トルテロジン、中間体および代謝産物の短縮合成
尿失禁療法のための薬剤、特に２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノールおよびこのプロドラッグを調製するために使用できる中間体を調製するための方法について記載する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿失禁療法のための薬剤、特に２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノールおよびこのプロドラッグを調製するために使用できる一般的中間体を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トルテロジン（３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミン）は、尿失禁を含む過活動膀胱を治療するためのムスカリン受容体アンタゴニストである。身体内では、トルテロジンは、同様に活性分子であるヒドロキシ代謝産物の２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ヒドロキシトルテロジン、ＨＴ）へ変換させられる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
【化２】
ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）は、最初は、ＷＯ９４／０１１３３７に記載されたように、極めて長い合成において調製された。同様のアプローチはＷＯ９９／０５８４７８において繰り返され、ＷＯ０７／１３８４４０、ＷＯ０７／１４４０９７およびＷＯ０７／１４４０９１において最適化された。記載された合成法の変形は、一部の工程が、例えばグリニャール試薬およびアルミニウム水素化物などのルーチンの工業的方法においては望ましくない試薬を含む９から１１工程でのブロモ置換ラクトン誘導体による合成法（ブロモ法）を含んでいる。
【０００５】
ブロモ法は、３つの部分スキームで示される。
【０００６】
【化３】
【０００７】
【化４】
【０００８】
【化５】
【０００９】
最初に公表された方法を単純化する方法について、後になって幾つかのアプローチが開発されてきた。トルテロジンの調製から公知であるヒドロクマリン類を経由するアプローチ（ラクトン経路）は、様々なパラフェノール置換基を備える中間体に適用された。これらのアプローチは、矢印によって示される変換が多段階式である可能性があり、調製物は相互に、保護基を使用するもしくは削除することによって、異なるパラフェノール置換基Ｒ（ＣＯＯＲ’、ＣＯＯＨ、ハロ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ）によって相違する、および該工程において還元が実施されるスキーム４に要約した。これらの調製物については、限定はされないが、少なくともＷＯ８９／００６６４４、ＷＯ０１／０９６２７９、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．７，２２８５（２００５）、ＷＯ０７／１４４０９７に記載されている。
【００１０】
【化６】
【００１１】
上述したラクトン法の最短修飾は、ＷＯ０７／１３８４４０に記載されている。この方法では、ラクトールは、シンナムアルデヒドによって１工程で形成される。ラクトールは次に、さらにＰｄ／Ｃの存在下でジイソプロピルアミンおよび水素ガスとの反応によってＨＴへ変換させられる。ラクトールの形成は、低収率および副生成物をもたらすため、方法をより長くさせるアミン類の使用および中間体のアミンエーテルの単離によって遂行されなければならない。この合成に関する主要な問題は、重金属および水素ガスの使用である。合成は、スキーム５に示す。
【００１２】
【化７】
【００１３】
一部の他の合成経路は、工業目的には余り一般的ではない試薬を使用する。このような経路は、ＷＯ９４／０１１３３７およびＷＯ０２／００４３９９に記載されている。前者は、この後に銅塩の存在下での有機リチウム結合および還元工程が続くＨｅｃｋ反応工程（Ｈｅｃｋ−銅酸化物法、スキーム６）を含んでいる。
【００１４】
【化８】
【００１５】
後者は、ＳｎＣｌ４の存在下でのフェニルアセチレンとの反応（フェニルアセチレン経路、スキーム７）およびＢＩＮＡＰ／Ｐｄ触媒の存在下での一酸化炭素およびジイソプロピルアミンとの反応について記載している。どちらの方法も水素ガス、重金属ならびに毒性で潜在的に危険な試薬である強還元剤を使用する。
【００１６】
【化９】
【００１７】
また別の合成は、ＷＯ０５／０１２２２７に記載されている。ＨＴは、トルテロジンの酸化によって調製される。トルエンメチル基の酸化は容易ではなく、フェノール性ヒドロキシ基の保護を必要とし、これは本質的にＨＴの合成を延長させる。
【００１８】
【化１０】
【００１９】
トルテロジンの最短合成は、ＷＯ０７／０１７５４４およびＷＯ０７／１４７５４７に記載されており、スキーム９に示す。過剰のｐ−クレゾールが純粋または濃強酸、例えばメタンスルホン酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸またはｐ−トルエンスルホン酸中でＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミン（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルシンナミルアミン、ＤＩＰＣＡ）と反応して、トルテロジンがたった１工程で得られた。
【００２０】
【化１１】
【００２１】
当業者であれば、さらにこの合成アプローチのＨＴの調製への適用を試みることができる。しかし驚くべきことに、ｐ−ヒドロキシベンジルアルコールとＤＩＰＣＡとの反応は、完全に失敗する。さらに、この失敗は、ヒドロキシメチル基へ変換可能な基とパラ置換されたフェノール類、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ｐ−シアノフェノールおよびｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド、ならびにさらにこれらの対応するＯ−保護アナログとの反応を適用することにも見いだされた。この反応はハロ誘導体にしか適用できなかったが、ハロからヒドロキシメチル基への変換は、スキーム１から３に示したようなグリニャール反応およびフェノール基の保護を必要とし、合成を大幅に延長させる。
【００２２】
一部の基からＨＴのヒドロキシメチル基への可能性のある変換については、下記に列挙し、スキーム１０に要約した。
【００２３】
ａ ハロゲン グリニャール反応、フェノールの保護、還元
ｂ アルコキシカルボニル フェノールの保護、無水還元
ｃ カルボキシ フェノールの保護、無水還元、場合によりエステルへの変換
ｄ シアノ 二重還元または加水分解＋還元
ｅ ホルミル 非無水の一工程還元
【００２４】
【化１２】
【００２５】
当業者であれば、３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミン（ＰＨＢ）の還元によってＨＴを合成することを試みることができる。ＤＩＰＣＡおよびｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドを強酸の存在下で反応させることによるＰＨＢの合成は、ＷＯ０７／１４７５４７に開示されている。しかし、ＰＨＢの前記合成の欠点は、極めて低い収率（例えば８％）である。
【００２６】
このため、ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）の効率的合成のために、３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミン（ＰＨＢ）の高い収率を備える短縮合成が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】国際公開第９４／０１１３３７号
【特許文献２】国際公開第９９／０５８４７８号
【特許文献３】国際公開第０７／１３８４４０号
【特許文献４】国際公開第０７／１４４０９７号
【特許文献５】国際公開第０７／１４４０９１号
【特許文献６】国際公開第８９／００６６４４号
【特許文献７】国際公開第０１／０９６２７９号
【特許文献８】国際公開第０２／００４３９９号
【特許文献９】国際公開第０５／０１２２２７号
【特許文献１０】国際公開第０７／０１７５４４号
【特許文献１１】国際公開第０７／１４７５４７号
【発明の概要】
【００２８】
本発明の目的は、３，３−ジフェニルプロピルアミン類のクラスに属する抗コリン作用薬を合成するために有用である重要な中間体を得るために、特にヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）、各々容易に入手可能で場合により安価な市販の出発化合物からトルテロジンまたはフェソテロジンを調製するために、工業的に適用可能であり、経済的および許容される方法を提供することである。
【００２９】
下記に箇条書きで要約した本発明の態様、有益な特徴および好ましい実施形態は、単独または組み合わせで、本発明のこの課題および他の課題を解決するために寄与する：
（１）式Ｄ：
【００３０】
【化１３】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルから選択され、Ｒｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択され、好ましくはＲｘおよびＲｙは、イソプロピルである。）
の化合物またはこの塩を調製する方法であって、
（ａ）式Ｂ
【００３１】
【化１４】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記に規定したとおりである。）
の３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンもしくはこの塩を、
式Ａ
【００３２】
【化１５】
（式中、＊はキラルＣ原子を意味し、Ｒ１は上記と同一であり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。）である。）
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程、
（ｂ）場合により、Ｈとは異なる場合はＲおよびＹを除去する工程、および
（ｃ）酸化試薬の存在下での酸化的脱炭酸化工程
を含む方法。
【００３３】
（２）式Ｄ’：
【００３４】
【化１６】
（式中、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択され、好ましくはＲｘおよびＲｙは、イソプロピルである。）
の３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン化合物またはこの塩を調製する方法であって、
（ａ）式Ｂ
【００３５】
【化１７】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記に規定したとおりである。）
の３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンもしくはこの塩を、
式Ａ’
【００３６】
【化１８】
（式中、＊はキラルＣ原子を意味し、Ｒは水素、Ｃ６−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。）である。）
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程、
（ｂ）場合により、Ｈとは異なる場合はＲおよびＹを除去する工程、および
（ｃ）酸化試薬の存在下での酸化的脱炭酸化工程
を含む方法。
【００３７】
好ましい実施形態では、ＲｘおよびＲｙは、イソプロピルである。
【００３８】
（３）項目（１）または（２）による方法であって、ヒドロキシフェニルグリシンが工程（ａ）における反応にかけられる方法。
【００３９】
（４）項目（１）から（３）による方法であって、工程（ａ）および（ｂ）がワンポット反応で進行する方法。
【００４０】
このような好ましい実施形態では、工程（ａ）および（ｂ）を、該反応中に生成される何らかの中間化合物を単離する必要を伴わずに効率的に実施することが可能である。
【００４１】
（５）項目（１）から（４）のいずれか１つによる方法であって、工程（ａ）における酸は無機酸および有機スルホン酸から選択される、好ましくは硫酸、過塩素酸、Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホン酸、フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホン酸、アレーンスルホン酸から選択され、より好ましくはメタンスルホン酸および硫酸から選択される方法。
【００４２】
（６）項目（１）から（５）のいずれか１つによる方法であって、該酸が水および／または脂肪酸で希釈され、好ましくは含水量は５０（ｗ／ｗ）％未満である、より好ましくは３０（ｗ／ｗ）％未満である方法。
【００４３】
（７）項目（１）から（６）のいずれか１つによる方法であって、工程（ａ）のための反応溶液中に有機溶媒が含有されない、または加えられない方法。
【００４４】
（８）項目（１）から（７）のいずれか１つによる方法であって、工程（ｃ）の前に、工程（ａ）の酸反応溶液が５から９の範囲内、好ましくは６．５から７．５の範囲内のｐＨに調整され、次に水非混和性溶媒が加えられ、次に工程（ｃ）が実施される方法。
【００４５】
（９）項目（８）による方法であって、該水非混和性溶媒がエーテル類またはエステル類から、より好ましくは酸性エステル類から選択される方法。
【００４６】
（１０）項目（１）から（９）のいずれか１つによる方法であって、工程（ｃ）は：
（ｉ）反応性アルデヒド類およびケトン類から選択されるアミノ基転移試薬を使用する工程；
（ｉｉ）ラジカル触媒の存在下で酸素大気を使用する工程；
（ｉｉｉ）相当に高い酸化状態にある金属カチオン類および相当に高い酸化状態にあるアニオン類の塩から選択される無機酸化剤を使用する工程
のいずれか１つによって実施される方法。
【００４７】
（１１）項目（１０）による方法であって、酸化が（ｉ）に従って実施され、使用されるアミノ基転移試薬は糖類、好ましくはグルコース；キノン類、好ましくはベンゾキノン；およびα−ケト置換カルボニル化合物から、特にグリオキサル酸およびピルビン酸ならびにこれらの塩、エステル類およびアルデヒド類から選択される方法。
【００４８】
（１２）項目（１１）による方法であって、α−ケト置換カルボニル化合物が使用される、最も好ましくはメチルグリオキサルを使用する方法。
【００４９】
（１３）項目（１０）による方法であって、酸化は（ｉｉ）によって実施され、使用されるラジカル触媒は有機化合物、好ましくはアスコルビン酸もしくはイサチン、ならびに遷移金属カチオン類、好ましくは銅（ＩＩ）塩類から選択される方法。
【００５０】
（１４）項目（１０）による方法であって、酸化は（ｉｉｉ）によって実施され、使用される金属カチオンはＦｅ３＋である、または使用される高度に酸化されたアニオンは亜硝酸塩および過硫酸塩から選択される方法。
【００５１】
（１５）項目（１４）による方法であって、好ましくはアルカリ金属ペルオキソ二硫酸塩から選択される無機過硫酸塩を使用する、または対応する硫酸塩および過酸化水素からインサイチューで調製されるペルオキソ二硫酸塩種を使用する方法。
【００５２】
（１６）項目（１）から（１５）のいずれかによって式Ｅ
【００５３】
【化１９】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルであり、Ｒｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル（Ｒ１は好ましくはＨであり、独立してＲｘおよびＲｙは、好ましくはイソプロピルである。）から選択される。）
の化合物またはこの塩を調製するための方法であって、
該方法は：
式Ｄ
【００５４】
【化２０】
（式中、Ｒ１、ＲｘおよびＲｙは上記と同一である。）
の化合物を提供するために項目（１）から（１５）のいずれか１つによる方法を実施する工程、および
ホルミル基の、好ましくは式Ｅの化合物を得るためのホウ化水素による選択的還元を含み；場合によりさらに式Ｅの化合物の塩を形成する工程をさらに含む方法。
【００５５】
（１７）項目（１６）による方法であって、さらに式Ｅ（式中、Ｒ１がフェノール性ヒドロキシ基を規定するための水素である。）の化合物にフェノール性ヒドロキシ基をアシル化するための反応を受けさせ、場合により該アシル化生成物の塩を形成する工程を含む方法。
【００５６】
（１８）ヒドロキシトルテロジンもしくはこの塩を調製する方法であって：
項目（１）から（１６）のいずれか１つによって３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンを調製する工程、
ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）を得るために還元工程を実施する工程
を含む方法。
【００５７】
（１９）項目（１８）による方法であって、該還元工程が還元剤として水素化アルミニウムもしくは水素化ホウ素を使用する方法。
【００５８】
（２０）項目（１８）または（１９）による方法であって、還元工程がアルコール中、好ましくはメタノール中の水素化ホウ素を使用する方法。
【００５９】
（２１）項目（１８）から（２０）のいずれか１つによる方法であって、ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）を得るための還元工程の後に、さらに該生成物（Ｒ）−ＨＴから分離する工程、またはＨＴを（Ｒ）−ＨＴに変換させる工程を含む方法。
【００６０】
（２２）項目（１８）から（２１）のいずれか１つによる方法であって、ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）または（Ｒ）−ＨＴを得る工程の後に、さらに（ＨＴ）または（Ｒ）−ＨＴの塩を形成する工程を含む方法。
【００６１】
（２３）項目（２１）または（２２）による方法であって、
（Ｒ）−ＨＴが該生成物からキラルカラムクロマトグラフィーによって分離される、
または得られたヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）がキラル有機酸、好ましくはキラル２−アセトキシ（フェニル）酢酸を用いる分別結晶によって（Ｒ）−ＨＴへ変換させられる方法。
【００６２】
（２４）項目（１）から（１６）による方法であって、さらに式Ｇ
【００６３】
【化２１】
（式中、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、およびＲｚはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはフェニルから選択される。）
の化合物またはこの塩を調製する工程をさらに含む方法であって、このとき式Ｄ’
【００６４】
【化２２】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記と同一である。）
の化合物は、式Ｆ
【００６５】
【化２３】
（式中、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは上記と同一である。）
の中間体を得るためにアシル化にかけられ、および
ホルミル基の、好ましくは式Ｇの化合物を得るためのホウ化水素による選択的還元；場合によりさらに式Ｇの化合物の塩を形成する工程を含む方法。
【００６６】
（２５）アシル化ヒドロキシトルテロジンもしくはこの塩を調製する方法であって：
ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）またはこのキラル（Ｒ）−ＨＴもしくは塩を項目（１８）から（２３）のいずれか１つによって調製する工程、および
ＨＴもしくはキラル（Ｒ）−ＨＴのフェノール性ヒドロキシ基のアシル化を直鎖状もしくは分枝状アルカン残基を有するアルカン酸によって実施する工程、
および場合により該アシル化ヒドロキシトルテロジンをこの塩に変換させる工程
を含む方法。
【００６７】
（２６）項目（２５）による方法であって、該アシル化が酸塩化物および酸無水物から選択される反応性アルカン酸誘導体によって実施される方法。
【００６８】
（２７）項目（２５）または（２６）によるフェソテロジンもしくはこの塩を調製する方法であって、該アシル化がフェソテロジンを得るための塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施され、および場合によりフェソテロジンをこの塩、好ましくはフマレート塩に変換させる方法。
【００６９】
（２８）フェソテロジンもしくはこの塩を調製する方法であって：
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンを式Ａ’
【００７０】
【化２４】
（式中、＊はキラルＣ原子を意味し、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。）である。）
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と酸の存在下で反応させる工程；
（ｂ）場合により、Ｈとは異なる場合はＲおよびＹを除去する工程；
（ｃ）酸化剤の存在下での３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンを得るための酸化的脱炭酸化工程；
（ｄ）ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）を得るために該形成された３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンを還元させる工程；
（ｅ）該得られたＨＴを（Ｒ）−ＨＴに変換させる工程；および
（ｆ）フェソテロジンを得るために工程（ｄ）において得られた（Ｒ）−ＨＴのフェノール性ヒドロキシ基のアシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施する工程；
（ｇ）場合によりフェソテロジンをこの塩に、好ましくはフマレート塩に変換させる工程；または
工程（ｄ）から（Ｆ）が：
（ｄ’）工程（ｃ）において得られた３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンのフェノール性ヒドロキシ基のアシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施する工程；
（ｅ’）この後にホルミル基の選択的還元が行われる工程；
によって置換され、
このとき場合により工程（ｄ）から（ｇ）または（ｄ’）から（ｅ’）の化合物のいずれかはエナンチオマーに分離され、好ましくは各（Ｒ）−エナンチオマーが単離される工程
を含む方法。
【００７１】
（２９）項目（２８）による方法であって、
工程（ｄ）において得られたＨＴがキラル有機酸、好ましくは（Ｒ）−アセトキシ（フェニル）酢酸を用いる分別結晶によって（Ｒ）−ＨＴへ変換させられる方法。
【００７２】
（３０）項目（２８）または（２９）による方法であって、フェノール性ヒドロキシ基のアシル化が工程（ｂ）の後に実施される方法。
【００７３】
（３１）式Ｃ
【００７４】
【化２５】
（式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルであり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択され、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。）である。）
の化合物またはこの塩。
【００７５】
好ましい実施形態では、Ｒ、Ｒ１およびＹはＨであり、これらからは独立してＲｘおよびＲｙは、好ましくはイソプロピルである。
【００７６】
（３２）式Ｆ
【００７７】
【化２６】
（式中、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、およびＲｚはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはフェニルから選択される。）
の化合物またはこの塩。
【００７８】
（３３）項目（３２）による化合物であって、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはイソプロピルである化合物。
【００７９】
（３４）医薬品、好ましくは尿失禁または過活動膀胱を治療するための抗コリン作用薬を調製するための方法における項目（３１）から（３３）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【００８０】
（３５）場合によりエナンチオマー純粋形にあるヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジン、および場合によりこれらの塩を調製するための項目（３１）から（３３）のいずれか１つに規定された化合物の使用。
【００８１】
（３６）項目（３４）または（３５）による使用であって、ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジンがエナンチオマー純粋形、好ましくはこの（Ｒ）−配置で調製される使用。
【００８２】
（３７）ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンもしくはフェソテロジンまたはこれらの塩を活性医薬成分として含む医薬組成物を調製するための方法であって、
活性医薬成分としてヒドロキシトルテロジン、トルテロジンもしくはフェソテロジンまたはこれらの塩を、項目（１８）から（３０）のいずれか１つによる方法または項目（３４）から（３６）のいずれか１つによる使用を含むことによって提供する工程、および
該医薬組成物を調製するために該活性医薬成分を医薬的に許容される担体を用いて調製する工程を含む方法。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
本発明は、式Ｄ：
【００８４】
【化２７】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルから選択され、Ｒｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択され、好ましくはＲｘおよびＲｙは、イソプロピルである。）
の化合物またはこの塩の合成に関し、
式Ｂ
【００８５】
【化２８】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記に規定したとおりである。）
の３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンもしくはこの塩を、式Ａ
【００８６】
【化２９】
（式中、＊はキラルＣ原子を意味し、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルから選択され、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシ、好ましくは２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（ヒドロキシフェニルグリシン）からなる群から選択される。）である。）
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と酸の存在下で反応させる工程、
この後の式Ｄの対応するアルデヒドを得るために酸化試薬の存在下で酸化的脱水酸化工程
を含む。
【００８７】
式Ｄ（式中、Ｒ、Ｒ１、ＹはＨであり、Ｒｘ、Ｒｙはイソプロピルである。）の好ましい実施例では、化合物３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミン（ＰＨＢ）は、市販のｐ−ヒドロキシフェニルグリシンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミン（ＤＩＰＣＡ）から調製される。驚くべきことに、ＤＩＰＣＡとｐ−ヒドロキシフェニルグリシンとの反応によるＰＨＢの収率が２０％より高い、好ましくは３０％より高いことが見いだされた。キラルＣ原子が存在するために、式Ａの化合物は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−配置にあってよい、またはこれらの混合であってよい。本発明の重要な合成工程によって提供される該得られたＰＨＢにおけるホルミル基の変換は、極めて容易であり、工業目的のために効率的である。例えば、および好ましくは、該アルデヒドＰＨＢは次に還元工程においてヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）へ変換させることができ、好ましくはさらにキラル（Ｒ）−ＨＴへ変換させることができ、さらに場合によりＨＴまたは（Ｒ）−ＨＴをこれらの塩に変換させることができる。有益には、キラル（Ｒ）−ＨＴへの変換は、たった１つの化学工程および１つのキラル分離工程を含む方法によって実施することができる。
【００８８】
１つの実施形態では、３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミン（ＰＨＢ）の効率的な合成は、ＨＴまたはこの塩を合成するために重要な中間体を得るために提供される。ＨＴは、ムスカリン阻害剤の効率的阻害剤として使用することができ、好ましくは、ＨＴはさらに有用な治療薬を得るために修飾することができる。例えば、ＨＴは、尿失禁を治療するためのプロドラッグを生成するためにアシル化できる。
【００８９】
詳細には、本発明は、ＰＨＢが適切にはＨＴを介して、最終的にはフェソテロジンまたはこれらの塩に変換される実施形態に関する。変換は、公知のプロトコールを使用して３工程だけで実施できる。これらの工程には、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを使用した還元、該生成物の（Ｒ）−異性体への（Ｒ）−２−アセトキシ（フェニル）酢酸を用いたジアステレオマー塩形成による分解およびこの後のフェソテロジンへのエステル化が含まれる。フェソテロジンは、最後にこの塩に、好ましくはこのフマレート塩にフマル酸との反応によって変換させることができる。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態では、３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）は、２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（ヒドロキシフェニルグリシン）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミン（ＤＩＰＣＡ）との、酸の存在下、好ましくは８０から１５０℃での２−アミノ−２−（３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（ＨＦＧ）を得るための反応、および適切な酸化剤との、好ましくは３０から１０５℃の水中でＰＨＢを得るためのまた別の反応を含めて合成される。中間化合物ＨＦＧは、単離することができる。しかし有益には、および好ましくは、ＤＩＰＣＡからＰＨＢへの合成は、ＨＦＧの中間単離を行わずにワンポット内で実施することができる。
【００９１】
この手順をスキーム１１の上方の列に略図で示す。
【００９２】
【化３０】
スキーム１１の手順は、式Ｅ
【００９３】
【化３１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルであり、Ｒｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される（ＲｘおよびＲｙは、好ましくはイソプロピルである。）。）
の化合物を調製するためのより一般的な方法の、特別であるが限定されない実施例である。
【００９４】
出発ＤＩＰＣＡはＷＯ０７／１４７５４７の公知の手順に従って塩化シンナミルから、または当業者には公知の方法によってシンナムアルデヒドもしくはシンナミルアルコールのような他のシンナミル誘導体から調製することができる。同様に、他のＮ−置換シンナムアミン類が調製される。
【００９５】
ヒドロキシフェニルグリシンは、半合成β−ラクタム系抗生物質の調製において公知で使用されている安価な市販の出発材料である。
【００９６】
好ましい実施形態では、ＤＩＰＣＡは、０．９から２、より好ましくは１から１．４モル当量の、上記に規定した式Ａ、好ましくは
【００９７】
【化３２】
（式中、Ｃ＊は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置またはこれらの混合物を有し、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルであり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシ、フルオレニルオキシである。）である。）
のヒドロキシフェニルグリシン化合物と、濃強酸中で反応させられる。好ましくは、Ｒ、Ｒ１およびＹは、Ｈである。強酸は、無機酸、例えば硫酸、過塩素酸もしくは有機スルホン酸、例えばＣ１−Ｃ６アルカンスルホン酸、フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホン酸、アレーンスルホン酸から選択され、好ましくは、該強酸はメタンスルホン酸および硫酸から選択される。強酸は、場合により水で好ましくは５０（ｗ／ｗ）％未満、最も好ましくは３０（ｗ／ｗ）％未満に、および／または脂肪酸、例えば酢酸を用いて希釈される。この反応は、５０から２００℃、好ましくは８０から１５０℃、最も好ましくは１１０から１３０℃で、２から７２時間、好ましくは８から４８時間、最も好ましくは２０から２４時間にわたって実施される。好ましくは、有機溶媒は工程（ａ）のための反応溶液中には含有されない、または加えられないが、これは工程（ａ）の反応のより高い変換率およびより高い収率のために有益であるからである。
【００９８】
式Ｃの中間生成物は、水を用いた希釈、水溶液のｐＨの５から９への、好ましくは約７への調整および場合により抽出によって単離することができる。単離は、得られた化合物を特徴付けるためにカラムクロマトグラフィーを用いた精製によって実施することができる。
【００９９】
従って、本発明は、また別の態様では、式Ｃ
【０１００】
【化３３】
（式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルであり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択され、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。）（好ましくは、Ｒ１は水素であり、ＲｘおよびＲｙはイソプロピル、式Ｃ’
【０１０１】
【化３４】
である。）である。）
の化合物またはこの塩の提供に関する。
【０１０２】
本発明の最も好ましい分子としてのＨＦＧ（式Ｃ’（式中、Ｒ、ＹはＨである。））は、式Ａ’（式中、ＲおよびＹは、Ｈとは異なる。）のより一般的な出発化合物からさえ酸性状態下での縮合反応中の不安定なＲおよびＹ基の同時開裂によって形成することができる。さもなければ、ＨＦＧの調製は、当業者にとってはルーチンであるＲおよびＹ基開裂の追加の反応によって実施することができる。式Ｃの化合物は、従って医薬品、特に尿失禁または過活動膀胱を治療するための抗コリン作用薬を調製する方法において有用である。化合物ＨＦＧの好ましい使用は、ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジンを場合によりエナンチオマー純粋形として、およびさらに場合により塩の形態で調製するための使用である。
【０１０３】
本発明の好ましい実施形態では、中間生成物ＨＦＧの単離は必要ではなく、省かれる。この実施形態では、ＨＦＧは、この後の目的、例えばこの後の反応工程のための有用な中間体として最終的に使用される溶液中、場合により反応溶液中もしくは任意のワークアップ溶液中で提供することができる。
【０１０４】
ＨＦＧの単離を行わないこの後の加工処理においては、ｐＨの５から９へ、好ましくは約７への調整後に、エーテル類もしくはエステル類、好ましくは酢酸エステル類から選択される水非混和性溶媒が加えられ、中間体はさらに該中間体をアルデヒドＰＨＢへ変換させる試薬に接触させられる。
【０１０５】
化合物ＣまたはＣ’、特にＨＦＧの酸化的脱炭酸化は、各化合物Ｃ、Ｃ’または特にＨＦＧの形成と同時に、しかし好ましくは形成後に実施することができる。より詳細には、アミノ酸化合物ＨＦＧからアルデヒドＰＨＢへの変換は、機構的には３工程反応である。第１工程では、アミノ基が酸化剤の処理によってイミノ化合物へ酸化される。該イミノ中間体は、水性媒体中でα−ケト酸へ同時に加水分解し、α−ケト酸は高温ではさらに標題アルデヒドへ脱炭酸化する。
【０１０６】
【化３５】
【０１０７】
複雑な機構にもかかわらず、シンナミルアミンＤＩＰＣＡの本発明の特殊条件下での４つの機構的工程による変換は、驚くべきことにアルデヒドＰＨＢへの５０％を超える全変換率を生じさせる。
【０１０８】
反応スキーム１２には式Ｃ（式中、Ｒ１、ＹおよびＲは、各々Ｈであり、ＲｘおよびＲｙはイソプロピルである。）の例示した化合物としてＨＦＧだけが図示されているが、示したように異なるＲ１、ＲｘおよびＲｙ置換基を備える他の化合物もまた同様に使用できる。
【０１０９】
本発明の１つの実施形態では、酸化／脱アミノ化工程は反応性アルデヒド類および糖類（好ましくは、アルドース類、例えばグルコース）、キノン類（例えばベンゾキノン）から選択されるケトン類から選択されるアミノ基転移試薬によって実施されるが、好ましくは、アミノ基転移試薬はα−ケト置換カルボニル化合物、より好ましくはこれらのＣ２−Ｃ３アナログ、例えばグリオキサル酸、ピルビン酸、塩類、エステル類およびアルデヒド、最も好ましくはメチルグリオキサルから選択される。
【０１１０】
本発明のまた別の実施形態では、酸化は、有機化合物、例えばアスコルビン酸もしくはイサチンから選択される触媒量のラジカル触媒の存在下で酸素大気によって、または好ましくは銅（ＩＩ）塩類から選択される遷移金属カチオン類によって実施される。酸素の導入は、大気環境内での強力な攪拌によって実施されるが、場合により大量が使用される場合は、導入は反応媒体中への大気または酸素を直接的に吹き込むことによって実施される。
【０１１１】
また別の実施形態では、アミノ酸は高い酸化状態にある（相当に高い酸化状態にある。）金属カチオン類を含む塩類（つまり、典型的には相当に高い酸化状態にある金属カチオン（異なる低い、および高い酸化状態において自然に発生する。）を使用して）、例えばＦｅ３＋、または高度に酸化されたアニオン類（つまり、典型的には相当に高い酸化状態にあるアニオン（異なる低い、および高い酸化状態において自然に発生する。）を使用して）、例えば硝酸塩類および過硫酸塩類を含む塩類から選択される無機酸化剤によって酸化される。最も好ましい選択肢は、好ましくはアルカリ金属ペルオキソ二硫酸塩から選択される無機過硫酸塩の使用、または対応する硫酸塩および過酸化水素からインサイチューで調製されるペルオキソ二硫酸塩種を使用することである。好ましくは、ペルオキソ二硫酸カリウムまたはペルオキソ二硫酸ナトリウムが使用される。ケト酸化剤とは対照的に、無機酸化剤は酸化工程中に有機副生成物に変換されないので、精製方法にとって有益である。無機残留物は水によって単純に洗浄され、この場合には精製中の生成物の消失は収率の１０から１５％以下である。
【０１１２】
酸化的脱アミノ化／脱炭酸化の反応は、室温以上、好ましくは６０℃以上、より好ましくは還流温度（約１００℃、例えば１０５℃まで）で各々０．５から２４時間、好ましくは２から１０時間にわたって実施される。冷却後、相は分離し、生成物は従来法によって単離および精製される。この方法は限定されない１つの実施例によって例示できるが、この実施例では、有機相が塩酸溶液で抽出され、水相は７より高いｐＨへアルカリ化され、生成物は水非混和性溶媒または溶媒混合液によって再抽出され、場合によりこの後にカラムクロマトグラフィー精製が行われる。このため、ホルミル中間体ＰＨＢは、グリニャール試薬および水素化物試薬を使用せずにワンポット法で安価なヒドロキシフェニルグリシン誘導体およびＤＩＰＣＡから調製される。さらに、この変換にはフェノール基の保護は必要とされない。
【０１１３】
基本的に、アミノ酸からアルデヒドへの酸化的脱炭酸化は、当業者には公知であり、例えば、Ｇａｎｅｓａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．５０，１９８５；ｐ．１２０６−１２１２）に記載されている。
【０１１４】
ＰＨＢは次に所望の化合物、特に抗コリン作用性化合物へ適切な合成工程によってさらに変換させることができる。
【０１１５】
１つの実施形態では、ＰＨＢは、ヒドロキシトルテロジンへ還元によって、好ましくは水素化アルミニウムもしくは水素化ホウ素を還元剤として使用することによって、より好ましくは例えばメタノールなどのアルコール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて変換させることができ、該生成物は、スキーム１１（右上から右下側への工程）から明らかなように、従来法によって単離することができる。本発明の方法によって調製されたＨＴは、典型的に、ほとんどはラセミ形である。しかし式Ａのキラル化合物、例えばキラル（Ｒ）または（Ｓ）ヒドロキシフェニルグリシンを使用すると、わずかに、典型的には多くとも２０％のエナンチオマー過剰を達成することができた。このようなラセミ形ＨＴまたはこのようなエナンチオマー過剰を有するＨＴを使用すると、（Ｒ）エナンチオマーの分離は、キラル有機酸、好ましくは（Ｒ）−２−アセトキシ（フェニル）酢酸を用いた結晶化によって実施することができるが、このとき（Ｒ）−ＨＴは、ＷＯ０７／１３８４４０に記載されたように、高度に強化されたアッセイにおいてアルカリ化後に沈殿したジアステレオ異性体塩から単離される。または、および場合により、エナンチオマーはキラルカラムクロマトグラフィーによって、または当業者には公知の他のエナンチオマー分離法によって分離することができる。
【０１１６】
ＨＴ、好ましくはこのエナンチオマー形である（Ｒ）−ＨＴは、天然分子として固体状態で単離できる、または医薬上許容される塩に変換させることができる。好ましい塩は、マンデレートである。さらに、（Ｒ）−ＨＴはプロドラッグ分子へ、アルカン酸の反応性誘導体によるフェノール性ヒドロキシ基のアシル化によって変換させることができるが、好ましくは、（Ｒ）−ＨＴは、塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によってイソ酪酸化プロドラッグへアシル化させることができる。好ましくは、フェソテロジンは、この塩に、好ましくはフマレート塩に変換させられる。
【０１１７】
フェソテロジンまたはこの塩（このフマレート塩によって例示された。）を調製する好ましい実施形態は、下記のスキーム１３に表すことができる。この合成スキームは、ＰＨＢまたはＨＴから開始され、各々フェソテロジンを得るために３または２つの工程しか含んでいない。
【０１１８】
【化３６】
また別の態様における本発明は、式Ｇ
【０１１９】
【化３７】
（式中、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから、およびＲｚはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはフェニルから選択される。）
の化合物またはこの塩の調製に関し、式Ｄ’
【０１２０】
【化３８】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記と同一である。）
の化合物を、式ＲｚＣＯＸ
（式中、Ｒｚは上記と同一であり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから選択されるハロゲンから選択される離脱基である。）、
ＯＣＯＲｑ（式中、ＲｑはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキルから選択される、またはＲｚと同一である。）、
ＯＳＯ２Ｒｗ（式中、ＲｗはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、フェニルもしくは置換フェニルである。）
（好ましくは、ＸはＣｌもしくはＯＣＯｉＰｒである。）
の化合物を用いてアシル化し、式Ｆ
【０１２１】
【化３９】
（式中、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは上記と同一である。）
の中間体を得る工程、
この後に式Ｇの化合物を得るために、好ましくは水素化ホウ素によるホルミル基の選択的還元が行われる工程
を含む。
【０１２２】
好ましい実施形態では、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、イソプロピルである。フェソテロジン（式Ｇ；Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、イソプロピルである。）は、スキーム１４に示したように調製されるが、このときいずれかの工程の化合物は、場合により、好ましくは（Ｒ）−エナンチオマーを単離して、キラル酸を用いたジアステレオ異性体塩の選択的沈殿によって、またはキラルカラムクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離される。
【０１２３】
【化４０】
従って、また別の態様における本発明は、式Ｆ
【０１２４】
【化４１】
（式中、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ＲｚはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはフェニルから選択される。）
の化合物に関する。
【０１２５】
ＦＳＴＡＬＤ（式Ｆ’、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはイソプロピルである。）は、本発明の最も好ましい分子である。式Ｆの化合物は、医薬品、特に尿失禁または過活動膀胱を治療するための抗コリン作用薬を調製する方法において有用である。化合物ＦＳＴＡＬＤの好ましい使用は、ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジンを場合によりエナンチオマー純粋形として、およびさらに場合により塩の形態で調製するための使用である。
【０１２６】
ＨＴ、またはＨＴの塩類もしくはフェストテロジンは、ムスカリン受容体阻害に関連する疾患を治療するため、例えば尿失禁または過活動膀胱を治療するための抗コリン作用薬として使用できる。従って、トルテロジン、ＨＴもしくはフェソテロジンまたはこれらのいずれかの塩類は、本明細書に開示したように得られ、引き続いて当業者には公知の医薬上許容される担体を用いて活性医薬成分として、例えば錠剤、カプセル剤、ペレット剤、顆粒剤および坐剤ならびにこれらの結合形にある医薬組成物を調製するために製造される。抗コリン薬、特にトルテロジン、ＨＴもしくはフェソテロジンまたはこれらのいずれかの塩類の上述した活性医薬成分としての量は、ムスカリン受容体阻害を実行するため、および特に尿失禁または過活動膀胱を治療するために有効であるように適切に選択される。本発明による医薬組成物は、本明細書に開示したように得られたトルテロジン、ＨＴもしくはフェソテロジンまたはこれらのいずれかの塩類の即時放出または調節放出のために適合する可能性がある。固体医薬組成物は、例えばペレット成形性を増加させる、または錠剤崩壊もしくは吸収を調節する目的でコーティングすることができる。
【０１２７】
医薬上許容される賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、安定剤、保存料、潤滑剤、香料、矯味剤、甘味料および製薬技術に分野において公知の他の賦形剤からなる群から選択することができる。好ましくは、担体および賦形剤は、ラクトース、微結晶セルロース、セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム）、ポリアクリレート類、炭酸カルシウム、デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、グリコール酸デンプンナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび製薬技術の分野において公知の他の賦形剤からなる群から選択することができる。
【実施例】
【０１２８】
実験方法
［実施例１］
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミン（ＤＩＰＣＡ）の調製
【０１２９】
【化４２】
標題化合物は、ＷＯ２００７／１４７５４７に記載の方法を使用して調製した。
【０１３０】
塩化シンナミル（９０５ｍＬ、６．５ｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１．３７Ｌ、９．７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９０ｋｇ、６．５ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５４ｇ、０．３２５ｍｏｌ）、トルエン（２．１Ｌ）およびメタノール（０．５０Ｌ）の混合液を還流温度で２０時間にわたり攪拌した。この混合液を２５℃へ冷却し、水（５．２Ｌ）を加えた。相を分離させ、有機相を食塩液で抽出した。有機相を減圧（５０℃）下で濃縮し、次に水（１０．４Ｌ）およびトルエン（２．６Ｌ）を加え、ｐＨを濃塩酸（約５００ｍＬ）の添加によって２へ調整した。生じた混合液を１５分間攪拌し、相を分離させた。水相をトルエン（２×２．６Ｌ）で２回再抽出した。次に水相のｐＨを８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）の添加によって１２へ調整した。生じた白色懸濁液にヘプタン（５．２Ｌ）を加え、この混合液を１５分間にわたり攪拌した。相を分離させ、水相をヘプタン（２×２．６Ｌ）で２回再抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、１．３２ｋｇ（収率９３％）のＤＩＰＣＡを得た。
【０１３１】
［実施例２］
２−アミノ−２−（３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（ＨＦＧ）の調製
【０１３２】
【化４３】
【０１３３】
ＤＩＰＣＡ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２６ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）の混合液を１２０℃で２０時間にわたり攪拌した。この溶液を冷却させ、水（５０ｍＬ）を加えた。次にこの溶液のｐＨを８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（約４５ｍＬ）の添加によって７へ調整し、水を加えると、最終容量は１５０ｍＬとなった。この溶液の３ｍＬアリコートを取り出し、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ＨＳ ２５＋Ｍカラム；１０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４水溶液を用いた溶出：アセトニトリル １００：０→０：１００）にかけ、３７０ｍｇ（収率９６％）のＨＦＧを無色固体（ジアステレオ異性体の混合物）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ０．９９（ｍ，１２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．５１（２ｓ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１８．６６，１８．７２，２０．４，２０．５，３４．５６，３４．６３，４３．８，４４．２，４８．９，４９．０，５７．８，６０．６７，６０．７４，１１９．０，１１９．１，１２８．８６，１２８．８９，１２９．５，１２９．７，１３０．１，１３０．５，１３０．６，１３０．７，１３１．３，１３１．６０，１３１．６２，１３３．３，１３３．４，１４５．１，１４５．３，１５６．９６，１５７．０３，１７６．０，１７６．２．
【０１３４】
［比較例３］
３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）を４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する試み
【０１３５】
【化４４】
【０１３６】
ＤＩＰＣＡ（１．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（１．２ｍＬ、１８ｍｏｌ）の混合液を１００℃で３時間にわたり攪拌した。この時間中に、反応混合液はゴム状のゲルの形態で固化する。この混合物を室温に冷却させ、１６時間放置した。ＨＰＬＣ分析により、９５面積％の４−ヒドロキシベンズアルデヒド、３面積％のＤＩＰＣＡおよび１５種を超える微量の生成物が明らかになった。
【０１３７】
［実施例４］
３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）をＤＩＰＣＡからワンポット法で調製する反応
【０１３８】
【化４５】
【０１３９】
ＤＩＰＣＡ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２６ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）の混合液を１２０℃で２０時間にわたり攪拌した。この溶液を冷却させ、水（５０ｍＬ）を加えた。次にこの溶液のｐＨを８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（約４５ｍＬ）の添加によって７へ調整し、水を加えると、最終容量は１５０ｍＬとなった。この溶液の３ｍＬのアリコートを取り出し、水で希釈した（下記の表を参照されたいａ。）。この溶液に必要であれば選択した試薬および触媒ｂ（下記の表を参照）を加え、この混合液を選択した温度ｃで攪拌した。下記の表に記載した時間ｄ後、サンプルを取り出し、ＨＰＬＣ分析にかけた。結果を下記の表に要約する。
【０１４０】
【表１】
【０１４１】
［実施例５］３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）の調製
【０１４２】
【化４６】
【０１４３】
ＤＩＰＣＡ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２６ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）の混合液を１３０℃で２３時間にわたり攪拌した。この溶液を冷却させ、水（２５０ｍＬ）を加えた。この溶液のｐＨを８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（約４５ｍＬ）の添加によって７へ調整した。この溶液に水（２００ｍＬ）、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）およびペルオキソ二硫酸カリウム（１８．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を還流温度（７８℃）で４時間攪拌した。この混合液を２５℃へ冷却させ、相を分離させた。有機相を１０ｍＭ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。水相を結合し、ｐＨを８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって９へ調整した。この混合液をジクロロメタン：メタノール（８：２）混合液（４×３００ｍＬ）を用いて４回抽出した。濃縮後、この生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いた溶出）によって精製し、６．３３ｇ（収率３７％）のＰＨＢを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｈｅｐｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８．８，１９．３，３２．６，３９．５，４２．６，４９．４，１１８．８，１２６．４，１２６．８，１２８．３，１２８．４，１３０．７，１３０．８，１３２．８，１４３．７，１６６．８，１９０．７．
【０１４４】
［実施例６］
３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）の調製
ＤＩＰＣＡ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）および７０％硫酸（１９ｇ）の混合液を１０５℃で４４時間にわたり攪拌した。この混合液を冷却させ、水（２５０ｍＬ）を加えた。この溶液のｐＨを８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（約５０ｍＬ）の添加によって８へ調整した。この溶液に水（２００ｍＬ）、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）およびペルオキソ二硫酸ナトリウム（１９．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を還流温度（７６℃）で４時間攪拌した。この混合液を２５℃へ冷却させ、相を分離させた。有機相を１０ｍＭ塩酸水溶液（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。水相を結合し、ｐＨを８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって９へ調整した。この混合液をジクロロメタン：メタノール（８：２）混合液（４×３００ｍＬ）を用いて４回抽出した。濃縮後、この生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いた溶出）によって精製し、５．１９ｇ（収率３１％）のＰＨＢを得た。
【０１４５】
［実施例７］
３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）の調製
実施例６による方法に従ったが、ＤＩＰＣＡ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を使用した。ＰＨＢの収量：５．６ｇ（３３％）。
【０１４６】
［実施例８］
３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）の調製
実施例６による方法に従ったが、ＤＩＰＣＡ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびラセミ形２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を使用した。ＰＨＢの収量：３．９ｇ（２５％）。
【０１４７】
［実施例９］
２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＨＴ）の調製
【０１４８】
【化４７】
標題化合物は、ＷＯ２００７／１４７５４７に記載の方法を使用して調製した。
【０１４９】
メタノール（４０ｍＬ）中のＰＨＢ（６．３３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却させた。冷却した溶液に水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加え、この溶液を２時間にわたり攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および１Ｍの塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加えた。この混合液を５分間攪拌し、ｐＨを１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いて８へ調整した。相を分離させ、水相をジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で４回再抽出した。結合有機相を濃縮させ、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール＝１：１）によって精製し、５．４４ｇ（収率８６％）のＨＴを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９−７．３６（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１９．５，１９．９，３３．１，３９．４，４１．９，４７．９，６５．３，１１８．５，１２６．２，１２６．５，１２７．５，１２８．３，１２８．５，１３２．５，１３２．８，１４４．４，１５５．５．
【０１５０】
［実施例１０］
（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（（Ｒ）−ＨＴ）の調製
【０１５１】
【化４８】
【０１５２】
ｔ−アミルアルコール（８２ｍＬ）中のＨＴ（５．１２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃へ加熱し、ｔ−アミルアルコール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−アセトキシ（フェニル）酢酸（１．３６ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加えた。生じた混合液を２５℃へ徐々に冷却させ、一晩攪拌した。生じたスラリーを濾過し、ケーキをｔ−アミルアルコール（２×２０ｍＬ）で２回洗浄した。白色固体を４０℃の減圧下で乾燥させ、３．１７ｇ（収率８５％）の（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（Ｒ）−アセトキシ（フェニル）アセテートを得た。
【０１５３】
この塩の一部（２．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２２ｍＬ）中に懸濁させ、５０℃へ加熱し、炭酸カリウム（２５ｍＬ）の８％水溶液を加えた。生じた混合液を５０℃で強力に１時間攪拌し、相を分離させた。有機相を水（４ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮させ、１．３ｇ（収率８１％）の（Ｒ）−ＨＴを得た。
【０１５４】
［実施例１１］（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（Ｓ）−マンデレート（（Ｒ）−ＨＴ（Ｓ）−ＭＡ）の調製
【０１５５】
【化４９】
【０１５６】
２−プロパノール中の（Ｒ）−ＨＴ（１．１１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に２−プロパノール中の（Ｓ）−マンデル酸（０．４８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。無水ジエチルエーテル（２．５ｇ）を加え、生じた溶液を２５℃で２時間にわたり攪拌した。生じた白色沈殿物を濾過し、２−プロパノール／ジエチルエーテル（１：１）混合液（２×５ｍＬ）で２回洗浄し、４０℃の減圧下で乾燥させ、１．３９ｇ（収率９４％）の（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（Ｓ）−マンデレートを得た。
【０１５７】
［実施例１２］
２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−１（Ｒ）−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニル ２−メチルプロピオネートヒドロフマル酸塩の調製
【０１５８】
【化５０】
【０１５９】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ＨＴ（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン中の塩化イソブチリル（０．２８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この溶液を０℃で１５分間および２５℃で３０分間攪拌した。水（４ｍＬ）を加え、相を分離させた。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮させると、０．９９ｇ（収率９６％）のイソブチリル化生成物（Ｒ）−ＢＨＴが得られた。
【０１６０】
２−ブタノン（１．８ｍＬ）中の事前に調製した中間体（０．８４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃へ加熱し、フマル酸（０．２４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を１０分間継続し、シクロヘキサン（０．４ｍＬ）を加えた。この混合液を２５℃で１８時間および０℃で３時間攪拌した。生じたスラリーを濾過し、固体をシクロヘキサン／２−ブタノン（１ｍＬ；９：１（ｖ／ｖ））混合液で洗浄した。固体を３０℃の減圧下で乾燥させ、０．８６ｇ（収率８０％）の標題化合物を得た。
【０１６１】
［実施例１３］
２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルフェニルイソブチレート（ＦＳＴＡＬＤ）の調製
【０１６２】
【化５１】
【０１６３】
ジクロロメタン（１０５ｍＬ）中のＰＨＢ（９．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の氷温（−１５℃）溶液にトリエチルアミン（４．４３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３２ｍＬ）中の塩化イソブチリル（３．２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下した。この溶液を０℃で２０分間および２０から２５℃で６０分間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、相を分離させた。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、減圧下で濃縮させ、１０．８ｇ（収率１００％）の２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルフェニルイソブチレート（ＦＳＴＡＬＤ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｍ，１２Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１５−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．９６（ｓ，１Ｈ）．
【０１６４】
［実施例１４］
２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレートの調製
【０１６５】
【化５２】
【０１６６】
２−プロパノール（２０ｍＬ）中のＦＳＴＡＬＤ（２．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）の氷温（０℃）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２８４ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合液を０℃で３時間にわたり攪拌した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、次に飽和リン酸二水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。相を分離させ、有機相を水（２×１０ｍＬ）を用いて２回、およびこの後に食塩液（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮させ、１．９０ｇ（収率９２％）のフェソテロジンを油として得た。
【０１６７】
［比較例（ＷＯ２００７／１４７５４７、実施例１２）］：
３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）の調製
２．０４ｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンを４．７６ｇのｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび３．１ｇのメタンスルホン酸に加え、１３０℃へ２３時間にわたり加熱した。固体の塊が得られた。フラスコを壊し、生じた固体を乳鉢内で崩壊させた。粉末状になった塊に水（４０ｍＬ）およびトルエン（４００ｍＬ）を加え、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨを９．５へ調整した。トルエン層を単離し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。トルエン相の濃縮は、１５０ｇの油性の塊（ある程度の固体物質を含む。）を生じさせた。
【０１６８】
この残留物のＨＰＬＣは、３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）を生じなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿失禁療法のための薬剤、特に２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノールおよびこのプロドラッグを調製するために使用できる一般的中間体を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トルテロジン（３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミン）は、尿失禁を含む過活動膀胱を治療するためのムスカリン受容体アンタゴニストである。身体内では、トルテロジンは、同様に活性分子であるヒドロキシ代謝産物の２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ヒドロキシトルテロジン、ＨＴ）へ変換させられる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
【化２】
ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）は、最初は、ＷＯ９４／０１１３３７に記載されたように、極めて長い合成において調製された。同様のアプローチはＷＯ９９／０５８４７８において繰り返され、ＷＯ０７／１３８４４０、ＷＯ０７／１４４０９７およびＷＯ０７／１４４０９１において最適化された。記載された合成法の変形は、一部の工程が、例えばグリニャール試薬およびアルミニウム水素化物などのルーチンの工業的方法においては望ましくない試薬を含む９から１１工程でのブロモ置換ラクトン誘導体による合成法（ブロモ法）を含んでいる。
【０００５】
ブロモ法は、３つの部分スキームで示される。
【０００６】
【化３】
【０００７】
【化４】
【０００８】
【化５】
【０００９】
最初に公表された方法を単純化する方法について、後になって幾つかのアプローチが開発されてきた。トルテロジンの調製から公知であるヒドロクマリン類を経由するアプローチ（ラクトン経路）は、様々なパラフェノール置換基を備える中間体に適用された。これらのアプローチは、矢印によって示される変換が多段階式である可能性があり、調製物は相互に、保護基を使用するもしくは削除することによって、異なるパラフェノール置換基Ｒ（ＣＯＯＲ’、ＣＯＯＨ、ハロ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨ）によって相違する、および該工程において還元が実施されるスキーム４に要約した。これらの調製物については、限定はされないが、少なくともＷＯ８９／００６６４４、ＷＯ０１／０９６２７９、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．７，２２８５（２００５）、ＷＯ０７／１４４０９７に記載されている。
【００１０】
【化６】
【００１１】
上述したラクトン法の最短修飾は、ＷＯ０７／１３８４４０に記載されている。この方法では、ラクトールは、シンナムアルデヒドによって１工程で形成される。ラクトールは次に、さらにＰｄ／Ｃの存在下でジイソプロピルアミンおよび水素ガスとの反応によってＨＴへ変換させられる。ラクトールの形成は、低収率および副生成物をもたらすため、方法をより長くさせるアミン類の使用および中間体のアミンエーテルの単離によって遂行されなければならない。この合成に関する主要な問題は、重金属および水素ガスの使用である。合成は、スキーム５に示す。
【００１２】
【化７】
【００１３】
一部の他の合成経路は、工業目的には余り一般的ではない試薬を使用する。このような経路は、ＷＯ９４／０１１３３７およびＷＯ０２／００４３９９に記載されている。前者は、この後に銅塩の存在下での有機リチウム結合および還元工程が続くＨｅｃｋ反応工程（Ｈｅｃｋ−銅酸化物法、スキーム６）を含んでいる。
【００１４】
【化８】
【００１５】
後者は、ＳｎＣｌ４の存在下でのフェニルアセチレンとの反応（フェニルアセチレン経路、スキーム７）およびＢＩＮＡＰ／Ｐｄ触媒の存在下での一酸化炭素およびジイソプロピルアミンとの反応について記載している。どちらの方法も水素ガス、重金属ならびに毒性で潜在的に危険な試薬である強還元剤を使用する。
【００１６】
【化９】
【００１７】
また別の合成は、ＷＯ０５／０１２２２７に記載されている。ＨＴは、トルテロジンの酸化によって調製される。トルエンメチル基の酸化は容易ではなく、フェノール性ヒドロキシ基の保護を必要とし、これは本質的にＨＴの合成を延長させる。
【００１８】
【化１０】
【００１９】
トルテロジンの最短合成は、ＷＯ０７／０１７５４４およびＷＯ０７／１４７５４７に記載されており、スキーム９に示す。過剰のｐ−クレゾールが純粋または濃強酸、例えばメタンスルホン酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸またはｐ−トルエンスルホン酸中でＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミン（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルシンナミルアミン、ＤＩＰＣＡ）と反応して、トルテロジンがたった１工程で得られた。
【００２０】
【化１１】
【００２１】
当業者であれば、さらにこの合成アプローチのＨＴの調製への適用を試みることができる。しかし驚くべきことに、ｐ−ヒドロキシベンジルアルコールとＤＩＰＣＡとの反応は、完全に失敗する。さらに、この失敗は、ヒドロキシメチル基へ変換可能な基とパラ置換されたフェノール類、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ｐ−シアノフェノールおよびｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド、ならびにさらにこれらの対応するＯ−保護アナログとの反応を適用することにも見いだされた。この反応はハロ誘導体にしか適用できなかったが、ハロからヒドロキシメチル基への変換は、スキーム１から３に示したようなグリニャール反応およびフェノール基の保護を必要とし、合成を大幅に延長させる。
【００２２】
一部の基からＨＴのヒドロキシメチル基への可能性のある変換については、下記に列挙し、スキーム１０に要約した。
【００２３】
ａ ハロゲン グリニャール反応、フェノールの保護、還元
ｂ アルコキシカルボニル フェノールの保護、無水還元
ｃ カルボキシ フェノールの保護、無水還元、場合によりエステルへの変換
ｄ シアノ 二重還元または加水分解＋還元
ｅ ホルミル 非無水の一工程還元
【００２４】
【化１２】
【００２５】
当業者であれば、３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミン（ＰＨＢ）の還元によってＨＴを合成することを試みることができる。ＤＩＰＣＡおよびｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドを強酸の存在下で反応させることによるＰＨＢの合成は、ＷＯ０７／１４７５４７に開示されている。しかし、ＰＨＢの前記合成の欠点は、極めて低い収率（例えば８％）である。
【００２６】
このため、ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）の効率的合成のために、３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミン（ＰＨＢ）の高い収率を備える短縮合成が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】国際公開第９４／０１１３３７号
【特許文献２】国際公開第９９／０５８４７８号
【特許文献３】国際公開第０７／１３８４４０号
【特許文献４】国際公開第０７／１４４０９７号
【特許文献５】国際公開第０７／１４４０９１号
【特許文献６】国際公開第８９／００６６４４号
【特許文献７】国際公開第０１／０９６２７９号
【特許文献８】国際公開第０２／００４３９９号
【特許文献９】国際公開第０５／０１２２２７号
【特許文献１０】国際公開第０７／０１７５４４号
【特許文献１１】国際公開第０７／１４７５４７号
【発明の概要】
【００２８】
本発明の目的は、３，３−ジフェニルプロピルアミン類のクラスに属する抗コリン作用薬を合成するために有用である重要な中間体を得るために、特にヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）、各々容易に入手可能で場合により安価な市販の出発化合物からトルテロジンまたはフェソテロジンを調製するために、工業的に適用可能であり、経済的および許容される方法を提供することである。
【００２９】
下記に箇条書きで要約した本発明の態様、有益な特徴および好ましい実施形態は、単独または組み合わせで、本発明のこの課題および他の課題を解決するために寄与する：
（１）式Ｄ：
【００３０】
【化１３】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルから選択され、Ｒｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択され、好ましくはＲｘおよびＲｙは、イソプロピルである。）
の化合物またはこの塩を調製する方法であって、
（ａ）式Ｂ
【００３１】
【化１４】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記に規定したとおりである。）
の３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンもしくはこの塩を、
式Ａ
【００３２】
【化１５】
（式中、＊はキラルＣ原子を意味し、Ｒ１は上記と同一であり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。）である。）
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程、
（ｂ）場合により、Ｈとは異なる場合はＲおよびＹを除去する工程、および
（ｃ）酸化試薬の存在下での酸化的脱炭酸化工程
を含む方法。
【００３３】
（２）式Ｄ’：
【００３４】
【化１６】
（式中、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択され、好ましくはＲｘおよびＲｙは、イソプロピルである。）
の３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン化合物またはこの塩を調製する方法であって、
（ａ）式Ｂ
【００３５】
【化１７】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記に規定したとおりである。）
の３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンもしくはこの塩を、
式Ａ’
【００３６】
【化１８】
（式中、＊はキラルＣ原子を意味し、Ｒは水素、Ｃ６−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。）である。）
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程、
（ｂ）場合により、Ｈとは異なる場合はＲおよびＹを除去する工程、および
（ｃ）酸化試薬の存在下での酸化的脱炭酸化工程
を含む方法。
【００３７】
好ましい実施形態では、ＲｘおよびＲｙは、イソプロピルである。
【００３８】
（３）項目（１）または（２）による方法であって、ヒドロキシフェニルグリシンが工程（ａ）における反応にかけられる方法。
【００３９】
（４）項目（１）から（３）による方法であって、工程（ａ）および（ｂ）がワンポット反応で進行する方法。
【００４０】
このような好ましい実施形態では、工程（ａ）および（ｂ）を、該反応中に生成される何らかの中間化合物を単離する必要を伴わずに効率的に実施することが可能である。
【００４１】
（５）項目（１）から（４）のいずれか１つによる方法であって、工程（ａ）における酸は無機酸および有機スルホン酸から選択される、好ましくは硫酸、過塩素酸、Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホン酸、フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホン酸、アレーンスルホン酸から選択され、より好ましくはメタンスルホン酸および硫酸から選択される方法。
【００４２】
（６）項目（１）から（５）のいずれか１つによる方法であって、該酸が水および／または脂肪酸で希釈され、好ましくは含水量は５０（ｗ／ｗ）％未満である、より好ましくは３０（ｗ／ｗ）％未満である方法。
【００４３】
（７）項目（１）から（６）のいずれか１つによる方法であって、工程（ａ）のための反応溶液中に有機溶媒が含有されない、または加えられない方法。
【００４４】
（８）項目（１）から（７）のいずれか１つによる方法であって、工程（ｃ）の前に、工程（ａ）の酸反応溶液が５から９の範囲内、好ましくは６．５から７．５の範囲内のｐＨに調整され、次に水非混和性溶媒が加えられ、次に工程（ｃ）が実施される方法。
【００４５】
（９）項目（８）による方法であって、該水非混和性溶媒がエーテル類またはエステル類から、より好ましくは酸性エステル類から選択される方法。
【００４６】
（１０）項目（１）から（９）のいずれか１つによる方法であって、工程（ｃ）は：
（ｉ）反応性アルデヒド類およびケトン類から選択されるアミノ基転移試薬を使用する工程；
（ｉｉ）ラジカル触媒の存在下で酸素大気を使用する工程；
（ｉｉｉ）相当に高い酸化状態にある金属カチオン類および相当に高い酸化状態にあるアニオン類の塩から選択される無機酸化剤を使用する工程
のいずれか１つによって実施される方法。
【００４７】
（１１）項目（１０）による方法であって、酸化が（ｉ）に従って実施され、使用されるアミノ基転移試薬は糖類、好ましくはグルコース；キノン類、好ましくはベンゾキノン；およびα−ケト置換カルボニル化合物から、特にグリオキサル酸およびピルビン酸ならびにこれらの塩、エステル類およびアルデヒド類から選択される方法。
【００４８】
（１２）項目（１１）による方法であって、α−ケト置換カルボニル化合物が使用される、最も好ましくはメチルグリオキサルを使用する方法。
【００４９】
（１３）項目（１０）による方法であって、酸化は（ｉｉ）によって実施され、使用されるラジカル触媒は有機化合物、好ましくはアスコルビン酸もしくはイサチン、ならびに遷移金属カチオン類、好ましくは銅（ＩＩ）塩類から選択される方法。
【００５０】
（１４）項目（１０）による方法であって、酸化は（ｉｉｉ）によって実施され、使用される金属カチオンはＦｅ３＋である、または使用される高度に酸化されたアニオンは亜硝酸塩および過硫酸塩から選択される方法。
【００５１】
（１５）項目（１４）による方法であって、好ましくはアルカリ金属ペルオキソ二硫酸塩から選択される無機過硫酸塩を使用する、または対応する硫酸塩および過酸化水素からインサイチューで調製されるペルオキソ二硫酸塩種を使用する方法。
【００５２】
（１６）項目（１）から（１５）のいずれかによって式Ｅ
【００５３】
【化１９】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルであり、Ｒｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル（Ｒ１は好ましくはＨであり、独立してＲｘおよびＲｙは、好ましくはイソプロピルである。）から選択される。）
の化合物またはこの塩を調製するための方法であって、
該方法は：
式Ｄ
【００５４】
【化２０】
（式中、Ｒ１、ＲｘおよびＲｙは上記と同一である。）
の化合物を提供するために項目（１）から（１５）のいずれか１つによる方法を実施する工程、および
ホルミル基の、好ましくは式Ｅの化合物を得るためのホウ化水素による選択的還元を含み；場合によりさらに式Ｅの化合物の塩を形成する工程をさらに含む方法。
【００５５】
（１７）項目（１６）による方法であって、さらに式Ｅ（式中、Ｒ１がフェノール性ヒドロキシ基を規定するための水素である。）の化合物にフェノール性ヒドロキシ基をアシル化するための反応を受けさせ、場合により該アシル化生成物の塩を形成する工程を含む方法。
【００５６】
（１８）ヒドロキシトルテロジンもしくはこの塩を調製する方法であって：
項目（１）から（１６）のいずれか１つによって３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンを調製する工程、
ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）を得るために還元工程を実施する工程
を含む方法。
【００５７】
（１９）項目（１８）による方法であって、該還元工程が還元剤として水素化アルミニウムもしくは水素化ホウ素を使用する方法。
【００５８】
（２０）項目（１８）または（１９）による方法であって、還元工程がアルコール中、好ましくはメタノール中の水素化ホウ素を使用する方法。
【００５９】
（２１）項目（１８）から（２０）のいずれか１つによる方法であって、ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）を得るための還元工程の後に、さらに該生成物（Ｒ）−ＨＴから分離する工程、またはＨＴを（Ｒ）−ＨＴに変換させる工程を含む方法。
【００６０】
（２２）項目（１８）から（２１）のいずれか１つによる方法であって、ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）または（Ｒ）−ＨＴを得る工程の後に、さらに（ＨＴ）または（Ｒ）−ＨＴの塩を形成する工程を含む方法。
【００６１】
（２３）項目（２１）または（２２）による方法であって、
（Ｒ）−ＨＴが該生成物からキラルカラムクロマトグラフィーによって分離される、
または得られたヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）がキラル有機酸、好ましくはキラル２−アセトキシ（フェニル）酢酸を用いる分別結晶によって（Ｒ）−ＨＴへ変換させられる方法。
【００６２】
（２４）項目（１）から（１６）による方法であって、さらに式Ｇ
【００６３】
【化２１】
（式中、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、およびＲｚはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはフェニルから選択される。）
の化合物またはこの塩を調製する工程をさらに含む方法であって、このとき式Ｄ’
【００６４】
【化２２】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記と同一である。）
の化合物は、式Ｆ
【００６５】
【化２３】
（式中、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは上記と同一である。）
の中間体を得るためにアシル化にかけられ、および
ホルミル基の、好ましくは式Ｇの化合物を得るためのホウ化水素による選択的還元；場合によりさらに式Ｇの化合物の塩を形成する工程を含む方法。
【００６６】
（２５）アシル化ヒドロキシトルテロジンもしくはこの塩を調製する方法であって：
ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）またはこのキラル（Ｒ）−ＨＴもしくは塩を項目（１８）から（２３）のいずれか１つによって調製する工程、および
ＨＴもしくはキラル（Ｒ）−ＨＴのフェノール性ヒドロキシ基のアシル化を直鎖状もしくは分枝状アルカン残基を有するアルカン酸によって実施する工程、
および場合により該アシル化ヒドロキシトルテロジンをこの塩に変換させる工程
を含む方法。
【００６７】
（２６）項目（２５）による方法であって、該アシル化が酸塩化物および酸無水物から選択される反応性アルカン酸誘導体によって実施される方法。
【００６８】
（２７）項目（２５）または（２６）によるフェソテロジンもしくはこの塩を調製する方法であって、該アシル化がフェソテロジンを得るための塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施され、および場合によりフェソテロジンをこの塩、好ましくはフマレート塩に変換させる方法。
【００６９】
（２８）フェソテロジンもしくはこの塩を調製する方法であって：
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンを式Ａ’
【００７０】
【化２４】
（式中、＊はキラルＣ原子を意味し、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。）である。）
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と酸の存在下で反応させる工程；
（ｂ）場合により、Ｈとは異なる場合はＲおよびＹを除去する工程；
（ｃ）酸化剤の存在下での３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンを得るための酸化的脱炭酸化工程；
（ｄ）ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）を得るために該形成された３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンを還元させる工程；
（ｅ）該得られたＨＴを（Ｒ）−ＨＴに変換させる工程；および
（ｆ）フェソテロジンを得るために工程（ｄ）において得られた（Ｒ）−ＨＴのフェノール性ヒドロキシ基のアシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施する工程；
（ｇ）場合によりフェソテロジンをこの塩に、好ましくはフマレート塩に変換させる工程；または
工程（ｄ）から（Ｆ）が：
（ｄ’）工程（ｃ）において得られた３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンのフェノール性ヒドロキシ基のアシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施する工程；
（ｅ’）この後にホルミル基の選択的還元が行われる工程；
によって置換され、
このとき場合により工程（ｄ）から（ｇ）または（ｄ’）から（ｅ’）の化合物のいずれかはエナンチオマーに分離され、好ましくは各（Ｒ）−エナンチオマーが単離される工程
を含む方法。
【００７１】
（２９）項目（２８）による方法であって、
工程（ｄ）において得られたＨＴがキラル有機酸、好ましくは（Ｒ）−アセトキシ（フェニル）酢酸を用いる分別結晶によって（Ｒ）−ＨＴへ変換させられる方法。
【００７２】
（３０）項目（２８）または（２９）による方法であって、フェノール性ヒドロキシ基のアシル化が工程（ｂ）の後に実施される方法。
【００７３】
（３１）式Ｃ
【００７４】
【化２５】
（式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルであり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択され、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。）である。）
の化合物またはこの塩。
【００７５】
好ましい実施形態では、Ｒ、Ｒ１およびＹはＨであり、これらからは独立してＲｘおよびＲｙは、好ましくはイソプロピルである。
【００７６】
（３２）式Ｆ
【００７７】
【化２６】
（式中、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、およびＲｚはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはフェニルから選択される。）
の化合物またはこの塩。
【００７８】
（３３）項目（３２）による化合物であって、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはイソプロピルである化合物。
【００７９】
（３４）医薬品、好ましくは尿失禁または過活動膀胱を治療するための抗コリン作用薬を調製するための方法における項目（３１）から（３３）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【００８０】
（３５）場合によりエナンチオマー純粋形にあるヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジン、および場合によりこれらの塩を調製するための項目（３１）から（３３）のいずれか１つに規定された化合物の使用。
【００８１】
（３６）項目（３４）または（３５）による使用であって、ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジンがエナンチオマー純粋形、好ましくはこの（Ｒ）−配置で調製される使用。
【００８２】
（３７）ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンもしくはフェソテロジンまたはこれらの塩を活性医薬成分として含む医薬組成物を調製するための方法であって、
活性医薬成分としてヒドロキシトルテロジン、トルテロジンもしくはフェソテロジンまたはこれらの塩を、項目（１８）から（３０）のいずれか１つによる方法または項目（３４）から（３６）のいずれか１つによる使用を含むことによって提供する工程、および
該医薬組成物を調製するために該活性医薬成分を医薬的に許容される担体を用いて調製する工程を含む方法。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
本発明は、式Ｄ：
【００８４】
【化２７】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルから選択され、Ｒｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択され、好ましくはＲｘおよびＲｙは、イソプロピルである。）
の化合物またはこの塩の合成に関し、
式Ｂ
【００８５】
【化２８】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記に規定したとおりである。）
の３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンもしくはこの塩を、式Ａ
【００８６】
【化２９】
（式中、＊はキラルＣ原子を意味し、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルから選択され、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシ、好ましくは２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（ヒドロキシフェニルグリシン）からなる群から選択される。）である。）
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と酸の存在下で反応させる工程、
この後の式Ｄの対応するアルデヒドを得るために酸化試薬の存在下で酸化的脱水酸化工程
を含む。
【００８７】
式Ｄ（式中、Ｒ、Ｒ１、ＹはＨであり、Ｒｘ、Ｒｙはイソプロピルである。）の好ましい実施例では、化合物３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミン（ＰＨＢ）は、市販のｐ−ヒドロキシフェニルグリシンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミン（ＤＩＰＣＡ）から調製される。驚くべきことに、ＤＩＰＣＡとｐ−ヒドロキシフェニルグリシンとの反応によるＰＨＢの収率が２０％より高い、好ましくは３０％より高いことが見いだされた。キラルＣ原子が存在するために、式Ａの化合物は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−配置にあってよい、またはこれらの混合であってよい。本発明の重要な合成工程によって提供される該得られたＰＨＢにおけるホルミル基の変換は、極めて容易であり、工業目的のために効率的である。例えば、および好ましくは、該アルデヒドＰＨＢは次に還元工程においてヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）へ変換させることができ、好ましくはさらにキラル（Ｒ）−ＨＴへ変換させることができ、さらに場合によりＨＴまたは（Ｒ）−ＨＴをこれらの塩に変換させることができる。有益には、キラル（Ｒ）−ＨＴへの変換は、たった１つの化学工程および１つのキラル分離工程を含む方法によって実施することができる。
【００８８】
１つの実施形態では、３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミン（ＰＨＢ）の効率的な合成は、ＨＴまたはこの塩を合成するために重要な中間体を得るために提供される。ＨＴは、ムスカリン阻害剤の効率的阻害剤として使用することができ、好ましくは、ＨＴはさらに有用な治療薬を得るために修飾することができる。例えば、ＨＴは、尿失禁を治療するためのプロドラッグを生成するためにアシル化できる。
【００８９】
詳細には、本発明は、ＰＨＢが適切にはＨＴを介して、最終的にはフェソテロジンまたはこれらの塩に変換される実施形態に関する。変換は、公知のプロトコールを使用して３工程だけで実施できる。これらの工程には、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを使用した還元、該生成物の（Ｒ）−異性体への（Ｒ）−２−アセトキシ（フェニル）酢酸を用いたジアステレオマー塩形成による分解およびこの後のフェソテロジンへのエステル化が含まれる。フェソテロジンは、最後にこの塩に、好ましくはこのフマレート塩にフマル酸との反応によって変換させることができる。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態では、３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）は、２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（ヒドロキシフェニルグリシン）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミン（ＤＩＰＣＡ）との、酸の存在下、好ましくは８０から１５０℃での２−アミノ−２−（３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（ＨＦＧ）を得るための反応、および適切な酸化剤との、好ましくは３０から１０５℃の水中でＰＨＢを得るためのまた別の反応を含めて合成される。中間化合物ＨＦＧは、単離することができる。しかし有益には、および好ましくは、ＤＩＰＣＡからＰＨＢへの合成は、ＨＦＧの中間単離を行わずにワンポット内で実施することができる。
【００９１】
この手順をスキーム１１の上方の列に略図で示す。
【００９２】
【化３０】
スキーム１１の手順は、式Ｅ
【００９３】
【化３１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルであり、Ｒｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される（ＲｘおよびＲｙは、好ましくはイソプロピルである。）。）
の化合物を調製するためのより一般的な方法の、特別であるが限定されない実施例である。
【００９４】
出発ＤＩＰＣＡはＷＯ０７／１４７５４７の公知の手順に従って塩化シンナミルから、または当業者には公知の方法によってシンナムアルデヒドもしくはシンナミルアルコールのような他のシンナミル誘導体から調製することができる。同様に、他のＮ−置換シンナムアミン類が調製される。
【００９５】
ヒドロキシフェニルグリシンは、半合成β−ラクタム系抗生物質の調製において公知で使用されている安価な市販の出発材料である。
【００９６】
好ましい実施形態では、ＤＩＰＣＡは、０．９から２、より好ましくは１から１．４モル当量の、上記に規定した式Ａ、好ましくは
【００９７】
【化３２】
（式中、Ｃ＊は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置またはこれらの混合物を有し、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルであり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシ、フルオレニルオキシである。）である。）
のヒドロキシフェニルグリシン化合物と、濃強酸中で反応させられる。好ましくは、Ｒ、Ｒ１およびＹは、Ｈである。強酸は、無機酸、例えば硫酸、過塩素酸もしくは有機スルホン酸、例えばＣ１−Ｃ６アルカンスルホン酸、フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホン酸、アレーンスルホン酸から選択され、好ましくは、該強酸はメタンスルホン酸および硫酸から選択される。強酸は、場合により水で好ましくは５０（ｗ／ｗ）％未満、最も好ましくは３０（ｗ／ｗ）％未満に、および／または脂肪酸、例えば酢酸を用いて希釈される。この反応は、５０から２００℃、好ましくは８０から１５０℃、最も好ましくは１１０から１３０℃で、２から７２時間、好ましくは８から４８時間、最も好ましくは２０から２４時間にわたって実施される。好ましくは、有機溶媒は工程（ａ）のための反応溶液中には含有されない、または加えられないが、これは工程（ａ）の反応のより高い変換率およびより高い収率のために有益であるからである。
【００９８】
式Ｃの中間生成物は、水を用いた希釈、水溶液のｐＨの５から９への、好ましくは約７への調整および場合により抽出によって単離することができる。単離は、得られた化合物を特徴付けるためにカラムクロマトグラフィーを用いた精製によって実施することができる。
【００９９】
従って、本発明は、また別の態様では、式Ｃ
【０１００】
【化３３】
（式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルであり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択され、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。）（好ましくは、Ｒ１は水素であり、ＲｘおよびＲｙはイソプロピル、式Ｃ’
【０１０１】
【化３４】
である。）である。）
の化合物またはこの塩の提供に関する。
【０１０２】
本発明の最も好ましい分子としてのＨＦＧ（式Ｃ’（式中、Ｒ、ＹはＨである。））は、式Ａ’（式中、ＲおよびＹは、Ｈとは異なる。）のより一般的な出発化合物からさえ酸性状態下での縮合反応中の不安定なＲおよびＹ基の同時開裂によって形成することができる。さもなければ、ＨＦＧの調製は、当業者にとってはルーチンであるＲおよびＹ基開裂の追加の反応によって実施することができる。式Ｃの化合物は、従って医薬品、特に尿失禁または過活動膀胱を治療するための抗コリン作用薬を調製する方法において有用である。化合物ＨＦＧの好ましい使用は、ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジンを場合によりエナンチオマー純粋形として、およびさらに場合により塩の形態で調製するための使用である。
【０１０３】
本発明の好ましい実施形態では、中間生成物ＨＦＧの単離は必要ではなく、省かれる。この実施形態では、ＨＦＧは、この後の目的、例えばこの後の反応工程のための有用な中間体として最終的に使用される溶液中、場合により反応溶液中もしくは任意のワークアップ溶液中で提供することができる。
【０１０４】
ＨＦＧの単離を行わないこの後の加工処理においては、ｐＨの５から９へ、好ましくは約７への調整後に、エーテル類もしくはエステル類、好ましくは酢酸エステル類から選択される水非混和性溶媒が加えられ、中間体はさらに該中間体をアルデヒドＰＨＢへ変換させる試薬に接触させられる。
【０１０５】
化合物ＣまたはＣ’、特にＨＦＧの酸化的脱炭酸化は、各化合物Ｃ、Ｃ’または特にＨＦＧの形成と同時に、しかし好ましくは形成後に実施することができる。より詳細には、アミノ酸化合物ＨＦＧからアルデヒドＰＨＢへの変換は、機構的には３工程反応である。第１工程では、アミノ基が酸化剤の処理によってイミノ化合物へ酸化される。該イミノ中間体は、水性媒体中でα−ケト酸へ同時に加水分解し、α−ケト酸は高温ではさらに標題アルデヒドへ脱炭酸化する。
【０１０６】
【化３５】
【０１０７】
複雑な機構にもかかわらず、シンナミルアミンＤＩＰＣＡの本発明の特殊条件下での４つの機構的工程による変換は、驚くべきことにアルデヒドＰＨＢへの５０％を超える全変換率を生じさせる。
【０１０８】
反応スキーム１２には式Ｃ（式中、Ｒ１、ＹおよびＲは、各々Ｈであり、ＲｘおよびＲｙはイソプロピルである。）の例示した化合物としてＨＦＧだけが図示されているが、示したように異なるＲ１、ＲｘおよびＲｙ置換基を備える他の化合物もまた同様に使用できる。
【０１０９】
本発明の１つの実施形態では、酸化／脱アミノ化工程は反応性アルデヒド類および糖類（好ましくは、アルドース類、例えばグルコース）、キノン類（例えばベンゾキノン）から選択されるケトン類から選択されるアミノ基転移試薬によって実施されるが、好ましくは、アミノ基転移試薬はα−ケト置換カルボニル化合物、より好ましくはこれらのＣ２−Ｃ３アナログ、例えばグリオキサル酸、ピルビン酸、塩類、エステル類およびアルデヒド、最も好ましくはメチルグリオキサルから選択される。
【０１１０】
本発明のまた別の実施形態では、酸化は、有機化合物、例えばアスコルビン酸もしくはイサチンから選択される触媒量のラジカル触媒の存在下で酸素大気によって、または好ましくは銅（ＩＩ）塩類から選択される遷移金属カチオン類によって実施される。酸素の導入は、大気環境内での強力な攪拌によって実施されるが、場合により大量が使用される場合は、導入は反応媒体中への大気または酸素を直接的に吹き込むことによって実施される。
【０１１１】
また別の実施形態では、アミノ酸は高い酸化状態にある（相当に高い酸化状態にある。）金属カチオン類を含む塩類（つまり、典型的には相当に高い酸化状態にある金属カチオン（異なる低い、および高い酸化状態において自然に発生する。）を使用して）、例えばＦｅ３＋、または高度に酸化されたアニオン類（つまり、典型的には相当に高い酸化状態にあるアニオン（異なる低い、および高い酸化状態において自然に発生する。）を使用して）、例えば硝酸塩類および過硫酸塩類を含む塩類から選択される無機酸化剤によって酸化される。最も好ましい選択肢は、好ましくはアルカリ金属ペルオキソ二硫酸塩から選択される無機過硫酸塩の使用、または対応する硫酸塩および過酸化水素からインサイチューで調製されるペルオキソ二硫酸塩種を使用することである。好ましくは、ペルオキソ二硫酸カリウムまたはペルオキソ二硫酸ナトリウムが使用される。ケト酸化剤とは対照的に、無機酸化剤は酸化工程中に有機副生成物に変換されないので、精製方法にとって有益である。無機残留物は水によって単純に洗浄され、この場合には精製中の生成物の消失は収率の１０から１５％以下である。
【０１１２】
酸化的脱アミノ化／脱炭酸化の反応は、室温以上、好ましくは６０℃以上、より好ましくは還流温度（約１００℃、例えば１０５℃まで）で各々０．５から２４時間、好ましくは２から１０時間にわたって実施される。冷却後、相は分離し、生成物は従来法によって単離および精製される。この方法は限定されない１つの実施例によって例示できるが、この実施例では、有機相が塩酸溶液で抽出され、水相は７より高いｐＨへアルカリ化され、生成物は水非混和性溶媒または溶媒混合液によって再抽出され、場合によりこの後にカラムクロマトグラフィー精製が行われる。このため、ホルミル中間体ＰＨＢは、グリニャール試薬および水素化物試薬を使用せずにワンポット法で安価なヒドロキシフェニルグリシン誘導体およびＤＩＰＣＡから調製される。さらに、この変換にはフェノール基の保護は必要とされない。
【０１１３】
基本的に、アミノ酸からアルデヒドへの酸化的脱炭酸化は、当業者には公知であり、例えば、Ｇａｎｅｓａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．５０，１９８５；ｐ．１２０６−１２１２）に記載されている。
【０１１４】
ＰＨＢは次に所望の化合物、特に抗コリン作用性化合物へ適切な合成工程によってさらに変換させることができる。
【０１１５】
１つの実施形態では、ＰＨＢは、ヒドロキシトルテロジンへ還元によって、好ましくは水素化アルミニウムもしくは水素化ホウ素を還元剤として使用することによって、より好ましくは例えばメタノールなどのアルコール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて変換させることができ、該生成物は、スキーム１１（右上から右下側への工程）から明らかなように、従来法によって単離することができる。本発明の方法によって調製されたＨＴは、典型的に、ほとんどはラセミ形である。しかし式Ａのキラル化合物、例えばキラル（Ｒ）または（Ｓ）ヒドロキシフェニルグリシンを使用すると、わずかに、典型的には多くとも２０％のエナンチオマー過剰を達成することができた。このようなラセミ形ＨＴまたはこのようなエナンチオマー過剰を有するＨＴを使用すると、（Ｒ）エナンチオマーの分離は、キラル有機酸、好ましくは（Ｒ）−２−アセトキシ（フェニル）酢酸を用いた結晶化によって実施することができるが、このとき（Ｒ）−ＨＴは、ＷＯ０７／１３８４４０に記載されたように、高度に強化されたアッセイにおいてアルカリ化後に沈殿したジアステレオ異性体塩から単離される。または、および場合により、エナンチオマーはキラルカラムクロマトグラフィーによって、または当業者には公知の他のエナンチオマー分離法によって分離することができる。
【０１１６】
ＨＴ、好ましくはこのエナンチオマー形である（Ｒ）−ＨＴは、天然分子として固体状態で単離できる、または医薬上許容される塩に変換させることができる。好ましい塩は、マンデレートである。さらに、（Ｒ）−ＨＴはプロドラッグ分子へ、アルカン酸の反応性誘導体によるフェノール性ヒドロキシ基のアシル化によって変換させることができるが、好ましくは、（Ｒ）−ＨＴは、塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によってイソ酪酸化プロドラッグへアシル化させることができる。好ましくは、フェソテロジンは、この塩に、好ましくはフマレート塩に変換させられる。
【０１１７】
フェソテロジンまたはこの塩（このフマレート塩によって例示された。）を調製する好ましい実施形態は、下記のスキーム１３に表すことができる。この合成スキームは、ＰＨＢまたはＨＴから開始され、各々フェソテロジンを得るために３または２つの工程しか含んでいない。
【０１１８】
【化３６】
また別の態様における本発明は、式Ｇ
【０１１９】
【化３７】
（式中、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから、およびＲｚはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはフェニルから選択される。）
の化合物またはこの塩の調製に関し、式Ｄ’
【０１２０】
【化３８】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記と同一である。）
の化合物を、式ＲｚＣＯＸ
（式中、Ｒｚは上記と同一であり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから選択されるハロゲンから選択される離脱基である。）、
ＯＣＯＲｑ（式中、ＲｑはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキルから選択される、またはＲｚと同一である。）、
ＯＳＯ２Ｒｗ（式中、ＲｗはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、フェニルもしくは置換フェニルである。）
（好ましくは、ＸはＣｌもしくはＯＣＯｉＰｒである。）
の化合物を用いてアシル化し、式Ｆ
【０１２１】
【化３９】
（式中、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは上記と同一である。）
の中間体を得る工程、
この後に式Ｇの化合物を得るために、好ましくは水素化ホウ素によるホルミル基の選択的還元が行われる工程
を含む。
【０１２２】
好ましい実施形態では、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、イソプロピルである。フェソテロジン（式Ｇ；Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、イソプロピルである。）は、スキーム１４に示したように調製されるが、このときいずれかの工程の化合物は、場合により、好ましくは（Ｒ）−エナンチオマーを単離して、キラル酸を用いたジアステレオ異性体塩の選択的沈殿によって、またはキラルカラムクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離される。
【０１２３】
【化４０】
従って、また別の態様における本発明は、式Ｆ
【０１２４】
【化４１】
（式中、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ＲｚはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはフェニルから選択される。）
の化合物に関する。
【０１２５】
ＦＳＴＡＬＤ（式Ｆ’、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはイソプロピルである。）は、本発明の最も好ましい分子である。式Ｆの化合物は、医薬品、特に尿失禁または過活動膀胱を治療するための抗コリン作用薬を調製する方法において有用である。化合物ＦＳＴＡＬＤの好ましい使用は、ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジンを場合によりエナンチオマー純粋形として、およびさらに場合により塩の形態で調製するための使用である。
【０１２６】
ＨＴ、またはＨＴの塩類もしくはフェストテロジンは、ムスカリン受容体阻害に関連する疾患を治療するため、例えば尿失禁または過活動膀胱を治療するための抗コリン作用薬として使用できる。従って、トルテロジン、ＨＴもしくはフェソテロジンまたはこれらのいずれかの塩類は、本明細書に開示したように得られ、引き続いて当業者には公知の医薬上許容される担体を用いて活性医薬成分として、例えば錠剤、カプセル剤、ペレット剤、顆粒剤および坐剤ならびにこれらの結合形にある医薬組成物を調製するために製造される。抗コリン薬、特にトルテロジン、ＨＴもしくはフェソテロジンまたはこれらのいずれかの塩類の上述した活性医薬成分としての量は、ムスカリン受容体阻害を実行するため、および特に尿失禁または過活動膀胱を治療するために有効であるように適切に選択される。本発明による医薬組成物は、本明細書に開示したように得られたトルテロジン、ＨＴもしくはフェソテロジンまたはこれらのいずれかの塩類の即時放出または調節放出のために適合する可能性がある。固体医薬組成物は、例えばペレット成形性を増加させる、または錠剤崩壊もしくは吸収を調節する目的でコーティングすることができる。
【０１２７】
医薬上許容される賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、安定剤、保存料、潤滑剤、香料、矯味剤、甘味料および製薬技術に分野において公知の他の賦形剤からなる群から選択することができる。好ましくは、担体および賦形剤は、ラクトース、微結晶セルロース、セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム）、ポリアクリレート類、炭酸カルシウム、デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、グリコール酸デンプンナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび製薬技術の分野において公知の他の賦形剤からなる群から選択することができる。
【実施例】
【０１２８】
実験方法
［実施例１］
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミン（ＤＩＰＣＡ）の調製
【０１２９】
【化４２】
標題化合物は、ＷＯ２００７／１４７５４７に記載の方法を使用して調製した。
【０１３０】
塩化シンナミル（９０５ｍＬ、６．５ｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１．３７Ｌ、９．７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９０ｋｇ、６．５ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５４ｇ、０．３２５ｍｏｌ）、トルエン（２．１Ｌ）およびメタノール（０．５０Ｌ）の混合液を還流温度で２０時間にわたり攪拌した。この混合液を２５℃へ冷却し、水（５．２Ｌ）を加えた。相を分離させ、有機相を食塩液で抽出した。有機相を減圧（５０℃）下で濃縮し、次に水（１０．４Ｌ）およびトルエン（２．６Ｌ）を加え、ｐＨを濃塩酸（約５００ｍＬ）の添加によって２へ調整した。生じた混合液を１５分間攪拌し、相を分離させた。水相をトルエン（２×２．６Ｌ）で２回再抽出した。次に水相のｐＨを８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）の添加によって１２へ調整した。生じた白色懸濁液にヘプタン（５．２Ｌ）を加え、この混合液を１５分間にわたり攪拌した。相を分離させ、水相をヘプタン（２×２．６Ｌ）で２回再抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、１．３２ｋｇ（収率９３％）のＤＩＰＣＡを得た。
【０１３１】
［実施例２］
２−アミノ−２−（３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（ＨＦＧ）の調製
【０１３２】
【化４３】
【０１３３】
ＤＩＰＣＡ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２６ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）の混合液を１２０℃で２０時間にわたり攪拌した。この溶液を冷却させ、水（５０ｍＬ）を加えた。次にこの溶液のｐＨを８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（約４５ｍＬ）の添加によって７へ調整し、水を加えると、最終容量は１５０ｍＬとなった。この溶液の３ｍＬアリコートを取り出し、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ＨＳ ２５＋Ｍカラム；１０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４水溶液を用いた溶出：アセトニトリル １００：０→０：１００）にかけ、３７０ｍｇ（収率９６％）のＨＦＧを無色固体（ジアステレオ異性体の混合物）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ０．９９（ｍ，１２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．５１（２ｓ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１８．６６，１８．７２，２０．４，２０．５，３４．５６，３４．６３，４３．８，４４．２，４８．９，４９．０，５７．８，６０．６７，６０．７４，１１９．０，１１９．１，１２８．８６，１２８．８９，１２９．５，１２９．７，１３０．１，１３０．５，１３０．６，１３０．７，１３１．３，１３１．６０，１３１．６２，１３３．３，１３３．４，１４５．１，１４５．３，１５６．９６，１５７．０３，１７６．０，１７６．２．
【０１３４】
［比較例３］
３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）を４−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する試み
【０１３５】
【化４４】
【０１３６】
ＤＩＰＣＡ（１．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（１．２ｍＬ、１８ｍｏｌ）の混合液を１００℃で３時間にわたり攪拌した。この時間中に、反応混合液はゴム状のゲルの形態で固化する。この混合物を室温に冷却させ、１６時間放置した。ＨＰＬＣ分析により、９５面積％の４−ヒドロキシベンズアルデヒド、３面積％のＤＩＰＣＡおよび１５種を超える微量の生成物が明らかになった。
【０１３７】
［実施例４］
３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）をＤＩＰＣＡからワンポット法で調製する反応
【０１３８】
【化４５】
【０１３９】
ＤＩＰＣＡ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２６ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）の混合液を１２０℃で２０時間にわたり攪拌した。この溶液を冷却させ、水（５０ｍＬ）を加えた。次にこの溶液のｐＨを８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（約４５ｍＬ）の添加によって７へ調整し、水を加えると、最終容量は１５０ｍＬとなった。この溶液の３ｍＬのアリコートを取り出し、水で希釈した（下記の表を参照されたいａ。）。この溶液に必要であれば選択した試薬および触媒ｂ（下記の表を参照）を加え、この混合液を選択した温度ｃで攪拌した。下記の表に記載した時間ｄ後、サンプルを取り出し、ＨＰＬＣ分析にかけた。結果を下記の表に要約する。
【０１４０】
【表１】
【０１４１】
［実施例５］３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）の調製
【０１４２】
【化４６】
【０１４３】
ＤＩＰＣＡ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（２６ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）の混合液を１３０℃で２３時間にわたり攪拌した。この溶液を冷却させ、水（２５０ｍＬ）を加えた。この溶液のｐＨを８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（約４５ｍＬ）の添加によって７へ調整した。この溶液に水（２００ｍＬ）、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）およびペルオキソ二硫酸カリウム（１８．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を還流温度（７８℃）で４時間攪拌した。この混合液を２５℃へ冷却させ、相を分離させた。有機相を１０ｍＭ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。水相を結合し、ｐＨを８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって９へ調整した。この混合液をジクロロメタン：メタノール（８：２）混合液（４×３００ｍＬ）を用いて４回抽出した。濃縮後、この生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いた溶出）によって精製し、６．３３ｇ（収率３７％）のＰＨＢを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｈｅｐｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８．８，１９．３，３２．６，３９．５，４２．６，４９．４，１１８．８，１２６．４，１２６．８，１２８．３，１２８．４，１３０．７，１３０．８，１３２．８，１４３．７，１６６．８，１９０．７．
【０１４４】
［実施例６］
３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）の調製
ＤＩＰＣＡ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）および７０％硫酸（１９ｇ）の混合液を１０５℃で４４時間にわたり攪拌した。この混合液を冷却させ、水（２５０ｍＬ）を加えた。この溶液のｐＨを８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（約５０ｍＬ）の添加によって８へ調整した。この溶液に水（２００ｍＬ）、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）およびペルオキソ二硫酸ナトリウム（１９．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を還流温度（７６℃）で４時間攪拌した。この混合液を２５℃へ冷却させ、相を分離させた。有機相を１０ｍＭ塩酸水溶液（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。水相を結合し、ｐＨを８Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって９へ調整した。この混合液をジクロロメタン：メタノール（８：２）混合液（４×３００ｍＬ）を用いて４回抽出した。濃縮後、この生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いた溶出）によって精製し、５．１９ｇ（収率３１％）のＰＨＢを得た。
【０１４５】
［実施例７］
３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）の調製
実施例６による方法に従ったが、ＤＩＰＣＡ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を使用した。ＰＨＢの収量：５．６ｇ（３３％）。
【０１４６】
［実施例８］
３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）の調製
実施例６による方法に従ったが、ＤＩＰＣＡ（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびラセミ形２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を使用した。ＰＨＢの収量：３．９ｇ（２５％）。
【０１４７】
［実施例９］
２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＨＴ）の調製
【０１４８】
【化４７】
標題化合物は、ＷＯ２００７／１４７５４７に記載の方法を使用して調製した。
【０１４９】
メタノール（４０ｍＬ）中のＰＨＢ（６．３３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却させた。冷却した溶液に水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加え、この溶液を２時間にわたり攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および１Ｍの塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加えた。この混合液を５分間攪拌し、ｐＨを１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いて８へ調整した。相を分離させ、水相をジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で４回再抽出した。結合有機相を濃縮させ、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール＝１：１）によって精製し、５．４４ｇ（収率８６％）のＨＴを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９−７．３６（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１９．５，１９．９，３３．１，３９．４，４１．９，４７．９，６５．３，１１８．５，１２６．２，１２６．５，１２７．５，１２８．３，１２８．５，１３２．５，１３２．８，１４４．４，１５５．５．
【０１５０】
［実施例１０］
（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（（Ｒ）−ＨＴ）の調製
【０１５１】
【化４８】
【０１５２】
ｔ−アミルアルコール（８２ｍＬ）中のＨＴ（５．１２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃へ加熱し、ｔ−アミルアルコール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−アセトキシ（フェニル）酢酸（１．３６ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加えた。生じた混合液を２５℃へ徐々に冷却させ、一晩攪拌した。生じたスラリーを濾過し、ケーキをｔ−アミルアルコール（２×２０ｍＬ）で２回洗浄した。白色固体を４０℃の減圧下で乾燥させ、３．１７ｇ（収率８５％）の（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（Ｒ）−アセトキシ（フェニル）アセテートを得た。
【０１５３】
この塩の一部（２．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２２ｍＬ）中に懸濁させ、５０℃へ加熱し、炭酸カリウム（２５ｍＬ）の８％水溶液を加えた。生じた混合液を５０℃で強力に１時間攪拌し、相を分離させた。有機相を水（４ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮させ、１．３ｇ（収率８１％）の（Ｒ）−ＨＴを得た。
【０１５４】
［実施例１１］（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（Ｓ）−マンデレート（（Ｒ）−ＨＴ（Ｓ）−ＭＡ）の調製
【０１５５】
【化４９】
【０１５６】
２−プロパノール中の（Ｒ）−ＨＴ（１．１１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に２−プロパノール中の（Ｓ）−マンデル酸（０．４８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。無水ジエチルエーテル（２．５ｇ）を加え、生じた溶液を２５℃で２時間にわたり攪拌した。生じた白色沈殿物を濾過し、２−プロパノール／ジエチルエーテル（１：１）混合液（２×５ｍＬ）で２回洗浄し、４０℃の減圧下で乾燥させ、１．３９ｇ（収率９４％）の（Ｒ）−２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（Ｓ）−マンデレートを得た。
【０１５７】
［実施例１２］
２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−１（Ｒ）−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニル ２−メチルプロピオネートヒドロフマル酸塩の調製
【０１５８】
【化５０】
【０１５９】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ＨＴ（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン中の塩化イソブチリル（０．２８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この溶液を０℃で１５分間および２５℃で３０分間攪拌した。水（４ｍＬ）を加え、相を分離させた。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮させると、０．９９ｇ（収率９６％）のイソブチリル化生成物（Ｒ）−ＢＨＴが得られた。
【０１６０】
２−ブタノン（１．８ｍＬ）中の事前に調製した中間体（０．８４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃へ加熱し、フマル酸（０．２４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を１０分間継続し、シクロヘキサン（０．４ｍＬ）を加えた。この混合液を２５℃で１８時間および０℃で３時間攪拌した。生じたスラリーを濾過し、固体をシクロヘキサン／２−ブタノン（１ｍＬ；９：１（ｖ／ｖ））混合液で洗浄した。固体を３０℃の減圧下で乾燥させ、０．８６ｇ（収率８０％）の標題化合物を得た。
【０１６１】
［実施例１３］
２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルフェニルイソブチレート（ＦＳＴＡＬＤ）の調製
【０１６２】
【化５１】
【０１６３】
ジクロロメタン（１０５ｍＬ）中のＰＨＢ（９．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の氷温（−１５℃）溶液にトリエチルアミン（４．４３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３２ｍＬ）中の塩化イソブチリル（３．２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下した。この溶液を０℃で２０分間および２０から２５℃で６０分間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、相を分離させた。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、減圧下で濃縮させ、１０．８ｇ（収率１００％）の２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルフェニルイソブチレート（ＦＳＴＡＬＤ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｍ，１２Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１５−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．９６（ｓ，１Ｈ）．
【０１６４】
［実施例１４］
２−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレートの調製
【０１６５】
【化５２】
【０１６６】
２−プロパノール（２０ｍＬ）中のＦＳＴＡＬＤ（２．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）の氷温（０℃）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２８４ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合液を０℃で３時間にわたり攪拌した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、次に飽和リン酸二水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。相を分離させ、有機相を水（２×１０ｍＬ）を用いて２回、およびこの後に食塩液（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮させ、１．９０ｇ（収率９２％）のフェソテロジンを油として得た。
【０１６７】
［比較例（ＷＯ２００７／１４７５４７、実施例１２）］：
３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）の調製
２．０４ｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンを４．７６ｇのｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび３．１ｇのメタンスルホン酸に加え、１３０℃へ２３時間にわたり加熱した。固体の塊が得られた。フラスコを壊し、生じた固体を乳鉢内で崩壊させた。粉末状になった塊に水（４０ｍＬ）およびトルエン（４００ｍＬ）を加え、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨを９．５へ調整した。トルエン層を単離し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。トルエン相の濃縮は、１５０ｇの油性の塊（ある程度の固体物質を含む。）を生じさせた。
【０１６８】
この残留物のＨＰＬＣは、３−（３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＰＨＢ）を生じなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｄ：
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルから選択され、Ｒｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される。）
の化合物またはこの塩を調製する方法であって、
（ａ）式Ｂ
【化２】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記に規定したとおりである。）
の３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンもしくはこの塩を、式Ａ
【化３】
（式中、＊はキラルＣ原子を意味し、Ｒ１は上記と同一であり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。）
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程、
（ｂ）場合により、Ｈとは異なる場合はＲおよびＹを除去する工程、および
（ｃ）酸化試薬の存在下での酸化的脱炭酸化工程
を含む方法。
【請求項２】
式Ｄ’：
【化４】
（式中、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される。）
の３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン化合物またはこの塩を調製する方法であって、
（ａ）式Ｂ
【化５】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記に規定したとおりである。）
の３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンもしくはこの塩を、式Ａ’
【化６】
（式中、＊はキラルＣ原子を意味し、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。）
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程、
（ｂ）場合により、Ｈとは異なる場合はＲおよびＹを除去する工程、および
（ｃ）酸化試薬の存在下での酸化的脱炭酸化工程
を含む方法。
【請求項３】
ＲｘおよびＲｙが、イソプロピルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）および（ｂ）がワンポット反応で進行する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）における酸が、無機酸および有機スルホン酸から選択され、好ましくは硫酸、過塩素酸、Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホン酸、フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホン酸、アレーンスルホン酸から選択され、より好ましくはメタンスルホン酸および硫酸から選択され、場合により前記酸は、水および／または脂肪酸を用いて希釈され、好ましくは前記含水量は５０（ｗ／ｗ）％未満、より好ましくは３０（ｗ／ｗ）％未満である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）のための反応溶液中に有機溶媒が含有されない、または加えられない、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｃ）の前に、工程（ａ）の酸反応溶液が５から９の範囲内のｐＨに調整され、次に水非混和性溶媒が加えられ、次に工程（ｃ）が実施される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｃ）が、
（ｉ）反応性アルデヒド類およびケトン類から選択されるアミノ基転移試薬を使用する工程；
（ｉｉ）ラジカル触媒の存在下で酸素大気を使用する工程；
（ｉｉｉ）相当に高い酸化状態にある金属カチオン類および相当に高い酸化状態にあるアニオン類の塩から選択される無機酸化剤を使用する工程
のいずれか１つによって実施される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｃ）における酸化が、ベンゾキノン、グリオキサル酸およびピルビン酸ならびにこれらの塩およびエステル、無機過硫酸塩からなる群からなる任意の酸化剤を使用して、または対応する硫酸塩および過酸化水素からインサイチューで調整されるペルオキソ二硫酸塩種を使用して実施される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｅ
【化７】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルであり、Ｒｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される（Ｒ１は、好ましくはＨであり、独立してＲｘおよびＲｙは、好ましくはイソプロピルである。）。）
の化合物またはこの塩を調製する工程をさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法であって、
このとき式ＤもしくはＤ’（式中、Ｒ１、ＲｘおよびＲｙは、上記と同一である。）の化合物は式Ｅの化合物を得るためにホルミル基の選択的還元にかけられ；場合により、さらに式Ｅの化合物の塩を形成する工程を含む方法。
【請求項１１】
式Ｅ（式中、Ｒ１はフェノール性ヒドロキシ基を規定するための水素である。）の化合物に前記フェノール性ヒドロキシ基をアシル化するための反応を受けさせ、および場合により前記アシル化生成物の塩を形成する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項３から９のいずれか一項に記載の、ヒドロキシトルテロジンまたはこの塩を調製する方法であって：
３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンを調製する工程、
ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）を得るために還元工程を実施する工程、および
場合によりＨＴをキラル（Ｒ）−ＨＴに変換させる、またはＨＴもしくは（Ｒ）−ＨＴをこれらの塩に変換させる工程
を含む方法。
【請求項１３】
調整されたヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）もしくはキラル（Ｒ）−ＨＴまたはこれらの塩がＨＴもしくはキラル（Ｒ）−ＨＴのフェノール性ヒドロキシ基のアルカン酸によるアシル化にかけられる、および場合によりアシル化ヒドロキシトルテロジンもしくはこの塩を調製するために前記アシル化ヒドロキシトルテロジンがこの塩に変換させられる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
アシル化がフェソテロジンを得るための塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施され、および場合によりフェソテロジンをこの塩、好ましくはフマレート塩に変換させる、フェソテロジンもしくはこの塩を調製するための請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｇ
【化８】
（式中、Ｒｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、およびＲｚはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはフェニルから選択される。）
の化合物またはこの塩を調製する工程をさらに含む、請求項２から９のいずれか一項に記載の方法であって、
このとき式Ｄ’
【化９】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記と同一である。）
の化合物が、アシル化にかけられ、式Ｆ
【化１０】
（式中、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは上記と同一である。）
の中間体を得る工程、および
式Ｇの化合物を得るためのホルミル基の選択的還元工程；場合によりさらに式Ｇの化合物の塩を形成する工程を含む方法。
【請求項１６】
フェソテロジンまたはこの塩を調製する方法であって：
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンを
式Ａ’
【化１１】
（式中、＊はキラルＣ原子を意味し、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。）である。）
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程；
（ｂ）場合により、Ｈとは異なる場合はＲおよびＹを除去する工程；
（ｃ）この後の、酸化剤の存在下で３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンを得るための酸化的脱炭酸化工程；
（ｄ）形成された３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンを還元させ、ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）を得る工程；および
（ｅ）工程（ｄ）において得られたフェノール性ヒドロキシ基ＨＴもしくは（Ｒ）−ＨＴのアシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施し、フェソテロジンを得る工程；
（ｆ）場合によりフェソテロジンをこの塩に、好ましくはフマレート塩に変換させる工程；または
工程（ｄ）から（ｅ）が：
（ｄ’）工程（ｃ）において得られた３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンのフェノール性ヒドロキシ基のアシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施する工程；
（ｅ’）この後にホルミル基の選択的還元が行われる工程；
の工程によって置換され、
このとき場合により工程（ｄ）から（ｅ）または（ｄ’）から（ｅ’）の化合物のいずれかがエナンチオマーに分離され、好ましくは各（Ｒ）−エナンチオマーを単離する工程
を含む方法。
【請求項１７】
式
【化１２】
（式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルであり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択され、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。）である。）
の化合物またはこの塩。
【請求項１８】
Ｒ、Ｒ１およびＹが水素であり、ＲｘおよびＲｙがイソプロピルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式
【化１３】
（式中、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、およびＲｚはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはフェニルから選択される。）
の化合物またはこの塩。
【請求項２０】
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが、イソプロピルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
医薬品を調製するための方法における、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジンを調製するための、場合によりエナンチオマー純粋形で調整するための、および場合によりこれらの塩を調製するための、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジンが、エナンチオマー純粋形、好ましくはこの（Ｒ）−配置で調製される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンもしくはフェソテロジンまたはこれらの塩を活性医薬成分として含む医薬組成物を調製するための方法であって、
活性医薬成分としてヒドロキシトルテロジン、トルテロジンもしくはフェソテロジンまたはこれらの塩を提供するための請求項１２から１６のいずれか一項に記載の方法または請求項２１から２３のいずれか一項に記載の使用を実施する工程、および
前記医薬組成物を調製するために前記活性医薬成分を医薬的に許容される担体を用いて調製する工程を含む方法。
【請求項１】
式Ｄ：
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルから選択され、Ｒｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される。）
の化合物またはこの塩を調製する方法であって、
（ａ）式Ｂ
【化２】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記に規定したとおりである。）
の３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンもしくはこの塩を、式Ａ
【化３】
（式中、＊はキラルＣ原子を意味し、Ｒ１は上記と同一であり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。）
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程、
（ｂ）場合により、Ｈとは異なる場合はＲおよびＹを除去する工程、および
（ｃ）酸化試薬の存在下での酸化的脱炭酸化工程
を含む方法。
【請求項２】
式Ｄ’：
【化４】
（式中、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される。）
の３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン化合物またはこの塩を調製する方法であって、
（ａ）式Ｂ
【化５】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記に規定したとおりである。）
の３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンもしくはこの塩を、式Ａ’
【化６】
（式中、＊はキラルＣ原子を意味し、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。）
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程、
（ｂ）場合により、Ｈとは異なる場合はＲおよびＹを除去する工程、および
（ｃ）酸化試薬の存在下での酸化的脱炭酸化工程
を含む方法。
【請求項３】
ＲｘおよびＲｙが、イソプロピルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）および（ｂ）がワンポット反応で進行する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）における酸が、無機酸および有機スルホン酸から選択され、好ましくは硫酸、過塩素酸、Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホン酸、フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルカンスルホン酸、アレーンスルホン酸から選択され、より好ましくはメタンスルホン酸および硫酸から選択され、場合により前記酸は、水および／または脂肪酸を用いて希釈され、好ましくは前記含水量は５０（ｗ／ｗ）％未満、より好ましくは３０（ｗ／ｗ）％未満である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）のための反応溶液中に有機溶媒が含有されない、または加えられない、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｃ）の前に、工程（ａ）の酸反応溶液が５から９の範囲内のｐＨに調整され、次に水非混和性溶媒が加えられ、次に工程（ｃ）が実施される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｃ）が、
（ｉ）反応性アルデヒド類およびケトン類から選択されるアミノ基転移試薬を使用する工程；
（ｉｉ）ラジカル触媒の存在下で酸素大気を使用する工程；
（ｉｉｉ）相当に高い酸化状態にある金属カチオン類および相当に高い酸化状態にあるアニオン類の塩から選択される無機酸化剤を使用する工程
のいずれか１つによって実施される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｃ）における酸化が、ベンゾキノン、グリオキサル酸およびピルビン酸ならびにこれらの塩およびエステル、無機過硫酸塩からなる群からなる任意の酸化剤を使用して、または対応する硫酸塩および過酸化水素からインサイチューで調整されるペルオキソ二硫酸塩種を使用して実施される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｅ
【化７】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルであり、Ｒｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される（Ｒ１は、好ましくはＨであり、独立してＲｘおよびＲｙは、好ましくはイソプロピルである。）。）
の化合物またはこの塩を調製する工程をさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法であって、
このとき式ＤもしくはＤ’（式中、Ｒ１、ＲｘおよびＲｙは、上記と同一である。）の化合物は式Ｅの化合物を得るためにホルミル基の選択的還元にかけられ；場合により、さらに式Ｅの化合物の塩を形成する工程を含む方法。
【請求項１１】
式Ｅ（式中、Ｒ１はフェノール性ヒドロキシ基を規定するための水素である。）の化合物に前記フェノール性ヒドロキシ基をアシル化するための反応を受けさせ、および場合により前記アシル化生成物の塩を形成する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項３から９のいずれか一項に記載の、ヒドロキシトルテロジンまたはこの塩を調製する方法であって：
３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンを調製する工程、
ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）を得るために還元工程を実施する工程、および
場合によりＨＴをキラル（Ｒ）−ＨＴに変換させる、またはＨＴもしくは（Ｒ）−ＨＴをこれらの塩に変換させる工程
を含む方法。
【請求項１３】
調整されたヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）もしくはキラル（Ｒ）−ＨＴまたはこれらの塩がＨＴもしくはキラル（Ｒ）−ＨＴのフェノール性ヒドロキシ基のアルカン酸によるアシル化にかけられる、および場合によりアシル化ヒドロキシトルテロジンもしくはこの塩を調製するために前記アシル化ヒドロキシトルテロジンがこの塩に変換させられる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
アシル化がフェソテロジンを得るための塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施され、および場合によりフェソテロジンをこの塩、好ましくはフマレート塩に変換させる、フェソテロジンもしくはこの塩を調製するための請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｇ
【化８】
（式中、Ｒｘは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、およびＲｚはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはフェニルから選択される。）
の化合物またはこの塩を調製する工程をさらに含む、請求項２から９のいずれか一項に記載の方法であって、
このとき式Ｄ’
【化９】
（式中、ＲｘおよびＲｙは上記と同一である。）
の化合物が、アシル化にかけられ、式Ｆ
【化１０】
（式中、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは上記と同一である。）
の中間体を得る工程、および
式Ｇの化合物を得るためのホルミル基の選択的還元工程；場合によりさらに式Ｇの化合物の塩を形成する工程を含む方法。
【請求項１６】
フェソテロジンまたはこの塩を調製する方法であって：
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロプ−２−エン−１−アミンを
式Ａ’
【化１１】
（式中、＊はキラルＣ原子を意味し、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。）である。）
によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程；
（ｂ）場合により、Ｈとは異なる場合はＲおよびＹを除去する工程；
（ｃ）この後の、酸化剤の存在下で３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンを得るための酸化的脱炭酸化工程；
（ｄ）形成された３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンを還元させ、ヒドロキシトルテロジン（ＨＴ）を得る工程；および
（ｅ）工程（ｄ）において得られたフェノール性ヒドロキシ基ＨＴもしくは（Ｒ）−ＨＴのアシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施し、フェソテロジンを得る工程；
（ｆ）場合によりフェソテロジンをこの塩に、好ましくはフマレート塩に変換させる工程；または
工程（ｄ）から（ｅ）が：
（ｄ’）工程（ｃ）において得られた３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンのフェノール性ヒドロキシ基のアシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施する工程；
（ｅ’）この後にホルミル基の選択的還元が行われる工程；
の工程によって置換され、
このとき場合により工程（ｄ）から（ｅ）または（ｄ’）から（ｅ’）の化合物のいずれかがエナンチオマーに分離され、好ましくは各（Ｒ）−エナンチオマーを単離する工程
を含む方法。
【請求項１７】
式
【化１２】
（式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換シリルであり、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｙは水素もしくはＣＯＲ’（式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、ｐ−置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択され、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；およびＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。）である。）
の化合物またはこの塩。
【請求項１８】
Ｒ、Ｒ１およびＹが水素であり、ＲｘおよびＲｙがイソプロピルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式
【化１３】
（式中、ＲｘはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される；ＲｙはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、およびＲｚはＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルもしくはフェニルから選択される。）
の化合物またはこの塩。
【請求項２０】
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが、イソプロピルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
医薬品を調製するための方法における、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジンを調製するための、場合によりエナンチオマー純粋形で調整するための、および場合によりこれらの塩を調製するための、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジンが、エナンチオマー純粋形、好ましくはこの（Ｒ）−配置で調製される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンもしくはフェソテロジンまたはこれらの塩を活性医薬成分として含む医薬組成物を調製するための方法であって、
活性医薬成分としてヒドロキシトルテロジン、トルテロジンもしくはフェソテロジンまたはこれらの塩を提供するための請求項１２から１６のいずれか一項に記載の方法または請求項２１から２３のいずれか一項に記載の使用を実施する工程、および
前記医薬組成物を調製するために前記活性医薬成分を医薬的に許容される担体を用いて調製する工程を含む方法。
【公表番号】特表２０１３−５２１３２１（Ｐ２０１３−５２１３２１Ａ）
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５６４８６（Ｐ２０１２−５５６４８６）
【出願日】平成２３年３月８日（２０１１．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５３４６５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１１０５５６
【国際公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月８日（２０１１．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５３４６５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１１０５５６
【国際公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]