまたはＵ＝Ｎ，Ｗ＝ＣＲ６’）またはトリアジニル置換基（Ｕ，Ｖ，Ｗ＝Ｎ）であってもよい。
【００３５】
１−位の置換基の好ましい置換パターンでは、Ｒ３’およびＲ５’はそれぞれ独立してクロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＯＣＨＦ２である。より好ましい実施形態では、Ｒ３’およびＲ５’は同一である。別の好ましい実施形態では、Ｒ３’およびＲ５’は共にクロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＯＣＨＦ２である。別の好ましい実施形態では、Ｒ３’はクロロまたはブロモであり、Ｒ５’はＯＭｅである。最も好ましくは、Ｒ３’およびＲ５’は共にクロロ、ブロモまたはＯＣＨＦ２である。１−置換基がフェニルである場合、Ｒ２’およびＲ６’は好ましくは水素である。Ｒ４’は好ましくは水素、ＯＨ、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２またはＯＸである。１−置換基としてのフェニルの最も好ましい３つの置換パターンは、ａ）Ｒ３’，Ｒ４’，Ｒ５’＝ＯＭｅ；ｂ）Ｒ３’＝クロロ、Ｒ４’，Ｒ５’＝ＯＭｅ；ｃ）Ｒ４’＝水素、ＯＨまたはＯＸ、Ｒ３’，Ｒ５’＝共にクロロ、ブロモまたはＯＣＨＦ２である。フェニルは回転自由度を有するため、ｂ）におけるＲ３’およびＲ５’の定義は互いに置き換えることができる。
【００３６】
式（Ｉ）の置換基の定義において使用する（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにおけるアルキル残基は、分岐状、非分岐状または環状であってもよく、二重結合または三重結合を含んでいてもよい。例えば、アルキル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、エテニル、プロペ−２−ニル、プロペ−３−ニル、ブテ−１−ニル、ブテ−２−ニル、ブテ−３−ニルまたはプロパルギルである。好ましくは、アルキル残基はメチル、エチルまたはイソプロピルであり、特に好ましくはメチルである。
【００３７】
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにおけるアルキル残基は、非分岐状、分岐状または環状であってもよく、二重結合または三重結合を含んでいてもよい。非分岐状アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルが挙げられる。分岐状アルキルの例としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、（１，１−ジエチル）メチル、（１−プロピル−１−メチル）メチル、（１−イソプロピル−１−メチル）メチル、（１，１−ジメチル−１−エチル）メチル、（１−ｔ−ブチル）メチル、（１−プロピル−１−エチル）メチル、（１−イソプロピル−１−エチル）メチル、（１、１−ジエチル−１−メチル）メチル、（１−ｔ−ブチル−１−メチル）メチルが挙げられる。環状アルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（２−または３−メチル）シクロペンチルが挙げられる。不飽和アルキルの例としては、エテニル、プロペ−２−ニル、ブテ−１−ニル、ブテ−２−ニル、ブテ−３−ニル、ペンテ−１−ニル、ペンテ−２−ニル、ペンテ−３−ニル、ペンテ−４−ニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−２，４−ジエニル、プロパルギルが挙げられる。
【００３８】
本願においては、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロまたはブロモを意味する。
【００３９】
本願において、「ＩＧＦ−１受容体」という用語はヒトＩＧＦ−１受容体を含むが（ヒトＩＧＦ−１受容体のアミノ酸配列は知られている（例えば、Ｔ．Ｅ．Ａｄａｍｓら，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０００，５７，１０５０〜１０９３頁を参照））、「ＩＧＦ−１受容体」には通常、哺乳動物のＩＧＦ−１Ｒ等の他のＩＧＦ−１Ｒも含まれる。
【００４０】
式（ＩＩ）のプロドラッグ化合物では、Ｒ５またはＲ４’の一方に１つのＯＸ基を含むか、または、ＶがＣＲ４’を示す場合には、Ｒ５およびＲ４’の両方にＯＸ基を含むことができる。
【００４１】
本発明では、−ＯＸ基は、以下で説明するようなリン酸エステル誘導体、エステル誘導体、炭酸エステル誘導体（親化合物のアシルオキシ誘導体）および／または架橋ポリ（エチレングリコール）誘導体を示す。また、本発明の範囲内において、当業者に知られており、均等物とみなされるその他の適当な誘導体を使用することもできる。
【００４２】
本発明の活性親化合物が水酸基を有する場合には、親化合物を適当なクロロ蟻酸アルキルまたはクロロ蟻酸アリールと反応させることによって調製された炭酸エステル誘導体をプロドラッグとして例示することができる。プロドラッグとして特に好ましい誘導体としては、−ＯＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯＯプロピル、−ＯＣＯＯイソプロピル、−ＯＣＯＯＢｕ、−ＯＣＯＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。
【００４３】
エステル誘導体の例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル（例えばＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、ジメチルグリシンエステル、アミノアルキルエステル、カルボキシアルキルエステル、アミノ酸を有するエステル等が挙げられる。
【００４４】
また、本発明は、親化合物の寿命（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｉｆｅｔｉｍｅ）を延ばすための化学修飾を含む。この特性を有する適当なポリ（エチレングリコール）誘導体の例は、例えば米国特許第２００５１７１３２８号（ＮＥＫＴＡＲ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＡＬ ＣＯＲＰ）または米国特許第６，７１３，４５４（ＮＯＢＥＸ ＣＯＲＰ）号に記載れている。親化合物は高い脂溶性を有するため、ＰＥＧオリゴマー／ポリマーはプロドラッグの親水性および水溶性を向上させる。
【００４５】
適当なプロドラッグ誘導体の選択方法および製造方法は、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５；Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔら，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ １６（２００１）１８５〜１９３頁等の文献に記載されている。
【００４６】
最も好ましくは、ＯＸ基はリン酸エステル誘導体を示す。後述する特に興味深いプロドラッグ化合物は、（１Ｒ）−１−（３，４，５，−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−ジフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｒ）−１−［３，５−ジクロロ−４−（リン酸二水素）フェニル］−２−ホルミル−６−ジフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、およびそれらに対応する６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）誘導体、２−シアノ誘導体、２−アセチル誘導体、ならびにそれらの塩である。
【００４７】
【化５】
【００４８】
上記物質は、５−水酸基または４’−水酸基を含むそれらの親化合物をホスホロキシクロライド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）と反応させた後、対応するリン酸エステルに加水分解することにより合成することができる（例えば、米国特許第５，６３７，６８０号（エトポシドリン酸エステル（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ））を参照）。その他の適当な試薬は、四塩化炭素との組み合わせによる亜リン酸ジベンジル（実施例１）およびクロロリン酸ジエチル（実施例４および実施例６）である。
【００４９】
対応する親化合物の溶解度が約２０ｍｇ／ｍｌであるのに対して（実施例２）、ｐＨ７．４のリン酸ナトリウム緩衝液におけるプロドラッグ（１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）の溶解度は、５０ｍｇ／ｍｌを超えることが分かった。
【００５０】
本発明によれば、製剤学的に許容しうる塩は、酸性の無機化合物または有機化合物、あるいは、アルカリ性の無機化合物または有機化合物から生成される。
【００５１】
本明細書における「製剤学的に許容しうる塩」という用語は、特定の化合物の遊離酸または塩基の生物学的有効性を保持する塩を意味し、生物学的有効性を保持しない塩である場合には望ましくない。式（Ｉ）で表される化合物および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物の薬学的に許容されうる塩は、薬学的に許容されうる酸による酸付加塩であり、ＯＸ基が塩基性窒素原子を含む場合に、Ｒ２が水素、ＭｅまたはＥｔでありおよび／またはＵ、Ｖ、およびＷのうちの少なくとも１つが窒素であることが可能である。
【００５２】
望ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸または蟻酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸等のピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、クエン酸または酒石酸等のα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸または桂皮酸等の芳香族酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸によって遊離塩基を処理する方法等の公知の適当な方法によって調製することができる。
【００５３】
本発明では、好ましいアンモニウム塩は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、硝酸、リン酸、またはコハク酸から得られる。
【００５４】
通常、アンモニウム塩は、遊離塩基と化学量論的量または過剰量の所望の塩とを反応させ、適当な溶媒または様々な組み合わせの溶媒内に無機酸または有機酸を形成することによって調製する。例えば、遊離塩基は、適当な酸と例えば溶液を、例えば溶液のエバポレーション等の通常の方法によって回収される塩との混合水溶液に溶解させることができる。あるいは、低級アルカノール、炭素原子数が２〜１０の対称または非対称エーテル、アルキルエステルまたはそれらの混合物等の有機溶媒内に遊離塩基を投入し、適当な酸で処理して対応する塩を形成することができる。アンモニウム塩は、例えば混合物から所望の塩を濾過する一般的な回収方法によって回収するか、または、塩が溶解しない溶媒を添加することによって沈殿させて、溶媒から回収することができる。
【００５５】
様々な反応を行うための適当な無機溶媒および有機溶媒の例としては、反応物質または生成物に悪影響を与えない任意の無機溶媒または有機溶媒、例えば、塩化メチレン等のハロゲン化溶媒、クロロホルム、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、シクロオクタン、ベンゼンまたはトルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、脂肪族化合物等のその他の溶媒、脂環式および芳香族炭化水素溶媒、水、酸性水溶液、有機溶液または無機溶液、酢酸エチル、酢酸プロピル、ならびにそれらの混合物等が挙げられる。
【００５６】
また、本発明は、リン酸エステル、アルカリ性の無機化合物または有機化合物等の酸性のプロドラッグから形成される塩も含む。塩に含まれる好ましい無機カチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、マンガンである。例えば、リン酸エステルの製造は、Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔらの「抗癌剤設計（Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）」１６（２００１）１８５〜１９３頁に記載されている。
【００５７】
また、好ましい塩としては、例えば酸性のプロドラッグおよび有機アミン（イミダゾールおよびモルホリン等）から形成される塩が挙げられる。また、アルカリ性のアミノ酸塩を使用することもできる。本発明における「アミノ酸」という用語は特に天然のα−アミノ酸を意味するが、それらの同族体、異性体および誘導体も含まれる。異性体の例としては、鏡像異性体を挙げることができる。誘導体は、例えば保護基を有するアミノ酸であってもよい。好ましいアルカリ性アミノ酸は、アルギニン、オルニチン、ジアミノ酪酸、リジンまたはヒドロキシリジンであり、特にＬ−アルギニン、Ｌ−リジンまたはＬ−ヒドロキシリジン、アルカリ性ジペプチドあるいは製剤学的に許容されうるアルカリ性アミノ酸誘導体である。
【００５８】
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号に記載されている方法を使用して調製することができ、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号の開示内容はこの参照によって本発明に組み込まれるものとする。なお、当業者に知られているその他の適当な方法も本発明の範囲に含まれる。
【００５９】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号では、出発物質は芳香族部分が置換されたフェネチルアミンである。本発明では、出発物質は、ベンジル性炭素原子上にさらに置換基を有することができるフェネチルアミンである。適当な置換フェニルアセトニトリルをアルキル化した後、アミンに還元することによって（「有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）」，Ｃｏｌｌ．第７６巻，１６９頁；Ｓｕｋａｔａ，Ｋ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５６（１９８３）３３０６〜３３０７頁）、または、置換β−ニトロスチレンを介して（Ａｍｂｒｏｓ，Ｒ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３（１９９０）１５３〜１６０頁；Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｈ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５１（１９９５）２３０５〜２３３４頁）これらの出発物質を得ることができる。
【００６０】
当業者には明らかなように、本発明のプロセスにおいては、開始試薬または中間化合物中の水酸基等の所定の官能基は、保護基によって保護されていなければならない場合がある。したがって、化合物（Ｉ）の調製は、１または複数の保護基の付加および除去を含むことができる。官能基の保護および脱保護は、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第２版，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）および「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）」第３版，Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（２００５）に記載されている。
【００６１】
本発明における芳香族水酸基の適当な保護基は、例えばべンジル基およびイソプロピル基である。ベンジル基およびイソプロピル基の除去は、接触水素添加（触媒：Ｐｄ／炭素）およびＢＣｌ３による処理によってそれぞれ容易に行うことができる。別の試薬はトリメチルヨードシランであり、トリメチルヨードシランはジフルオロメトキシ基の存在下で特に有用である。
【００６２】
本発明に係るプロドラッグ化合物を生体内変換することにより生じた、式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ親化合物は、以下の実施例１，４，５，および６ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号に記載されている方法を使用して調製することができ、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号の開示内容はこの参照によって本明細書に組み込まれるものとする。好ましい化合物（Ｉ）は、１または数個のジフルオロメトキシ基を含む。化合物（Ｉ）の合成における中間化合物は、２−（３−ジフルオロメトキシフェニル）エチルアミンであり、２−（３−ジフルオロメトキシフェニル）エチルアミンは、国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＨ２００４／０００１４７号に記載されている通常の方法にしたがって、３−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（市販）から合成される。その他の有用な出発物質は、２−ベンジルオキシ−３−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドであり、２−ベンジルオキシ−３−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドは、２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｋｅｓｓａｒ，Ｓ．Ｖ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３（１９８８）１７０８〜１７１３頁）をジフルオロメチル化することによって（Ｇｕａｙ，Ｄ．ら，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（２００２）１４５７〜１４６１頁と同様に）得られる。その他の出発物質は、適当な水酸化安息香酸から製造することができる。水酸化安息香酸の一例は、３，５−ジヒドロキシ安息香酸であり、ジメチルホルムアミド中にてクロロジフルオロ酢酸メチル（またはクロロジフルオロメタン）および炭酸カリウムで処理し、加水分解することによって、３，５−ジ（ジフルオロメトキシ）安息香酸が得られる。なお、その他の公知の適当な方法も本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
本発明の化合物およびプロドラッグ化合物は少なくとも１つのキラル中心を含み、異なる鏡像異性体として存在することができる。特に好ましい化合物（Ｉ）およびプロドラッグ化合物（ＩＩ）は鏡像異性的に純粋だが、両方の鏡像異性体およびあらゆる比率の混合物（ラセミ混合物）も本発明の範囲に含まれる。
【００６４】
本発明のプロドラッグ化合物（ＩＩ）は、出発物質として鏡像異性的に純粋な親化合物を使用することによって、鏡像異性的に純粋な形態で得ることができる。鏡像異性的に純粋な化合物（Ｉ）およびプロドラッグ化合物（ＩＩ）は、キラル酸による付加塩の結晶化によってそれらのラセミ体から得るか（例えば、Ｄ．Ｌ．Ｍｉｎｏｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９９４）４３１７〜４３２８頁；米国特許第４３４９４７２号を参照）、あるいは、市販のキラル相を使用してプレパラティブＨＰＬＣによって単離することもできる。化合物（Ｉ）およびプロドラッグ（ＩＩ）の親化合物の純粋な鏡像異性体を得る別の方法は、当業者に知られているように、不斉合成の使用（Ｍ．Ｊ．Ｍｕｎｃｈｈｏｆら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０（１９９５）７０８６〜７０８７頁；Ｒ．Ｐ．Ｐｏｌｎｉａｓｚｅｋら．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２８（１９８７）４５１１〜４５１４頁）、中間的イミン（ＩＩ）またはイミニウム塩（ＩＩＩ）の非対称の移動水素化（Ｎ．Ｕｅｍａｔｓｕら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８（１９９６）４９１６〜４９１７頁；Ｇ．Ｍｅｕｚｅｌａａｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２３１５〜２３２１頁）またはそのキラルジアステレオマー誘導体の分割である。
【００６５】
化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物ならびにその製剤学的に許容されうる塩は、当業者にとってＩＧＦ−１受容体の阻害が有益であると考えられる疾患を予防または治療するために、製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体と組み合わせた医薬組成物として投与することができる。本発明は、上述した式（Ｉ）で表されるプロドラッグ化合物またはその製剤学的に許容されうる塩を、製剤学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。適当な賦形剤、希釈剤、助剤に関しては、これらについて記載している標準的な文献、例えば、「包括的医薬品化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９０，第５巻の第２５．２章および「Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ， Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ」，Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ，２００２（ドイツ語）を参照するものとする。
【００６６】
また、化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物は、コアセルベーション法、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル等の界面重合法、コロイド（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセル）のドラッグデリバリシステム、マクロ乳化等によってマイクロカプセル化することもできる。こうした方法は、「レミントン薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」第ｌ６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）に開示されている。
【００６７】
徐放製剤を調製することができる。徐放製剤の適当な例としては、プロドラッグ化合物（Ｉ）を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性基材が挙げられ、半透過性基材は、フィルムまたはマイクロカプセル等の成形品の形態である。徐放基材の例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えばポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸と［ガンマ］エチル−Ｌ−グルタマートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射可能な小球体）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブチル酸が挙げられる。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、０．００１〜５０質量％の化合物（Ｉ）を含むことが好ましい。
【００６９】
生体により対応する活性親化合物に変換されたプロドラッグ化合物（ＩＩ）は、８μｇ／ｍｌ〜１５０ピコグラム／ｍｌの範囲の無損傷細胞系（ｉｎｔａｃｔ ｃｅｌｌ ｓｙｓｔｅｍ）におけるＩＣ５０活性を有する。活性が大きく異なるため、本発明の医薬組成物は０．００１〜５０質量％のプロドラッグ化合物（ＩＩ）を含むことが好ましい。
【００７０】
化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物の１日当たりの投与量は、治療対象者、投与経路、治療対象の疾患の重症度および種類によって変更する必要がある。したがって、最適な投与量は、対象となる患者を治療している医師が決定することができる。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、局所投与する場合には、クリーム、ゲル、溶液、軟膏剤、懸濁液、プラスター等として製剤化することができ、吸入投与の場合には、エアロゾルまたは乾燥粉末等として製剤化することができ、経口投与の場合には、錠剤、カプセル、ゲル、シロップ、懸濁液、溶液、粉体、粒剤等として製剤化することができ、直腸または腟内投与の場合には、坐剤等として製剤化することができ、注射剤（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、点滴を含む）の場合には、無菌液、懸濁液、エマルション等として製剤化することができる。
【００７２】
本発明の化合物（Ｉ）および／または生体により対応する活性親化合物に変換された式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物は、構造的に密接に関係するインスリン受容体を阻害することなく、ヒトＩＧＦ−１受容体の発現または作用を抑制または阻害することが分かった。これらの化合物は、悪性細胞のアポトーシスを促進し、分裂周期の前期において悪性細胞をブロックすることにより、細胞分裂を妨げることが分かった。
【００７３】
得られた活性親化合物は、癌等の細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬等の炎症性疾患、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患、移植拒絶反応を含むＩＧＦ−１Ｒの非制御発現による疾患の予防および／または治療に有用である。
【００７４】
「治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療処置と予防または再発防止の両方を意味する。治療を要する者には、既に疾患を有する者および疾患を予防すべき者が含まれる。そのため、治療すべき哺乳動物は、疾患を有すると診断されたか、疾患にかかりやすいまたは感染しやすい可能性があると診断されたものであってもよい。
【００７５】
治療を目的とする「哺乳動物」とは、ヒトや、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ、サル等の家畜またはペット等の哺乳動物に分類されるあらゆる動物を意味する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００７６】
「治療学的に有効な量」という用語は、哺乳動物における疾患または障害を治療するために有効な薬剤の量を意味する。癌の場合には、治療学的に有効な量の薬剤によって癌細胞の数を減少させ、腫瘍を縮小させ、癌細胞が周囲組織に浸潤することを阻止し（ある程度遅延させ、好ましくは停止する）、腫瘍転移を阻止し（ある程度遅延させ、好ましくは停止する）、腫瘍の成長を抑制しかつ／または１または複数の癌に関わる症状をある程度軽減する。薬剤によって既存の癌細胞の成長を防止させることができ、および／または既存の癌細胞を死滅させることができる程度を、薬剤が細胞増殖抑制性を有する、および／または細胞毒性を有すると言える。ここでは「治療学的に有効な量」という用語は、少なくとも約３０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％の標的細胞の塊、癌細胞または腫瘍群あるいは病理学的その他の特徴の成長、進行または有糸分裂活性における臨床的に著しい変化を防止、好ましくは減少させるために十分な量を意味する。
【００７７】
「癌」および「癌性」という言葉は、通常、制御されない細胞の成長を特徴とする哺乳動物の生理的状態を意味または説明する。
【００７８】
ＩＧＦ−１Ｒが非制御発現あるいは過剰発現した場合に、得られた親化合物によって予防および／または治療することができる癌の例としては、例えば、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、脳癌、腎臓癌、すい臓癌、黒色腫、多発性骨髄腫瘍、リンパ腫、白血病が挙げられる。
【００７９】
また、化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物は、細胞増殖疾患に対して光照射および／または１または複数の化学療法薬、例えばアクチノマイシン、アルトレタミン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、Ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉ）、ペントスタチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タキソール（ＴＡＣＯ）、テモゾロマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレオサルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビン等の従来の治療法と組み合わせて使用することができる。
【００８０】
化学療法薬を化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物と組み合わせて使用する場合には、同時投与のためにこれらの２つの薬剤の組み合わせを含む薬剤として使用してもよく、または、それぞれ薬剤を含む別々の剤形として使用してもよく、後者の場合には、各剤形は連続的に使用してもよい。すなわち、化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物を含む剤形を投与した後に、化学療法薬を含む剤形を投与してもよく、あるいは、化学療法薬を含む剤形を投与した後に、化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物を含む剤形を投与してもよい。２つの異なる剤形を使用する実施形態は、キットとして提供することができる。
【００８１】
通常、キットは、容器と、容器上に設けられるかまたは容器に関連付けられたラベルまたは包装挿入物（ｐａｃｋａｇｅ ｉｎｓｅｒｔ）とを含む。適当な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の各種材料で形成することができる。容器は、症状を治療するために有効な化合物の組成物、プロドラッグ組成物または製剤学的に許容されうる塩を保持し、無菌アクセス口（例えば、容器は静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針を貫通させることができるストッパーを有するバイアルであってもよい）を有することができる。ラベルまたは包装挿入物は、組成物を癌等の任意の症状を治療するために使用することを表示することを示唆する。
【００８２】
治療学薬としての使用に加えて、新しい治療薬剤の探求の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、マウス等の実験動物における細胞周期活性阻害剤の作用を評価するために、化合物（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるプロドラッグ化合物ならびにその製剤学的に許容されうる塩は、インビトロおよびインビボの試験の開発および標準化における薬理学ツールとして有用である。
【００８３】
当業者には、具体的に説明した例以外に本発明を容易に変更および変形することができることは明らかであろう。本発明は、その精神または基本的特徴から逸脱することなくそのような変更および変形を含む。また、本発明は、本明細書において参照または示した全ての工程、特徴、組成物および化合物を個々または一括して含み、複数の工程または特徴の全ての組み合わせを含むものである。したがって、本願の開示は例示した態様に限定されるものではなく、本発明は添付の特許請求の範囲に示され、本発明の範囲に含まれる均等物の意味および範囲内である、あらゆる変形を含む。
【００８４】
本明細書において様々な参考文献を引用しているが、各参考文献の内容は参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【００８５】
上記説明は、以下の実施例を参照することによりさらに完全に理解されるだろう。ただし、以下の実施例は本発明を実施する方法の例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００８６】
実施例に記載された生成物は、十分なプロトン核磁気共鳴スペクトルおよび／またはマススペクトルデータを有していた。融点は補整されていない。
【００８７】
［実施例１：（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］
１．２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニルエチルアミン（７４．７ｇ）を、水酸化ナトリウム水溶液（４５０ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）に添加した。ジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解させた３，４，５−トリメトキシべンゾイルクロライド（６６．８ｇ）を、激しく撹拌したアミンを含む混合物に室温で３０分間添加した。添加後、混合物をさらに６０分間撹拌した。ジクロロメタン相を分離し、塩酸（２００ｍｌ、２Ｍ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮乾固した。得られたアミド（１３７．４ｇ）は精製することなく対応するイミンの製造に使用した。
【００８８】
２．工程１で得られたアミド（１０５．０ｇ）、トルエン（５００ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（１６０ｍｌ）の混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。得られた結晶をトルエン（２００ｍｌ）、次いでジエチルエーテル（２００ｍｌ）によって洗浄し、所望のイミン塩酸塩（７９．８ｇ）を得た。メタノール−ジエチルエーテルから結晶化させて、２００〜２０４℃の融点を有する白色固体を得ることにより、分析サンプルを得た。
【００８９】
３．工程２によって生成されたイミン（４７．０ｇ）を、メタノール（２５０ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２５０ｍｌ）の混合物中に溶解し、出発物質が残らなくなるまで水素化ホウ素ナトリウムによって１０℃で処理した（ＴＬＣ法：シリカゲル／酢酸エチル）。混合物を濃縮乾固し、水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、２Ｍ）およびジクロロメタン（４００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、第二級アミン（４６．４ｇ）を得た。エタノールから結晶化させて、１２２〜１２４℃の融点を有する白色固体を得ることにより、分析サンプルを得た。
【００９０】
４．方法Ａによって生成された第二級アミン（４０．０ｇ）を高温のエタノール（１０００ｍｌ）に溶解し、その溶液を、高温のエタノール（４００ｍｌ）に溶解させたアセチル−Ｄ−ロイシン（１６．０ｇ）と混合した。スラリーが４５℃に達したときに、混合物を撹拌、濾過した。得られた結晶をエタノール（１０００ｍｌ）によって洗浄、乾燥し、白色固体（２４．８、５３．１％ｅｅ）を得た。エタノール（９５０ｍｌ）による２回目の結晶化（２４．５ｇ）によって、白色固体（（１３．９ｇ、＞９９．９％ｅｅ）、融点：２０９〜２１２℃、［α］Ｄ２０−５３．５°（ｃ＝１．０、ＤＭＦ）を得た。
【００９１】
５．上記工程１によって生成されたアセチル−Ｄ−ロイシン塩（２９．５ｇ）を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ、２Ｍ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、第二級アミンを得た。このアミン、トルエン（４００ｍｌ）、およびギ酸（２０ｍｌ）の溶液をディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を使用して１８時間還流した。反応混合物を濃縮乾固して、粘性油状物として５−ベンジルエーテルのホルミル誘導体を得た。ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物に溶解させた残渣の溶液を、炭素（２．５ｇ、５％）に担持されたパラジウム存在下で水素と２時間反応させた。混合物を濾過し、濾過液を濃縮乾固した。残渣をエタノールから結晶化させて、（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２０．１ｇ）を得た。融点：１９０〜１９２℃、［α］Ｄ２０−１９１．２°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。
【００９２】
６．アセトニトリル（１００ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物に溶解させた（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１１．０ｇ）、四塩化炭素（２５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４００ｍｇ）の溶液を−１０℃に冷却した。亜リン酸ジベンジル（２５ｇ、純度８０％）を−５℃〜−１０℃で撹拌しながら滴下した。−５℃で５時間撹拌後、二水素リン酸カリウム水溶液（５０ｍｌ、０．５Ｍ）、次いで水（４００ｍｌ）を滴下することで反応を終了させた。混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）によって抽出し、有機相を乾燥し、濃縮乾固した。残渣を溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィー（２５０×６ｃｍ）によって精製した。少量の出発物質および主に５−Ｏ−ジベンジルホスホリル誘導体を含む２番目のフラクション（１５．０ｇ）を粘性油状物として得た。
【００９３】
７．上記工程６によって生成された（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸ジベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１５．０ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液を、炭素に担持されたパラジウム（２．５ｇ、５％）によって水素雰囲気下で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過液を濃縮乾固した。残渣（１０．８ｇ）を水（４００ｍｌ）およびジクロロメタン（２×１００ｍｌ）を使用して分離した。水相を濃縮乾固し、残渣（８．６ｇ）を２−プロパノールから結晶化させ、（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７．２ｇ）を得た。融点：１３８〜１４１℃、［α］Ｄ２０−１４５．２°（ｃ＝１．０、メタノール）。
【００９４】
［実施例２：（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの生理的に許容されうる緩衝液中の溶解度］
ｐＨ７．４のリン酸ナトリウム緩衝液における標記化合物の溶解度は５０ｍｇ／ｍｌを超えることが分かった。親化合物の対応する溶解度は約２０μｇである。
【００９５】
［実施例３：（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのアルカリホスファターゼによる脱リン酸反応］
ウシのアルカリホスファターゼ（ＶＩＩＳ型、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の標記化合物の脱リン酸化能力をインビトロで調べた。半減期は、フォスファターゼの濃度が１０ｕｎｉｔｓ／ｍｌ（３７℃、ｐＨ７．４）のときに８．０分であることが分かった。その結果、標記化合物の静脈内投与により、（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの活性部位が急速に形成されることが理解できる（図１を参照）。
【００９６】
［実施例４：（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−５−（リン酸二水素）−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］
１．上記工程３と同様に生成された（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−５−ヒドロキシ−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６．２ｇ、融点：２３８〜２４１℃、［α］Ｄ２０−１２８．９°、ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）を、エタノールを含有しないクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）をこの溶液に添加し、次いでジエチルクロロホスフェート（６ｍｌ）を滴下した。５時間撹拌後、水（２００ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、塩酸（０．５Ｍ、２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残渣を溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィー（２５０×６ｃｍ）によって精製し、５−Ｏ−ジエチルホスホリル誘導体（７．９ｇ）を固体として得た。
【００９７】
２．トリメチルブロモシラン（９．２ｇ）を、（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−５−（リン酸ジエチル）−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７．５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に添加した。室温で１７時間撹拌後、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を添加した。有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、白色固体（６．２ｇ）を得た。エタノール／水からの結晶化により、（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−アセチル−５−（リン酸二水素）−６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５．３ｇ）を白色固体として得た。融点：２２５〜２２８℃、［α］Ｄ２０−７９．７°（ｃ＝１．０、メタノール）。
【００９８】
［実施例５：１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ホルミル−６−ジフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］
１．ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶解した３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１００．０ｇ）、炭酸カリウム（６０ｇ）および塩化ベンジル（９８ｍｌ）の混合物を、５５℃で１５時間加熱した。スラリーを濾過し、濾過液を濃縮乾固した。残渣をメタノールから結晶化させ、６６〜６８℃の融点を有する４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ安息香酸エチル（１０４．２ｇ）を白色固体として得た。
【００９９】
２．４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ安息香酸エチル（１０３．０ｇ）、水酸化カリウム（３２ｇ）およびエタノール／水（１０００ｍｌ，８：２）の混合物を、室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、残渣を塩酸水溶液（１Ｍ、５００ｍｌ）およびクロロホルム／エタノール（１０００ｍｌ、３：２）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製の４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ安息香酸（９０．２ｇ）を得た。エタノールから結晶化させて、２１１〜２１３℃の融点を有する４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ安息香酸を白色固体として得ることにより、分析サンプルを得た。
【０１００】
３．４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ安息香酸（６４．８ｇ）のジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．５ｇ）によって５０℃で１時間処理した。溶液を２５℃に冷却し、２−（３−ジフルオロメトキシフェニル）エチルアミン（４０．８ｇ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液を滴下した。１時間撹拌した後、混合物を水（１０００ｍｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を分離し、塩酸水溶液（１Ｍ、３００ｍｌ）、次いで水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残渣を溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（８×４０ｃｍ）によって精製し、純粋なアミドを得た（８４．０ｇ）。メタノールからの結晶化によって９９〜１００℃の融点を有する分析サンプルを得た。
【０１０１】
４．工程３で得られたアミド（４．０ｇ）、キシレン（５０ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（１５ｍｌ）の混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固した。残渣を溶離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（９７：３）を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（６×２５ｃｍ）によって精製し、粘性油状物としてイミン（０．８ｇ）を得た。
【０１０２】
５．工程４によって生成されたイミン（０．８ｇ）を、メタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、出発物質が残らなくなるまで水素化ホウ素ナトリウムによって室温で処理した（ＴＬＣ法：シリカゲル／酢酸エチル）。混合物を濃縮乾固し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、粘性油状物として未精製の第二級アミン（０．７５ｇ）を得た。
【０１０３】
６．前記アミン（０．７５ｇ）、トルエン（１００ｍｌ）およびギ酸（２ｍｌ）の溶液をディーンスタークトラップを使用して３時間還流した。反応混合物を濃縮乾固して、ゴム状物質としてホルミル誘導体を得た。
【０１０４】
７．工程６で得られたホルミル誘導体の２滴の濃塩酸を含有する酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液を、炭素（１００ｍｇ、１０％）に担持されたパラジウム存在下で水素と２時間反応させた。混合物を濾過し、濾過液を濃縮乾固して、ゴムとして１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ホルミル−６−ジフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得、１７３〜１７６℃の融点を有するジエチルエーテルによって処理することによりそれを固化した。
【０１０５】
［実施例６：（１Ｒ）−１−［３，５−ジクロロ−４−（リン酸二水素）フェニル］−２−ホルミル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］
１．ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）に溶解させた３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１０２．７ｇ）、炭酸カリウム（６０ｇ）および臭化イソプロピル（８０ｍｌ）の混合物を、５５℃で１５時間加熱した。スラリーを濾過し、濾過液を濃縮乾固した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル（７００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、４−イソプロポキシ−３，５−ジクロロ安息香酸エチル（１０９．０ｇ）を粘性油状物として得た。
【０１０６】
２．３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシ安息香酸エチル（１０３．０ｇ）、水酸化カリウム（３２ｇ）およびエタノール／水（８００ｍｌ，８：２）の混合物を、室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、残渣を塩酸水溶液（１Ｍ、５００ｍｌ）とクロロホルム／エタノール（１０００ｍｌ、３：２）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、４−イソプロポキシ−３，５−ジクロロ安息香酸（９０．２ｇ）を得た。残渣をエタノール／水（１：１）から結晶化させて、１４０〜１４２℃の融点を有する４−イソプロポキシ−３，５−ジクロロ安息香酸（７９．２ｇ）を白色固体として得た。
【０１０７】
３．３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシ安息香酸（６１．５ｇ）のジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４．４ｇ）によって５０℃で１時間処理した。溶液を２５℃に冷却し、２−（３−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン（５６．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液を滴下した。１時間撹拌した後、混合物を水（１０００ｍｌおよびｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を分離し、塩酸水溶液（１Ｍ、３００ｍｌ）、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固して、未精製のアミド（１０９．７ｇ）を粘性油状物として得た。
【０１０８】
４．工程３で得られたアミド（１０９．７ｇ）、トルエン（５５０ｍｌ）、オキシ塩化リン（１８０ｍｌ）の混合物を還流下で２．５時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン（１０００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、６００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、未精製のイミン（１１０ｇ）を得た。
【０１０９】
５．工程４によって生成されたイミン（１１０ｇ）を、メタノール（５００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）の混合物中に溶解し、出発物質が残らなくなるまで水素化ホウ素ナトリウムによって室温で処理した（ＴＬＣ法：シリカゲル／酢酸エチル）。混合物を濃縮乾固し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４００ｍｌ）とジクロロメタン（６００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、未精製の第二級アミン（１０９ｇ）を粘性油状物として得た。アミンを塩酸塩に変換させて、白色結晶性粉末（５９．２ｇ）として単離した。メタノールからの結晶化によって、２２０〜２４０℃の融点を有する分析サンプルを得た。
【０１１０】
６．工程５によって生成された第二級アミン（２４．５ｇ、塩酸塩から生成）を高温のエタノール（４００ｍｌ）に溶解させ、その溶液を高温のエタノール（１００ｍｌ）に溶解させたアセチル−Ｄ−ロイシン（１０．０ｇ）と混合した。混合物を室温で２０時間放置した後、濾過した。得られた結晶をエタノール（２００ｍｌ）によって洗浄、乾燥し、白色固体（１５．６ｇ、７９．５％ｅｅ）を得た。エタノール（３７０ｍｌ）による２回目の結晶化（１５．２ｇ）によって、白色固体（１３．１ｇ、９９．０％ｅｅ）を得た。融点：１８８〜１９２℃、［α］Ｄ２０−２１．２°（ｃ＝１．０、ＤＭＦ）。
【０１１１】
７．上記工程６によって生成されたアセチル−Ｄ−ロイシン塩（１２．４ｇ）を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を乾燥し、濃縮乾固して、第二級アミンを得た。アミン、トルエン（２００ｍｌ）、およびギ酸（２０ｍｌ）の溶液をディーンスタークトラップを使用して１８時間還流した。反応混合物を濃縮乾固して、ホルミル誘導体をゴムとして得た。残渣の０．３ｍｌの濃塩酸を含有する酢酸エチル（１３０ｍｌ）溶液を、炭素（０．５ｇ、５％）に担持されたパラジウム存在下で水素と２時間反応させた。混合物を濾過し、濾過液を濃縮乾固した。残渣をメタノールから結晶化させ、（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−４−５−イソプロポキシフェニル）−２−ホルミル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．２ｇ）を得た。融点：１９６〜１９８℃、［α］Ｄ２０−２０７．７°（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ３）。
【０１１２】
８．（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−ホルミル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７．０ｇ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液を、水素化リチウム（３５０ｍｇ）によって８０℃で４０分間処理した。２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホネート（５．９ｇ）を添加し、溶液を１２０℃で２０時間加熱し、混合物を塩酸水溶液（２Ｍ、３００ｍｌ）およびジクロロメタン（４００ｍｌ）を使用して分離した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−ホルミル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．０ｇ）を粘性油状物として得た。［α］Ｄ２０−５０°（ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ３）。
【０１１３】
９．（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−ホルミル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．８ｇ）のジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）を、三塩化ホウ素のジクロロメタン（１Ｍ、２４ｍｌ）溶液によって−２０℃で１０分間処理した。反応混合物を室温で３０分間放置した後、ジクロロメタン（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を添加した。混合物を２０分間激しく撹拌した後、有機相を分離、乾燥、濃縮乾固して、（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ホルミル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．５ｇ）を非晶質固体として得た。［α］Ｄ２０−５５°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。
【０１１４】
１０．上記工程９に記載した物質の４’−Ｏ−ジエチルホスホリル誘導体を、実施例４の工程１で説明したように合成した。生成物は粘性油状物として単離した。
【０１１５】
１１．基本的に実施例４の工程２で説明したように、４’−Ｏ−ジエチルホスホリル誘導体（工程１０）をトリメチルブロモシランによって処理することにより、標記化合物を得た。生成物は非晶質固体として得た。［α］Ｄ２０−３８．９°（ｃ＝１．１５、メタノール）。
【０１１６】
［実施例７：（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンによるＤＵ−１４５細胞内のＭＡＰＫおよびＡＫＴのリン酸化の阻害］
ＤＵ−１４５細胞（前立腺癌）を無血清培地内で標記化合物とともに一晩中培養した。ＩＧＦ−１（５０ｎＭ）によって１５分間活性化させた後、細胞を溶解し、溶解物をリン酸−ＭＡＰＫおよびリン酸−ＡＫＴに関するイムノブロッティングによって分析した。ＩＣ５０をそれぞれ５０ｎＭ、４０ｎＭとする投与量依存方式で標記化合物を存在させることによって、ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）およびＡＫＴのリン酸化が阻害されることが分かった。
【０１１７】
標準としてのピクロポドフィリン（ｐｉｃｒｏｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）は、リン酸−ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）を阻害するＩＣ５０が約５μＭであることを示した。
【図面の簡単な説明】
【０１１８】
【図１】（１Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのアルカリホスファターゼによる脱リン酸化率を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩。
【化１】
（式中、Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＣＮ、トリフルオロメチル、ＮＨ２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＯＣＨ３、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボニル−Ｒ９（Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−Ｒ１０、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０またはアミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル−Ｒ１０（Ｒ１０は少なくとも１つのＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏイソプロピル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有するエステル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有する炭酸エステル基を示す。）を示す。）を示し、
Ｒ２は水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＨＲ９またはＣＳＮＨＲ９（Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す。）を示し、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＯＸを示し、
Ｒ６はＭｅ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＳＭｅまたはＳＥｔを示し、
ｎは１または２であり、
Ｒ３’およびＲ５’は互いに独立してＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、部分的または完全にフッ化されたＯＭｅ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示し、
ＵはＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。）を示し、
ＶはＮまたはＣＲ４’（Ｒ４’は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＯＸを示す。）を示し、
ＷはＮまたはＣＲ６’（Ｒ６’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。）を示し、
ＯＸはプロドラッグ特性を与えることができる基を示す。）
【請求項２】
請求項１において、
Ｒ４がＨ、ＯＨ、ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＯＯＣＨ３、メチルまたはＥｔである、化合物。
【請求項３】
請求項１において、
下記一般式（ＩＩ）で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩。
【化２】
（式中、少なくとも１つのＯＸ基がＲ５および／またはＲ４’に含まれ、前記式（ＩＩ）で表される化合物にプロドラッグ特性を与える）。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項において、
Ｒ２がＭｅ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＲ９またはＣＯＯＲ９を示す、化合物。
【請求項５】
請求項４において、
Ｒ２がＭｅ、ＣＮ、ＣＨＯまたはＣＯＭｅを示す、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項において、
Ｒ５が水素、Ｍｅ、ＯＭｅ、ハロゲン、ＯＨまたはＯＸを示す、化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項において、
Ｒ６がＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＥｔを示す、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項において、
Ｒ５がＯＸ、ＯＨ、水素またはＯＭｅを示し、
Ｒ６がＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＥｔを示す、化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項において、
Ｒ３’およびＲ５’がそれぞれ独立してクロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＯＣＨＦ２を示す、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項において、
Ｒ３’およびＲ５’が同一であるか、または、
Ｒ３’がクロロまたはブロモを示し、Ｒ５’がＯＭｅを示す、化合物。
【請求項１１】
請求項９において、
Ｒ３’およびＲ５’が共にクロロ、ブロモまたはＯＣＨＦ２を示す、化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項において、
ＵおよびＷがＣＨを示し、ＶがＣＲ４’を示す、化合物。
【請求項１３】
請求項１２において、
Ｒ４’が水素、ＯＨ、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２またはＯＸを示す、化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項において、
Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’がＯＭｅを示すか、または、
Ｒ３’がクロロを示し、Ｒ４’およびＲ５’がＯＭｅを示すか、または、
Ｒ４’が水素を示し、Ｒ３’およびＲ５’が共にクロロ、ブロモまたはＯＣＨＦ２を示す、化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項において、
（Ｒ）−または（Ｓ）−鏡像異性体である、化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項において、
ＯＸ基がリン酸エステル誘導体、エステル誘導体、炭酸エステル誘導体および／または架橋ポリ（エチレングリコール）誘導体を示す、化合物。
【請求項１７】
請求項１６において、
好ましい炭酸エステル誘導体が−ＯＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯＯプロピル、−ＯＣＯＯイソプロピル、−ＯＣＯＯＢｕ、−ＯＣＯＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、化合物。
【請求項１８】
請求項１６において、
好ましいリン酸エステル誘導体が、（１Ｒ）−１−（３，４，５，−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−ジフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｒ）−１−［３，５−ジクロロ−４−（リン酸二水素）フェニル］−２−ホルミル−６−ジフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、それらに対応する６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）誘導体、２−シアノ誘導体、および２−アセチル誘導体、ならびにそれらの製剤学的に許容されうる塩である、化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項において、
製剤学的に許容しうる塩が酸性の無機または有機化合物あるいはアルカリ性の無機または有機化合物から生成される、化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項において、
薬剤として使用される、化合物。
【請求項２１】
ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の予防または治療のための薬剤の製造のための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項２１において、
前記疾患が、癌等の細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬等の炎症性疾患、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、使用。
【請求項２３】
ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患を、それらの治療または予防を必要とする患者において予防または治療するための方法であって、
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を、前記ＩＧＦ−１受容体の発現または作用を抑制または阻害するために有効な量で前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
請求項２３において、
前記疾患が、癌等の細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬等の炎症性疾患、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、方法。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物と、
製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物と、化学療法薬とを、ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の治療において同時に、別々にまたは連続して投与するための組み合わせとして含む、物品。
【請求項２７】
実験動物における細胞周期活性阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよび／またはインビボの試験の開発および標準化における薬理学ツールとしての請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩。
【化１】
（式中、Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＣＮ、トリフルオロメチル、ＮＨ２、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＯＣＨ３、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボニル−Ｒ９（Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−Ｒ１０、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ１０またはアミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル−Ｒ１０（Ｒ１０は少なくとも１つのＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｏイソプロピル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有するエステル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを有する炭酸エステル基を示す。）を示す。）を示し、
Ｒ２は水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＨＲ９またはＣＳＮＨＲ９（Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示す。）を示し、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＯＸを示し、
Ｒ６はＭｅ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＳＭｅまたはＳＥｔを示し、
ｎは１または２であり、
Ｒ３’およびＲ５’は互いに独立してＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、部分的または完全にフッ化されたＯＭｅ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示し、
ＵはＮまたはＣＲ２’（Ｒ２’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。）を示し、
ＶはＮまたはＣＲ４’（Ｒ４’は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、部分的または完全にフッ化された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはＯＸを示す。）を示し、
ＷはＮまたはＣＲ６’（Ｒ６’は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンを示す。）を示し、
ＯＸはプロドラッグ特性を与えることができる基を示す。）
【請求項２】
請求項１において、
Ｒ４がＨ、ＯＨ、ＮＨ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＯＯＣＨ３、メチルまたはＥｔである、化合物。
【請求項３】
請求項１において、
下記一般式（ＩＩ）で表される化合物およびその製剤学的に許容されうる塩。
【化２】
（式中、少なくとも１つのＯＸ基がＲ５および／またはＲ４’に含まれ、前記式（ＩＩ）で表される化合物にプロドラッグ特性を与える）。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項において、
Ｒ２がＭｅ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＲ９またはＣＯＯＲ９を示す、化合物。
【請求項５】
請求項４において、
Ｒ２がＭｅ、ＣＮ、ＣＨＯまたはＣＯＭｅを示す、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項において、
Ｒ５が水素、Ｍｅ、ＯＭｅ、ハロゲン、ＯＨまたはＯＸを示す、化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項において、
Ｒ６がＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＥｔを示す、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項において、
Ｒ５がＯＸ、ＯＨ、水素またはＯＭｅを示し、
Ｒ６がＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＥｔを示す、化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項において、
Ｒ３’およびＲ５’がそれぞれ独立してクロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＯＣＨＦ２を示す、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項において、
Ｒ３’およびＲ５’が同一であるか、または、
Ｒ３’がクロロまたはブロモを示し、Ｒ５’がＯＭｅを示す、化合物。
【請求項１１】
請求項９において、
Ｒ３’およびＲ５’が共にクロロ、ブロモまたはＯＣＨＦ２を示す、化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項において、
ＵおよびＷがＣＨを示し、ＶがＣＲ４’を示す、化合物。
【請求項１３】
請求項１２において、
Ｒ４’が水素、ＯＨ、クロロ、ブロモ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２またはＯＸを示す、化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項において、
Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’がＯＭｅを示すか、または、
Ｒ３’がクロロを示し、Ｒ４’およびＲ５’がＯＭｅを示すか、または、
Ｒ４’が水素を示し、Ｒ３’およびＲ５’が共にクロロ、ブロモまたはＯＣＨＦ２を示す、化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項において、
（Ｒ）−または（Ｓ）−鏡像異性体である、化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項において、
ＯＸ基がリン酸エステル誘導体、エステル誘導体、炭酸エステル誘導体および／または架橋ポリ（エチレングリコール）誘導体を示す、化合物。
【請求項１７】
請求項１６において、
好ましい炭酸エステル誘導体が−ＯＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯＯプロピル、−ＯＣＯＯイソプロピル、−ＯＣＯＯＢｕ、−ＯＣＯＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、化合物。
【請求項１８】
請求項１６において、
好ましいリン酸エステル誘導体が、（１Ｒ）−１−（３，４，５，−トリメトキシフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ホルミル−５−（リン酸二水素）−６−ジフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｒ）−１−［３，５−ジクロロ−４−（リン酸二水素）フェニル］−２−ホルミル−６−ジフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、それらに対応する６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）誘導体、２−シアノ誘導体、および２−アセチル誘導体、ならびにそれらの製剤学的に許容されうる塩である、化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項において、
製剤学的に許容しうる塩が酸性の無機または有機化合物あるいはアルカリ性の無機または有機化合物から生成される、化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項において、
薬剤として使用される、化合物。
【請求項２１】
ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の予防または治療のための薬剤の製造のための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項２１において、
前記疾患が、癌等の細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬等の炎症性疾患、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、使用。
【請求項２３】
ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患を、それらの治療または予防を必要とする患者において予防または治療するための方法であって、
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を、前記ＩＧＦ−１受容体の発現または作用を抑制または阻害するために有効な量で前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
請求項２３において、
前記疾患が、癌等の細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬等の炎症性疾患、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、方法。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物と、
製薬学的に許容しうる助剤、希釈剤または担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物と、化学療法薬とを、ＩＧＦ−１受容体の発現または作用の抑制または阻害が有益である疾患の治療において同時に、別々にまたは連続して投与するための組み合わせとして含む、物品。
【請求項２７】
実験動物における細胞周期活性阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよび／またはインビボの試験の開発および標準化における薬理学ツールとしての請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５０７８２０（Ｐ２００９−５０７８２０Ａ）
【公表日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２９７１１（Ｐ２００８−５２９７１１）
【出願日】平成１８年９月８日（２００６．９．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００２４７４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２９１０７
【国際公開日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【出願人】（５０６３０６８０２）
【氏名又は名称原語表記】ＡＮＡＬＹＴＥＣＯＮ Ｓ．Ａ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｕｅ ｄｕ Ｐｒ・Ｊｏｒａｔ ３０， ＣＨ−２１０８ Ｃｏｕｖｅｔ Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月８日（２００６．９．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００２４７４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２９１０７
【国際公開日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【出願人】（５０６３０６８０２）
【氏名又は名称原語表記】ＡＮＡＬＹＴＥＣＯＮ Ｓ．Ａ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｕｅ ｄｕ Ｐｒ・Ｊｏｒａｔ ３０， ＣＨ−２１０８ Ｃｏｕｖｅｔ Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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