本発明は、アポトーシス因子５Ａ１、又は単純に因子５Ａ１と呼ばれるアポトーシス特異的真核生物開始因子５Ａ１(ｅＩＦ５Ａ)、アポトーシス因子５Ａ１核酸、及びポリペプチド、並びに因子５Ａ１の発現を抑制するためにアンチセンス・ヌクレオチド又はｓｉＲＮＡを使用して細胞においてアポトーシスを阻害又は抑制する方法に関する。本発明はまた、アポトーシス因子５Ａの発現を抑制することにより、炎症促進性サイトカインの発現を阻害又は抑制することに関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞におけるサイトカイン・レベルの低減方法であって、アポトーシス因子５Ａ１の発現を低減できる薬剤の投与を含み、ここで該アポトーシス因子５Ａ１の発現の低減が、上記サイトカインの発現を低減し、それにより上記細胞におけるサイトカイン・レベルを低減する、前記方法。
【請求項２】
前記サイトカインが、炎症促進性サイトカインである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記サイトカインが、ＩＬ-１、ＩＬ-１８、ＩＬ-６、又はＴＮＦ-αである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記薬剤が、アポトーシス因子５Ａ１に相補的な配列を有するアンチセンス・ヌクレオチドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記薬剤が、アポトーシス因子５Ａ１に相補的な配列を有するｓｉＲＮＡを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記アンチセンス・ヌクレオチドが、配列番号^*６、^*７、及び^*８からなる群から選ばれる配列を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記アンチセンス・ヌクレオチドが、配列番号^*６、^*７、及び^*８からなる群から選ばれる配列に、高度に厳密な条件下でハイブリッド形成する、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記ｓｉＲＮＡが、配列番号^*１、^*２、^*３、^*４、及び^*５からなる群から選ばれる配列を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記ｓｉＲＮＡが、配列番号^*１、^*２、^*３、^*４、及び^*５からなる群から選ばれる配列に、高度に厳密な条件下でハイブリッド形成する、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
配列番号^*６、^*７、及び^*８からなる群から選ばれる配列を有するポリヌクレオチド。
【請求項１１】
配列番号^*１、^*２、^*３、^*４、及び^*５からなる群から選ばれる配列を有するｓｉＲＮＡ。
【請求項１２】
ｐ５３の発現の低減方法であって、アポトーシス因子５Ａの発現を低減することができる薬剤を投与することを含み、ここで該アポトーシス因子５Ａ１の発現の低減が、ｐ５３の発現を低減する、前記方法。
【請求項１３】
Ｂｃｌ-２の発現の増加方法であって、アポトーシス因子５Ａの発現を低減することができる薬剤を投与することを含み、ここで該アポトーシス因子５Ａ１の発現の低減が、ｐ５３の発現を増加する、前記方法。
【請求項１４】
ＴＮＦ-アルファのレベルの低減を必要とする患者において、ＴＮＦ-アルファのレベルを低減する方法であって、該患者に、請求項６又は７に記載のアンチセンス・ポリヌクレオチドを投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
ＴＮＦ-アルファのレベルの低減を必要とする患者において、ＴＮＦ-アルファのレベルを低減する方法であって、該患者に、請求項８又は９に記載のｓｉＲＮＡを投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
増大したＩＬ-１、ＴＮＦ-アルファ、又はＩＬ-６レベルにより特徴付けられる病的状態を治療する方法であって、該病的状態を有する哺乳動物に、因子５ａ１の発現を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
前記病的状態が、リューマチ様関節炎及び骨関節炎、喘息、アレルギー、動脈炎、クローン病、ｉｂｄ、潰瘍性大腸炎、冠動脈心疾患、嚢胞性線維症、糖尿病、ループス、多発性硬化症、グレーブス病、歯周病、緑内障及び黄斑変性症、円錐角膜を含む眼表面疾患、器官虚血-心臓、腎臓、再灌流損傷、敗血症、多発性骨髄腫、器官移植片拒絶、乾癬及び湿疹からなる群から選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記細胞が、上皮細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
単球分化の抑制又は除去方法であって、アポトーシス因子５Ａ１の発現を低減できる薬剤を投与することを含み、ここで該アポトーシス因子５Ａ１の発現の低減が、単球分化を抑制又は除去する、前記方法。
【請求項２０】
前記薬剤が、アポトーシス因子５ａ１に相補的な配列を有するアンチセンス・ヌクレオチドを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬剤が、アポトーシス因子５ａ１に相補的な配列を有するｓｉＲＮＡを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記アンチセンス・ヌクレオチドが、配列番号^*６、^*７、及び^*８からなる群から選ばれる配列を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記アンチセンスヌクレオチドが、配列番号^*６、^*７、及び^*８からなる群から選ばれる配列に、高度に厳密な条件下でハイブリッド形成する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記ｓｉＲＮＡが、配列番号^*１、^*２、^*３、^*４、及び^*５からなる群から選ばれる配列を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ｓｉＲＮＡが、配列番号^*１、^*２、^*３、^*４、及び^*５からなる群から選ばれる配列に、高度に厳密な条件下でハイブリッド形成する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
緑内障の眼における網膜神経節細胞死を予防する方法であって、網膜神経節細胞においてアポトーシス特異的ｅＩＦ５Ａ１の発現を抑制することを含む、前記方法。
【請求項２７】
前記アポトーシス特異的ｅＩＦ５Ａ１の発現抑制が、前記網膜神経節細胞に、アンチセンス・オリゴヌクレオチドを投与することを含み、ここで該アンチセンス・オリゴヌクレオチドが、ヒト・アポトーシス特異的ｅＩＦ５Ａ１に対して標的される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アンチセンス・オリゴヌクレオチドが、配列番号２６又は２７である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記アンチセンス・オリゴヌクレオチドが、配列番号２６であるか、又は配列番号２６に相補的な配列に厳密な条件下でハイブリッド形成するオリゴヌクレオチドである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記アンチセンス・オリゴヌクレオチドが、配列番号２７であるか、又は配列番号２７に相補的な配列に厳密な条件下でハイブリッド形成するオリゴヌクレオチドである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
篩骨篩板細胞においてアポトーシス特異的ｅＩＦ５Ａ１の発現を抑制する方法であって、篩骨篩板細胞に、ヒト・アポトーシス特異的ｅＩＦ５Ａ１を標的とするアンチセンス・オリゴヌクレオチドをトランスフェクションすることを含み、ここで該アンチセンス・オリゴヌクレオチドが、該細胞においてアポトーシス特異的ｅＩＦ５Ａ１の発現を抑制する、前記方法。
【請求項３２】
前記篩骨篩板細胞がヒト由来である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記アンチセンス・オリゴヌクレオチドが、配列番号２６であるか、又は配列番号２６に相補的な配列に、厳密な条件下でハイブリッド形成するオリゴヌクレオチドである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記アンチセンス・オリゴヌクレオチドが、配列番号２７であるか、又は配列番号２７に相補的な配列に、厳密な条件下でハイブリッド形成するオリゴヌクレオチドである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
星状細胞においてアポトーシス特異的ｅＩＦ５Ａ１の発現を抑制する方法であって、星状細胞に、ヒト・アポトーシス特異的ｅＩＦ５Ａ１を標的とするアンチセンス・オリゴヌクレオチドをトランスフェクションすることを含み、ここで該アンチセンス・オリゴヌクレオチドが、該細胞においてアポトーシス特異的ｅＩＦ５Ａ１の発現を抑制する、前記方法。
【請求項３６】
前記星状細胞がヒト由来である、請求項３５に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７Ａ】

【図３７Ｂ−Ｃ】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０Ａ−Ｂ】

【図５０Ｃ】

【図５０Ｄ】

【図５０Ｅ】

【図５０Ｆ】

【図５１】

【図５１Ａ】

【図５１Ｂ】

【図５１Ｃ】

【図５１Ｄ】

【図５２】


【図５４】

【図５５】

【図５６】

【図５７】

【図５８】

【図５９】

【図６０】

【図６１】

【図６２】

【図６３】

【図６４】

【図６５】

【図６６】

【図６７】

【図６８】

【図６９】

【図７０】

【図７１】

【図７２】

【図７３Ａ】

【図７３Ｂ】

【図７４】

【図７５】

【図７６】

【図７７】

【図７８】

【図７９】

【図８０】

【図８１】

【図８２】

【図８３】

【図８４】

【図８５】

【図８６】

【図８７】

【図８８】

【図８９Ａ】

【図８９Ｂ】

【公表番号】特表２００６−５２０６１１（Ｐ２００６−５２０６１１Ａ）
【公表日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０９１２６（Ｐ２００６−５０９１２６）
【出願日】平成１６年３月５日（２００４．３．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００６５９８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７８９４０
【国際公開日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【出願人】（５０２４５８１３２）セネスコ　テクノロジーズ，インコーポレイティド (16)
【Ｆターム（参考）】