｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法
【課題】副生物の生成し難いアゼルニジピンの製造方法を提供することにある。
【解決手段】窒素雰囲気下、有機溶媒中で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を反応させることを特徴とする｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝の製造方法である。
【解決手段】窒素雰囲気下、有機溶媒中で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を反応させることを特徴とする｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝の製造方法である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝（以下、アゼルニジピン、または式（１）で示される化合物とする場合もある）は、カルシウム拮抗系の血圧降下剤として使用されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
このアゼルニジピンは、含まれる不純物により薬害を生じる恐れがあるため、高品質のものが望まれている。具体的には、９９．５０％以上、さらに好ましくは９９．９０％以上の純度であるものが必要とされ、さらには１つの不純物の割合が０．１％以下であるものが必要となる。
【０００５】
通常、アゼルニジピンは、下記式の反応で製造することができる（特許文献１、２、および非特許文献１参照）。
【０００６】
【化２】
【０００７】
具体的には、下記式（２）で示される２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと下記式（３）で示される３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩とを、アルコラート、及び水酸化ナトリウム等の無機塩基の存在下、または該無機塩基を存在させることなく、イソプロピルアルコールのような溶媒中、５０℃以上使用溶媒の沸点以下で反応させることにより製造されている（以下、この反応により得られたアゼルニジピンを粗アゼルニジピンとする場合もある。）。この方法によれば、高い収率でアゼルニジピンを得ることができる。
【０００８】
【化３】
【０００９】
【化４】
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開昭６３−２５３０８２号公報
【特許文献２】特開平１１−１１６５７０号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ケミカル アンド ファーマシューティカル ブレティン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ） （１９９５）、４３（５）、７９７−８１７、Ｔａｋａｓｈｉ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ 他
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、本発明者らの検討によれば、上記方法でアゼルニジピンを製造した際、副生物が生成し易いことが分かった。この副生物は、アゼルニジピンと構造が類似しており、その量を低減するためには精製工程が煩雑となる場合があり、従来の方法では改善の余地があった。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、副生物の生成し難いアゼルニジピンの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った。そして、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩との反応条件について検討した。その結果、窒素雰囲気下で反応させることにより、副生物（類縁物質）を低減できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、窒素雰囲気下、有機溶媒中で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を反応させることを特徴とするアゼルニジピンの製造方法である。
【００１６】
また、本発明においては、副生物の種類、および量をより低減するためには、有機塩基存在下で反応を行うことが好ましく、特に、トリエチルアミンのような脂肪族第三アミン類の存在下で反応を行うことが好ましい。
【００１７】
さらに、有機溶媒としては、イソプロピルアルコールを使用することが好ましい。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、高純度のアゼルニジピンを容易に製造することが可能である。特に、アゼルニジピンの類縁物質として知られている副生物を低減することができる。さらに、有機塩基を使用した場合には、その他の不純物を低減することができるため、本発明の方法は、工業的利用価値が高い。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、前記式（１）で示されるアゼルニジピンを製造するに際し、原料化合物である２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩とを、窒素雰囲気下、有機溶媒中で反応させることを特徴とする。先ず、原料化合物について説明する。
【００２０】
（２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル）
アゼルニジピンの原料化合物である２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、特に制限されるものではなく、公知の方法により製造することができる。例えば、非特許文献１に示されている通り、３−ニトロベンズアルデヒドとアセト酢酸イソプロピルをピペリジン酢酸塩触媒下、イソプロピルアルコール中で反応させることにより得ることができる。このような反応で得られる２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、非常に純度が高く、不純物は殆んど含まれない。
【００２１】
（３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩）
アゼルニジピンを合成する際の原料化合物である３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩は、特に制限されるものではなく、公知の方法により製造することができる。例えば、特許文献１、非特許文献１に示されている通り、シアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルをジクロロメタン中、塩化水素を吹き込みながらエタノールと反応させ、得られた化合物を酢酸アンモニウムと反応させることにより得ることができる。
【００２２】
次に、これら原料化合物を反応させる際の条件について説明する。
【００２３】
（反応条件）
本発明の製造方法は、上記原料化合物を有機溶媒中、窒素雰囲気下で反応させることを最大の特徴とする。
【００２４】
（原料化合物の使用量）
アゼルニジピンの合成に用いる３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの使用量は、特に制限されるものではないが、精製の容易さを考慮すると、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩を０．８〜２．０モルとすることが好ましく、さらには１．０〜１．２モルとすることが好ましい。これら原料化合物は、有機溶媒中で混合することにより反応させることができる。
【００２５】
（有機溶媒）
本発明において、使用する有機溶媒は、アルコール系の溶媒が好ましく、得られるアゼルニジピンの純度を考慮すると、特にイソプロピルアルコールであることが好ましい。原料化合物を有機溶媒中で反応させるには、両原料化合物を有機溶媒中で攪拌混合することが好ましい。そのため、使用する有機溶媒の量は、操作性を考慮すると３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩１００質量部に対し１００〜１０００質量部であることが好ましい。また、使用する有機溶媒の量が前記範囲を満足することにより、経済性、反応転化率、選択性が高まり効率よくアゼルニジピンを製造することが容易となる。
【００２６】
（窒素雰囲気下での反応について）
本発明においては、上記原料化合物の反応を窒素雰囲気下で行うことが重要である。本発明者の検討によれば、有機溶媒中、空気雰囲気下で反応を実施すると、アゼルニジピンの類縁物質として知られている下記式（４）
【００２７】
【化５】
【００２８】
で示される化合物が副生し易いことが分かった。この化合物は、原料化合物を反応させてアゼルニジピンを製造する際に生成される割合が多く、原料化合物を反応させる際の特有の問題であると考えられる。つまり、反応条件、原料化合物に含まれる不純物、その他の要因も影響していると考えられるが、空気雰囲気下で反応を行うと、有機溶媒中で原料化合物を反応させても、生成したアゼルニジピンが酸化され易く、前記式（４）で示される化合物が生成し易いものと考えられる。本発明は、原料化合物の反応を有機溶媒中、窒素雰囲気下で実施するため、前記式（４）で示される化合物の生成を抑制することができる。なお、以下、前記式（４）で示される化合物をアゼルニジピン酸化物とする場合もある。
【００２９】
本発明において、上記原料化合物を窒素雰囲気下で反応させるためには、反応容器内を窒素雰囲気とし、該反応容器内で有機溶媒中に上記原料化合物を溶解させて反応させればよい。反応容器内を窒素雰囲気とするためには、反応容器内に窒素ガスを流通させることにより達成できる。
【００３０】
窒素雰囲気とした反応容器内で原料化合物を反応させる方法は、特に制限されるものではなく、以下の方法等を採用することができる。例えば、必要に応じて有機溶媒で希釈した両原料化合物を窒素ガスで置換した反応容器内に同時に加えた後、攪拌混合しながら反応させる方法（この際、反応容器内に先に有機溶媒を導入しておくこともできる）を挙げることができる。また、窒素雰囲気とした反応容器内において、有機溶媒で希釈した一方の原料化合物を攪拌しながら、必要に応じて有機溶媒で希釈した他方の原料化合物を添加し、反応させる方法を挙げることができる。窒素ガス置換の方法は、窒素ガスを通気させることによる交換、あるいは一度真空状態とし、窒素ガスにより真空を解除する方法等、使用する反応容器に応じて適宜決定すればよい。
【００３１】
中でも、アゼルニジピン酸化物、及びその他の副生物の生成を抑制するためには、以下の方法で原料化合物を反応させることが好ましい。具体的には、反応容器内を、窒素ガスを流通させて窒素ガス置換を実施する。次いで有機溶媒を導入する。その後、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを有機溶媒中に添加して攪拌混合する方法が好ましい。そして、両原料化合物を有機溶媒中に添加して攪拌混合する際の初期の温度（有機溶媒の温度）は、好ましく−２０〜３０℃の範囲、さらに好ましくは−５〜１５℃の範囲とすることが好ましい。攪拌混合する初期段階の温度を上記範囲とすることにより、前記の通り、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩の分解物由来の副生物を低減できる。この初期段階の攪拌時間は、反応容器の仕様、原料化合物の使用量、有機溶媒の使用量等に応じて適宜決定すればよいが、通常、１分間以上５時間以下であればよい。
【００３２】
本発明においては、初期段階に設定した温度を維持したまま反応を進めてもよいが、反応時間を短くするためには、攪拌中の温度（有機溶媒の温度）を高める方が好ましい。この温度は、特に制限されるものではないが、アゼルニジピン酸化物、前記副生物の生成をより抑制するためには、好ましくは３５〜９０℃、より好ましくは４０〜６０℃とする。初期段階に設定した温度から上記温度に昇温する際の昇温速度は、反応容器の仕様、原料化合物の使用量、有機溶媒の使用量等に応じて適宜決定すればよいが、５〜３００℃／時間であればよい。また、前記温度範囲とした後、反応終了までの時間は、アゼルニジピンの生成量を確認して決定すればよいが、通常、１〜２００時間であればよい。
【００３３】
なお、本発明の方法において、窒素雰囲気下とするのは、少なくとも原料化合物の反応が終了するまでである。ただし、アゼルニジピン酸化物の生成をより抑制するためには、上記好ましい態様で反応を行った場合、反応終了後、有機溶媒の温度が３０℃以下になるまで窒素雰囲気下とすることが好ましい。反応終了後、有機溶媒の温度が十分に低下するまで窒素雰囲気下とすることにより、アゼルニジピン酸化物の生成をより抑制できる。そのため、反応容器内に窒素ガスを流通させるのは、反応を行う前に該容器内を窒素ガス置換してから、反応終了後、有機溶媒の温度が３０℃以下となるまでが好ましい。
【００３４】
以上のように原料化合物を反応させることでアゼルニジピン酸化物を低減することができる。このアゼルニジピンの製造においては、その他の副生物も生成する場合が多い。それをより抑制するためには、上記条件に加え、有機塩基の存在下で原料化合物を反応させることが好ましい。次に、この有機塩基について説明する。
【００３５】
（有機塩基）
本発明においては、窒素雰囲気下、有機溶媒中、さらに、有機塩基存在下で原料化合物である３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとを反応させることが好ましい。
【００３６】
この有機塩基を使用することにより、アゼルニジピン酸化物、前記副生物に加え、下記の実施例に記載する高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣとする）の測定条件で約７分付近に確認される副生物をより低減できる。この副生物は、原料の（３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩）に含まれる不純物が２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと反応したもの（反応不純物）と考えられる。有機塩基を使用することにより、この反応不純物が生成する反応を抑制でき、該反応不純物を低減できる。また、有機塩基を使用することにより反応時間を短くすることもできる。
【００３７】
本発明において、有機塩基は、公知の化合物を挙げることができ、脂肪族第三アミン類、モルホリン化合物、ピリジン化合物、ジアザビシクロ化合物などが挙げられる。具体的には、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン等の脂肪族第三アミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−プロピルモルホリン、Ｎ−ブチルモルホリン等のモルホリン化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン化合物、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクテン等のジアザビシクロ化合物が挙げられる。中でも、より副生物の生成を抑制し、さらに、除去が容易であるという点から、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン等の脂肪族第三アミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−プロピルモルホリン、Ｎ−ブチルモルホリン等のモルホリン化合物が好ましく、さらに、脂肪族第三アミン類が好ましく、その中でも、特に、トリエチルアミンが好ましい。
【００３８】
本発明において、有機塩基の使用量は、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩１モルに対して、０．０１〜５．０モルであることが好ましく、さらに０．２〜４．０モルであることが好ましく、特に、０．５〜１．５モルであることが好ましい。使用する有機塩基の量が前記範囲を満足することにより、副生物の生成をより抑制でき、純度の高いアゼルニジピンを製造することができる。さらには、有機塩基を容易に除去することもできる。
【００３９】
本発明において、有機塩基の存在下で原料化合物を反応させる場合には、以下の方法で反応容器内に有機塩基を導入してやればよい。例えば、必要に応じて有機溶媒で希釈した両原料化合物、必要に応じて有機溶媒で希釈した有機塩基を窒素ガスで置換した反応容器内に同時に加え、攪拌混合しながら反応させる方法（この際、反応容器内に先に有機溶媒を導入しておくこともできる）を挙げることができる。また、窒素雰囲気とした反応容器内において、必要に応じて有機溶媒で希釈した一方の原料化合物を攪拌しながら、必要に応じて有機溶媒で希釈した他方の原料化合物を添加する際、何れかの原料化合物と有機塩基とを共存させ、反応させる方法を挙げることができる。
【００４０】
中でも、アゼルニジピン酸化物、及びその他の副生物の生成を抑制するためには、以下の方法で原料化合物を反応させることが好ましい。具体的には、反応容器内を、窒素ガスを流通させて窒素ガス置換を実施する。次いで有機溶媒を導入する。その後、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを有機溶媒中に添加して攪拌混合する。その後、有機塩基を添加することが好ましい。この有機塩基は、必要に応じて有機溶媒で希釈したものを使用することができる。
【００４１】
なお、この方法を採用する場合には、有機塩基を加え終わるまでは、反応溶液（有機溶媒）の温度を前記の初期段階の温度、すなわち、−２０〜３０℃の範囲にすることが好ましく、さらには−５〜１５℃の範囲にすることが好ましい。また、この有機塩基を使用した場合も、攪拌時間は、反応容器の仕様、原料化合物の使用量、有機溶媒の使用量等に応じて適宜決定すればよいが、通常、１分間以上５時間以下であればよい。
【００４２】
さらに、有機塩基を使用する場合も、初期段階に設定した温度を維持したまま反応を進めてもよいが、反応時間を短くするためには、攪拌中の温度（有機溶媒の温度）を高める方が好ましい。この温度も、有機塩基を使用しない場合と同じく、アゼルニジピン酸化物、前記副生物の生成、さらにその他の副生物（ＨＰＬＣ 約７分）の生成をより抑制するためには、好ましくは３５〜９０℃、より好ましくは４０〜６０℃とする。初期段階に設定した温度から上記温度に昇温する際の昇温速度も、反応容器の仕様、原料化合物の使用量、有機溶媒の使用量等に応じて適宜決定すればよいが、５〜３００℃／時間であればよい。また、前記温度範囲とした後、反応終了までの時間は、アゼルニジピンの生成量を確認して決定すればよいが、通常、１〜２４時間であればよく、好ましくは１〜１５時間である。
【００４３】
なお、有機塩基を使用した場合、窒素雰囲気下とする条件、およびその他の条件等は、有機塩基を使用しないで反応を進めた場合に説明した条件等と同じである。
【００４４】
本発明によれば、アゼルニジピンを製造するに際し、複数の副生物の生成を抑制することができる。上記方法で製造されたアゼルニジピンは、反応系から公知の方法により取り出すことができる。次に、該アゼルニジピンを取り出し、精製する方法（後工程）について説明する。
【００４５】
（後工程）
製造したアゼルニジピンを取り出すには、有機溶媒、および必要に応じて使用した有機塩基を除去することにより、アゼルニジピンの結晶を取り出すことができる。より純度の高いアゼルニジピンを得るためには、反応終了後、温度、アゼルニジピンの濃度を調製して有機溶媒中にアゼルニジピンの結晶を析出させることが好ましい。好ましい方法としては、反応終了後、アゼルニジピン１００質量部に対して、有機溶媒の量を２００〜１０００質量部に調製し、冷却することにより、有機溶媒中にアゼルニジピンの結晶を析出させることが好ましい。この場合、特に好ましい方法としては、有機溶媒としてイソプロピルアルコールを使用することが好ましい。この際、該有機溶媒は、イソプロピルアルコール、およびその他のアルコール、具体的には、メタノール、エタノールとの混合溶媒を使用することもできる。
【００４６】
また、有機溶媒中にアゼルニジピンを析出させる際の温度は、特に制限されるものではないが、−１０℃以上１０℃以下とすることが好ましい。結晶を析出させる際には、種結晶を加えることもできる。
【００４７】
上記方法で有機溶媒中に析出させたアゼルニジピンの結晶は、公知の方法、例えば、ろ過することにより、有機溶媒、必要に応じて使用した有機塩基を除去することができる。ろ過して得られたアゼルニジピンは、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の公知の方法により精製することもできる。さらに、有機塩基を使用した場合には、得られた結晶を水と相溶し難い溶媒、例えば、酢酸エチルのような溶媒に得られたアゼルニジピンを溶解させ、水洗いを行うことが好ましい。水洗いをした後は、さらに、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法でアゼルニジピンを精製することもできる。
【００４８】
また、再結晶により得られたアゼルニジピンは、アルコール溶媒、酢酸エチル等の酸素原子を含む溶媒を使用して再結晶した場合には、該溶媒を取り込んだアゼルニジピンの溶媒付加体になる場合がある。この場合は、シクロヘキサンとアゼルニジピンの溶媒付加体とを接触させて、溶媒、シクロヘキサンとアゼルニジピンを分離することもできる。
【００４９】
本発明の方法によれば、純度の高いアゼルニジピンを製造することができる。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【００５１】
（純度の評価）
下記の実施例、比較例において、アゼルニジピンの純度、副生物の量は、下記のＨＰＬＣの分析条件により求めたピーク面積である。
【００５２】
ＨＰＬＣの分析条件
装置システム：ＷＡＴＥＲＳ社製 型式２６９５−２４８９。
カラム：ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ（ＧＬサイエンス社製）
−粒子径５μｍ 内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ。
検出波長：２５４ ｎｍ。
カラム温度：４０ ℃。
サンプル温度：２５ ℃。
移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４水溶液＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
【００５３】
この条件で測定した場合、アゼルニジピンは約１６分に観察される。また、アゼルニジピン酸化物は、約２０．５分に観察される。さらに、有機塩基を使用した場合に最も低減できる副生物は約７分に観察される。
【００５４】
実施例１（窒素雰囲気下）
反応容器内に窒素ガスを流通させ、該容器内を窒素ガス置換した。窒素ガスを反応容器内へ流通させながら、該容器内において、０〜１０℃に冷却したイソプロピルアルコール２７５ｍＬ中に２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル５５ｇ(０．１９８ｍｏｌ）と３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩７６．１ｇ(０．１９８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、５分間程度攪拌混合した。その後、攪拌しながら１時間かけて反応溶液（有機溶媒）の温度を６０℃とし、同温にて２０時間反応を行った。反応終了後、反応溶液にイソプロピルアルコール２７５ｍＬ、およびエタノール５５ｍＬを追加し、得られた溶液の温度が３０℃以下になったことを確認した後、窒素ガスの流通を止め、さらに、２時間かけて該溶液を０〜５℃に冷却し、結晶を該溶液中に析出させた。その後、該溶液を０〜５℃の範囲で保持し、１５時間攪拌した。
【００５５】
析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール１６５ｍＬで洗浄し、アゼルニジピン（イソプロピルアルコール・エタノール付加体）１２１．３ｇを得た。収率８０．０％。ＨＰＬＣでのアゼルニジピンの面積百分率純度は９９．６９６％であり、アゼルニジピン酸化物は検出されず、約７分に確認される副生物の含有率は０．３００％であった。
【００５６】
実施例２（窒素雰囲気下、トリエチルアミン使用）
反応容器内に窒素ガスを流通させ、該容器内を窒素ガス置換した。窒素ガスを反応容器内へ流通させながら、該容器内において、０〜１０℃に冷却したイソプロピルアルコール２７５ｍＬ中に２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル５５ｇ(０．１９８ｍｏｌ）と３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩７６．１ｇ(０．１９８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え攪拌混合し、さらに０〜１０℃の温度を超えないようにトリエチルアミン２０．１ｇ（０．１９８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴下し、５分間程度攪拌混合した。その後、攪拌しながら１時間かけて反応溶液（有機溶媒）の温度を５０℃とし、同温にて４時間反応を行った。反応終了後、反応溶液にイソプロピルアルコール２７５ｍＬ、およびエタノール５５ｍＬを追加し、得られた溶液の温度が３０℃以下になったことを確認した後、窒素ガスの流通を止め、さらに、２時間かけて該溶液を０〜５℃に冷却し、結晶を該溶液中に析出させた。その後、該溶液を０〜５℃の範囲で保持し、１５時間攪拌した。
【００５７】
析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール１６５ｍＬで洗浄し、アゼルニジピン（イソプロピルアルコール・エタノール付加体）１２３．７ｇを得た。収率８１．６％。ＨＰＬＣでのアゼルニジピンの面積百分率純度は９９．８０６％であり、アゼルニジピン酸化物は検出されず、約７分に確認される副生物の含有率は０．１３９％であった。
【００５８】
実施例３〜４（窒素雰囲気下、トリエチルアミン使用）
実施例２において、トリエチルアミンの使用量、および反応溶液を５０℃にしてからの反応時間を表１の通りに変更した以外は、実施例２と同様の操作を行った。その結果を表１にまとめた。
【００５９】
実施例５（窒素雰囲気下、Ｎ−メチルモルホリン使用）
実施例２において、トリエチルアミンに代えてＮ−メチルモルホリンを使用し、反応溶液を５０℃にしてからの反応時間を表１の通りに変更した以外は、実施例２と同様の操作を行った。その結果を表１にまとめた。
【００６０】
【表１】
【００６１】
比較例１（空気雰囲気下）
大気下、０〜１０℃に冷却したイソプロピルアルコール２７５ｍＬ中に２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル５５ｇ(０．１９８ｍｏｌ）と３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩７６．１ｇ(０．１９８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、５分間程度攪拌混合した。その後、攪拌しながら１時間かけて反応溶液（有機溶媒）の温度を６０℃とし、同温にて２０時間反応を行った。反応終了後、反応溶液にイソプロピルアルコール２７５ｍＬ、およびエタノール５５ｍＬを追加し、得られた溶液を２時間かけて０〜５℃に冷却し、該溶液中に結晶を析出させた。その後、該溶液を攪拌しながら０〜５℃の範囲で保持し、１５時間攪拌した。
【００６２】
析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール１６５ｍＬで洗浄し、アゼルニジピン（イソプロピルアルコール・エタノール付加体）１２１．３ｇを得た。収率８０．０％。ＨＰＬＣでのアゼルニジピンの面積百分率純度は９８．６９６％であり、アゼルニジピン酸化物の含有率は１．０００％であり、約７分に確認される副生物の含有率は０．３００％であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝（以下、アゼルニジピン、または式（１）で示される化合物とする場合もある）は、カルシウム拮抗系の血圧降下剤として使用されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
このアゼルニジピンは、含まれる不純物により薬害を生じる恐れがあるため、高品質のものが望まれている。具体的には、９９．５０％以上、さらに好ましくは９９．９０％以上の純度であるものが必要とされ、さらには１つの不純物の割合が０．１％以下であるものが必要となる。
【０００５】
通常、アゼルニジピンは、下記式の反応で製造することができる（特許文献１、２、および非特許文献１参照）。
【０００６】
【化２】
【０００７】
具体的には、下記式（２）で示される２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと下記式（３）で示される３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩とを、アルコラート、及び水酸化ナトリウム等の無機塩基の存在下、または該無機塩基を存在させることなく、イソプロピルアルコールのような溶媒中、５０℃以上使用溶媒の沸点以下で反応させることにより製造されている（以下、この反応により得られたアゼルニジピンを粗アゼルニジピンとする場合もある。）。この方法によれば、高い収率でアゼルニジピンを得ることができる。
【０００８】
【化３】
【０００９】
【化４】
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開昭６３−２５３０８２号公報
【特許文献２】特開平１１−１１６５７０号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ケミカル アンド ファーマシューティカル ブレティン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ） （１９９５）、４３（５）、７９７−８１７、Ｔａｋａｓｈｉ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ 他
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、本発明者らの検討によれば、上記方法でアゼルニジピンを製造した際、副生物が生成し易いことが分かった。この副生物は、アゼルニジピンと構造が類似しており、その量を低減するためには精製工程が煩雑となる場合があり、従来の方法では改善の余地があった。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、副生物の生成し難いアゼルニジピンの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った。そして、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩との反応条件について検討した。その結果、窒素雰囲気下で反応させることにより、副生物（類縁物質）を低減できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、窒素雰囲気下、有機溶媒中で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を反応させることを特徴とするアゼルニジピンの製造方法である。
【００１６】
また、本発明においては、副生物の種類、および量をより低減するためには、有機塩基存在下で反応を行うことが好ましく、特に、トリエチルアミンのような脂肪族第三アミン類の存在下で反応を行うことが好ましい。
【００１７】
さらに、有機溶媒としては、イソプロピルアルコールを使用することが好ましい。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、高純度のアゼルニジピンを容易に製造することが可能である。特に、アゼルニジピンの類縁物質として知られている副生物を低減することができる。さらに、有機塩基を使用した場合には、その他の不純物を低減することができるため、本発明の方法は、工業的利用価値が高い。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、前記式（１）で示されるアゼルニジピンを製造するに際し、原料化合物である２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩とを、窒素雰囲気下、有機溶媒中で反応させることを特徴とする。先ず、原料化合物について説明する。
【００２０】
（２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル）
アゼルニジピンの原料化合物である２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、特に制限されるものではなく、公知の方法により製造することができる。例えば、非特許文献１に示されている通り、３−ニトロベンズアルデヒドとアセト酢酸イソプロピルをピペリジン酢酸塩触媒下、イソプロピルアルコール中で反応させることにより得ることができる。このような反応で得られる２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、非常に純度が高く、不純物は殆んど含まれない。
【００２１】
（３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩）
アゼルニジピンを合成する際の原料化合物である３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩は、特に制限されるものではなく、公知の方法により製造することができる。例えば、特許文献１、非特許文献１に示されている通り、シアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルをジクロロメタン中、塩化水素を吹き込みながらエタノールと反応させ、得られた化合物を酢酸アンモニウムと反応させることにより得ることができる。
【００２２】
次に、これら原料化合物を反応させる際の条件について説明する。
【００２３】
（反応条件）
本発明の製造方法は、上記原料化合物を有機溶媒中、窒素雰囲気下で反応させることを最大の特徴とする。
【００２４】
（原料化合物の使用量）
アゼルニジピンの合成に用いる３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの使用量は、特に制限されるものではないが、精製の容易さを考慮すると、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩を０．８〜２．０モルとすることが好ましく、さらには１．０〜１．２モルとすることが好ましい。これら原料化合物は、有機溶媒中で混合することにより反応させることができる。
【００２５】
（有機溶媒）
本発明において、使用する有機溶媒は、アルコール系の溶媒が好ましく、得られるアゼルニジピンの純度を考慮すると、特にイソプロピルアルコールであることが好ましい。原料化合物を有機溶媒中で反応させるには、両原料化合物を有機溶媒中で攪拌混合することが好ましい。そのため、使用する有機溶媒の量は、操作性を考慮すると３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩１００質量部に対し１００〜１０００質量部であることが好ましい。また、使用する有機溶媒の量が前記範囲を満足することにより、経済性、反応転化率、選択性が高まり効率よくアゼルニジピンを製造することが容易となる。
【００２６】
（窒素雰囲気下での反応について）
本発明においては、上記原料化合物の反応を窒素雰囲気下で行うことが重要である。本発明者の検討によれば、有機溶媒中、空気雰囲気下で反応を実施すると、アゼルニジピンの類縁物質として知られている下記式（４）
【００２７】
【化５】
【００２８】
で示される化合物が副生し易いことが分かった。この化合物は、原料化合物を反応させてアゼルニジピンを製造する際に生成される割合が多く、原料化合物を反応させる際の特有の問題であると考えられる。つまり、反応条件、原料化合物に含まれる不純物、その他の要因も影響していると考えられるが、空気雰囲気下で反応を行うと、有機溶媒中で原料化合物を反応させても、生成したアゼルニジピンが酸化され易く、前記式（４）で示される化合物が生成し易いものと考えられる。本発明は、原料化合物の反応を有機溶媒中、窒素雰囲気下で実施するため、前記式（４）で示される化合物の生成を抑制することができる。なお、以下、前記式（４）で示される化合物をアゼルニジピン酸化物とする場合もある。
【００２９】
本発明において、上記原料化合物を窒素雰囲気下で反応させるためには、反応容器内を窒素雰囲気とし、該反応容器内で有機溶媒中に上記原料化合物を溶解させて反応させればよい。反応容器内を窒素雰囲気とするためには、反応容器内に窒素ガスを流通させることにより達成できる。
【００３０】
窒素雰囲気とした反応容器内で原料化合物を反応させる方法は、特に制限されるものではなく、以下の方法等を採用することができる。例えば、必要に応じて有機溶媒で希釈した両原料化合物を窒素ガスで置換した反応容器内に同時に加えた後、攪拌混合しながら反応させる方法（この際、反応容器内に先に有機溶媒を導入しておくこともできる）を挙げることができる。また、窒素雰囲気とした反応容器内において、有機溶媒で希釈した一方の原料化合物を攪拌しながら、必要に応じて有機溶媒で希釈した他方の原料化合物を添加し、反応させる方法を挙げることができる。窒素ガス置換の方法は、窒素ガスを通気させることによる交換、あるいは一度真空状態とし、窒素ガスにより真空を解除する方法等、使用する反応容器に応じて適宜決定すればよい。
【００３１】
中でも、アゼルニジピン酸化物、及びその他の副生物の生成を抑制するためには、以下の方法で原料化合物を反応させることが好ましい。具体的には、反応容器内を、窒素ガスを流通させて窒素ガス置換を実施する。次いで有機溶媒を導入する。その後、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを有機溶媒中に添加して攪拌混合する方法が好ましい。そして、両原料化合物を有機溶媒中に添加して攪拌混合する際の初期の温度（有機溶媒の温度）は、好ましく−２０〜３０℃の範囲、さらに好ましくは−５〜１５℃の範囲とすることが好ましい。攪拌混合する初期段階の温度を上記範囲とすることにより、前記の通り、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩の分解物由来の副生物を低減できる。この初期段階の攪拌時間は、反応容器の仕様、原料化合物の使用量、有機溶媒の使用量等に応じて適宜決定すればよいが、通常、１分間以上５時間以下であればよい。
【００３２】
本発明においては、初期段階に設定した温度を維持したまま反応を進めてもよいが、反応時間を短くするためには、攪拌中の温度（有機溶媒の温度）を高める方が好ましい。この温度は、特に制限されるものではないが、アゼルニジピン酸化物、前記副生物の生成をより抑制するためには、好ましくは３５〜９０℃、より好ましくは４０〜６０℃とする。初期段階に設定した温度から上記温度に昇温する際の昇温速度は、反応容器の仕様、原料化合物の使用量、有機溶媒の使用量等に応じて適宜決定すればよいが、５〜３００℃／時間であればよい。また、前記温度範囲とした後、反応終了までの時間は、アゼルニジピンの生成量を確認して決定すればよいが、通常、１〜２００時間であればよい。
【００３３】
なお、本発明の方法において、窒素雰囲気下とするのは、少なくとも原料化合物の反応が終了するまでである。ただし、アゼルニジピン酸化物の生成をより抑制するためには、上記好ましい態様で反応を行った場合、反応終了後、有機溶媒の温度が３０℃以下になるまで窒素雰囲気下とすることが好ましい。反応終了後、有機溶媒の温度が十分に低下するまで窒素雰囲気下とすることにより、アゼルニジピン酸化物の生成をより抑制できる。そのため、反応容器内に窒素ガスを流通させるのは、反応を行う前に該容器内を窒素ガス置換してから、反応終了後、有機溶媒の温度が３０℃以下となるまでが好ましい。
【００３４】
以上のように原料化合物を反応させることでアゼルニジピン酸化物を低減することができる。このアゼルニジピンの製造においては、その他の副生物も生成する場合が多い。それをより抑制するためには、上記条件に加え、有機塩基の存在下で原料化合物を反応させることが好ましい。次に、この有機塩基について説明する。
【００３５】
（有機塩基）
本発明においては、窒素雰囲気下、有機溶媒中、さらに、有機塩基存在下で原料化合物である３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとを反応させることが好ましい。
【００３６】
この有機塩基を使用することにより、アゼルニジピン酸化物、前記副生物に加え、下記の実施例に記載する高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣとする）の測定条件で約７分付近に確認される副生物をより低減できる。この副生物は、原料の（３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩）に含まれる不純物が２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと反応したもの（反応不純物）と考えられる。有機塩基を使用することにより、この反応不純物が生成する反応を抑制でき、該反応不純物を低減できる。また、有機塩基を使用することにより反応時間を短くすることもできる。
【００３７】
本発明において、有機塩基は、公知の化合物を挙げることができ、脂肪族第三アミン類、モルホリン化合物、ピリジン化合物、ジアザビシクロ化合物などが挙げられる。具体的には、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン等の脂肪族第三アミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−プロピルモルホリン、Ｎ−ブチルモルホリン等のモルホリン化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン化合物、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクテン等のジアザビシクロ化合物が挙げられる。中でも、より副生物の生成を抑制し、さらに、除去が容易であるという点から、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン等の脂肪族第三アミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−プロピルモルホリン、Ｎ−ブチルモルホリン等のモルホリン化合物が好ましく、さらに、脂肪族第三アミン類が好ましく、その中でも、特に、トリエチルアミンが好ましい。
【００３８】
本発明において、有機塩基の使用量は、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩１モルに対して、０．０１〜５．０モルであることが好ましく、さらに０．２〜４．０モルであることが好ましく、特に、０．５〜１．５モルであることが好ましい。使用する有機塩基の量が前記範囲を満足することにより、副生物の生成をより抑制でき、純度の高いアゼルニジピンを製造することができる。さらには、有機塩基を容易に除去することもできる。
【００３９】
本発明において、有機塩基の存在下で原料化合物を反応させる場合には、以下の方法で反応容器内に有機塩基を導入してやればよい。例えば、必要に応じて有機溶媒で希釈した両原料化合物、必要に応じて有機溶媒で希釈した有機塩基を窒素ガスで置換した反応容器内に同時に加え、攪拌混合しながら反応させる方法（この際、反応容器内に先に有機溶媒を導入しておくこともできる）を挙げることができる。また、窒素雰囲気とした反応容器内において、必要に応じて有機溶媒で希釈した一方の原料化合物を攪拌しながら、必要に応じて有機溶媒で希釈した他方の原料化合物を添加する際、何れかの原料化合物と有機塩基とを共存させ、反応させる方法を挙げることができる。
【００４０】
中でも、アゼルニジピン酸化物、及びその他の副生物の生成を抑制するためには、以下の方法で原料化合物を反応させることが好ましい。具体的には、反応容器内を、窒素ガスを流通させて窒素ガス置換を実施する。次いで有機溶媒を導入する。その後、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを有機溶媒中に添加して攪拌混合する。その後、有機塩基を添加することが好ましい。この有機塩基は、必要に応じて有機溶媒で希釈したものを使用することができる。
【００４１】
なお、この方法を採用する場合には、有機塩基を加え終わるまでは、反応溶液（有機溶媒）の温度を前記の初期段階の温度、すなわち、−２０〜３０℃の範囲にすることが好ましく、さらには−５〜１５℃の範囲にすることが好ましい。また、この有機塩基を使用した場合も、攪拌時間は、反応容器の仕様、原料化合物の使用量、有機溶媒の使用量等に応じて適宜決定すればよいが、通常、１分間以上５時間以下であればよい。
【００４２】
さらに、有機塩基を使用する場合も、初期段階に設定した温度を維持したまま反応を進めてもよいが、反応時間を短くするためには、攪拌中の温度（有機溶媒の温度）を高める方が好ましい。この温度も、有機塩基を使用しない場合と同じく、アゼルニジピン酸化物、前記副生物の生成、さらにその他の副生物（ＨＰＬＣ 約７分）の生成をより抑制するためには、好ましくは３５〜９０℃、より好ましくは４０〜６０℃とする。初期段階に設定した温度から上記温度に昇温する際の昇温速度も、反応容器の仕様、原料化合物の使用量、有機溶媒の使用量等に応じて適宜決定すればよいが、５〜３００℃／時間であればよい。また、前記温度範囲とした後、反応終了までの時間は、アゼルニジピンの生成量を確認して決定すればよいが、通常、１〜２４時間であればよく、好ましくは１〜１５時間である。
【００４３】
なお、有機塩基を使用した場合、窒素雰囲気下とする条件、およびその他の条件等は、有機塩基を使用しないで反応を進めた場合に説明した条件等と同じである。
【００４４】
本発明によれば、アゼルニジピンを製造するに際し、複数の副生物の生成を抑制することができる。上記方法で製造されたアゼルニジピンは、反応系から公知の方法により取り出すことができる。次に、該アゼルニジピンを取り出し、精製する方法（後工程）について説明する。
【００４５】
（後工程）
製造したアゼルニジピンを取り出すには、有機溶媒、および必要に応じて使用した有機塩基を除去することにより、アゼルニジピンの結晶を取り出すことができる。より純度の高いアゼルニジピンを得るためには、反応終了後、温度、アゼルニジピンの濃度を調製して有機溶媒中にアゼルニジピンの結晶を析出させることが好ましい。好ましい方法としては、反応終了後、アゼルニジピン１００質量部に対して、有機溶媒の量を２００〜１０００質量部に調製し、冷却することにより、有機溶媒中にアゼルニジピンの結晶を析出させることが好ましい。この場合、特に好ましい方法としては、有機溶媒としてイソプロピルアルコールを使用することが好ましい。この際、該有機溶媒は、イソプロピルアルコール、およびその他のアルコール、具体的には、メタノール、エタノールとの混合溶媒を使用することもできる。
【００４６】
また、有機溶媒中にアゼルニジピンを析出させる際の温度は、特に制限されるものではないが、−１０℃以上１０℃以下とすることが好ましい。結晶を析出させる際には、種結晶を加えることもできる。
【００４７】
上記方法で有機溶媒中に析出させたアゼルニジピンの結晶は、公知の方法、例えば、ろ過することにより、有機溶媒、必要に応じて使用した有機塩基を除去することができる。ろ過して得られたアゼルニジピンは、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の公知の方法により精製することもできる。さらに、有機塩基を使用した場合には、得られた結晶を水と相溶し難い溶媒、例えば、酢酸エチルのような溶媒に得られたアゼルニジピンを溶解させ、水洗いを行うことが好ましい。水洗いをした後は、さらに、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法でアゼルニジピンを精製することもできる。
【００４８】
また、再結晶により得られたアゼルニジピンは、アルコール溶媒、酢酸エチル等の酸素原子を含む溶媒を使用して再結晶した場合には、該溶媒を取り込んだアゼルニジピンの溶媒付加体になる場合がある。この場合は、シクロヘキサンとアゼルニジピンの溶媒付加体とを接触させて、溶媒、シクロヘキサンとアゼルニジピンを分離することもできる。
【００４９】
本発明の方法によれば、純度の高いアゼルニジピンを製造することができる。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【００５１】
（純度の評価）
下記の実施例、比較例において、アゼルニジピンの純度、副生物の量は、下記のＨＰＬＣの分析条件により求めたピーク面積である。
【００５２】
ＨＰＬＣの分析条件
装置システム：ＷＡＴＥＲＳ社製 型式２６９５−２４８９。
カラム：ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ（ＧＬサイエンス社製）
−粒子径５μｍ 内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ。
検出波長：２５４ ｎｍ。
カラム温度：４０ ℃。
サンプル温度：２５ ℃。
移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４水溶液＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
【００５３】
この条件で測定した場合、アゼルニジピンは約１６分に観察される。また、アゼルニジピン酸化物は、約２０．５分に観察される。さらに、有機塩基を使用した場合に最も低減できる副生物は約７分に観察される。
【００５４】
実施例１（窒素雰囲気下）
反応容器内に窒素ガスを流通させ、該容器内を窒素ガス置換した。窒素ガスを反応容器内へ流通させながら、該容器内において、０〜１０℃に冷却したイソプロピルアルコール２７５ｍＬ中に２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル５５ｇ(０．１９８ｍｏｌ）と３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩７６．１ｇ(０．１９８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、５分間程度攪拌混合した。その後、攪拌しながら１時間かけて反応溶液（有機溶媒）の温度を６０℃とし、同温にて２０時間反応を行った。反応終了後、反応溶液にイソプロピルアルコール２７５ｍＬ、およびエタノール５５ｍＬを追加し、得られた溶液の温度が３０℃以下になったことを確認した後、窒素ガスの流通を止め、さらに、２時間かけて該溶液を０〜５℃に冷却し、結晶を該溶液中に析出させた。その後、該溶液を０〜５℃の範囲で保持し、１５時間攪拌した。
【００５５】
析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール１６５ｍＬで洗浄し、アゼルニジピン（イソプロピルアルコール・エタノール付加体）１２１．３ｇを得た。収率８０．０％。ＨＰＬＣでのアゼルニジピンの面積百分率純度は９９．６９６％であり、アゼルニジピン酸化物は検出されず、約７分に確認される副生物の含有率は０．３００％であった。
【００５６】
実施例２（窒素雰囲気下、トリエチルアミン使用）
反応容器内に窒素ガスを流通させ、該容器内を窒素ガス置換した。窒素ガスを反応容器内へ流通させながら、該容器内において、０〜１０℃に冷却したイソプロピルアルコール２７５ｍＬ中に２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル５５ｇ(０．１９８ｍｏｌ）と３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩７６．１ｇ(０．１９８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え攪拌混合し、さらに０〜１０℃の温度を超えないようにトリエチルアミン２０．１ｇ（０．１９８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴下し、５分間程度攪拌混合した。その後、攪拌しながら１時間かけて反応溶液（有機溶媒）の温度を５０℃とし、同温にて４時間反応を行った。反応終了後、反応溶液にイソプロピルアルコール２７５ｍＬ、およびエタノール５５ｍＬを追加し、得られた溶液の温度が３０℃以下になったことを確認した後、窒素ガスの流通を止め、さらに、２時間かけて該溶液を０〜５℃に冷却し、結晶を該溶液中に析出させた。その後、該溶液を０〜５℃の範囲で保持し、１５時間攪拌した。
【００５７】
析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール１６５ｍＬで洗浄し、アゼルニジピン（イソプロピルアルコール・エタノール付加体）１２３．７ｇを得た。収率８１．６％。ＨＰＬＣでのアゼルニジピンの面積百分率純度は９９．８０６％であり、アゼルニジピン酸化物は検出されず、約７分に確認される副生物の含有率は０．１３９％であった。
【００５８】
実施例３〜４（窒素雰囲気下、トリエチルアミン使用）
実施例２において、トリエチルアミンの使用量、および反応溶液を５０℃にしてからの反応時間を表１の通りに変更した以外は、実施例２と同様の操作を行った。その結果を表１にまとめた。
【００５９】
実施例５（窒素雰囲気下、Ｎ−メチルモルホリン使用）
実施例２において、トリエチルアミンに代えてＮ−メチルモルホリンを使用し、反応溶液を５０℃にしてからの反応時間を表１の通りに変更した以外は、実施例２と同様の操作を行った。その結果を表１にまとめた。
【００６０】
【表１】
【００６１】
比較例１（空気雰囲気下）
大気下、０〜１０℃に冷却したイソプロピルアルコール２７５ｍＬ中に２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル５５ｇ(０．１９８ｍｏｌ）と３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩７６．１ｇ(０．１９８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、５分間程度攪拌混合した。その後、攪拌しながら１時間かけて反応溶液（有機溶媒）の温度を６０℃とし、同温にて２０時間反応を行った。反応終了後、反応溶液にイソプロピルアルコール２７５ｍＬ、およびエタノール５５ｍＬを追加し、得られた溶液を２時間かけて０〜５℃に冷却し、該溶液中に結晶を析出させた。その後、該溶液を攪拌しながら０〜５℃の範囲で保持し、１５時間攪拌した。
【００６２】
析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール１６５ｍＬで洗浄し、アゼルニジピン（イソプロピルアルコール・エタノール付加体）１２１．３ｇを得た。収率８０．０％。ＨＰＬＣでのアゼルニジピンの面積百分率純度は９８．６９６％であり、アゼルニジピン酸化物の含有率は１．０００％であり、約７分に確認される副生物の含有率は０．３００％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
窒素雰囲気下、有機溶媒中で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を反応させることを特徴とする｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝の製造方法。
【請求項２】
有機塩基存在下で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を反応させることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記有機塩基として、脂肪族第三アミン類を使用することを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記有機溶媒として、イソプロピルアルコールを使用することを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の製造方法。
【請求項１】
窒素雰囲気下、有機溶媒中で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を反応させることを特徴とする｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝の製造方法。
【請求項２】
有機塩基存在下で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を反応させることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記有機塩基として、脂肪族第三アミン類を使用することを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記有機溶媒として、イソプロピルアルコールを使用することを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１１−２０１７９０（Ｐ２０１１−２０１７９０Ａ）
【公開日】平成２３年１０月１３日（２０１１．１０．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−６８３１７（Ｐ２０１０−６８３１７）
【出願日】平成２２年３月２４日（２０１０．３．２４）
【出願人】（０００００３１８２）株式会社トクヤマ (839)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１０月１３日（２０１１．１０．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２４日（２０１０．３．２４）
【出願人】（０００００３１８２）株式会社トクヤマ (839)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]