RGDペプチドとポルフィリン又は(バクテリオ)クロロフィル光合成剤とのコンジュゲート及びその使用
腫瘍及び加齢黄斑変性症などの非新生物性血管疾患の光線力学的治療(PDT)、特に血管標的のPDT(VTP)、並びに様々な技術による腫瘍の診断に有用な、ポルフィリン、クロロフィル及びバクテリオクロロフィル感光剤とRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体とのコンジュゲートを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
RGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体とポルフィリン、クロロフィル又はバクテリオクロロフィルから選択される感光剤とのコンジュゲートであって、感光剤が、10、15、20位のそれぞれで4−メチルフェニル又はアセチル化グルコシルオキシフェニルによって、5位でスペーサーアームを介してポルフィリン大環状分子と連結した直鎖状RGD含有ペプチドの残基によって置換されている、メタレート化されていないポルフィリンであるコンジュゲートを除外したコンジュゲート。
【請求項2】
感光剤が以下の式のテトラアリールポルフィリンである、請求項1に記載のコンジュゲート:
【化1】
[式中、
Ar1、Ar2、Ar3、及びAr4は、同一又は異なり、それぞれ、炭素環アリール、ヘテロアリール及び混合カルボアリール−ヘテロアリール基から選択されるアリール基であり、アリール基のそれぞれは、未置換であるか、又は、ハロゲン原子、アリールがフェニルの場合はC2〜C8アルキル、アリールがヘテロアリール若しくは混合カルボアリール−ヘテロアリールの場合はC1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、カルボキシ、C1〜C8アルキルアミノ、アミノ−(C1〜C8)アルキルアミノ、トリ−(C1〜C8)アルキルアンモニウム、ヒドロキシ、及びCONH2から選択される1つ若しくは複数の置換基によって置換されており、Ar1、Ar2、Ar3、及びAr4のうちの少なくとも1つは、その置換基のうちの1つ又は架橋基を介して前記少なくとも1つのアリール基と連結したRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体によって置換されており;
nは、置換基が中性の場合は0であるか、又は、nは1〜4の整数であり;
Xは、アリール基が正荷電の場合は製薬上許容される陰イオンであるか、又は、アリール基が負荷電の場合は製薬上許容される陽イオンであり;
Mは、2Hであるか、又は、Mg、Pd、Pt、Co、Ni、Sn、Cu、Zn、Mn、In、Eu、Fe、Au、Al、Gd、Er、Yb、Lu、Ga、Y、Rh、Ru、Si、Ge、Cr、Mo、P、Re、Tl及びTc並びにその同位体からなる群から選択される原子である]。
【請求項3】
炭素環アリール基が、それ自体で又は混合カルボアリール−ヘテロアリール基の一部として、置換された又は未置換の単環又は二環状芳香族基であり、前記ヘテロアリール基が、それ自体で又は混合カルボアリール−ヘテロアリール基の一部として、O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、置換された又は未置換の5〜6員の芳香環である、請求項2に記載のコンジュゲート。
【請求項4】
前記炭素環アリール基が、フェニル、ビフェニル及びナフチルからなる群から選択され、前記ヘテロアリール基が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、及びトリアジニルからなる群から選択される、請求項3に記載のコンジュゲート。
【請求項5】
炭素環アリール及び/又はヘテロアリール基のうちの1〜3個が、1つ又は複数のカルボキシ、C1〜C8アルキルアミノ、アミノ−(C1〜C8)アルキルアミノ、ヒドロキシ、又はCONH2基によって置換されている、請求項3又は4に記載のコンジュゲート。
【請求項6】
Mが、2Hであるか、又は、Pd、Cu、Mn及びGdから選択される金属である、請求項2に記載のコンジュゲート。
【請求項7】
RGD含有ペプチドがすべてL、すべてD又はL,Dの直鎖状又は環状ペプチドであり、アミノ酸が天然又は非天然のアミノ酸であり得る、請求項2に記載のコンジュゲート。
【請求項8】
RGD含有ペプチドが環状ペプチドである、請求項7に記載のコンジュゲート。
【請求項9】
環状ペプチドが、−CO−NH−基を介してポルフィリン部分の少なくとも1つのアリール基と連結している、請求項8に記載のコンジュゲート。
【請求項10】
前記環状ペプチドがペンタペプチドの環状RGDfK(配列番号1)である、請求項8又は9に記載のコンジュゲート。
【請求項11】
前記環状ペプチドがノナペプチドRGD−4C(配列番号2)である、請求項8又は9に記載のコンジュゲート。
【請求項12】
(i)メソ−5−(4−環状RGDfK−ベンズアミド)−10,15,20−トリス(4−カルボキシフェニル)ポルフィン(20);(ii)銅(II)メソ−5−(4−環状RGDfK−ベンズアミド)−10,15,20−トリス(4−カルボキシ−フェニル)ポルフィン(21);及び(iii)ガドリニウム(III)メソ−5−(4−環状RGDfK−ベンズアミド)−10,15,20−トリス(4−カルボキシフェニル)ポルフィン(22)から選択される、請求項10に記載のコンジュゲート。
【請求項13】
感光剤が、式I、II又はIIIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィル、並びにその製薬上許容される塩及び光学異性体:
【化2】
[式中、
Mは、2H、又はMg、Pd、Pt、Co、Ni、Sn、Cu、Zn、Mn、In、Eu、Fe、Au、Al、Gd、Er、Yb、Lu、Ga、Y、Rh、Ru、Si、Ge、Cr、Mo、P、Re及びTc、Tl並びにその同位体からなる群から選択される原子を表し;
Xは、O又はN−R7であり;
R1、R’2及びR6は、それぞれ独立して、Y−R8、−NR9R’9若しくは−N+R9R’9R”9A−であるか;又は、R1及びR6は、一緒になって、RGDペプチド又はRGDペプチド模倣体残基を含む環を形成し;
Yは、O又はSであり;
R2は、H、OH又はCOOR9であり;
R3は、H、OH、C1〜C12アルキル又はC1〜C12アルコキシであり;
R4は、−CH=CR9R’9、−CH=CR9Hal、−CH=CH−CH2−NR9R’9、−CH=CH−CH2−N+R9R’9R”9A−、−CHO、−CH=NR9、−CH=N+R9R’9A−、−CH2−OR9、−CH2−SR9、−CH2−Hal、−CH2−R9、−CH2−NR9R’9、−CH2−N+R9R’9R”9A−、−CH2−CH2R9、−CH2−CH2Hal、−CH2−CH2OR9、−CH2−CH2SR9、−CH2−CH2−NR9R’9、−CH2−CH2−N+R9R’9R”9A−、−COCH3、C(CH3)=CR9R’9、−C(CH3)=CR9Hal、−C(CH3)=NR9、−CH(CH3)=N+R9R’9A−、−CH(CH3)−Hal、−CH(CH3)−OR9、−CH(CH3)−SR9、−CH(CH3)−NR9R’9、−CH(CH3)−N+R9R’9 R’9A−、又は−C≡CR9であり;
R’4は、メチル又はホルミルであり;
R5は、=O、=S、=N−R9、=N+R9R’9A−、=CR9R’9、又は=CR9−Halであり;
R7、R8、R9、R’9及びR”9は、それぞれ独立して:
(a)H;
(b)C1〜C25ヒドロカルビル;
(c)ハロゲン、ニトロ、オキソ、OR、SR、エポキシ、エピチオ、−NRR’、−CONRR’、−CONR−NRR’、−NHCONRR’、−NHCONRNRR’、−COR、COOR”、−OSO3R、−SO3R”、−SO2R、−NHSO2R、−SO2NRR’、=N−OR、−(CH2)n−CO−NRR’、−O−(CH2)n−OR、−O−(CH2)n−O−(CH2)n−R、−OPO3RR’、−PO2HR、及び−PO3R”R”からなる群から選択される1つ又は複数の官能基によって置換されたC1〜C25ヒドロカルビル(式中、R及びR’は、それぞれ独立して、H、ヒドロカルビル若しくはヘテロシクリルであり、R’はさらに、RGDペプチド若しくはRGDペプチド模倣体の残基であってよいか、又は、R及びR’は、それらが付着しているN原子と一緒になって、O、S及びNから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含む5〜7員の飽和環を形成し、さらなるN原子は置換されていてもよく、R”は、H、陽イオン、ヒドロカルビル又はヘテロシクリルである);
(d)正荷電基、負荷電基、生理的条件下で正荷電基に変換される塩基性基、及び生理的条件下で負荷電基に変換される酸性基からなる群から選択される1つ又は複数の官能基によって置換されたC1〜C25ヒドロカルビル;
(e)1つ若しくは複数のヘテロ原子及び/又は1つ若しくは複数の炭素環若しくはヘテロ環部分を含むC1〜C25ヒドロカルビル;
(f)1つ若しくは複数のヘテロ原子及び/又は1つ若しくは複数の炭素環若しくはヘテロ環部分を含み、上記(c)及び(d)で定義した1つ又は複数の官能基によって置換されたC1〜C25ヒドロカルビル;
(g)アミノ酸残基、ペプチド、タンパク質、単糖、オリゴ糖、多糖、又は多座配位子及び金属とのそのキレート錯体によって置換されたC1〜C25ヒドロカルビル;或いは
(h)アミノ酸残基、ペプチド、タンパク質、単糖、オリゴ糖、多糖;又は多座配位子及び金属とのそのキレート錯体であり;
R7はさらに、−NRR’であってよく、R及びR’は、それぞれ、H、又は負荷電基、好ましくはSO3−によって任意選択で置換されたC1〜C25ヒドロカルビルであり;
R8はさらに、H+、又はR1、R’2及びR6がそれぞれ独立してY−R8である場合は陽イオンR+10であってよく;
R+10は、金属、アンモニウム基又は有機陽イオンであり;
A−は、生理的に許容される陰イオンであり;
mが0又は1であり;
7〜8位の点線は、任意選択の二重結合を表す]であり、前記式I、II又はIIIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィル誘導体が少なくとも1つのRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基を含む、請求項1に記載のコンジュゲート。
【請求項14】
C1〜C25ヒドロカルビルのうちいずれかがC1〜C25アルキル、アルケニル又はアルキニルである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項15】
アルキルがC1〜C10アルキルである、請求項14に記載のコンジュゲート。
【請求項16】
アルキルがC2〜C3アルキルである、請求項15に記載のコンジュゲート。
【請求項17】
7〜8位の点線が二重結合を表し、感光剤が式I、II又はIIIのクロロフィルである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項18】
7〜8位の点線が存在せず、感光剤が式I、II又はIIIのバクテリオクロロフィルである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項19】
それぞれのR4が、独立して、アセチル、ビニル、エチル、若しくは1−ヒドロキシエチル基、又は前記1−ヒドロキシエチル基のエーテル若しくはエステルである、請求項12に記載のコンジュゲート。
【請求項20】
感光剤が式I又はIIのバクテリオクロロフィルであり、3位のR4がアセチルであり、8位のR4がエチルであり、R’4がメチルであり、7〜8位が水素化されている、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項21】
感光剤が式I又はIIのクロロフィルであり、3位のR4がビニルであり、8位のR4がエチルであり、R’4がメチルであり、7〜8位に二重結合が存在する、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項22】
前記式I、II又はIIIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルが、COO−、COS−、SO3−、若しくはPO32−から選択される少なくとも1つの負荷電基、又はCOOH、COSH、SO3H、若しくはPO3H2から選択される、生理的pHで負荷電基に変換される少なくとも1つの酸性基、又はその塩を含む、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項23】
前記クロロフィル又はバクテリオクロロフィルが式IIのものであり、R6が−NR9R’9であり、R9がHであり、R’9がSO3H又はそのアルカリ塩によって置換されたC1〜C10アルキルである、請求項22に記載のコンジュゲート。
【請求項24】
R6が−NH−(CH2)2−SO3K又は−NH−(CH2)3−SO3Kである、請求項23に記載のコンジュゲート。
【請求項25】
前記式I、II又はIIIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルが少なくとも1つの正荷電基を含む、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項26】
前記正荷電基が、−N+(RR’R”)、−(R)N−N+(RR’R”)、O←N+(RR’)−、>C=N+(RR’)、−C(=NR)−N+RR’R”及び−(R)N−C(=NR)−N+RR’R”基から選択されるN含有基に由来する陽イオンであり、R、R’及びR”が、それぞれ独立して、H、ヒドロカルビル若しくはヘテロシクリルであるか、又は、R、R’及びR”のうちの2つが、それらが付着しているN原子と一緒になって、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子を任意選択で含み、且つ追加のN原子でさらに任意選択で置換されている3〜7員の飽和環を形成する、請求項25に記載のコンジュゲート。
【請求項27】
前記陽イオンが末端基又はアルキル鎖内に位置する基である、請求項26に記載のコンジュゲート。
【請求項28】
前記陽イオンが式−N+(RR’R”)のアンモニウム基であり、R、R’及びR”のそれぞれが、独立して、H、ヒドロカルビル若しくはヘテロシクリルであるか、又は、R、R’及びR”のうちの2つが、N原子と一緒になって、O、S若しくはN原子を任意選択で含み、且つ追加のN原子でさらに任意選択で置換されている3〜7員の飽和環を形成する、請求項26に記載のコンジュゲート。
【請求項29】
前記3〜7員の飽和環が、追加のN原子でハロ、ヒドロキシル若しくはアミノによって任意選択で置換されたC1〜C6アルキルによって任意選択で置換されたアジリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン又はピペラジンからなる群から選択される、請求項28に記載のコンジュゲート。
【請求項30】
前記正荷電基が、1つ又は複数のN原子及び任意選択でO又はS原子を含む芳香族ヘテロ環化合物に由来する陽イオンである、請求項25に記載のコンジュゲート。
【請求項31】
前記陽イオンが、ピラゾリウム、イミダゾリウム、オキサゾリウム、チアゾリウム、ピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウム、ピリミジニウム、1,2,4−トリアジニウム、1,3,5−トリアジニウム及びプリニウムから選択される、請求項30に記載のコンジュゲート。
【請求項32】
前記少なくとも1つの正荷電基が、−O+(RR’)、−S+(RR’)、−Se+(RR’)、−Te+(RR’)、−P+(RR’R”)、−As+(RR’R”)、−Sb+(RR’R”)、及び−Bi+(RR’R”)からなる群から選択されるオニウム基であり、R、R’及びR”が、それぞれ独立して、H、ヒドロカルビル又はヘテロシクリルである、請求項25に記載のコンジュゲート。
【請求項33】
生理的条件下で正荷電基に変換される少なくとも1つの塩基性基を含む、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項34】
前記塩基性基が末端基又はアルキル鎖内に位置する基である、請求項33に記載のコンジュゲート。
【請求項35】
前記少なくとも1つの塩基性基が、−NRR’、−C(=NR)−NR’R”、−NR−NR’R”、−(R)N−C(=NR)−NR’R”、O←NR−、又は>C=NRであり、R、R’及びR”のそれぞれが、独立して、H、任意選択で置換されたヒドロカルビル若しくはヘテロシクリルであるか、又は、R、R’及びR”のうちの2つが、N原子と一緒になって、O、S若しくはN原子を任意選択で含み、且つ追加のN原子でさらに任意選択で置換されている3〜7員の飽和環を形成する、或いは、塩基性基がN含有芳香族ヘテロ環基である、請求項33に記載のコンジュゲート。
【請求項36】
前記3〜7員の飽和環が、追加のN原子でハロ、ヒドロキシル若しくはアミノによって任意選択で置換されたC1〜C6アルキルによって任意選択で置換された、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン又はピペラジンから選択され、前記N含有芳香族ヘテロ環基が、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル又はプリニルである、請求項35に記載のコンジュゲート。
【請求項37】
感光剤が式IIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルであり、R6が塩基性基−NR9R’9であり、R9がHであり、R’9が塩基性基−NH−(CH2)2〜6−NRR’によって置換されたC1〜C6アルキルであり、R及びR’のそれぞれが、独立して、H、NH2によって任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであるか、又は、R及びR’が、N原子と一緒になってO若しくはN原子を任意選択で含み、且つ追加のN原子でさらに−(CH2)2〜6−NH2によって任意選択で置換されている、5〜6員の飽和環を形成する、請求項35に記載のコンジュゲート。
【請求項38】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、R6が−NH−(CH2)3−NH−(CH2)3−NH2、−NH−(CH2)2−1−モルホリノ、又は−NH−(CH2)3−ピペラジノ−(CH2)3−NH2である、請求項37に記載のコンジュゲート。
【請求項39】
感光剤が式IIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルであり、R1及びR6が、一緒になって、RGDペプチド若しくはRGDペプチド模倣体を含む環を形成するである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項40】
感光剤が式IIIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルであり、Xが−NR7であり、R7が−NRR’であり、RがHであり、R’が、SO3−によって置換されたC2〜6−アルキル又はそのアルカリ塩である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項41】
感光剤が式IIIのバクテリオクロロフィルであり、Xが−NR7であり、R7が−NH−(CH2)3−SO3Kである、請求項40に記載のコンジュゲート。
【請求項42】
R7、R8、R9又はR’9が、それぞれ、1つ又は複数の−OH基によって置換されたC1〜6−アルキルである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項43】
感光剤が式IIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルであり、R6が−NR9R’9であり、R9がHであり、R’9がHOCH2−CH(OH)−CH2−である、請求項42に記載のコンジュゲート。
【請求項44】
感光剤が式IIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルであり、R6が−NR9R’9であり、R9がHであり、R’9が、多座配位子又は金属とのそのキレート錯体によって置換されたC1〜6−アルキルである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項45】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、前記多座配位子がEDTA、DTPA又はDOTAであり、R6が−NR9R’9であり、R9がHであり、R’9が、多座配位子又は金属とのそのキレート錯体によって置換されたC1〜6−アルキルである、請求項44に記載のコンジュゲート。
【請求項46】
R6が−NH−(CH2)3−NH−DTPAである、請求項45に記載のコンジュゲート。
【請求項47】
DTPAがGdとキレート化している、請求項46に記載のコンジュゲート。
【請求項48】
Mが、2Hであるか、又は、Pd、Mn、若しくはCuから選択される金属である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項49】
感光剤が式I、II又はIIIのバクテリオクロロフィルである、請求項48に記載のコンジュゲート。
【請求項50】
感光剤が式Iのバクテリオクロロフィルであり、MがPdである、請求項49に記載のコンジュゲート。
【請求項51】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdである、請求項49に記載のコンジュゲート。
【請求項52】
感光剤が式IIIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdである、請求項49に記載のコンジュゲート。
【請求項53】
感光剤が式I、II又はIIIのクロロフィルである、請求項49に記載のコンジュゲート。
【請求項54】
感光剤が式IIのクロロフィルであり、Mが2H、Cu又はMnである、請求項49に記載のコンジュゲート。
【請求項55】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPd、Mn、Cu又は2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3−Me+であり、Me+がNa+又はK+である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項56】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPd又は2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−CH2−CH(OH)−CH2−OHである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項57】
感光剤が式IIIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;XがN−R7であり、R7が−NH−(CH2)3−SO3−Me+であり、Me+がNa+又はK+である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項58】
感光剤が式Iのバクテリオクロロフィルであり、MがMnであり;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R2がOHであり;R3がCOOCH3であり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R5がOである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項59】
感光剤が式IIのクロロフィルであり、MがMn、Cu又は2Hから選択され;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R4が、3位ではビニルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3−Me+であり、Me+がNa+又はK+である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項60】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)3−NH−(CH2)3−NH2である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項61】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−モルホリノである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項62】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)3−ピペラジノ−(CH2)3−NH2である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項63】
RGD含有ペプチドがすべてL、すべてD又はL,Dの直鎖状又は環状ペプチドである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項64】
RGD含有ペプチドが4〜100、好ましくは5〜50、5〜30、5〜20、より好ましくは5〜10個のアミノ酸残基からなる、請求項63に記載のコンジュゲート。
【請求項65】
RGD含有ペプチドが4、5、6、7、9又は25個のアミノ酸残基からなる、請求項64に記載のコンジュゲート。
【請求項66】
RGD含有ペプチドが5個のアミノ酸残基からなる、請求項65に記載のコンジュゲート。
【請求項67】
アミノ酸が天然アミノ酸である、請求項63から66までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項68】
天然アミノ酸がAla、Arg、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Tyr、及びValから選択される、67に記載のコンジュゲート。
【請求項69】
天然アミノ酸が修飾されている、請求項67に記載のコンジュゲート。
【請求項70】
修飾が、D−修飾、ペプチド結合のN−アルキル化、Lysのアミノ末端基又は遊離アミノ基のアシル化又はアルキル化、Asp又はGluのカルボキシ末端基又は遊離カルボキシ基のエステル化又はアミド化、及びSer又はTyrのヒドロキシル基のエステル化又はエーテル化を含む、請求項69に記載のコンジュゲート。
【請求項71】
修飾がN−メチル化である、請求項70に記載のコンジュゲート。
【請求項72】
修飾がD−修飾である、請求項70に記載のコンジュゲート。
【請求項73】
RGD含有ペプチドが非天然アミノ酸を含む、請求項63から66までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項74】
非天然アミノ酸が、4−アミノ酪酸(Abu)、2−アミノアジピン酸、ジアミノプロピオン酸(Dap)、ヒドロキシリシン、ホモセリン、ホモバリン、ホモロイシン、ノルロイシン(Nle)、ノルバリン(Nva)、オルニチン(Orn)、及びナフチルアラニン(Nal)から選択される、請求項73に記載のコンジュゲート。
【請求項75】
RGD含有ペプチドが環状である、請求項63から65までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項76】
前記環状ペプチドがペンタペプチドの環状RGDfK(配列番号1)であり、fがD−Pheを示す、請求項75に記載のコンジュゲート。
【請求項77】
前記環状ペプチドが本明細書中でRGD−4C(配列番号2)と命名したノナペプチドである、請求項75に記載のコンジュゲート。
【請求項78】
前記環状ペプチドがテトラペプチドの環状RGDK(配列番号4)である、請求項75に記載のコンジュゲート。
【請求項79】
前記環状ペプチドがペンタペプチドの環状RGDf−n(Me)K(配列番号7)であり、fがD−Pheを示す、請求項75に記載のコンジュゲート。
【請求項80】
前記環状ペプチドがペンタペプチドの環状RGDyK(配列番号8)であり、yがD−Tyrを示す、請求項75に記載のコンジュゲート。
【請求項81】
RGD含有ペプチドが直鎖状である、請求項63から66までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項82】
前記直鎖状ペプチドがヘキサペプチドのGRGDSP(配列番号3)である、請求項81に記載のコンジュゲート。
【請求項83】
前記直鎖状ペプチドがヘプタペプチドのGRGDSPK(配列番号5)である、請求項81に記載のコンジュゲート。
【請求項84】
前記直鎖状ペプチドが配列(GRGDSP)4K(配列番号7)を有する、請求項81に記載のコンジュゲート。
【請求項85】
RGDペプチド模倣体を含む、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項86】
前記RGDペプチド模倣体が、11個の原子の鎖によって間隔が空いたグアニジン及びカルボキシル末端基を含む非ペプチド化合物であり、前記原子のうちの少なくとも5個が炭素原子であり、前記鎖が1つ又は複数のO、S又はN原子を含み、オキソ、チオキソ、ハロゲン、アミノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、若しくはカルボキシによって任意選択で置換され得るか、又は、前記鎖の1つ若しくは複数の原子が3〜6員の炭素環若しくはヘテロ環を形成し得る、請求項85に記載のコンジュゲート。
【請求項87】
前記RGDペプチド模倣体が鎖中にN原子を含み、オキソ基によって置換されている、請求項86に記載のコンジュゲート。
【請求項88】
前記RGDペプチド模倣体が以下の式を有する、請求項86に記載のコンジュゲート:
H2N−C(=NH)NH−(CH2)5−CO−NH−CH(CH2)−(CH2)2−COOH。
【請求項89】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、PがRGDペプチド模倣体の残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項88に記載のコンジュゲート(コンジュゲート40)。
【請求項90】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、PがRGDペプチド模倣体の残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項86に記載のコンジュゲート(コンジュゲート41)。
【請求項91】
R1及びR6が、一緒になって、−NH−RGD−CO−NH−(CH2)2−NH−又は−NH−RGD−CO−NH−(CH2)2−ピペラジノ−(CH2)2−NH−を含む環を形成する、請求項39に記載のコンジュゲート。
【請求項92】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、mが0であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R1及びR6が、一緒になって、−NH−RGD−CO−NH−(CH2)2−NH−を含む環を形成し、且つMがPdであるか(コンジュゲート37)、若しくはMが2Hであり(コンジュゲート38)であるか、又は、R1及びR6が、一緒になって、−NH−RGD−CO−NH−(CH2)2−ピペラジノ−(CH2)2−NH−を含む環を形成し、且つMがPdである(コンジュゲート39)、請求項91に記載のコンジュゲート。
【請求項93】
感光剤が式IIのクロロフィルであり、Mが2Hであり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R4が、3位ではビニルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項59に記載のコンジュゲート(コンジュゲート16)。
【請求項94】
感光剤が式IIのクロロフィルであり、MがMnであり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R4が、3位ではビニルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項59に記載のコンジュゲート(コンジュゲート17)。
【請求項95】
感光剤が式IIのクロロフィルであり、MがCuであり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R4が、3位ではビニルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項59に記載のコンジュゲート(コンジュゲート18)。
【請求項96】
感光剤が式Iのバクテリオクロロフィルであり、MがMnであり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R2がOHであり;R3がCOOCH3であり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R5がOである、請求項58に記載のコンジュゲート(コンジュゲート12)。
【請求項97】
感光剤が式Iのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R2がOHであり;R3がCOOCH3であり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R5がOである、請求項58に記載のコンジュゲート(コンジュゲート27)。
【請求項98】
感光剤が式Iのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;R1がNH−(CH2)2−NH−CO−Pであり、Pが配列番号4のRGD含有ペプチドの残基であり;R2がOHであり;R3がCOOCH3であり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R5がOである、請求項58に記載のコンジュゲート(コンジュゲート32)。
【請求項99】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号2のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート11)。
【請求項100】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート13)。
【請求項101】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがMnであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート14)。
【請求項102】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがCuであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート15)。
【請求項103】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート24)。
【請求項104】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)3−SO3Kである、請求項57に記載のコンジュゲート(コンジュゲート19)。
【請求項105】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号3のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート26)。
【請求項106】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号5のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート33)。
【請求項107】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号6のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート34)。
【請求項108】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号7のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート35)。
【請求項109】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−CH[(−(CH2)2−CO−NH−P]2であり、Pが配列番号8のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート36)。
【請求項110】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−CH2−CH(OH)−CH2OHである、請求項56に記載のコンジュゲート(コンジュゲート23)。
【請求項111】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が、−NH−(CH2)3−NH−CO−DTPA(コンジュゲート43)又はGdとのそのキレート錯体(コンジュゲート44)である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項112】
MがPdであり;R1がCOOHであり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−CH2−CH(OH)−CH2−OHである、請求項13に記載の式IIのバクテリオクロロフィル(化合物10)。
【請求項113】
請求項1に記載の、RGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体とポルフィリン、クロロフィル又はバクテリオクロロフィルから選択される感光剤のコンジュゲート及び製薬上許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項114】
感光剤が請求項2から12までのいずれか一項に記載のポルフィリンである、請求項113に記載の薬剤組成物。
【請求項115】
感光剤が、請求項13に記載の式I、II又はIIIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルである、請求項113に記載の薬剤組成物。
【請求項116】
感光剤が式IIのクロロフィルである、請求項115に記載の薬剤組成物。
【請求項117】
クロロフィルコンジュゲートがコンジュゲート16、17及び18から選択される、請求項116に記載の薬剤組成物。
【請求項118】
感光剤が式Iのバクテリオクロロフィルである、請求項115に記載の薬剤組成物。
【請求項119】
バクテリオクロロフィルIのコンジュゲートがコンジュゲート12、27及び32から選択される、請求項118に記載の薬剤組成物。
【請求項120】
感光剤が式IIIのバクテリオクロロフィルである、請求項115に記載の薬剤組成物。
【請求項121】
バクテリオクロロフィルIIIのコンジュゲートがコンジュゲート19である、請求項120に記載の薬剤組成物。
【請求項122】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルである、請求項115に記載の薬剤組成物。
【請求項123】
バクテリオクロロフィルIIがRGDペプチドとコンジュゲートしている、請求項122に記載の薬剤組成物。
【請求項124】
バクテリオクロロフィルIIが配列番号1のRGDペプチドとコンジュゲートしている、請求項123に記載の薬剤組成物。
【請求項125】
バクテリオクロロフィルIIのコンジュゲートがコンジュゲート13、15、23、28、29、30、31、43、及び44から選択される、請求項124に記載の薬剤組成物。
【請求項126】
バクテリオクロロフィルIIコンジュゲートがコンジュゲート24である、請求項124に記載の薬剤組成物。
【請求項127】
バクテリオクロロフィルIIが配列番号2〜8のペプチドから選択されるRGDペプチドとコンジュゲートしている、請求項123に記載の薬剤組成物。
【請求項128】
バクテリオクロロフィルIIがコンジュゲート11、26、33、34、35、及び36から選択されるコンジュゲートである、請求項127に記載の薬剤組成物。
【請求項129】
バクテリオクロロフィルIIがRGDペプチド模倣体とコンジュゲートしている、請求項122に記載の薬剤組成物。
【請求項130】
バクテリオクロロフィルIIがコンジュゲート40及び41から選択される、請求項129に記載の薬剤組成物。
【請求項131】
光線力学的治療(PDT)のための、請求項113から130までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項132】
血管標的のPDT(VTP)のための、請求項131に記載の薬剤組成物。
【請求項133】
腫瘍のVTPのための、請求項132に記載の薬剤組成物。
【請求項134】
前記腫瘍が原発腫瘍又は黒色腫、結腸、乳房、肺、前立腺、脳若しくは頭頸部の癌からの転移である、請求項133に記載の薬剤組成物。
【請求項135】
非新生物組織のVTPのための、請求項132に記載の薬剤組成物。
【請求項136】
加齢黄斑変性症を処置するための、請求項135に記載の薬剤組成物。
【請求項137】
脂肪組織への血管供給を制限することによって肥満症を処置するための、請求項135に記載の薬剤組成物。
【請求項138】
診断目的での、請求項113から130までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項139】
器官及び組織の可視化のための、請求項138に記載の薬剤組成物。
【請求項140】
腫瘍の診断のための、請求項138に記載の薬剤組成物。
【請求項141】
感光剤中のMが、2H又はCu、Pd Gd、Pt、Zn、Al、Eu、Er、Yb若しくはその同位体から選択される金属である、動的蛍光イメージングによる腫瘍診断のための、請求項140に記載の薬剤組成物。
【請求項142】
感光剤中のMが、64Cu、67Cu、99mTc、67Ga、201Tl、195Pt、60Co、111In及び51Crから選択される放射性同位体である、放射線診断技術による腫瘍診断のための、請求項140に記載の薬剤組成物。
【請求項143】
前記放射線診断技術が陽電子放射断層撮影(PET)であり、Mが64Cu又は67Cuである、請求項142に記載の薬剤組成物。
【請求項144】
前記放射線診断技術が単一光子放射断層撮影(SPET)であり、Mが、99mTc、67Ga、195Pt、111In、51Cr及び60Coから選択される放射性同位体である、請求項142に記載の薬剤組成物。
【請求項145】
Mが、Mn3+、Cu2+、Fe3+、Eu3+、Gd3+及びDy3+から選択される常磁性金属であるか、又は、感光剤が多座配位子の金属キレート錯体によって置換され、金属が本明細書中で既に定義したとおりである、分子磁気共鳴画像法(MRI)による腫瘍診断のための、請求項140に記載の薬剤組成物。
【請求項146】
Mが、103Pd、195Pt、105Rh、106Rh、188Re、177Lu、164Er、117mSn、153Sm、90Y、67Cu及び32Pから選択される放射性同位体である、腫瘍の放射線療法のための、請求項113に記載の薬剤組成物。
【請求項147】
(a)腫瘍を有することが疑われる対象に、Mが、2Hであるか、又は、Cu、Pd Gd、Pt、Zn、Al、Eu、Er、Yb又はその同位体から選択される金属である、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与するステップと;
(b)標準の手順によって対象を照射し、疑われる領域の蛍光を測定するステップであって、より高い蛍光が腫瘍部位を示すステップと
を含む、動的蛍光イメージングによって腫瘍を診断する方法。
【請求項148】
(a)腫瘍を有することが疑われる対象に、Mが、64Cu、67Cu、99mTc、67Ga、201Tl、195Pt、60Co、111In又は51Crからなる群から選択される放射性同位体である、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与するステップと、
(b)対象をイメージングスキャナー内で走査し、疑われる領域の放射線レベルを測定するステップであって、増強した放射線が腫瘍部位を示すステップと
を含む、放射線診断技術によって腫瘍を診断する方法。
【請求項149】
前記放射線診断技術が陽電子放射断層撮影(PET)であり、Mが64Cu又は67Cuである、請求項148に記載の方法。
【請求項150】
前記放射線診断技術が単一光子放射断層撮影(SPET)であり、Mが99mTc、67Ga、195Pt、111In、51Cr及び60Coからなる群から選択される放射性同位体である、請求項148に記載の方法。
【請求項151】
(a)腫瘍を有することが疑われる対象に、Mが常磁性金属である、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与するステップと;
(b)前記投与の前に患者の体内の目的の標的領域の少なくとも1つのMR画像、その後に1つ又は複数のMR画像を作成することによって、患者を磁気共鳴画像法に供するステップと
を含む、腫瘍診断のための分子磁気共鳴画像法(MRI)方法。
【請求項152】
(a)腫瘍を有することが疑われる患者に、Mが、Mn3+、Cu2+、Fe3+、Eu3+、Gd3+及びDy3+から選択される常磁性金属である前記コンジュゲートを投与するステップと;
(b)0時点及びその後の2番目以降の時点でMR画像を作成するステップと;
(c)データを処理及び分析して腫瘍の存在の有無を診断するステップと
を含む、請求項151に記載のMRI方法。
【請求項153】
感光剤−ペプチドのコンジュゲートを用いた蛍光イメージングによって腫瘍を診断する方法において、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを使用する改良方法。
【請求項154】
感光剤−ペプチドのコンジュゲートを用いたPET又はSPET走査によって腫瘍を診断する方法において、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを使用する改良方法。
【請求項155】
感光剤−ペプチドのコンジュゲートを用いたMRIによって腫瘍を診断する方法において、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを使用する改良方法。
【請求項156】
(a)必要としている個体に、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与するステップと;
(b)腫瘍の局所を照射するステップと
を含む、腫瘍の光線力学的治療の方法。
【請求項157】
感光剤−ペプチドのコンジュゲートを用いた光線力学的治療の方法において、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを使用する改良方法。
【請求項158】
必要としている個体に、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与するステップを含み、Mが、103Pd、195Pt、105Rh、106Rh、188Re、177Lu、164Er、117mSn、153Sm、90Y、67Cu及び32Pからなる群から選択される放射性同位体である、腫瘍の放射線療法の方法。
【請求項159】
前記腫瘍が原発腫瘍又は黒色腫、結腸、乳房、肺、前立腺、脳若しくは頭頸部の癌からの転移である、請求項146から158までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項1】
RGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体とポルフィリン、クロロフィル又はバクテリオクロロフィルから選択される感光剤とのコンジュゲートであって、感光剤が、10、15、20位のそれぞれで4−メチルフェニル又はアセチル化グルコシルオキシフェニルによって、5位でスペーサーアームを介してポルフィリン大環状分子と連結した直鎖状RGD含有ペプチドの残基によって置換されている、メタレート化されていないポルフィリンであるコンジュゲートを除外したコンジュゲート。
【請求項2】
感光剤が以下の式のテトラアリールポルフィリンである、請求項1に記載のコンジュゲート:
【化1】
[式中、
Ar1、Ar2、Ar3、及びAr4は、同一又は異なり、それぞれ、炭素環アリール、ヘテロアリール及び混合カルボアリール−ヘテロアリール基から選択されるアリール基であり、アリール基のそれぞれは、未置換であるか、又は、ハロゲン原子、アリールがフェニルの場合はC2〜C8アルキル、アリールがヘテロアリール若しくは混合カルボアリール−ヘテロアリールの場合はC1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、カルボキシ、C1〜C8アルキルアミノ、アミノ−(C1〜C8)アルキルアミノ、トリ−(C1〜C8)アルキルアンモニウム、ヒドロキシ、及びCONH2から選択される1つ若しくは複数の置換基によって置換されており、Ar1、Ar2、Ar3、及びAr4のうちの少なくとも1つは、その置換基のうちの1つ又は架橋基を介して前記少なくとも1つのアリール基と連結したRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体によって置換されており;
nは、置換基が中性の場合は0であるか、又は、nは1〜4の整数であり;
Xは、アリール基が正荷電の場合は製薬上許容される陰イオンであるか、又は、アリール基が負荷電の場合は製薬上許容される陽イオンであり;
Mは、2Hであるか、又は、Mg、Pd、Pt、Co、Ni、Sn、Cu、Zn、Mn、In、Eu、Fe、Au、Al、Gd、Er、Yb、Lu、Ga、Y、Rh、Ru、Si、Ge、Cr、Mo、P、Re、Tl及びTc並びにその同位体からなる群から選択される原子である]。
【請求項3】
炭素環アリール基が、それ自体で又は混合カルボアリール−ヘテロアリール基の一部として、置換された又は未置換の単環又は二環状芳香族基であり、前記ヘテロアリール基が、それ自体で又は混合カルボアリール−ヘテロアリール基の一部として、O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、置換された又は未置換の5〜6員の芳香環である、請求項2に記載のコンジュゲート。
【請求項4】
前記炭素環アリール基が、フェニル、ビフェニル及びナフチルからなる群から選択され、前記ヘテロアリール基が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、及びトリアジニルからなる群から選択される、請求項3に記載のコンジュゲート。
【請求項5】
炭素環アリール及び/又はヘテロアリール基のうちの1〜3個が、1つ又は複数のカルボキシ、C1〜C8アルキルアミノ、アミノ−(C1〜C8)アルキルアミノ、ヒドロキシ、又はCONH2基によって置換されている、請求項3又は4に記載のコンジュゲート。
【請求項6】
Mが、2Hであるか、又は、Pd、Cu、Mn及びGdから選択される金属である、請求項2に記載のコンジュゲート。
【請求項7】
RGD含有ペプチドがすべてL、すべてD又はL,Dの直鎖状又は環状ペプチドであり、アミノ酸が天然又は非天然のアミノ酸であり得る、請求項2に記載のコンジュゲート。
【請求項8】
RGD含有ペプチドが環状ペプチドである、請求項7に記載のコンジュゲート。
【請求項9】
環状ペプチドが、−CO−NH−基を介してポルフィリン部分の少なくとも1つのアリール基と連結している、請求項8に記載のコンジュゲート。
【請求項10】
前記環状ペプチドがペンタペプチドの環状RGDfK(配列番号1)である、請求項8又は9に記載のコンジュゲート。
【請求項11】
前記環状ペプチドがノナペプチドRGD−4C(配列番号2)である、請求項8又は9に記載のコンジュゲート。
【請求項12】
(i)メソ−5−(4−環状RGDfK−ベンズアミド)−10,15,20−トリス(4−カルボキシフェニル)ポルフィン(20);(ii)銅(II)メソ−5−(4−環状RGDfK−ベンズアミド)−10,15,20−トリス(4−カルボキシ−フェニル)ポルフィン(21);及び(iii)ガドリニウム(III)メソ−5−(4−環状RGDfK−ベンズアミド)−10,15,20−トリス(4−カルボキシフェニル)ポルフィン(22)から選択される、請求項10に記載のコンジュゲート。
【請求項13】
感光剤が、式I、II又はIIIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィル、並びにその製薬上許容される塩及び光学異性体:
【化2】
[式中、
Mは、2H、又はMg、Pd、Pt、Co、Ni、Sn、Cu、Zn、Mn、In、Eu、Fe、Au、Al、Gd、Er、Yb、Lu、Ga、Y、Rh、Ru、Si、Ge、Cr、Mo、P、Re及びTc、Tl並びにその同位体からなる群から選択される原子を表し;
Xは、O又はN−R7であり;
R1、R’2及びR6は、それぞれ独立して、Y−R8、−NR9R’9若しくは−N+R9R’9R”9A−であるか;又は、R1及びR6は、一緒になって、RGDペプチド又はRGDペプチド模倣体残基を含む環を形成し;
Yは、O又はSであり;
R2は、H、OH又はCOOR9であり;
R3は、H、OH、C1〜C12アルキル又はC1〜C12アルコキシであり;
R4は、−CH=CR9R’9、−CH=CR9Hal、−CH=CH−CH2−NR9R’9、−CH=CH−CH2−N+R9R’9R”9A−、−CHO、−CH=NR9、−CH=N+R9R’9A−、−CH2−OR9、−CH2−SR9、−CH2−Hal、−CH2−R9、−CH2−NR9R’9、−CH2−N+R9R’9R”9A−、−CH2−CH2R9、−CH2−CH2Hal、−CH2−CH2OR9、−CH2−CH2SR9、−CH2−CH2−NR9R’9、−CH2−CH2−N+R9R’9R”9A−、−COCH3、C(CH3)=CR9R’9、−C(CH3)=CR9Hal、−C(CH3)=NR9、−CH(CH3)=N+R9R’9A−、−CH(CH3)−Hal、−CH(CH3)−OR9、−CH(CH3)−SR9、−CH(CH3)−NR9R’9、−CH(CH3)−N+R9R’9 R’9A−、又は−C≡CR9であり;
R’4は、メチル又はホルミルであり;
R5は、=O、=S、=N−R9、=N+R9R’9A−、=CR9R’9、又は=CR9−Halであり;
R7、R8、R9、R’9及びR”9は、それぞれ独立して:
(a)H;
(b)C1〜C25ヒドロカルビル;
(c)ハロゲン、ニトロ、オキソ、OR、SR、エポキシ、エピチオ、−NRR’、−CONRR’、−CONR−NRR’、−NHCONRR’、−NHCONRNRR’、−COR、COOR”、−OSO3R、−SO3R”、−SO2R、−NHSO2R、−SO2NRR’、=N−OR、−(CH2)n−CO−NRR’、−O−(CH2)n−OR、−O−(CH2)n−O−(CH2)n−R、−OPO3RR’、−PO2HR、及び−PO3R”R”からなる群から選択される1つ又は複数の官能基によって置換されたC1〜C25ヒドロカルビル(式中、R及びR’は、それぞれ独立して、H、ヒドロカルビル若しくはヘテロシクリルであり、R’はさらに、RGDペプチド若しくはRGDペプチド模倣体の残基であってよいか、又は、R及びR’は、それらが付着しているN原子と一緒になって、O、S及びNから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択で含む5〜7員の飽和環を形成し、さらなるN原子は置換されていてもよく、R”は、H、陽イオン、ヒドロカルビル又はヘテロシクリルである);
(d)正荷電基、負荷電基、生理的条件下で正荷電基に変換される塩基性基、及び生理的条件下で負荷電基に変換される酸性基からなる群から選択される1つ又は複数の官能基によって置換されたC1〜C25ヒドロカルビル;
(e)1つ若しくは複数のヘテロ原子及び/又は1つ若しくは複数の炭素環若しくはヘテロ環部分を含むC1〜C25ヒドロカルビル;
(f)1つ若しくは複数のヘテロ原子及び/又は1つ若しくは複数の炭素環若しくはヘテロ環部分を含み、上記(c)及び(d)で定義した1つ又は複数の官能基によって置換されたC1〜C25ヒドロカルビル;
(g)アミノ酸残基、ペプチド、タンパク質、単糖、オリゴ糖、多糖、又は多座配位子及び金属とのそのキレート錯体によって置換されたC1〜C25ヒドロカルビル;或いは
(h)アミノ酸残基、ペプチド、タンパク質、単糖、オリゴ糖、多糖;又は多座配位子及び金属とのそのキレート錯体であり;
R7はさらに、−NRR’であってよく、R及びR’は、それぞれ、H、又は負荷電基、好ましくはSO3−によって任意選択で置換されたC1〜C25ヒドロカルビルであり;
R8はさらに、H+、又はR1、R’2及びR6がそれぞれ独立してY−R8である場合は陽イオンR+10であってよく;
R+10は、金属、アンモニウム基又は有機陽イオンであり;
A−は、生理的に許容される陰イオンであり;
mが0又は1であり;
7〜8位の点線は、任意選択の二重結合を表す]であり、前記式I、II又はIIIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィル誘導体が少なくとも1つのRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基を含む、請求項1に記載のコンジュゲート。
【請求項14】
C1〜C25ヒドロカルビルのうちいずれかがC1〜C25アルキル、アルケニル又はアルキニルである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項15】
アルキルがC1〜C10アルキルである、請求項14に記載のコンジュゲート。
【請求項16】
アルキルがC2〜C3アルキルである、請求項15に記載のコンジュゲート。
【請求項17】
7〜8位の点線が二重結合を表し、感光剤が式I、II又はIIIのクロロフィルである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項18】
7〜8位の点線が存在せず、感光剤が式I、II又はIIIのバクテリオクロロフィルである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項19】
それぞれのR4が、独立して、アセチル、ビニル、エチル、若しくは1−ヒドロキシエチル基、又は前記1−ヒドロキシエチル基のエーテル若しくはエステルである、請求項12に記載のコンジュゲート。
【請求項20】
感光剤が式I又はIIのバクテリオクロロフィルであり、3位のR4がアセチルであり、8位のR4がエチルであり、R’4がメチルであり、7〜8位が水素化されている、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項21】
感光剤が式I又はIIのクロロフィルであり、3位のR4がビニルであり、8位のR4がエチルであり、R’4がメチルであり、7〜8位に二重結合が存在する、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項22】
前記式I、II又はIIIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルが、COO−、COS−、SO3−、若しくはPO32−から選択される少なくとも1つの負荷電基、又はCOOH、COSH、SO3H、若しくはPO3H2から選択される、生理的pHで負荷電基に変換される少なくとも1つの酸性基、又はその塩を含む、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項23】
前記クロロフィル又はバクテリオクロロフィルが式IIのものであり、R6が−NR9R’9であり、R9がHであり、R’9がSO3H又はそのアルカリ塩によって置換されたC1〜C10アルキルである、請求項22に記載のコンジュゲート。
【請求項24】
R6が−NH−(CH2)2−SO3K又は−NH−(CH2)3−SO3Kである、請求項23に記載のコンジュゲート。
【請求項25】
前記式I、II又はIIIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルが少なくとも1つの正荷電基を含む、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項26】
前記正荷電基が、−N+(RR’R”)、−(R)N−N+(RR’R”)、O←N+(RR’)−、>C=N+(RR’)、−C(=NR)−N+RR’R”及び−(R)N−C(=NR)−N+RR’R”基から選択されるN含有基に由来する陽イオンであり、R、R’及びR”が、それぞれ独立して、H、ヒドロカルビル若しくはヘテロシクリルであるか、又は、R、R’及びR”のうちの2つが、それらが付着しているN原子と一緒になって、O、S若しくはNから選択される1つ若しくは複数のヘテロ原子を任意選択で含み、且つ追加のN原子でさらに任意選択で置換されている3〜7員の飽和環を形成する、請求項25に記載のコンジュゲート。
【請求項27】
前記陽イオンが末端基又はアルキル鎖内に位置する基である、請求項26に記載のコンジュゲート。
【請求項28】
前記陽イオンが式−N+(RR’R”)のアンモニウム基であり、R、R’及びR”のそれぞれが、独立して、H、ヒドロカルビル若しくはヘテロシクリルであるか、又は、R、R’及びR”のうちの2つが、N原子と一緒になって、O、S若しくはN原子を任意選択で含み、且つ追加のN原子でさらに任意選択で置換されている3〜7員の飽和環を形成する、請求項26に記載のコンジュゲート。
【請求項29】
前記3〜7員の飽和環が、追加のN原子でハロ、ヒドロキシル若しくはアミノによって任意選択で置換されたC1〜C6アルキルによって任意選択で置換されたアジリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン又はピペラジンからなる群から選択される、請求項28に記載のコンジュゲート。
【請求項30】
前記正荷電基が、1つ又は複数のN原子及び任意選択でO又はS原子を含む芳香族ヘテロ環化合物に由来する陽イオンである、請求項25に記載のコンジュゲート。
【請求項31】
前記陽イオンが、ピラゾリウム、イミダゾリウム、オキサゾリウム、チアゾリウム、ピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウム、ピリミジニウム、1,2,4−トリアジニウム、1,3,5−トリアジニウム及びプリニウムから選択される、請求項30に記載のコンジュゲート。
【請求項32】
前記少なくとも1つの正荷電基が、−O+(RR’)、−S+(RR’)、−Se+(RR’)、−Te+(RR’)、−P+(RR’R”)、−As+(RR’R”)、−Sb+(RR’R”)、及び−Bi+(RR’R”)からなる群から選択されるオニウム基であり、R、R’及びR”が、それぞれ独立して、H、ヒドロカルビル又はヘテロシクリルである、請求項25に記載のコンジュゲート。
【請求項33】
生理的条件下で正荷電基に変換される少なくとも1つの塩基性基を含む、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項34】
前記塩基性基が末端基又はアルキル鎖内に位置する基である、請求項33に記載のコンジュゲート。
【請求項35】
前記少なくとも1つの塩基性基が、−NRR’、−C(=NR)−NR’R”、−NR−NR’R”、−(R)N−C(=NR)−NR’R”、O←NR−、又は>C=NRであり、R、R’及びR”のそれぞれが、独立して、H、任意選択で置換されたヒドロカルビル若しくはヘテロシクリルであるか、又は、R、R’及びR”のうちの2つが、N原子と一緒になって、O、S若しくはN原子を任意選択で含み、且つ追加のN原子でさらに任意選択で置換されている3〜7員の飽和環を形成する、或いは、塩基性基がN含有芳香族ヘテロ環基である、請求項33に記載のコンジュゲート。
【請求項36】
前記3〜7員の飽和環が、追加のN原子でハロ、ヒドロキシル若しくはアミノによって任意選択で置換されたC1〜C6アルキルによって任意選択で置換された、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン又はピペラジンから選択され、前記N含有芳香族ヘテロ環基が、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル又はプリニルである、請求項35に記載のコンジュゲート。
【請求項37】
感光剤が式IIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルであり、R6が塩基性基−NR9R’9であり、R9がHであり、R’9が塩基性基−NH−(CH2)2〜6−NRR’によって置換されたC1〜C6アルキルであり、R及びR’のそれぞれが、独立して、H、NH2によって任意選択で置換されたC1〜C6アルキルであるか、又は、R及びR’が、N原子と一緒になってO若しくはN原子を任意選択で含み、且つ追加のN原子でさらに−(CH2)2〜6−NH2によって任意選択で置換されている、5〜6員の飽和環を形成する、請求項35に記載のコンジュゲート。
【請求項38】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、R6が−NH−(CH2)3−NH−(CH2)3−NH2、−NH−(CH2)2−1−モルホリノ、又は−NH−(CH2)3−ピペラジノ−(CH2)3−NH2である、請求項37に記載のコンジュゲート。
【請求項39】
感光剤が式IIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルであり、R1及びR6が、一緒になって、RGDペプチド若しくはRGDペプチド模倣体を含む環を形成するである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項40】
感光剤が式IIIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルであり、Xが−NR7であり、R7が−NRR’であり、RがHであり、R’が、SO3−によって置換されたC2〜6−アルキル又はそのアルカリ塩である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項41】
感光剤が式IIIのバクテリオクロロフィルであり、Xが−NR7であり、R7が−NH−(CH2)3−SO3Kである、請求項40に記載のコンジュゲート。
【請求項42】
R7、R8、R9又はR’9が、それぞれ、1つ又は複数の−OH基によって置換されたC1〜6−アルキルである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項43】
感光剤が式IIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルであり、R6が−NR9R’9であり、R9がHであり、R’9がHOCH2−CH(OH)−CH2−である、請求項42に記載のコンジュゲート。
【請求項44】
感光剤が式IIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルであり、R6が−NR9R’9であり、R9がHであり、R’9が、多座配位子又は金属とのそのキレート錯体によって置換されたC1〜6−アルキルである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項45】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、前記多座配位子がEDTA、DTPA又はDOTAであり、R6が−NR9R’9であり、R9がHであり、R’9が、多座配位子又は金属とのそのキレート錯体によって置換されたC1〜6−アルキルである、請求項44に記載のコンジュゲート。
【請求項46】
R6が−NH−(CH2)3−NH−DTPAである、請求項45に記載のコンジュゲート。
【請求項47】
DTPAがGdとキレート化している、請求項46に記載のコンジュゲート。
【請求項48】
Mが、2Hであるか、又は、Pd、Mn、若しくはCuから選択される金属である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項49】
感光剤が式I、II又はIIIのバクテリオクロロフィルである、請求項48に記載のコンジュゲート。
【請求項50】
感光剤が式Iのバクテリオクロロフィルであり、MがPdである、請求項49に記載のコンジュゲート。
【請求項51】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdである、請求項49に記載のコンジュゲート。
【請求項52】
感光剤が式IIIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdである、請求項49に記載のコンジュゲート。
【請求項53】
感光剤が式I、II又はIIIのクロロフィルである、請求項49に記載のコンジュゲート。
【請求項54】
感光剤が式IIのクロロフィルであり、Mが2H、Cu又はMnである、請求項49に記載のコンジュゲート。
【請求項55】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPd、Mn、Cu又は2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3−Me+であり、Me+がNa+又はK+である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項56】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPd又は2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−CH2−CH(OH)−CH2−OHである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項57】
感光剤が式IIIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;XがN−R7であり、R7が−NH−(CH2)3−SO3−Me+であり、Me+がNa+又はK+である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項58】
感光剤が式Iのバクテリオクロロフィルであり、MがMnであり;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R2がOHであり;R3がCOOCH3であり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R5がOである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項59】
感光剤が式IIのクロロフィルであり、MがMn、Cu又は2Hから選択され;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R4が、3位ではビニルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3−Me+であり、Me+がNa+又はK+である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項60】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)3−NH−(CH2)3−NH2である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項61】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−モルホリノである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項62】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが、NH−に直接又はスペーサーを介して連結しているRGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体の残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)3−ピペラジノ−(CH2)3−NH2である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項63】
RGD含有ペプチドがすべてL、すべてD又はL,Dの直鎖状又は環状ペプチドである、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項64】
RGD含有ペプチドが4〜100、好ましくは5〜50、5〜30、5〜20、より好ましくは5〜10個のアミノ酸残基からなる、請求項63に記載のコンジュゲート。
【請求項65】
RGD含有ペプチドが4、5、6、7、9又は25個のアミノ酸残基からなる、請求項64に記載のコンジュゲート。
【請求項66】
RGD含有ペプチドが5個のアミノ酸残基からなる、請求項65に記載のコンジュゲート。
【請求項67】
アミノ酸が天然アミノ酸である、請求項63から66までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項68】
天然アミノ酸がAla、Arg、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Tyr、及びValから選択される、67に記載のコンジュゲート。
【請求項69】
天然アミノ酸が修飾されている、請求項67に記載のコンジュゲート。
【請求項70】
修飾が、D−修飾、ペプチド結合のN−アルキル化、Lysのアミノ末端基又は遊離アミノ基のアシル化又はアルキル化、Asp又はGluのカルボキシ末端基又は遊離カルボキシ基のエステル化又はアミド化、及びSer又はTyrのヒドロキシル基のエステル化又はエーテル化を含む、請求項69に記載のコンジュゲート。
【請求項71】
修飾がN−メチル化である、請求項70に記載のコンジュゲート。
【請求項72】
修飾がD−修飾である、請求項70に記載のコンジュゲート。
【請求項73】
RGD含有ペプチドが非天然アミノ酸を含む、請求項63から66までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項74】
非天然アミノ酸が、4−アミノ酪酸(Abu)、2−アミノアジピン酸、ジアミノプロピオン酸(Dap)、ヒドロキシリシン、ホモセリン、ホモバリン、ホモロイシン、ノルロイシン(Nle)、ノルバリン(Nva)、オルニチン(Orn)、及びナフチルアラニン(Nal)から選択される、請求項73に記載のコンジュゲート。
【請求項75】
RGD含有ペプチドが環状である、請求項63から65までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項76】
前記環状ペプチドがペンタペプチドの環状RGDfK(配列番号1)であり、fがD−Pheを示す、請求項75に記載のコンジュゲート。
【請求項77】
前記環状ペプチドが本明細書中でRGD−4C(配列番号2)と命名したノナペプチドである、請求項75に記載のコンジュゲート。
【請求項78】
前記環状ペプチドがテトラペプチドの環状RGDK(配列番号4)である、請求項75に記載のコンジュゲート。
【請求項79】
前記環状ペプチドがペンタペプチドの環状RGDf−n(Me)K(配列番号7)であり、fがD−Pheを示す、請求項75に記載のコンジュゲート。
【請求項80】
前記環状ペプチドがペンタペプチドの環状RGDyK(配列番号8)であり、yがD−Tyrを示す、請求項75に記載のコンジュゲート。
【請求項81】
RGD含有ペプチドが直鎖状である、請求項63から66までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項82】
前記直鎖状ペプチドがヘキサペプチドのGRGDSP(配列番号3)である、請求項81に記載のコンジュゲート。
【請求項83】
前記直鎖状ペプチドがヘプタペプチドのGRGDSPK(配列番号5)である、請求項81に記載のコンジュゲート。
【請求項84】
前記直鎖状ペプチドが配列(GRGDSP)4K(配列番号7)を有する、請求項81に記載のコンジュゲート。
【請求項85】
RGDペプチド模倣体を含む、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項86】
前記RGDペプチド模倣体が、11個の原子の鎖によって間隔が空いたグアニジン及びカルボキシル末端基を含む非ペプチド化合物であり、前記原子のうちの少なくとも5個が炭素原子であり、前記鎖が1つ又は複数のO、S又はN原子を含み、オキソ、チオキソ、ハロゲン、アミノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、若しくはカルボキシによって任意選択で置換され得るか、又は、前記鎖の1つ若しくは複数の原子が3〜6員の炭素環若しくはヘテロ環を形成し得る、請求項85に記載のコンジュゲート。
【請求項87】
前記RGDペプチド模倣体が鎖中にN原子を含み、オキソ基によって置換されている、請求項86に記載のコンジュゲート。
【請求項88】
前記RGDペプチド模倣体が以下の式を有する、請求項86に記載のコンジュゲート:
H2N−C(=NH)NH−(CH2)5−CO−NH−CH(CH2)−(CH2)2−COOH。
【請求項89】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、PがRGDペプチド模倣体の残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項88に記載のコンジュゲート(コンジュゲート40)。
【請求項90】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、PがRGDペプチド模倣体の残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項86に記載のコンジュゲート(コンジュゲート41)。
【請求項91】
R1及びR6が、一緒になって、−NH−RGD−CO−NH−(CH2)2−NH−又は−NH−RGD−CO−NH−(CH2)2−ピペラジノ−(CH2)2−NH−を含む環を形成する、請求項39に記載のコンジュゲート。
【請求項92】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、mが0であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R1及びR6が、一緒になって、−NH−RGD−CO−NH−(CH2)2−NH−を含む環を形成し、且つMがPdであるか(コンジュゲート37)、若しくはMが2Hであり(コンジュゲート38)であるか、又は、R1及びR6が、一緒になって、−NH−RGD−CO−NH−(CH2)2−ピペラジノ−(CH2)2−NH−を含む環を形成し、且つMがPdである(コンジュゲート39)、請求項91に記載のコンジュゲート。
【請求項93】
感光剤が式IIのクロロフィルであり、Mが2Hであり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R4が、3位ではビニルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項59に記載のコンジュゲート(コンジュゲート16)。
【請求項94】
感光剤が式IIのクロロフィルであり、MがMnであり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R4が、3位ではビニルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項59に記載のコンジュゲート(コンジュゲート17)。
【請求項95】
感光剤が式IIのクロロフィルであり、MがCuであり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R4が、3位ではビニルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項59に記載のコンジュゲート(コンジュゲート18)。
【請求項96】
感光剤が式Iのバクテリオクロロフィルであり、MがMnであり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R2がOHであり;R3がCOOCH3であり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R5がOである、請求項58に記載のコンジュゲート(コンジュゲート12)。
【請求項97】
感光剤が式Iのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R2がOHであり;R3がCOOCH3であり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R5がOである、請求項58に記載のコンジュゲート(コンジュゲート27)。
【請求項98】
感光剤が式Iのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;R1がNH−(CH2)2−NH−CO−Pであり、Pが配列番号4のRGD含有ペプチドの残基であり;R2がOHであり;R3がCOOCH3であり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R5がOである、請求項58に記載のコンジュゲート(コンジュゲート32)。
【請求項99】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号2のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート11)。
【請求項100】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート13)。
【請求項101】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがMnであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート14)。
【請求項102】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがCuであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート15)。
【請求項103】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート24)。
【請求項104】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)3−SO3Kである、請求項57に記載のコンジュゲート(コンジュゲート19)。
【請求項105】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号3のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート26)。
【請求項106】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号5のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート33)。
【請求項107】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号6のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート34)。
【請求項108】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号7のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート35)。
【請求項109】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−CH[(−(CH2)2−CO−NH−P]2であり、Pが配列番号8のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−(CH2)2−SO3Kである、請求項55に記載のコンジュゲート(コンジュゲート36)。
【請求項110】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、MがPdであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−CH2−CH(OH)−CH2OHである、請求項56に記載のコンジュゲート(コンジュゲート23)。
【請求項111】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルであり、Mが2Hであり;mが0であり;R1がNH−Pであり、Pが配列番号1のRGD含有ペプチドの残基であり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が、−NH−(CH2)3−NH−CO−DTPA(コンジュゲート43)又はGdとのそのキレート錯体(コンジュゲート44)である、請求項13に記載のコンジュゲート。
【請求項112】
MがPdであり;R1がCOOHであり;R’2がメトキシであり;R4が、3位ではアセチルであり、8位ではエチルであり;R’4がメチルであり;R6が−NH−CH2−CH(OH)−CH2−OHである、請求項13に記載の式IIのバクテリオクロロフィル(化合物10)。
【請求項113】
請求項1に記載の、RGD含有ペプチド又はRGDペプチド模倣体とポルフィリン、クロロフィル又はバクテリオクロロフィルから選択される感光剤のコンジュゲート及び製薬上許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項114】
感光剤が請求項2から12までのいずれか一項に記載のポルフィリンである、請求項113に記載の薬剤組成物。
【請求項115】
感光剤が、請求項13に記載の式I、II又はIIIのクロロフィル又はバクテリオクロロフィルである、請求項113に記載の薬剤組成物。
【請求項116】
感光剤が式IIのクロロフィルである、請求項115に記載の薬剤組成物。
【請求項117】
クロロフィルコンジュゲートがコンジュゲート16、17及び18から選択される、請求項116に記載の薬剤組成物。
【請求項118】
感光剤が式Iのバクテリオクロロフィルである、請求項115に記載の薬剤組成物。
【請求項119】
バクテリオクロロフィルIのコンジュゲートがコンジュゲート12、27及び32から選択される、請求項118に記載の薬剤組成物。
【請求項120】
感光剤が式IIIのバクテリオクロロフィルである、請求項115に記載の薬剤組成物。
【請求項121】
バクテリオクロロフィルIIIのコンジュゲートがコンジュゲート19である、請求項120に記載の薬剤組成物。
【請求項122】
感光剤が式IIのバクテリオクロロフィルである、請求項115に記載の薬剤組成物。
【請求項123】
バクテリオクロロフィルIIがRGDペプチドとコンジュゲートしている、請求項122に記載の薬剤組成物。
【請求項124】
バクテリオクロロフィルIIが配列番号1のRGDペプチドとコンジュゲートしている、請求項123に記載の薬剤組成物。
【請求項125】
バクテリオクロロフィルIIのコンジュゲートがコンジュゲート13、15、23、28、29、30、31、43、及び44から選択される、請求項124に記載の薬剤組成物。
【請求項126】
バクテリオクロロフィルIIコンジュゲートがコンジュゲート24である、請求項124に記載の薬剤組成物。
【請求項127】
バクテリオクロロフィルIIが配列番号2〜8のペプチドから選択されるRGDペプチドとコンジュゲートしている、請求項123に記載の薬剤組成物。
【請求項128】
バクテリオクロロフィルIIがコンジュゲート11、26、33、34、35、及び36から選択されるコンジュゲートである、請求項127に記載の薬剤組成物。
【請求項129】
バクテリオクロロフィルIIがRGDペプチド模倣体とコンジュゲートしている、請求項122に記載の薬剤組成物。
【請求項130】
バクテリオクロロフィルIIがコンジュゲート40及び41から選択される、請求項129に記載の薬剤組成物。
【請求項131】
光線力学的治療(PDT)のための、請求項113から130までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項132】
血管標的のPDT(VTP)のための、請求項131に記載の薬剤組成物。
【請求項133】
腫瘍のVTPのための、請求項132に記載の薬剤組成物。
【請求項134】
前記腫瘍が原発腫瘍又は黒色腫、結腸、乳房、肺、前立腺、脳若しくは頭頸部の癌からの転移である、請求項133に記載の薬剤組成物。
【請求項135】
非新生物組織のVTPのための、請求項132に記載の薬剤組成物。
【請求項136】
加齢黄斑変性症を処置するための、請求項135に記載の薬剤組成物。
【請求項137】
脂肪組織への血管供給を制限することによって肥満症を処置するための、請求項135に記載の薬剤組成物。
【請求項138】
診断目的での、請求項113から130までのいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項139】
器官及び組織の可視化のための、請求項138に記載の薬剤組成物。
【請求項140】
腫瘍の診断のための、請求項138に記載の薬剤組成物。
【請求項141】
感光剤中のMが、2H又はCu、Pd Gd、Pt、Zn、Al、Eu、Er、Yb若しくはその同位体から選択される金属である、動的蛍光イメージングによる腫瘍診断のための、請求項140に記載の薬剤組成物。
【請求項142】
感光剤中のMが、64Cu、67Cu、99mTc、67Ga、201Tl、195Pt、60Co、111In及び51Crから選択される放射性同位体である、放射線診断技術による腫瘍診断のための、請求項140に記載の薬剤組成物。
【請求項143】
前記放射線診断技術が陽電子放射断層撮影(PET)であり、Mが64Cu又は67Cuである、請求項142に記載の薬剤組成物。
【請求項144】
前記放射線診断技術が単一光子放射断層撮影(SPET)であり、Mが、99mTc、67Ga、195Pt、111In、51Cr及び60Coから選択される放射性同位体である、請求項142に記載の薬剤組成物。
【請求項145】
Mが、Mn3+、Cu2+、Fe3+、Eu3+、Gd3+及びDy3+から選択される常磁性金属であるか、又は、感光剤が多座配位子の金属キレート錯体によって置換され、金属が本明細書中で既に定義したとおりである、分子磁気共鳴画像法(MRI)による腫瘍診断のための、請求項140に記載の薬剤組成物。
【請求項146】
Mが、103Pd、195Pt、105Rh、106Rh、188Re、177Lu、164Er、117mSn、153Sm、90Y、67Cu及び32Pから選択される放射性同位体である、腫瘍の放射線療法のための、請求項113に記載の薬剤組成物。
【請求項147】
(a)腫瘍を有することが疑われる対象に、Mが、2Hであるか、又は、Cu、Pd Gd、Pt、Zn、Al、Eu、Er、Yb又はその同位体から選択される金属である、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与するステップと;
(b)標準の手順によって対象を照射し、疑われる領域の蛍光を測定するステップであって、より高い蛍光が腫瘍部位を示すステップと
を含む、動的蛍光イメージングによって腫瘍を診断する方法。
【請求項148】
(a)腫瘍を有することが疑われる対象に、Mが、64Cu、67Cu、99mTc、67Ga、201Tl、195Pt、60Co、111In又は51Crからなる群から選択される放射性同位体である、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与するステップと、
(b)対象をイメージングスキャナー内で走査し、疑われる領域の放射線レベルを測定するステップであって、増強した放射線が腫瘍部位を示すステップと
を含む、放射線診断技術によって腫瘍を診断する方法。
【請求項149】
前記放射線診断技術が陽電子放射断層撮影(PET)であり、Mが64Cu又は67Cuである、請求項148に記載の方法。
【請求項150】
前記放射線診断技術が単一光子放射断層撮影(SPET)であり、Mが99mTc、67Ga、195Pt、111In、51Cr及び60Coからなる群から選択される放射性同位体である、請求項148に記載の方法。
【請求項151】
(a)腫瘍を有することが疑われる対象に、Mが常磁性金属である、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与するステップと;
(b)前記投与の前に患者の体内の目的の標的領域の少なくとも1つのMR画像、その後に1つ又は複数のMR画像を作成することによって、患者を磁気共鳴画像法に供するステップと
を含む、腫瘍診断のための分子磁気共鳴画像法(MRI)方法。
【請求項152】
(a)腫瘍を有することが疑われる患者に、Mが、Mn3+、Cu2+、Fe3+、Eu3+、Gd3+及びDy3+から選択される常磁性金属である前記コンジュゲートを投与するステップと;
(b)0時点及びその後の2番目以降の時点でMR画像を作成するステップと;
(c)データを処理及び分析して腫瘍の存在の有無を診断するステップと
を含む、請求項151に記載のMRI方法。
【請求項153】
感光剤−ペプチドのコンジュゲートを用いた蛍光イメージングによって腫瘍を診断する方法において、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを使用する改良方法。
【請求項154】
感光剤−ペプチドのコンジュゲートを用いたPET又はSPET走査によって腫瘍を診断する方法において、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを使用する改良方法。
【請求項155】
感光剤−ペプチドのコンジュゲートを用いたMRIによって腫瘍を診断する方法において、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを使用する改良方法。
【請求項156】
(a)必要としている個体に、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与するステップと;
(b)腫瘍の局所を照射するステップと
を含む、腫瘍の光線力学的治療の方法。
【請求項157】
感光剤−ペプチドのコンジュゲートを用いた光線力学的治療の方法において、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを使用する改良方法。
【請求項158】
必要としている個体に、請求項1から112までのいずれか一項に記載のコンジュゲートを投与するステップを含み、Mが、103Pd、195Pt、105Rh、106Rh、188Re、177Lu、164Er、117mSn、153Sm、90Y、67Cu及び32Pからなる群から選択される放射性同位体である、腫瘍の放射線療法の方法。
【請求項159】
前記腫瘍が原発腫瘍又は黒色腫、結腸、乳房、肺、前立腺、脳若しくは頭頸部の癌からの転移である、請求項146から158までのいずれか一項に記載の方法。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図15】
【図16A】
【図16B】
【図16C】
【図17A】
【図17B】
【図17C】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23A−23D】
【図23E−23H】
【図23I】
【図24】
【図25A】
【図25B】
【図25C】
【図26A】
【図26B】
【図26C】
【図26D】
【図27A】
【図27B】
【図28】
【図29】
【図30A】
【図30B】
【図31A−31E】
【図32A】
【図32B】
【図32C】
【図32D】
【図32E】
【図32F】
【図33】
【図34A】
【図34B】
【図35A】
【図35B】
【図36】
【図37】
【図1B】
【図1C】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図15】
【図16A】
【図16B】
【図16C】
【図17A】
【図17B】
【図17C】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23A−23D】
【図23E−23H】
【図23I】
【図24】
【図25A】
【図25B】
【図25C】
【図26A】
【図26B】
【図26C】
【図26D】
【図27A】
【図27B】
【図28】
【図29】
【図30A】
【図30B】
【図31A−31E】
【図32A】
【図32B】
【図32C】
【図32D】
【図32E】
【図32F】
【図33】
【図34A】
【図34B】
【図35A】
【図35B】
【図36】
【図37】
【公表番号】特表2010−502574(P2010−502574A)
【公表日】平成22年1月28日(2010.1.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−525172(P2009−525172)
【出願日】平成19年8月23日(2007.8.23)
【国際出願番号】PCT/IL2007/001055
【国際公開番号】WO2008/023378
【国際公開日】平成20年2月28日(2008.2.28)
【出願人】(500370311)イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド (30)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年1月28日(2010.1.28)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年8月23日(2007.8.23)
【国際出願番号】PCT/IL2007/001055
【国際公開番号】WO2008/023378
【国際公開日】平成20年2月28日(2008.2.28)
【出願人】(500370311)イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド (30)
【Fターム(参考)】
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