本発明は、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸、その塩および結晶形の調製において有用な塩、プロセスおよびプロセス中間体に関する。化合物（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸は、Ｓ１Ｐ１受容体関連障害、例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害、癌ならびに血管完全性における根底にある欠陥によって特徴付けられる状態または例えば病的であり得るような脈管形成に関連する状態の処置において有用であるＳ１Ｐ１受容体修飾物質として同定されている。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸ナトリウム塩水和物；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチレンジアミン塩水和物；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−アルギニン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸亜鉛塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カルシウム塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｎ−メチルグルカミン塩；
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸カリウム塩；および
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸マグネシウム塩
からなる群から選択される塩。
【請求項２】
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸Ｌ−リシン塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
２θに関し、約６．９°および約１１．４°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項４】
２θに関し、約６．９°、約１１．４°、約１３．７°、約２１．７°および約２２．９°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項５】
２θに関し、約６．９°、約１１．４°、約１３．６°、約１３．７°、約１９．８°、約２０．６°、約２１．７°、約２２．１°および約２２．９°のピークを含むＸ線粉末回折図を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項６】
実質的に図４に示されているＸ線粉末回折図を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項７】
約２１３℃から約２１７℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項８】
約２２０℃から約２２４℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項９】
約２１３℃から約２１７℃の間の第１外挿開始温度；および約２２０℃から約２２４℃の間の第２外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項１０】
実質的に図５に示されている示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項２から６のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項１１】
約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、請求項２から１０のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項１２】
実質的に図５に示されている熱重量分析プロファイルを有する、請求項２から１０のいずれか一項に記載の塩の結晶形。
【請求項１３】
１）２θに関し表して約６．９°、約１１．４°、約１３．７°、約２１．７°および約２２．９°のピークを含むＸ線回折図；
２）約２１３℃から約２１７℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および／または
３）約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項１４】
１）２θに関し表して約６．９°、約１１．４°、約１３．６°、約１３．７°、約１９．８°、約２０．６°、約２１．７°、約２２．１°および約２２．９°のピークを含むＸ線回折図；
２）約２１３℃から約２１７℃の間の第１外挿開始温度；および約２２０℃から約２２４℃の間の第２外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；および／または
３）約１１０℃までに約０．１％未満の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、請求項２に記載の塩の結晶形。
【請求項１５】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【化９６】

のＬ−リシン塩を調製するためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩｎ）の化合物：
【化９７】

［式中、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである］
を、加水分解工程の塩基および加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を形成する工程と；
ｂ）該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸をＬ−リシンまたはその塩と、接触工程の溶媒およびＨ_２Ｏの存在下で接触させて、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の該Ｌ−リシン塩を形成する工程とを含むプロセス。
【請求項１６】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【化９８】

のＬ−リシン塩を調製するためのプロセスであって、
該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸をＬ−リシンまたはその塩と、接触工程の溶媒およびＨ_２Ｏの存在下で接触させて、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の該Ｌ−リシン塩を形成する工程を含むプロセス。
【請求項１７】
前記接触工程の溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトンまたは酢酸エチルを含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記接触工程の溶媒がエタノールまたはイソプロパノールを含む、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸とＬ−リシンとのモル比が、約１．０：１．０から約１．０：１．２である、請求項１６から１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の前記Ｌ−リシン塩を単離する工程をさらに含む、請求項１６から１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記単離する工程の後に、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸の前記Ｌ−リシン塩が、約９７％以上の純度および約９７％以上の鏡像体過剰率を有する、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸：
【化９９】

を調製するためのプロセスであって、
式（ＩＩｎ）の化合物：
【化１００】

［式中、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである］
を、加水分解工程の塩基および加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を形成する工程を含むプロセス。
【請求項２３】
Ｒ^６がＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記加水分解工程の塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項２２または２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記加水分解工程の溶媒が、ジオキサン、メタノールおよび水を含む、請求項２２から２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記加水分解工程が、前記（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸を単離する工程をさらに含む、請求項２２から２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記単離する工程の後に、前記（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸が約９７％以上の鏡像体過剰率を有する、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記塩が、（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸または請求項２２から２７のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された（Ｒ）−２−（９−クロロ−７−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸のＬ−リシン塩である、請求項１５から２１のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された塩。
【請求項２９】
式（ＩＩｋ）の４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
【化１０１】

を調製するためのプロセスであって、
ａ）イソプロパノールを、式（ＩＩＩｂ）の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【化１０２】

に、付加工程の塩基および付加工程の溶媒の存在下で添加して、式（ＩＩＩｃ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
【化１０３】

を形成する工程と、
ｂ）式（ＩＩＩｃ）の該４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを、加水分解工程の水酸化物塩基、加水分解工程の溶媒および水の存在下で加水分解して、式（ＩＩＩｄ）の４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸：
【化１０４】

またはその塩を形成する工程と、
ｃ）式（ＩＩＩｄ）の該４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸またはその塩を、還元剤および還元工程の溶媒の存在下で還元して、式（ＩＩＩｅ）の（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール：
【化１０５】

を形成する工程と、
ｄ）式（ＩＩＩｅ）の該（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを、塩素化剤および塩素化工程の溶媒の存在下で塩素化して、式（ＩＩｋ）の該４−（クロロメチル）−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを形成する工程とを含むプロセス。
【請求項３０】
前記付加工程の塩基がカリウム２−メチルプロパン−２−オレートを含む、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記付加工程の溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項２９または３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記加水分解工程の水酸化物塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項２９から３１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記加水分解工程の溶媒がエタノールを含む、請求項２９から３２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記還元工程の剤がＢＨ_３を含む、請求項２９から３３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記還元工程の溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項２９から３４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記塩素化工程の剤が塩化チオニルを含む、請求項２９から３５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記塩素化工程の溶媒がトルエンを含む、請求項２９から３７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３８】
請求項１もしくは２に記載の前記塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の前記結晶形を含む組成物。
【請求項３９】
前記塩または前記結晶形が、前記組成物の約９７重量％以上を構成している、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
請求項１、２もしくは２８に記載の前記塩または請求項３からの１４いずれか一項に記載の前記結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物。
【請求項４１】
請求項１、２もしくは２８に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の前記結晶形と薬学的に許容されるキャリアとを混合する工程を含む、組成物を調製するためのプロセス。
【請求項４２】
個体におけるＳ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療的有効量の請求項１、２もしくは２８に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の前記結晶形または請求項４０に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項４３】
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための薬物の製造における、請求項１、２もしくは２８に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形の使用。
【請求項４４】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法で使用するための、請求項１、２もしくは２８に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形または請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
Ｓ１Ｐ１受容体関連障害を処置するための方法で使用するための、請求項１、２もしくは２８に記載の塩または請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形または請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記Ｓ１Ｐ１受容体関連障害が、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血−再灌流傷害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発性筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎および胆汁性肝硬変からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法、請求項４３に記載の使用、請求項４４、４５に記載の塩または請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
下式：
【化１０６】

の化合物。
【請求項４８】
式（ＩＩｈ）−Ｅの化合物：
【化１０７】

またはその塩。
【請求項４９】
式（ＩＩｈ）−Ｚの化合物：
【化１０８】

またはその塩。
【請求項５０】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれＨであり、Ｒ^６がＣＨ_２ＣＨ_３またはｔ−ブチルである、請求項４８または４９に記載の化合物。
【請求項５１】
下式の化合物：
【化１０９】

またはその塩。
【請求項５２】
下式の化合物：
【化１１０】

またはその塩。
【請求項５３】
式（ＩＩｍ）の化合物：
【化１１１】

［式中、Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである］
またはその塩。
【請求項５４】
Ｒ^６がＣＨ_２ＣＨ_３またはｔ−ブチルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
式（ＩＩｎ）の化合物：
【化１１２】

［式中、Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである］
またはその塩。
【請求項５６】
Ｒ^６がＣＨ_２ＣＨ_３またはｔ−ブチルである、請求項５５に記載の化合物。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【公表番号】特表２０１３−５２１３０１（Ｐ２０１３−５２１３０１Ａ）
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５６１９９（Ｐ２０１２−５５６１９９）
【出願日】平成２３年３月２日（２０１１．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２６８０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０９４７１
【国際公開日】平成２３年９月９日（２０１１．９．９）
【出願人】（５００４７８０９７）アリーナ　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド (97)
【Ｆターム（参考）】