Ｐ２Ｙ２受容体作動薬およびヒアルロン酸またはその塩を組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤
【課題】より強力な涙液分泌促進作用を有する新たなドライアイ治療剤を探索する。
【解決手段】治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と、治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤であって、剤型が眼科用剤であるドライアイ治療剤は、涙液分泌を顕著に促進するとともに、角膜上皮障害をも顕著に改善することから、新たなドライアイ治療剤となることが期待される。
【解決手段】治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と、治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤であって、剤型が眼科用剤であるドライアイ治療剤は、涙液分泌を顕著に促進するとともに、角膜上皮障害をも顕著に改善することから、新たなドライアイ治療剤となることが期待される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と、治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤であって、剤型が眼科用剤であるドライアイ治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイは目が乾く、ゴロゴロするという不快感程度の症状から始まり、悪化すると日常生活に多大な支障をきたす疾患である。ドライアイ患者数は、高齢化社会の到来やパソコンなどのＶＤＴ（ｖｉｄｅｏ ｄｉｓｐｌａｙ ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業の増大に伴い年々増加しており、米国内の推定患者数は１，０００万人以上、わが国においても８００万人以上と言われている。
【０００３】
ドライアイの病態については完全には明らかとなっていないものの、涙液分泌の減少、涙液蒸発の亢進などを原因とする角結膜上の涙液量の減少がその主な病因であると考えられている。すなわち、涙液量の減少に伴う角結膜の乾燥は、眼不快感、眼乾燥感、眼疲労感、充血、角結膜上皮障害などの病的症状および／または所見を引き起こす。これらの症状および／または所見が進行すると、究極的には視覚異常が生じるため、ドライアイを早期且つ適切に治療することは極めて重要である。
【０００４】
ドライアイの治療法として最も望ましいことは、ドライアイ患者の涙液分泌を促進させることであると考えられるが、これまで、そのような作用を有するドライアイ治療剤は知られていなかった。そこで、従来のドライアイ治療においては、人工涙液点眼、涙点プラグによる涙液排出抑制などの治療法が選択されることが一般的であった。
【０００５】
また、ドライアイ治療剤としては、ヒアルロン酸含有点眼液も汎用されている。ヒアルロン酸は涙液分泌促進作用を有していないものの、Ｃｏｒｎｅａ， １２（５）， ４３３−４３６ （１９９３）（非特許文献１）には、ヒアルロン酸がその分子内に多数の水分子を保持することによって優れた保水性を示すことが開示されている。ヒアルロン酸含有点眼液によるドライアイ治療の作用機序には諸説あるものの、このようなヒアルロン酸の保水作用は角結膜の乾燥を緩和するものと考えられる。
【０００６】
一方、Ｐ２Ｙ2受容体とは、プリン受容体であるＰ２Ｙ受容体のサブタイプの一つであり、塩化物イオンの分泌の制御などに深く関与していると考えられている。Ｐ２Ｙ受容体のリガンドは生体内ヌクレオチドであると考えられており、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １３（３）， ２８９−３１２ （２００６）（非特許文献２）には、ウリジン−５’−三リン酸（ＵＴＰ）、アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）およびそれらの誘導体に代表されるヌクレオチド、Ｐ1，Ｐ4−ビス（５’−ウリジル）四リン酸（「ジクアホソル」または「ＩＮＳ−３６５」とも呼ばれる）に代表されるジヌクレオチドなどが、Ｐ２Ｙ2受容体のアゴニストとして機能することが記載されている。
【０００７】
最近になって、これらのＰ２Ｙ2受容体作動薬が涙液分泌を促進する作用を有することが明らかとなり、新たなドライアイ治療剤として注目を集めている。たとえば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２１（４）， ７８２−７８７ （２０００）（非特許文献３）には、ＵＴＰおよびＡＴＰがウサギにおいて涙液分泌を促進することが開示されており、Ｐ２Ｙ2受容体を刺激することで涙液分泌が促進することが示唆されている。また、Ｃｏｒｎｅａ， ２３（８）， ７８４−７９２ （２００４）（非特許文献４）には、臨床試験において、前記ジクアホソルを含有する点眼液が涙液分泌を促進し、且つ角結膜上皮障害を改善したことが報告されている。
【０００８】
しかしながら、これらのドライアイ治療剤を以ってしても十分に治療できない重篤なドライアイ患者も存在し、より強力な涙液分泌促進作用を有するドライアイ治療剤の開発が待ち望まれている。
【０００９】
ところで、特表２００１−５０４８５８号公報（特許文献１）には、プリン受容体（Ｐ２Ｙ2受容体）を活性化する化合物を含有する涙液分泌促進剤に、添加剤としてヒアルロン酸を添加しうることが示唆されている。ただし、医薬品添加物辞典， ２２０ （２００７）（非特許文献５）に記載されているように、眼科用剤において添加剤として使用できるヒアルロン酸の最大量は０．２ｍｇ／ｇ（０．０２％（ｗ／ｗ））であり、治療有効濃度（点眼濃度として０．１％（ｗ／ｖ）以上）のヒアルロン酸とＰ２Ｙ2受容体作動薬とを組み合わせて点眼することについては、一切記載も示唆もされていない。
【００１０】
以上のように、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬と治療有効濃度のヒアルロン酸を組み合わせた時にどのような効果を奏するのかについては全く明らかとなっていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特表２００１−５０４８５８号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｃｏｒｎｅａ， １２（５）， ４３３−４３６ （１９９３）
【非特許文献２】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １３（３）， ２８９−３１２ （２００６）
【非特許文献３】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２１（４）， ７８２−７８７ （２０００）
【非特許文献４】Ｃｏｒｎｅａ， ２３（８）， ７８４−７９２ （２００４）
【非特許文献５】医薬品添加物辞典， ２２０ （２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、より強力な涙液分泌促進作用を有する新たなドライアイ治療剤を探索することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、新たなドライアイ治療剤を探索するため鋭意研究を行なったところ、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬と治療有効濃度（０．１％および０．３％）のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて点眼したときに、正常ウサギにおいて、顕著な涙液分泌の促進が認められることを見出し、本発明に至った。さらに、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬と治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて点眼した場合、ドライアイモデルにおいて、顕著な角膜上皮障害改善作用が確認された。
【００１５】
一方で、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬と添加物濃度（０．００２％）のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて点眼した場合には、前述の涙液分泌促進作用が認められなかったことを鑑みれば、これは驚くべき結果である。
【００１６】
すなわち、本発明は、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と、治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤であって、剤型が眼科用剤であるドライアイ治療剤（以下、「本治療剤」ともいう）である。
【００１７】
また、本発明のドライアイ治療剤におけるＰ２Ｙ2受容体作動薬は、下記一般式［Ｉ］で表される化合物（以下、これらを総称して「本化合物」ともいう）またはその塩であることが好ましい。
【００１８】
【化１】
【００１９】
［式中、Ｘ1はヒドロキシ基、チオール基、
【００２０】
【化２】
【００２１】
または
【００２２】
【化３】
【００２３】
を示し、Ｘ2は酸素原子、−ＮＨ−または−ＣＲ1Ｒ2−を示し、Ｘ3は
【００２４】
【化４】
【００２５】
、
【００２６】
【化５】
【００２７】
または
【００２８】
【化６】
【００２９】
を示し、Ａは
【００３０】
【化７】
【００３１】
または
【００３２】
【化８】
【００３３】
を示し、ＹはＣＯ、ＣＳまたはＣＨＳＲ6を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、ｎは０〜４の整数を示す。］
また、本発明のドライアイ治療剤におけるＰ２Ｙ2受容体作動薬は、Ｐ1，Ｐ4−ビス（５’−ウリジル）四リン酸（以下、「ジクアホソル」ともいう）、ウリジン ５’−三リン酸（ＵＴＰ）、アデノシン ５’−三リン酸（ＡＴＰ）またはそれらの塩であることが好ましい。
【００３４】
また、本発明のドライアイ治療剤の眼科用剤の剤形は、点眼剤または眼軟膏であることが好ましい。
【００３５】
本発明はまた、１〜５％（ｗ／ｖ）のジクアホソルまたはその塩と、０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療用点眼剤についても提供する。
【００３６】
本発明はさらに、３％（ｗ／ｖ）のジクアホソルまたはその塩と、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療用点眼剤についても提供する。
【発明の効果】
【００３７】
後述するように、本治療剤は涙液分泌を顕著に促進するとともに、角膜上皮障害をも顕著に改善することから、新たなドライアイ治療剤となることが期待される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】被験薬点眼後の涙液メニスカスの面積値の経時変化を示すグラフである。
【図２】被験薬点眼前後の角膜のフルオレセイン染色スコアの変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明のドライアイ治療剤は、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬およびヒアルロン酸またはその塩を、それぞれ治療有効濃度で組み合わせた点を大きな特徴とするものである。
【００４０】
本発明における「Ｐ２Ｙ2受容体作動薬」とは、Ｐ２Ｙ2受容体に結合し、その下流のシグナル伝達経路を活性化する化合物であれば特に限定されるものではない。なお、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬は、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １１（２）， １５７−１６０ （２００１）などに開示された方法に従って容易にスクリーニングすることができる。
【００４１】
本発明におけるＰ２Ｙ2受容体作動薬としては、上述した一般式［Ｉ］で表される本化合物またはその塩が好ましい。ここで、本化合物において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。また本化合物において、アルキル基は、その炭素数については特に制限されるものではないが、たとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、ｔ−ブチル基、３，３−ジメチルブチル基などの１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基であることが好ましい。
【００４２】
（ａ）本化合物の好ましい例としては、一般式［Ｉ］で表される化合物において、各基が下記に示す基である化合物が挙げられる。
【００４３】
（ａ１）Ｘ1は
【００４４】
【化９】
【００４５】
または
【００４６】
【化１０】
【００４７】
を示し；
（ａ２）Ｘ2は酸素原子を示し；
（ａ３）Ｘ3は
【００４８】
【化１１】
【００４９】
、
【００５０】
【化１２】
【００５１】
または
【００５２】
【化１３】
【００５３】
を示し；
（ａ４）Ａは
【００５４】
【化１４】
【００５５】
を示し；
（ａ５）ＹはＣＯ、ＣＳまたはＣＨＳＲ6を示し；
（ａ６）Ｒ3およびＲ6は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し；
（ａ７）ｎは０〜４の整数を示す。
【００５６】
（ｂ）本化合物の別の好ましい例としては、一般式［Ｉ］で表される化合物において、各基が下記に示す基である化合物が挙げられる。
【００５７】
（ｂ１）Ｘ1は
【００５８】
【化１５】
【００５９】
を示し；
（ｂ２）Ｘ2は酸素原子を示し；
（ｂ３）Ｘ3は
【００６０】
【化１６】
【００６１】
を示し；
（ｂ４）Ａは
【００６２】
【化１７】
【００６３】
を示し；
（ｂ５）Ｒ4およびＲ5は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し；
（ｂ６）ｎは１を示す。
【００６４】
（ｃ）本化合物の別の好ましい例としては、一般式［Ｉ］で表される化合物において、各基が下記に示す基である化合物が挙げられる。
【００６５】
（ｃ１）Ｘ1はヒドロキシ基またはチオール基を示し；
（ｃ２）Ｘ2は酸素原子、−ＮＨ−または−ＣＲ1Ｒ2−を示し；
（ｃ３）Ｘ3は
【００６６】
【化１８】
【００６７】
、
【００６８】
【化１９】
【００６９】
または
【００７０】
【化２０】
【００７１】
を示し；
（ａ４）Ａは
【００７２】
【化２１】
【００７３】
または
【００７４】
【化２２】
【００７５】
を示し；
（ｃ５）ＹはＣＯ、ＣＳまたはＣＨＳＲ6を示し；
（ｃ６）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示す。
【００７６】
本化合物の好ましい具体例として、下記化合物またはそれらの塩が挙げられる。
・Ｐ1，Ｐ3−ビス（５’−ウリジル）三リン酸［Ｕｐ３Ｕ］
【００７７】
【化２３】
【００７８】
・Ｐ1，Ｐ4−ビス（５’−ウリジル）四リン酸［ジクアホソル］
【００７９】
【化２４】
【００８０】
・Ｐ1−（ウリジン ５’）−Ｐ4−（２’−デオキシシチジン ５’）四リン酸［Ｄｅｎｕｆｏｓｏｌ］
【００８１】
【化２５】
【００８２】
・Ｐ1，Ｐ5−ビス（５’−ウリジル）五リン酸［Ｕｐ５Ｕ］
【００８３】
【化２６】
【００８４】
・Ｐ1，Ｐ6−ビス（５’−ウリジル）六リン酸［Ｕｐ６Ｕ］
【００８５】
【化２７】
【００８６】
・Ｐ1，Ｐ7−ビス（５’−ウリジル）七リン酸［Ｕｐ７Ｕ］
【００８７】
【化２８】
【００８８】
・Ｐ1，Ｐ4−ビス（５’−アデノシル）四リン酸［Ａｐ４Ａ］
【００８９】
【化２９】
【００９０】
・ウリジン ５’−三リン酸［ＵＴＰ］
【００９１】
【化３０】
【００９２】
・ウリジン ５’−Ｏ−（３−チオ三リン酸）［ＵＴＰγＳ］
【００９３】
【化３１】
【００９４】
・ウリジン ５’−（β，γ−イミド）三リン酸［β，γ−イミド−ＵＴＰ］
【００９５】
【化３２】
【００９６】
・ウリジン ５’−（β，γ−メチレン）三リン酸［β，γ−メチレン−ＵＴＰ］
【００９７】
【化３３】
【００９８】
・ウリジン ５’−（β，γ−ジフルオロメチレン）三リン酸［β，γ−ジフルオロメチレン−ＵＴＰ］
【００９９】
【化３４】
【０１００】
・（Ｎ）−メタノカルバ−ＵＴＰ
【０１０１】
【化３５】
【０１０２】
・Ｌ−α−スレオフラノシル−ＵＴＰ［ＭＲＳ−２４８８］
【０１０３】
【化３６】
【０１０４】
・５−ブロモウリジン ５’−三リン酸［５−Ｂｒ−ＵＴＰ］
【０１０５】
【化３７】
【０１０６】
・５−エチルウリジン ５’−三リン酸［５−Ｅｔｈｙｌ−ＵＴＰ］
【０１０７】
【化３８】
【０１０８】
・４−チオウリジン ５’−三リン酸［４−Ｔｈｉｏ−ＵＴＰ］
【０１０９】
【化３９】
【０１１０】
・４−ヘキシルチオウリジン ５’−三リン酸［４−ヘキシルチオ−ＵＴＰ］
【０１１１】
【化４０】
【０１１２】
・アデノシン ５’−三リン酸［ＡＴＰ］
【０１１３】
【化４１】
【０１１４】
・アデノシン ５’−Ｏ−（３−チオ三リン酸)［ＡＴＰγＳ］
【０１１５】
【化４２】
【０１１６】
・アデノシン ５’−（β，γ−イミド）三リン酸［β，γ−Ｉｍｉｄｏ−ＡＴＰ］
【０１１７】
【化４３】
【０１１８】
・（Ｎ）−メタノカルバ−ＡＴＰ
【０１１９】
【化４４】
【０１２０】
・２−クロロアデノシン ５’−三リン酸［２−クロロ−ＡＴＰ］
【０１２１】
【化４５】
【０１２２】
・８−ブロモアデノシン ５’−三リン酸［８−ブロモ−ＡＴＰ］
【０１２３】
【化４６】
【０１２４】
本発明におけるＰ２Ｙ2受容体作動薬として特に好ましいのは、ジクアホソル、ＵＴＰ、ＡＴＰまたはそれらの塩である。
【０１２５】
本発明におけるＰ２Ｙ2受容体作動薬として最も好ましいのは、ジクアホソルまたはその塩である。
【０１２６】
本化合物は有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造できるが、たとえば、Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ， １５（８）， ３５７３−３５８０ （１９８７）、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １１（２）， １５７−１６０ （２００１）などに記載された方法に従って製造することもできるし、また、Ｓｉｇｍａ社などにより市販されているものを用いることもできる。
【０１２７】
本化合物の中でも、特に、ジクアホソルおよびその塩については、特表２００１−５１０４８４号公報に開示された方法により製造することができる。また、ＵＴＰのナトリウム塩（カタログ番号：Ｕ６６２５）、ＡＴＰのナトリウム塩（カタログ番号：Ａ７６９９）、ＡＴＰγＳのリチウム塩（カタログ番号：Ａ１３８８）などは、Ｓｉｇｍａ社から市販されている。
【０１２８】
また、本発明のドライアイ治療剤に用いられるヒアルロン酸は、下記一般式［ＩＩ］で示される化合物である。
【０１２９】
【化４７】
【０１３０】
［式中、ｍは自然数を示す］
本発明における「ヒアルロン酸」として好ましいのは、平均分子量が５０万〜３９０万のヒアルロン酸であり、さらに好ましいのは、平均分子量が５０万〜１２０万のヒアルロン酸である。
【０１３１】
本化合物またはヒアルロン酸の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；鉄、亜鉛などとの金属塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
【０１３２】
本化合物またはヒアルロン酸の塩としては、ナトリウム塩が好ましい。特に、本化合物がジクアホソルの場合には、下記式で示されるジクアホソルの四ナトリウム塩（以下、単に「ジクアホソルナトリウム」ともいう）が好ましい。
【０１３３】
【化４８】
【０１３４】
また、ヒアルロン酸のナトリウム塩としては、下記一般式［ＩＩＩ］で示されるナトリウム塩（以下、「ヒアルロン酸ナトリウム」ともいう）が特に好ましい。
【０１３５】
【化４９】
【０１３６】
［式中、ｎは自然数を示す］
また、本化合物、ヒアルロン酸またそれらの塩は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【０１３７】
本化合物またはヒアルロン酸に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、当該異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。また、本化合物またはヒアルロン酸にプロトン互変異性が存在する場合には、当該互変異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。
【０１３８】
本化合物、ヒアルロン酸またはそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
【０１３９】
ヒアルロン酸およびその塩は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造することもできるし、特開平１−１１５９０２号公報に記載された方法に従って製造することもできる。また、本発明のヒアルロン酸およびそれらの塩は、Ｓｉｇｍａ社などにより市販されているものを用いることもでき、たとえば、ヒアルロン酸のナトリウム塩（カタログ番号：Ｈ５３８８）がＳｉｇｍａ社から市販されている。
【０１４０】
本発明において、「治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と、治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とする」とは、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬および治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を含有する配合眼科用剤を一度に投与することのみならず、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬を含有する眼科用剤と治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を含有する眼科用剤を別々且つ連続的に投与することをも意味する。
【０１４１】
本発明において「治療有効濃度」とは、眼局所投与した場合に、当該薬物が眼局所において薬理作用を発揮し得る濃度であることを意味する。
【０１４２】
本発明において、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬の具体的な「治療有効濃度」は、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬として選択された化合物の種類、本治療剤の剤形などによって異なるが、たとえば、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬がジクアホソルまたはその塩である場合の治療有効濃度は、剤形として点眼剤を選択した場合には、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．３〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは１〜５％（ｗ／ｖ）であり、剤形として眼軟膏を選択した場合には、０．０１〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．３〜１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１〜５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは３％（ｗ／ｗ）である。また、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬がＵＴＰ、ＡＴＰまたはそれらの塩である場合の治療有効濃度は、剤形として点眼剤を選択した場合には、０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．３〜２０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは１〜１０％（ｗ／ｖ）であり、剤型として眼軟膏を選択した場合には、０．１〜３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．３〜２０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１〜１０％（ｗ／ｗ）である。
【０１４３】
本発明において、ヒアルロン酸またはその塩の具体的な「治療有効濃度」は、剤形として点眼剤を選択した場合には、０．０５〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０５〜１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）であり、剤形として眼軟膏を選択した場合には、０．０５〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０５〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０５〜１％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは０．１〜０．５％（ｗ／ｗ）である。
【０１４４】
なお、本発明における「ジクアホソルまたはその塩」、「ＵＴＰまたはその塩」「ＡＴＰまたはその塩」および「ヒアルロン酸またはその塩」の濃度とは、ジクアホソル、ＵＴＰ、ＡＴＰまたはヒアルロン酸のフリー体の濃度でもあり得るし、それらの塩の濃度でもあり得る。
【０１４５】
本発明において、「ドライアイ」とは、「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視覚異常を伴う疾患」と定義づけられる。本発明におけるドライアイは乾性角結膜炎（ＫＣＳ）が含まれ、また、涙液分泌減少型および涙液蒸発亢進型のいずれの類型のドライアイも含まれる。
【０１４６】
涙液分泌減少型ドライアイは、シェーグレン症候群に伴うドライアイと非シェーグレン症候群型のドライアイに分類される。非シェーグレン症候群型のドライアイとしては、先天性無涙腺症、サルコイドーシス、骨髄移植による移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：Ｇｒａｆｔ Ｖｅｒｓｕｓ Ｈｏｓｔ Ｄｉｓｅａｓｅ）などの涙腺疾患に伴うもの；眼類天疱瘡、スティーブンス・ジョンソン症候群、トラコーマなどを原因とする涙器閉塞に伴うもの；糖尿病、角膜屈折矯正手術（ＬＡＳＩＫ：Ｌａｓｅｒ（−ａｓｓｉｓｔｅｄ） ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ）などを原因とする反射性分泌の低下に伴うものなどが挙げられる。
【０１４７】
また、涙液蒸発亢進型ドライアイは、ｍｅｉｂｏｍ腺機能不全、眼瞼炎などを原因とする油層減少に伴うもの；眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全に伴うもの；コンタクトレンズ装用による涙液安定性の低下に伴うもの；胚細胞からのムチン分泌低下に伴うもの；ＶＤＴ作業に伴うものなどが挙げられる。
【０１４８】
本発明において「ドライアイ治療」とは、涙液分泌促進作用などを介して、ドライアイに伴う全ての病的症状および／または所見を改善することと定義づけられ、ドライアイに伴う眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の改善を意味するだけでなく、ドライアイに伴う充血、角結膜上皮障害などの改善も含まれる。
【０１４９】
本治療剤は、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬、ヒアルロン酸またはその塩、および医薬として許容される添加剤を混合し、汎用されている技術を用いて配合眼科用剤として製剤化することもできるし、また、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬またはヒアルロン酸もしくはその塩に、それぞれ医薬として許容される添加剤を加え、汎用されている技術を用いて単独眼科用剤として製剤化することもできる。
【０１５０】
なお、ジクアホソルまたはその塩のみを有効成分とする点眼剤は、特表２００３−１６０４９１号公報に開示された方法に従って調製することができる。また、我が国では、０．３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムのみを有効成分として含有する「ジクアス（登録商標）点眼液３％」が市販されている。さらに我が国では、０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸ナトリウムのみを有効成分として含有する「ヒアレイン（登録商標）点眼液０．１％」、０．３％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸ナトリウムのみを有効成分として含有する「ヒアレイン（登録商標）ミニ点眼液０．３％」などのヒアルロン酸またはその塩を含有する点眼剤が市販されている。
【０１５１】
本発明において、本治療剤は眼局所に投与される。本治療剤の投与形態としては、たとえば、点眼投与（眼軟膏の点入も含むものとする）、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与などが挙げられるが、点眼投与が特に好ましい。
【０１５２】
本発明において「眼科用剤」とは、眼局所投与に用いられる剤形であれば特に限定はされないが、たとえば、点眼剤、眼軟膏、注射剤、貼布剤、ゲル、挿入剤などが挙げられ、中でも点眼剤または眼軟膏が好ましい。なお、これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。さらに、本治療剤は、これらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアーなどのＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。
【０１５３】
点眼剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン−アミノカプロン酸などの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；ベンザルコニウム塩化物、パラベンなどの防腐剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４〜８の範囲内が好ましい。
【０１５４】
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用い、調製することができる。
【０１５５】
注射剤は、塩化ナトリウムなどの等張化剤；リン酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの界面活性剤；メチルセルロースなどの増粘剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。
【０１５６】
挿入剤は、生体分解性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを本化合物とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などを用いることができる。
【０１５７】
眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
【０１５８】
本発明において、本治療剤の用法は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、たとえば、剤形として点眼剤または眼軟膏を選択した場合には、１日１〜１０回、好ましくは１日２〜８回、より好ましくは１日４〜６回に分けて眼局所に投与することができる。なお、当該用法は、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬およびヒアルロン酸またはその塩を含有する配合眼科用剤の用法を意味するだけでなく、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬を含有する眼科用剤と、治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を含有する眼科用剤を別々且つ連続的に投与する場合の用法をも意味する。
【０１５９】
以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１６０】
［薬理試験１］
涙液貯留量の変化は、フルオレセイン溶液により染色された涙液メニスカスの面積値を測定することで評価することができる（Ｅｘｐ． Ｅｙｅ． Ｒｅｓ．， ７８（３）， ３９９−４０７ （２００４））。そこで、Ｍｕｒａｋａｍｉらの方法（Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ．， ３４， ３７１−３７４ （２００２））に準じ、正常雄性白色ウサギを用いて、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬であるジクアホソルナトリウムおよびヒアルロン酸ナトリウム連続点眼後の、涙液メニスカスの面積値の経時変化を評価した。
【０１６１】
（薬物調製方法）
ジクアホソルナトリウム３０ｍｇをリン酸緩衝液に溶解させ、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物およびｐＨ調節剤を添加することで、等張且つ中性の水溶液 １ｍＬを調製し、これを、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液として本試験に用いた。なお、人工涙液としては、参天製薬株式会社製の「ソフトサンティア」、０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液としては、参天製薬株式会社製の「ヒアレイン（登録商標）点眼液０．１％」をそれぞれ用いた。
【０１６２】
（試験方法および薬物投与方法）
正常雄性白色ウサギ（計２０匹４０眼）の下眼瞼涙液メニスカス上に０．１％ フルオレセイン溶液３μＬを点眼し、眼瞼に貯留したフルオレセインに染色された涙液メニスカスを写真撮影した。写真画像中の染色された涙液メニスカス部分の面積を画像解析ソフトにて算出し、これを前値とした。次に、人工涙液、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液および０．１％ ヒアルロン酸点眼液を以下のように投与した。
【０１６３】
・人工涙液単独投与群：人工涙液（５０μＬ）を１回点眼（一群４匹８眼）、
・ジクアホソル単独投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５０μＬ）を１回点眼（一群４匹８眼）、
・ヒアルロン酸単独投与群：０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（５０μＬ）を１回点眼（一群４匹８眼）、
・ジクアホソル／人工涙液併用投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５０μＬ）を点眼した５分後に、人工涙液（５０μＬ）を点眼（一群４匹８眼）、
・ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５０μＬ）を点眼した５分後に、０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（５０μＬ）を点眼（一群４匹８眼）。
【０１６４】
人工涙液単独投与群、ジクアホソル単独投与群、およびヒアルロン酸単独投与群については、点眼１０分および３５分後に、０．１％ フルオレセイン溶液３μＬを下眼瞼涙液メニスカス上に点眼し、眼瞼に貯留したフルオレセインに染色された涙液メニスカスを写真撮影した。一方、ジクアホソル／人工涙液併用投与群、およびジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群については、１剤目の点眼から１０分および３５分後に、前記単独投与群と同様の操作を行なった。
【０１６５】
（評価方法）
薬物点眼前後の涙液メニスカス面積の変化を「Δ涙液メニスカス面積値」として算出した。図１に、各測定値におけるΔ涙液メニスカス面積値を示す。各値は、８例の平均値±標準誤差である。
【０１６６】
（結果）
ジクアホソル単独投与群においては、点眼１０分後および３５分後のいずれにおいても、涙液メニスカス面積値の上昇が認められたが、ヒアルロン酸単独投与群では、点眼１０分後に若干の上昇が認められるのみで、点眼３５分後には涙液メニスカス面積値の上昇は確認できなかった。一方、ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群については、点眼１０および３５分後（すなわち、２剤目の点眼５分後および３０分後）のいずれにおいても、前記ジクアホソル単独投与群またはヒアルロン酸単独投与群を凌ぐ涙液メニスカス面積値の上昇が確認された。なお、ジクアホソル／人工涙液併用投与群については、ジクアホソル単独投与群とほぼ同等の涙液メニスカス面積値の上昇しか確認されなかった。
【０１６７】
（考察）
背景技術の項でも述べたように、ヒアルロン酸は涙液分泌促進作用を有しておらず、実際、０．１％ ヒアルロン酸点眼液は点眼３５分後においては全く涙液メニスカス面積値を上昇させなかった。それにもかかわらず、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液と０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を併用投与した場合には、驚くべきことに、１剤目の点眼１０分後から３５分後にかけて、各点眼液を単独投与した場合を遥かに凌ぐ涙液メニスカス面積値の上昇が認められた。すなわち、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液と０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を組み合わせて投与することで、各点眼液の単独投与で得られる効果の総和を遥かに凌ぐ顕著な涙液分泌の促進が認められるものと考えられる。以上のことから、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与することで、顕著な涙液分泌促進作用が得られることが示唆された。
【０１６８】
［薬理試験２］
ラット眼窩外涙腺摘出モデルは、ドライアイを原因とする角膜上皮障害の治療効果を評価するモデルとして汎用されており、また、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬の治療効果を評価するモデルとしても利用されている（Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ４２（１）， ９６−１００ （２００１））。当該モデルに送風付加を与えたドライアイモデルを用いて、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬とヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与することで角膜上皮障害の改善効果が得られるか否かを検討した。
【０１６９】
（ドライアイモデルの作製方法）
雄性ＳＤラットを用い、Ｆｕｊｉｈａｒａらの方法（Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ４２（１）， ９６−１００ （２００１））に準じてラット眼窩外涙腺摘出モデルを作製した。すなわち、ソムノペンチルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、さらに送風付加（８週間）を与えて角膜上皮障害を誘発した。
【０１７０】
（薬物調製方法）
前記薬理試験１と同様にして、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液を調製した。また、人工涙液としては、参天製薬株式会社製の「ソフトサンティア」、０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液としては、参天製薬株式会社製の「ヒアレイン（登録商標）点眼液０．１％」をそれぞれ用いた。
【０１７１】
（試験方法および薬物投与方法）
前記角膜上皮障害を誘発されたラットに対して、人工涙液、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液および０．１％ ヒアルロン酸点眼液を以下のように投与した。
【０１７２】
・人工涙液単独投与群：人工涙液（５μＬ）を両眼に１日６回、６週間点眼（一群４匹８眼）、
・ヒアルロン酸単独投与群：０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（５μＬ）を両眼に１日６回、６週間点眼（一群４匹８眼）、
・ジクアホソル単独投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５μＬ）を両眼に１日６回、６週間点眼（一群４匹８眼）、
・人工涙液／ヒアルロン酸併用投与群：人工涙液および０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（各５μＬ）を両眼に１日６回、６週間点眼（一群３匹６眼）、
・ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液および０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を両眼に１日６回、６週間点眼（一群４匹８眼）。
【０１７３】
なお、前記角膜上皮障害を誘発されたラットのうち、６週間無点眼であったもの無点眼群とした（一群４匹８眼）。
【０１７４】
点眼開始６週間後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色し、村上らの方法（あたらしい眼科， ２１（１）， ８７−９０ （２００４））に従い、角膜上皮障害を判定した。すなわち、角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、それらのスコアの合計の平均値を算出した。なお、０、１、２および３の各スコア間に中間値として０．５を設けた。
【０１７５】
（判定基準）
０：染色されていない、
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている、
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している、
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している。
【０１７６】
（結果）
算出された各群のフルオレセイン染色スコアをグラフ化したものを図２に示す。なお、スコアは各６または８例の平均値±標準誤差である。
【０１７７】
図２から明らかなように、ヒアルロン酸単独投与群およびジクアホソル単独投与群では、フルオレセイン染色スコアが改善する傾向は認められたものの、統計的に有意と言えるほどのフルオレセイン染色スコアの改善は認められなかった。一方で、ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群においては、顕著なフルオレセイン染色スコアの改善が認められ、本改善効果は統計的に有意（ｐ＜０．０５、Ｔｕｋｅｙの多群検定（無点眼群との比較））なものであった。
【０１７８】
（考察）
以上のことから明らかなように、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液と０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を組み合わせて投与することで、各点眼液の単独投与では治療できない重篤な角膜上皮障害を改善し得ることが示された。すなわち、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与することで、重篤な角膜上皮障害を伴うドライアイに対して優れた治療効果が期待できる。
【０１７９】
［薬理試験３］
治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と添加剤として用いられる濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせた場合に、涙液メニスカス面積値の上昇が認められるか否かを検討するため、薬理試験１と同様の方法で、３％ ジクアホソルナトリウムおよび０．００２％ ヒアルロン酸ナトリウム連続点眼後の涙液メニスカスの面積値の経時変化を評価した。
【０１８０】
（薬物調製方法）
前記薬理試験１と同様にして、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液を調製した。０．００２％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液は、参天製薬株式会社製の「ヒアレイン（登録商標）点眼液０．３％」を生理食塩液で希釈して調製した。
【０１８１】
（試験方法および薬物投与方法）
薬理試験１と同様の方法で、正常雄性白色ウサギ（計１２匹２４眼）について、薬物点眼前の涙液メニスカスの写真撮影を行なった。次に、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液および０．００２％ ヒアルロン酸点眼液を以下のように投与し、その３５分後に、再度、涙液メニスカスの写真撮影を行なった。
【０１８２】
・ジクアホソル単独投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５０μＬ）を１回点眼（一群４匹８眼）、
・ヒアルロン酸単独投与群：０．００２％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（５０μＬ）を１回点眼（一群４匹８眼）、
・ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５０μＬ）を点眼した５分後に、０．００２％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（５０μＬ）を点眼（一群４匹８眼）。
【０１８３】
（結果）
薬物点眼前後の涙液メニスカス面積の変化を「Δ涙液メニスカス面積値」として算出した。結果を表１に示す。
【０１８４】
【表１】
【０１８５】
（考察）
表１から明らかなように、ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群においては、ヒアルロン酸単独併用投与群を凌ぐ涙液メニスカス面積値の上昇は認められたものの、同作用はジクアホソル単独投与群と同等またはそれに劣るものであった。すなわち、０．００２％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液は３％ ジクアホソルナトリウム点眼液の涙液分泌作用を全く促進しないことが示された。
【０１８６】
以上のことから、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与する場合には、顕著な涙液分泌促進作用が得られる一方で（薬理試験１参照）、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と添加物として使用される濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与した場合には、同作用は認められないことが示された。
【０１８７】
［薬理試験４］
薬理試験１と同様の方法で、３％ ジクアホソルナトリウムおよび０．３％ ヒアルロン酸ナトリウム連続点眼後の涙液メニスカスの面積値の経時変化を評価した。
【０１８８】
（薬物調製方法）
前記薬理試験１と同様にして、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液を調製した。また、０．３％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液としては、参天製薬株式会社製の「ヒアレイン（登録商標）点眼液０．３％」を用いた。
【０１８９】
（試験方法および薬物投与方法）
薬理試験１と同様の方法で、正常雄性白色ウサギ（計９匹１８眼）について、薬物点眼前の涙液メニスカスの写真撮影を行なった。次に、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液および０．３％ ヒアルロン酸点眼液を以下のように投与し、その３５分後に、再度、涙液メニスカスの写真撮影を行なった。
【０１９０】
・ジクアホソル単独投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５０μＬ）を１回点眼（一群３匹６眼）、
・ヒアルロン酸単独投与群：０．３％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（５０μＬ）を１回点眼（一群３匹６眼）、
・ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５０μＬ）を点眼した５分後に、０．３％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（５０μＬ）を点眼（一群３匹６眼）。
【０１９１】
（結果）
薬物点眼前後の涙液メニスカス面積の変化を「Δ涙液メニスカス面積値」として算出した。結果を表２に示す。
【０１９２】
【表２】
【０１９３】
（考察）
表２から明らかなように、ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群においては、ヒアルロン酸単独投与群またはジクアホソル単独投与群において認められる「Δ涙液メニスカス面積値」の総和を遥かに凌ぐ効果が確認された。すなわち、０．３％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液は、０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液同様に、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液の涙液分泌作用を顕著に促進することが明らかとなった。
【０１９４】
以上のことから、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与する場合には、顕著な涙液分泌促進作用が得られることが再確認された。
【０１９５】
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
【０１９６】
（処方例１；点眼剤（ジクアホソルナトリウム濃度：３％（ｗ／ｖ）、ヒアルロン酸ナトリウム濃度：０．１％（ｗ／ｖ））
１００ｍｌ中
ジクアホソルナトリウム ３．０ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。ジクアホソルナトリウムおよびヒアルロン酸ナトリウムの添加量を変えることにより、ジクアホソルナトリウムの濃度が０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）または５％（ｗ／ｖ）であり、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度が０．３％（ｗ／ｖ）または０．５％（ｗ／ｖ）である点眼剤を調製できる。
【０１９７】
（処方例２；眼軟膏（ジクアホソルナトリウム濃度：３％（ｗ／ｗ）、ヒアルロン酸ナトリウム濃度：０．１％（ｗ／ｗ））
１００ｇ中
ジクアホソルナトリウム ３．０ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１ｍｇ
流動パラフィン １０ｍｇ
白色ワセリン 適量
均一に溶融した白色ワセリンおよび流動パラフィンに、ジクアホソルナトリウムおよびヒアルロン酸ナトリウムを加え、これらを十分に混合して後に徐々に冷却することで眼軟膏を調製する。ジクアホソルナトリウムおよびヒアルロン酸ナトリウムの添加量を変えることにより、ジクアホソルナトリウムの濃度が０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）または５％（ｗ／ｖ）であり、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度が０．３％（ｗ／ｖ）または０．５％（ｗ／ｖ）である眼軟膏を調製できる。
【産業上の利用可能性】
【０１９８】
治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と、治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤であって、剤型が眼科用剤であるドライアイ治療剤は、涙液分泌を顕著に促進するとともに、角膜上皮障害をも顕著に改善することから、新たなドライアイ治療剤となることが期待される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と、治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤であって、剤型が眼科用剤であるドライアイ治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイは目が乾く、ゴロゴロするという不快感程度の症状から始まり、悪化すると日常生活に多大な支障をきたす疾患である。ドライアイ患者数は、高齢化社会の到来やパソコンなどのＶＤＴ（ｖｉｄｅｏ ｄｉｓｐｌａｙ ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業の増大に伴い年々増加しており、米国内の推定患者数は１，０００万人以上、わが国においても８００万人以上と言われている。
【０００３】
ドライアイの病態については完全には明らかとなっていないものの、涙液分泌の減少、涙液蒸発の亢進などを原因とする角結膜上の涙液量の減少がその主な病因であると考えられている。すなわち、涙液量の減少に伴う角結膜の乾燥は、眼不快感、眼乾燥感、眼疲労感、充血、角結膜上皮障害などの病的症状および／または所見を引き起こす。これらの症状および／または所見が進行すると、究極的には視覚異常が生じるため、ドライアイを早期且つ適切に治療することは極めて重要である。
【０００４】
ドライアイの治療法として最も望ましいことは、ドライアイ患者の涙液分泌を促進させることであると考えられるが、これまで、そのような作用を有するドライアイ治療剤は知られていなかった。そこで、従来のドライアイ治療においては、人工涙液点眼、涙点プラグによる涙液排出抑制などの治療法が選択されることが一般的であった。
【０００５】
また、ドライアイ治療剤としては、ヒアルロン酸含有点眼液も汎用されている。ヒアルロン酸は涙液分泌促進作用を有していないものの、Ｃｏｒｎｅａ， １２（５）， ４３３−４３６ （１９９３）（非特許文献１）には、ヒアルロン酸がその分子内に多数の水分子を保持することによって優れた保水性を示すことが開示されている。ヒアルロン酸含有点眼液によるドライアイ治療の作用機序には諸説あるものの、このようなヒアルロン酸の保水作用は角結膜の乾燥を緩和するものと考えられる。
【０００６】
一方、Ｐ２Ｙ2受容体とは、プリン受容体であるＰ２Ｙ受容体のサブタイプの一つであり、塩化物イオンの分泌の制御などに深く関与していると考えられている。Ｐ２Ｙ受容体のリガンドは生体内ヌクレオチドであると考えられており、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １３（３）， ２８９−３１２ （２００６）（非特許文献２）には、ウリジン−５’−三リン酸（ＵＴＰ）、アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）およびそれらの誘導体に代表されるヌクレオチド、Ｐ1，Ｐ4−ビス（５’−ウリジル）四リン酸（「ジクアホソル」または「ＩＮＳ−３６５」とも呼ばれる）に代表されるジヌクレオチドなどが、Ｐ２Ｙ2受容体のアゴニストとして機能することが記載されている。
【０００７】
最近になって、これらのＰ２Ｙ2受容体作動薬が涙液分泌を促進する作用を有することが明らかとなり、新たなドライアイ治療剤として注目を集めている。たとえば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２１（４）， ７８２−７８７ （２０００）（非特許文献３）には、ＵＴＰおよびＡＴＰがウサギにおいて涙液分泌を促進することが開示されており、Ｐ２Ｙ2受容体を刺激することで涙液分泌が促進することが示唆されている。また、Ｃｏｒｎｅａ， ２３（８）， ７８４−７９２ （２００４）（非特許文献４）には、臨床試験において、前記ジクアホソルを含有する点眼液が涙液分泌を促進し、且つ角結膜上皮障害を改善したことが報告されている。
【０００８】
しかしながら、これらのドライアイ治療剤を以ってしても十分に治療できない重篤なドライアイ患者も存在し、より強力な涙液分泌促進作用を有するドライアイ治療剤の開発が待ち望まれている。
【０００９】
ところで、特表２００１−５０４８５８号公報（特許文献１）には、プリン受容体（Ｐ２Ｙ2受容体）を活性化する化合物を含有する涙液分泌促進剤に、添加剤としてヒアルロン酸を添加しうることが示唆されている。ただし、医薬品添加物辞典， ２２０ （２００７）（非特許文献５）に記載されているように、眼科用剤において添加剤として使用できるヒアルロン酸の最大量は０．２ｍｇ／ｇ（０．０２％（ｗ／ｗ））であり、治療有効濃度（点眼濃度として０．１％（ｗ／ｖ）以上）のヒアルロン酸とＰ２Ｙ2受容体作動薬とを組み合わせて点眼することについては、一切記載も示唆もされていない。
【００１０】
以上のように、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬と治療有効濃度のヒアルロン酸を組み合わせた時にどのような効果を奏するのかについては全く明らかとなっていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特表２００１−５０４８５８号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｃｏｒｎｅａ， １２（５）， ４３３−４３６ （１９９３）
【非特許文献２】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １３（３）， ２８９−３１２ （２００６）
【非特許文献３】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２１（４）， ７８２−７８７ （２０００）
【非特許文献４】Ｃｏｒｎｅａ， ２３（８）， ７８４−７９２ （２００４）
【非特許文献５】医薬品添加物辞典， ２２０ （２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、より強力な涙液分泌促進作用を有する新たなドライアイ治療剤を探索することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、新たなドライアイ治療剤を探索するため鋭意研究を行なったところ、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬と治療有効濃度（０．１％および０．３％）のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて点眼したときに、正常ウサギにおいて、顕著な涙液分泌の促進が認められることを見出し、本発明に至った。さらに、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬と治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて点眼した場合、ドライアイモデルにおいて、顕著な角膜上皮障害改善作用が確認された。
【００１５】
一方で、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬と添加物濃度（０．００２％）のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて点眼した場合には、前述の涙液分泌促進作用が認められなかったことを鑑みれば、これは驚くべき結果である。
【００１６】
すなわち、本発明は、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と、治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤であって、剤型が眼科用剤であるドライアイ治療剤（以下、「本治療剤」ともいう）である。
【００１７】
また、本発明のドライアイ治療剤におけるＰ２Ｙ2受容体作動薬は、下記一般式［Ｉ］で表される化合物（以下、これらを総称して「本化合物」ともいう）またはその塩であることが好ましい。
【００１８】
【化１】
【００１９】
［式中、Ｘ1はヒドロキシ基、チオール基、
【００２０】
【化２】
【００２１】
または
【００２２】
【化３】
【００２３】
を示し、Ｘ2は酸素原子、−ＮＨ−または−ＣＲ1Ｒ2−を示し、Ｘ3は
【００２４】
【化４】
【００２５】
、
【００２６】
【化５】
【００２７】
または
【００２８】
【化６】
【００２９】
を示し、Ａは
【００３０】
【化７】
【００３１】
または
【００３２】
【化８】
【００３３】
を示し、ＹはＣＯ、ＣＳまたはＣＨＳＲ6を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、ｎは０〜４の整数を示す。］
また、本発明のドライアイ治療剤におけるＰ２Ｙ2受容体作動薬は、Ｐ1，Ｐ4−ビス（５’−ウリジル）四リン酸（以下、「ジクアホソル」ともいう）、ウリジン ５’−三リン酸（ＵＴＰ）、アデノシン ５’−三リン酸（ＡＴＰ）またはそれらの塩であることが好ましい。
【００３４】
また、本発明のドライアイ治療剤の眼科用剤の剤形は、点眼剤または眼軟膏であることが好ましい。
【００３５】
本発明はまた、１〜５％（ｗ／ｖ）のジクアホソルまたはその塩と、０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療用点眼剤についても提供する。
【００３６】
本発明はさらに、３％（ｗ／ｖ）のジクアホソルまたはその塩と、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療用点眼剤についても提供する。
【発明の効果】
【００３７】
後述するように、本治療剤は涙液分泌を顕著に促進するとともに、角膜上皮障害をも顕著に改善することから、新たなドライアイ治療剤となることが期待される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】被験薬点眼後の涙液メニスカスの面積値の経時変化を示すグラフである。
【図２】被験薬点眼前後の角膜のフルオレセイン染色スコアの変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明のドライアイ治療剤は、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬およびヒアルロン酸またはその塩を、それぞれ治療有効濃度で組み合わせた点を大きな特徴とするものである。
【００４０】
本発明における「Ｐ２Ｙ2受容体作動薬」とは、Ｐ２Ｙ2受容体に結合し、その下流のシグナル伝達経路を活性化する化合物であれば特に限定されるものではない。なお、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬は、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １１（２）， １５７−１６０ （２００１）などに開示された方法に従って容易にスクリーニングすることができる。
【００４１】
本発明におけるＰ２Ｙ2受容体作動薬としては、上述した一般式［Ｉ］で表される本化合物またはその塩が好ましい。ここで、本化合物において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。また本化合物において、アルキル基は、その炭素数については特に制限されるものではないが、たとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、ｔ−ブチル基、３，３−ジメチルブチル基などの１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基であることが好ましい。
【００４２】
（ａ）本化合物の好ましい例としては、一般式［Ｉ］で表される化合物において、各基が下記に示す基である化合物が挙げられる。
【００４３】
（ａ１）Ｘ1は
【００４４】
【化９】
【００４５】
または
【００４６】
【化１０】
【００４７】
を示し；
（ａ２）Ｘ2は酸素原子を示し；
（ａ３）Ｘ3は
【００４８】
【化１１】
【００４９】
、
【００５０】
【化１２】
【００５１】
または
【００５２】
【化１３】
【００５３】
を示し；
（ａ４）Ａは
【００５４】
【化１４】
【００５５】
を示し；
（ａ５）ＹはＣＯ、ＣＳまたはＣＨＳＲ6を示し；
（ａ６）Ｒ3およびＲ6は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し；
（ａ７）ｎは０〜４の整数を示す。
【００５６】
（ｂ）本化合物の別の好ましい例としては、一般式［Ｉ］で表される化合物において、各基が下記に示す基である化合物が挙げられる。
【００５７】
（ｂ１）Ｘ1は
【００５８】
【化１５】
【００５９】
を示し；
（ｂ２）Ｘ2は酸素原子を示し；
（ｂ３）Ｘ3は
【００６０】
【化１６】
【００６１】
を示し；
（ｂ４）Ａは
【００６２】
【化１７】
【００６３】
を示し；
（ｂ５）Ｒ4およびＲ5は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し；
（ｂ６）ｎは１を示す。
【００６４】
（ｃ）本化合物の別の好ましい例としては、一般式［Ｉ］で表される化合物において、各基が下記に示す基である化合物が挙げられる。
【００６５】
（ｃ１）Ｘ1はヒドロキシ基またはチオール基を示し；
（ｃ２）Ｘ2は酸素原子、−ＮＨ−または−ＣＲ1Ｒ2−を示し；
（ｃ３）Ｘ3は
【００６６】
【化１８】
【００６７】
、
【００６８】
【化１９】
【００６９】
または
【００７０】
【化２０】
【００７１】
を示し；
（ａ４）Ａは
【００７２】
【化２１】
【００７３】
または
【００７４】
【化２２】
【００７５】
を示し；
（ｃ５）ＹはＣＯ、ＣＳまたはＣＨＳＲ6を示し；
（ｃ６）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示す。
【００７６】
本化合物の好ましい具体例として、下記化合物またはそれらの塩が挙げられる。
・Ｐ1，Ｐ3−ビス（５’−ウリジル）三リン酸［Ｕｐ３Ｕ］
【００７７】
【化２３】
【００７８】
・Ｐ1，Ｐ4−ビス（５’−ウリジル）四リン酸［ジクアホソル］
【００７９】
【化２４】
【００８０】
・Ｐ1−（ウリジン ５’）−Ｐ4−（２’−デオキシシチジン ５’）四リン酸［Ｄｅｎｕｆｏｓｏｌ］
【００８１】
【化２５】
【００８２】
・Ｐ1，Ｐ5−ビス（５’−ウリジル）五リン酸［Ｕｐ５Ｕ］
【００８３】
【化２６】
【００８４】
・Ｐ1，Ｐ6−ビス（５’−ウリジル）六リン酸［Ｕｐ６Ｕ］
【００８５】
【化２７】
【００８６】
・Ｐ1，Ｐ7−ビス（５’−ウリジル）七リン酸［Ｕｐ７Ｕ］
【００８７】
【化２８】
【００８８】
・Ｐ1，Ｐ4−ビス（５’−アデノシル）四リン酸［Ａｐ４Ａ］
【００８９】
【化２９】
【００９０】
・ウリジン ５’−三リン酸［ＵＴＰ］
【００９１】
【化３０】
【００９２】
・ウリジン ５’−Ｏ−（３−チオ三リン酸）［ＵＴＰγＳ］
【００９３】
【化３１】
【００９４】
・ウリジン ５’−（β，γ−イミド）三リン酸［β，γ−イミド−ＵＴＰ］
【００９５】
【化３２】
【００９６】
・ウリジン ５’−（β，γ−メチレン）三リン酸［β，γ−メチレン−ＵＴＰ］
【００９７】
【化３３】
【００９８】
・ウリジン ５’−（β，γ−ジフルオロメチレン）三リン酸［β，γ−ジフルオロメチレン−ＵＴＰ］
【００９９】
【化３４】
【０１００】
・（Ｎ）−メタノカルバ−ＵＴＰ
【０１０１】
【化３５】
【０１０２】
・Ｌ−α−スレオフラノシル−ＵＴＰ［ＭＲＳ−２４８８］
【０１０３】
【化３６】
【０１０４】
・５−ブロモウリジン ５’−三リン酸［５−Ｂｒ−ＵＴＰ］
【０１０５】
【化３７】
【０１０６】
・５−エチルウリジン ５’−三リン酸［５−Ｅｔｈｙｌ−ＵＴＰ］
【０１０７】
【化３８】
【０１０８】
・４−チオウリジン ５’−三リン酸［４−Ｔｈｉｏ−ＵＴＰ］
【０１０９】
【化３９】
【０１１０】
・４−ヘキシルチオウリジン ５’−三リン酸［４−ヘキシルチオ−ＵＴＰ］
【０１１１】
【化４０】
【０１１２】
・アデノシン ５’−三リン酸［ＡＴＰ］
【０１１３】
【化４１】
【０１１４】
・アデノシン ５’−Ｏ−（３−チオ三リン酸)［ＡＴＰγＳ］
【０１１５】
【化４２】
【０１１６】
・アデノシン ５’−（β，γ−イミド）三リン酸［β，γ−Ｉｍｉｄｏ−ＡＴＰ］
【０１１７】
【化４３】
【０１１８】
・（Ｎ）−メタノカルバ−ＡＴＰ
【０１１９】
【化４４】
【０１２０】
・２−クロロアデノシン ５’−三リン酸［２−クロロ−ＡＴＰ］
【０１２１】
【化４５】
【０１２２】
・８−ブロモアデノシン ５’−三リン酸［８−ブロモ−ＡＴＰ］
【０１２３】
【化４６】
【０１２４】
本発明におけるＰ２Ｙ2受容体作動薬として特に好ましいのは、ジクアホソル、ＵＴＰ、ＡＴＰまたはそれらの塩である。
【０１２５】
本発明におけるＰ２Ｙ2受容体作動薬として最も好ましいのは、ジクアホソルまたはその塩である。
【０１２６】
本化合物は有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造できるが、たとえば、Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ， １５（８）， ３５７３−３５８０ （１９８７）、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １１（２）， １５７−１６０ （２００１）などに記載された方法に従って製造することもできるし、また、Ｓｉｇｍａ社などにより市販されているものを用いることもできる。
【０１２７】
本化合物の中でも、特に、ジクアホソルおよびその塩については、特表２００１−５１０４８４号公報に開示された方法により製造することができる。また、ＵＴＰのナトリウム塩（カタログ番号：Ｕ６６２５）、ＡＴＰのナトリウム塩（カタログ番号：Ａ７６９９）、ＡＴＰγＳのリチウム塩（カタログ番号：Ａ１３８８）などは、Ｓｉｇｍａ社から市販されている。
【０１２８】
また、本発明のドライアイ治療剤に用いられるヒアルロン酸は、下記一般式［ＩＩ］で示される化合物である。
【０１２９】
【化４７】
【０１３０】
［式中、ｍは自然数を示す］
本発明における「ヒアルロン酸」として好ましいのは、平均分子量が５０万〜３９０万のヒアルロン酸であり、さらに好ましいのは、平均分子量が５０万〜１２０万のヒアルロン酸である。
【０１３１】
本化合物またはヒアルロン酸の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；鉄、亜鉛などとの金属塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
【０１３２】
本化合物またはヒアルロン酸の塩としては、ナトリウム塩が好ましい。特に、本化合物がジクアホソルの場合には、下記式で示されるジクアホソルの四ナトリウム塩（以下、単に「ジクアホソルナトリウム」ともいう）が好ましい。
【０１３３】
【化４８】
【０１３４】
また、ヒアルロン酸のナトリウム塩としては、下記一般式［ＩＩＩ］で示されるナトリウム塩（以下、「ヒアルロン酸ナトリウム」ともいう）が特に好ましい。
【０１３５】
【化４９】
【０１３６】
［式中、ｎは自然数を示す］
また、本化合物、ヒアルロン酸またそれらの塩は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【０１３７】
本化合物またはヒアルロン酸に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、当該異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。また、本化合物またはヒアルロン酸にプロトン互変異性が存在する場合には、当該互変異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。
【０１３８】
本化合物、ヒアルロン酸またはそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
【０１３９】
ヒアルロン酸およびその塩は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造することもできるし、特開平１−１１５９０２号公報に記載された方法に従って製造することもできる。また、本発明のヒアルロン酸およびそれらの塩は、Ｓｉｇｍａ社などにより市販されているものを用いることもでき、たとえば、ヒアルロン酸のナトリウム塩（カタログ番号：Ｈ５３８８）がＳｉｇｍａ社から市販されている。
【０１４０】
本発明において、「治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と、治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とする」とは、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬および治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を含有する配合眼科用剤を一度に投与することのみならず、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬を含有する眼科用剤と治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を含有する眼科用剤を別々且つ連続的に投与することをも意味する。
【０１４１】
本発明において「治療有効濃度」とは、眼局所投与した場合に、当該薬物が眼局所において薬理作用を発揮し得る濃度であることを意味する。
【０１４２】
本発明において、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬の具体的な「治療有効濃度」は、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬として選択された化合物の種類、本治療剤の剤形などによって異なるが、たとえば、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬がジクアホソルまたはその塩である場合の治療有効濃度は、剤形として点眼剤を選択した場合には、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．３〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは１〜５％（ｗ／ｖ）であり、剤形として眼軟膏を選択した場合には、０．０１〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．３〜１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１〜５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは３％（ｗ／ｗ）である。また、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬がＵＴＰ、ＡＴＰまたはそれらの塩である場合の治療有効濃度は、剤形として点眼剤を選択した場合には、０．０１〜３０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．３〜２０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは１〜１０％（ｗ／ｖ）であり、剤型として眼軟膏を選択した場合には、０．１〜３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．３〜２０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１〜１０％（ｗ／ｗ）である。
【０１４３】
本発明において、ヒアルロン酸またはその塩の具体的な「治療有効濃度」は、剤形として点眼剤を選択した場合には、０．０５〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０５〜１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）であり、剤形として眼軟膏を選択した場合には、０．０５〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０５〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０５〜１％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは０．１〜０．５％（ｗ／ｗ）である。
【０１４４】
なお、本発明における「ジクアホソルまたはその塩」、「ＵＴＰまたはその塩」「ＡＴＰまたはその塩」および「ヒアルロン酸またはその塩」の濃度とは、ジクアホソル、ＵＴＰ、ＡＴＰまたはヒアルロン酸のフリー体の濃度でもあり得るし、それらの塩の濃度でもあり得る。
【０１４５】
本発明において、「ドライアイ」とは、「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視覚異常を伴う疾患」と定義づけられる。本発明におけるドライアイは乾性角結膜炎（ＫＣＳ）が含まれ、また、涙液分泌減少型および涙液蒸発亢進型のいずれの類型のドライアイも含まれる。
【０１４６】
涙液分泌減少型ドライアイは、シェーグレン症候群に伴うドライアイと非シェーグレン症候群型のドライアイに分類される。非シェーグレン症候群型のドライアイとしては、先天性無涙腺症、サルコイドーシス、骨髄移植による移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：Ｇｒａｆｔ Ｖｅｒｓｕｓ Ｈｏｓｔ Ｄｉｓｅａｓｅ）などの涙腺疾患に伴うもの；眼類天疱瘡、スティーブンス・ジョンソン症候群、トラコーマなどを原因とする涙器閉塞に伴うもの；糖尿病、角膜屈折矯正手術（ＬＡＳＩＫ：Ｌａｓｅｒ（−ａｓｓｉｓｔｅｄ） ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ）などを原因とする反射性分泌の低下に伴うものなどが挙げられる。
【０１４７】
また、涙液蒸発亢進型ドライアイは、ｍｅｉｂｏｍ腺機能不全、眼瞼炎などを原因とする油層減少に伴うもの；眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全に伴うもの；コンタクトレンズ装用による涙液安定性の低下に伴うもの；胚細胞からのムチン分泌低下に伴うもの；ＶＤＴ作業に伴うものなどが挙げられる。
【０１４８】
本発明において「ドライアイ治療」とは、涙液分泌促進作用などを介して、ドライアイに伴う全ての病的症状および／または所見を改善することと定義づけられ、ドライアイに伴う眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の改善を意味するだけでなく、ドライアイに伴う充血、角結膜上皮障害などの改善も含まれる。
【０１４９】
本治療剤は、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬、ヒアルロン酸またはその塩、および医薬として許容される添加剤を混合し、汎用されている技術を用いて配合眼科用剤として製剤化することもできるし、また、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬またはヒアルロン酸もしくはその塩に、それぞれ医薬として許容される添加剤を加え、汎用されている技術を用いて単独眼科用剤として製剤化することもできる。
【０１５０】
なお、ジクアホソルまたはその塩のみを有効成分とする点眼剤は、特表２００３−１６０４９１号公報に開示された方法に従って調製することができる。また、我が国では、０．３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムのみを有効成分として含有する「ジクアス（登録商標）点眼液３％」が市販されている。さらに我が国では、０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸ナトリウムのみを有効成分として含有する「ヒアレイン（登録商標）点眼液０．１％」、０．３％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸ナトリウムのみを有効成分として含有する「ヒアレイン（登録商標）ミニ点眼液０．３％」などのヒアルロン酸またはその塩を含有する点眼剤が市販されている。
【０１５１】
本発明において、本治療剤は眼局所に投与される。本治療剤の投与形態としては、たとえば、点眼投与（眼軟膏の点入も含むものとする）、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与などが挙げられるが、点眼投与が特に好ましい。
【０１５２】
本発明において「眼科用剤」とは、眼局所投与に用いられる剤形であれば特に限定はされないが、たとえば、点眼剤、眼軟膏、注射剤、貼布剤、ゲル、挿入剤などが挙げられ、中でも点眼剤または眼軟膏が好ましい。なお、これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。さらに、本治療剤は、これらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアーなどのＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。
【０１５３】
点眼剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン−アミノカプロン酸などの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；ベンザルコニウム塩化物、パラベンなどの防腐剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４〜８の範囲内が好ましい。
【０１５４】
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用い、調製することができる。
【０１５５】
注射剤は、塩化ナトリウムなどの等張化剤；リン酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの界面活性剤；メチルセルロースなどの増粘剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。
【０１５６】
挿入剤は、生体分解性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを本化合物とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などを用いることができる。
【０１５７】
眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
【０１５８】
本発明において、本治療剤の用法は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、たとえば、剤形として点眼剤または眼軟膏を選択した場合には、１日１〜１０回、好ましくは１日２〜８回、より好ましくは１日４〜６回に分けて眼局所に投与することができる。なお、当該用法は、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬およびヒアルロン酸またはその塩を含有する配合眼科用剤の用法を意味するだけでなく、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬を含有する眼科用剤と、治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を含有する眼科用剤を別々且つ連続的に投与する場合の用法をも意味する。
【０１５９】
以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１６０】
［薬理試験１］
涙液貯留量の変化は、フルオレセイン溶液により染色された涙液メニスカスの面積値を測定することで評価することができる（Ｅｘｐ． Ｅｙｅ． Ｒｅｓ．， ７８（３）， ３９９−４０７ （２００４））。そこで、Ｍｕｒａｋａｍｉらの方法（Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ．， ３４， ３７１−３７４ （２００２））に準じ、正常雄性白色ウサギを用いて、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬であるジクアホソルナトリウムおよびヒアルロン酸ナトリウム連続点眼後の、涙液メニスカスの面積値の経時変化を評価した。
【０１６１】
（薬物調製方法）
ジクアホソルナトリウム３０ｍｇをリン酸緩衝液に溶解させ、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物およびｐＨ調節剤を添加することで、等張且つ中性の水溶液 １ｍＬを調製し、これを、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液として本試験に用いた。なお、人工涙液としては、参天製薬株式会社製の「ソフトサンティア」、０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液としては、参天製薬株式会社製の「ヒアレイン（登録商標）点眼液０．１％」をそれぞれ用いた。
【０１６２】
（試験方法および薬物投与方法）
正常雄性白色ウサギ（計２０匹４０眼）の下眼瞼涙液メニスカス上に０．１％ フルオレセイン溶液３μＬを点眼し、眼瞼に貯留したフルオレセインに染色された涙液メニスカスを写真撮影した。写真画像中の染色された涙液メニスカス部分の面積を画像解析ソフトにて算出し、これを前値とした。次に、人工涙液、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液および０．１％ ヒアルロン酸点眼液を以下のように投与した。
【０１６３】
・人工涙液単独投与群：人工涙液（５０μＬ）を１回点眼（一群４匹８眼）、
・ジクアホソル単独投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５０μＬ）を１回点眼（一群４匹８眼）、
・ヒアルロン酸単独投与群：０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（５０μＬ）を１回点眼（一群４匹８眼）、
・ジクアホソル／人工涙液併用投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５０μＬ）を点眼した５分後に、人工涙液（５０μＬ）を点眼（一群４匹８眼）、
・ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５０μＬ）を点眼した５分後に、０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（５０μＬ）を点眼（一群４匹８眼）。
【０１６４】
人工涙液単独投与群、ジクアホソル単独投与群、およびヒアルロン酸単独投与群については、点眼１０分および３５分後に、０．１％ フルオレセイン溶液３μＬを下眼瞼涙液メニスカス上に点眼し、眼瞼に貯留したフルオレセインに染色された涙液メニスカスを写真撮影した。一方、ジクアホソル／人工涙液併用投与群、およびジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群については、１剤目の点眼から１０分および３５分後に、前記単独投与群と同様の操作を行なった。
【０１６５】
（評価方法）
薬物点眼前後の涙液メニスカス面積の変化を「Δ涙液メニスカス面積値」として算出した。図１に、各測定値におけるΔ涙液メニスカス面積値を示す。各値は、８例の平均値±標準誤差である。
【０１６６】
（結果）
ジクアホソル単独投与群においては、点眼１０分後および３５分後のいずれにおいても、涙液メニスカス面積値の上昇が認められたが、ヒアルロン酸単独投与群では、点眼１０分後に若干の上昇が認められるのみで、点眼３５分後には涙液メニスカス面積値の上昇は確認できなかった。一方、ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群については、点眼１０および３５分後（すなわち、２剤目の点眼５分後および３０分後）のいずれにおいても、前記ジクアホソル単独投与群またはヒアルロン酸単独投与群を凌ぐ涙液メニスカス面積値の上昇が確認された。なお、ジクアホソル／人工涙液併用投与群については、ジクアホソル単独投与群とほぼ同等の涙液メニスカス面積値の上昇しか確認されなかった。
【０１６７】
（考察）
背景技術の項でも述べたように、ヒアルロン酸は涙液分泌促進作用を有しておらず、実際、０．１％ ヒアルロン酸点眼液は点眼３５分後においては全く涙液メニスカス面積値を上昇させなかった。それにもかかわらず、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液と０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を併用投与した場合には、驚くべきことに、１剤目の点眼１０分後から３５分後にかけて、各点眼液を単独投与した場合を遥かに凌ぐ涙液メニスカス面積値の上昇が認められた。すなわち、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液と０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を組み合わせて投与することで、各点眼液の単独投与で得られる効果の総和を遥かに凌ぐ顕著な涙液分泌の促進が認められるものと考えられる。以上のことから、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与することで、顕著な涙液分泌促進作用が得られることが示唆された。
【０１６８】
［薬理試験２］
ラット眼窩外涙腺摘出モデルは、ドライアイを原因とする角膜上皮障害の治療効果を評価するモデルとして汎用されており、また、Ｐ２Ｙ2受容体作動薬の治療効果を評価するモデルとしても利用されている（Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ４２（１）， ９６−１００ （２００１））。当該モデルに送風付加を与えたドライアイモデルを用いて、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬とヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与することで角膜上皮障害の改善効果が得られるか否かを検討した。
【０１６９】
（ドライアイモデルの作製方法）
雄性ＳＤラットを用い、Ｆｕｊｉｈａｒａらの方法（Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ４２（１）， ９６−１００ （２００１））に準じてラット眼窩外涙腺摘出モデルを作製した。すなわち、ソムノペンチルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、さらに送風付加（８週間）を与えて角膜上皮障害を誘発した。
【０１７０】
（薬物調製方法）
前記薬理試験１と同様にして、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液を調製した。また、人工涙液としては、参天製薬株式会社製の「ソフトサンティア」、０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液としては、参天製薬株式会社製の「ヒアレイン（登録商標）点眼液０．１％」をそれぞれ用いた。
【０１７１】
（試験方法および薬物投与方法）
前記角膜上皮障害を誘発されたラットに対して、人工涙液、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液および０．１％ ヒアルロン酸点眼液を以下のように投与した。
【０１７２】
・人工涙液単独投与群：人工涙液（５μＬ）を両眼に１日６回、６週間点眼（一群４匹８眼）、
・ヒアルロン酸単独投与群：０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（５μＬ）を両眼に１日６回、６週間点眼（一群４匹８眼）、
・ジクアホソル単独投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５μＬ）を両眼に１日６回、６週間点眼（一群４匹８眼）、
・人工涙液／ヒアルロン酸併用投与群：人工涙液および０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（各５μＬ）を両眼に１日６回、６週間点眼（一群３匹６眼）、
・ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液および０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を両眼に１日６回、６週間点眼（一群４匹８眼）。
【０１７３】
なお、前記角膜上皮障害を誘発されたラットのうち、６週間無点眼であったもの無点眼群とした（一群４匹８眼）。
【０１７４】
点眼開始６週間後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色し、村上らの方法（あたらしい眼科， ２１（１）， ８７−９０ （２００４））に従い、角膜上皮障害を判定した。すなわち、角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、それらのスコアの合計の平均値を算出した。なお、０、１、２および３の各スコア間に中間値として０．５を設けた。
【０１７５】
（判定基準）
０：染色されていない、
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている、
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している、
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している。
【０１７６】
（結果）
算出された各群のフルオレセイン染色スコアをグラフ化したものを図２に示す。なお、スコアは各６または８例の平均値±標準誤差である。
【０１７７】
図２から明らかなように、ヒアルロン酸単独投与群およびジクアホソル単独投与群では、フルオレセイン染色スコアが改善する傾向は認められたものの、統計的に有意と言えるほどのフルオレセイン染色スコアの改善は認められなかった。一方で、ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群においては、顕著なフルオレセイン染色スコアの改善が認められ、本改善効果は統計的に有意（ｐ＜０．０５、Ｔｕｋｅｙの多群検定（無点眼群との比較））なものであった。
【０１７８】
（考察）
以上のことから明らかなように、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液と０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を組み合わせて投与することで、各点眼液の単独投与では治療できない重篤な角膜上皮障害を改善し得ることが示された。すなわち、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与することで、重篤な角膜上皮障害を伴うドライアイに対して優れた治療効果が期待できる。
【０１７９】
［薬理試験３］
治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と添加剤として用いられる濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせた場合に、涙液メニスカス面積値の上昇が認められるか否かを検討するため、薬理試験１と同様の方法で、３％ ジクアホソルナトリウムおよび０．００２％ ヒアルロン酸ナトリウム連続点眼後の涙液メニスカスの面積値の経時変化を評価した。
【０１８０】
（薬物調製方法）
前記薬理試験１と同様にして、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液を調製した。０．００２％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液は、参天製薬株式会社製の「ヒアレイン（登録商標）点眼液０．３％」を生理食塩液で希釈して調製した。
【０１８１】
（試験方法および薬物投与方法）
薬理試験１と同様の方法で、正常雄性白色ウサギ（計１２匹２４眼）について、薬物点眼前の涙液メニスカスの写真撮影を行なった。次に、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液および０．００２％ ヒアルロン酸点眼液を以下のように投与し、その３５分後に、再度、涙液メニスカスの写真撮影を行なった。
【０１８２】
・ジクアホソル単独投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５０μＬ）を１回点眼（一群４匹８眼）、
・ヒアルロン酸単独投与群：０．００２％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（５０μＬ）を１回点眼（一群４匹８眼）、
・ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５０μＬ）を点眼した５分後に、０．００２％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（５０μＬ）を点眼（一群４匹８眼）。
【０１８３】
（結果）
薬物点眼前後の涙液メニスカス面積の変化を「Δ涙液メニスカス面積値」として算出した。結果を表１に示す。
【０１８４】
【表１】
【０１８５】
（考察）
表１から明らかなように、ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群においては、ヒアルロン酸単独併用投与群を凌ぐ涙液メニスカス面積値の上昇は認められたものの、同作用はジクアホソル単独投与群と同等またはそれに劣るものであった。すなわち、０．００２％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液は３％ ジクアホソルナトリウム点眼液の涙液分泌作用を全く促進しないことが示された。
【０１８６】
以上のことから、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与する場合には、顕著な涙液分泌促進作用が得られる一方で（薬理試験１参照）、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と添加物として使用される濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与した場合には、同作用は認められないことが示された。
【０１８７】
［薬理試験４］
薬理試験１と同様の方法で、３％ ジクアホソルナトリウムおよび０．３％ ヒアルロン酸ナトリウム連続点眼後の涙液メニスカスの面積値の経時変化を評価した。
【０１８８】
（薬物調製方法）
前記薬理試験１と同様にして、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液を調製した。また、０．３％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液としては、参天製薬株式会社製の「ヒアレイン（登録商標）点眼液０．３％」を用いた。
【０１８９】
（試験方法および薬物投与方法）
薬理試験１と同様の方法で、正常雄性白色ウサギ（計９匹１８眼）について、薬物点眼前の涙液メニスカスの写真撮影を行なった。次に、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液および０．３％ ヒアルロン酸点眼液を以下のように投与し、その３５分後に、再度、涙液メニスカスの写真撮影を行なった。
【０１９０】
・ジクアホソル単独投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５０μＬ）を１回点眼（一群３匹６眼）、
・ヒアルロン酸単独投与群：０．３％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（５０μＬ）を１回点眼（一群３匹６眼）、
・ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群：３％ ジクアホソルナトリウム点眼液（５０μＬ）を点眼した５分後に、０．３％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（５０μＬ）を点眼（一群３匹６眼）。
【０１９１】
（結果）
薬物点眼前後の涙液メニスカス面積の変化を「Δ涙液メニスカス面積値」として算出した。結果を表２に示す。
【０１９２】
【表２】
【０１９３】
（考察）
表２から明らかなように、ジクアホソル／ヒアルロン酸併用投与群においては、ヒアルロン酸単独投与群またはジクアホソル単独投与群において認められる「Δ涙液メニスカス面積値」の総和を遥かに凌ぐ効果が確認された。すなわち、０．３％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液は、０．１％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼液同様に、３％ ジクアホソルナトリウム点眼液の涙液分泌作用を顕著に促進することが明らかとなった。
【０１９４】
以上のことから、治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩を組み合わせて投与する場合には、顕著な涙液分泌促進作用が得られることが再確認された。
【０１９５】
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
【０１９６】
（処方例１；点眼剤（ジクアホソルナトリウム濃度：３％（ｗ／ｖ）、ヒアルロン酸ナトリウム濃度：０．１％（ｗ／ｖ））
１００ｍｌ中
ジクアホソルナトリウム ３．０ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。ジクアホソルナトリウムおよびヒアルロン酸ナトリウムの添加量を変えることにより、ジクアホソルナトリウムの濃度が０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）または５％（ｗ／ｖ）であり、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度が０．３％（ｗ／ｖ）または０．５％（ｗ／ｖ）である点眼剤を調製できる。
【０１９７】
（処方例２；眼軟膏（ジクアホソルナトリウム濃度：３％（ｗ／ｗ）、ヒアルロン酸ナトリウム濃度：０．１％（ｗ／ｗ））
１００ｇ中
ジクアホソルナトリウム ３．０ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１ｍｇ
流動パラフィン １０ｍｇ
白色ワセリン 適量
均一に溶融した白色ワセリンおよび流動パラフィンに、ジクアホソルナトリウムおよびヒアルロン酸ナトリウムを加え、これらを十分に混合して後に徐々に冷却することで眼軟膏を調製する。ジクアホソルナトリウムおよびヒアルロン酸ナトリウムの添加量を変えることにより、ジクアホソルナトリウムの濃度が０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）または５％（ｗ／ｖ）であり、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度が０．３％（ｗ／ｖ）または０．５％（ｗ／ｖ）である眼軟膏を調製できる。
【産業上の利用可能性】
【０１９８】
治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と、治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤であって、剤型が眼科用剤であるドライアイ治療剤は、涙液分泌を顕著に促進するとともに、角膜上皮障害をも顕著に改善することから、新たなドライアイ治療剤となることが期待される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と、治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤であって、剤型が眼科用剤であるドライアイ治療剤。
【請求項２】
Ｐ２Ｙ2受容体作動薬が、下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩である、請求項１に記載のドライアイ治療剤。
【化１】
［式中、Ｘ1はヒドロキシ基、チオール基、
【化２】
または
【化３】
を示し；
Ｘ2は酸素原子、−ＮＨ−または−ＣＲ1Ｒ2−を示し；
Ｘ3は
【化４】
、
【化５】
または
【化６】
を示し；
Ａは
【化７】
または
【化８】
を示し；
ＹはＣＯ、ＣＳまたはＣＨＳＲ6を示し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し；
ｎは０〜４の整数を示す。］
【請求項３】
Ｐ２Ｙ2受容体作動薬が、Ｐ1，Ｐ4−ビス（５’−ウリジル）四リン酸、ウリジン ５’−三リン酸、アデノシン ５’−三リン酸またはそれらの塩である、請求項１に記載のドライアイ治療剤。
【請求項４】
眼科用剤が点眼剤または眼軟膏である、請求項１〜３のいずれかに記載のドライアイ治療剤。
【請求項５】
１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のＰ1，Ｐ4−ビス（５’−ウリジル）四リン酸またはその塩と、０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療用点眼剤。
【請求項６】
３％（ｗ／ｖ）の濃度のＰ1，Ｐ4−ビス（５’−ウリジル）四リン酸またはその塩と、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療用点眼剤。
【請求項１】
治療有効濃度のＰ２Ｙ2受容体作動薬と、治療有効濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療剤であって、剤型が眼科用剤であるドライアイ治療剤。
【請求項２】
Ｐ２Ｙ2受容体作動薬が、下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩である、請求項１に記載のドライアイ治療剤。
【化１】
［式中、Ｘ1はヒドロキシ基、チオール基、
【化２】
または
【化３】
を示し；
Ｘ2は酸素原子、−ＮＨ−または−ＣＲ1Ｒ2−を示し；
Ｘ3は
【化４】
、
【化５】
または
【化６】
を示し；
Ａは
【化７】
または
【化８】
を示し；
ＹはＣＯ、ＣＳまたはＣＨＳＲ6を示し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し；
ｎは０〜４の整数を示す。］
【請求項３】
Ｐ２Ｙ2受容体作動薬が、Ｐ1，Ｐ4−ビス（５’−ウリジル）四リン酸、ウリジン ５’−三リン酸、アデノシン ５’−三リン酸またはそれらの塩である、請求項１に記載のドライアイ治療剤。
【請求項４】
眼科用剤が点眼剤または眼軟膏である、請求項１〜３のいずれかに記載のドライアイ治療剤。
【請求項５】
１〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のＰ1，Ｐ4−ビス（５’−ウリジル）四リン酸またはその塩と、０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療用点眼剤。
【請求項６】
３％（ｗ／ｖ）の濃度のＰ1，Ｐ4−ビス（５’−ウリジル）四リン酸またはその塩と、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせたことを特徴とするドライアイ治療用点眼剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１２−７７０８０（Ｐ２０１２−７７０８０Ａ）
【公開日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１９７０２０（Ｐ２０１１−１９７０２０）
【出願日】平成２３年９月９日（２０１１．９．９）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年９月９日（２０１１．９．９）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
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