ＶＬＡ−４アンタゴニスト
式Ｉの化合物は、ＶＬＡ−４のアンタゴニストであり、これらは、細胞接着及び細胞接着介在病態の阻害又は防御において有用である。これらの化合物は、医薬組成物に処方することができ、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、多発性硬化症、喘息及び関節リウマチの治療における使用に適切である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の置換Ｎ−［Ｎ−（シアノフェニル）スルホニル−プロリル］−フェニルアラニン誘導体は、ＶＬＡ−４インテグリンのアンタゴニストであり、ＶＬＡ−４結合及び細胞接着及び活性化が介在する疾病の、治療、予防及び抑制において有用である。さらに、本発明の化合物は、経口投与後に、ＶＬＡ−４を担う細胞の顕著な受容体占有を示し、１日１回、２回又は３回の経口投与に適している。本発明はまた、このような化合物を含有する組成物及びこのような化合物を使用する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＶＬＡ−４（「最晩期抗原−４」；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９；又はα４β１）は、樹状細胞及び大食細胞様細胞など、血小板及び成熟好中球を除く全ての白血球上で発現されるインテグリンであり、これらの細胞種の、細胞−細胞相互作用及び細胞−マトリックス相互作用の重要な介在物質である。ＶＬＡ−４のリガンドには、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、フィブロネクチン（ＦＮ）のＣＳ−１ドメイン及びマトリックスタンパク質、オステオポンチンなどがある。喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む疾患の、いくつかの動物モデルにおいて、抗α４抗体の中和又はＶＬＡ−４とそのリガンドとの間の相互作用を阻害するペプチドの遮断が、予防及び治療の両方で有効であることが示されている。α４に対するヒト化モノクローナル抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（Ｒ）、Ｅｌａｎ／Ｂｉｏｇｅｎ）は、多発性硬化症（Ｄ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４８，１５（２００３））及びクローン病（Ｓ．Ｇｈｏｓｈら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｏ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４８，２３（２００３））の治療において有効であることが示されている。喘息、関節炎、多発性硬化症及びクローン病の治療に対する早期臨床試験においても、いくつかのＶＬＡ−４アンタゴニストがある。
【０００３】
ナタリズマブを用いた早期臨床試験において、リンパ球増加症（ＶＬＡ−４機能の遮断に対する代理マーカー）及び＞８０％受容体占有が観察された。小分子ＶＬＡ−４アンタゴニストが、皮下投与後、多発性硬化症の動物モデルであるラットの実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）アッセイにおいて機能的活性を示すことが報告された（Ｄ．Ｒ．Ｌｅｏｎｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．，３０５，１１５０（２００３））。この化合物は、リンパ球増加症を誘導し、解離速度（オフ速度（ｏｆｆ−ｒａｔｅ））が低く、その結果、ＶＬＡ−４を担う細胞において顕著で持続的な占有を生じさせることが示された。受容体占有、リンパ球増加症と、本明細書中で述べられるＥＡＥモデルでの有効性との間には正の相関があった。Ｊｕｒｋａｔ細胞においてＶＬＡ−４からの解離（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）が遅いことが示される一連のイソニコチノイル−Ｌ−アミノフェニルアラニン誘導体が、Ｇ．Ｄｏｈｅｒｔｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３，１８９１（２００３）で報告された。しかし、この化合物は、薬物動態特性が非常に悪いという特徴をさらに有しており、例えば、経口でのバイオアベイラビリティーが低く、血漿クリアランスが中程度から高度であり、半減期が短く、そのため、経口投与に不適切である。本発明の化合物は、経口投与が可能であるよう十分な時間にわたり、受容体占有を達成し維持できる、ＶＬＡ−４の強力なアンタゴニストである。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物：
【０００５】
【化３】
又は医薬適合性のそれらの塩（式中、
Ａは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｘ及びＹは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択され；
Ｒ１は、（１）水素、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリール、（４）−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、（５）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−アリール、（７）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキル及び（８）−（Ｃ１−１０アルキル）Ｎ＋（Ｃ１−３アルキル）３（ここで、アルキルは、Ｒａから独立に選択される１個から３個の置換基で場合によっては置換され、アリールは、Ｒｂから独立に選択される１個から３個の置換基で場合によっては置換される。）から選択され；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３及びＲ４は、（１）水素、（２）−ＮＲｄＲｅ、（３）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（４）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（５）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ及び（６）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから独立に選択され、ただし、Ｒ３及びＲ４は、両方ともが水素であることはなく；
Ｒａは、（１）−ＯＲｄ、（２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（３）−ＮＯ２、（４）ハロゲン、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、（６）−ＳＲｄ、（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、（９）−ＮＲｄＲｅ、（１０）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、（１２）−ＣＯ２Ｒｄ、（１３）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、（１５）−ＣＮ、（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、（２２）ＣＦ３、（２３）−ＯＣＦ３、（２４）Ｃ３−８シクロアルキル及び（２５）ヘテロシクリル（ここで、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒｃから独立に選択される、１個から３個の基で場合によっては置換される。）から選択され；
Ｒｂは、（１）Ｒａから選択される基、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）Ｃ２−１０アルケニル、（４）Ｃ２−１０アルキニル、（５）アリール及び（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリール（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは、Ｒｃから独立に選択される基から選択される１個から３個の置換基で場合によっては置換される。）から選択され；
Ｒｃは、（１）ハロゲン、（２）アミノ、（３）カルボキシ、（４）Ｃ１−４アルキル、（５）Ｃ１−４アルコキシ、（６）アリール、（７）−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、（８）ヒドロキシ、（９）ＣＦ３、（１０）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ又は（１２）アリールオキシであり；
Ｒｄ及びＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃｙ及び−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃｙ（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＣｙは、Ｒｃから独立に選択される１から４個の置換基で場合によっては置換される。）から独立に選択されるか；又は、
Ｒｄ及びＲｅは、それらが結合する原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒｈから独立に選択される０個から２個のさらなるヘテロ原子を含有する、４から７員の複素環を形成し、該複素環は、Ｃ３−８炭素環と場合によっては縮合されるか、又は、Ｃ１−１０アルキルから独立に選択される１個から４個の基で場合によっては置換され；
Ｒｆ及びＲｇは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃｙ及び−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃｙから独立に選択されるか；又は、
Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する炭素と一緒に、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される０個から２個のヘテロ原子を含有する、５から７員の環を形成し；
Ｒｈは、Ｒｆ及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選択され；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｍは、１又は２である。）を提供する。
【０００６】
式Ｉのある実施形態において、Ｘ及びＹの１つはハロゲンであり、他方は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択される。この実施形態のあるサブセットにおいて、Ｘ及びＹの１つはクロロであり、他方は、クロロ又はメトキシである。別のサブセットにおいて、Ｘ及びＹは、それぞれクロロである。
【０００７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである。あるサブセットにおいて、Ｒ１は、水素であり、別のサブセットにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。
【０００８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ＮＲｄＲｅである。この実施形態のあるサブセットにおいて、Ｒｄは、水素である。この実施形態の第二のサブセットにおいて、Ｒｄは、水素であり、Ｒｅは、Ｃ１−１０アルキル及びシクロアルキルから選択される。第三のサブセットにおいて、Ｒｄ及びＲｅは、それらが結合する原子と一緒に、さらなるヘテロ原子を含有せず、Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個又は２個の基で場合によっては置換される、４から７員の複素環を形成する。Ｒ４の例には、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、２−メチル−１−ピペリジニル、３−メチル−１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、３，５−ジメチル−１−ピペリジニル、３，３−ジメチル−１−ピペリジニル、４，４−ジメチル−１−ピペリジニル、オクタヒドロキノリン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ及びシクロブチルアミノが含まれる。
【０００９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３は、ＮＲｄＲｅであり、Ｒ４は、水素である。この実施形態のあるサブセットにおいて、Ｒｄは、水素である。この実施形態のあるサブセット、この実施形態の第二のサブセットにおいて、Ｒｄは、水素であり、Ｒｅは、Ｃ１−１０アルキル及びシクロアルキルから選択される。Ｒ３の例には、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ及びシクロブチルアミノが含まれる。
【００１０】
式Ｉのある実施形態は、式Ｉａ：
【００１１】
【化４】
の化合物又は医薬適合性のそれらの塩（式中、
Ａは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３及びＲ４の１つは、ＮＲｄＲｅであり、他方は、水素である。）を提供する。
【００１２】
式Ｉａのある実施形態は、Ｒｄが水素であり、Ｒｅが、ｔ−ブチル又はシクロブチルであるか、又は、Ｒｄ及びＲｅが、それらが結合する窒素原子と一緒に、さらなるヘテロ原子を含有せず、Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個又は２個の基で場合によっては置換される複素環を形成する、化合物である。
【００１３】
式Ｉａの別の実施形態は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個又は２個の基で場合によっては置換されるピペリジン−１−イルであり、Ｒ１が、水素又はＣ１−４アルキルである、化合物である。
【００１４】
式Ｉの代表的な化合物には、これらに限定されないが、
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン及びその、エチル、ピバロイルオキシメチル及び１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステル；
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−アゼチジニル−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（ピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのメチルエステル；及び医薬適合性のそれらの塩が含まれる。
【００１５】
別の局面において本発明は、哺乳動物に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物における、細胞接着が介在する、疾病、疾患、状態又は症候の、予防又は治療のための方法を提供する。この局面には、哺乳動物における、細胞接着が介在する、疾病、疾患、状態又は症候の治療に対する医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用が含まれる。ある実施形態において、前記疾病及び疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、臓器移植、急性白血病及び鎌形赤血球性貧血から選択される。別の実施形態において、本方法は、ウマにおける細胞性肺気腫の、予防又は治療を提供する。さらに別の実施形態において、本方法は、イヌにおける関節炎の、予防又は治療を提供する。別の局面において、本発明は式Ｉの化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＶＬＡ−４の作用を阻止するための方法を提供する。この局面には、哺乳動物における、ＶＬＡ−４の作用を阻止するための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用が含まれる。
【００１６】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物と、医薬適合性の担体と、を含有する、医薬組成物を提供する。
【００１７】
「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖もしくは分枝鎖又はそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。
【００１８】
「アルケニル」とは、直鎖もしくは分枝鎖又はそれらの組み合わせであり得る、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。
【００１９】
「アルキニル」とは、直鎖もしくは分枝鎖又はそれらの組み合わせであり得る、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。
【００２０】
「シクロアルキル」とは、それぞれが３個から１０個の炭素原子を有する、単環式又は二環式の飽和炭素環を意味する。この用語には、結合点が非芳香族部分にある、アリール基に縮合した単環式環も含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが含まれる。
【００２１】
「アリール」とは、炭素原子のみを含有する、単環式又は二環式の芳香環を意味する。この用語には、結合点が芳香族部分にある、単環式シクロアルキル基又は単環式ヘテロシクリル基に縮合したアリール基も含まれる。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが含まれる。
【００２２】
「ヘテロアリール」とは、各環が５個から６個の原子を有する、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式又は二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが含まれる。
【００２３】
「ヘテロシクリル」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有しており、各環が３個から１０個の原子を有し、結合点が炭素又は窒素であり得る、単環式又は二環式の飽和環を意味する。この用語には、結合点が非芳香族部分にある、アリール基又はヘテロアリール基に縮合した単環式複素環も含まれる。「ヘテロシクリル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどが含まれる。この用語には、窒素を介して結合する、２−もしくは４−ピリドン又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）などの非芳香族の部分不飽和単環式環も含まれる。
【００２４】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００２５】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１又は複数の不斉中心を含有し、したがって、これらの化合物は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、式Ｉの化合物のこのような異性体総てを包含するものとする。
【００２６】
本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン二重結合を含有するものがあり、別段の指定がない限り、これらの化合物は、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を含むものとする。
【００２７】
本明細書に記載の化合物の中には、互変異性体と呼ばれる、水素が異なった位置で結合した化合物として存在し得るものがある。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトン及びそのエノール型であり得る。個々の互変異性体及びそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００２８】
式Ｉの化合物は、例えば、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＡｃ又はそれらの混合液などの適切な溶媒からの分別結晶によって、鏡像異性体のジアステレオマー対に分離することができる。このようにして得られる鏡像異性体対は、例えば分割剤として光学活性アミンを使用することにより、又はキラルＨＰＬＣカラムにおいて、など、従来の手段によって、個々の立体異性体に分離することができる。
【００２９】
あるいは、一般式Ｉ又はＩａの化合物の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発物質又は立体配置が既知である試薬を用いる立体特異的合成により得ることができる。
【００３０】
塩
「医薬適合性の塩」という用語は、無機もしくは有機塩基及び無機もしくは有機酸を含む、医薬適合性の非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基由来の塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。医薬適合性の有機非毒性塩基由来の塩には、１級、２級及び３級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む。）、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂などが含まれ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
【００３１】
本発明の化合物が塩基性の場合、無機酸もしくは有機酸などの医薬適合性の非毒性酸から塩を調製し得る。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、式Ｉに対する言及には、医薬適合性の塩も含まれることを理解されたい。
【００３３】
有用性
式Ｉの化合物が、ＶＬＡ−４インテグリンの作用に対する拮抗能を有することから、これらの化合物は、ＶＬＡ−４がそれぞれの各種リガンドに結合することで誘発される、症候、疾患又は疾病を予防又は退行させる上で有用である。このように、これらのアンタゴニストは、細胞の活性化、移動、増殖及び分化を含む細胞接着プロセスを阻害する。従って、本発明の別の局面は、式Ｉの化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、ＶＬＡ−４結合ならびに細胞接着及び活性化が介在する疾病又は疾患又は症候の治療（予防、緩和、改善もしくは抑制を含む。）のための方法を提供する。このような疾病、疾患、状態又は症候は、例えば、（１）多発性硬化症、（２）喘息、（３）アレルギー性鼻炎、（４）アレルギー性結膜炎、（５）慢性閉塞性肺疾患を含む炎症性肺疾患、（６）関節リウマチ、（７）敗血症性関節炎、（８）Ｉ型糖尿病、（９）臓器移植拒絶、（１０）再狭窄、（１１）自家骨髄移植、（１２）ウィルス感染の炎症性続発症、（１３）心筋炎、（１４）潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、（１５）ある種の中毒性腎炎及び免疫に基づく腎炎、（１６）接触皮膚過敏症、（１７）乾癬、（１８）腫瘍転移、（１９）アテローム性動脈硬化症、（２０）鎌形赤血球性貧血、（２１）ある種の急性白血病、（２２）各種メラノーマ、癌腫及び肉腫（多発性骨髄腫を含む。）；（２３）急性呼吸窮迫症候群；（２４）ブドウ膜炎；（２５）循環性ショック及び（２６）肝炎である。これらの疾患は、ヒトにおいて、ならびに動物において起こり得、動物疾患は、異なる病名で知られている場合がある；例えば、細胞性肺気腫は、ウマにおける気道閉塞性疾患であり、ＣＯＰＤ又は再発性気道閉塞性疾患としても多岐にわたり知られている。式Ｉの化合物は、ヒト、ならびにウマ、ネコ及びイヌなどの非ヒト動物でのＶＬＡ−４介在疾患の治療において有用である。
【００３４】
これらの疾病又は疾患における本発明の化合物の用途は、文献で報告されている動物疾患モデルで示すことができる。以下は、そのような動物疾患モデルの例である。ｉ）多発性硬化症に類似するニューロン性脱髄のモデルである実験アレルギー性脳脊髄炎（例えば、Ｔ．Ｙｅｄｎｏｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ，３５６，６３（１９９３）及びＥ．Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４７，１０５３（１９９６）参照）；ｉｉ）喘息の様々な相のモデルとしての、ヒツジ及びモルモットにおける気管支反応亢進（例えば、Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，７７６（１９９３）及びＡ．Ａ．Ｙ．Ｍｉｌｎｅ及びＰ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８２，２４３（１９９５）参照）；ｉｉｉ）炎症性関節炎モデルとしてのラットにおけるアジュバント誘発関節炎（Ｃ．Ｂａｒｂａｄｉｌｌｏら、Ａｒｔｈｒ．Ｒｈｅｕｍａ．（Ｓｕｐｐｌ．），３６，９５（１９９３）及びＤ．Ｓｅｉｆｆｇｅ，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２３，１２（１９９６）参照）；ｉｖ）ＮＯＤマウスにおける養子自己免疫糖尿病（Ｊ．Ｌ．Ｂａｒｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９３，１７００（１９９４）、Ａ．Ｊａｋｕｂｏｗｓｋｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５、９３８（１９９５）及びＸ．Ｄ．Ｙａｎｇら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．４６，１５４２（１９９７）を参照。）；ｖ）臓器移植のモデルとしてのマウスにおける心臓異型移植生存率（Ｍ．Ｉｓｏｂｅら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．，２６，８６７（１９９４）及びＳ．Ｍｏｌｏｓｓｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，９５，２６０１（１９９５）参照。）；ｖｉ）炎症性腸疾患の一形態であるヒト潰瘍性大腸炎に類似の、ワタボウシタマリンでの自発慢性大腸炎（Ｄ．Ｋ．Ｐｏｄｏｌｓｋｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９２，３７２（１９９３）参照。）；ｖｉｉ）皮膚アレルギー反応のモデルとしての接触過敏モデル（Ｔ．Ａ．Ｆｅｒｇｕｓｏｎ及びＴ．Ｓ．Ｋｕｐｐｅｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５０．１１７２（１９９３）及びＰ．Ｌ．Ｃｈｉｓｈｏｌｍら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３，６８２（１９９３）参照。）；ｖｉｉｉ）急性腎毒性腎炎（Ｍ．Ｓ．Ｍｕｌｌｉｇａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５７７（１９９３）参照。）；ｉｘ）腫瘍転移（例えば、Ｍ．Ｅｄｗａｒｄ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，７，１８５（１９９５）参照。）；ｘ）実験的自己免疫甲状腺炎（Ｒ．Ｗ．ＭｕｃＭｕｒｒａｙら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．２３，９（１９９６）参照）；ｘｉ）ラットでの動脈閉塞後の虚血性組織損傷（Ｆ．Ｓｑｕａｄｒｉｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１８，１５３（１９９６）参照）；ｘｉｉ）アレルギー応答を弱めるＶＬＡ−４抗体による、ＩＬ−４及びＩＬ−５を含むＴＨ２ Ｔ細胞サイトカイン産生の阻害（Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １００，３０８３（１９９７）；ｘｉｉｉ）霊長類及びマウスにおいて、ＶＬＡ−４インテグリンに対する抗体が、長期の再増殖細胞を動員し、サイトカイン誘導性動員を拡大させる（Ｂｌｏｏｄ，９０ ４７７９−４７８８（１９９７）；ｘｉｖ）鎌形網状赤血球はＶＣＡＭ−１に接着する（Ｂｌｏｏｄ，８５ ２６８−２７４（１９９５）及びＢｌｏｏｄ ８８ ４３４８-４３５８（１９９６）；ｘｖ）ケモカイン間質細胞由来因子１は、ＣＳ−１／フィブロネクチン及びＶＣＡＭ−１への、ＶＬＡ−４インテグリン介在の多発性骨髄腫細胞接着を調節する（Ｂｌｏｏｄ，９７、３４６−３５１ ２００１）。
【００３５】
用量の範囲
式Ｉの化合物の予防用量又は治療用量の大きさは、当然のことながら、治療対象の状態の性質及び重症度、ならびに、特定の式Ｉの化合物及びその投与経路に依存して変化する。この用量はさらに、個々の患者の年齢、体重及び反応によっても変化する。一般に、１日用量範囲は、単回投与又は分割投与で、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇである。一方、上記の範囲外の用量を用いる必要がある場合もある。
【００３６】
静脈投与用組成物を用いる場合、適切な用量範囲は、式Ｉの化合物 約０．０１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇから約１０ｍｇ）／ｋｇ体重／日である。
【００３７】
経口投与のための組成物が用いられる場合、適切な用量範囲は、式Ｉの化合物 約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約０．１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００３８】
舌下投与のための組成物を用いる使用の場合、適切な用量範囲は、式Ｉの化合物 ０．０１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇから約５ｍｇ）／ｋｇ体重／日である。
【００３９】
喘息の治療の場合、式Ｉの化合物は、１日１回、２回、３回などで、経口／吸入／舌下／などにより、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で使用し得る。この量を、単回１日用量で、又は１日に２回もしくは３回に分けて投与し得る。
【００４０】
多発性硬化症の治療の場合、式Ｉの化合物は、１日１回、２回、３回などで、経口／吸入／舌下／などにより、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で使用し得る。この量を、単回１日用量で、又は１日に２回もしくは３回に分けて投与し得る。
【００４１】
炎症性腸疾患の治療の場合、式Ｉの化合物は、１日１回、２回、３回などで、経口／吸入／舌下／などにより、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で使用し得る。この量を、単回１日用量で、又は１日に２回もしくは３回に分けて投与し得る。
【００４２】
関節リウマチの治療の場合、式Ｉの化合物は、１日１回、２回、３回などで、経口／吸入／舌下／などにより、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で使用し得る。この量を、単回１日用量で、又は１日に２回もしくは３回に分けて投与し得る。
【００４３】
医薬組成物
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物における場合「組成物」という用語は、有効成分及び担体を構成する不活性成分（医薬適合性の賦形剤）を含有する生成物、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、複合体化もしくは凝集、又は１もしくは複数の成分の解離、又は１もしくは複数の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって、直接もしくは間接的に生じる生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、さらなる有効成分及び医薬適合性の賦形剤を混合することで得られるあらゆる組成物を包含する。
【００４４】
哺乳動物、特にヒトに対して、本発明の化合物の有効用量を与えるために、適切な投与経路を用い得る。例えば、経口、舌下、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの投与を用い得る。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物又は該化合物の医薬適合性の塩を含有し、医薬適合性の担体及び、場合によっては他の治療成分を含有することもできる。「医薬適合性の塩」という用語は、無機塩基又は無機酸及び有機塩基又は有機酸などの医薬適合性の非毒性塩基又は非毒性酸から調製される塩を指す。
【００４６】
本組成物には、経口、舌下、直腸、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与及び静脈内投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（吸入）又は経鼻投与に適切な組成物が含まれるが、特定の場合に対して最適である経路は、治療対象の状態の性質及び重症度、ならびに有効成分の性質に依存する。これらの組成物は、都合よく、単位製剤で提供され、製薬業界で公知のあらゆる方法によって調製することができる。
【００４７】
吸入による投与の場合、本発明の化合物は、都合よく、加圧パック又は噴霧器から出るエアロゾル噴霧剤の形で送達させる。本化合物は、処方可能な粉剤として送達することができ、この粉末組成物は、通気粉剤吸入装置を用いて吸入させ得る。吸入に好ましい投与システムは、フルオロカーボン又は炭化水素などの適切な推進剤中での式Ｉの化合物の懸濁液もしくは溶液として処方し得る用量計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、ならびに、さらなる賦形剤を添加した、又は添加しない、式Ｉの化合物の乾燥粉剤として処方することができる乾燥粉剤吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【００４８】
式Ｉの化合物の適切な局所処方には、経皮装置、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などが含まれる。
【００４９】
実際の使用においては、式Ｉの化合物を、従来の医薬品配合法に従って、医薬担体と十分に混和した有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、各種形態のものとすることができる。経口剤形の組成物を調製する場合、例えば懸濁液、エリキシル剤及び液剤などの液体経口製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体のいずれかを、又は、例えば粉剤、カプセル及び錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体製剤が好ましい。投与し易いことから、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位製剤であり、その場合は、固体医薬用担体を明らかに用いる。必要に応じて、錠剤を、標準的な水系もしくは非水系の方法でコーティングすることができる
上記のような一般的な製剤以外に、米国特許３，８４５，７７０号、同３，９１６，８９９号、同３，５３６，８０９号、同３，５９８，１２３号、同３，６３０，２００号及び同４，００８，７１９号に記載のような徐放手段及び／又は投与装置によって、式Ｉの化合物を投与することもできる。
【００５０】
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、それぞれが有効成分所定量を含有する、カプセル、カシェ剤又は錠剤などの別個の単位として；粉剤もしくは顆粒として；又は水性液体中の、液剤もしくは懸濁液、非水系液体、水中油型乳濁液又は油中水型乳濁液として提供され得る。このような組成物は、製薬のあらゆる方法により調製することができるが、いずれの方法も、有効成分と、１又は複数の必要な成分を構成する担体と、を組み合わせる段階を含む。通常、本組成物は、有効成分と、液体担体もしくは細かく粉砕した固体担体又はその両方と、を均一かつ十分に混合し、その後必要に応じて、所望の形に成形することで調製する。例えば錠剤は、場合によっては１又は複数の補助成分とともに、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、適切な機械で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と場合によっては混合して、粉末又は顆粒などの自由流動形態の有効成分を圧縮することにより調製し得る。成形錠は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより調製し得る。望ましくは各錠剤は、有効成分 約１ｍｇから約５００ｍｇを含有し、各カシェ剤又はカプセルは、有効成分 約１ｍｇから約５００ｍｇを含有する。
【００５１】
以下に、式Ｉの化合物に対する代表的な医薬剤形の例を示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は状態の治療／予防／抑制又は改善で使用される他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤は、それらの薬剤に通常使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時投与、又は連続投与することができる。式Ｉの化合物を１又は複数の他の薬剤と同時に使用する場合、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１又は複数の他の有効成分を含有するものが含まれる。別個に投与するか、又は同じ医薬組成物中で投与する、式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例には、これらに限定されないが、（ａ）米国特許５，５１０，３３２号、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３及びＷＯ９６／３１２０６に記載のものなど、他のＶＬＡ−４アンタゴニストならびにナタリズマブ；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾンなどのステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリマス、ラパマイシン及び他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）；（ｅ）β２−アゴニスト薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサール及びフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）セレコキシブ、ロフェコキシブ及びパレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２及びＣＣＲ−３のアンタゴニスト；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン）、捕捉剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）及びプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）及びグリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）の製剤；（ｍ）ムスカリンアンタゴニスト（イプラトロピウム及びチラトロピウム）などの抗コリン作動薬；（ｎ）プレドニゾロン、グラチラマー、デオキシアデノシン、ミトキサントロン、メトトレキセート及びシクロホスファミドを含む、多発性硬化症に対する最新の治療；（ｏ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；（ｐ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン及び６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤ならびに細胞毒性癌化学療法薬などの他の化合物などが含まれる。
【００５４】
第２の有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は変動し得、各成分の有効用量に依存する。通常は、それぞれの有効用量を用いる。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、式Ｉの化合物の、ＮＳＡＩＤに対する重量比は、通常、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物及び他の有効成分の併用も、一般に、上述の範囲内であるが、各場合について、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００５５】
下記のスキーム及び実施例で使用され得る略称には次のものが含まれる：
４−ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＡｃＣＮ：アセトニトリル；
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＢＯＣ−ＯＮ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル；
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
食塩水（ｂｒｉｎｅ）：ＮａＣｌ飽和溶液；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
Ｅｔ：エチル；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ｇ又はｇｍ：グラム；
ｈ又はｈｒ：時間；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＯＡｃ：酢酸；
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ｉｎ ｖａｃｕｏ（真空）：ロータリーエバポレーション；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ｍｇ：ミリグラム；
ＭＨｚ：メガヘルツ；
ｍｉｎ：分；
ｍＬ：ミリリットル；
ｍｍｏｌ：ミリモル；
ＭＳ又はｍｓ：質量スペクトラム；
ＭＳＣｌ：塩化メタンスルホニル；
Ｐｈ：フェニル；
Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン；
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ｒｔ：室温；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００５６】
添付のスキームで説明する手順により、本発明の化合物を調製し得る。スキーム１において、置換ピリジル−４−カルボン酸誘導体Ａを塩化チオニルで処理して、カルボン酸クロリド誘導体とし、次に、これを４−アミノ−（Ｌ）−フェニルアラニン誘導体と反応させて、アミドＢを得る。ＢにおけるＮ−ＢＯＣ−保護基を強酸（ＴＦＡ又はＨＣｌ）で除去して、遊離のアミンＣを得る。
【００５７】
【化５】
【００５８】
スキーム２において、適切に置換された（Ｌ）−プロリンエステルＤ（Ｒ’＝Ｈ）を、塩基存在下（ＤＩＰＥＡ又はＮａ２ＣＯ３）で、３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドＬを用いてスルホニル化し、スルホンアミドＥを得て、エステル保護基を含有している場合は、水酸化物でこれを処理し、遊離酸を得る。アミンＣ及び酸Ｅを、適切なカップリング剤（例えば、ＰｙＢＯＰ、ＨＢＴＵ／ＨＯＡｔ、又は、Ｅは、対応する酸塩化物に最初に変換され得る。）存在下で一緒に反応させて、アミドＦを得る。あるいは、ＬｉＯＨなどの塩基で処理することにより、プロリンエステルＤ（Ｒ’＝ＢＯＣ）を対応する酸へと加水分解する。次に、上述のように、この酸をＣとカップリングさせ、ＢＯＣ基を除去した後、Ｍを得る。次に、塩基存在下で、Ｌを用いてアミンＭをスルホニル化し、Ｆを得る。Ｆにおけるエステルを、水酸化物（Ｒ１がｎ−又はｉ−アルキルである場合）又はＴＦＡもしくはＨＣｌ（Ｒ１がＴｔｅｒｔ−ブチルである場合）を用いて加水分解し、対応する酸を得ることができる。
【００５９】
【化６】
【００６０】
生物学的評価
式Ｉの化合物は、ＶＬＡ−４を担う細胞において顕著で持続的な受容体占有を示す、ＶＬＡ−４の強力なアンタゴニストである。ジャルカット（Ｊｕｒｋａｔ）細胞におけるＶＬＡ−４からの試験化合物の解離速度は、Ｇ．Ｄｏｈｅｒｔｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３，１８９１（２００３）で述べられる方法により測定し得る。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、３時間より大きい、解離の半減期を有し（ｔ１／２＞３時間）、このことから、それらがＶＬＡ−４の密接な阻害剤であることが分かる。
【００６１】
ラット及びイヌにおける経口投与後のＶＬＡ−４受容体占有は、Ｄ．Ｒ．Ｌｅｏｎｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．，３０５，１１５０（２００３）で述べられる方法により測定され得る。経口投与後、本発明の化合物は、持続的で顕著な受容体占有を示した（＞５０％）。
【００６２】
本発明の化合物は、以下の実施例において詳述する手段により、調製することができる。提供する実施例は、本発明の説明であり、その範囲を何ら限定するものではない。
【００６３】
（参考実施例１）
４-（（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ）−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル、ＨＣｌ
【００６４】
【化７】
【００６５】
段階Ａ：窒素下、０℃の、無水エタノール ５００ｍＬに、塩化チオニル（２１ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を５分間にわたり添加し、この透明な溶液を０℃にて１０分間撹拌し、次いで、ｒｔで３０分間撹拌した。４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（５０．２ｇ、０．２４ｍｏｌ）を一度に添加し、この混合物を一晩還流させた。得られた混合物を真空濃縮し、白色の固体として４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、エチルエステル、ＨＣｌ（６０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【００６６】
段階Ｂ：窒素下の、塩化メチレン（１．５Ｌ）中の段階Ａの化合物の懸濁液（６０ｇ、０．２２ｍｏｌ）に、ＴＥＡ（３１ｍＬ）を添加した。１０分間ｒｔで撹拌した後、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４９ｇ、０．２２ｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．１ｇ）を添加し、その反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）及び食塩水（１ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−ＢＯＣ−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、エチルエステル（７８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），４．３０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００６７】
段階Ｃ：無水エタノール（３００ｍＬ）中の段階Ｂの化合物（７８．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、窒素をパージし、１０％ 炭素担持パラジウム（１．０ｇ）を添加した。４０から５０ｐｓｉで１時間水素添加した後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅを介して濾過し、そのケーキをＥｔＯＨ、次いで、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この濾過液を濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、４：１から１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して残渣を精製し、Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、エチルエステル（６０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．７６−３．００（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００６８】
段階Ｄ：窒素をフラッシュした５００ｍＬ丸底フラスコに、３，５−ジクロロイソニコチン酸（４６．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及び塩化チオニル（２０ｍＬ、３３．９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を入れた。スラリーを５時間還流させた後、さらなる塩化チオニル（５ｍＬ、０．７０ｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、この反応混合物をさらに４５分間還流させ、濃縮して、残渣をトルエンと共沸させ、未精製の塩化アシルを得て、これをすぐに使用した。未精製の塩化アシルをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃にて５分間にわたり、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の、段階Ｃの化合物（６０ｇ、０．２０ｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（４４ｍＬ、０.４０ｍｏｌ）に添加した。０℃にて１時間撹拌した後、希ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。有機層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で水層を抽出した。この有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、４：１から３：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、残渣を精製し、Ｎ−ＢＯＣ−４−（（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ）−Ｌ−フェニルアラニン、エチルエステル（９５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），４．２０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．３４／１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００６９】
段階Ｅ：ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）中の段階Ｄの化合物（９５ｇ、０．１９７ｍｏｌ）の溶液を、塩化水素ガス流でｒｔにて２時間にわたり処理した。得られた黄色の懸濁液をヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、濾過した。そのケーキをヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、黄色の固体として表題化合物を得た（８０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【００７０】
（参考実施例２）
Ｎ−ＢＯＣ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
【００７１】
【化８】
【００７２】
段階Ａ．ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（７２．８ｇ、０．５６ｍｏｌ）、２．５Ｍ ＮａＯＨ（４８０ｍＬ、１．２０ｍｏｌ、２．１８ｅｑ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２８ｇ、０．５８ｍｏｌ、１．０７ｅｑ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。得られた白色の懸濁液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（１０５ｍＬ、１．２６ｍｏｌ、２．２９ｅｑ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ１Ｌ、３ｘ０．５Ｌ）及び酢酸エチル（２ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粘性のある油状物質として、Ｎ−ＢＯＣ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得た（１４６．３ｇ）。未精製の生成物（１４４．５ｇ、理論 ０．５６ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１００ｍＬ、１．６ｍｏｌ、２．９０ｅｑ）、炭酸カリウム（１１０ｇ、０．８ｍｏｌ、１．４２ｅｑ）及びアセトン（２．５Ｌ）を合わせ、この混合物を４時間還流させた。この反応物を室温まで冷まし、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そのケーキをアセトンで洗浄した。この濾過液を濃縮して、少量のＣＨ２Ｃｌ２を含有するＥｔＯＡｃにその残渣を溶解し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色のスラリーを得た。このスラリーにヘキサンをフラッシュし、０℃に冷却し、濾過した。そのケーキを乾燥させ、白色の固体として、Ｎ−ＢＯＣ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル １２１．７ｇを得た。
【００７３】
段階Ｂ．段階Ａの化合物（１４４．５ｇ、０．５９ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２００ｇ、０．７６ｍｏｌ、１．２９ｅｑ）、ｐ−ニトロ安息香酸（１５０ｇ、０．９ｍｏｌ、１．５２ｅｑ）及びＴＨＦ（２．５Ｌ）を混合し、０℃に冷却した。ジエチルジアゾジカルボキシレート（１２０ｍＬ、０．７６ｍｏｌ、１．２９ｅｑ）を１０分間にわたり添加した。この反応は３０℃まで発熱し、これを室温まで冷却し、一晩撹拌した。この反応物を濃縮して、残渣をエーテル（１Ｌ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。この濾過液を再び濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、クロマトグラフィーにかけた（シリカ、直線的勾配 ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）。生成物留分を合わせ、濃縮した。濃縮物に、エーテル、次にヘキサンをフラッシュし、白色のスラリーを得て、これを濾過し、乾燥させ、表題化合物 ２１８．７ｇを白色の固体として得た。
【００７４】
（参考実施例３）
メチル（４Ｓ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−ヒドロキシプロリネート
【００７５】
【化９】
【００７６】
メチル（４Ｓ）−４−ヒドロキシプロリネート（５２．０ｇ、０．２８６ｍｏｌ）を５００ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（８３．６ｍＬ、０．６００ｍｏｌ）を添加し、続いて、ゆっくりと３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（５５．０、０．２７３ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を添加し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粘性のある残渣を得た。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、残渣を完全に溶解させた。その溶液がわずかに混濁するまで、ヘキサン およそ１００ｍＬをゆっくりと添加した。次に、この混合物を一晩撹拌し、生成物を沈殿させた。この固体を濾過し、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回リンスし、灰白色の粉末として所望する生成物を得た（６６．２ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値 ３１０．３、観察 ｍ／ｅ ３１１．２（ＭＨ＋）。
【００７７】
（実施例１）
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
【００７８】
【化１０】
【００７９】
段階Ａ：−２０℃の、塩化メチレン（８００ｍＬ）中の、Ｎ−ＢＯＣ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（６０ｇ、０．２５ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロエタンスルホン酸無水物を４５分間にわたり添加した。−２０℃でさらに４５分間撹拌した後、シクロブチルアミン（５５ｇ、０．７８ｍｏｌ）を一度に添加し、その反応物をｒｔに一晩温めた。１Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５０ｍＬ）で反応を停止させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＡｃから５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して残渣を精製し、Ｎ−ＢＯＣ−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−Ｌ−プロリン、メチルエステル（７７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６７／３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３６／１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【００８０】
段階Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（３５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の、段階Ａの化合物（７７ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２１ｇ、０．５０ｍｏｌ）を添加し、その懸濁液をｒｔで一晩撹拌した。その反応混合物を、ＣＨ３ＣＮで総体積 １Ｌになるまで希釈し、０℃に冷却し、濾過し、この濾過液を、Ｎ−ＢＯＣ−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリンのリチウム塩の溶液として得た。上述の濾過液の一部（４８４ｍＬ、０．２２Ｍ、０．１１ｍｏｌ）を濃縮して、その残渣に、水（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、ＥＤＣ（２０．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）及び、水（１Ｌ）中の４−（（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ）−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステルＨＣｌ（３９ｇ、０．０９０ｍｏｌ）の溶液を添加した。この二相性の混合物を激しく４時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９８：１：１）で溶出して残渣を精製し、Ｎ−［Ｎ−ＢＯＣ−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル］−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル（４８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．５−２．２（ｍ，８Ｈ），１．２２（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）。
【００８１】
段階Ｃ：エタノール（３００ｍＬ）中の段階Ｂの化合物の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を添加した。ｒｔで一晩撹拌した後、透明な黄色の溶液を濃縮して、残渣をエーテル（１Ｌ）で摩砕した。得られた懸濁液をｒｔにて２時間撹拌し、沈殿を濾過により回収した。そのケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させ、Ｎ−［４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル］−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル、ＨＣｌ（４５．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８６（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．５（ｄｄ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【００８２】
段階Ｄ：０℃の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）及び塩化メチレン（８０ｍＬ）中の、段階Ｃの化合物（１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２１ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をｒｔまで３時間にわたり温め、得られた混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０から３％）中の２Ｎ アンモニアを用いて、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル（１８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ７１２、観察 ｍ／ｅ ７１３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
【００８３】
エタノール １００ｍＬ中の、上記化合物（５．６ｇ）の試料に、メタンスルホン酸（１．１ｅｑ）を添加した。次に、その溶液が混濁するまでエーテルを添加した。ｒｔで６時間撹拌した後、結晶を濾過により回収し、上記エステルのメタンスルホン酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．２４（ｍ，３Ｈ）１．９０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ７１２、観察 ｍ／ｅ ７１３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．９分）。
【００８４】
段階Ｅ：ＡｃＣＮ ８０ｍＬ及び水 ４０ｍＬ中の、段階Ｄの化合物（遊離アミン、２３ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２．７ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔにて２時間撹拌した後、ギ酸水溶液（９８％、２．４ｍＬ、６５mｍｏｌ）で反応を停止させた。この反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｒｔで一晩撹拌した。形成された結晶を濾過により回収し、表題化合物（１８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），４．４４−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ６８４、観察 ｍ／ｅ ６８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【００８５】
水及びＡｃＣＮ（３：１） ２０ｍＬ中の上記化合物（１．２ｇ）の試料に、メタンスルホン酸（１．１ｅｑ）を添加した。この混合物を凍結乾燥させ、固形残渣をＡｃＣＮ中で結晶化させ、メタンスルホン酸塩として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ６８４、実測 ｍ／ｅ ６８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【００８６】
（実施例２）
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン（Ｒ１＝Ｈ）、エチルエステル（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３）、ピバロイルオキシメチルエステル（Ｒ１＝−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）及び１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステル（Ｒ１＝−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）
【００８７】
【化１１】
【００８８】
段階Ａ：０℃の、水 ５００ｍＬ中の（３Ｓ）−ヒドロキシ−（Ｌ）−プロリン（Ａｃｒｏｓ、２０ｇ、０．１５ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２６ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、粉末化した３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。ｒｔで一晩撹拌した後、その反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝３）、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。次に、残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃にて、黄色が持続するまで、トリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中２Ｍ）を添加した。ｒｔにて１５分間撹拌した後、その混合物を乾燥するまで濃縮して、Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−ヒドロキシ−（Ｌ）−プロリン、メチルエステル（３１．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値 ３１０、実測 ｍ／ｅ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【００８９】
段階Ｂ：０℃にて、ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬ中の、段階Ａの化合物（３１．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（９．５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。０℃にて２０分間撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液 １００ｍＬで反応を停止させた。１５分間撹拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮して、Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−メタンスルホニルオキシ−（Ｌ）−プロリン、メチルエステル（４０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ７Ｓに対する計算値 ３８８、実測 ｍ／ｅ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
【００９０】
段階Ｃ：ＡｃＣＮ ３００ｍＬ中の段階Ｂの化合物（３９．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３５ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を添加した。７５℃にて４時間加熱した後、その反応混合物をｒｔに冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮して、Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−２，３−デヒドロプロリン、メチルエステル（２８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），６．３５（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔｄ，２Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値 ２９２、実測 ｍ／ｅ ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
【００９１】
段階Ｄ：シクロヘキサン ２２５ｍＬ及びｔｅｒｔ−ブタノール ７５ｍＬ中の段階Ｃの化合物（２６．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（９５ｍＬ、０．９０ｍｏｌ）を添加した。５０℃にて４８時間加熱した後、その反応混合物をｒｔに冷却し、濃縮した。固形残渣をヘキサンで摩砕し、濾過により回収し、ラセミ混合物としてＮ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロリン、メチルエステル（２９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値 ３６５、実測 ｍ／ｅ ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【００９２】
上記のラセミ体の試料（４６ｇ、０．１３ｍｏｌ）及び（１Ｒ）−（１０）−カンファスルホン酸（２９ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、熱したＡｃＣＮ（２１０ｍＬ）に溶解した。ｒｔに冷却した後、結晶を濾過により回収し、これをＡｃＣＮ中で再結晶化させ、（１Ｒ）−（１０）−カンファスルホン酸塩として、１種類の純粋な鏡像異性体 １２．４ｇを得た。この（１Ｒ）−（１０）−カンファスルホン酸塩をＥｔＯＡｃ及び２Ｎ ＮａＯＨ水溶液とともに撹拌することにより、遊離塩基の純粋な（３Ｓ）鏡像異性体を得て、その後、有機層を濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値 ３６５、実測 ｍ／ｅ ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【００９３】
段階Ｅ：ＡｃＣＮ／水（２．５：１）１００ｍＬ中の段階Ｄの純粋な（３５）鏡像異性体（６．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２．０ｇ、４６ｍｏｌ）を添加した。ｒｔで２．５時間撹拌した後、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加することにより、この反応を停止させ、この反応混合物を凍結乾燥させ、未精製のリチウム塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。ドライＤＭＦ ７０ｍＬ中の未精製のリチウム塩の懸濁液に、４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（８．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１１ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（６．０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔにて２．５時間撹拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬｘ２）及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物のエチルエステルを得た（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３、７．５ｇ）。ＡｃＣＮ中での再結晶化により、エチルエステルの結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ７１４、実測 ｍ／ｅ ７１５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．９分）。
【００９４】
段階Ｆ：ＡｃＣＮ １２ｍＬ及び水 ６ｍＬ中の、段階Ｅのエチルエステル（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をｒｔで２０分間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５にして反応を停止させ、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：３ ｖ／ｖ） ２００ｍＬで希釈した。この混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、有機溶媒を除去し、残渣を凍結乾燥させ、表題酸化合物を得た（Ｒ１＝Ｈ、１．９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｄ，２Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ６８６、実測 ｍ／ｅ ６８７（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
【００９５】
ピバロイルメチルエステル（Ｒ１＝−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）
ＮａＯＨ １当量での処理と、それに続く凍結乾燥により、段階Ｆの酸の試料を、ナトリウム塩に変換した。０．５ｍＬ ＤＭＳＯ中の、このようにして得たナトリウム塩（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロエチルピバレート（０．０５０ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）、ＡｃＣＮ（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣにより、水中４０から９０％のＡｃＣＮ（０．１％ ＴＥＡ含有）で溶出して精製し、ある程度の不純物を含有する表題化合物のピバロイルオキシメチルエステルを得た。キラルパックＡＤカラムでのＨＰＬＣによるさらなる精製を行い、ヘプタン中３５％ イソプロピルアルコールで溶出して、表題化合物のピバロイルオキシメチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３７Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値 ８００、実測 ｍ／ｅ ８０１（Ｍ＋Ｈ）＋（３．１分）。
【００９６】
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステル（Ｒ１＝−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）
このエステルは、クロロメチルピルベートの代わりに、１−クロロエチルエチルカルボネートを用いて、ピバロイルメチルエステルに対する上述のものと同じ手段に従い調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値 ８０２、実測 ｍ／ｅ ８０３（Ｍ＋Ｈ）＋（３．２分）。
【００９７】
（実施例３）
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−アゼチジニル−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
【００９８】
【化１２】
【００９９】
実施例１、段階ＡからＤで述べた方法に従い、段階Ａでシクロブチルアミンの代わりにアゼチジンを用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｄ，２Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６８（１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ６９８、実測 ｍ／ｅ ６９９（Ｍ＋Ｈ）＋（３．１分）。
【０１００】
（実施例４）
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（ピペリジニウム−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸塩
【０１０１】
【化１３】
【０１０２】
段階Ａ：参考実施例３の化合物（３．０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２３ｍＬ、２４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下でその反応混合物を−７８℃に冷却した。トリフルオロエタンスルホン酸無水物（２．２８ｍＬ、１３．５５ｍｍｏｌ）をこの溶液に１０分間にわたり滴下添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、３０分にわたり、−３０℃にゆっくりと温めた。ピペリジン（１．９１ｍＬ、１９．３１ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下添加し、この溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。５０ｍＬ Ｈ２Ｏをこの溶液に添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（ピペリジン−１−イル）プロリネート（３．６１ｇ、９９％）を橙色の油状物質として得て、これを１５ｍＬ アセトニトリル及び５ｍＬ 水に溶解した。水酸化リチウム（１．００ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が残っていないことが示されたので、この反応混合物を２３．８４ ｍＬ １Ｎ ＨＣｌ（２３．８４ｍｍｏｌ）で中和した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴中で凍結させ、１６時間凍結乾燥させ、未精製の（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（ピペリジン−１−イル）プロリンを得て、これをさらに精製せずに、次の反応において直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値 ３６３．４、実測 ｍ／ｅ ３６４．２（ＭＨ＋）。
【０１０３】
段階Ｂ：段階Ａの化合物（９．５６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ ＤＭＦ中で懸濁した。（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］フェニル｝−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−アミニウムクロリド（３．９９ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９９ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（２．６２ｍＬ、２３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２４時間室温で撹拌した。激しく撹拌しながら、この懸濁液を１００ｍＬ Ｈ２Ｏに滴下添加した。沈殿をすぐに濾過し、Ｈ２Ｏで３回洗浄した。淡黄色の粉末を真空乾燥させ、次いで、逆相ＨＰＬＣで精製して、エチル（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（ピペリジニウム−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロ酢酸塩（４．４２ｇ、５５％）を白色の綿毛状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），４．６３−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ７２７．７、実測 ｍ／ｅ ７２７．２（Ｍ＋）。
【０１０４】
段階Ｃ：段階Ｂの化合物（０．１００ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬ アセトニトリル及び０．５ｍＬ Ｈ２Ｏに溶解した。水酸化リチウム（０．０１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が残っていないことが示されたので、この反応混合物をトリフルオロ酢酸（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で中和した。分取逆相ＨＰＬＣによりその溶液を精製して、表題化合物（０．０４３ｇ、４５％）を綿毛状の白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），４．６５−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．４４（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ６９９．６、実測 ｍ／ｅ ６９９.１（Ｍ＋）。
【０１０５】
（実施例４Ａ）
エチル（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（ピペリジニウム−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニナート、ならびにＨＣｌ塩及びメタンスルホン酸塩
実施例４、段階Ｂの淡黄色の未精製の粉末を、順相シリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ（１％ ＮＨ４ＯＨ）、次いでＥｔＯＡｃ（１％ ＮＨ４ＯＨ）／ＭｅＯＨ＝９９／１で溶出して精製し、化合物遊離塩基を白色の固体として得た。
【０１０６】
表題化合物遊離塩基（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃに溶解した。塩酸（ジオキサン中４Ｎ、１００μＬ）を滴下添加し、室温にて３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（３ｘ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題化合物 ＨＣｌ塩を白色の固体として得た。
【０１０７】
表題化合物遊離塩基（５．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。メタンスルホン酸（５７０μＬ）を滴下添加し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて４時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（３ｘ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題化合物メタンスルホン酸塩を白色の固体として得た。
【０１０８】
トリフルオロ酢酸塩としての次の化合物は、実施例４で述べた手段を用いて調製した：
【０１０９】
【化１４】
【０１１０】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明の置換Ｎ−［Ｎ−（シアノフェニル）スルホニル−プロリル］−フェニルアラニン誘導体は、ＶＬＡ−４インテグリンのアンタゴニストであり、ＶＬＡ−４結合及び細胞接着及び活性化が介在する疾病の、治療、予防及び抑制において有用である。さらに、本発明の化合物は、経口投与後に、ＶＬＡ−４を担う細胞の顕著な受容体占有を示し、１日１回、２回又は３回の経口投与に適している。本発明はまた、このような化合物を含有する組成物及びこのような化合物を使用する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＶＬＡ−４（「最晩期抗原−４」；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９；又はα４β１）は、樹状細胞及び大食細胞様細胞など、血小板及び成熟好中球を除く全ての白血球上で発現されるインテグリンであり、これらの細胞種の、細胞−細胞相互作用及び細胞−マトリックス相互作用の重要な介在物質である。ＶＬＡ−４のリガンドには、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、フィブロネクチン（ＦＮ）のＣＳ−１ドメイン及びマトリックスタンパク質、オステオポンチンなどがある。喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む疾患の、いくつかの動物モデルにおいて、抗α４抗体の中和又はＶＬＡ−４とそのリガンドとの間の相互作用を阻害するペプチドの遮断が、予防及び治療の両方で有効であることが示されている。α４に対するヒト化モノクローナル抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（Ｒ）、Ｅｌａｎ／Ｂｉｏｇｅｎ）は、多発性硬化症（Ｄ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４８，１５（２００３））及びクローン病（Ｓ．Ｇｈｏｓｈら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｏ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４８，２３（２００３））の治療において有効であることが示されている。喘息、関節炎、多発性硬化症及びクローン病の治療に対する早期臨床試験においても、いくつかのＶＬＡ−４アンタゴニストがある。
【０００３】
ナタリズマブを用いた早期臨床試験において、リンパ球増加症（ＶＬＡ−４機能の遮断に対する代理マーカー）及び＞８０％受容体占有が観察された。小分子ＶＬＡ−４アンタゴニストが、皮下投与後、多発性硬化症の動物モデルであるラットの実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）アッセイにおいて機能的活性を示すことが報告された（Ｄ．Ｒ．Ｌｅｏｎｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．，３０５，１１５０（２００３））。この化合物は、リンパ球増加症を誘導し、解離速度（オフ速度（ｏｆｆ−ｒａｔｅ））が低く、その結果、ＶＬＡ−４を担う細胞において顕著で持続的な占有を生じさせることが示された。受容体占有、リンパ球増加症と、本明細書中で述べられるＥＡＥモデルでの有効性との間には正の相関があった。Ｊｕｒｋａｔ細胞においてＶＬＡ−４からの解離（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）が遅いことが示される一連のイソニコチノイル−Ｌ−アミノフェニルアラニン誘導体が、Ｇ．Ｄｏｈｅｒｔｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３，１８９１（２００３）で報告された。しかし、この化合物は、薬物動態特性が非常に悪いという特徴をさらに有しており、例えば、経口でのバイオアベイラビリティーが低く、血漿クリアランスが中程度から高度であり、半減期が短く、そのため、経口投与に不適切である。本発明の化合物は、経口投与が可能であるよう十分な時間にわたり、受容体占有を達成し維持できる、ＶＬＡ−４の強力なアンタゴニストである。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物：
【０００５】
【化３】
又は医薬適合性のそれらの塩（式中、
Ａは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｘ及びＹは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択され；
Ｒ１は、（１）水素、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリール、（４）−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、（５）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−アリール、（７）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキル及び（８）−（Ｃ１−１０アルキル）Ｎ＋（Ｃ１−３アルキル）３（ここで、アルキルは、Ｒａから独立に選択される１個から３個の置換基で場合によっては置換され、アリールは、Ｒｂから独立に選択される１個から３個の置換基で場合によっては置換される。）から選択され；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３及びＲ４は、（１）水素、（２）−ＮＲｄＲｅ、（３）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（４）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（５）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ及び（６）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから独立に選択され、ただし、Ｒ３及びＲ４は、両方ともが水素であることはなく；
Ｒａは、（１）−ＯＲｄ、（２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（３）−ＮＯ２、（４）ハロゲン、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、（６）−ＳＲｄ、（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、（９）−ＮＲｄＲｅ、（１０）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、（１２）−ＣＯ２Ｒｄ、（１３）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、（１５）−ＣＮ、（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、（２２）ＣＦ３、（２３）−ＯＣＦ３、（２４）Ｃ３−８シクロアルキル及び（２５）ヘテロシクリル（ここで、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒｃから独立に選択される、１個から３個の基で場合によっては置換される。）から選択され；
Ｒｂは、（１）Ｒａから選択される基、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）Ｃ２−１０アルケニル、（４）Ｃ２−１０アルキニル、（５）アリール及び（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリール（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは、Ｒｃから独立に選択される基から選択される１個から３個の置換基で場合によっては置換される。）から選択され；
Ｒｃは、（１）ハロゲン、（２）アミノ、（３）カルボキシ、（４）Ｃ１−４アルキル、（５）Ｃ１−４アルコキシ、（６）アリール、（７）−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、（８）ヒドロキシ、（９）ＣＦ３、（１０）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ又は（１２）アリールオキシであり；
Ｒｄ及びＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃｙ及び−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃｙ（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＣｙは、Ｒｃから独立に選択される１から４個の置換基で場合によっては置換される。）から独立に選択されるか；又は、
Ｒｄ及びＲｅは、それらが結合する原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒｈから独立に選択される０個から２個のさらなるヘテロ原子を含有する、４から７員の複素環を形成し、該複素環は、Ｃ３−８炭素環と場合によっては縮合されるか、又は、Ｃ１−１０アルキルから独立に選択される１個から４個の基で場合によっては置換され；
Ｒｆ及びＲｇは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃｙ及び−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃｙから独立に選択されるか；又は、
Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する炭素と一緒に、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される０個から２個のヘテロ原子を含有する、５から７員の環を形成し；
Ｒｈは、Ｒｆ及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選択され；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｍは、１又は２である。）を提供する。
【０００６】
式Ｉのある実施形態において、Ｘ及びＹの１つはハロゲンであり、他方は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択される。この実施形態のあるサブセットにおいて、Ｘ及びＹの１つはクロロであり、他方は、クロロ又はメトキシである。別のサブセットにおいて、Ｘ及びＹは、それぞれクロロである。
【０００７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである。あるサブセットにおいて、Ｒ１は、水素であり、別のサブセットにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。
【０００８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ＮＲｄＲｅである。この実施形態のあるサブセットにおいて、Ｒｄは、水素である。この実施形態の第二のサブセットにおいて、Ｒｄは、水素であり、Ｒｅは、Ｃ１−１０アルキル及びシクロアルキルから選択される。第三のサブセットにおいて、Ｒｄ及びＲｅは、それらが結合する原子と一緒に、さらなるヘテロ原子を含有せず、Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個又は２個の基で場合によっては置換される、４から７員の複素環を形成する。Ｒ４の例には、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、２−メチル−１−ピペリジニル、３−メチル−１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、３，５−ジメチル−１−ピペリジニル、３，３−ジメチル−１−ピペリジニル、４，４−ジメチル−１−ピペリジニル、オクタヒドロキノリン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ及びシクロブチルアミノが含まれる。
【０００９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３は、ＮＲｄＲｅであり、Ｒ４は、水素である。この実施形態のあるサブセットにおいて、Ｒｄは、水素である。この実施形態のあるサブセット、この実施形態の第二のサブセットにおいて、Ｒｄは、水素であり、Ｒｅは、Ｃ１−１０アルキル及びシクロアルキルから選択される。Ｒ３の例には、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ及びシクロブチルアミノが含まれる。
【００１０】
式Ｉのある実施形態は、式Ｉａ：
【００１１】
【化４】
の化合物又は医薬適合性のそれらの塩（式中、
Ａは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３及びＲ４の１つは、ＮＲｄＲｅであり、他方は、水素である。）を提供する。
【００１２】
式Ｉａのある実施形態は、Ｒｄが水素であり、Ｒｅが、ｔ−ブチル又はシクロブチルであるか、又は、Ｒｄ及びＲｅが、それらが結合する窒素原子と一緒に、さらなるヘテロ原子を含有せず、Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個又は２個の基で場合によっては置換される複素環を形成する、化合物である。
【００１３】
式Ｉａの別の実施形態は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個又は２個の基で場合によっては置換されるピペリジン−１−イルであり、Ｒ１が、水素又はＣ１−４アルキルである、化合物である。
【００１４】
式Ｉの代表的な化合物には、これらに限定されないが、
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン及びその、エチル、ピバロイルオキシメチル及び１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステル；
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−アゼチジニル−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（ピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのエチルエステル；
（４Ｒ）−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン及びそのメチルエステル；及び医薬適合性のそれらの塩が含まれる。
【００１５】
別の局面において本発明は、哺乳動物に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物における、細胞接着が介在する、疾病、疾患、状態又は症候の、予防又は治療のための方法を提供する。この局面には、哺乳動物における、細胞接着が介在する、疾病、疾患、状態又は症候の治療に対する医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用が含まれる。ある実施形態において、前記疾病及び疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、臓器移植、急性白血病及び鎌形赤血球性貧血から選択される。別の実施形態において、本方法は、ウマにおける細胞性肺気腫の、予防又は治療を提供する。さらに別の実施形態において、本方法は、イヌにおける関節炎の、予防又は治療を提供する。別の局面において、本発明は式Ｉの化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＶＬＡ−４の作用を阻止するための方法を提供する。この局面には、哺乳動物における、ＶＬＡ−４の作用を阻止するための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用が含まれる。
【００１６】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物と、医薬適合性の担体と、を含有する、医薬組成物を提供する。
【００１７】
「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖もしくは分枝鎖又はそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。
【００１８】
「アルケニル」とは、直鎖もしくは分枝鎖又はそれらの組み合わせであり得る、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。
【００１９】
「アルキニル」とは、直鎖もしくは分枝鎖又はそれらの組み合わせであり得る、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。
【００２０】
「シクロアルキル」とは、それぞれが３個から１０個の炭素原子を有する、単環式又は二環式の飽和炭素環を意味する。この用語には、結合点が非芳香族部分にある、アリール基に縮合した単環式環も含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが含まれる。
【００２１】
「アリール」とは、炭素原子のみを含有する、単環式又は二環式の芳香環を意味する。この用語には、結合点が芳香族部分にある、単環式シクロアルキル基又は単環式ヘテロシクリル基に縮合したアリール基も含まれる。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが含まれる。
【００２２】
「ヘテロアリール」とは、各環が５個から６個の原子を有する、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式又は二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが含まれる。
【００２３】
「ヘテロシクリル」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有しており、各環が３個から１０個の原子を有し、結合点が炭素又は窒素であり得る、単環式又は二環式の飽和環を意味する。この用語には、結合点が非芳香族部分にある、アリール基又はヘテロアリール基に縮合した単環式複素環も含まれる。「ヘテロシクリル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどが含まれる。この用語には、窒素を介して結合する、２−もしくは４−ピリドン又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）などの非芳香族の部分不飽和単環式環も含まれる。
【００２４】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００２５】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１又は複数の不斉中心を含有し、したがって、これらの化合物は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、式Ｉの化合物のこのような異性体総てを包含するものとする。
【００２６】
本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン二重結合を含有するものがあり、別段の指定がない限り、これらの化合物は、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を含むものとする。
【００２７】
本明細書に記載の化合物の中には、互変異性体と呼ばれる、水素が異なった位置で結合した化合物として存在し得るものがある。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトン及びそのエノール型であり得る。個々の互変異性体及びそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００２８】
式Ｉの化合物は、例えば、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＡｃ又はそれらの混合液などの適切な溶媒からの分別結晶によって、鏡像異性体のジアステレオマー対に分離することができる。このようにして得られる鏡像異性体対は、例えば分割剤として光学活性アミンを使用することにより、又はキラルＨＰＬＣカラムにおいて、など、従来の手段によって、個々の立体異性体に分離することができる。
【００２９】
あるいは、一般式Ｉ又はＩａの化合物の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発物質又は立体配置が既知である試薬を用いる立体特異的合成により得ることができる。
【００３０】
塩
「医薬適合性の塩」という用語は、無機もしくは有機塩基及び無機もしくは有機酸を含む、医薬適合性の非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基由来の塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。医薬適合性の有機非毒性塩基由来の塩には、１級、２級及び３級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む。）、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂などが含まれ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
【００３１】
本発明の化合物が塩基性の場合、無機酸もしくは有機酸などの医薬適合性の非毒性酸から塩を調製し得る。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、式Ｉに対する言及には、医薬適合性の塩も含まれることを理解されたい。
【００３３】
有用性
式Ｉの化合物が、ＶＬＡ−４インテグリンの作用に対する拮抗能を有することから、これらの化合物は、ＶＬＡ−４がそれぞれの各種リガンドに結合することで誘発される、症候、疾患又は疾病を予防又は退行させる上で有用である。このように、これらのアンタゴニストは、細胞の活性化、移動、増殖及び分化を含む細胞接着プロセスを阻害する。従って、本発明の別の局面は、式Ｉの化合物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、ＶＬＡ−４結合ならびに細胞接着及び活性化が介在する疾病又は疾患又は症候の治療（予防、緩和、改善もしくは抑制を含む。）のための方法を提供する。このような疾病、疾患、状態又は症候は、例えば、（１）多発性硬化症、（２）喘息、（３）アレルギー性鼻炎、（４）アレルギー性結膜炎、（５）慢性閉塞性肺疾患を含む炎症性肺疾患、（６）関節リウマチ、（７）敗血症性関節炎、（８）Ｉ型糖尿病、（９）臓器移植拒絶、（１０）再狭窄、（１１）自家骨髄移植、（１２）ウィルス感染の炎症性続発症、（１３）心筋炎、（１４）潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、（１５）ある種の中毒性腎炎及び免疫に基づく腎炎、（１６）接触皮膚過敏症、（１７）乾癬、（１８）腫瘍転移、（１９）アテローム性動脈硬化症、（２０）鎌形赤血球性貧血、（２１）ある種の急性白血病、（２２）各種メラノーマ、癌腫及び肉腫（多発性骨髄腫を含む。）；（２３）急性呼吸窮迫症候群；（２４）ブドウ膜炎；（２５）循環性ショック及び（２６）肝炎である。これらの疾患は、ヒトにおいて、ならびに動物において起こり得、動物疾患は、異なる病名で知られている場合がある；例えば、細胞性肺気腫は、ウマにおける気道閉塞性疾患であり、ＣＯＰＤ又は再発性気道閉塞性疾患としても多岐にわたり知られている。式Ｉの化合物は、ヒト、ならびにウマ、ネコ及びイヌなどの非ヒト動物でのＶＬＡ−４介在疾患の治療において有用である。
【００３４】
これらの疾病又は疾患における本発明の化合物の用途は、文献で報告されている動物疾患モデルで示すことができる。以下は、そのような動物疾患モデルの例である。ｉ）多発性硬化症に類似するニューロン性脱髄のモデルである実験アレルギー性脳脊髄炎（例えば、Ｔ．Ｙｅｄｎｏｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ，３５６，６３（１９９３）及びＥ．Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４７，１０５３（１９９６）参照）；ｉｉ）喘息の様々な相のモデルとしての、ヒツジ及びモルモットにおける気管支反応亢進（例えば、Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，７７６（１９９３）及びＡ．Ａ．Ｙ．Ｍｉｌｎｅ及びＰ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８２，２４３（１９９５）参照）；ｉｉｉ）炎症性関節炎モデルとしてのラットにおけるアジュバント誘発関節炎（Ｃ．Ｂａｒｂａｄｉｌｌｏら、Ａｒｔｈｒ．Ｒｈｅｕｍａ．（Ｓｕｐｐｌ．），３６，９５（１９９３）及びＤ．Ｓｅｉｆｆｇｅ，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２３，１２（１９９６）参照）；ｉｖ）ＮＯＤマウスにおける養子自己免疫糖尿病（Ｊ．Ｌ．Ｂａｒｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９３，１７００（１９９４）、Ａ．Ｊａｋｕｂｏｗｓｋｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５、９３８（１９９５）及びＸ．Ｄ．Ｙａｎｇら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．４６，１５４２（１９９７）を参照。）；ｖ）臓器移植のモデルとしてのマウスにおける心臓異型移植生存率（Ｍ．Ｉｓｏｂｅら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．，２６，８６７（１９９４）及びＳ．Ｍｏｌｏｓｓｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，９５，２６０１（１９９５）参照。）；ｖｉ）炎症性腸疾患の一形態であるヒト潰瘍性大腸炎に類似の、ワタボウシタマリンでの自発慢性大腸炎（Ｄ．Ｋ．Ｐｏｄｏｌｓｋｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９２，３７２（１９９３）参照。）；ｖｉｉ）皮膚アレルギー反応のモデルとしての接触過敏モデル（Ｔ．Ａ．Ｆｅｒｇｕｓｏｎ及びＴ．Ｓ．Ｋｕｐｐｅｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５０．１１７２（１９９３）及びＰ．Ｌ．Ｃｈｉｓｈｏｌｍら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３，６８２（１９９３）参照。）；ｖｉｉｉ）急性腎毒性腎炎（Ｍ．Ｓ．Ｍｕｌｌｉｇａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５７７（１９９３）参照。）；ｉｘ）腫瘍転移（例えば、Ｍ．Ｅｄｗａｒｄ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，７，１８５（１９９５）参照。）；ｘ）実験的自己免疫甲状腺炎（Ｒ．Ｗ．ＭｕｃＭｕｒｒａｙら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．２３，９（１９９６）参照）；ｘｉ）ラットでの動脈閉塞後の虚血性組織損傷（Ｆ．Ｓｑｕａｄｒｉｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１８，１５３（１９９６）参照）；ｘｉｉ）アレルギー応答を弱めるＶＬＡ−４抗体による、ＩＬ−４及びＩＬ−５を含むＴＨ２ Ｔ細胞サイトカイン産生の阻害（Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １００，３０８３（１９９７）；ｘｉｉｉ）霊長類及びマウスにおいて、ＶＬＡ−４インテグリンに対する抗体が、長期の再増殖細胞を動員し、サイトカイン誘導性動員を拡大させる（Ｂｌｏｏｄ，９０ ４７７９−４７８８（１９９７）；ｘｉｖ）鎌形網状赤血球はＶＣＡＭ−１に接着する（Ｂｌｏｏｄ，８５ ２６８−２７４（１９９５）及びＢｌｏｏｄ ８８ ４３４８-４３５８（１９９６）；ｘｖ）ケモカイン間質細胞由来因子１は、ＣＳ−１／フィブロネクチン及びＶＣＡＭ−１への、ＶＬＡ−４インテグリン介在の多発性骨髄腫細胞接着を調節する（Ｂｌｏｏｄ，９７、３４６−３５１ ２００１）。
【００３５】
用量の範囲
式Ｉの化合物の予防用量又は治療用量の大きさは、当然のことながら、治療対象の状態の性質及び重症度、ならびに、特定の式Ｉの化合物及びその投与経路に依存して変化する。この用量はさらに、個々の患者の年齢、体重及び反応によっても変化する。一般に、１日用量範囲は、単回投与又は分割投与で、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇである。一方、上記の範囲外の用量を用いる必要がある場合もある。
【００３６】
静脈投与用組成物を用いる場合、適切な用量範囲は、式Ｉの化合物 約０．０１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇから約１０ｍｇ）／ｋｇ体重／日である。
【００３７】
経口投与のための組成物が用いられる場合、適切な用量範囲は、式Ｉの化合物 約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約０．１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００３８】
舌下投与のための組成物を用いる使用の場合、適切な用量範囲は、式Ｉの化合物 ０．０１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇから約５ｍｇ）／ｋｇ体重／日である。
【００３９】
喘息の治療の場合、式Ｉの化合物は、１日１回、２回、３回などで、経口／吸入／舌下／などにより、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で使用し得る。この量を、単回１日用量で、又は１日に２回もしくは３回に分けて投与し得る。
【００４０】
多発性硬化症の治療の場合、式Ｉの化合物は、１日１回、２回、３回などで、経口／吸入／舌下／などにより、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で使用し得る。この量を、単回１日用量で、又は１日に２回もしくは３回に分けて投与し得る。
【００４１】
炎症性腸疾患の治療の場合、式Ｉの化合物は、１日１回、２回、３回などで、経口／吸入／舌下／などにより、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で使用し得る。この量を、単回１日用量で、又は１日に２回もしくは３回に分けて投与し得る。
【００４２】
関節リウマチの治療の場合、式Ｉの化合物は、１日１回、２回、３回などで、経口／吸入／舌下／などにより、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で使用し得る。この量を、単回１日用量で、又は１日に２回もしくは３回に分けて投与し得る。
【００４３】
医薬組成物
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物における場合「組成物」という用語は、有効成分及び担体を構成する不活性成分（医薬適合性の賦形剤）を含有する生成物、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、複合体化もしくは凝集、又は１もしくは複数の成分の解離、又は１もしくは複数の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって、直接もしくは間接的に生じる生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、さらなる有効成分及び医薬適合性の賦形剤を混合することで得られるあらゆる組成物を包含する。
【００４４】
哺乳動物、特にヒトに対して、本発明の化合物の有効用量を与えるために、適切な投与経路を用い得る。例えば、経口、舌下、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの投与を用い得る。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物又は該化合物の医薬適合性の塩を含有し、医薬適合性の担体及び、場合によっては他の治療成分を含有することもできる。「医薬適合性の塩」という用語は、無機塩基又は無機酸及び有機塩基又は有機酸などの医薬適合性の非毒性塩基又は非毒性酸から調製される塩を指す。
【００４６】
本組成物には、経口、舌下、直腸、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与及び静脈内投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（吸入）又は経鼻投与に適切な組成物が含まれるが、特定の場合に対して最適である経路は、治療対象の状態の性質及び重症度、ならびに有効成分の性質に依存する。これらの組成物は、都合よく、単位製剤で提供され、製薬業界で公知のあらゆる方法によって調製することができる。
【００４７】
吸入による投与の場合、本発明の化合物は、都合よく、加圧パック又は噴霧器から出るエアロゾル噴霧剤の形で送達させる。本化合物は、処方可能な粉剤として送達することができ、この粉末組成物は、通気粉剤吸入装置を用いて吸入させ得る。吸入に好ましい投与システムは、フルオロカーボン又は炭化水素などの適切な推進剤中での式Ｉの化合物の懸濁液もしくは溶液として処方し得る用量計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、ならびに、さらなる賦形剤を添加した、又は添加しない、式Ｉの化合物の乾燥粉剤として処方することができる乾燥粉剤吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【００４８】
式Ｉの化合物の適切な局所処方には、経皮装置、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などが含まれる。
【００４９】
実際の使用においては、式Ｉの化合物を、従来の医薬品配合法に従って、医薬担体と十分に混和した有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、各種形態のものとすることができる。経口剤形の組成物を調製する場合、例えば懸濁液、エリキシル剤及び液剤などの液体経口製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体のいずれかを、又は、例えば粉剤、カプセル及び錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体製剤が好ましい。投与し易いことから、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位製剤であり、その場合は、固体医薬用担体を明らかに用いる。必要に応じて、錠剤を、標準的な水系もしくは非水系の方法でコーティングすることができる
上記のような一般的な製剤以外に、米国特許３，８４５，７７０号、同３，９１６，８９９号、同３，５３６，８０９号、同３，５９８，１２３号、同３，６３０，２００号及び同４，００８，７１９号に記載のような徐放手段及び／又は投与装置によって、式Ｉの化合物を投与することもできる。
【００５０】
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、それぞれが有効成分所定量を含有する、カプセル、カシェ剤又は錠剤などの別個の単位として；粉剤もしくは顆粒として；又は水性液体中の、液剤もしくは懸濁液、非水系液体、水中油型乳濁液又は油中水型乳濁液として提供され得る。このような組成物は、製薬のあらゆる方法により調製することができるが、いずれの方法も、有効成分と、１又は複数の必要な成分を構成する担体と、を組み合わせる段階を含む。通常、本組成物は、有効成分と、液体担体もしくは細かく粉砕した固体担体又はその両方と、を均一かつ十分に混合し、その後必要に応じて、所望の形に成形することで調製する。例えば錠剤は、場合によっては１又は複数の補助成分とともに、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、適切な機械で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と場合によっては混合して、粉末又は顆粒などの自由流動形態の有効成分を圧縮することにより調製し得る。成形錠は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより調製し得る。望ましくは各錠剤は、有効成分 約１ｍｇから約５００ｍｇを含有し、各カシェ剤又はカプセルは、有効成分 約１ｍｇから約５００ｍｇを含有する。
【００５１】
以下に、式Ｉの化合物に対する代表的な医薬剤形の例を示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は状態の治療／予防／抑制又は改善で使用される他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤は、それらの薬剤に通常使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時投与、又は連続投与することができる。式Ｉの化合物を１又は複数の他の薬剤と同時に使用する場合、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１又は複数の他の有効成分を含有するものが含まれる。別個に投与するか、又は同じ医薬組成物中で投与する、式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例には、これらに限定されないが、（ａ）米国特許５，５１０，３３２号、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３及びＷＯ９６／３１２０６に記載のものなど、他のＶＬＡ−４アンタゴニストならびにナタリズマブ；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾンなどのステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリマス、ラパマイシン及び他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）；（ｅ）β２−アゴニスト薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサール及びフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）セレコキシブ、ロフェコキシブ及びパレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２及びＣＣＲ−３のアンタゴニスト；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン）、捕捉剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）及びプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）及びグリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）の製剤；（ｍ）ムスカリンアンタゴニスト（イプラトロピウム及びチラトロピウム）などの抗コリン作動薬；（ｎ）プレドニゾロン、グラチラマー、デオキシアデノシン、ミトキサントロン、メトトレキセート及びシクロホスファミドを含む、多発性硬化症に対する最新の治療；（ｏ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；（ｐ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン及び６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤ならびに細胞毒性癌化学療法薬などの他の化合物などが含まれる。
【００５４】
第２の有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は変動し得、各成分の有効用量に依存する。通常は、それぞれの有効用量を用いる。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、式Ｉの化合物の、ＮＳＡＩＤに対する重量比は、通常、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物及び他の有効成分の併用も、一般に、上述の範囲内であるが、各場合について、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００５５】
下記のスキーム及び実施例で使用され得る略称には次のものが含まれる：
４−ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＡｃＣＮ：アセトニトリル；
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＢＯＣ−ＯＮ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル；
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
食塩水（ｂｒｉｎｅ）：ＮａＣｌ飽和溶液；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
Ｅｔ：エチル；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ｇ又はｇｍ：グラム；
ｈ又はｈｒ：時間；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＯＡｃ：酢酸；
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ｉｎ ｖａｃｕｏ（真空）：ロータリーエバポレーション；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ｍｇ：ミリグラム；
ＭＨｚ：メガヘルツ；
ｍｉｎ：分；
ｍＬ：ミリリットル；
ｍｍｏｌ：ミリモル；
ＭＳ又はｍｓ：質量スペクトラム；
ＭＳＣｌ：塩化メタンスルホニル；
Ｐｈ：フェニル；
Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン；
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ｒｔ：室温；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００５６】
添付のスキームで説明する手順により、本発明の化合物を調製し得る。スキーム１において、置換ピリジル−４−カルボン酸誘導体Ａを塩化チオニルで処理して、カルボン酸クロリド誘導体とし、次に、これを４−アミノ−（Ｌ）−フェニルアラニン誘導体と反応させて、アミドＢを得る。ＢにおけるＮ−ＢＯＣ−保護基を強酸（ＴＦＡ又はＨＣｌ）で除去して、遊離のアミンＣを得る。
【００５７】
【化５】
【００５８】
スキーム２において、適切に置換された（Ｌ）−プロリンエステルＤ（Ｒ’＝Ｈ）を、塩基存在下（ＤＩＰＥＡ又はＮａ２ＣＯ３）で、３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドＬを用いてスルホニル化し、スルホンアミドＥを得て、エステル保護基を含有している場合は、水酸化物でこれを処理し、遊離酸を得る。アミンＣ及び酸Ｅを、適切なカップリング剤（例えば、ＰｙＢＯＰ、ＨＢＴＵ／ＨＯＡｔ、又は、Ｅは、対応する酸塩化物に最初に変換され得る。）存在下で一緒に反応させて、アミドＦを得る。あるいは、ＬｉＯＨなどの塩基で処理することにより、プロリンエステルＤ（Ｒ’＝ＢＯＣ）を対応する酸へと加水分解する。次に、上述のように、この酸をＣとカップリングさせ、ＢＯＣ基を除去した後、Ｍを得る。次に、塩基存在下で、Ｌを用いてアミンＭをスルホニル化し、Ｆを得る。Ｆにおけるエステルを、水酸化物（Ｒ１がｎ−又はｉ−アルキルである場合）又はＴＦＡもしくはＨＣｌ（Ｒ１がＴｔｅｒｔ−ブチルである場合）を用いて加水分解し、対応する酸を得ることができる。
【００５９】
【化６】
【００６０】
生物学的評価
式Ｉの化合物は、ＶＬＡ−４を担う細胞において顕著で持続的な受容体占有を示す、ＶＬＡ−４の強力なアンタゴニストである。ジャルカット（Ｊｕｒｋａｔ）細胞におけるＶＬＡ−４からの試験化合物の解離速度は、Ｇ．Ｄｏｈｅｒｔｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３，１８９１（２００３）で述べられる方法により測定し得る。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、３時間より大きい、解離の半減期を有し（ｔ１／２＞３時間）、このことから、それらがＶＬＡ−４の密接な阻害剤であることが分かる。
【００６１】
ラット及びイヌにおける経口投与後のＶＬＡ−４受容体占有は、Ｄ．Ｒ．Ｌｅｏｎｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．，３０５，１１５０（２００３）で述べられる方法により測定され得る。経口投与後、本発明の化合物は、持続的で顕著な受容体占有を示した（＞５０％）。
【００６２】
本発明の化合物は、以下の実施例において詳述する手段により、調製することができる。提供する実施例は、本発明の説明であり、その範囲を何ら限定するものではない。
【００６３】
（参考実施例１）
４-（（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ）−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル、ＨＣｌ
【００６４】
【化７】
【００６５】
段階Ａ：窒素下、０℃の、無水エタノール ５００ｍＬに、塩化チオニル（２１ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を５分間にわたり添加し、この透明な溶液を０℃にて１０分間撹拌し、次いで、ｒｔで３０分間撹拌した。４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（５０．２ｇ、０．２４ｍｏｌ）を一度に添加し、この混合物を一晩還流させた。得られた混合物を真空濃縮し、白色の固体として４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、エチルエステル、ＨＣｌ（６０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【００６６】
段階Ｂ：窒素下の、塩化メチレン（１．５Ｌ）中の段階Ａの化合物の懸濁液（６０ｇ、０．２２ｍｏｌ）に、ＴＥＡ（３１ｍＬ）を添加した。１０分間ｒｔで撹拌した後、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４９ｇ、０．２２ｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．１ｇ）を添加し、その反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）及び食塩水（１ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−ＢＯＣ−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、エチルエステル（７８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），４．３０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００６７】
段階Ｃ：無水エタノール（３００ｍＬ）中の段階Ｂの化合物（７８．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、窒素をパージし、１０％ 炭素担持パラジウム（１．０ｇ）を添加した。４０から５０ｐｓｉで１時間水素添加した後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅを介して濾過し、そのケーキをＥｔＯＨ、次いで、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この濾過液を濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、４：１から１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して残渣を精製し、Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、エチルエステル（６０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．７６−３．００（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００６８】
段階Ｄ：窒素をフラッシュした５００ｍＬ丸底フラスコに、３，５−ジクロロイソニコチン酸（４６．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及び塩化チオニル（２０ｍＬ、３３．９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を入れた。スラリーを５時間還流させた後、さらなる塩化チオニル（５ｍＬ、０．７０ｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、この反応混合物をさらに４５分間還流させ、濃縮して、残渣をトルエンと共沸させ、未精製の塩化アシルを得て、これをすぐに使用した。未精製の塩化アシルをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃にて５分間にわたり、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の、段階Ｃの化合物（６０ｇ、０．２０ｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（４４ｍＬ、０.４０ｍｏｌ）に添加した。０℃にて１時間撹拌した後、希ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。有機層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で水層を抽出した。この有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、４：１から３：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、残渣を精製し、Ｎ−ＢＯＣ−４−（（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ）−Ｌ−フェニルアラニン、エチルエステル（９５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），４．２０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．３４／１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００６９】
段階Ｅ：ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）中の段階Ｄの化合物（９５ｇ、０．１９７ｍｏｌ）の溶液を、塩化水素ガス流でｒｔにて２時間にわたり処理した。得られた黄色の懸濁液をヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、濾過した。そのケーキをヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、黄色の固体として表題化合物を得た（８０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【００７０】
（参考実施例２）
Ｎ−ＢＯＣ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
【００７１】
【化８】
【００７２】
段階Ａ．ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（７２．８ｇ、０．５６ｍｏｌ）、２．５Ｍ ＮａＯＨ（４８０ｍＬ、１．２０ｍｏｌ、２．１８ｅｑ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２８ｇ、０．５８ｍｏｌ、１．０７ｅｑ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。得られた白色の懸濁液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（１０５ｍＬ、１．２６ｍｏｌ、２．２９ｅｑ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ１Ｌ、３ｘ０．５Ｌ）及び酢酸エチル（２ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粘性のある油状物質として、Ｎ−ＢＯＣ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得た（１４６．３ｇ）。未精製の生成物（１４４．５ｇ、理論 ０．５６ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１００ｍＬ、１．６ｍｏｌ、２．９０ｅｑ）、炭酸カリウム（１１０ｇ、０．８ｍｏｌ、１．４２ｅｑ）及びアセトン（２．５Ｌ）を合わせ、この混合物を４時間還流させた。この反応物を室温まで冷まし、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そのケーキをアセトンで洗浄した。この濾過液を濃縮して、少量のＣＨ２Ｃｌ２を含有するＥｔＯＡｃにその残渣を溶解し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色のスラリーを得た。このスラリーにヘキサンをフラッシュし、０℃に冷却し、濾過した。そのケーキを乾燥させ、白色の固体として、Ｎ−ＢＯＣ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル １２１．７ｇを得た。
【００７３】
段階Ｂ．段階Ａの化合物（１４４．５ｇ、０．５９ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２００ｇ、０．７６ｍｏｌ、１．２９ｅｑ）、ｐ−ニトロ安息香酸（１５０ｇ、０．９ｍｏｌ、１．５２ｅｑ）及びＴＨＦ（２．５Ｌ）を混合し、０℃に冷却した。ジエチルジアゾジカルボキシレート（１２０ｍＬ、０．７６ｍｏｌ、１．２９ｅｑ）を１０分間にわたり添加した。この反応は３０℃まで発熱し、これを室温まで冷却し、一晩撹拌した。この反応物を濃縮して、残渣をエーテル（１Ｌ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。この濾過液を再び濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、クロマトグラフィーにかけた（シリカ、直線的勾配 ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）。生成物留分を合わせ、濃縮した。濃縮物に、エーテル、次にヘキサンをフラッシュし、白色のスラリーを得て、これを濾過し、乾燥させ、表題化合物 ２１８．７ｇを白色の固体として得た。
【００７４】
（参考実施例３）
メチル（４Ｓ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−ヒドロキシプロリネート
【００７５】
【化９】
【００７６】
メチル（４Ｓ）−４−ヒドロキシプロリネート（５２．０ｇ、０．２８６ｍｏｌ）を５００ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（８３．６ｍＬ、０．６００ｍｏｌ）を添加し、続いて、ゆっくりと３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（５５．０、０．２７３ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を添加し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粘性のある残渣を得た。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、残渣を完全に溶解させた。その溶液がわずかに混濁するまで、ヘキサン およそ１００ｍＬをゆっくりと添加した。次に、この混合物を一晩撹拌し、生成物を沈殿させた。この固体を濾過し、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回リンスし、灰白色の粉末として所望する生成物を得た（６６．２ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値 ３１０．３、観察 ｍ／ｅ ３１１．２（ＭＨ＋）。
【００７７】
（実施例１）
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
【００７８】
【化１０】
【００７９】
段階Ａ：−２０℃の、塩化メチレン（８００ｍＬ）中の、Ｎ−ＢＯＣ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（６０ｇ、０．２５ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロエタンスルホン酸無水物を４５分間にわたり添加した。−２０℃でさらに４５分間撹拌した後、シクロブチルアミン（５５ｇ、０．７８ｍｏｌ）を一度に添加し、その反応物をｒｔに一晩温めた。１Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５０ｍＬ）で反応を停止させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＡｃから５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して残渣を精製し、Ｎ−ＢＯＣ−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−Ｌ−プロリン、メチルエステル（７７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６７／３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３６／１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【００８０】
段階Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（３５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の、段階Ａの化合物（７７ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２１ｇ、０．５０ｍｏｌ）を添加し、その懸濁液をｒｔで一晩撹拌した。その反応混合物を、ＣＨ３ＣＮで総体積 １Ｌになるまで希釈し、０℃に冷却し、濾過し、この濾過液を、Ｎ−ＢＯＣ−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリンのリチウム塩の溶液として得た。上述の濾過液の一部（４８４ｍＬ、０．２２Ｍ、０．１１ｍｏｌ）を濃縮して、その残渣に、水（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、ＥＤＣ（２０．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）及び、水（１Ｌ）中の４−（（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ）−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステルＨＣｌ（３９ｇ、０．０９０ｍｏｌ）の溶液を添加した。この二相性の混合物を激しく４時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９８：１：１）で溶出して残渣を精製し、Ｎ−［Ｎ−ＢＯＣ−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル］−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル（４８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．５−２．２（ｍ，８Ｈ），１．２２（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）。
【００８１】
段階Ｃ：エタノール（３００ｍＬ）中の段階Ｂの化合物の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を添加した。ｒｔで一晩撹拌した後、透明な黄色の溶液を濃縮して、残渣をエーテル（１Ｌ）で摩砕した。得られた懸濁液をｒｔにて２時間撹拌し、沈殿を濾過により回収した。そのケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させ、Ｎ−［４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル］−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル、ＨＣｌ（４５．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８６（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．５（ｄｄ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【００８２】
段階Ｄ：０℃の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）及び塩化メチレン（８０ｍＬ）中の、段階Ｃの化合物（１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２１ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をｒｔまで３時間にわたり温め、得られた混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０から３％）中の２Ｎ アンモニアを用いて、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル（１８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ７１２、観察 ｍ／ｅ ７１３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
【００８３】
エタノール １００ｍＬ中の、上記化合物（５．６ｇ）の試料に、メタンスルホン酸（１．１ｅｑ）を添加した。次に、その溶液が混濁するまでエーテルを添加した。ｒｔで６時間撹拌した後、結晶を濾過により回収し、上記エステルのメタンスルホン酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．２４（ｍ，３Ｈ）１．９０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ７１２、観察 ｍ／ｅ ７１３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．９分）。
【００８４】
段階Ｅ：ＡｃＣＮ ８０ｍＬ及び水 ４０ｍＬ中の、段階Ｄの化合物（遊離アミン、２３ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２．７ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔにて２時間撹拌した後、ギ酸水溶液（９８％、２．４ｍＬ、６５mｍｏｌ）で反応を停止させた。この反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｒｔで一晩撹拌した。形成された結晶を濾過により回収し、表題化合物（１８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），４．４４−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ６８４、観察 ｍ／ｅ ６８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【００８５】
水及びＡｃＣＮ（３：１） ２０ｍＬ中の上記化合物（１．２ｇ）の試料に、メタンスルホン酸（１．１ｅｑ）を添加した。この混合物を凍結乾燥させ、固形残渣をＡｃＣＮ中で結晶化させ、メタンスルホン酸塩として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ６８４、実測 ｍ／ｅ ６８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【００８６】
（実施例２）
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン（Ｒ１＝Ｈ）、エチルエステル（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３）、ピバロイルオキシメチルエステル（Ｒ１＝−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）及び１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステル（Ｒ１＝−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）
【００８７】
【化１１】
【００８８】
段階Ａ：０℃の、水 ５００ｍＬ中の（３Ｓ）−ヒドロキシ−（Ｌ）−プロリン（Ａｃｒｏｓ、２０ｇ、０．１５ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２６ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、粉末化した３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。ｒｔで一晩撹拌した後、その反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝３）、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。次に、残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃にて、黄色が持続するまで、トリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中２Ｍ）を添加した。ｒｔにて１５分間撹拌した後、その混合物を乾燥するまで濃縮して、Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−ヒドロキシ−（Ｌ）−プロリン、メチルエステル（３１．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値 ３１０、実測 ｍ／ｅ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【００８９】
段階Ｂ：０℃にて、ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬ中の、段階Ａの化合物（３１．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２０ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（９．５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。０℃にて２０分間撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液 １００ｍＬで反応を停止させた。１５分間撹拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮して、Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−メタンスルホニルオキシ−（Ｌ）−プロリン、メチルエステル（４０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ７Ｓに対する計算値 ３８８、実測 ｍ／ｅ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
【００９０】
段階Ｃ：ＡｃＣＮ ３００ｍＬ中の段階Ｂの化合物（３９．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３５ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を添加した。７５℃にて４時間加熱した後、その反応混合物をｒｔに冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮して、Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−２，３−デヒドロプロリン、メチルエステル（２８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），６．３５（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔｄ，２Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値 ２９２、実測 ｍ／ｅ ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
【００９１】
段階Ｄ：シクロヘキサン ２２５ｍＬ及びｔｅｒｔ−ブタノール ７５ｍＬ中の段階Ｃの化合物（２６．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（９５ｍＬ、０．９０ｍｏｌ）を添加した。５０℃にて４８時間加熱した後、その反応混合物をｒｔに冷却し、濃縮した。固形残渣をヘキサンで摩砕し、濾過により回収し、ラセミ混合物としてＮ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロリン、メチルエステル（２９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値 ３６５、実測 ｍ／ｅ ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【００９２】
上記のラセミ体の試料（４６ｇ、０．１３ｍｏｌ）及び（１Ｒ）−（１０）−カンファスルホン酸（２９ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、熱したＡｃＣＮ（２１０ｍＬ）に溶解した。ｒｔに冷却した後、結晶を濾過により回収し、これをＡｃＣＮ中で再結晶化させ、（１Ｒ）−（１０）−カンファスルホン酸塩として、１種類の純粋な鏡像異性体 １２．４ｇを得た。この（１Ｒ）−（１０）−カンファスルホン酸塩をＥｔＯＡｃ及び２Ｎ ＮａＯＨ水溶液とともに撹拌することにより、遊離塩基の純粋な（３Ｓ）鏡像異性体を得て、その後、有機層を濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値 ３６５、実測 ｍ／ｅ ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【００９３】
段階Ｅ：ＡｃＣＮ／水（２．５：１）１００ｍＬ中の段階Ｄの純粋な（３５）鏡像異性体（６．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２．０ｇ、４６ｍｏｌ）を添加した。ｒｔで２．５時間撹拌した後、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加することにより、この反応を停止させ、この反応混合物を凍結乾燥させ、未精製のリチウム塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。ドライＤＭＦ ７０ｍＬ中の未精製のリチウム塩の懸濁液に、４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（８．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１１ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（６．０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔにて２．５時間撹拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬｘ２）及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物のエチルエステルを得た（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３、７．５ｇ）。ＡｃＣＮ中での再結晶化により、エチルエステルの結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ７１４、実測 ｍ／ｅ ７１５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．９分）。
【００９４】
段階Ｆ：ＡｃＣＮ １２ｍＬ及び水 ６ｍＬ中の、段階Ｅのエチルエステル（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をｒｔで２０分間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５にして反応を停止させ、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：３ ｖ／ｖ） ２００ｍＬで希釈した。この混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、有機溶媒を除去し、残渣を凍結乾燥させ、表題酸化合物を得た（Ｒ１＝Ｈ、１．９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｄ，２Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ６８６、実測 ｍ／ｅ ６８７（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
【００９５】
ピバロイルメチルエステル（Ｒ１＝−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）
ＮａＯＨ １当量での処理と、それに続く凍結乾燥により、段階Ｆの酸の試料を、ナトリウム塩に変換した。０．５ｍＬ ＤＭＳＯ中の、このようにして得たナトリウム塩（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロエチルピバレート（０．０５０ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）、ＡｃＣＮ（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣにより、水中４０から９０％のＡｃＣＮ（０．１％ ＴＥＡ含有）で溶出して精製し、ある程度の不純物を含有する表題化合物のピバロイルオキシメチルエステルを得た。キラルパックＡＤカラムでのＨＰＬＣによるさらなる精製を行い、ヘプタン中３５％ イソプロピルアルコールで溶出して、表題化合物のピバロイルオキシメチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３７Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値 ８００、実測 ｍ／ｅ ８０１（Ｍ＋Ｈ）＋（３．１分）。
【００９６】
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステル（Ｒ１＝−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）
このエステルは、クロロメチルピルベートの代わりに、１−クロロエチルエチルカルボネートを用いて、ピバロイルメチルエステルに対する上述のものと同じ手段に従い調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値 ８０２、実測 ｍ／ｅ ８０３（Ｍ＋Ｈ）＋（３．２分）。
【００９７】
（実施例３）
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−アゼチジニル−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
【００９８】
【化１２】
【００９９】
実施例１、段階ＡからＤで述べた方法に従い、段階Ａでシクロブチルアミンの代わりにアゼチジンを用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｄ，２Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６８（１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ６９８、実測 ｍ／ｅ ６９９（Ｍ＋Ｈ）＋（３．１分）。
【０１００】
（実施例４）
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（ピペリジニウム−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン トリフルオロ酢酸塩
【０１０１】
【化１３】
【０１０２】
段階Ａ：参考実施例３の化合物（３．０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２３ｍＬ、２４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下でその反応混合物を−７８℃に冷却した。トリフルオロエタンスルホン酸無水物（２．２８ｍＬ、１３．５５ｍｍｏｌ）をこの溶液に１０分間にわたり滴下添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、３０分にわたり、−３０℃にゆっくりと温めた。ピペリジン（１．９１ｍＬ、１９．３１ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下添加し、この溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。５０ｍＬ Ｈ２Ｏをこの溶液に添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（ピペリジン−１−イル）プロリネート（３．６１ｇ、９９％）を橙色の油状物質として得て、これを１５ｍＬ アセトニトリル及び５ｍＬ 水に溶解した。水酸化リチウム（１．００ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が残っていないことが示されたので、この反応混合物を２３．８４ ｍＬ １Ｎ ＨＣｌ（２３．８４ｍｍｏｌ）で中和した。この溶液をアセトン−ドライアイス浴中で凍結させ、１６時間凍結乾燥させ、未精製の（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（ピペリジン−１−イル）プロリンを得て、これをさらに精製せずに、次の反応において直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値 ３６３．４、実測 ｍ／ｅ ３６４．２（ＭＨ＋）。
【０１０３】
段階Ｂ：段階Ａの化合物（９．５６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ ＤＭＦ中で懸濁した。（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］フェニル｝−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−アミニウムクロリド（３．９９ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９９ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（２．６２ｍＬ、２３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２４時間室温で撹拌した。激しく撹拌しながら、この懸濁液を１００ｍＬ Ｈ２Ｏに滴下添加した。沈殿をすぐに濾過し、Ｈ２Ｏで３回洗浄した。淡黄色の粉末を真空乾燥させ、次いで、逆相ＨＰＬＣで精製して、エチル（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（ピペリジニウム−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロ酢酸塩（４．４２ｇ、５５％）を白色の綿毛状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），４．６３−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ７２７．７、実測 ｍ／ｅ ７２７．２（Ｍ＋）。
【０１０４】
段階Ｃ：段階Ｂの化合物（０．１００ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬ アセトニトリル及び０．５ｍＬ Ｈ２Ｏに溶解した。水酸化リチウム（０．０１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が残っていないことが示されたので、この反応混合物をトリフルオロ酢酸（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で中和した。分取逆相ＨＰＬＣによりその溶液を精製して、表題化合物（０．０４３ｇ、４５％）を綿毛状の白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），４．６５−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．４４（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値 ６９９．６、実測 ｍ／ｅ ６９９.１（Ｍ＋）。
【０１０５】
（実施例４Ａ）
エチル（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（ピペリジニウム−１−イル）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニナート、ならびにＨＣｌ塩及びメタンスルホン酸塩
実施例４、段階Ｂの淡黄色の未精製の粉末を、順相シリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ（１％ ＮＨ４ＯＨ）、次いでＥｔＯＡｃ（１％ ＮＨ４ＯＨ）／ＭｅＯＨ＝９９／１で溶出して精製し、化合物遊離塩基を白色の固体として得た。
【０１０６】
表題化合物遊離塩基（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃに溶解した。塩酸（ジオキサン中４Ｎ、１００μＬ）を滴下添加し、室温にて３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（３ｘ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題化合物 ＨＣｌ塩を白色の固体として得た。
【０１０７】
表題化合物遊離塩基（５．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。メタンスルホン酸（５７０μＬ）を滴下添加し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて４時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（３ｘ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題化合物メタンスルホン酸塩を白色の固体として得た。
【０１０８】
トリフルオロ酢酸塩としての次の化合物は、実施例４で述べた手段を用いて調製した：
【０１０９】
【化１４】
【０１１０】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
又は医薬適合性のそれらの塩（式中、
Ａは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｘ及びＹは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択され；
Ｒ１は、（１）水素、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリール、（４）−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、（５）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−アリール、（７）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキル及び（８）−（Ｃ１−１０アルキル）Ｎ＋（Ｃ１−３アルキル）３（ここで、アルキルは、Ｒａから独立に選択される１個から３個の置換基で場合によっては置換され、アリールは、Ｒｂから独立に選択される１個から３個の置換基で場合によっては置換される。）から選択され；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３及びＲ４は、（１）水素、（２）−ＮＲｄＲｅ、（３）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（４）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（５）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ及び（６）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから独立に選択され、ただし、Ｒ３及びＲ４は、両方ともが水素であることはなく；
Ｒａは、（１）−ＯＲｄ、（２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（３）−ＮＯ２、（４）ハロゲン、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、（６）−ＳＲｄ、（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、（９）−ＮＲｄＲｅ、（１０）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、（１２）−ＣＯ２Ｒｄ、（１３）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、（１５）−ＣＮ、（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、（２２）ＣＦ３、（２３）−ＯＣＦ３、（２４）Ｃ３−８シクロアルキル及び（２５）ヘテロシクリル（ここで、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒｃから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換される。）から選択され；
Ｒｂは、（１）Ｒａから選択される基、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）Ｃ２−１０アルケニル、（４）Ｃ２−１０アルキニル、（５）アリール及び（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリール（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは、Ｒｃから独立に選択される基から選択される１個から３個の置換基で場合によっては置換される。）から選択され；
Ｒｃは、（１）ハロゲン、（２）アミノ、（３）カルボキシ、（４）Ｃ１−４アルキル、（５）Ｃ１−４アルコキシ、（６）アリール、（７）−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、（８）ヒドロキシ、（９）ＣＦ３、（１０）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ又は（１２）アリールオキシであり；
Ｒｄ及びＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃｙ及び−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃｙ（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＣｙは、Ｒｃから独立に選択される１から４個の置換基で場合によっては置換される。）から独立に選択されるか；又は、
Ｒｄ及びＲｅは、それらが結合する原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒｈから独立に選択される０個から２個のさらなるヘテロ原子を含有する、４から７員の複素環を形成し、該複素環は、Ｃ３−８炭素環と場合によっては縮合されるか、又は、Ｃ１−１０アルキルから独立に選択される１個から４個の基で場合によっては置換され；
Ｒｆ及びＲｇは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃｙ及び−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃｙから独立に選択されるか；又は、
Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する炭素と一緒に、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される０個から２個のヘテロ原子を含有する、５から７員の環を形成し；
Ｒｈは、Ｒｆ及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選択され；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｍは、１又は２である。）。
【請求項２】
Ｘ及びＹの１つが、ハロゲンであり、他方が、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、ＮＲｄＲｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ＮＲｄＲｅであり、Ｒ４が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉａ：
【化２】
を有する請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のそれらの塩（式中、
Ａは、Ｎ又はＮ＋Ｏ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３及びＲ４の１つは、ＮＲｄＲｅであり、他方は、水素である。）。
【請求項７】
Ｒｄが、水素であり、Ｒｅが、ｔ−ブチル又はシクロブチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素であり、Ｒｄ及びＲｅが、それらが結合する窒素原子と一緒に、さらなるヘテロ原子を含有しておらず、Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個又は２個の基で場合によっては置換される、４から７員の複素環を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のそれらの塩の治療的有効量と、医薬適合性の担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
細胞接着により媒介される疾患の治療もしくは予防用医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のそれらの塩の使用。
【請求項１１】
前記疾患が、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、鎌形赤血球性貧血、白血病及び関節リウマチから選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患が、ウマにおける細胞性肺気腫である、請求項９に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
又は医薬適合性のそれらの塩（式中、
Ａは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｘ及びＹは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択され；
Ｒ１は、（１）水素、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリール、（４）−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、（５）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−アリール、（７）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキル及び（８）−（Ｃ１−１０アルキル）Ｎ＋（Ｃ１−３アルキル）３（ここで、アルキルは、Ｒａから独立に選択される１個から３個の置換基で場合によっては置換され、アリールは、Ｒｂから独立に選択される１個から３個の置換基で場合によっては置換される。）から選択され；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３及びＲ４は、（１）水素、（２）−ＮＲｄＲｅ、（３）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（４）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（５）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ及び（６）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから独立に選択され、ただし、Ｒ３及びＲ４は、両方ともが水素であることはなく；
Ｒａは、（１）−ＯＲｄ、（２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（３）−ＮＯ２、（４）ハロゲン、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、（６）−ＳＲｄ、（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、（９）−ＮＲｄＲｅ、（１０）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、（１２）−ＣＯ２Ｒｄ、（１３）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、（１５）−ＣＮ、（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、（２２）ＣＦ３、（２３）−ＯＣＦ３、（２４）Ｃ３−８シクロアルキル及び（２５）ヘテロシクリル（ここで、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒｃから独立に選択される１個から３個の基で場合によっては置換される。）から選択され；
Ｒｂは、（１）Ｒａから選択される基、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）Ｃ２−１０アルケニル、（４）Ｃ２−１０アルキニル、（５）アリール及び（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリール（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは、Ｒｃから独立に選択される基から選択される１個から３個の置換基で場合によっては置換される。）から選択され；
Ｒｃは、（１）ハロゲン、（２）アミノ、（３）カルボキシ、（４）Ｃ１−４アルキル、（５）Ｃ１−４アルコキシ、（６）アリール、（７）−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、（８）ヒドロキシ、（９）ＣＦ３、（１０）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ又は（１２）アリールオキシであり；
Ｒｄ及びＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃｙ及び−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃｙ（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＣｙは、Ｒｃから独立に選択される１から４個の置換基で場合によっては置換される。）から独立に選択されるか；又は、
Ｒｄ及びＲｅは、それらが結合する原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒｈから独立に選択される０個から２個のさらなるヘテロ原子を含有する、４から７員の複素環を形成し、該複素環は、Ｃ３−８炭素環と場合によっては縮合されるか、又は、Ｃ１−１０アルキルから独立に選択される１個から４個の基で場合によっては置換され；
Ｒｆ及びＲｇは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃｙ及び−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃｙから独立に選択されるか；又は、
Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する炭素と一緒に、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される０個から２個のヘテロ原子を含有する、５から７員の環を形成し；
Ｒｈは、Ｒｆ及び−Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選択され；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
ｍは、１又は２である。）。
【請求項２】
Ｘ及びＹの１つが、ハロゲンであり、他方が、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、ＮＲｄＲｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ＮＲｄＲｅであり、Ｒ４が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉａ：
【化２】
を有する請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のそれらの塩（式中、
Ａは、Ｎ又はＮ＋Ｏ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３及びＲ４の１つは、ＮＲｄＲｅであり、他方は、水素である。）。
【請求項７】
Ｒｄが、水素であり、Ｒｅが、ｔ−ブチル又はシクロブチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素であり、Ｒｄ及びＲｅが、それらが結合する窒素原子と一緒に、さらなるヘテロ原子を含有しておらず、Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１個又は２個の基で場合によっては置換される、４から７員の複素環を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のそれらの塩の治療的有効量と、医薬適合性の担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
細胞接着により媒介される疾患の治療もしくは予防用医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物又は医薬適合性のそれらの塩の使用。
【請求項１１】
前記疾患が、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、鎌形赤血球性貧血、白血病及び関節リウマチから選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患が、ウマにおける細胞性肺気腫である、請求項９に記載の使用。
【公表番号】特表２００７−５２８３９７（Ｐ２００７−５２８３９７Ａ）
【公表日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０２８８２（Ｐ２００７−５０２８８２）
【出願日】平成１７年３月７日（２００５．３．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００７２５２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８７７６０
【国際公開日】平成１７年９月２２日（２００５．９．２２）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月７日（２００５．３．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００７２５２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８７７６０
【国際公開日】平成１７年９月２２日（２００５．９．２２）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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