Ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーターとしての置換ベンゾアゼピン
Toll様レセプターTLR7および／またはTLR8を介するシグナル伝達の調節のために有用な組成物および方法が提供される。これらの組成物および方法は、がん、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性障害、移植片拒絶、および対宿主性移植片病が挙げられる疾患の処置または予防において、用途を有する。本発明は、哺乳動物の免疫系を調節する方法をさらに提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物またはその塩を、この免疫系を調節するために有効な量で投与する工程を包含する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化９９】
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式Iにおいて:
Yは、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、ここで該置換されたアリールまたは該置換されたヘテロアリールは、CN、OH、-C(=O)R9、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R9から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
R9は、アルキル、OR15、およびNR10R11から選択され;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され、
R10およびR11は各々独立して、アルキルであり、ここで該アルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R2は、OR14およびNR6R7から選択され;
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環またはベンジルから選択され、ここで該アルキル、該シクロアルキル、または該ベンジルは、-F、-OR8、-NR12SO2R13、-C(=O)NR12R13から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されるか、またはR6とR7とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、さらに、該複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R8は、水素およびアルキルから選択され、そして
R12、R13およびR14は、各々独立して、Hおよびアルキルから選択され、ここで該アルキルは、-OHで必要に応じて置換されており;
ただし、
a)Yが
【化１００】
で置換されたアリールである場合、R2は-OEtではなく、または
b)Yが、-C(=O)R9で置換されたアリールであり、R9がNR10R11であり、かつR10とR11とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R2は、-OEtでも-N(プロピル)2でもない、
化合物。
【請求項２】
式II:
【化１０１】
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式IIにおいて、Wは、Hまたは-OHであり;Zは、Hまたは-OHであり;そしてnは、1または2であり、
ただし、WとZとの両方がHであり、かつnが1である場合、R2は-OEtでも-N(プロピル)2でもない、
化合物。
【請求項３】
式III:
【化１０２】
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式IIIにおいて、
Tは、CH、CZ、またはNであり;
Uは、CH、CZ、またはNであり;
Vは、CH、CZ、またはNであり;
Xは、CH、CZ、またはNであり;
Wは、CH、CZ、またはNであり;
Zは、ハロゲン、-CN、-CONR16R17、-COOR18、-CH=CHCOOR18、および-OR19から選択され;そして
R16、R17、R18、およびR19は、各々独立して、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択される、
化合物。
【請求項４】
式IV:
【化１０３】
を有する、請求項5に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩。
【請求項５】
式V:
【化１０４】
を有する、請求項5に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式Vにおいて、Uは、NまたはCZであり、そしてZはハロゲンである、化合物。
【請求項６】
式VI:
【化１０５】
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式VIにおいて、
Jは独立して、ハロゲン、-C(=O)R9および-CH=CHC(=O)R9から選択され;
pは、1、2、および3から選択され;
ただし、pが1であり、かつJが、アリール環の4位に結合した
【化１０６】
である場合、R2は-OEtではなく、そしてさらに、pが1であり、かつJが、アリール環の4位に結合した
【化１０７】
である場合、R2は、-OEtでも-N(プロピル)2でもない、
化合物。
【請求項７】
式VII:
【化１０８】
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式VIIにおいて:
Yは、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここで該アリールまたは該ヘテロアリールは、-C(=O)R9、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R9から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
R9は、アルキル、OR15、およびNR10R11から選択され;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;
R10およびR11は各々独立して、アルキルであり、ここで該アルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;そして
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
ただし、Yが、-C(=O)R9で置換されたアリールであり、R9がNR10R11であり、かつR10とR11とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R6とR7とは両方がプロピルにはならない、
化合物。
【請求項８】
Yは、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここで該アリールまたは該ヘテロアリールは、-C(=O)R9、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R9から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
R9は、OR15であり;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;そして
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、
請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
Yは、置換されたアリールであり、ここで該アリールは、-C(=O)R9で置換されており;
R9は、アルキル、OR15、およびNR10R11から選択され;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;
R10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;そして
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
ただし、R9がNR10R11であり、かつR10とR11とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R6とR7とは両方がプロピルにはならない、
請求項7に記載の化合物。
【請求項１０】
式VIIa:
【化１０９】
を有する、請求項7に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式VIIaにおいて:
vは、0、1、または2であり;
R6は、H、アリル、プロパ-1-エニル、およびプロピルから選択され、ここで該プロピルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R7は、アリル、プロパ-1-エニル、およびプロピルから選択され、ここで該プロピルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
ただし、vが0である場合、R6とR7とは両方がプロピルにはならない、
化合物。
【請求項１１】
【化１１０】
【化１１１】
【化１１２】
【化１１３】
【化１１４】
【化１１５】
【化１１６】
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
【化１１７】
【化１１８】
【化１１９】
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
【化１２０】
【化１２１】
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１４】
【化１２２】
【化１２３】
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１５】
前記塩が薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置するためのキットであって:
a)請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を含有する薬学的組成物;および
b)必要に応じて、使用説明書
を備える、キット。
【請求項１７】
請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含有する、薬学的組成物。
【請求項１８】
TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
患者の免疫系を調節する方法であって、免疫系の調節を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１】
式I:
【化９９】
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式Iにおいて:
Yは、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、ここで該置換されたアリールまたは該置換されたヘテロアリールは、CN、OH、-C(=O)R9、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R9から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
R9は、アルキル、OR15、およびNR10R11から選択され;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され、
R10およびR11は各々独立して、アルキルであり、ここで該アルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R2は、OR14およびNR6R7から選択され;
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環またはベンジルから選択され、ここで該アルキル、該シクロアルキル、または該ベンジルは、-F、-OR8、-NR12SO2R13、-C(=O)NR12R13から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されるか、またはR6とR7とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、さらに、該複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R8は、水素およびアルキルから選択され、そして
R12、R13およびR14は、各々独立して、Hおよびアルキルから選択され、ここで該アルキルは、-OHで必要に応じて置換されており;
ただし、
a)Yが
【化１００】
で置換されたアリールである場合、R2は-OEtではなく、または
b)Yが、-C(=O)R9で置換されたアリールであり、R9がNR10R11であり、かつR10とR11とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R2は、-OEtでも-N(プロピル)2でもない、
化合物。
【請求項２】
式II:
【化１０１】
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式IIにおいて、Wは、Hまたは-OHであり;Zは、Hまたは-OHであり;そしてnは、1または2であり、
ただし、WとZとの両方がHであり、かつnが1である場合、R2は-OEtでも-N(プロピル)2でもない、
化合物。
【請求項３】
式III:
【化１０２】
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式IIIにおいて、
Tは、CH、CZ、またはNであり;
Uは、CH、CZ、またはNであり;
Vは、CH、CZ、またはNであり;
Xは、CH、CZ、またはNであり;
Wは、CH、CZ、またはNであり;
Zは、ハロゲン、-CN、-CONR16R17、-COOR18、-CH=CHCOOR18、および-OR19から選択され;そして
R16、R17、R18、およびR19は、各々独立して、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択される、
化合物。
【請求項４】
式IV:
【化１０３】
を有する、請求項5に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩。
【請求項５】
式V:
【化１０４】
を有する、請求項5に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式Vにおいて、Uは、NまたはCZであり、そしてZはハロゲンである、化合物。
【請求項６】
式VI:
【化１０５】
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式VIにおいて、
Jは独立して、ハロゲン、-C(=O)R9および-CH=CHC(=O)R9から選択され;
pは、1、2、および3から選択され;
ただし、pが1であり、かつJが、アリール環の4位に結合した
【化１０６】
である場合、R2は-OEtではなく、そしてさらに、pが1であり、かつJが、アリール環の4位に結合した
【化１０７】
である場合、R2は、-OEtでも-N(プロピル)2でもない、
化合物。
【請求項７】
式VII:
【化１０８】
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式VIIにおいて:
Yは、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここで該アリールまたは該ヘテロアリールは、-C(=O)R9、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R9から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
R9は、アルキル、OR15、およびNR10R11から選択され;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;
R10およびR11は各々独立して、アルキルであり、ここで該アルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;そして
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
ただし、Yが、-C(=O)R9で置換されたアリールであり、R9がNR10R11であり、かつR10とR11とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R6とR7とは両方がプロピルにはならない、
化合物。
【請求項８】
Yは、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここで該アリールまたは該ヘテロアリールは、-C(=O)R9、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R9から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
R9は、OR15であり;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;そして
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、
請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
Yは、置換されたアリールであり、ここで該アリールは、-C(=O)R9で置換されており;
R9は、アルキル、OR15、およびNR10R11から選択され;
R15は、H、アルキル、および-CH2O(アルキル)から選択され;
R10とR11とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;そして
R6およびR7は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
ただし、R9がNR10R11であり、かつR10とR11とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R6とR7とは両方がプロピルにはならない、
請求項7に記載の化合物。
【請求項１０】
式VIIa:
【化１０９】
を有する、請求項7に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式VIIaにおいて:
vは、0、1、または2であり;
R6は、H、アリル、プロパ-1-エニル、およびプロピルから選択され、ここで該プロピルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R7は、アリル、プロパ-1-エニル、およびプロピルから選択され、ここで該プロピルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
ただし、vが0である場合、R6とR7とは両方がプロピルにはならない、
化合物。
【請求項１１】
【化１１０】
【化１１１】
【化１１２】
【化１１３】
【化１１４】
【化１１５】
【化１１６】
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
【化１１７】
【化１１８】
【化１１９】
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
【化１２０】
【化１２１】
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１４】
【化１２２】
【化１２３】
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１５】
前記塩が薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置するためのキットであって:
a)請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を含有する薬学的組成物;および
b)必要に応じて、使用説明書
を備える、キット。
【請求項１７】
請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含有する、薬学的組成物。
【請求項１８】
TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
患者の免疫系を調節する方法であって、免疫系の調節を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を投与する工程を包含する、方法。
【公表番号】特表２０１３−５０２４３１（Ｐ２０１３−５０２４３１Ａ）
【公表日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２５６７６（Ｐ２０１２−５２５６７６）
【出願日】平成２２年８月１８日（２０１０．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４５９３５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２２５０９
【国際公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【出願人】（５１１０２７７７０）ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (4)
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月２４日（２０１３．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月１８日（２０１０．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４５９３５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２２５０９
【国際公開日】平成２３年２月２４日（２０１１．２．２４）
【出願人】（５１１０２７７７０）ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (4)
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Ｆターム（参考）】
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