Ｎ２−アルキル化１，２，３−トリアゾールの調製
３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸などのＮ２−アルキル化トリアゾールを調製するための方法および材料を開示する。このような化合物は、インスリン非依存性糖尿病の治療に有用であるＰＰＡＲ作動薬である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン非依存性糖尿病の治療に有用なＰＰＡＲ作動薬である３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸などのＮ２−アルキル化トリアゾールを調製するための材料および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種のＮ２−アルキル化トリアゾール（以下の式１を参照）は、ひとつまたは複数のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）を刺激することが分かっている。すべての目的に対して参照により全体として本明細書に組み込まれている、２００３年３月６日に公表された同一出願人による国際特許出願ＷＯ０３／０１８５５３Ａ１（’５５３出願）を参照されたい。これらの受容体には、転写因子の核内受容体スーパーファミリーのメンバーであり、ステロイド、甲状腺、およびビタミンＤ受容体を含む。ＰＰＡＲは、脂質代謝を調節するタンパク質の発現を制御する際に重要な役割を果たし、３種のサブタイプ、すなわちＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、およびＰＰＡＲγを含み、各々は、異なる組織発現および活性化パターンを示す。
【０００３】
例えば、ＰＰＡＲγは、脂肪組織において最も大量に、骨格筋、心臓、肝臓、腸、腎臓、血管内皮、および平滑筋細胞においては低レベルで発現され、脂肪細胞のシグナル伝達、脂質貯蔵、および脂肪代謝を仲介する。最近のデータは、ＰＰＡＲγが、抗糖尿病薬のひとつであるチアゾリジン２，４ジオンのインスリン感受性改善作用を仲介する主要かつおそらく独占的な分子標的であるという結論を支持している。このデータおよび他のデータは、ＰＰＡＲγ作動薬が、インスリン非依存性糖尿病の治療に有用性が認められるはずであることを示唆している。実際、最近の研究は、３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸および構造的に関連する化合物が、強力な抗糖尿病薬となる可能性を示している。例えば、’５５３出願を参照されたい。
【０００４】
’５５３出願は、式１の化合物を製造する様々な方法について記載している。有用なアプローチの１つは、３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸の調製によって例示されている。この方法には、［１，２，３］トリアゾールをまずブロモ酢酸エチルと反応させて望ましいＮ２異性体、［１，２，３］トリアゾール−２−イル−酢酸エチルエステルを得て、次に臭化ｐ−ブロモベンジル（ｐ−ＢＢＢ）と反応させて３−（４−ブロモ−フェニル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸エチルエステルを得る連続アルキル化を含む。また、この方法は、ブロモベンジルトリアゾールと９−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル−プロピル）−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）との間のパラジウム触媒によるクロスカップリング反応と、続く最終生成物を作成するためのエステル官能基の塩基触媒による加水分解を用いる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
有用であるにもかかわらず、この方法には諸課題がある。例えば、第１および第２のアルキル化の主な生成物はそれぞれ、Ｎ１異性体、［１，２，３］トリアゾール−１−イル−酢酸エチルエステル、およびビスアルキル化化合物、２−（４−ブロモ−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸エチルエステルである。Ｎ１異性体およびビスアルキル化生成物の優先的な生成は、望ましいＮ２異性体およびブロモベンジル生成物の比較的低い収率（２２％および２６％）を招き、クロスカップリングおよび加水分解反応による収率損失と共に約３．５％という総収率を招く。さらに、この方法は、多くのクロマトグラフィー分離に頼っており、このことが、商用スケールアップにはそのプロセスを問題となるものにしている。したがって、式１の化合物を調製する他の方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式１および式１０の化合物を調製するための材料および方法を提供する。請求の範囲に記載されている方法は、複数のクロマトグラフィー分離の使用を回避し、他の方法と比較した場合に、有意な収率改善を提供する。この方法は、知られている混合型（ｍｉｘｅｄ）ＰＰＡＲα／γ作動薬であり、インスリン非依存性糖尿病を治療するための強力な薬剤となる可能性がある３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸および構造的に関連する化合物を調製するのに特に有利である。以下に示すように、この方法は、３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸を調製するのに使用した場合、約３７％の総収率を示す。
【０００７】
したがって、本発明の一態様は、式１の化合物を製造する方法を提供し、
【０００８】
【化１】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ベンゾイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルカノイルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい電子吸引基であり、
Ｅは、Ｃ１〜６アルキレンオキシ、Ｃ１〜６アルキレンアミノ、Ｃ１〜６アルキレンチオ、Ｃ１〜６アルカンジイル、Ｃ１〜６アルケンジイル、またはＣ１〜６アルキンジイルであり、および、
Ａは、アリーレン（フェニレンを含む）またはヘテロアリーレンであり、各々は、ひとつまたは複数の水素でない置換基を有してもよいが、ただし、Ａが、５員ヘテロアリーレン基である場合、Ａは、ヘテロ原子を介してＥと結合していない。
【０００９】
この方法には、式２の［１，２，３］トリアゾール塩を、
【００１０】
【化２】
式３の化合物と反応させ、
【００１１】
【化３】
式４の化合物を得ることが含まれ、
【００１２】
【化４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式１について上記で定義した通りであり、Ｍは、対イオンであり、Ｘ１は、脱離基である。式２の［１，２，３］トリアゾール塩は、ｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。また、この方法には、式４の化合物を式７の化合物と反応させ、
【００１３】
【化５】
式８の化合物を得ることが含まれ、
【００１４】
【化６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、式１について上記で定義した通りであり、Ｘ２は、脱離基であり、Ｘ３は、脱離基またはヒドロキシ、アミノ、もしくはチオを含む求核基である。続いて、式８の化合物を式９の化合物とカップリングさせると、
【００１５】
【化７】
式１の化合物が得られる。式９において、Ｒ４は、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６オキソアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルである。場合により、この方法には、式１の化合物を薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグに変換することを含む。また、この方法には、Ｒ３（またはＲ４）を除去して式１０の化合物（または、その類縁体）を得ること、
【００１６】
【化８】
望ましい場合には、得られる化合物を薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグに変換することを含む。
【００１７】
さらに、この方法には、式２の［１，２，３］トリアゾール塩を式３の化合物と反応させ、式４の化合物および少なくともひとつの式５の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式１において定義した通りである）を含むＮアルキル化トリアゾールの混合物を得ること、少なくともひとつの式５の化合物をアルキル化剤と反応させてひとつ又は複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を得ること、および溶媒との接触によりひとつまたは複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を溶液から沈殿させて取り除くことを含んでいてもよい。
【００１８】
【化９】
【００１９】
また、この方法には、式２の［１，２，３］トリアゾール塩を式３の化合物と反応させ、式４の化合物および少なくともひとつの式５の化合物を含むＮ−アルキル化トリアゾールの混合物を得ること、Ｎ−アルキル化トリアゾールの混合物を式７の化合物と反応させて式８の化合物および少なくともひとつの式１４の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、およびＸ３は、式１および式７に関連して上記で定義した通りである）からなる混合物を得ること、少なくともひとつの式１４の化合物をアルキル化剤と反応させてひとつまたは複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を得ること、および溶媒との接触によりひとつ又は複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を溶液から沈殿させて取り除くことを含んでいてもよい。
【００２０】
【化１０】
【００２１】
本発明の別の態様には、式４の化合物を製造する方法を提供し、式２の［１，２，３］トリアゾール塩を式３の化合物と反応させ、式４の化合物（式２、式３、および式４は上記に示す）を得ることを含む。
【００２２】
本発明の追加態様は、式４または式８のＮ２−アルキル化トリアゾールをそれぞれ、式５または式１４の少なくともひとつのＮ１−アルキル化トリアゾールを含むＮ−アルキル化トリアゾールの混合物中で凝縮または濃縮する方法を提供する。この方法には、Ｎ−アルキル化トリアゾールをアルキル化剤と反応させて少なくともひとつのＮ１−アルキル化トリアゾールをＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体に変換することを含む。また、この方法には、溶液中にＮ２−アルキル化トリアゾールを残しながらひとつ又は複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を溶液から沈殿させて取り除くのに適している溶媒とひとつ又は複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を接触させること（式４、式５、式８、および式１４は上記に示す）を含む。
【００２３】
本発明の他の態様は、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ベンゾイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルカノイルであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々が同一または異なってもよい電子吸引基であるが、ただし、Ｒ３およびＲ４は、両方がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルではなく、
Ａは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各々は、ひとつまたは複数の水素でない置換基を有してもよく、および
Ｘ３は、脱離基またはヒドロキシ、アミノ、もしくはチオを含む求核基である上記に示すような式４または式８の化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
定義および略語
他に指示がない限り、本開示は、以下に提供される定義を使用する。定義および式の一部には、原子間の結合または特定もしくは不特定の原子もしくは原子の群との結合点を示すための「−」（ダッシュ記号）を含むことがある。他の定義および式には、二重結合を示すための「＝」を含むことがある。
【００２５】
「置換された」基は、ひとつまたは複数の水素原子がひとつまたは複数の水素でない基で置換されている基であるが、ただし、原子価の要件が満たされ、化学的に安定な化合物が置換によって生じるものとする。
【００２６】
「アルキル」は、直鎖または分岐炭化水素基を指し、指定された数の炭素原子を一般的に有する（すなわち、Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を指す）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２，２−トリメチルエタ−１−イル、ｎ−ヘキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
「アルケニル」は、ひとつまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を有し、指定された数の炭素原子を一般的に有する直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルケニル基の例には、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
「アルキニル」は、ひとつまたは複数の三重炭素−炭素結合を有し、指定された数の炭素原子を一般的に有する直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルキニル基の例には、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
「アルカンジイル」は、二価の直鎖および分岐脂肪族炭化水素基を指し、指定された数の炭素原子を一般的に有する。例には、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
「アルケンジイル」は、ひとつまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を有し、指定された数の炭素原子を一般的に有する二価の分岐または非分岐炭化水素基を指す。例には、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
「アルキンジイル」は、ひとつまたは複数の三重炭素−炭素結合を有し、指定された数の炭素原子を一般的に有する二価の分岐または非分岐炭化水素基を指す。例には、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−２−イン−１，４−ジイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
「アルキレンオキシ」、「アルキレンアミノ」、および「アルキレンチオ」はそれぞれ、−アルキル−Ｏ−、−アルキル−ＮＨ−、および−アルキル−Ｓ−を指す。例には、メチレンオキシ、エチレンオキシ、１，３−プロピレンオキシ、メチレンアミノ、エチレンアミノ、１，３−プロピレンアミノ、メチレンチオ、エチレンチオ、１，３−プロピレンチオなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−（アルキルは上記で定義した通りである）を指し、カルボニル炭素を含む指定された数の炭素原子が一般的に含まれる。アルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
「シクロアルキル」は、環を構成する指定された数の炭素原子を一般的に有する飽和単環式および二環式炭化水素環を指す（すなわち、Ｃ３〜７シクロアルキルは、環員として３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す）。シクロアルキルは、任意の環原子において親基または基質と結合できるが、ただし、そのような結合が原子価の要件に違反する場合は除く。同様に、シクロアルキル基にはひとつまたは複数の水素でない置換基を含んでいてもよいが、ただし、そのような置換が原子価の要件に違反する場合は除く。有用な置換基には、上記で定義したアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアルカノイル、ならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、およびアミノを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．１．１］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、ビシクロ［４．３．３］ドデシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「シクロアルカノイル」は、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキルは上記で定義した通りである）を指し、カルボニル炭素を含む指定された数の炭素原子が一般的に含まれる。シクロアルカノイル基の例には、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」および「アルコキシカルボニルアルキル」はそれぞれ、アルキル−Ｏ−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、およびアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル（アルキルは上記で定義した通りである）を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓ−ペントキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
「アルキルアミノカルボニル」、「ジアルキルアミノカルボニル」、「アルキルスルホニル」、「スルホニルアミノアルキル」、および「アルキルスルホニルアミノカルボニル」はそれぞれ、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−、ＨＳ（Ｏ２）−ＮＨ−アルキル−、およびアルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（アルキルは上記で定義した通りである）を指す。
【００３９】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲノ」は、同義的に使用でき、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００４０】
「ハロアルキル」および「ハロアルカノイル」はそれぞれ、ひとつまたは複数のハロゲン原子で置換されているアルキルまたはアルカノイル基（アルキルおよびアルカノイルは、上記で定義した通りである）を指す。ハロアルキルおよびハロアルカノイル基の例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ペンタフルオロプロピオニル、ペンタクロロプロピオニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
「ヒドロキシアルキル」および「オキソアルキル」はそれぞれ、ＨＯ−アルキルおよびＯ＝アルキル（アルキルは、上記で定義した通りである）を指す。ヒドロキシアルキルおよびオキソアルキル基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、オキソメチル、オキソエチル、３−オキシプロピルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
「アリール」および「アリーレン」はそれぞれ、一価および二価の芳香族基を指す。アリール基の例には、非置換であるか、あるいは上記で定義したアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、およびシクロアルカノイル、ならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、およびアミノなどの１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル、ピレニル、アントラセニル、フルオレニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル（アリールおよびアルキルは、上記で定義した通りである）を指す。例には、ベンジル、フルオレニルメチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
「ヘテロサイクル」および「ヘテロシクリル」はそれぞれ、５〜７個または７〜１１個の環員を有する飽和、部分不飽和、または不飽和の単環式または二環式環を指す。これらの基は、環炭素および独立して窒素、酸素またはイオウである１〜４個のヘテロ原子から構成される環員を有し、上記の単環式複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している任意の二環式基を含む。窒素およびイオウヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよい。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子において親基または基質と結合できるが、ただし、そのような結合が原子価の要件に違反する場合は除く。同様に、炭素または窒素の環員のいずれかに水素でない置換基を含んでいてもよいが、ただし、そのような置換が原子価の要件に違反する場合は除く。有用な置換基には、上記で定義したアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、およびシクロアルカノイル、ならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、およびアミノを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
ヘテロサイクルの例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル，２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル，１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」はそれぞれ、一価および二価の、芳香族である上記で定義したヘテロサイクルまたはヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基はそれぞれ、アリールおよびアリーレン基のサブセットである。
【００４７】
「脱離基」は、置換反応、脱離反応、および付加−脱離反応を含む断片化プロセス中に分子から離れる任意の基を指す。脱離基は、元は脱離基と分子との間の結合として機能していた電子対と一緒に脱離する核脱離性であるか、あるいは電子対を伴わずに脱離する電子脱離性であってもよい。核脱離性脱離基の脱離能は、その塩基強度に依存しており、最も強い塩基は、最も弱い脱離基である。一般的な核脱離性脱離基には、窒素（例えば、ジアゾニウム塩由来）、スルホネート（トシレート、ブロシレート、ノシレート、およびメシレートを含む）、トリフレート、ノナフレート、トレシレート、ハライドイオン、カルボキシレートアニオン、フェノレートイオン、およびアルコキシドを含む。ＮＨ２−およびＯＨ−などの一部の強い塩基は、酸で処理することによって優れた脱離基となることがある。一般的な電子脱離性脱離基には、プロトン、ＣＯ２、および金属を含む。
【００４８】
「電子吸引基」は、例えば、分極または共役を介して隣接原子または原子の群から電子密度を引き寄せる置換基を指し、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、および−Ｐ（Ｏ）ＲＲ（ＲおよびＲ’は、独立してアルキル、アリール、またはアルコキシである）を含む。有用な電子吸引基には、シアノ、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルホニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
「薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などもなく患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／危険比に見合っており、それらの使用目的にとって有効である請求の範囲に記載され開示されている化合物の酸または塩基付加塩、エステル、アミド、可能であれば双性イオン体、およびプロドラッグを指す。
【００５０】
薬学的に許容できる非毒性エステルの例には、請求の範囲に記載され開示されている化合物のＣ１〜６アルキルエステル、Ｃ５〜７シクロアルキルエステル、およびアリールアルキルエステル（アルキル、シクロアルキル、およびアリールは、上記で定義した通りである）を含むが、これらに限定されるものではない。このようなエステルは、例えば、Ｍ．Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版 ２００１）に記載の従来法によって調製することができる。
【００５１】
薬学的に許容できる非毒性アミドの例には、請求の範囲に記載され開示されている化合物のアンモニア、一級Ｃ１〜６アルキルアミン、および二級Ｃ１〜６ジアルキルまたはヘテロシクリルアミン（アルキルおよびヘテロシクリルは、上記で定義した通りである）から誘導されるアミドを含むが、これらに限定されるものではない。このようなアミドは、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載の従来法によって調製することができる。
【００５２】
「プロドラッグ」は、生体内で代謝された場合に、望ましい活性を有する請求の範囲に記載され開示されている化合物への変換を受けることができる薬理活性をほとんどまたはまったく有することがない化合物を指す。プロドラッグに関する議論については、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ １４（１９７５）、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）、およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）を参照されたい。
【００５３】
本明細書を通じて使用される略語を表１に列挙する
【００５４】
【表１−１】
【００５５】
【表１−２】
【００５６】
本発明は、式１、
【００５７】
【化１１】
または式１０によって表される化合物を調製するための材料および方法を提供し、
【００５８】
【化１２】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ベンゾイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルカノイルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい電子吸引基であり、
Ｅは、Ｃ１〜６アルキレンオキシ、Ｃ１〜６アルキレンアミノ、Ｃ１〜６アルキレンチオ、Ｃ１〜６アルカンジイル、Ｃ１〜６アルケンジイル、またはＣ１〜６アルキンジイルであり、および、
Ａは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各々は、ひとつまたは複数の水素でない置換基を有してもよいが、ただし、Ａが、５員ヘテロアリーレン基である場合、Ａは、ヘテロ原子を介してＥと結合していない。
【００５９】
式１および式１０によって表される特に有用な化合物には、Ｒ１およびＲ２が各々水素である化合物、またはＲ３およびＲ４が独立してシアノ、Ｃ１〜６アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル、スルホニルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルである化合物を含む。式１および式１０によって表される他の有用な化合物には、Ａがフェニレン、特にｐ−フェニレンであり、Ｅがメチレンオキシ、エチレンオキシ、１，３−プロパンジイル、１，３−プロペンジイル、または１，３−プロピンジイルである化合物を含む。
【００６０】
式１および式１０によって表されるさらに他の有用な化合物には、Ｒ１およびＲ２が各々水素であり、Ｒ３およびＲ４が各々Ｃ１〜６アルコキシカルボニルであり、Ａがフェニレンであり、Ｅが１，３−プロパンジイルである化合物を含む。上述のように、式１０によって表される特に有用な化合物は、３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸であり、構造的に関連する化合物と共に、知られている混合型ＰＰＡＲα／γ作動薬であり、インスリン非依存性糖尿病を治療するための強力な薬剤となる可能性がある。
【００６１】
以下の反応スキームおよび実施例の一部において、特定の化合物は、保護基を用いて調製し、さもなければ反応性である部位における望ましくない化学反応を防ぐことができる。また、保護基を用い、溶解性を高めるか、さもなければ化合物の物理的特性を改変することができる。保護基戦略、保護基を導入および除去するための材料および方法、アミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどを含む一般的な官能基に有用な保護基の集成に関する考察については、すべての目的に対して参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）およびＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ（２０００）を参照されたい。
【００６２】
さらに、以下のスキームおよび実施例の一部は、有機反応に係わる当業者に知られている酸化、還元などを含む一般的な反応の詳細を省略することがある。このような反応の詳細は、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９９）、およびＭｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ他によって編集された数巻よりなるシリーズ、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９７４〜２００３）を含む多くの専門書に見いだすことができる。一般的に、出発物質および試薬は、商業的供給源から入手することができる。
【００６３】
スキームＩは、式１および式１０の化合物を調製する方法を図示している。この方法には、溶媒の存在下で［１，２，３］トリアゾール塩（式２）を第１のアルキル化剤（式３）と反応させ、Ｎ−アルキル化トリアゾール（式４、５）の混合物を得ることを含む。トリアゾール塩には、式１の化合物について上記で定義した通りの置換基Ｒ１およびＲ２を含む。より一般的に、および特に指定のない限り、式に関連して特定の置換基識別子（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）が初めて定義される場合、その後の式で使用される同一の置換基識別子は、当初の式と同一の意味を有するものとする。
【００６４】
トリアゾール塩は、別々か、あるいは必要な置換基Ｒ１およびＲ２を有する［１，２，３］トリアゾールをＮａＨ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫなどの適切な塩基と接触させることによりｉｎ ｓｉｔｕで（すなわち、最初のアルキル化を行うのに使用するのと同一容器中で）調製することができる。便宜のため、スキームＩに描かれたトリアゾール塩は、Ｎ２原子上の負電荷を示すが、実際は、Ｎ１、Ｎ２、およびＮ３原子に電荷が非局在化している。同様に、式２は、１＋電荷の対イオンＭを描いているが、Ｍは、２＋イオンであってもよい。したがって、有用なＭには、１族（アルカリ）金属（例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ）に対応する１＋イオンまたは２族（アルカリ土類）金属（例えば、Ｍｇ、Ｃａ）に対応する２＋イオンを含む。
【００６５】
第１のアルキル化剤（式３）には、式１の化合物に関連して上記で述べたように、電子吸引基である置換基Ｒ３およびＲ４を含む。電子吸引基は同一であることが多いが、異なっていてもよく、シアノ、Ｃ１〜６アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル、スルホニルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルを含むが、これらに限定されるものではない。特に有用なＲ３およびＲ４には、シアノ、Ｃ１〜６アルカノイル、およびカルボキシを含む。
【００６６】
驚いたことに、［１，２，３］トリアゾール塩（式２）を一対の電子吸引基（Ｒ３およびＲ４）を有する第１のアルキル化剤（式３）と反応させると、主成分としてＮ２−アルキル化トリアゾール（式４）を有する生成物混合物をもたらし、Ｎ２アルキル化トリアゾールとＮ１−アルキル化トリアゾール（またはトリアゾール）との比は、約１：１よりも大きい。さらに、以下に示すように、この反応方法は通常、約２：１以上のＮ２−アルキル化トリアゾールとＮ１−アルキル化トリアゾールの比をもたらし、場合によっては、約３：１以上のＮ２−アルキル化トリアゾールとＮ１−アルキル化トリアゾールの比をもたらす。
【００６７】
Ｎ２−アルキル化［１，２，３］トリアゾールを調製する一般的かつ実用的方法が存在しないように見えるため、この結果は予想外である。例えば、Ｋ．Ｔ．Ｆｉｎｌｅｙ、１，２，３：Ｔｒｉａｚｏｌｅ １〜１７（１９８１）を参照されたい。ハロゲン化アルキルなどによる非置換［１，２，３］トリアゾールの直接アルキル化は、主要生成物としてＮ１−アルキル化異性体を与える。唯一報告されている例外は、アクリロニトリルなどのＭｉｃｈａｅｌ受容体による非置換［１，２，３］トリアゾールのＭｉｃｈａｅｌ付加であり、これは、式１および式１０の化合物を製造するには不適当である。Ｙ．ＴａｎａｋａおよびＳ．Ｉ．Ｍｉｌｌｅｒ、２９ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３２８５（１９８３）およびＨ．Ｇｏｌｄ、６８８ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．２０５（１９６５）を参照されたい。さらに、科学文献は、トリアゾール環形成によるＮ２−アルキル化［１，２，３］トリアゾールの調製を開示していないようである。
【００６８】
第１のアルキル化剤は、他の利点を提供する。例えば、必ずしも同一である必要はない２個の電子吸引基の存在は、以下に述べる次のアルキル化の収率を改善する。さらに、式３のＲ３およびＲ４は水素でないであるため、得られる分子構造は、次のアルキル化のビスアルキル化副生物の形成を防ぎ、それによって第２のアルキル化の収率をさらに改善する。したがって、特に有用なアルキル化剤には、マロン酸ジアルキル（すなわち、マロン酸ジメチルの誘導体およびマロン酸ジメチルなどのマロン酸ジアルキルエステル）を含むβ−ジカルボニル化合物またはアセト酢酸エチルの誘導体を含む３−オキソ−Ｃ４〜９アルカン酸Ｃ１〜６アルキルエステルを含む。
【００６９】
式３において、置換基Ｘ１は、アルキル化の間に置換される脱離基であり、ハロゲン、スルホネートエステル（トシレート、ブロシレート、メシレート、およびトリフレートを含む）、ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アリール）２などであってよい。特に有用な脱離基には、塩素および臭素などのハロゲンを含む。したがって、特に有用なアルキル化剤には、クロロマロン酸ジエチル（すなわち、２−クロロマロン酸ジエチルエステル）、クロロマロン酸ジメチル、ブロモマロン酸ジエチル、ブロモマロン酸ジメチルなどのハロマロン酸ジアルキルを含む。
【００７０】
トリアゾール塩のＮ２−アルキル化は、溶媒および塩基の選択にいくらか左右されるが、様々な塩基および極性有機溶媒を使用することができる。有用な溶媒には、アセトン、ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、クロロホルム、クロロベンゼンなどを含む。特に有用な溶媒には、ＤＭＦおよびＡＣＮなどの極性非プロトン性溶媒を含む。ｉｎ ｓｉｔｕで式２のトリアゾール塩を調製する場合、有用な塩基には、ＮａＨ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫなどの様々なアルカリおよびアルカリ土類金属塩を含む。さらに、またはあるいは−すなわち、トリアゾール塩を別々に調製するか、あるいは外部ソースから得る場合−、一般に、Ｎａ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＤＢＵ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（ＴＲＩＴＯＮ Ｂ）、および類似の非求核性（すなわち、ヒンダード）塩基を含む他の塩基を使用することができる。
【００７１】
Ｎ２−アルキル化は、実質的に化学量論的量の反応剤を用いて行うことができるが、過剰なトリアゾール塩（例えば、約１．１当量〜約１．５当量）で反応を行うことが有利である。少なくともわずかに過剰のトリアゾール塩（例えば、約１．１当量）の使用は、水性抽出を介してアルキル化生成物混合物からトリアゾール塩を取り去ることができるため、次の生成物と反応剤の分離を容易にする。より一般的に、および特に指定のない限り、本明細書を通じて記載される化学転換は、実質的に化学量論的量の反応剤を用いるか、あるいは過剰のひとつまたは複数の反応剤を用いて行うことができる。さらに、特に指定のない限り、本開示における化学量論的範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などへの任意の言及には、指示された終点を含む。
【００７２】
以下の実施例の一部で示すように、第１のアルキル化剤（式３）とトリアゾール塩（式２）を混合する間および混合した後の反応混合物の温度は、Ｎ２−アルキル化トリアゾールとＮ１−アルキル化トリアゾールの比に影響を及ぼすことがある。通常、Ｎ２−アルキル化トリアゾールとＮ１−アルキル化トリアゾールの許容可能な比は、約−１５℃〜４０℃の反応温度で得られる。特定の反応剤によって、より高収率のＮ２−アルキル化トリアゾールが約−１５℃〜２０℃の反応温度で得られることがある。さらにより高収率のＮ２−アルキル化トリアゾールが約−１５℃〜０℃の反応温度で得られることがある。反応が発熱反応であるため、一連の部分的添加によりアルキル化剤を反応混合物に加えることが有利であるが、添加時間を約１０倍（例えば、３０分から３６０分まで）に延長することは、Ｎ２−アルキル化トリアゾールの比を有意に改善しないように見える。
【００７３】
【化１３】
【００７４】
スキームＩに示すように、この方法には、Ｎ−アルキル化トリアゾール（式４および式５）の混合物を第２のアルキル化剤と場合により反応させ、続いて溶媒と接触させることも含まれ、これは、スキームＩＩとの関連で以下に述べるように、Ｎ２−アルキル化トリアゾールの割合を増加させる。続いて、反応混合物の成分を、塩基および溶媒の存在下で第３のアルキル化剤（式７）と反応させると、式８の化合物が得られる。第３のアルキル化剤には、式１の化合物について上記で定義した通りの連結基Ａ、および式３のＸ１について上記で定義した置換基を含む脱離基Ｘ２を含む。特に有用なＸ２には、塩素および臭素などのハロゲンを含む。また、第３のアルキル化剤には、以下に述べる次のカップリング反応にもよるが、Ｘ２のような脱離基であるか、あるいはヒドロキシ、アミノ、またはチオなどの求核基であってもよい置換基Ｘ３を含む。
【００７５】
Ｎ２−アルキル化トリアゾール（式４）の場合、２個の電子吸引基Ｒ３およびＲ４は、共通の炭素原子と結合しているただ一つの水素原子をより酸性にする。このことは、比較的弱い塩基（すなわち、アルコキシドまたはより弱い塩基）を用いる緩和な条件下での効率的アルキル化を可能にする。例えば、式４のＮ２−アルキル化トリアゾールは、塩基としてのＫ２ＣＯ３および触媒量のＢｕ４ＮＢｒを用い、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中ＲＴ（室温）において臭化ｐ−ブロモベンジル（ｐ−ＢＢＢ）でアルキル化することができる。より苛酷な条件およびより強い塩基を用いることもできる。例えば、式４のＮ２−アルキル化トリアゾールは、還流条件下でＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＴＭＰもしくはＬＤＡなどの他の非求核性塩基を用い、ｐ−ＢＢＢでアルキル化することができる。しかしながら、このような条件は通常不必要である。
【００７６】
スキームＩに示すように、第３のアルキル化に続いて、この方法には、式９の化合物と式８の化合物をカップリングさせて式１の化合物を得ることを含む。’５５３出願に開示されている方法に従って調製することができる式９の化合物には、カップリング反応の性質によってＣ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６オキソアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルであってよい置換基Ｘ４を含む。例えば、Ｘ３がヒドロキシであり、Ｘ４がＣ１〜６ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル）である場合、光延条件（ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ、ＴＨＦ）下で式８および９の化合物をカップリングさせ、ＥがＣ１〜６アルキレンオキシ（例えば、エチレンオキシ）である式１の化合物を得ることができる。Ｘ３がヒドロキシまたはチオであり、Ｘ４がＣ１〜６ハロアルキル（例えば、ブロモエチル）である場合、塩基（例えば、ＭｅＯＮａ）の存在下で式８および９の化合物をカップリングさせ、ＥがそれぞれＣ１〜６アルキレンオキシ（例えば、エチレンオキシ）またはＣ１〜６アルキレンチオ（例えば、エチレンチオ）である式１の化合物を得ることができる。さらに、Ｘ３がアミノであり、Ｘ４がＣ１〜６オキソアルキル（例えば、オキソエチル）である場合、触媒量の酸の存在下で式８および９の化合物を反応させてイミン中間体を形成させ、続いて還元し、ＥがＣ１〜６アルキレンアミノ（例えば、エチレンアミノ）である式１の化合物を得ることができる。
【００７７】
式８および９の化合物は、別の方法でカップリングさせることができる。例えば、Ｘ３が脱離基（例えば、トリフレート）であり、Ｘ４がＣ２〜６アルケニル（例えば、プロパ−１−エン−３−イル）またはＣ２〜６アルキニル（例えば、プロパ−１−イン−３−イル）である場合、有機金属触媒の存在下で式８および９の化合物をカップリングさせ、ＥがＣ１〜６アルケンジイル（例えば、プロペンジイル）またはＣ１〜６アルキンジイル（例えば、プロピンジイル）である式１の化合物を得ることができる。あるいは、Ｘ４がＣ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである場合、式９の化合物を９−ＢＢＮなどのヒドロホウ素化剤と反応させるとアルキル−またはアルケニル−９−ＢＢＮ付加物が得られ、続いて式８の化合物（Ｘ３は、ハロゲンまたはトリフレート）と混ぜ合わせると、ＥがＣ１〜６アルカンジイルまたはＣ１〜６アルケンジイルである式１の化合物が得られる。ヒドロホウ素化は、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中室温で行い、Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、混合溶媒ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ中室温において、塩基ＣｓＣＯ３、および触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｈ３Ａｓの存在下で行う。他の有用なカップリングに関する説明については、’５５３出願を参照されたい。
【００７８】
式８および９の化合物のカップリングに続き、この方法は、式１におけるＲ３またはＲ４の除去または変換（例えば、水素原子による置換）を場合により提供する。例えば、Ｒ３とＲ４が共にアルコキシカルボニルである場合（第１のアルキル化剤（式３）がマロン酸エステル誘導体である場合のように）、エステル部分の加水分解と、続く脱炭酸によってＲ３（またはＲ４）を除去し、Ｒ４（またはＲ３）がＣＯ２である式１０の化合物を得ることができる。Ｒ３（またはＲ４）がアルカノイルであり、Ｒ４（またはＲ３）がアルコキシカルボニルである場合（第１のアルキル化剤がアセト酢酸エステル誘導体である場合のように）、塩基かそれとも酸加水分解によって望ましくないアルカノイル基を除去することができる。同様に、Ｒ３とＲ４が共にシアノ基である場合、それらを加水分解（酸または塩基中）するとカルボン酸二酸が得られ、続く脱炭酸によって式１０の化合物を得ることができる。
【００７９】
スキームＩＩは、第２のアルキル化のさらなる詳細を提供する。上述のように、この方法には、式４および式５のＮ−アルキル化トリアゾールの混合物を第２のアルキル化剤（式１１）と反応させることが場合により含まれ、この反応は、式５のＮ１−アルキル化トリアゾール（またはトリアゾール）をひとつ又は複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体（式１２）へと予想外かつ優先的に変換する。続いて、Ｎ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体およびＮ２−アルキル化トリアゾールを含む、得られた反応混合物を適切な溶媒と接触させる。Ｎ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体の双性イオン的性質のため、反応混合物をエステル（例えば、ＥｔＯＡｃ）、エーテル（例えば、ｔ−ＢｕＯＭｅ）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン）などを含む極性の低い溶媒と接触させると、望ましいＮ２−アルキル化トリアゾールを溶液中に残しながらＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体が溶液から沈殿してくる。反応混合物を濾過すると、Ｎ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウムの沈殿が除去され、反応混合物（濾液）中のＮ２−アルキル化トリアゾールの割合が実質的に増加する。
【００８０】
以下の実施例で示すように、多種多様なアルキル化剤を用い、式５のＮ１−アルキル化トリアゾールを式１２のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体へと変換することができる。第２のアルキル化剤（式１１）の表現において、有用なＲ５には、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアルキル、およびアリールアルキルを含むが、これらに限定されるものではない。特に有用なＲ５には、Ｍｅ、ＥｔＯＡｃ、Ｂｎ、ＢｒＢｎ、およびＮＯ２Ｂｎを含む。式１１において、Ｘ５には、アルキル化の間に置換される脱離基であり、式３のＸ１について上記で定義した基を含み、臭素およびヨウ素を含む。したがって、例示的な第２のアルキル化剤には、ヨウ化メチル、ブロモ酢酸エチル、ヨード酢酸エチル、臭化ベンジル、臭化ｐ−ニトロベンジル、およびｐ−ＢＢＢを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
第２のアルキル化は、ひとつ又は複数の溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）中、第１のアルキル化について上記で定義した塩基と同一であってもよいひとつ又は複数の塩基（例えば、ＫＨＣＯ３）の存在下で実行することができる。しかしながら、実施例に示すように、場合によっては、溶媒も塩基も使用せずに（無溶媒で）第２のアルキル化を行うと、式５のＮ１−アルキル化トリアゾールの式１２のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体への変換が改善されることがある。この驚くべき結果は、反応混合物中のＮ２−アルキル化トリアゾールのより高い割合につながる。例えば、ある種のＮ１−アルキル化トリアゾール（式５においてＲ１、Ｒ２は各々Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４は各々エトキシカルボニルである）を溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦ）または溶媒および塩基（ＫＨＣＯ３）の存在下でＭｅＩまたはｐ−ＢＢＢによりアルキル化すると、Ｎ２−とＮ１−アルキル化トリアゾールのモル比は１．５／１から約１．６／１〜７／１まで増加するが、溶媒または塩基の非存在下でアルキル化すると、モル比は１．５／１から約４．８／１〜１０／１まで増加する。
【００８２】
スキームＩＩＩに示すように、第２および第３のアルキル化の順序を逆にすることができる。例えば、この方法には、塩基および溶媒の存在下で式４および式５のＮ−アルキル化トリアゾールを式７のアルキル化剤と反応させ、上述の式８のＮ２−アルキル化トリアゾールの他にひとつ又は複数のＮ１−アルキル化トリアゾール（式１４）を得ることを含んでいてもよい。続いて、式１４のＮ１−アルキル化トリアゾールを式１１のアルキル化剤と反応させると、Ｎ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体（式１６）が得られる。続いて、得られる反応混合物を適切な溶媒と接触させ、溶液中に望ましい式８のＮ２−アルキル化トリアゾールを残しながら式１６のＮ１，Ｎ３ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を溶液から沈殿させる。スキームＩおよびスキームＩＩに示した第２および第３のアルキル化で使用する試薬および条件は、スキームＩＩＩに示す対応するアルキル化でも使用することができる。
【００８３】
反応混合物を濾過すると、Ｎ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウムの沈殿が除去され、式１４のＮ１−アルキル化トリアゾールに比べて実質的に過剰な式８のＮ２−アルキル化トリアゾールを有する混合物が得られる。例えば、Ｎ２−とＮ１−アルキル化トリアゾール（式４および式５においてＲ１、Ｒ２は各々Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４は各々エトキシカルボニルである）の１．５／１モル混合物を室温においてＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３の存在下でｐ−ＢＢＢにより処理すると、Ｎ２−とＮ１−アルキル化トリアゾール（ＡおよびＸ３がそれぞれ、ＢｎおよびＢｒである式８および式１４）の混合物（収率９８％）が得られる。得られる反応混合物を約６０〜７０℃の温度で２４時間、ＢｎＢｒで処理し、続いてｔ−ＢｕＯＭｅと接触させると、望ましくないビス−アルキル化トリアゾリウム誘導体（式１６）が沈殿する。ビス−アルキル化トリアゾリウム誘導体を濾過して取り除くと、式８および式１４のＮ２−とＮ１−アルキル化トリアゾールの１０／１モル混合物が得られる。
【００８４】
式１および式１０によって表される化合物を含む本開示に記載される化合物の多くは、薬学的に許容できる塩を形成することができる。これらの塩には、酸付加塩（二酸を含む）および塩基塩を含むが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸から誘導される非毒性塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される非毒性塩を含む。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。
【００８５】
【化１４】
【００８６】
【化１５】
【００８７】
薬学的に許容できる塩基塩には、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオン、ならびにアミンを含む塩基から誘導される非毒性塩を含む。適当な金属カチオンの例には、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）などを含むが、これらに限定されるものではない。適当なアミンの例には、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインを含むが、これらに限定されるものではない。有用な酸付加塩および塩基塩に関する議論については、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、６６ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１〜１９（１９７７）を参照されたい。ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２）も参照されたい。
【００８８】
一般に、化合物の遊離塩基（または遊離酸）を十分量の望ましい酸（または塩基）と接触させて非毒性塩を生成させることによって薬学的に許容できる酸付加塩（または塩基塩）を調製することができる。次いで、溶液から沈殿する場合には濾過により、または蒸発により塩を単離し、塩を回収することができる。また、酸付加塩を塩基と（または塩基塩を酸と）接触させることにより遊離塩基（または遊離酸）を再生することができる。遊離塩基（または遊離酸）およびそのそれぞれの酸付加塩（または塩基塩）のある種の物理的特性は異なることがあるが（例えば、溶解性、結晶構造、吸湿性など）、化合物の遊離塩基および酸付加塩（または、その遊離酸および塩基塩）は、本開示の目的に関してそれ以外は同等である。
【００８９】
さらに、式１および式１０で表される化合物を含む本開示のある種の化合物は、非溶媒和形態、または水和形態を含む溶媒和形態で存在することがある。薬学的に許容できる溶媒和物には、水和物および溶媒和物を含み、結晶化溶媒は、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなどのように同位体で置換されていてもよい。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、本開示の目的に関して非溶媒和形態と同等である。したがって、別に明示しない限り、ある化合物の遊離塩基、遊離酸または非溶媒和形態には、その化合物の対応する酸付加塩、塩基塩または溶媒和形態をも含む。
【００９０】
本明細書に開示されている化合物の一部は、ひとつまたは複数の不斉炭素を含むことがあるため、光学活性な立体異性体（すなわち、鏡像体の対）として存在することがある。また、化合物の一部は、アルケニルまたは環式基を含むことがあることから、シス／トランス（すなわちＺ／Ｅ）立体異性体（すなわち、ジアステレオ異性体の対）が可能である。さらに他の化合物は、１対または複数対のジアステレオ異性体として存在することがあり、各ジアステレオ異性体は、１対または複数対の鏡像体として存在する。最後に、化合物の一部は、ケトまたはオキシム基を含むことがあることから、互変異性が生じることがある。そのような場合、本発明の範囲には、開示化合物の個々の立体異性体、ならびにその互変異性体（適切な場合）を含む。
【００９１】
個々の鏡像体は、適切な光学的に純粋な前駆体の変換、例えば、キラルＨＰＬＣ、またはラセミ化合物の適当な光学活性な酸または塩基（例えば、酒石酸）との反応によって形成されるジアステレオ異性の塩の分別結晶を用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割などの知られている技法によって調製または分離することができる。ジアステレオ異性体は、分別結晶およびクロマトグラフィーなどの知られている技法によって分離することができる。
【００９２】
例えば、上述のように、式１（および１０）の有用な化合物には、３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸（式２９、実施例５２）が含まれ、この化合物は、ステレオ（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心を有することから、１対の光学活性な立体異性体を含む。Ｓ鏡像体（式３０、実施例５３）は、ｎ−ヘプタン、ＥｔＯＨ、およびＴＦＡ（７５／２５／０．１）の移動相を有するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣ分離によって単離することができる。カラム溶出液をトリエチルアミンで中和することができ、良好な鏡像体過剰率（９５％ｅ．ｅ．）でＥｔ３Ｎ塩としてＳ鏡像体が得られる。主な不純物はＴＦＡのＥｔ３Ｎ塩であり、これは、ｐＨ４における酢酸エチルおよび水による抽出を介して除去することができる。アセトニトリルからの再結晶により、Ｓ鏡像体の光学純度は９９％ｅ．ｅ．を超えるまでに改善される。
【００９３】
また、開示化合物には、同一の原子番号を有するが、自然に通常見いだされる原子量と異なる原子量を有する原子によって少なくとも１個の原子が置換されている薬学的に許容できる同位体変異体すべてを含む。開示化合物に含めるのに適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体；１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体；１５Ｎなどの窒素の同位体；１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体；３１Ｐおよび３２Ｐなどのリンの同位体；３５Ｓなどのイオウの同位体；１８Ｆなどのフッ素の同位体；および３６Ｃｌなどの塩素の同位体を含むが、これらに限定されるものではない。同位体変異体（例えば、重水素、２Ｈ）の使用により、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または所要用量の低減によるある種の治療上の利点が得られることがある。さらに、開示化合物のある種の同位体変異体は、薬物および／または基質の組織分布研究に有用かもしれない放射性同位体（例えば、トリチウム、３Ｈ、または１４Ｃ）を組み入れることができる。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は、例示的かつ非限定的であることを意図しており、本発明の具体的実施形態を示している。
【００９５】
（実施例１）
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）および２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）の調製
【００９６】
【化１６】
メカニカルスターラー、温度計、滴下漏斗、窒素注入口、および氷浴を備えた２Ｌの３つ口フラスコ中の［１，２，３］トリアゾール（９０．４４ｇ、１．３モル、ＣＨＯＮＴＥＣＨ、式１８）および乾燥ＤＭＦ（１Ｌ、ＢＡＫＥＲＤＲＹ）の溶液に、ナトリウムｔ−ブチルオキシド（１２３．５ｇ、１．２８モル、ＡＬＤＲＩＣＨ）を同じ量で４回に分けて加えた。反応温度は、添加中に１７℃まで上昇した。添加後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で４０分間攪拌すると、透明な溶液が得られた。この溶液をＡＣＮ／ドライアイス浴で約−１０℃まで冷却した。反応混合物の温度を０℃以下に維持しながら、［１，２，３］トリアゾールのナトリウム塩に１８分かけてブロモマロン酸ジエチル（２１１．６ｍＬ、１．１８モル、式１９）を加えた。添加後、ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水（１Ｌ）に注加し、ｔ−ＢｕＯＭｅ（３．５Ｌ）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（８００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、黄色の油（２１５ｇ）が得られた。水層を混ぜ合わせ、ｔ−ＢｕＯＭｅ（６００ｍＬ）で再抽出し、上記と同様の方法で処理すると、追加の油（１６ｇ）が得られた。この２つの収量を混ぜ合わせると、表題化合物の混合物（２３１ｇ、８６％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、Ｎ２−とＮ１−アルキル化異性体（それぞれ、式２０および式２１の化合物）の比が２．１／１であることを示した。
【００９７】
（実施例２〜１４）
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）および２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）の調製
【００９８】
【化１７】
クロロマロン酸ジエチル（式２２）による［１，２，３］トリアゾール（式１８）のアルキル化についての条件、試薬、およびＮ２／Ｎ１異性体生成物比を表２に列挙する。表２に示した塩基と溶媒の組合せを用い、より小さなスケールであるが、実施例１に記載したのと同様にして各々の反応を行った。さらに、実施例１２のみが、［１，２，３］トリアゾールのナトリウム塩のｉｎ ｓｉｔｕでの調製を含んでいた。各々の反応は、クロロマロン酸ジエチルに対してわずかに過剰の［１，２，３］トリアゾール（すなわち、約１．１／１．０モル比）で実行した。表題化合物は、ＨＰＬＣにより分離し、得られたクロマトグラムの面積を用いてＮ２−とＮ１−アルキル化生成物（それぞれ、式２０および式２１）の比を算出した。
【００９９】
【表２】
【０１００】
（実施例１５〜２５）
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）および２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）の調製
ブロモマロン酸ジエチル（式１９）による［１，２，３］トリアゾール（ナトリウム、カリウム、およびリチウム塩を含む）のアルキル化についての条件、試薬、およびＮ２／Ｎ１異性体生成物比を表３に列挙する。表３に示した塩基と溶媒の組合せを用い、より小さなスケールであるが、実施例１に記載したのと同様にして各々の反応を行った。さらに、実施例２１、２２、および２４のみが、［１，２，３］トリアゾールのナトリウムまたはカリウム塩のｉｎ−ｓｉｔｕでの調製を含んでいた。各々の反応は、ブロモマロン酸ジエチルに対してわずかに過剰の［１，２，３］トリアゾール（すなわち、約１．１／１．０モル比）で実行した。表題化合物は、ＨＰＬＣにより分離し、得られたクロマトグラムの面積を用いてＮ２−とＮ１−アルキル化生成物（それぞれ、式２０および式２１）の比を算出した。
【０１０１】
【表３】
【０１０２】
（実施例２６〜３１）
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）および２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）の調製
ブロモマロン酸ジエチル（式１９）による［１，２，３］トリアゾール（式１８）のアルキル化についての条件（アルキル化剤の添加中および添加後の時間および温度）、試薬（塩基）、Ｎ２／Ｎ１異性体生成物比、および粗生成物収率を表３に列挙する。各々の反応は、ＤＭＦ中で実施例１に記載したのと同様にして行った。反応は、ブロモマロン酸ジエチルに対してわずかに過剰の［１，２，３］トリアゾール（すなわち、約１．１／１．０モル比）で実行した。Ｎ２−とＮ１−アルキル化生成物（それぞれ、式２０および式２１）の比は、プロトンＮＭＲを用いて得た。
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
（実施例３２）
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステルと２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）の混合物からの２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）の単離
【０１０５】
【化１８】
式２０および２１の化合物の混合物（２３０ｇ、Ｎ２／Ｎ１＝２．１／１、式２１の化合物約０．３３モル）に臭化ベンジル（５７．４ｇ、０．３３６モル、ＡＬＤＲＩＣＨ）を加え、油浴を用いて６３時間、約６３℃の温度まで加熱した。１Ｈ−ＮＭＲは、式２０の化合物と式２１の化合物の比（Ｎ２／Ｎ１）が１２／１であることを示した。追加のＢｎＢｒ（８ｍＬ、０．０６７モル）を加え、６３℃で５０時間、引き続き加熱した。１Ｈ−ＮＭＲは、Ｎ２／Ｎ１が２５／１であることを示した。追加のＢｎＢｒ（３ｍＬ）を加え、６３℃で１７時間加熱した。１Ｈ−ＮＭＲは、Ｎ２／Ｎ１が４１／１であることを示した。反応混合物に酢酸エチル（１．５Ｌ）をゆっくりと加えると、フラスコの側面に粘着するゴム状の固体と共にオレンジ色の懸濁液が得られた。ＣＥＬＩＴＥの詰め物を通して懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×６００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、溶液をシリカゲルの詰め物（１３０ｇのシリカゲル６０、カラム：９×３．５ｃｍ、ＯＤ×Ｈ）に通して濾過し、シリカゲルのケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去すると、褐色の油が得られ、それをｔ−ＢｕＯＭｅ（５００ｍＬ）で希釈すると、透明で褐色の溶液が得られた。この溶液をシリカゲルの詰め物（９０ｇのシリカゲル６０、カラム：７．５×３ｃｍ、ＯＤ×Ｈ）に通して再び濾過し、シリカゲルのケーキをｔ−ＢｕＯＭｅ（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去すると、褐色の油（１７７．３ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、第１と第２のシリカゲル濾過の間で純度のわずかな改善を示した。油を、攪拌しながら２０分間、ヘキサン（１Ｌ）中で加熱還流した。二層を一夜室温まで冷却して式２０の結晶の種を入れると、固形の底層および透明な液状の上層となり、これをデカントして除き保存した。底の固形ケーキをヘキサン（５００ｍＬ）中に分散させて加熱し、室温まで冷却し、式２０の結晶の種を入れると、再び底部の固形層および透明な液状の上層となり、これをデカントして除き保存した。固形ケーキを真空下で乾燥すると、望ましいＮ２−アルキル化トリアゾール（式２０）１３２．９ｇが得られた。デカントした液体を一夜冷蔵庫中に保管しておくと、白色の長い針状結晶として追加のＮ２−アルキル化トリアゾール（５．１ｇ）が得られた。この２つの収量を混ぜ合わせ（合計収率６０％）、ジクロロメタンに溶かすことにより均一とし、続いて溶媒を除去した。１Ｈ−ＮＭＲは、Ｎ２／Ｎ１異性体の比が６０／１であることを示した。ブロモマロン酸ジエチルからの２段階総収率は、５１．５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（スキャンＡＰ＋）２２８ｍ／ｚ（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ４としての計算値：Ｃ ４７．５７、Ｈ ５．７７、Ｎ １８．４９；実測値：Ｃ ４７．５４、Ｈ ５．６４、Ｎ １８．２１。
【０１０６】
（実施例３３〜４６）
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステルと２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）の混合物からの２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）の単離
【０１０７】
【化１９】
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステルと２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステルの混合物からの２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）を単離するためのアルキル化剤、溶媒、反応の時間および温度、ならびに初期および最終Ｎ２／Ｎ１比を表５に列挙する。各々のアルキル化および続く分離は、異なるスケールであるが、実施例３２に記載の単離方法と同様にして行った。Ｎ２−とＮ１−アルキル化生成物（それぞれ、式２０および式２１）の比は、プロトンＮＭＲを用いて得た。
【０１０８】
【表５】
【０１０９】
（実施例４７）
２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２３）および３−（ビス−エトキシカルボニル−メチル）−１−（４−ブロモ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イウム（式２４）の調製
【０１１０】
【化２０】
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）および２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）（１／０．２５、１１．１ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を室温で２時間、４Ａモレキュラーシーブ（３ｇ）で乾燥した。次いで、カニューレを介して別の乾燥フラスコに溶液を移した。溶液を氷浴中で冷却し、ＴＨＦに溶かしたＬｉＨＭＤＳ（４９．８ｍＬ、１Ｍ、４９．８ｍｍｏｌ）を窒素中で滴加した。添加後、暗褐色の溶液を室温に戻し、３０分間攪拌した。ｐ−ＢＢＢ（１２．６ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を２０時間加熱還流した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水の添加直後に、固体が生成し、その大部分は有機層にとどまった。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄すると、有機層からより多くの固体が沈殿した。２つの層の分離後、有機懸濁液を濾過すると、白色の固体（１．７４ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、それが純粋な式２４の化合物であることを示した：融点＝２３０℃〜２３２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（スキャンＡＰ＋）３９６ｍ／ｚ（Ｍ＋１，１００％）。濾液を濃縮すると、褐色のペーストが得られた。このペーストをｔ−ＢｕＯＭｅ／ヘキサン（２００ｍＬ／７０ｍＬ）中で加熱還流した。室温まで冷却した後、得られた懸濁液を濾過すると、褐色の固体（１．１７ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、その大部分が式２４の化合物であることを示した。単離された式２４の化合物の総量は、約１５％であった。続いて、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、褐色の油として式２３の化合物（１２．１ｇ、６２％）が得られた。
【０１１１】
（実施例４８）
２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２３）および２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２５）の調製
【０１１２】
【化２１】
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）および２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）（１．５／１、２．２５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ｐ−ＢＢＢ（２．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ならびにＢｕ４ＮＢｒ（０．３２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ溶液（５０ｗｔ％、１．１９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、攪拌しながら２時間、７５℃まで加熱した。追加の水（０．９ｍＬ）を加え、混合物を７５℃で１時間、引き続き加熱した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより油を精製すると、無色の油（後に固化した）として式２３の化合物（１．９２ｇ、４９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（スキャンＡＰ＋）３９６ｍ／ｚ（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４としての計算値：Ｃ ４８．５０、Ｈ ４．５８、Ｎ １０．６０；実測値：Ｃ ４８．５２、Ｈ ４．３５、Ｎ １０．４２。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを蒸発させると、白色の固体として式２５の化合物（０．７９ｇ、２０％）が得られた：融点＝５０℃〜５３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（スキャンＡＰ＋）３９６ｍ／ｚ（Ｍ＋１，１００％）；Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４としての計算値：Ｃ ４８．５０、Ｈ ４．５８、Ｎ １０．６０；実測値：Ｃ ４８．４４、Ｈ ４．２９、Ｎ １０．０２。
【０１１３】
（実施例４９）
トリアゾリウム形成を介する２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステルと２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２５）の混合物からの２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２３）の精製
【０１１４】
【化２２】
２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２３）と２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２５）の混合物（１．５／１、１．７１ｇ、式２５約１．７ｍｍｏｌ）に臭化ベンジル（０．３７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１４時間、次いで７０℃で４時間加熱した。追加のＢｎＢｒ（０．１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間、引き続き加熱した。褐色の反応溶液をｔ−ＢｕＯＭｅ（３０ｍＬ）で希釈し、１０分間加熱還流した。一夜室温まで冷却した後、フラスコの底に粘着する固体と共に懸濁液が形成した。上部の透明な溶液をデカントし、溶媒を除去すると、褐色の油（１．０２ｇ、回収６０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、式２３と２５の化合物の比が１０／１であることを示した。
【０１１５】
（実施例５０）
２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２３）の調製
【０１１６】
【化２３】
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）（１３８ｇ、０．６０８モル）の乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（１００．８ｇ、０．７３モル、粉末）を加え、２０分間攪拌した。懸濁液を氷浴中（約２０℃）で冷却した。この懸濁液に、ｐ−ＢＢＢ（１３６．７ｇ、０．５４７モル）と、続いてＢｕ４ＮＢｒ（１９．６ｇ、０．０６１モル）を加えた。続いて、水浴を取り外し、反応物を室温で２０時間攪拌した。ＨＰＬＣは、すべての出発物質（式２０）が消失したことを示した。反応混合物をｔ−ＢｕＯＭｅ（２Ｌ）で希釈し、水（２×１Ｌ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、褐色の油としての式２３の化合物（２３２．４ｇ、１０７％）とした。生成物は、実施例５１で直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（スキャンＡＰ＋）３９６ｍ／ｚ（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４としての計算値：Ｃ ４８．５、Ｈ ４．５８、Ｎ １０．６０；実測値：Ｃ ４８．３６、Ｈ ４．６１、Ｎ １０．１８。
【０１１７】
（実施例５１）
２−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−ベンジル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２８）の調製
【０１１８】
【化２４】
窒素をパージした２Ｌの３つ口丸底フラスコに９−ＢＢＮ二量体（７０．５ｇ、０．５８モル；注意：９−ＢＢＮ二量体は可燃性であり、空気に触れた場合に自然発火することがある）を加えた。ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、混合物を攪拌すると懸濁液が得られた。２−メチル−３−アリル−５−フェニルオキサゾール（１０９．６ｇ、０．５５モル、ＣＡＭＢＲＩＤＧＥ ＭＡＪＯＲ、Ｌｏｔ ２０５−８０−３ａ、式２６）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液を窒素中で加えた。混合物を、窒素中室温で１８時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および１Ｈ−ＮＭＲは、多少のアリルオキサゾールが存在することを示した。追加の９−ＢＢＮ二量体（４．６ｇ、０．０３８モル）を加え、溶液を引き続き６時間攪拌した。１Ｈ−ＮＭＲは、微量のアリルオキサゾールのみを示した。
【０１１９】
メカニカルスターラー、温度計、および窒素注入口を備えた３Ｌの別の３つ口丸底フラスコでは、２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（２１２．４ｇ、０．５モル、式２３）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（８．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（６．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１Ｌ）を加えた。攪拌しながら、この混合物に無水Ｃｓ２ＣＯ３（１９５．５ｇ、０．６モル）を加えた。次いで、懸濁液中に窒素を１０分間バブルさせた。水（１００ｍＬ）を加え、引き続き２０分間、窒素をバブルさせた。上記で調製した９−ＢＢＮ付加物のＴＨＦ溶液を、窒素中ＰＴＦＥ管を通して加えた。次いで、懸濁液を室温で１時間、次いで３５℃で５時間攪拌した。質量分析法（ＭＳ）は、少量の生成物が生成したに過ぎないことを示した。追加のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（８．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（６．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を３５℃で１２時間、引き続き攪拌した。ＴＬＣおよびＭＳは、反応が完了したことを示した。
【０１２０】
反応固体を濾過によって除去し、濾過ケーキをＴＨＦ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターで濾液を濃縮し、大部分のＴＨＦを除去した。濃縮物をｔ−ＢｕＯＭｅ（３Ｌ）で希釈し、水（２×１Ｌ）で洗浄した。水層をｔ−ＢｕＯＭｅ（８００ｍＬ）で抽出し直した。有機層を混ぜ合わせ、飽和ＮａＣｌ（２×１Ｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、溶液を活性炭（２０ｇ）と共に攪拌し、３０分間加熱還流した。室温まで冷却した後、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過することにより炭を除去した。濾液を約５００ｍＬまで濃縮し、ヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルの詰め物（１８０ｇのシリカゲル６０、カラム：９×５ｃｍ、ＯＤ×Ｈ、重力濾過）に通して濾過し、ｔ−ＢｕＯＭｅ／ヘキサン（１／１、１Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、褐色の油として粗製の２−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−ベンジル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（３５３．６ｇ）が得られた。この生成物を実施例５２で直接使用した。
【０１２１】
（実施例５２）
（Ｓ／Ｒ）−３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸（式２９）の調製
【０１２２】
【化２５】
粗製の２−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−ベンジル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（約０．５モル、式２８）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（５２．５ｇ、１．２５モル）の水（５００ｍＬ）溶液を加えた。反応温度は、添加後に３４℃まで上昇し、約３０℃で１時間保った。添加後３時間攪拌すると、ＨＰＬＣは、約９０％の加水分解を示した。水（２００ｍＬ）に溶かした追加のＬｉＯＨ一水和物（１０．５ｇ、０．２５モル）を加え、室温でさらに１６時間、引き続き攪拌した。ＨＰＬＣは、すべての出発原料が消失したことを示した。ロータリーエバポレーターを用いてＴＨＦを除去すると、オレンジ色の懸濁液が得られた。水（２Ｌ）を加え、２０分間攪拌した。濾過によって固体を除去した。濾液（３Ｌ）をＥｔＯＡｃ（２Ｌ、１．７Ｌ、次いで１．２Ｌ）で抽出した。最後の抽出は、２層を分離する前に一夜放置した。続いて、２時間にわたり濃ＨＣｌ（１２０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、水層をｐＨ２まで酸性化した。懸濁液を氷浴中で約１０℃まで冷却し、さらに３０分間攪拌した。濾過によって固体を集め、水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、黄色の固体（１７６ｇ）が得られた。その固体をＡＣＮ（２００ｍＬ）中でスラリー化し、２０分間加熱した。室温まで冷却した後、濾過によって固体を集めた。濾過ケーキをアセトニトリル（８０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、わずかに黄色の固体として（Ｓ／Ｒ）−３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸（１６３ｇ、３段階の総収率７８％）が得られた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，４Ｈ）、５．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（スキャンＡＰ＋）４１７ｍ／ｚ（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３としての計算値：Ｃ ６９．２１、Ｈ ５．８１、Ｎ １３．４５；実測値：Ｃ ６８．９９、Ｈ ５．６９、Ｎ １３．２７；Ｐｄ含有量：２８３ｐｐｍ。
【０１２３】
（実施例５３）
（Ｓ）−３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸（式３０）
【０１２４】
【化２６】
（Ｓ／Ｒ）−３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸（１００ｇ、０．２４モル、式２９）は、キラル分離によって単離した。キラル分離には、５０×１０ｃｍＩＤプレパックＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２０μｍ粒子）カラムおよび２７５ｍＬ／ｍｉｎの速度における７５：２５：０．１ ｎ−ヘプタン／ＥＴＯＨ／ＴＦＡの移動層を使用した。クロマトグラフィー分離後、０．２％Ｅｔ３Ｎを用いてカラム溶出液中のＴＦＡを中和し、式３０の化合物のエチルエステルの形成を防いだ。減圧下でロータリーエバポレーターを用いてカラム溶出液中の望ましい鏡像体を濃縮すると、黄色の油としてキラル純度９５．５％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸（式３０）の粗製Ｅｔ３Ｎ塩（合計２３２ｇ）が得られた。油の中の主な副生成物は、ＴＦＡのＥｔ３Ｎ塩であった。
【０１２５】
式３０の化合物の粗製Ｅｔ３Ｎ塩を３ロット（１０．７９ｇ、１１．１６ｇ、２０９．９７ｇ）で精製した。粗製Ｅｔ３Ｎ塩（２０９．９７ｇ）を水（１Ｌ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を加えた。溶液のｐＨが３．９３に達するまで、攪拌しながら塩酸（１Ｍ、約５８ｍＬ）をゆっくりと加えた。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し直した。有機層を混ぜ合わせ、水（１２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去すると、白色の泡（４６．６ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、トリエチルアミンの消失を示し、１９Ｆ−ＮＭＲは、ＴＦＡの消失を示した。加熱しながら白色の泡をＡＣＮ（４００ｍＬ）に溶かした。続いて、溶液を約２．５時間で４０℃まで冷却し、４０℃で３時間維持し、３５℃まで冷却して３５℃で３時間維持し、最後に一夜室温まで冷却した。固体を濾過によって集め、ＡＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、結晶性の白色固体として（Ｓ）−３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸（３６．２９ｇ）が得られた。キラルＨＰＬＣは、１００％ｅ．ｅ．を示した。３ロットからの精製材料を混ぜ合わせると、表題化合物３９．９６ｇ（回収率７９．９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｍ，４Ｈ）、５．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（スキャンＡＰ＋）４１７ｍ／ｚ（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３としての計算値：Ｃ ６９．２１、Ｈ ５．８１、Ｎ １３．４５；実測値：Ｃ ６９．４６、Ｈ ５．７７、Ｎ １３．２８；Ｐｄ含有量：７ｐｐｍ、Ｂ含有量：５ｐｐｍ、Ｆｅ含有量：６ｐｐｍ；キラル純度：９９．２２％；親化合物パーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ ｐａｒｅｎｔ）：９９．０％。
【０１２６】
３ロットからの混ぜ合わせた母液を濃縮すると、黄色の固体（８．２８ｇ）が得られた。上述のようにＡＣＮ（１０５ｍＬ）から固体をゆっくりと再結晶した。固体を濾過によって集めると黄色の結晶性固体（３．０８ｇ、キラルＨＰＬＣにより２９％ｅ．ｅ．）が得られた。母液を濃縮すると、黄色の結晶（５．４７ｇ、キラルＨＰＬＣにより９７％ｅ．ｅ．）が得られた。
【０１２７】
当然のことながら、上記の説明は例示的であって限定的ではないことを意図している。上記の説明を読めば、当業者には多くの実施形態が明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、その代わりに、添付の特許請求の範囲を参照し、そのような特許請求の範囲としての資格のある相当物の全範囲と一緒に決定されるべきである。特許出願および特許公開を含むすべての論文および参考文献の開示は、すべての目的に対して参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン非依存性糖尿病の治療に有用なＰＰＡＲ作動薬である３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸などのＮ２−アルキル化トリアゾールを調製するための材料および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種のＮ２−アルキル化トリアゾール（以下の式１を参照）は、ひとつまたは複数のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）を刺激することが分かっている。すべての目的に対して参照により全体として本明細書に組み込まれている、２００３年３月６日に公表された同一出願人による国際特許出願ＷＯ０３／０１８５５３Ａ１（’５５３出願）を参照されたい。これらの受容体には、転写因子の核内受容体スーパーファミリーのメンバーであり、ステロイド、甲状腺、およびビタミンＤ受容体を含む。ＰＰＡＲは、脂質代謝を調節するタンパク質の発現を制御する際に重要な役割を果たし、３種のサブタイプ、すなわちＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、およびＰＰＡＲγを含み、各々は、異なる組織発現および活性化パターンを示す。
【０００３】
例えば、ＰＰＡＲγは、脂肪組織において最も大量に、骨格筋、心臓、肝臓、腸、腎臓、血管内皮、および平滑筋細胞においては低レベルで発現され、脂肪細胞のシグナル伝達、脂質貯蔵、および脂肪代謝を仲介する。最近のデータは、ＰＰＡＲγが、抗糖尿病薬のひとつであるチアゾリジン２，４ジオンのインスリン感受性改善作用を仲介する主要かつおそらく独占的な分子標的であるという結論を支持している。このデータおよび他のデータは、ＰＰＡＲγ作動薬が、インスリン非依存性糖尿病の治療に有用性が認められるはずであることを示唆している。実際、最近の研究は、３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸および構造的に関連する化合物が、強力な抗糖尿病薬となる可能性を示している。例えば、’５５３出願を参照されたい。
【０００４】
’５５３出願は、式１の化合物を製造する様々な方法について記載している。有用なアプローチの１つは、３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸の調製によって例示されている。この方法には、［１，２，３］トリアゾールをまずブロモ酢酸エチルと反応させて望ましいＮ２異性体、［１，２，３］トリアゾール−２−イル−酢酸エチルエステルを得て、次に臭化ｐ−ブロモベンジル（ｐ−ＢＢＢ）と反応させて３−（４−ブロモ−フェニル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸エチルエステルを得る連続アルキル化を含む。また、この方法は、ブロモベンジルトリアゾールと９−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル−プロピル）−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）との間のパラジウム触媒によるクロスカップリング反応と、続く最終生成物を作成するためのエステル官能基の塩基触媒による加水分解を用いる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
有用であるにもかかわらず、この方法には諸課題がある。例えば、第１および第２のアルキル化の主な生成物はそれぞれ、Ｎ１異性体、［１，２，３］トリアゾール−１−イル−酢酸エチルエステル、およびビスアルキル化化合物、２−（４−ブロモ−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸エチルエステルである。Ｎ１異性体およびビスアルキル化生成物の優先的な生成は、望ましいＮ２異性体およびブロモベンジル生成物の比較的低い収率（２２％および２６％）を招き、クロスカップリングおよび加水分解反応による収率損失と共に約３．５％という総収率を招く。さらに、この方法は、多くのクロマトグラフィー分離に頼っており、このことが、商用スケールアップにはそのプロセスを問題となるものにしている。したがって、式１の化合物を調製する他の方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式１および式１０の化合物を調製するための材料および方法を提供する。請求の範囲に記載されている方法は、複数のクロマトグラフィー分離の使用を回避し、他の方法と比較した場合に、有意な収率改善を提供する。この方法は、知られている混合型（ｍｉｘｅｄ）ＰＰＡＲα／γ作動薬であり、インスリン非依存性糖尿病を治療するための強力な薬剤となる可能性がある３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸および構造的に関連する化合物を調製するのに特に有利である。以下に示すように、この方法は、３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸を調製するのに使用した場合、約３７％の総収率を示す。
【０００７】
したがって、本発明の一態様は、式１の化合物を製造する方法を提供し、
【０００８】
【化１】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ベンゾイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルカノイルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい電子吸引基であり、
Ｅは、Ｃ１〜６アルキレンオキシ、Ｃ１〜６アルキレンアミノ、Ｃ１〜６アルキレンチオ、Ｃ１〜６アルカンジイル、Ｃ１〜６アルケンジイル、またはＣ１〜６アルキンジイルであり、および、
Ａは、アリーレン（フェニレンを含む）またはヘテロアリーレンであり、各々は、ひとつまたは複数の水素でない置換基を有してもよいが、ただし、Ａが、５員ヘテロアリーレン基である場合、Ａは、ヘテロ原子を介してＥと結合していない。
【０００９】
この方法には、式２の［１，２，３］トリアゾール塩を、
【００１０】
【化２】
式３の化合物と反応させ、
【００１１】
【化３】
式４の化合物を得ることが含まれ、
【００１２】
【化４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式１について上記で定義した通りであり、Ｍは、対イオンであり、Ｘ１は、脱離基である。式２の［１，２，３］トリアゾール塩は、ｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。また、この方法には、式４の化合物を式７の化合物と反応させ、
【００１３】
【化５】
式８の化合物を得ることが含まれ、
【００１４】
【化６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、式１について上記で定義した通りであり、Ｘ２は、脱離基であり、Ｘ３は、脱離基またはヒドロキシ、アミノ、もしくはチオを含む求核基である。続いて、式８の化合物を式９の化合物とカップリングさせると、
【００１５】
【化７】
式１の化合物が得られる。式９において、Ｒ４は、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６オキソアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルである。場合により、この方法には、式１の化合物を薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグに変換することを含む。また、この方法には、Ｒ３（またはＲ４）を除去して式１０の化合物（または、その類縁体）を得ること、
【００１６】
【化８】
望ましい場合には、得られる化合物を薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグに変換することを含む。
【００１７】
さらに、この方法には、式２の［１，２，３］トリアゾール塩を式３の化合物と反応させ、式４の化合物および少なくともひとつの式５の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式１において定義した通りである）を含むＮアルキル化トリアゾールの混合物を得ること、少なくともひとつの式５の化合物をアルキル化剤と反応させてひとつ又は複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を得ること、および溶媒との接触によりひとつまたは複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を溶液から沈殿させて取り除くことを含んでいてもよい。
【００１８】
【化９】
【００１９】
また、この方法には、式２の［１，２，３］トリアゾール塩を式３の化合物と反応させ、式４の化合物および少なくともひとつの式５の化合物を含むＮ−アルキル化トリアゾールの混合物を得ること、Ｎ−アルキル化トリアゾールの混合物を式７の化合物と反応させて式８の化合物および少なくともひとつの式１４の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、およびＸ３は、式１および式７に関連して上記で定義した通りである）からなる混合物を得ること、少なくともひとつの式１４の化合物をアルキル化剤と反応させてひとつまたは複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を得ること、および溶媒との接触によりひとつ又は複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を溶液から沈殿させて取り除くことを含んでいてもよい。
【００２０】
【化１０】
【００２１】
本発明の別の態様には、式４の化合物を製造する方法を提供し、式２の［１，２，３］トリアゾール塩を式３の化合物と反応させ、式４の化合物（式２、式３、および式４は上記に示す）を得ることを含む。
【００２２】
本発明の追加態様は、式４または式８のＮ２−アルキル化トリアゾールをそれぞれ、式５または式１４の少なくともひとつのＮ１−アルキル化トリアゾールを含むＮ−アルキル化トリアゾールの混合物中で凝縮または濃縮する方法を提供する。この方法には、Ｎ−アルキル化トリアゾールをアルキル化剤と反応させて少なくともひとつのＮ１−アルキル化トリアゾールをＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体に変換することを含む。また、この方法には、溶液中にＮ２−アルキル化トリアゾールを残しながらひとつ又は複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を溶液から沈殿させて取り除くのに適している溶媒とひとつ又は複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を接触させること（式４、式５、式８、および式１４は上記に示す）を含む。
【００２３】
本発明の他の態様は、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ベンゾイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルカノイルであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々が同一または異なってもよい電子吸引基であるが、ただし、Ｒ３およびＲ４は、両方がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルではなく、
Ａは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各々は、ひとつまたは複数の水素でない置換基を有してもよく、および
Ｘ３は、脱離基またはヒドロキシ、アミノ、もしくはチオを含む求核基である上記に示すような式４または式８の化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
定義および略語
他に指示がない限り、本開示は、以下に提供される定義を使用する。定義および式の一部には、原子間の結合または特定もしくは不特定の原子もしくは原子の群との結合点を示すための「−」（ダッシュ記号）を含むことがある。他の定義および式には、二重結合を示すための「＝」を含むことがある。
【００２５】
「置換された」基は、ひとつまたは複数の水素原子がひとつまたは複数の水素でない基で置換されている基であるが、ただし、原子価の要件が満たされ、化学的に安定な化合物が置換によって生じるものとする。
【００２６】
「アルキル」は、直鎖または分岐炭化水素基を指し、指定された数の炭素原子を一般的に有する（すなわち、Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を指す）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２，２−トリメチルエタ−１−イル、ｎ−ヘキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
「アルケニル」は、ひとつまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を有し、指定された数の炭素原子を一般的に有する直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルケニル基の例には、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
「アルキニル」は、ひとつまたは複数の三重炭素−炭素結合を有し、指定された数の炭素原子を一般的に有する直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルキニル基の例には、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
「アルカンジイル」は、二価の直鎖および分岐脂肪族炭化水素基を指し、指定された数の炭素原子を一般的に有する。例には、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
「アルケンジイル」は、ひとつまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を有し、指定された数の炭素原子を一般的に有する二価の分岐または非分岐炭化水素基を指す。例には、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
「アルキンジイル」は、ひとつまたは複数の三重炭素−炭素結合を有し、指定された数の炭素原子を一般的に有する二価の分岐または非分岐炭化水素基を指す。例には、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−２−イン−１，４−ジイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
「アルキレンオキシ」、「アルキレンアミノ」、および「アルキレンチオ」はそれぞれ、−アルキル−Ｏ−、−アルキル−ＮＨ−、および−アルキル−Ｓ−を指す。例には、メチレンオキシ、エチレンオキシ、１，３−プロピレンオキシ、メチレンアミノ、エチレンアミノ、１，３−プロピレンアミノ、メチレンチオ、エチレンチオ、１，３−プロピレンチオなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−（アルキルは上記で定義した通りである）を指し、カルボニル炭素を含む指定された数の炭素原子が一般的に含まれる。アルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
「シクロアルキル」は、環を構成する指定された数の炭素原子を一般的に有する飽和単環式および二環式炭化水素環を指す（すなわち、Ｃ３〜７シクロアルキルは、環員として３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す）。シクロアルキルは、任意の環原子において親基または基質と結合できるが、ただし、そのような結合が原子価の要件に違反する場合は除く。同様に、シクロアルキル基にはひとつまたは複数の水素でない置換基を含んでいてもよいが、ただし、そのような置換が原子価の要件に違反する場合は除く。有用な置換基には、上記で定義したアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアルカノイル、ならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、およびアミノを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．１．１］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、ビシクロ［４．３．３］ドデシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「シクロアルカノイル」は、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキルは上記で定義した通りである）を指し、カルボニル炭素を含む指定された数の炭素原子が一般的に含まれる。シクロアルカノイル基の例には、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」および「アルコキシカルボニルアルキル」はそれぞれ、アルキル−Ｏ−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、およびアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル（アルキルは上記で定義した通りである）を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓ−ペントキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
「アルキルアミノカルボニル」、「ジアルキルアミノカルボニル」、「アルキルスルホニル」、「スルホニルアミノアルキル」、および「アルキルスルホニルアミノカルボニル」はそれぞれ、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−、ＨＳ（Ｏ２）−ＮＨ−アルキル−、およびアルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（アルキルは上記で定義した通りである）を指す。
【００３９】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲノ」は、同義的に使用でき、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００４０】
「ハロアルキル」および「ハロアルカノイル」はそれぞれ、ひとつまたは複数のハロゲン原子で置換されているアルキルまたはアルカノイル基（アルキルおよびアルカノイルは、上記で定義した通りである）を指す。ハロアルキルおよびハロアルカノイル基の例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ペンタフルオロプロピオニル、ペンタクロロプロピオニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
「ヒドロキシアルキル」および「オキソアルキル」はそれぞれ、ＨＯ−アルキルおよびＯ＝アルキル（アルキルは、上記で定義した通りである）を指す。ヒドロキシアルキルおよびオキソアルキル基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、オキソメチル、オキソエチル、３−オキシプロピルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
「アリール」および「アリーレン」はそれぞれ、一価および二価の芳香族基を指す。アリール基の例には、非置換であるか、あるいは上記で定義したアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、およびシクロアルカノイル、ならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、およびアミノなどの１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル、ピレニル、アントラセニル、フルオレニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル（アリールおよびアルキルは、上記で定義した通りである）を指す。例には、ベンジル、フルオレニルメチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
「ヘテロサイクル」および「ヘテロシクリル」はそれぞれ、５〜７個または７〜１１個の環員を有する飽和、部分不飽和、または不飽和の単環式または二環式環を指す。これらの基は、環炭素および独立して窒素、酸素またはイオウである１〜４個のヘテロ原子から構成される環員を有し、上記の単環式複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している任意の二環式基を含む。窒素およびイオウヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよい。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子において親基または基質と結合できるが、ただし、そのような結合が原子価の要件に違反する場合は除く。同様に、炭素または窒素の環員のいずれかに水素でない置換基を含んでいてもよいが、ただし、そのような置換が原子価の要件に違反する場合は除く。有用な置換基には、上記で定義したアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、およびシクロアルカノイル、ならびにヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、およびアミノを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
ヘテロサイクルの例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル，２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル，１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」はそれぞれ、一価および二価の、芳香族である上記で定義したヘテロサイクルまたはヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基はそれぞれ、アリールおよびアリーレン基のサブセットである。
【００４７】
「脱離基」は、置換反応、脱離反応、および付加−脱離反応を含む断片化プロセス中に分子から離れる任意の基を指す。脱離基は、元は脱離基と分子との間の結合として機能していた電子対と一緒に脱離する核脱離性であるか、あるいは電子対を伴わずに脱離する電子脱離性であってもよい。核脱離性脱離基の脱離能は、その塩基強度に依存しており、最も強い塩基は、最も弱い脱離基である。一般的な核脱離性脱離基には、窒素（例えば、ジアゾニウム塩由来）、スルホネート（トシレート、ブロシレート、ノシレート、およびメシレートを含む）、トリフレート、ノナフレート、トレシレート、ハライドイオン、カルボキシレートアニオン、フェノレートイオン、およびアルコキシドを含む。ＮＨ２−およびＯＨ−などの一部の強い塩基は、酸で処理することによって優れた脱離基となることがある。一般的な電子脱離性脱離基には、プロトン、ＣＯ２、および金属を含む。
【００４８】
「電子吸引基」は、例えば、分極または共役を介して隣接原子または原子の群から電子密度を引き寄せる置換基を指し、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、および−Ｐ（Ｏ）ＲＲ（ＲおよびＲ’は、独立してアルキル、アリール、またはアルコキシである）を含む。有用な電子吸引基には、シアノ、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルホニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
「薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などもなく患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／危険比に見合っており、それらの使用目的にとって有効である請求の範囲に記載され開示されている化合物の酸または塩基付加塩、エステル、アミド、可能であれば双性イオン体、およびプロドラッグを指す。
【００５０】
薬学的に許容できる非毒性エステルの例には、請求の範囲に記載され開示されている化合物のＣ１〜６アルキルエステル、Ｃ５〜７シクロアルキルエステル、およびアリールアルキルエステル（アルキル、シクロアルキル、およびアリールは、上記で定義した通りである）を含むが、これらに限定されるものではない。このようなエステルは、例えば、Ｍ．Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版 ２００１）に記載の従来法によって調製することができる。
【００５１】
薬学的に許容できる非毒性アミドの例には、請求の範囲に記載され開示されている化合物のアンモニア、一級Ｃ１〜６アルキルアミン、および二級Ｃ１〜６ジアルキルまたはヘテロシクリルアミン（アルキルおよびヘテロシクリルは、上記で定義した通りである）から誘導されるアミドを含むが、これらに限定されるものではない。このようなアミドは、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載の従来法によって調製することができる。
【００５２】
「プロドラッグ」は、生体内で代謝された場合に、望ましい活性を有する請求の範囲に記載され開示されている化合物への変換を受けることができる薬理活性をほとんどまたはまったく有することがない化合物を指す。プロドラッグに関する議論については、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ １４（１９７５）、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）、およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）を参照されたい。
【００５３】
本明細書を通じて使用される略語を表１に列挙する
【００５４】
【表１−１】
【００５５】
【表１−２】
【００５６】
本発明は、式１、
【００５７】
【化１１】
または式１０によって表される化合物を調製するための材料および方法を提供し、
【００５８】
【化１２】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ベンゾイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルカノイルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい電子吸引基であり、
Ｅは、Ｃ１〜６アルキレンオキシ、Ｃ１〜６アルキレンアミノ、Ｃ１〜６アルキレンチオ、Ｃ１〜６アルカンジイル、Ｃ１〜６アルケンジイル、またはＣ１〜６アルキンジイルであり、および、
Ａは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各々は、ひとつまたは複数の水素でない置換基を有してもよいが、ただし、Ａが、５員ヘテロアリーレン基である場合、Ａは、ヘテロ原子を介してＥと結合していない。
【００５９】
式１および式１０によって表される特に有用な化合物には、Ｒ１およびＲ２が各々水素である化合物、またはＲ３およびＲ４が独立してシアノ、Ｃ１〜６アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル、スルホニルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルである化合物を含む。式１および式１０によって表される他の有用な化合物には、Ａがフェニレン、特にｐ−フェニレンであり、Ｅがメチレンオキシ、エチレンオキシ、１，３−プロパンジイル、１，３−プロペンジイル、または１，３−プロピンジイルである化合物を含む。
【００６０】
式１および式１０によって表されるさらに他の有用な化合物には、Ｒ１およびＲ２が各々水素であり、Ｒ３およびＲ４が各々Ｃ１〜６アルコキシカルボニルであり、Ａがフェニレンであり、Ｅが１，３−プロパンジイルである化合物を含む。上述のように、式１０によって表される特に有用な化合物は、３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸であり、構造的に関連する化合物と共に、知られている混合型ＰＰＡＲα／γ作動薬であり、インスリン非依存性糖尿病を治療するための強力な薬剤となる可能性がある。
【００６１】
以下の反応スキームおよび実施例の一部において、特定の化合物は、保護基を用いて調製し、さもなければ反応性である部位における望ましくない化学反応を防ぐことができる。また、保護基を用い、溶解性を高めるか、さもなければ化合物の物理的特性を改変することができる。保護基戦略、保護基を導入および除去するための材料および方法、アミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどを含む一般的な官能基に有用な保護基の集成に関する考察については、すべての目的に対して参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）およびＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ（２０００）を参照されたい。
【００６２】
さらに、以下のスキームおよび実施例の一部は、有機反応に係わる当業者に知られている酸化、還元などを含む一般的な反応の詳細を省略することがある。このような反応の詳細は、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９９）、およびＭｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ他によって編集された数巻よりなるシリーズ、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９７４〜２００３）を含む多くの専門書に見いだすことができる。一般的に、出発物質および試薬は、商業的供給源から入手することができる。
【００６３】
スキームＩは、式１および式１０の化合物を調製する方法を図示している。この方法には、溶媒の存在下で［１，２，３］トリアゾール塩（式２）を第１のアルキル化剤（式３）と反応させ、Ｎ−アルキル化トリアゾール（式４、５）の混合物を得ることを含む。トリアゾール塩には、式１の化合物について上記で定義した通りの置換基Ｒ１およびＲ２を含む。より一般的に、および特に指定のない限り、式に関連して特定の置換基識別子（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）が初めて定義される場合、その後の式で使用される同一の置換基識別子は、当初の式と同一の意味を有するものとする。
【００６４】
トリアゾール塩は、別々か、あるいは必要な置換基Ｒ１およびＲ２を有する［１，２，３］トリアゾールをＮａＨ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫなどの適切な塩基と接触させることによりｉｎ ｓｉｔｕで（すなわち、最初のアルキル化を行うのに使用するのと同一容器中で）調製することができる。便宜のため、スキームＩに描かれたトリアゾール塩は、Ｎ２原子上の負電荷を示すが、実際は、Ｎ１、Ｎ２、およびＮ３原子に電荷が非局在化している。同様に、式２は、１＋電荷の対イオンＭを描いているが、Ｍは、２＋イオンであってもよい。したがって、有用なＭには、１族（アルカリ）金属（例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ）に対応する１＋イオンまたは２族（アルカリ土類）金属（例えば、Ｍｇ、Ｃａ）に対応する２＋イオンを含む。
【００６５】
第１のアルキル化剤（式３）には、式１の化合物に関連して上記で述べたように、電子吸引基である置換基Ｒ３およびＲ４を含む。電子吸引基は同一であることが多いが、異なっていてもよく、シアノ、Ｃ１〜６アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル、スルホニルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルを含むが、これらに限定されるものではない。特に有用なＲ３およびＲ４には、シアノ、Ｃ１〜６アルカノイル、およびカルボキシを含む。
【００６６】
驚いたことに、［１，２，３］トリアゾール塩（式２）を一対の電子吸引基（Ｒ３およびＲ４）を有する第１のアルキル化剤（式３）と反応させると、主成分としてＮ２−アルキル化トリアゾール（式４）を有する生成物混合物をもたらし、Ｎ２アルキル化トリアゾールとＮ１−アルキル化トリアゾール（またはトリアゾール）との比は、約１：１よりも大きい。さらに、以下に示すように、この反応方法は通常、約２：１以上のＮ２−アルキル化トリアゾールとＮ１−アルキル化トリアゾールの比をもたらし、場合によっては、約３：１以上のＮ２−アルキル化トリアゾールとＮ１−アルキル化トリアゾールの比をもたらす。
【００６７】
Ｎ２−アルキル化［１，２，３］トリアゾールを調製する一般的かつ実用的方法が存在しないように見えるため、この結果は予想外である。例えば、Ｋ．Ｔ．Ｆｉｎｌｅｙ、１，２，３：Ｔｒｉａｚｏｌｅ １〜１７（１９８１）を参照されたい。ハロゲン化アルキルなどによる非置換［１，２，３］トリアゾールの直接アルキル化は、主要生成物としてＮ１−アルキル化異性体を与える。唯一報告されている例外は、アクリロニトリルなどのＭｉｃｈａｅｌ受容体による非置換［１，２，３］トリアゾールのＭｉｃｈａｅｌ付加であり、これは、式１および式１０の化合物を製造するには不適当である。Ｙ．ＴａｎａｋａおよびＳ．Ｉ．Ｍｉｌｌｅｒ、２９ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３２８５（１９８３）およびＨ．Ｇｏｌｄ、６８８ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．２０５（１９６５）を参照されたい。さらに、科学文献は、トリアゾール環形成によるＮ２−アルキル化［１，２，３］トリアゾールの調製を開示していないようである。
【００６８】
第１のアルキル化剤は、他の利点を提供する。例えば、必ずしも同一である必要はない２個の電子吸引基の存在は、以下に述べる次のアルキル化の収率を改善する。さらに、式３のＲ３およびＲ４は水素でないであるため、得られる分子構造は、次のアルキル化のビスアルキル化副生物の形成を防ぎ、それによって第２のアルキル化の収率をさらに改善する。したがって、特に有用なアルキル化剤には、マロン酸ジアルキル（すなわち、マロン酸ジメチルの誘導体およびマロン酸ジメチルなどのマロン酸ジアルキルエステル）を含むβ−ジカルボニル化合物またはアセト酢酸エチルの誘導体を含む３−オキソ−Ｃ４〜９アルカン酸Ｃ１〜６アルキルエステルを含む。
【００６９】
式３において、置換基Ｘ１は、アルキル化の間に置換される脱離基であり、ハロゲン、スルホネートエステル（トシレート、ブロシレート、メシレート、およびトリフレートを含む）、ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アリール）２などであってよい。特に有用な脱離基には、塩素および臭素などのハロゲンを含む。したがって、特に有用なアルキル化剤には、クロロマロン酸ジエチル（すなわち、２−クロロマロン酸ジエチルエステル）、クロロマロン酸ジメチル、ブロモマロン酸ジエチル、ブロモマロン酸ジメチルなどのハロマロン酸ジアルキルを含む。
【００７０】
トリアゾール塩のＮ２−アルキル化は、溶媒および塩基の選択にいくらか左右されるが、様々な塩基および極性有機溶媒を使用することができる。有用な溶媒には、アセトン、ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、クロロホルム、クロロベンゼンなどを含む。特に有用な溶媒には、ＤＭＦおよびＡＣＮなどの極性非プロトン性溶媒を含む。ｉｎ ｓｉｔｕで式２のトリアゾール塩を調製する場合、有用な塩基には、ＮａＨ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫなどの様々なアルカリおよびアルカリ土類金属塩を含む。さらに、またはあるいは−すなわち、トリアゾール塩を別々に調製するか、あるいは外部ソースから得る場合−、一般に、Ｎａ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＤＢＵ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（ＴＲＩＴＯＮ Ｂ）、および類似の非求核性（すなわち、ヒンダード）塩基を含む他の塩基を使用することができる。
【００７１】
Ｎ２−アルキル化は、実質的に化学量論的量の反応剤を用いて行うことができるが、過剰なトリアゾール塩（例えば、約１．１当量〜約１．５当量）で反応を行うことが有利である。少なくともわずかに過剰のトリアゾール塩（例えば、約１．１当量）の使用は、水性抽出を介してアルキル化生成物混合物からトリアゾール塩を取り去ることができるため、次の生成物と反応剤の分離を容易にする。より一般的に、および特に指定のない限り、本明細書を通じて記載される化学転換は、実質的に化学量論的量の反応剤を用いるか、あるいは過剰のひとつまたは複数の反応剤を用いて行うことができる。さらに、特に指定のない限り、本開示における化学量論的範囲、温度範囲、ｐＨ範囲などへの任意の言及には、指示された終点を含む。
【００７２】
以下の実施例の一部で示すように、第１のアルキル化剤（式３）とトリアゾール塩（式２）を混合する間および混合した後の反応混合物の温度は、Ｎ２−アルキル化トリアゾールとＮ１−アルキル化トリアゾールの比に影響を及ぼすことがある。通常、Ｎ２−アルキル化トリアゾールとＮ１−アルキル化トリアゾールの許容可能な比は、約−１５℃〜４０℃の反応温度で得られる。特定の反応剤によって、より高収率のＮ２−アルキル化トリアゾールが約−１５℃〜２０℃の反応温度で得られることがある。さらにより高収率のＮ２−アルキル化トリアゾールが約−１５℃〜０℃の反応温度で得られることがある。反応が発熱反応であるため、一連の部分的添加によりアルキル化剤を反応混合物に加えることが有利であるが、添加時間を約１０倍（例えば、３０分から３６０分まで）に延長することは、Ｎ２−アルキル化トリアゾールの比を有意に改善しないように見える。
【００７３】
【化１３】
【００７４】
スキームＩに示すように、この方法には、Ｎ−アルキル化トリアゾール（式４および式５）の混合物を第２のアルキル化剤と場合により反応させ、続いて溶媒と接触させることも含まれ、これは、スキームＩＩとの関連で以下に述べるように、Ｎ２−アルキル化トリアゾールの割合を増加させる。続いて、反応混合物の成分を、塩基および溶媒の存在下で第３のアルキル化剤（式７）と反応させると、式８の化合物が得られる。第３のアルキル化剤には、式１の化合物について上記で定義した通りの連結基Ａ、および式３のＸ１について上記で定義した置換基を含む脱離基Ｘ２を含む。特に有用なＸ２には、塩素および臭素などのハロゲンを含む。また、第３のアルキル化剤には、以下に述べる次のカップリング反応にもよるが、Ｘ２のような脱離基であるか、あるいはヒドロキシ、アミノ、またはチオなどの求核基であってもよい置換基Ｘ３を含む。
【００７５】
Ｎ２−アルキル化トリアゾール（式４）の場合、２個の電子吸引基Ｒ３およびＲ４は、共通の炭素原子と結合しているただ一つの水素原子をより酸性にする。このことは、比較的弱い塩基（すなわち、アルコキシドまたはより弱い塩基）を用いる緩和な条件下での効率的アルキル化を可能にする。例えば、式４のＮ２−アルキル化トリアゾールは、塩基としてのＫ２ＣＯ３および触媒量のＢｕ４ＮＢｒを用い、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中ＲＴ（室温）において臭化ｐ−ブロモベンジル（ｐ−ＢＢＢ）でアルキル化することができる。より苛酷な条件およびより強い塩基を用いることもできる。例えば、式４のＮ２−アルキル化トリアゾールは、還流条件下でＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＴＭＰもしくはＬＤＡなどの他の非求核性塩基を用い、ｐ−ＢＢＢでアルキル化することができる。しかしながら、このような条件は通常不必要である。
【００７６】
スキームＩに示すように、第３のアルキル化に続いて、この方法には、式９の化合物と式８の化合物をカップリングさせて式１の化合物を得ることを含む。’５５３出願に開示されている方法に従って調製することができる式９の化合物には、カップリング反応の性質によってＣ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６オキソアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルであってよい置換基Ｘ４を含む。例えば、Ｘ３がヒドロキシであり、Ｘ４がＣ１〜６ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル）である場合、光延条件（ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ、ＴＨＦ）下で式８および９の化合物をカップリングさせ、ＥがＣ１〜６アルキレンオキシ（例えば、エチレンオキシ）である式１の化合物を得ることができる。Ｘ３がヒドロキシまたはチオであり、Ｘ４がＣ１〜６ハロアルキル（例えば、ブロモエチル）である場合、塩基（例えば、ＭｅＯＮａ）の存在下で式８および９の化合物をカップリングさせ、ＥがそれぞれＣ１〜６アルキレンオキシ（例えば、エチレンオキシ）またはＣ１〜６アルキレンチオ（例えば、エチレンチオ）である式１の化合物を得ることができる。さらに、Ｘ３がアミノであり、Ｘ４がＣ１〜６オキソアルキル（例えば、オキソエチル）である場合、触媒量の酸の存在下で式８および９の化合物を反応させてイミン中間体を形成させ、続いて還元し、ＥがＣ１〜６アルキレンアミノ（例えば、エチレンアミノ）である式１の化合物を得ることができる。
【００７７】
式８および９の化合物は、別の方法でカップリングさせることができる。例えば、Ｘ３が脱離基（例えば、トリフレート）であり、Ｘ４がＣ２〜６アルケニル（例えば、プロパ−１−エン−３−イル）またはＣ２〜６アルキニル（例えば、プロパ−１−イン−３−イル）である場合、有機金属触媒の存在下で式８および９の化合物をカップリングさせ、ＥがＣ１〜６アルケンジイル（例えば、プロペンジイル）またはＣ１〜６アルキンジイル（例えば、プロピンジイル）である式１の化合物を得ることができる。あるいは、Ｘ４がＣ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである場合、式９の化合物を９−ＢＢＮなどのヒドロホウ素化剤と反応させるとアルキル−またはアルケニル−９−ＢＢＮ付加物が得られ、続いて式８の化合物（Ｘ３は、ハロゲンまたはトリフレート）と混ぜ合わせると、ＥがＣ１〜６アルカンジイルまたはＣ１〜６アルケンジイルである式１の化合物が得られる。ヒドロホウ素化は、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中室温で行い、Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、混合溶媒ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ中室温において、塩基ＣｓＣＯ３、および触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｈ３Ａｓの存在下で行う。他の有用なカップリングに関する説明については、’５５３出願を参照されたい。
【００７８】
式８および９の化合物のカップリングに続き、この方法は、式１におけるＲ３またはＲ４の除去または変換（例えば、水素原子による置換）を場合により提供する。例えば、Ｒ３とＲ４が共にアルコキシカルボニルである場合（第１のアルキル化剤（式３）がマロン酸エステル誘導体である場合のように）、エステル部分の加水分解と、続く脱炭酸によってＲ３（またはＲ４）を除去し、Ｒ４（またはＲ３）がＣＯ２である式１０の化合物を得ることができる。Ｒ３（またはＲ４）がアルカノイルであり、Ｒ４（またはＲ３）がアルコキシカルボニルである場合（第１のアルキル化剤がアセト酢酸エステル誘導体である場合のように）、塩基かそれとも酸加水分解によって望ましくないアルカノイル基を除去することができる。同様に、Ｒ３とＲ４が共にシアノ基である場合、それらを加水分解（酸または塩基中）するとカルボン酸二酸が得られ、続く脱炭酸によって式１０の化合物を得ることができる。
【００７９】
スキームＩＩは、第２のアルキル化のさらなる詳細を提供する。上述のように、この方法には、式４および式５のＮ−アルキル化トリアゾールの混合物を第２のアルキル化剤（式１１）と反応させることが場合により含まれ、この反応は、式５のＮ１−アルキル化トリアゾール（またはトリアゾール）をひとつ又は複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体（式１２）へと予想外かつ優先的に変換する。続いて、Ｎ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体およびＮ２−アルキル化トリアゾールを含む、得られた反応混合物を適切な溶媒と接触させる。Ｎ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体の双性イオン的性質のため、反応混合物をエステル（例えば、ＥｔＯＡｃ）、エーテル（例えば、ｔ−ＢｕＯＭｅ）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン）などを含む極性の低い溶媒と接触させると、望ましいＮ２−アルキル化トリアゾールを溶液中に残しながらＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体が溶液から沈殿してくる。反応混合物を濾過すると、Ｎ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウムの沈殿が除去され、反応混合物（濾液）中のＮ２−アルキル化トリアゾールの割合が実質的に増加する。
【００８０】
以下の実施例で示すように、多種多様なアルキル化剤を用い、式５のＮ１−アルキル化トリアゾールを式１２のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体へと変換することができる。第２のアルキル化剤（式１１）の表現において、有用なＲ５には、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアルキル、およびアリールアルキルを含むが、これらに限定されるものではない。特に有用なＲ５には、Ｍｅ、ＥｔＯＡｃ、Ｂｎ、ＢｒＢｎ、およびＮＯ２Ｂｎを含む。式１１において、Ｘ５には、アルキル化の間に置換される脱離基であり、式３のＸ１について上記で定義した基を含み、臭素およびヨウ素を含む。したがって、例示的な第２のアルキル化剤には、ヨウ化メチル、ブロモ酢酸エチル、ヨード酢酸エチル、臭化ベンジル、臭化ｐ−ニトロベンジル、およびｐ−ＢＢＢを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
第２のアルキル化は、ひとつ又は複数の溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦなど）中、第１のアルキル化について上記で定義した塩基と同一であってもよいひとつ又は複数の塩基（例えば、ＫＨＣＯ３）の存在下で実行することができる。しかしながら、実施例に示すように、場合によっては、溶媒も塩基も使用せずに（無溶媒で）第２のアルキル化を行うと、式５のＮ１−アルキル化トリアゾールの式１２のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体への変換が改善されることがある。この驚くべき結果は、反応混合物中のＮ２−アルキル化トリアゾールのより高い割合につながる。例えば、ある種のＮ１−アルキル化トリアゾール（式５においてＲ１、Ｒ２は各々Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４は各々エトキシカルボニルである）を溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦ）または溶媒および塩基（ＫＨＣＯ３）の存在下でＭｅＩまたはｐ−ＢＢＢによりアルキル化すると、Ｎ２−とＮ１−アルキル化トリアゾールのモル比は１．５／１から約１．６／１〜７／１まで増加するが、溶媒または塩基の非存在下でアルキル化すると、モル比は１．５／１から約４．８／１〜１０／１まで増加する。
【００８２】
スキームＩＩＩに示すように、第２および第３のアルキル化の順序を逆にすることができる。例えば、この方法には、塩基および溶媒の存在下で式４および式５のＮ−アルキル化トリアゾールを式７のアルキル化剤と反応させ、上述の式８のＮ２−アルキル化トリアゾールの他にひとつ又は複数のＮ１−アルキル化トリアゾール（式１４）を得ることを含んでいてもよい。続いて、式１４のＮ１−アルキル化トリアゾールを式１１のアルキル化剤と反応させると、Ｎ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体（式１６）が得られる。続いて、得られる反応混合物を適切な溶媒と接触させ、溶液中に望ましい式８のＮ２−アルキル化トリアゾールを残しながら式１６のＮ１，Ｎ３ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を溶液から沈殿させる。スキームＩおよびスキームＩＩに示した第２および第３のアルキル化で使用する試薬および条件は、スキームＩＩＩに示す対応するアルキル化でも使用することができる。
【００８３】
反応混合物を濾過すると、Ｎ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウムの沈殿が除去され、式１４のＮ１−アルキル化トリアゾールに比べて実質的に過剰な式８のＮ２−アルキル化トリアゾールを有する混合物が得られる。例えば、Ｎ２−とＮ１−アルキル化トリアゾール（式４および式５においてＲ１、Ｒ２は各々Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４は各々エトキシカルボニルである）の１．５／１モル混合物を室温においてＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３の存在下でｐ−ＢＢＢにより処理すると、Ｎ２−とＮ１−アルキル化トリアゾール（ＡおよびＸ３がそれぞれ、ＢｎおよびＢｒである式８および式１４）の混合物（収率９８％）が得られる。得られる反応混合物を約６０〜７０℃の温度で２４時間、ＢｎＢｒで処理し、続いてｔ−ＢｕＯＭｅと接触させると、望ましくないビス−アルキル化トリアゾリウム誘導体（式１６）が沈殿する。ビス−アルキル化トリアゾリウム誘導体を濾過して取り除くと、式８および式１４のＮ２−とＮ１−アルキル化トリアゾールの１０／１モル混合物が得られる。
【００８４】
式１および式１０によって表される化合物を含む本開示に記載される化合物の多くは、薬学的に許容できる塩を形成することができる。これらの塩には、酸付加塩（二酸を含む）および塩基塩を含むが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸から誘導される非毒性塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される非毒性塩を含む。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。
【００８５】
【化１４】
【００８６】
【化１５】
【００８７】
薬学的に許容できる塩基塩には、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオン、ならびにアミンを含む塩基から誘導される非毒性塩を含む。適当な金属カチオンの例には、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）などを含むが、これらに限定されるものではない。適当なアミンの例には、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインを含むが、これらに限定されるものではない。有用な酸付加塩および塩基塩に関する議論については、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、６６ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１〜１９（１９７７）を参照されたい。ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２）も参照されたい。
【００８８】
一般に、化合物の遊離塩基（または遊離酸）を十分量の望ましい酸（または塩基）と接触させて非毒性塩を生成させることによって薬学的に許容できる酸付加塩（または塩基塩）を調製することができる。次いで、溶液から沈殿する場合には濾過により、または蒸発により塩を単離し、塩を回収することができる。また、酸付加塩を塩基と（または塩基塩を酸と）接触させることにより遊離塩基（または遊離酸）を再生することができる。遊離塩基（または遊離酸）およびそのそれぞれの酸付加塩（または塩基塩）のある種の物理的特性は異なることがあるが（例えば、溶解性、結晶構造、吸湿性など）、化合物の遊離塩基および酸付加塩（または、その遊離酸および塩基塩）は、本開示の目的に関してそれ以外は同等である。
【００８９】
さらに、式１および式１０で表される化合物を含む本開示のある種の化合物は、非溶媒和形態、または水和形態を含む溶媒和形態で存在することがある。薬学的に許容できる溶媒和物には、水和物および溶媒和物を含み、結晶化溶媒は、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなどのように同位体で置換されていてもよい。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、本開示の目的に関して非溶媒和形態と同等である。したがって、別に明示しない限り、ある化合物の遊離塩基、遊離酸または非溶媒和形態には、その化合物の対応する酸付加塩、塩基塩または溶媒和形態をも含む。
【００９０】
本明細書に開示されている化合物の一部は、ひとつまたは複数の不斉炭素を含むことがあるため、光学活性な立体異性体（すなわち、鏡像体の対）として存在することがある。また、化合物の一部は、アルケニルまたは環式基を含むことがあることから、シス／トランス（すなわちＺ／Ｅ）立体異性体（すなわち、ジアステレオ異性体の対）が可能である。さらに他の化合物は、１対または複数対のジアステレオ異性体として存在することがあり、各ジアステレオ異性体は、１対または複数対の鏡像体として存在する。最後に、化合物の一部は、ケトまたはオキシム基を含むことがあることから、互変異性が生じることがある。そのような場合、本発明の範囲には、開示化合物の個々の立体異性体、ならびにその互変異性体（適切な場合）を含む。
【００９１】
個々の鏡像体は、適切な光学的に純粋な前駆体の変換、例えば、キラルＨＰＬＣ、またはラセミ化合物の適当な光学活性な酸または塩基（例えば、酒石酸）との反応によって形成されるジアステレオ異性の塩の分別結晶を用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割などの知られている技法によって調製または分離することができる。ジアステレオ異性体は、分別結晶およびクロマトグラフィーなどの知られている技法によって分離することができる。
【００９２】
例えば、上述のように、式１（および１０）の有用な化合物には、３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸（式２９、実施例５２）が含まれ、この化合物は、ステレオ（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心を有することから、１対の光学活性な立体異性体を含む。Ｓ鏡像体（式３０、実施例５３）は、ｎ−ヘプタン、ＥｔＯＨ、およびＴＦＡ（７５／２５／０．１）の移動相を有するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣ分離によって単離することができる。カラム溶出液をトリエチルアミンで中和することができ、良好な鏡像体過剰率（９５％ｅ．ｅ．）でＥｔ３Ｎ塩としてＳ鏡像体が得られる。主な不純物はＴＦＡのＥｔ３Ｎ塩であり、これは、ｐＨ４における酢酸エチルおよび水による抽出を介して除去することができる。アセトニトリルからの再結晶により、Ｓ鏡像体の光学純度は９９％ｅ．ｅ．を超えるまでに改善される。
【００９３】
また、開示化合物には、同一の原子番号を有するが、自然に通常見いだされる原子量と異なる原子量を有する原子によって少なくとも１個の原子が置換されている薬学的に許容できる同位体変異体すべてを含む。開示化合物に含めるのに適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体；１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体；１５Ｎなどの窒素の同位体；１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体；３１Ｐおよび３２Ｐなどのリンの同位体；３５Ｓなどのイオウの同位体；１８Ｆなどのフッ素の同位体；および３６Ｃｌなどの塩素の同位体を含むが、これらに限定されるものではない。同位体変異体（例えば、重水素、２Ｈ）の使用により、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または所要用量の低減によるある種の治療上の利点が得られることがある。さらに、開示化合物のある種の同位体変異体は、薬物および／または基質の組織分布研究に有用かもしれない放射性同位体（例えば、トリチウム、３Ｈ、または１４Ｃ）を組み入れることができる。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は、例示的かつ非限定的であることを意図しており、本発明の具体的実施形態を示している。
【００９５】
（実施例１）
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）および２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）の調製
【００９６】
【化１６】
メカニカルスターラー、温度計、滴下漏斗、窒素注入口、および氷浴を備えた２Ｌの３つ口フラスコ中の［１，２，３］トリアゾール（９０．４４ｇ、１．３モル、ＣＨＯＮＴＥＣＨ、式１８）および乾燥ＤＭＦ（１Ｌ、ＢＡＫＥＲＤＲＹ）の溶液に、ナトリウムｔ−ブチルオキシド（１２３．５ｇ、１．２８モル、ＡＬＤＲＩＣＨ）を同じ量で４回に分けて加えた。反応温度は、添加中に１７℃まで上昇した。添加後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で４０分間攪拌すると、透明な溶液が得られた。この溶液をＡＣＮ／ドライアイス浴で約−１０℃まで冷却した。反応混合物の温度を０℃以下に維持しながら、［１，２，３］トリアゾールのナトリウム塩に１８分かけてブロモマロン酸ジエチル（２１１．６ｍＬ、１．１８モル、式１９）を加えた。添加後、ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水（１Ｌ）に注加し、ｔ−ＢｕＯＭｅ（３．５Ｌ）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（８００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、黄色の油（２１５ｇ）が得られた。水層を混ぜ合わせ、ｔ−ＢｕＯＭｅ（６００ｍＬ）で再抽出し、上記と同様の方法で処理すると、追加の油（１６ｇ）が得られた。この２つの収量を混ぜ合わせると、表題化合物の混合物（２３１ｇ、８６％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、Ｎ２−とＮ１−アルキル化異性体（それぞれ、式２０および式２１の化合物）の比が２．１／１であることを示した。
【００９７】
（実施例２〜１４）
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）および２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）の調製
【００９８】
【化１７】
クロロマロン酸ジエチル（式２２）による［１，２，３］トリアゾール（式１８）のアルキル化についての条件、試薬、およびＮ２／Ｎ１異性体生成物比を表２に列挙する。表２に示した塩基と溶媒の組合せを用い、より小さなスケールであるが、実施例１に記載したのと同様にして各々の反応を行った。さらに、実施例１２のみが、［１，２，３］トリアゾールのナトリウム塩のｉｎ ｓｉｔｕでの調製を含んでいた。各々の反応は、クロロマロン酸ジエチルに対してわずかに過剰の［１，２，３］トリアゾール（すなわち、約１．１／１．０モル比）で実行した。表題化合物は、ＨＰＬＣにより分離し、得られたクロマトグラムの面積を用いてＮ２−とＮ１−アルキル化生成物（それぞれ、式２０および式２１）の比を算出した。
【００９９】
【表２】
【０１００】
（実施例１５〜２５）
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）および２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）の調製
ブロモマロン酸ジエチル（式１９）による［１，２，３］トリアゾール（ナトリウム、カリウム、およびリチウム塩を含む）のアルキル化についての条件、試薬、およびＮ２／Ｎ１異性体生成物比を表３に列挙する。表３に示した塩基と溶媒の組合せを用い、より小さなスケールであるが、実施例１に記載したのと同様にして各々の反応を行った。さらに、実施例２１、２２、および２４のみが、［１，２，３］トリアゾールのナトリウムまたはカリウム塩のｉｎ−ｓｉｔｕでの調製を含んでいた。各々の反応は、ブロモマロン酸ジエチルに対してわずかに過剰の［１，２，３］トリアゾール（すなわち、約１．１／１．０モル比）で実行した。表題化合物は、ＨＰＬＣにより分離し、得られたクロマトグラムの面積を用いてＮ２−とＮ１−アルキル化生成物（それぞれ、式２０および式２１）の比を算出した。
【０１０１】
【表３】
【０１０２】
（実施例２６〜３１）
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）および２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）の調製
ブロモマロン酸ジエチル（式１９）による［１，２，３］トリアゾール（式１８）のアルキル化についての条件（アルキル化剤の添加中および添加後の時間および温度）、試薬（塩基）、Ｎ２／Ｎ１異性体生成物比、および粗生成物収率を表３に列挙する。各々の反応は、ＤＭＦ中で実施例１に記載したのと同様にして行った。反応は、ブロモマロン酸ジエチルに対してわずかに過剰の［１，２，３］トリアゾール（すなわち、約１．１／１．０モル比）で実行した。Ｎ２−とＮ１−アルキル化生成物（それぞれ、式２０および式２１）の比は、プロトンＮＭＲを用いて得た。
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
（実施例３２）
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステルと２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）の混合物からの２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）の単離
【０１０５】
【化１８】
式２０および２１の化合物の混合物（２３０ｇ、Ｎ２／Ｎ１＝２．１／１、式２１の化合物約０．３３モル）に臭化ベンジル（５７．４ｇ、０．３３６モル、ＡＬＤＲＩＣＨ）を加え、油浴を用いて６３時間、約６３℃の温度まで加熱した。１Ｈ−ＮＭＲは、式２０の化合物と式２１の化合物の比（Ｎ２／Ｎ１）が１２／１であることを示した。追加のＢｎＢｒ（８ｍＬ、０．０６７モル）を加え、６３℃で５０時間、引き続き加熱した。１Ｈ−ＮＭＲは、Ｎ２／Ｎ１が２５／１であることを示した。追加のＢｎＢｒ（３ｍＬ）を加え、６３℃で１７時間加熱した。１Ｈ−ＮＭＲは、Ｎ２／Ｎ１が４１／１であることを示した。反応混合物に酢酸エチル（１．５Ｌ）をゆっくりと加えると、フラスコの側面に粘着するゴム状の固体と共にオレンジ色の懸濁液が得られた。ＣＥＬＩＴＥの詰め物を通して懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×６００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、溶液をシリカゲルの詰め物（１３０ｇのシリカゲル６０、カラム：９×３．５ｃｍ、ＯＤ×Ｈ）に通して濾過し、シリカゲルのケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去すると、褐色の油が得られ、それをｔ−ＢｕＯＭｅ（５００ｍＬ）で希釈すると、透明で褐色の溶液が得られた。この溶液をシリカゲルの詰め物（９０ｇのシリカゲル６０、カラム：７．５×３ｃｍ、ＯＤ×Ｈ）に通して再び濾過し、シリカゲルのケーキをｔ−ＢｕＯＭｅ（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去すると、褐色の油（１７７．３ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、第１と第２のシリカゲル濾過の間で純度のわずかな改善を示した。油を、攪拌しながら２０分間、ヘキサン（１Ｌ）中で加熱還流した。二層を一夜室温まで冷却して式２０の結晶の種を入れると、固形の底層および透明な液状の上層となり、これをデカントして除き保存した。底の固形ケーキをヘキサン（５００ｍＬ）中に分散させて加熱し、室温まで冷却し、式２０の結晶の種を入れると、再び底部の固形層および透明な液状の上層となり、これをデカントして除き保存した。固形ケーキを真空下で乾燥すると、望ましいＮ２−アルキル化トリアゾール（式２０）１３２．９ｇが得られた。デカントした液体を一夜冷蔵庫中に保管しておくと、白色の長い針状結晶として追加のＮ２−アルキル化トリアゾール（５．１ｇ）が得られた。この２つの収量を混ぜ合わせ（合計収率６０％）、ジクロロメタンに溶かすことにより均一とし、続いて溶媒を除去した。１Ｈ−ＮＭＲは、Ｎ２／Ｎ１異性体の比が６０／１であることを示した。ブロモマロン酸ジエチルからの２段階総収率は、５１．５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（スキャンＡＰ＋）２２８ｍ／ｚ（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ４としての計算値：Ｃ ４７．５７、Ｈ ５．７７、Ｎ １８．４９；実測値：Ｃ ４７．５４、Ｈ ５．６４、Ｎ １８．２１。
【０１０６】
（実施例３３〜４６）
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステルと２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）の混合物からの２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）の単離
【０１０７】
【化１９】
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステルと２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステルの混合物からの２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）を単離するためのアルキル化剤、溶媒、反応の時間および温度、ならびに初期および最終Ｎ２／Ｎ１比を表５に列挙する。各々のアルキル化および続く分離は、異なるスケールであるが、実施例３２に記載の単離方法と同様にして行った。Ｎ２−とＮ１−アルキル化生成物（それぞれ、式２０および式２１）の比は、プロトンＮＭＲを用いて得た。
【０１０８】
【表５】
【０１０９】
（実施例４７）
２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２３）および３−（ビス−エトキシカルボニル−メチル）−１−（４−ブロモ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イウム（式２４）の調製
【０１１０】
【化２０】
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）および２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）（１／０．２５、１１．１ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を室温で２時間、４Ａモレキュラーシーブ（３ｇ）で乾燥した。次いで、カニューレを介して別の乾燥フラスコに溶液を移した。溶液を氷浴中で冷却し、ＴＨＦに溶かしたＬｉＨＭＤＳ（４９．８ｍＬ、１Ｍ、４９．８ｍｍｏｌ）を窒素中で滴加した。添加後、暗褐色の溶液を室温に戻し、３０分間攪拌した。ｐ−ＢＢＢ（１２．６ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を２０時間加熱還流した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水の添加直後に、固体が生成し、その大部分は有機層にとどまった。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄すると、有機層からより多くの固体が沈殿した。２つの層の分離後、有機懸濁液を濾過すると、白色の固体（１．７４ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、それが純粋な式２４の化合物であることを示した：融点＝２３０℃〜２３２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（スキャンＡＰ＋）３９６ｍ／ｚ（Ｍ＋１，１００％）。濾液を濃縮すると、褐色のペーストが得られた。このペーストをｔ−ＢｕＯＭｅ／ヘキサン（２００ｍＬ／７０ｍＬ）中で加熱還流した。室温まで冷却した後、得られた懸濁液を濾過すると、褐色の固体（１．１７ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、その大部分が式２４の化合物であることを示した。単離された式２４の化合物の総量は、約１５％であった。続いて、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、褐色の油として式２３の化合物（１２．１ｇ、６２％）が得られた。
【０１１１】
（実施例４８）
２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２３）および２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２５）の調製
【０１１２】
【化２１】
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）および２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２１）（１．５／１、２．２５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ｐ−ＢＢＢ（２．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ならびにＢｕ４ＮＢｒ（０．３２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ溶液（５０ｗｔ％、１．１９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、攪拌しながら２時間、７５℃まで加熱した。追加の水（０．９ｍＬ）を加え、混合物を７５℃で１時間、引き続き加熱した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより油を精製すると、無色の油（後に固化した）として式２３の化合物（１．９２ｇ、４９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（スキャンＡＰ＋）３９６ｍ／ｚ（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４としての計算値：Ｃ ４８．５０、Ｈ ４．５８、Ｎ １０．６０；実測値：Ｃ ４８．５２、Ｈ ４．３５、Ｎ １０．４２。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを蒸発させると、白色の固体として式２５の化合物（０．７９ｇ、２０％）が得られた：融点＝５０℃〜５３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（スキャンＡＰ＋）３９６ｍ／ｚ（Ｍ＋１，１００％）；Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４としての計算値：Ｃ ４８．５０、Ｈ ４．５８、Ｎ １０．６０；実測値：Ｃ ４８．４４、Ｈ ４．２９、Ｎ １０．０２。
【０１１３】
（実施例４９）
トリアゾリウム形成を介する２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステルと２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２５）の混合物からの２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２３）の精製
【０１１４】
【化２２】
２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２３）と２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２５）の混合物（１．５／１、１．７１ｇ、式２５約１．７ｍｍｏｌ）に臭化ベンジル（０．３７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１４時間、次いで７０℃で４時間加熱した。追加のＢｎＢｒ（０．１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間、引き続き加熱した。褐色の反応溶液をｔ−ＢｕＯＭｅ（３０ｍＬ）で希釈し、１０分間加熱還流した。一夜室温まで冷却した後、フラスコの底に粘着する固体と共に懸濁液が形成した。上部の透明な溶液をデカントし、溶媒を除去すると、褐色の油（１．０２ｇ、回収６０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、式２３と２５の化合物の比が１０／１であることを示した。
【０１１５】
（実施例５０）
２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２３）の調製
【０１１６】
【化２３】
２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２０）（１３８ｇ、０．６０８モル）の乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（１００．８ｇ、０．７３モル、粉末）を加え、２０分間攪拌した。懸濁液を氷浴中（約２０℃）で冷却した。この懸濁液に、ｐ−ＢＢＢ（１３６．７ｇ、０．５４７モル）と、続いてＢｕ４ＮＢｒ（１９．６ｇ、０．０６１モル）を加えた。続いて、水浴を取り外し、反応物を室温で２０時間攪拌した。ＨＰＬＣは、すべての出発物質（式２０）が消失したことを示した。反応混合物をｔ−ＢｕＯＭｅ（２Ｌ）で希釈し、水（２×１Ｌ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、褐色の油としての式２３の化合物（２３２．４ｇ、１０７％）とした。生成物は、実施例５１で直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（スキャンＡＰ＋）３９６ｍ／ｚ（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４としての計算値：Ｃ ４８．５、Ｈ ４．５８、Ｎ １０．６０；実測値：Ｃ ４８．３６、Ｈ ４．６１、Ｎ １０．１８。
【０１１７】
（実施例５１）
２−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−ベンジル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（式２８）の調製
【０１１８】
【化２４】
窒素をパージした２Ｌの３つ口丸底フラスコに９−ＢＢＮ二量体（７０．５ｇ、０．５８モル；注意：９−ＢＢＮ二量体は可燃性であり、空気に触れた場合に自然発火することがある）を加えた。ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、混合物を攪拌すると懸濁液が得られた。２−メチル−３−アリル−５−フェニルオキサゾール（１０９．６ｇ、０．５５モル、ＣＡＭＢＲＩＤＧＥ ＭＡＪＯＲ、Ｌｏｔ ２０５−８０−３ａ、式２６）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液を窒素中で加えた。混合物を、窒素中室温で１８時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および１Ｈ−ＮＭＲは、多少のアリルオキサゾールが存在することを示した。追加の９−ＢＢＮ二量体（４．６ｇ、０．０３８モル）を加え、溶液を引き続き６時間攪拌した。１Ｈ−ＮＭＲは、微量のアリルオキサゾールのみを示した。
【０１１９】
メカニカルスターラー、温度計、および窒素注入口を備えた３Ｌの別の３つ口丸底フラスコでは、２−（４−ブロモ−ベンジル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（２１２．４ｇ、０．５モル、式２３）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（８．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（６．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１Ｌ）を加えた。攪拌しながら、この混合物に無水Ｃｓ２ＣＯ３（１９５．５ｇ、０．６モル）を加えた。次いで、懸濁液中に窒素を１０分間バブルさせた。水（１００ｍＬ）を加え、引き続き２０分間、窒素をバブルさせた。上記で調製した９−ＢＢＮ付加物のＴＨＦ溶液を、窒素中ＰＴＦＥ管を通して加えた。次いで、懸濁液を室温で１時間、次いで３５℃で５時間攪拌した。質量分析法（ＭＳ）は、少量の生成物が生成したに過ぎないことを示した。追加のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（８．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（６．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を３５℃で１２時間、引き続き攪拌した。ＴＬＣおよびＭＳは、反応が完了したことを示した。
【０１２０】
反応固体を濾過によって除去し、濾過ケーキをＴＨＦ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターで濾液を濃縮し、大部分のＴＨＦを除去した。濃縮物をｔ−ＢｕＯＭｅ（３Ｌ）で希釈し、水（２×１Ｌ）で洗浄した。水層をｔ−ＢｕＯＭｅ（８００ｍＬ）で抽出し直した。有機層を混ぜ合わせ、飽和ＮａＣｌ（２×１Ｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、溶液を活性炭（２０ｇ）と共に攪拌し、３０分間加熱還流した。室温まで冷却した後、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過することにより炭を除去した。濾液を約５００ｍＬまで濃縮し、ヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルの詰め物（１８０ｇのシリカゲル６０、カラム：９×５ｃｍ、ＯＤ×Ｈ、重力濾過）に通して濾過し、ｔ−ＢｕＯＭｅ／ヘキサン（１／１、１Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、褐色の油として粗製の２−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−ベンジル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（３５３．６ｇ）が得られた。この生成物を実施例５２で直接使用した。
【０１２１】
（実施例５２）
（Ｓ／Ｒ）−３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸（式２９）の調製
【０１２２】
【化２５】
粗製の２−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−ベンジル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−マロン酸ジエチルエステル（約０．５モル、式２８）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（５２．５ｇ、１．２５モル）の水（５００ｍＬ）溶液を加えた。反応温度は、添加後に３４℃まで上昇し、約３０℃で１時間保った。添加後３時間攪拌すると、ＨＰＬＣは、約９０％の加水分解を示した。水（２００ｍＬ）に溶かした追加のＬｉＯＨ一水和物（１０．５ｇ、０．２５モル）を加え、室温でさらに１６時間、引き続き攪拌した。ＨＰＬＣは、すべての出発原料が消失したことを示した。ロータリーエバポレーターを用いてＴＨＦを除去すると、オレンジ色の懸濁液が得られた。水（２Ｌ）を加え、２０分間攪拌した。濾過によって固体を除去した。濾液（３Ｌ）をＥｔＯＡｃ（２Ｌ、１．７Ｌ、次いで１．２Ｌ）で抽出した。最後の抽出は、２層を分離する前に一夜放置した。続いて、２時間にわたり濃ＨＣｌ（１２０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、水層をｐＨ２まで酸性化した。懸濁液を氷浴中で約１０℃まで冷却し、さらに３０分間攪拌した。濾過によって固体を集め、水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、黄色の固体（１７６ｇ）が得られた。その固体をＡＣＮ（２００ｍＬ）中でスラリー化し、２０分間加熱した。室温まで冷却した後、濾過によって固体を集めた。濾過ケーキをアセトニトリル（８０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、わずかに黄色の固体として（Ｓ／Ｒ）−３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸（１６３ｇ、３段階の総収率７８％）が得られた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，４Ｈ）、５．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（スキャンＡＰ＋）４１７ｍ／ｚ（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３としての計算値：Ｃ ６９．２１、Ｈ ５．８１、Ｎ １３．４５；実測値：Ｃ ６８．９９、Ｈ ５．６９、Ｎ １３．２７；Ｐｄ含有量：２８３ｐｐｍ。
【０１２３】
（実施例５３）
（Ｓ）−３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸（式３０）
【０１２４】
【化２６】
（Ｓ／Ｒ）−３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸（１００ｇ、０．２４モル、式２９）は、キラル分離によって単離した。キラル分離には、５０×１０ｃｍＩＤプレパックＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２０μｍ粒子）カラムおよび２７５ｍＬ／ｍｉｎの速度における７５：２５：０．１ ｎ−ヘプタン／ＥＴＯＨ／ＴＦＡの移動層を使用した。クロマトグラフィー分離後、０．２％Ｅｔ３Ｎを用いてカラム溶出液中のＴＦＡを中和し、式３０の化合物のエチルエステルの形成を防いだ。減圧下でロータリーエバポレーターを用いてカラム溶出液中の望ましい鏡像体を濃縮すると、黄色の油としてキラル純度９５．５％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸（式３０）の粗製Ｅｔ３Ｎ塩（合計２３２ｇ）が得られた。油の中の主な副生成物は、ＴＦＡのＥｔ３Ｎ塩であった。
【０１２５】
式３０の化合物の粗製Ｅｔ３Ｎ塩を３ロット（１０．７９ｇ、１１．１６ｇ、２０９．９７ｇ）で精製した。粗製Ｅｔ３Ｎ塩（２０９．９７ｇ）を水（１Ｌ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を加えた。溶液のｐＨが３．９３に達するまで、攪拌しながら塩酸（１Ｍ、約５８ｍＬ）をゆっくりと加えた。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し直した。有機層を混ぜ合わせ、水（１２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去すると、白色の泡（４６．６ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲは、トリエチルアミンの消失を示し、１９Ｆ−ＮＭＲは、ＴＦＡの消失を示した。加熱しながら白色の泡をＡＣＮ（４００ｍＬ）に溶かした。続いて、溶液を約２．５時間で４０℃まで冷却し、４０℃で３時間維持し、３５℃まで冷却して３５℃で３時間維持し、最後に一夜室温まで冷却した。固体を濾過によって集め、ＡＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、結晶性の白色固体として（Ｓ）−３−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−プロピオン酸（３６．２９ｇ）が得られた。キラルＨＰＬＣは、１００％ｅ．ｅ．を示した。３ロットからの精製材料を混ぜ合わせると、表題化合物３９．９６ｇ（回収率７９．９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｍ，４Ｈ）、５．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（スキャンＡＰ＋）４１７ｍ／ｚ（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３としての計算値：Ｃ ６９．２１、Ｈ ５．８１、Ｎ １３．４５；実測値：Ｃ ６９．４６、Ｈ ５．７７、Ｎ １３．２８；Ｐｄ含有量：７ｐｐｍ、Ｂ含有量：５ｐｐｍ、Ｆｅ含有量：６ｐｐｍ；キラル純度：９９．２２％；親化合物パーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ ｐａｒｅｎｔ）：９９．０％。
【０１２６】
３ロットからの混ぜ合わせた母液を濃縮すると、黄色の固体（８．２８ｇ）が得られた。上述のようにＡＣＮ（１０５ｍＬ）から固体をゆっくりと再結晶した。固体を濾過によって集めると黄色の結晶性固体（３．０８ｇ、キラルＨＰＬＣにより２９％ｅ．ｅ．）が得られた。母液を濃縮すると、黄色の結晶（５．４７ｇ、キラルＨＰＬＣにより９７％ｅ．ｅ．）が得られた。
【０１２７】
当然のことながら、上記の説明は例示的であって限定的ではないことを意図している。上記の説明を読めば、当業者には多くの実施形態が明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、その代わりに、添付の特許請求の範囲を参照し、そのような特許請求の範囲としての資格のある相当物の全範囲と一緒に決定されるべきである。特許出願および特許公開を含むすべての論文および参考文献の開示は、すべての目的に対して参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを製造する方法であって、
【化１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ベンゾイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルカノイルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい電子吸引基であり、
Ｅは、Ｃ１〜６アルキレンオキシ、Ｃ１〜６アルキレンアミノ、Ｃ１〜６アルキレンチオ、Ｃ１〜６アルカンジイル、Ｃ１〜６アルケンジイル、またはＣ１〜６アルキンジイルであり、および
Ａは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各々は、ひとつまたは複数の水素でない置換基を有してもよいが、ただし、Ａが、５員ヘテロアリーレン基である場合、Ａは、ヘテロ原子を介してＥと結合していない。］
（ａ）式２の［１，２，３］トリアゾール塩を、
【化２】
式３の化合物と反応させ、
【化３】
式４の化合物を得るステップと、
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式１について上記で定義した通りであり、Ｍは、対イオンであり、Ｘ１は、脱離基である。］
（ｂ）式４の化合物を式７の化合物と反応させ、
【化５】
式８の化合物を得るステップと、
【化６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、式１について上記で定義した通りであり、Ｘ２は、脱離基であり、Ｘ３は、脱離基またはヒドロキシ、アミノ、もしくはチオを含む求核基である。］
（ｃ）式８の化合物を式９の化合物とカップリングさせて式１の化合物を得るステップと、
【化７】
［式中、Ｘ４は、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６オキソアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルである。］
（ｄ）式１の化合物を薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグに場合により変換するステップとを含む方法。
【請求項２】
式２におけるＲ１とＲ２が共に水素であり、式２におけるＭが１族または２族金属イオンであるか、あるいは式２におけるＲ１とＲ２が共に水素であり、式２におけるＭが１族または２族金属イオンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式３におけるＲ３およびＲ４が、独立してシアノ、Ｃ１〜６アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル、スルホニルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合する炭素と共にβ−ジカルボニル部分を含んでいる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４を加水分解して１対のカルボキシ基を得るステップと、
酸と接触させることによってカルボキシ基の１つを除去するステップとをさらに含み、式３におけるＲ３とＲ４は共にＣ１〜６アルコキシカルボニルである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式３の化合物は、マロン酸ジメチルまたはマロン酸ジエチルの誘導体を含むマロン酸ジアルキルエステルであるか、あるいはアセト酢酸エチルを含む３−オキソ−Ｃ４〜９アルカン酸Ｃ１〜６アルキルエステルである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（ａ）光延条件の下で式８および式９の化合物をカップリングさせて式１の化合物を得るステップ（式１におけるＥは、Ｃ１〜６アルキレンオキシであり、式８におけるＸ３は、ヒドロキシであり、式９におけるＸ４は、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルである）、
（ｂ）塩基の存在下で式８および式９の化合物をカップリングさせて式１の化合物を得るステップ（式１におけるＥは、Ｃ１〜６アルキレンオキシまたはＣ１〜６アルキレンチオであり、式８におけるＸ３は、ヒドロキシまたはチオであり、式９におけるＸ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）、
（ｃ）触媒量の酸の存在下で式８および式９の化合物を反応させてイミン中間体を形成し、さらに
イミン中間体を還元して式１の化合物を得るステップ（式１におけるＥは、Ｃ１〜６アルキレンアミノであり、式８におけるＸ３は、アミノであり、式９におけるＸ４は、Ｃ１〜６オキソアルキルである）、
（ｄ）有機金属触媒の存在下で式８および式９の化合物をカップリングさせて式１の化合物を得るステップ（式１におけるＥは、Ｃ１〜６アルケンジイルまたはＣ１〜６アルキンジイルであり、式８におけるＸ３は、脱離基であり、式９におけるＸ４は、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）、または
（ｅ）式９の化合物をヒドロホウ素化剤と反応させてアルキルまたはアルケニル付加物を形成し、さらに
Ｐｄ触媒の存在下でアルキルまたはアルケニル付加物を式８の化合物と反応させて式１の化合物を得るステップ（式１におけるＥは、Ｃ１〜６アルカンジイルまたはＣ１〜６アルケンジイルであり、式８におけるＸ３は、脱離基であり、式９におけるＸ４は、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）
のうち１つのステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式４の化合物を製造する方法であって、
【化８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ベンゾイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルカノイルであり、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい電子吸引基である。］
式２の［１，２，３］トリアゾール塩を、
【化９】
式３の化合物と反応させ、
【化１０】
式４の化合物を得るステップ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式４について上記で定義した通りであり、Ｍは、対イオンであり、Ｘ１は、脱離基である。］を含む方法。
【請求項８】
式４、
【化１１】
または式８
【化１２】
のＮ２−アルキル化トリアゾールを、
式５、
【化１３】
または式１４
【化１４】
の少なくともひとつのＮ１−アルキル化トリアゾールを含むＮ−アルキル化トリアゾールの混合物において濃縮する方法であって、
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ベンゾイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルカノイルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい電子吸引基であり、
Ａは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各々は、ひとつまたは複数の水素でない置換基を有してもよく、および、
Ｘ３は、脱離基またはヒドロキシ、アミノ、もしくはチオを含む求核基である。］
（ａ）Ｎ−アルキル化トリアゾールの混合物をアルキル化剤と反応させ、少なくともひとつのＮ１−アルキル化トリアゾールをひとつまたは複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体に変換するステップと、
（ｂ）溶液中にＮ２−アルキル化トリアゾールを残しながら、ひとつまたは複数のＮ１，Ｎ３ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を溶液から沈殿させて取り除くのに適している溶媒に、ひとつまたは複数のＮ１，Ｎ３ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を接触させるステップと、
（ｃ）沈殿を場合により濾過して取り除くステップとを含む方法。
【請求項９】
式４の化合物、
【化１５】
または式８の化合物。
【化１６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ベンゾイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルカノイルであり、
Ｒ３およびＲ４は各々、シアノ、Ｃ１〜６アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル、スルホニルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルを含む同一または異なってもよい電子吸引基であるが、ただし、Ｒ３およびＲ４は、両方がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルではなく、
Ａは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各々は、ひとつまたは複数の水素でない置換基を有してもよく、および、
Ｘ３は、脱離基またはヒドロキシ、アミノ、もしくはチオを含む求核基である。］
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合する炭素と共にβ−ジカルボニル部分を含んでいる請求項９に記載の化合物。
【請求項１】
式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグを製造する方法であって、
【化１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ベンゾイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルカノイルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい電子吸引基であり、
Ｅは、Ｃ１〜６アルキレンオキシ、Ｃ１〜６アルキレンアミノ、Ｃ１〜６アルキレンチオ、Ｃ１〜６アルカンジイル、Ｃ１〜６アルケンジイル、またはＣ１〜６アルキンジイルであり、および
Ａは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各々は、ひとつまたは複数の水素でない置換基を有してもよいが、ただし、Ａが、５員ヘテロアリーレン基である場合、Ａは、ヘテロ原子を介してＥと結合していない。］
（ａ）式２の［１，２，３］トリアゾール塩を、
【化２】
式３の化合物と反応させ、
【化３】
式４の化合物を得るステップと、
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式１について上記で定義した通りであり、Ｍは、対イオンであり、Ｘ１は、脱離基である。］
（ｂ）式４の化合物を式７の化合物と反応させ、
【化５】
式８の化合物を得るステップと、
【化６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、式１について上記で定義した通りであり、Ｘ２は、脱離基であり、Ｘ３は、脱離基またはヒドロキシ、アミノ、もしくはチオを含む求核基である。］
（ｃ）式８の化合物を式９の化合物とカップリングさせて式１の化合物を得るステップと、
【化７】
［式中、Ｘ４は、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６オキソアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルである。］
（ｄ）式１の化合物を薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグに場合により変換するステップとを含む方法。
【請求項２】
式２におけるＲ１とＲ２が共に水素であり、式２におけるＭが１族または２族金属イオンであるか、あるいは式２におけるＲ１とＲ２が共に水素であり、式２におけるＭが１族または２族金属イオンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式３におけるＲ３およびＲ４が、独立してシアノ、Ｃ１〜６アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル、スルホニルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４が、Ｒ３およびＲ４が結合する炭素と共にβ−ジカルボニル部分を含んでいる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４を加水分解して１対のカルボキシ基を得るステップと、
酸と接触させることによってカルボキシ基の１つを除去するステップとをさらに含み、式３におけるＲ３とＲ４は共にＣ１〜６アルコキシカルボニルである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式３の化合物は、マロン酸ジメチルまたはマロン酸ジエチルの誘導体を含むマロン酸ジアルキルエステルであるか、あるいはアセト酢酸エチルを含む３−オキソ−Ｃ４〜９アルカン酸Ｃ１〜６アルキルエステルである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（ａ）光延条件の下で式８および式９の化合物をカップリングさせて式１の化合物を得るステップ（式１におけるＥは、Ｃ１〜６アルキレンオキシであり、式８におけるＸ３は、ヒドロキシであり、式９におけるＸ４は、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルである）、
（ｂ）塩基の存在下で式８および式９の化合物をカップリングさせて式１の化合物を得るステップ（式１におけるＥは、Ｃ１〜６アルキレンオキシまたはＣ１〜６アルキレンチオであり、式８におけるＸ３は、ヒドロキシまたはチオであり、式９におけるＸ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）、
（ｃ）触媒量の酸の存在下で式８および式９の化合物を反応させてイミン中間体を形成し、さらに
イミン中間体を還元して式１の化合物を得るステップ（式１におけるＥは、Ｃ１〜６アルキレンアミノであり、式８におけるＸ３は、アミノであり、式９におけるＸ４は、Ｃ１〜６オキソアルキルである）、
（ｄ）有機金属触媒の存在下で式８および式９の化合物をカップリングさせて式１の化合物を得るステップ（式１におけるＥは、Ｃ１〜６アルケンジイルまたはＣ１〜６アルキンジイルであり、式８におけるＸ３は、脱離基であり、式９におけるＸ４は、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）、または
（ｅ）式９の化合物をヒドロホウ素化剤と反応させてアルキルまたはアルケニル付加物を形成し、さらに
Ｐｄ触媒の存在下でアルキルまたはアルケニル付加物を式８の化合物と反応させて式１の化合物を得るステップ（式１におけるＥは、Ｃ１〜６アルカンジイルまたはＣ１〜６アルケンジイルであり、式８におけるＸ３は、脱離基であり、式９におけるＸ４は、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルである）
のうち１つのステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式４の化合物を製造する方法であって、
【化８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ベンゾイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルカノイルであり、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい電子吸引基である。］
式２の［１，２，３］トリアゾール塩を、
【化９】
式３の化合物と反応させ、
【化１０】
式４の化合物を得るステップ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式４について上記で定義した通りであり、Ｍは、対イオンであり、Ｘ１は、脱離基である。］を含む方法。
【請求項８】
式４、
【化１１】
または式８
【化１２】
のＮ２−アルキル化トリアゾールを、
式５、
【化１３】
または式１４
【化１４】
の少なくともひとつのＮ１−アルキル化トリアゾールを含むＮ−アルキル化トリアゾールの混合物において濃縮する方法であって、
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ベンゾイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルカノイルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なってもよい電子吸引基であり、
Ａは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各々は、ひとつまたは複数の水素でない置換基を有してもよく、および、
Ｘ３は、脱離基またはヒドロキシ、アミノ、もしくはチオを含む求核基である。］
（ａ）Ｎ−アルキル化トリアゾールの混合物をアルキル化剤と反応させ、少なくともひとつのＮ１−アルキル化トリアゾールをひとつまたは複数のＮ１，Ｎ３−ビスアルキル化トリアゾリウム中間体に変換するステップと、
（ｂ）溶液中にＮ２−アルキル化トリアゾールを残しながら、ひとつまたは複数のＮ１，Ｎ３ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を溶液から沈殿させて取り除くのに適している溶媒に、ひとつまたは複数のＮ１，Ｎ３ビスアルキル化トリアゾリウム中間体を接触させるステップと、
（ｃ）沈殿を場合により濾過して取り除くステップとを含む方法。
【請求項９】
式４の化合物、
【化１５】
または式８の化合物。
【化１６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、ハロゲン、アリール、ベンゾイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルカノイル、またはＣ３〜７シクロアルカノイルであり、
Ｒ３およびＲ４は各々、シアノ、Ｃ１〜６アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル、スルホニルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、またはＣ１〜６アルキルスルホニルを含む同一または異なってもよい電子吸引基であるが、ただし、Ｒ３およびＲ４は、両方がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルではなく、
Ａは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、各々は、ひとつまたは複数の水素でない置換基を有してもよく、および、
Ｘ３は、脱離基またはヒドロキシ、アミノ、もしくはチオを含む求核基である。］
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合する炭素と共にβ−ジカルボニル部分を含んでいる請求項９に記載の化合物。
【公表番号】特表２００７−５１６１７１（Ｐ２００７−５１６１７１Ａ）
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１６５７２（Ｐ２００６−５１６５７２）
【出願日】平成１６年６月１５日（２００４．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２０５８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８４１
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１５日（２００４．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２０５８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８４１
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
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