ＳｈＫ、ＨｍＫおよびＡＥＴＸ−Ｋに関連した毒素ペプチド類似体ならびにそれらを薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物または薬剤を含む実施形態を含めた、配列番号４のアミノ酸配列を有する組成物またはその薬学的に許容される塩が開示される。いくつかの実施形態には半減期延長部分が含まれる。当該組成物を用いた、多発性硬化症の症状再発を予防または軽減する方法および自己免疫障害の治療法も開示される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
Ｘ_ａａ^１Ｘ_ａａ^２Ｃｙｓ^３Ｘ_ａａ^４Ａｓｐ^５Ｘ_ａａ^６Ｘ_ａａ^７Ｘ_ａａ^８Ｘ_ａａ^９Ｘ_ａａ^１０Ｘ_ａａ^１１Ｃｙｓ^１２Ｘ_ａａ^１３Ｘ_ａａ^１４Ｘ_ａａ^１５Ｘ_ａａ^１６Ｃｙｓ^１７Ｘ_ａａ^１８Ｘ_ａａ^１９Ｘ_ａａ^２０Ｘ_ａａ^２１Ｘ_ａａ^２２Ｘ_ａａ^２３Ｘ_ａａ^２４Ｘ_ａａ^２５Ｘ_ａａ^２６Ｘ_ａａ^２７Ｃｙｓ^２８Ｘ_ａａ^２９Ｘ_ａａ^３０Ｘ_ａａ^３１Ｃｙｓ^３２Ｘ_ａａ^３３Ｘ_ａａ^３４Ｃｙｓ^３５Ｘ_ａａ^３６Ｘ_ａａ^３７Ｘ_ａａ^３８／／配列番号４
のアミノ酸配列を含む組成物またはその薬学的に許容される塩であって：
Ｘ_ａａ^１Ｘ_ａａ^２が存在しない；またはＸ_ａａ^１が存在せず、かつＸ_ａａ^２がＧｌｕ、Ｓｅｒ、ＡｌａもしくはＴｈｒである；またはＸ_ａａ^１がＡｒｇもしくはＡｌａであり、かつＸ_ａａ^２がＧｌｕ、Ｓｅｒ、ＡｌａもしくはＴｈｒであり；
Ｘ_ａａ^４がアルキル、塩基性もしくは酸性アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^６がＴｈｒ、Ｔｙｒ、ＡｌａもしくはＬｅｕであり；
Ｘ_ａａ^７がＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＡｌａもしくはＬｙｓであり；
Ｘ_ａａ^８がＰｒｏ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、１−ＮａｌもしくはＧｌｕであり；
Ｘ_ａａ^９がＬｙｓ、Ａｌａ、Ｖａｌもしくは酸性アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^１０がＳｅｒ、Ｇｌｕ、ＡｒｇもしくはＡｌａであり；
Ｘ_ａａ^１１がＡｒｇ、ＧｌｕもしくはＡｌａであり；
Ｘ_ａａ^１３がＴｈｒ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、１−ＮａｌもしくはＧｌｕであり；
Ｘ_ａａ^１４がＧｌｎ、Ａｌａもしくは酸性アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^１５がアルキルもしくは芳香族アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^１６が、Ａｌａ、Ｇｌｎ、ＧｌｕもしくはＡｒｇ以外の塩基性、アルキルもしくは芳香族アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^１８がＡｌａまたは酸性もしくは塩基性アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^１９がＴｈｒ、Ａｌａもしくは塩基性アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^２０がＳｅｒ、Ａｌａもしくは塩基性アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^２１が、ＡｌａもしくはＭｅｔ以外のアルキルもしくは芳香族アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^２２がＬｙｓもしくはＡｌａであり；
Ｘ_ａａ^２３がＴｙｒもしくはＡｌａであり；
Ｘ_ａａ^２４がＡｒｇ、ＬｙｓもしくはＡｌａであり；
Ｘ_ａａ^２５がＴｙｒ、ＬｅｕもしくはＡｌａであり；
Ｘ_ａａ^２６がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ａｌａもしくは芳香族アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^２７がＬｅｕ、Ａｌａ、Ａｓｎもしくは芳香族アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^２９が１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｌａもしくは塩基性アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^３０がＡｌａまたは酸性もしくは塩基性アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^３１がＴｈｒ、Ａｌａもしくは芳香族アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^３３がＧｌｙ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、１−ＮａｌもしくはＧｌｕであり；
Ｘ_ａａ^３４がＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓもしくは芳香族アミノ酸残基であり；
Ｘ_ａａ^３６、Ｘ_ａａ^３７およびＸ_ａａ^３８がそれぞれ、独立して存在しないか、または独立して中性、塩基性、酸性もしくはＮ−アルキル化アミノ酸残基であり；
かつ：
残基Ｃｙｓ^３と残基Ｃｙｓ^３５の間にジスルフィド結合が存在し；
残基Ｃｙｓ^１２と残基Ｃｙｓ^２８の間にジスルフィド結合が存在し；
残基Ｃｙｓ^１７と残基Ｃｙｓ^３２の間にジスルフィド結合が存在し；かつ
カルボキシ末端残基が任意にアミド化されている、
前記組成物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ_ａａ^４が、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｃｉｔ、ホモシトルリン、Ｏｉｃ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ｔｉｃ、Ｄ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｇｕｆ、および４−アミノ−Ｐｈｅ、Ｔｈｚ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｐｉｐ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ｎ^αメチル−Ａｒｇ；ホモアルギニン、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、α−アミノアジピン酸、およびパラ−カルボキシル−フェニルアラニンから選択される、請求項１の組成物。
【請求項３】
Ｘ_ａａ^４が、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＧｌｕおよびＡｓｐから選択される、請求項１の組成物。
【請求項４】
Ｘ_ａａ^９およびＸ_ａａ^１４の酸性アミノ酸残基がそれぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐおよびα−アミノアジピン酸から選択される、請求項１の組成物。
【請求項５】
Ｘ_ａａ^１５のアルキルまたは芳香族アミノ酸残基が、Ａｌａ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、ＩｌｅおよびＬｅｕから選択される、請求項１の組成物。
【請求項６】
Ｘ_ａａ^１５のアルキルまたは芳香族アミノ酸残基が、Ｐｈｅ、ＡｌａおよびＩｌｅから選択される、請求項１の組成物。
【請求項７】
Ｘ_ａａ^１６が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ １−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｉｐ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、アルファ−メチル−リジン、Ｌｙｓ（Ｎ^ε−Ｍｅ）、Ｌｙｓ（Ｎ^ε−Ｍｅ）_２、Ｌｙｓ（Ｎ^ε−Ｍｅ）_３、パラ−メチル−Ｐｈｅ、ＡＭｅＦおよびホモＰｈｅから選択される、請求項１の組成物。
【請求項８】
Ｘ_ａａ^１８およびＸ_ａａ^３０の塩基性または酸性アミノ酸残基がそれぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、ＴｒｐおよびＰａｃから選択される、請求項１の組成物。
【請求項９】
Ｘ_ａａ^１９、Ｘ_ａａ^２０およびＸ_ａａ^２９の塩基性アミノ酸残基がそれぞれ独立して、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、１Ｐｉｐ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎαメチル−Ａｒｇ；ホモアルギニン、Ｃｉｔ、Ｎα−メチル−Ｃｉｔ、ホモシトルリン、Ｇｕｆおよび、および４−アミノ−Ｐｈｅ、およびＮ−Ｍｅ−Ｏｒｎから選択される、請求項１の組成物。
【請求項１０】
Ｘ_ａａ^２１が、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ａｂｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｍｅｔ［Ｏ］、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ［Ｏ_２］、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、パラ−メチル−Ｐｈｅ、アルファ−メチル−ＰｈｅおよびホモＰｈｅから選択される、請求項１の組成物。
【請求項１１】
Ｘ_ａａ^２６、Ｘ_ａａ^２７、Ｘ_ａａ^３１およびＸ_ａａ^３４の芳香族アミノ酸残基がそれぞれ独立して、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ、ＴｒｐおよびＴｙｒから選択される、請求項１の組成物。
【請求項１２】
Ｘ_ａａ^３６、Ｘ_ａａ^３７およびＸ_ａａ^３８が、存在すれば、それぞれ独立してＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ−アミド、Ａｉｂ−アミド、Ｓｅｒ−アミド、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ−アミド、Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−アミド、ベータ−ＡｌａおよびＮ−Ｍｅ−Ａｌａから選択される、請求項１の組成物。
【請求項１３】
カルボキシ末端残基がアミド化されている、請求項１の組成物。
【請求項１４】
Ｘ_ａａ^３６が存在する、請求項１の組成物。
【請求項１５】
配列番号１０、１５、１５５、１５７、１６４、１６５、１６７から１７２、１７９、１９４、１９６、２０３から２０６、２１１、２１４から２２５、２３１、２３２、２３３、２３６、２３８、２３９、２４２から２５４、２６０、２６３および２６５から２７３から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１の組成物。
【請求項１６】
Ｘ_ａａ^４がＡｌａ、Ｉｌｅ、ＬｙｓまたはＧｌｕであり；かつ
Ｘ_ａａ^１６がＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ １−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｉｐ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、またはＮ−Ｍｅ−Ｏｒｎ、アルファ−メチル−リジン、Ｌｙｓ（Ｎ^ε−Ｍｅ）、Ｌｙｓ（Ｎ^ε−Ｍｅ）_２、Ｌｙｓ（Ｎ^ε−Ｍｅ）_３、パラ−メチル−Ｐｈｅ、アルファ−メチル−Ｐｈｅ、またはホモＰｈｅである、
請求項１の組成物。
【請求項１７】
Ｘ_ａａ^１８が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、ＰａｃまたはＡｌａである、請求項１６の組成物。
【請求項１８】
Ｘ_ａａ^２０が、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、１Ｐｉｐ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｎ−Ｍｅ−ＬｙｓまたはＮ−Ｍｅ−Ｏｒｎである、請求項１７の組成物。
【請求項１９】
Ｘ_ａａ^２９が、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、１Ｐｉｐ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎである、請求項１８の組成物。
【請求項２０】
Ｘ_ａａ^３０が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、ＴｒｐまたはＰａｃから選択される、請求項１９の組成物。
【請求項２１】
任意でのリンカー部分と、薬学的に許容される、共有結合した半減期延長部分とをさらに含む、請求項１または１３から２０のいずれかの組成物。
【請求項２２】
半減期延長部分が、分子量約１０００Ｄａから約１０００００Ｄａのポリエチレングリコール、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、トランスサイレチンまたはヒト血清アルブミンである、請求項２１の組成物。
【請求項２３】
半減期延長部分が、ヒト免疫グロブリンもしくはヒト免疫グロブリンＦｃドメインまたはその両方を含む、請求項２１の組成物。
【請求項２４】
図１２Ａから図１２Ｎのいずれかに記載の構造を有する、請求項２３の組成物。
【請求項２５】
一価ヘテロ二量体Ｆｃ−毒素ペプチド類似体融合体を含む、請求項２３の組成物。
【請求項２６】
請求項１または１３から２０のいずれかの組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２１の組成物と、薬学的に許容される担休とを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
３３から約１００アミノ酸残基長の毒素ペプチド類似体を含む、請求項１または１３から２０のいずれかの組成物。
【請求項２９】
３３から約１００アミノ酸残基長の毒素ペプチド類似体を含む、請求項２１の組成物。
【請求項３０】
多発性硬化症の少なくとも１つの症状の再発を予防または軽減する方法であって、予防有効量の請求項１または１３から２０のいずれかの組成物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１または１３から２０のいずれかの組成物を投与することを含む、自己免疫障害の治療方法。
【請求項３２】
自己免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、乾癬、炎症性腸疾患、接触性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息、アレルギー、レスチノシス（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、全身性硬化症、線維症、強皮症、糸球体腎炎、シェーグレン症候群、炎症性骨吸収、移植拒絶反応、移植片対宿主病および狼瘡からなる群より選択される、請求項３１の治療方法。
【請求項３３】
予防有効量の請求項２１の組成物を投与することを含む、多発性硬化症の症状の再発を予防または軽減する方法。
【請求項３４】
治療有効量の請求項２１の組成物を投与することを含む、自己免疫障害の治療方法。
【請求項３５】
自己免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、乾癬、炎症性腸疾患、接触性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息、アレルギー、レスチノシス（ｒｅｓｔＩｎｏｓＩｓ）、全身性硬化症、線維症、強皮症、糸球体腎炎、シェーグレン症候群、炎症性骨吸収、移植拒絶反応、移植片対宿主病および狼瘡からなる群より選択される、請求項３４の方法。
【請求項３６】
配列番号１３のアミノ酸配列を含む長さ約１００アミノ酸残基以下の毒素ペプチド類似体を含む組成物であって、
配列番号１３の残基Ｃｙｓ^３と残基Ｃｙｓ^３５の間にジスルフィド結合が存在し；
配列番号１３の残基Ｃｙｓ^１２と残基Ｃｙｓ^２８の間にジスルフィド結合が存在し；
配列番号１３の残基Ｃｙｓ^１７と残基Ｃｙｓ^３２の間にジスルフィド結合が存在し；かつ
カルボキシ末端残基が任意にアミド化されている前記組成物。
【請求項３７】
任意でのリンカー部分と、薬学的に許容される、共有結合した半減期延長部分とをさらに含む、請求項３６の組成物。
【請求項３８】
半減期延長部分が、分子量約１０００Ｄａから約１０００００Ｄａのポリエチレングリコール、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、トランスサイレチンまたはヒト血清アルブミンである、請求項３７の組成物。
【請求項３９】
半減期延長部分が、ヒト免疫グロブリンもしくはヒト免疫グロブリンＦｃドメインまたはその両方を含む、請求項３７の組成物。
【請求項４０】
図１２Ａから図１２Ｎのいずれかに記載の構造を有する、請求項３９の組成物。
【請求項４１】
一価ヘテロ二量体Ｆｃ−毒素ペプチド類似体融合体を含む、請求項３９の組成物。
【請求項４２】
請求項３６の組成物であって、その一次配列内に、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ−アミド、ＡＩｂ−アミド、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ−アミド、Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−アミド、ベータ−ＡｌａおよびＮ−Ｍｅ−Ａｌａから選択される追加のアミノ酸残基を、配列番号１３のカルボキシ末端においてさらに含む前記組成物。
【請求項４３】
カルボキシ末端残基がアミド化されている、請求項３６の組成物。
【請求項４４】
請求項３６から４３のいずれかの組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項４５】
治療有効量の請求項３６から４３のいずれかの組成物を投与することを含む、自己免疫障害の治療方法。
【請求項４６】
自己免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、乾癬、炎症性腸疾患、接触性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息、アレルギー、レスチノシス（ｒｅｓｔＩｎｏｓＩｓ）、全身性硬化症、線維症、強皮症、糸球体腎炎、シェーグレン症候群、炎症性骨吸収、移植拒絶反応、移植片対宿主病および狼瘡からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
予防有効量の請求項３６から４３のいずれかの組成物を投与することを含む、多発性硬化症の症状再発を予防または軽減する方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３】

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図５Ｃ】

【図５Ｄ】

【図５Ｅ】

【図５Ｆ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図６Ｄ】

【図６Ｅ】

【図６Ｆ】

【図７】

【図８】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図９Ｄ】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１２Ｃ】

【図１２Ｄ】

【図１２Ｅ】

【図１２Ｆ】

【図１２Ｇ】

【図１２Ｈ】

【図１２Ｉ】

【図１２Ｊ】

【図１２Ｋ】

【図１２Ｌ】

【図１２Ｍ】

【図１２Ｎ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１３Ｃ】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１４Ｃ】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１５Ｃ】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１６Ｃ】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１７Ｃ】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１８Ｃ】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図１９Ｃ】

【図１９Ｄ】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５Ａ】

【図２５Ｂ】

【図２５Ｃ】

【図２６Ａ】

【図２６Ｂ】

【図２７Ａ】

【図２７Ｂ】

【図２８Ａ】

【図２８Ｂ】

【図２９Ａ】

【図２９Ｂ】

【図３０Ａ】

【図３０Ｂ】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【図５４】

【公表番号】特表２０１２−５２１３６０（Ｐ２０１２−５２１３６０Ａ）
【公表日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０１０２０（Ｐ２０１２−５０１０２０）
【出願日】平成２２年３月１９日（２０１０．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２８０６１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０８１５４
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】