α−イミノエステルの不斉アルキニル化のための方法
式
【化１】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＹは水素または窒素保護基である〕の不斉アルキニル化α−アミノエステルの製造法。
【化１】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＹは水素または窒素保護基である〕の不斉アルキニル化α−アミノエステルの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、α−イミノエステルへの末端アルキンの付加の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
エナンチオマーα−アミノ酸、特に、非タンパク質由来アミノ酸はタンパク質工学およびペプチドベース薬剤発見の重要な手段として格別であり、急速に人気が増加している。精力的な研究はエナンチオマー的に富化された人工α−アミノ酸の製造に集中してきた。いくつかの手法、例えば、エンアミドの生物分解ルートならびにロジウム触媒不斉水素化が非常に有望と示されてきた。しかし、未だ人工アミノ酸誘導体の異なる型の便利な合成のための効率よく、技術的に可能な方法の必要性がある。
【０００３】
このような合成のための魅力的な戦略はα−イミノエステルへのエナンチオ選択的求核付加である。これは新規キラル中心および新規炭素−炭素結合が１回の操作で構築でき、さらに適当に設計された側鎖が導入できるため有用であり得る。当分野の以前の研究は主にα−イミノエステルの触媒不斉アルキル化に集中していた。使用されている求核試薬はエノールシラン、アリル金属化合物、ＴＭＳ−ニトロネート、ケトンおよびニトロアルカンを含む。
【０００４】
最近、穏やかな反応条件下でＡｇ（Ｉ）塩の存在下でα−イミノエステルに末端アルキンを直接付加することによるα−イミノエステルのアルキニル化が報告されている。Ji et al., “Efficient Synthesis of β, γ-alkynyl α-amino acid derivatives by Ag(I) catalyzed catalyzed of α-imino esters”, 346 ADV. SYNTH. CATAL. 42-44 (2004)参照。しかし、これに報告されているＡｇ（Ｉ）−触媒反応はキラルリガンド、例えば、アミノホスファン、ジホスファンおよびｐｙｂｏｘが使用されるときでさえ、エナンチオ選択性ではない。
【０００５】
したがって、光学的に活性な人工α−アミノ酸を合成するために使用され得るα−アミノエステルの不斉末端アルキニル化を提供するための製造法が必要である。本発明はこの必要性に取り組む。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、式
【化１】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＹは水素または窒素保護基である〕の不斉アルキニル化α−アミノエステルの製造法であって；式
【化２】
〔式中、Ｒ１およびＹは式ＩＩＩに記載のとおりの意味を有する〕のα−イミノエステルを式
【化３】
〔式中、Ｒ２は式ＩＩＩに記載のとおりの意味を有する〕の末端アルキンと反応させることを含む方法に関する。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、α−イミノエステルの触媒不斉アルキニル化のための方法に関する。
【０００８】
本明細書で使用される“α−イミノエステル”なる用語は式（Ｉ）
【化４】
〔式中、
Ｒ１は所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｙは水素または窒素保護基である〕を有する化合物を意味する。
【０００９】
本明細書で使用される“所望により置換されていてもよいアルキル”は１から２０個の炭素原子、例えば、１から７個の炭素原子を有する非置換または置換直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、限定すべきではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル（ｉｐｒ）、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、限定すべきではないが、１個またはそれ以上の下記の基：ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルケニルまたはアルコキシにより置換されているアルキル基を含む。
【００１０】
本明細書で使用される“低級アルキル”なる用語は１から６個の炭素原子を有する上記の所望により置換されていてもよいアルキル基を意味する。
【００１１】
本明細書で使用される“アルケニル”なる用語は少なくとも２個の炭素原子を有する上記アルキル基のいずれか１個であり、さらに結合点で炭素−炭素二重結合を含むことを意味する。有用なものは２から４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
本明細書で使用される“ハロゲン”、“ハライド”または“ハロ”なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
本明細書で使用される“アルコキシ”なる用語はアルキル−Ｏ−を意味する。
本明細書で使用される“シクロアルキル”なる用語は１個またはそれ以上の置換基、例えば、アルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよい３から６個の炭素原子の所望により置換されていてもよい単環式脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１３】
単環式炭化水素基の例は、限定すべきではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００１４】
本明細書で使用される“アリール”なる用語は環の位置に６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを意味し、これらのそれぞれは所望により１から４個の置換基により置換されていてもよく、例えば、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシである。
【００１５】
本明細書で使用される“単環式アリール”なる用語はアリールに記載の、所望により置換されていてもよいフェニルを意味する。
【００１６】
本明細書で使用される“ヘテロアリール”なる用語は芳香族ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリール、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどを意味し；所望により、例えば、低級アルキルまたは低級アルコキシにより置換されている。
【００１７】
本明細書で使用される“窒素保護基”なる用語は本発明の特定の化学変化を行うために使用される条件下で反応成分との望ましくない反応から窒素を保護するために導入された置換基を意味する。特定の反応のための保護基の必要性および選択は当業者に既知であり、置換基が一部である分子の構造および安定性ならびに反応条件に依存する。
【００１８】
これらの条件に合う既知の保護基ならびにそれらの導入および除去は、例えば、McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００１９】
Ｙに対する適当な窒素保護基の例は、限定すべきではないが：ｐ−メトキシフェニル（“ＰＭＰ”）、ベンジル、メチルおよびトリフェニルメチルを含む。特に有用なものはＰＭＰおよびベンジルである。
【００２０】
本明細書で使用される“末端アルキン”なる用語は式（ＩＩ）
【化５】
〔式中、Ｒ２は所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである〕を有する化合物を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される“不斉アルキニル化α−イミノエステル”なる用語は式（ＩＩＩ）：
【化６】
〔式中、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は上記定義のとおりである〕を有する化合物を意味する。
【００２２】
本発明において有用な触媒は、遷移金属源、例えば、遷移金属、遷移金属塩または遷移金属錯体に結合しているキラルリガンドを含む。このような触媒はその場で製造するかまたは使用する前に単離することができる。
【００２３】
触媒系のための適当な遷移金属は、限定すべきではないが、銅（Ｃｕ）、イリジウム（Ｉｒ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）およびルテニウム（Ｒｕ）ならびにそれらの塩および錯体を含む。特に有用なものは、例えば、銅およびその錯体である。このような遷移金属源のさらなる例は、例えば、Seyden-Penne、Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., NY (1995)に見いだすことができ、これは出典明示により内容を包含させる。
【００２４】
遷移金属錯体の例は、限定すべきではないが、ＩｒＣｌ・２ＣＯＤ、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、ＺｎＣｌ２、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、ＣｕＯ２、ＣｕＯＡｃ、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＣｕＢＦ４、ＣｕＢｒ、ＣｕＰＦ５・４ＭｅＣＮ、ＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６、およびＣｕ（ＯＴｆ）２を含む。しかし、特に遷移金属源として有用なものはＣｕＰＦ５・４ＭｅＣＮおよびＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６である。
【００２５】
キラルリガンドの例は、限定すべきではないが、下記４、５、６、７、８ａ、８ｂおよび９に記載のキラルリガンドならびにそれらのエナンチオマー、ならびにそれらのエナンチオマーの混合物を含む。しかし、特に有用なものは、キラルリガンド：５、７、８ａおよび９、ならびにそれらのエナンチオマーならびにそれらのエナンチオマー混合物である。キラルリガンド４は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（または“Ｂｉｎａｐ”）である。キラルリガンド６は１−（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフチル）イソキノリン（または“Ｑｕｉｎａｐ”）である。キラルリガンド９はビス（オキサゾリジン）−ピリジン（または“Ｐｙｂｏｘ”）である。
【化７】
【００２６】
アミン塩基の例は、限定すべきではないが、ＰＭＰ−Ｈ２、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＨ、Ｐｒ２ＥｔＮ、Ｃｙ２ＮＭｅを含む。しかし、特に有用なものはＰＭＰ−Ｈ２である。
化合物Ｉのそれぞれのアルキニル化反応（下記）は下記の一般法にしたがって実施される：
すべての反応は窒素雰囲気下で実施される。すべての化学物質および溶媒、例えば、有機溶媒は特に記載のない限りさらなる精製なしに受け取ったまま使用する。有機溶媒であるＣＨ２Ｃｌ２はＣａＨ２から蒸留する。化合物Ｉは当業者に既知の方法にしたがって合成される。例えば、Andrew Taggi et al., “A-imino esters: versatile substrates for the catalytic, asymmetric synthesis of α and β-amino acids and β-lactams,” 36 ACC. CHEM. RES. 10 -19 (2003)参照。
【００２７】
Ｐｙｂｏｘ（キラルリガンド９）（９．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６（６．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を磁気撹拌棒を含む乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコに加える。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。本発明で使用できる他の有機溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンである。溶液を約−１０℃に冷却する。反応温度は約−４０℃から約３０℃；例えば、約−２０℃から０℃で変動し得る。ＣＨ２Ｃｌ２（４００μＬ）中のα−イミノエステル（化合物Ｉ）（５２．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１００μＬ）中の末端アルキン（化合物ＩＩ）（０．２５ｍｍｏｌ）およびＰＭＰ−ＮＨ２（アミン塩基）（３．２ｍｇ、０２５ｍｍｏｌ）を激しい撹拌下で連続して加える。得られる溶液を−１０℃で撹拌し、反応物をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、混合物を１ｃｍ×１ｃｍのシリカゲルの栓を通して濾過し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄する。溶液を分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）とよく混合する。水性層を捨て、有機層を飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄する。得られる有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として９：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製し、淡黄色油状物として所望のアルキニル化生成物を得る。
【００２８】
分析のため、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを室温でＶａｒｉａｎ ＡＳ ５００（５００および１２５ＭＨｚ各々）スペクトロメータでＣＤＣｌ３中で記録する。化学シフト（δ）をｐｐｍで表示し、Ｊ値をＨｚで得る。ＨＲＭＳをＦｉｓｏｎｓ ＶＧ ｐｌａｔｆｏｒｍまたはＦｉｎｎｉｇａｎ Ｍｏｄｅｌ ＭＡＴ−９５スペクトロメータでＥＳＩ法で行う。ＨＰＬＣ分析をＷａｔｅｒｓ ４８６ ＵＶ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ｍｏｄｅｌ ６００を使用して行う。旋光度を１０ｃｍセルにおいてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｍｏｄｅｌ ３４１偏光計で測定する。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲルで行った（２３０−４００メッシュ）。
【実施例】
【００２９】
実施例１：触媒のための適当な遷移金属の同定
表１．異なる金属塩により触媒される４−フェニル−１−ブチンのα−イミノエステルへの付加
【化８】
【表１】
条件：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１（０．５ｍｍｏｌ）および２ａ（１．０ｍｍｏｌ）
＊単離された収率
【００３０】
上記表１に記載のとおり多くの遷移金属、例えば、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）／（ＩＩ）、Ｉｒ（Ｉ）およびＳｃ（ＩＩＩ）を試験する。ＩｒＣｌ・２ＣＯＤ、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、ＺｎＣｌ２またはＳｃ（ＯＴｆ）３が触媒前駆体として使用されるとき、４−フェニル−１−ブチン２ａのα−イミノエステル１への付加は観察されない（表１の登録１）。触媒前駆体ＣｕＰＦ６・４ＭｅＣＮ（登録３）およびＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６（登録４）が使用されるとき、所望の生成物３ａは良い収率で得られる。例えば、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（登録５）、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ（登録２）、ＣｕＯ２およびＣｕＯＡｃ（登録１）を含むいくつかの他の銅錯体は低いまたは相対的に検出できない触媒活性を示す。
【００３１】
実施例２−アミン塩基含有の効果
表２．４−フェニル−１−ブチンのα−イミノエステルへの不斉付加
【化９】
【表２】
条件：０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の１（０．２５ｍｍｏｌ）および２ａ（０．５ｍｍｏｌ）。
Ａ：０．５当量のＥｔ３Ｎ、Ｂ：０．５当量のｉＰｒ２ＮＨ、
Ｃ：０．５当量のＰＭＰＮＨ２、Ｄ：０．１当量のＰＭＰＮＨ２。
＊単離された収率。†反応は約−１０℃で行う。
【００３２】
アミン塩基の添加ならびに他の銅源および構造的に異なるＰｙｂｏｘリガンドの使用を上記表２において試験する。Ｃ−Ｃ結合形成反応で使用される金属アルキニリドはアミン塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎの存在下で生成されることが既知である。驚くべきことに、本発明のアルキニル化系において、反応は０．５当量のＥｔ３ＮまたはｉＰｒ２ＮＨ（登録６、７）を加えることによって顕著に阻害される。対照的に、添加剤として０．５または０．１当量のＰＭＰ−ＮＨ２の使用はエナンチオ選択性の減少なしで３の収率を７３％から８６％および９０％に各々増加する（登録５、８、９）。続く注意深い最適化により約−１０℃で遷移金属源としてＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６およびキラルリガンドとしてより配座固定されたＰｙｂｏｘ（９）を使用する条件に至り、収率９０％および８５％エナンチオマー過剰率（“ｅｅ”）で所望の生成物３を得る。
【００３３】
実施例３−ＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６／ｐｙｂｏｘ（９）による触媒作用によるα−イミノエステルのアルキニル化
表３．ＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６／９による触媒作用によるα−イミノエステルのアルキニル化
【化１０】
【表３】
＊単離された収率。
【００３４】
広範な末端アルキンを使用してα−イミノエステル１の直接アルキニル化を行い、代表的な結果を上記表３に要約する。４−フェニル−１−ブチン（登録１）の添加と同様の方法で、３−フェニルプロピン（登録２）、１−オクチン（登録３）およびシクロプロピルアセチレン（登録４）の付加反応が良い収率およびエナンチオマー過剰率で対応するアルキニル化生成物を提供する。一方、三重結合の近くに巨大な置換基を有するアルキン、例えば、トリメチルシリルアセチレン（登録６）の使用は、低い反応率およびエナンチオ選択性に至った。イミノエステル１への本シクロプロピルアセチレンの添加（登録４）は配座的に制限されたシクロプロパン環を含むα−アミノ酸誘導体に新しい直接のおよび便利な接近を顕著に示す。
以下に実施例３の表３の生成物、すなわち、３ａ−３ｆの分析条件を記載する。
【００３５】
エチル−２−（ｐ−メトキシフェニルアミノ）−６−フェニル−３−ヘキシノエート。化合物３ａを一般方法を使用することにより収率９０％で得る。ｅｅ値（８５％）をキラルカラム［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ、９０：１０ ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ、１．０ｍＬ／分：ｔＲ（多量）＝１１．４８分、ｔＲ（マイナス）＝１６．７５分］を有するＨＰＬＣ分析により測定する。［α］Ｄ２０−６４．７°（ｃ ０．５、ＣＨＣｌ３）；1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.28-7.25 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.67-6.65 (m, 2H), 4.69 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 4.27-4.24 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.80-2.77 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.49-2.46 (dt, 2H, J = 7.3, 2.0 Hz), 1.31-1.28 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 169.5, 153.7, 140.6, 137.6, 128.7, 128.6, 126.6, 116.5, 114.9, 84.8, 75.4, 62.5, 55.9, 50.5, 34.9, 21.1, 14.3; HRMS (ESI) C21H24NO3 [M+1]+ 計算値: 338.1756, 測定値: 338.1782。
【００３６】
エチル−２−（ｐ−メトキシフェニルアミノ）−５−フェニル−３−ペンチノエート。化合物３ｂを一般方法を使用することにより収率９２％で得る。ｅｅ値（８３％）をキラルカラム［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ、９０：１０ ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ、１．０ｍＬ／分：ｔＲ（少量）＝２１．４９分、ｔＲ（多量）＝３５．００分］を有するＨＰＬＣ分析により測定する。［α］Ｄ２０−３８．１°（ｃ ０．４、ＣＨＣｌ３）；1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.31-7.24 (m, 5H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.74-6.72 (m, 2H), 4.83 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.32-4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, 2.0Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 169.5, 153.6, 139.7, 136.3, 128.7, 128.1, 126.9, 116.4, 115.0, 82.9, 72.8, 62.5, 55.8, 50.5, 25.2, 14.3; HRMS (ESI): C20H22NO3 (M++1) 計算値: 324.1600, 測定値(M++1): 324.1596。
【００３７】
エチル−２−（ｐ−メトキシフェニルアミノ）−３−デシノエート。化合物３ｃを一般方法を使用することにより収率８９％で得る。ｅｅ値（９１％）をキラルカラム［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ、９０：１０ ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ、１．０ｍＬ／分：ｔＲ（多量）＝９．９６分、ｔＲ（マイナス）＝１２．６３分］を有するＨＰＬＣ分析により測定する。［α］Ｄ２０−６２．３°（ｃ ０．４、ＣＨＣｌ３）；1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.79-6.77 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 2H), 4.70 (t, 1H, J = 2.3 Hz 1H), 4.29-4.24 (q, 2H, 7.3 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.19-2.15 (dt, 2H, J = 7.0, 2.3 Hz), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 13H), 0.89-0.86 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 169.6, 153.7, 139.3, 116.6, 114.9, 86.0, 75.0, 62.4, 55.8, 50.6, 31.5, 28.6, 28.5, 22.8, 18.9, 14.3, 14.2; HRMS (ESI) C19H28NO3 [M+1] +計算値: 318.2069, 測定値: 318.2091。
【００３８】
エチル−２−（ｐ−メトキシフェニルアミノ）−４−シクロプロピル−３−ブチノエート。化合物３ｄを一般方法を使用することにより収率９２％で得る。ｅｅ値（７９％）をキラルカラム［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ、９５：１５ ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ、１．０ｍＬ／分：ｔＲ（多量）＝１１．０８分、ｔＲ（マイナス）＝１９．４６分］を有するＨＰＬＣ分析により測定する。［α］Ｄ２０−４７．４°（ｃ ０．７、ＣＨＣｌ３）；1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.78-6.74 (m, 2H), 6.66-6.62 (m, 2H), 4.64 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 4.26-4.21 (q, 2H, J = 7.0), 3.17 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.67-0.64 (m, 2H), 0.63-0.60 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 169.9, 153.7, 140.1, 116.4, 115.2, 88.8, 70.6, 62.6, 56.1, 50.7, 14.5, 8.8, 8.7; HRMS (ESI) C16H20NO3 [M+1] +計算値: 274.1443測定値: 274.1453。
【００３９】
エチル−２−（ｐ−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリメチルシリル）−３−ペンチノエート。化合物３ｅを一般方法を使用することにより収率６３％で得る。ｅｅ値（７７％）をキラルカラム［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ、９０：１０ ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ、０．７ｍＬ／分：ｔＲ（多量）＝１８．０３分、ｔＲ（マイナス）＝２７．６３分］を有するＨＰＬＣ分析により測定する。［α］Ｄ２０−３６．３°（ｃ ０．５、ＣＨＣｌ３）；1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.79-6.72 (m, 2H), 6.68-6.66 (m, 2H), 4.71 (t, 1H, 2.5Hz), 4.28-4.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.74 (s, 3H), 1.46-1.45 (d, 2H, J = 3.0 Hz), 1.32-1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.04 (s, 9H); δ = 169.8, 153.5, 139.6, 116.3, 114.9, 83.7, 73.9, 62.2, 55.9, 50.5, 14.3, 7.3, -1.9; HRMS (ESI) C17H26NO3Si [M+1] +計算値: 320.1682, 測定値: 320.1711。
【００４０】
エチル−２−（ｐ−メトキシフェニルアミノ）−４−（トリメチルシリル）−３−ブチノエート。化合物３ｆを一般方法を使用することにより収率５５％で得る。ｅｅ値（４８％）をキラルカラム［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ、９０：１０ ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ、１．０ｍＬ／分：ｔＲ（多量）＝６．９７分、ｔＲ（マイナス）＝９．１５分］を有するＨＰＬＣ分析により測定する。［α］Ｄ２０−９８．５°（ｃ ０．３、ＣＨＣｌ３）；1H NMR (500 MHz，CDCl3): δ = 6.65-6.63 (m, 2H), 6.55-6.53 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.15-4.11 (q, 2H, J = 7.0), 3.60 (s, 3H), 1.15(t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 169.0, 153.6, 139.5, 116.4, 114.9, 100.1, 90.0, 62.5, 55.8, 51.2, 14.2, -0.1; HRMS (ESI) C16H24NO3Si [M+1] +計算値: 306.1525, 測定値: 306.1529。
【００４１】
実施例４−不斉アルキニル化α−イミノエステルの有用性
本発明の方法の生成物、すなわち不斉アルキニル化α−イミノエステルは光学的に活性な人工α−アミノ酸誘導体を合成するために使用され得る。この例は下記スキーム１に示され、これは成長ホルモン生成物で使用される薬学的に興味のあるペプチドの重要な中間体であるビスホモフェニルアラニン誘導体またはスキーム１の（Ｒ）−１２を得るための実施例３の生成物３ｂの修飾である。
スキーム１
【化１１】
【００４２】
アルキニル化生成物３ｂを定量的収率で１０に水素化する。次に１０を硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）で処理して収率７６％で標的分子を得る。この変換により３ｂの絶対配置はＲであると決定される｛（Ｒ）−１２について［α］Ｄ２０−１１．７°（ｃ ０．４、ＣＨＣｌ３）；ｒｅｆ４７、そのＳエナンチオマーについて［α］Ｄ２０＋１４．５°（ｃ ０．４、ＣＨＣｌ３）｝。加えて、リンドラー触媒の存在下での３ｂの半還元により（Ｚ）−ビニルアミノ酸誘導体１１、α、β、γ−ビニルアミノ酸誘導体を得る。半還元と組み合わせたα−イミノエステル１の触媒不斉アルキニル化は、ビニル基のアミノ酸誘導体への最初の触媒導入を提供する。Ｐｄ／Ｃを使用する１１の水素化はまた定量的収率で中間体１０を提供する。
【化１２】
スキーム２．α−イミノエステルのアルキニル化について提案されるメカニズム
【００４３】
特別な理論に縛られることなく、α−イミノエステルの触媒アルキニル化のための推測されるメカニズムをスキーム２に概説する。触媒中心への基質１およびアルキン２の連続的な複合体形成は中間体１３を製造し、これを分子内アルキン転移に付し、中間体１４を得る。１４からの生成物３のその後の解離と同時に触媒が再生される。
【００４４】
このように、本発明は良い収率および良いｅｅをもたらすα−イミノエステルへの末端アルキンの不斉付加のための方法を提供する。
【００４５】
本発明は、詳細な説明と併せて記載されているが、上記は説明を意図し、特許請求の範囲により定義されている本発明の範囲を制限しないと理解されるべきである。他の局面、有利な点および変法は特許請求の範囲内である。
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、α−イミノエステルへの末端アルキンの付加の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
エナンチオマーα−アミノ酸、特に、非タンパク質由来アミノ酸はタンパク質工学およびペプチドベース薬剤発見の重要な手段として格別であり、急速に人気が増加している。精力的な研究はエナンチオマー的に富化された人工α−アミノ酸の製造に集中してきた。いくつかの手法、例えば、エンアミドの生物分解ルートならびにロジウム触媒不斉水素化が非常に有望と示されてきた。しかし、未だ人工アミノ酸誘導体の異なる型の便利な合成のための効率よく、技術的に可能な方法の必要性がある。
【０００３】
このような合成のための魅力的な戦略はα−イミノエステルへのエナンチオ選択的求核付加である。これは新規キラル中心および新規炭素−炭素結合が１回の操作で構築でき、さらに適当に設計された側鎖が導入できるため有用であり得る。当分野の以前の研究は主にα−イミノエステルの触媒不斉アルキル化に集中していた。使用されている求核試薬はエノールシラン、アリル金属化合物、ＴＭＳ−ニトロネート、ケトンおよびニトロアルカンを含む。
【０００４】
最近、穏やかな反応条件下でＡｇ（Ｉ）塩の存在下でα−イミノエステルに末端アルキンを直接付加することによるα−イミノエステルのアルキニル化が報告されている。Ji et al., “Efficient Synthesis of β, γ-alkynyl α-amino acid derivatives by Ag(I) catalyzed catalyzed of α-imino esters”, 346 ADV. SYNTH. CATAL. 42-44 (2004)参照。しかし、これに報告されているＡｇ（Ｉ）−触媒反応はキラルリガンド、例えば、アミノホスファン、ジホスファンおよびｐｙｂｏｘが使用されるときでさえ、エナンチオ選択性ではない。
【０００５】
したがって、光学的に活性な人工α−アミノ酸を合成するために使用され得るα−アミノエステルの不斉末端アルキニル化を提供するための製造法が必要である。本発明はこの必要性に取り組む。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、式
【化１】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＹは水素または窒素保護基である〕の不斉アルキニル化α−アミノエステルの製造法であって；式
【化２】
〔式中、Ｒ１およびＹは式ＩＩＩに記載のとおりの意味を有する〕のα−イミノエステルを式
【化３】
〔式中、Ｒ２は式ＩＩＩに記載のとおりの意味を有する〕の末端アルキンと反応させることを含む方法に関する。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、α−イミノエステルの触媒不斉アルキニル化のための方法に関する。
【０００８】
本明細書で使用される“α−イミノエステル”なる用語は式（Ｉ）
【化４】
〔式中、
Ｒ１は所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｙは水素または窒素保護基である〕を有する化合物を意味する。
【０００９】
本明細書で使用される“所望により置換されていてもよいアルキル”は１から２０個の炭素原子、例えば、１から７個の炭素原子を有する非置換または置換直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、限定すべきではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル（ｉｐｒ）、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、限定すべきではないが、１個またはそれ以上の下記の基：ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルケニルまたはアルコキシにより置換されているアルキル基を含む。
【００１０】
本明細書で使用される“低級アルキル”なる用語は１から６個の炭素原子を有する上記の所望により置換されていてもよいアルキル基を意味する。
【００１１】
本明細書で使用される“アルケニル”なる用語は少なくとも２個の炭素原子を有する上記アルキル基のいずれか１個であり、さらに結合点で炭素−炭素二重結合を含むことを意味する。有用なものは２から４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
本明細書で使用される“ハロゲン”、“ハライド”または“ハロ”なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
本明細書で使用される“アルコキシ”なる用語はアルキル−Ｏ−を意味する。
本明細書で使用される“シクロアルキル”なる用語は１個またはそれ以上の置換基、例えば、アルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよい３から６個の炭素原子の所望により置換されていてもよい単環式脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１３】
単環式炭化水素基の例は、限定すべきではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００１４】
本明細書で使用される“アリール”なる用語は環の位置に６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを意味し、これらのそれぞれは所望により１から４個の置換基により置換されていてもよく、例えば、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシである。
【００１５】
本明細書で使用される“単環式アリール”なる用語はアリールに記載の、所望により置換されていてもよいフェニルを意味する。
【００１６】
本明細書で使用される“ヘテロアリール”なる用語は芳香族ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリール、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどを意味し；所望により、例えば、低級アルキルまたは低級アルコキシにより置換されている。
【００１７】
本明細書で使用される“窒素保護基”なる用語は本発明の特定の化学変化を行うために使用される条件下で反応成分との望ましくない反応から窒素を保護するために導入された置換基を意味する。特定の反応のための保護基の必要性および選択は当業者に既知であり、置換基が一部である分子の構造および安定性ならびに反応条件に依存する。
【００１８】
これらの条件に合う既知の保護基ならびにそれらの導入および除去は、例えば、McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００１９】
Ｙに対する適当な窒素保護基の例は、限定すべきではないが：ｐ−メトキシフェニル（“ＰＭＰ”）、ベンジル、メチルおよびトリフェニルメチルを含む。特に有用なものはＰＭＰおよびベンジルである。
【００２０】
本明細書で使用される“末端アルキン”なる用語は式（ＩＩ）
【化５】
〔式中、Ｒ２は所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである〕を有する化合物を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される“不斉アルキニル化α−イミノエステル”なる用語は式（ＩＩＩ）：
【化６】
〔式中、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は上記定義のとおりである〕を有する化合物を意味する。
【００２２】
本発明において有用な触媒は、遷移金属源、例えば、遷移金属、遷移金属塩または遷移金属錯体に結合しているキラルリガンドを含む。このような触媒はその場で製造するかまたは使用する前に単離することができる。
【００２３】
触媒系のための適当な遷移金属は、限定すべきではないが、銅（Ｃｕ）、イリジウム（Ｉｒ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）およびルテニウム（Ｒｕ）ならびにそれらの塩および錯体を含む。特に有用なものは、例えば、銅およびその錯体である。このような遷移金属源のさらなる例は、例えば、Seyden-Penne、Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., NY (1995)に見いだすことができ、これは出典明示により内容を包含させる。
【００２４】
遷移金属錯体の例は、限定すべきではないが、ＩｒＣｌ・２ＣＯＤ、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、ＺｎＣｌ２、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、ＣｕＯ２、ＣｕＯＡｃ、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＣｕＢＦ４、ＣｕＢｒ、ＣｕＰＦ５・４ＭｅＣＮ、ＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６、およびＣｕ（ＯＴｆ）２を含む。しかし、特に遷移金属源として有用なものはＣｕＰＦ５・４ＭｅＣＮおよびＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６である。
【００２５】
キラルリガンドの例は、限定すべきではないが、下記４、５、６、７、８ａ、８ｂおよび９に記載のキラルリガンドならびにそれらのエナンチオマー、ならびにそれらのエナンチオマーの混合物を含む。しかし、特に有用なものは、キラルリガンド：５、７、８ａおよび９、ならびにそれらのエナンチオマーならびにそれらのエナンチオマー混合物である。キラルリガンド４は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（または“Ｂｉｎａｐ”）である。キラルリガンド６は１−（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフチル）イソキノリン（または“Ｑｕｉｎａｐ”）である。キラルリガンド９はビス（オキサゾリジン）−ピリジン（または“Ｐｙｂｏｘ”）である。
【化７】
【００２６】
アミン塩基の例は、限定すべきではないが、ＰＭＰ−Ｈ２、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＨ、Ｐｒ２ＥｔＮ、Ｃｙ２ＮＭｅを含む。しかし、特に有用なものはＰＭＰ−Ｈ２である。
化合物Ｉのそれぞれのアルキニル化反応（下記）は下記の一般法にしたがって実施される：
すべての反応は窒素雰囲気下で実施される。すべての化学物質および溶媒、例えば、有機溶媒は特に記載のない限りさらなる精製なしに受け取ったまま使用する。有機溶媒であるＣＨ２Ｃｌ２はＣａＨ２から蒸留する。化合物Ｉは当業者に既知の方法にしたがって合成される。例えば、Andrew Taggi et al., “A-imino esters: versatile substrates for the catalytic, asymmetric synthesis of α and β-amino acids and β-lactams,” 36 ACC. CHEM. RES. 10 -19 (2003)参照。
【００２７】
Ｐｙｂｏｘ（キラルリガンド９）（９．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６（６．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を磁気撹拌棒を含む乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコに加える。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。本発明で使用できる他の有機溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンである。溶液を約−１０℃に冷却する。反応温度は約−４０℃から約３０℃；例えば、約−２０℃から０℃で変動し得る。ＣＨ２Ｃｌ２（４００μＬ）中のα−イミノエステル（化合物Ｉ）（５２．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１００μＬ）中の末端アルキン（化合物ＩＩ）（０．２５ｍｍｏｌ）およびＰＭＰ−ＮＨ２（アミン塩基）（３．２ｍｇ、０２５ｍｍｏｌ）を激しい撹拌下で連続して加える。得られる溶液を−１０℃で撹拌し、反応物をＴＬＣによりモニタリングした。反応完了後、混合物を１ｃｍ×１ｃｍのシリカゲルの栓を通して濾過し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄する。溶液を分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）とよく混合する。水性層を捨て、有機層を飽和塩水（５ｍＬ）で洗浄する。得られる有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として９：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製し、淡黄色油状物として所望のアルキニル化生成物を得る。
【００２８】
分析のため、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを室温でＶａｒｉａｎ ＡＳ ５００（５００および１２５ＭＨｚ各々）スペクトロメータでＣＤＣｌ３中で記録する。化学シフト（δ）をｐｐｍで表示し、Ｊ値をＨｚで得る。ＨＲＭＳをＦｉｓｏｎｓ ＶＧ ｐｌａｔｆｏｒｍまたはＦｉｎｎｉｇａｎ Ｍｏｄｅｌ ＭＡＴ−９５スペクトロメータでＥＳＩ法で行う。ＨＰＬＣ分析をＷａｔｅｒｓ ４８６ ＵＶ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ｍｏｄｅｌ ６００を使用して行う。旋光度を１０ｃｍセルにおいてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｍｏｄｅｌ ３４１偏光計で測定する。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲルで行った（２３０−４００メッシュ）。
【実施例】
【００２９】
実施例１：触媒のための適当な遷移金属の同定
表１．異なる金属塩により触媒される４−フェニル−１−ブチンのα−イミノエステルへの付加
【化８】
【表１】
条件：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１（０．５ｍｍｏｌ）および２ａ（１．０ｍｍｏｌ）
＊単離された収率
【００３０】
上記表１に記載のとおり多くの遷移金属、例えば、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）／（ＩＩ）、Ｉｒ（Ｉ）およびＳｃ（ＩＩＩ）を試験する。ＩｒＣｌ・２ＣＯＤ、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、ＺｎＣｌ２またはＳｃ（ＯＴｆ）３が触媒前駆体として使用されるとき、４−フェニル−１−ブチン２ａのα−イミノエステル１への付加は観察されない（表１の登録１）。触媒前駆体ＣｕＰＦ６・４ＭｅＣＮ（登録３）およびＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６（登録４）が使用されるとき、所望の生成物３ａは良い収率で得られる。例えば、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（登録５）、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ（登録２）、ＣｕＯ２およびＣｕＯＡｃ（登録１）を含むいくつかの他の銅錯体は低いまたは相対的に検出できない触媒活性を示す。
【００３１】
実施例２−アミン塩基含有の効果
表２．４−フェニル−１−ブチンのα−イミノエステルへの不斉付加
【化９】
【表２】
条件：０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の１（０．２５ｍｍｏｌ）および２ａ（０．５ｍｍｏｌ）。
Ａ：０．５当量のＥｔ３Ｎ、Ｂ：０．５当量のｉＰｒ２ＮＨ、
Ｃ：０．５当量のＰＭＰＮＨ２、Ｄ：０．１当量のＰＭＰＮＨ２。
＊単離された収率。†反応は約−１０℃で行う。
【００３２】
アミン塩基の添加ならびに他の銅源および構造的に異なるＰｙｂｏｘリガンドの使用を上記表２において試験する。Ｃ−Ｃ結合形成反応で使用される金属アルキニリドはアミン塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎの存在下で生成されることが既知である。驚くべきことに、本発明のアルキニル化系において、反応は０．５当量のＥｔ３ＮまたはｉＰｒ２ＮＨ（登録６、７）を加えることによって顕著に阻害される。対照的に、添加剤として０．５または０．１当量のＰＭＰ−ＮＨ２の使用はエナンチオ選択性の減少なしで３の収率を７３％から８６％および９０％に各々増加する（登録５、８、９）。続く注意深い最適化により約−１０℃で遷移金属源としてＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６およびキラルリガンドとしてより配座固定されたＰｙｂｏｘ（９）を使用する条件に至り、収率９０％および８５％エナンチオマー過剰率（“ｅｅ”）で所望の生成物３を得る。
【００３３】
実施例３−ＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６／ｐｙｂｏｘ（９）による触媒作用によるα−イミノエステルのアルキニル化
表３．ＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６／９による触媒作用によるα−イミノエステルのアルキニル化
【化１０】
【表３】
＊単離された収率。
【００３４】
広範な末端アルキンを使用してα−イミノエステル１の直接アルキニル化を行い、代表的な結果を上記表３に要約する。４−フェニル−１−ブチン（登録１）の添加と同様の方法で、３−フェニルプロピン（登録２）、１−オクチン（登録３）およびシクロプロピルアセチレン（登録４）の付加反応が良い収率およびエナンチオマー過剰率で対応するアルキニル化生成物を提供する。一方、三重結合の近くに巨大な置換基を有するアルキン、例えば、トリメチルシリルアセチレン（登録６）の使用は、低い反応率およびエナンチオ選択性に至った。イミノエステル１への本シクロプロピルアセチレンの添加（登録４）は配座的に制限されたシクロプロパン環を含むα−アミノ酸誘導体に新しい直接のおよび便利な接近を顕著に示す。
以下に実施例３の表３の生成物、すなわち、３ａ−３ｆの分析条件を記載する。
【００３５】
エチル−２−（ｐ−メトキシフェニルアミノ）−６−フェニル−３−ヘキシノエート。化合物３ａを一般方法を使用することにより収率９０％で得る。ｅｅ値（８５％）をキラルカラム［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ、９０：１０ ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ、１．０ｍＬ／分：ｔＲ（多量）＝１１．４８分、ｔＲ（マイナス）＝１６．７５分］を有するＨＰＬＣ分析により測定する。［α］Ｄ２０−６４．７°（ｃ ０．５、ＣＨＣｌ３）；1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.28-7.25 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.67-6.65 (m, 2H), 4.69 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 4.27-4.24 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.80-2.77 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.49-2.46 (dt, 2H, J = 7.3, 2.0 Hz), 1.31-1.28 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 169.5, 153.7, 140.6, 137.6, 128.7, 128.6, 126.6, 116.5, 114.9, 84.8, 75.4, 62.5, 55.9, 50.5, 34.9, 21.1, 14.3; HRMS (ESI) C21H24NO3 [M+1]+ 計算値: 338.1756, 測定値: 338.1782。
【００３６】
エチル−２−（ｐ−メトキシフェニルアミノ）−５−フェニル−３−ペンチノエート。化合物３ｂを一般方法を使用することにより収率９２％で得る。ｅｅ値（８３％）をキラルカラム［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ、９０：１０ ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ、１．０ｍＬ／分：ｔＲ（少量）＝２１．４９分、ｔＲ（多量）＝３５．００分］を有するＨＰＬＣ分析により測定する。［α］Ｄ２０−３８．１°（ｃ ０．４、ＣＨＣｌ３）；1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.31-7.24 (m, 5H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.74-6.72 (m, 2H), 4.83 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.32-4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, 2.0Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 169.5, 153.6, 139.7, 136.3, 128.7, 128.1, 126.9, 116.4, 115.0, 82.9, 72.8, 62.5, 55.8, 50.5, 25.2, 14.3; HRMS (ESI): C20H22NO3 (M++1) 計算値: 324.1600, 測定値(M++1): 324.1596。
【００３７】
エチル−２−（ｐ−メトキシフェニルアミノ）−３−デシノエート。化合物３ｃを一般方法を使用することにより収率８９％で得る。ｅｅ値（９１％）をキラルカラム［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ、９０：１０ ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ、１．０ｍＬ／分：ｔＲ（多量）＝９．９６分、ｔＲ（マイナス）＝１２．６３分］を有するＨＰＬＣ分析により測定する。［α］Ｄ２０−６２．３°（ｃ ０．４、ＣＨＣｌ３）；1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.79-6.77 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 2H), 4.70 (t, 1H, J = 2.3 Hz 1H), 4.29-4.24 (q, 2H, 7.3 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.19-2.15 (dt, 2H, J = 7.0, 2.3 Hz), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 13H), 0.89-0.86 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 169.6, 153.7, 139.3, 116.6, 114.9, 86.0, 75.0, 62.4, 55.8, 50.6, 31.5, 28.6, 28.5, 22.8, 18.9, 14.3, 14.2; HRMS (ESI) C19H28NO3 [M+1] +計算値: 318.2069, 測定値: 318.2091。
【００３８】
エチル−２−（ｐ−メトキシフェニルアミノ）−４−シクロプロピル−３−ブチノエート。化合物３ｄを一般方法を使用することにより収率９２％で得る。ｅｅ値（７９％）をキラルカラム［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ、９５：１５ ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ、１．０ｍＬ／分：ｔＲ（多量）＝１１．０８分、ｔＲ（マイナス）＝１９．４６分］を有するＨＰＬＣ分析により測定する。［α］Ｄ２０−４７．４°（ｃ ０．７、ＣＨＣｌ３）；1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.78-6.74 (m, 2H), 6.66-6.62 (m, 2H), 4.64 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 4.26-4.21 (q, 2H, J = 7.0), 3.17 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.67-0.64 (m, 2H), 0.63-0.60 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 169.9, 153.7, 140.1, 116.4, 115.2, 88.8, 70.6, 62.6, 56.1, 50.7, 14.5, 8.8, 8.7; HRMS (ESI) C16H20NO3 [M+1] +計算値: 274.1443測定値: 274.1453。
【００３９】
エチル−２−（ｐ−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリメチルシリル）−３−ペンチノエート。化合物３ｅを一般方法を使用することにより収率６３％で得る。ｅｅ値（７７％）をキラルカラム［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ、９０：１０ ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ、０．７ｍＬ／分：ｔＲ（多量）＝１８．０３分、ｔＲ（マイナス）＝２７．６３分］を有するＨＰＬＣ分析により測定する。［α］Ｄ２０−３６．３°（ｃ ０．５、ＣＨＣｌ３）；1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.79-6.72 (m, 2H), 6.68-6.66 (m, 2H), 4.71 (t, 1H, 2.5Hz), 4.28-4.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.74 (s, 3H), 1.46-1.45 (d, 2H, J = 3.0 Hz), 1.32-1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.04 (s, 9H); δ = 169.8, 153.5, 139.6, 116.3, 114.9, 83.7, 73.9, 62.2, 55.9, 50.5, 14.3, 7.3, -1.9; HRMS (ESI) C17H26NO3Si [M+1] +計算値: 320.1682, 測定値: 320.1711。
【００４０】
エチル−２−（ｐ−メトキシフェニルアミノ）−４−（トリメチルシリル）−３−ブチノエート。化合物３ｆを一般方法を使用することにより収率５５％で得る。ｅｅ値（４８％）をキラルカラム［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ、９０：１０ ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ、１．０ｍＬ／分：ｔＲ（多量）＝６．９７分、ｔＲ（マイナス）＝９．１５分］を有するＨＰＬＣ分析により測定する。［α］Ｄ２０−９８．５°（ｃ ０．３、ＣＨＣｌ３）；1H NMR (500 MHz，CDCl3): δ = 6.65-6.63 (m, 2H), 6.55-6.53 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.15-4.11 (q, 2H, J = 7.0), 3.60 (s, 3H), 1.15(t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 169.0, 153.6, 139.5, 116.4, 114.9, 100.1, 90.0, 62.5, 55.8, 51.2, 14.2, -0.1; HRMS (ESI) C16H24NO3Si [M+1] +計算値: 306.1525, 測定値: 306.1529。
【００４１】
実施例４−不斉アルキニル化α−イミノエステルの有用性
本発明の方法の生成物、すなわち不斉アルキニル化α−イミノエステルは光学的に活性な人工α−アミノ酸誘導体を合成するために使用され得る。この例は下記スキーム１に示され、これは成長ホルモン生成物で使用される薬学的に興味のあるペプチドの重要な中間体であるビスホモフェニルアラニン誘導体またはスキーム１の（Ｒ）−１２を得るための実施例３の生成物３ｂの修飾である。
スキーム１
【化１１】
【００４２】
アルキニル化生成物３ｂを定量的収率で１０に水素化する。次に１０を硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）で処理して収率７６％で標的分子を得る。この変換により３ｂの絶対配置はＲであると決定される｛（Ｒ）−１２について［α］Ｄ２０−１１．７°（ｃ ０．４、ＣＨＣｌ３）；ｒｅｆ４７、そのＳエナンチオマーについて［α］Ｄ２０＋１４．５°（ｃ ０．４、ＣＨＣｌ３）｝。加えて、リンドラー触媒の存在下での３ｂの半還元により（Ｚ）−ビニルアミノ酸誘導体１１、α、β、γ−ビニルアミノ酸誘導体を得る。半還元と組み合わせたα−イミノエステル１の触媒不斉アルキニル化は、ビニル基のアミノ酸誘導体への最初の触媒導入を提供する。Ｐｄ／Ｃを使用する１１の水素化はまた定量的収率で中間体１０を提供する。
【化１２】
スキーム２．α−イミノエステルのアルキニル化について提案されるメカニズム
【００４３】
特別な理論に縛られることなく、α−イミノエステルの触媒アルキニル化のための推測されるメカニズムをスキーム２に概説する。触媒中心への基質１およびアルキン２の連続的な複合体形成は中間体１３を製造し、これを分子内アルキン転移に付し、中間体１４を得る。１４からの生成物３のその後の解離と同時に触媒が再生される。
【００４４】
このように、本発明は良い収率および良いｅｅをもたらすα−イミノエステルへの末端アルキンの不斉付加のための方法を提供する。
【００４５】
本発明は、詳細な説明と併せて記載されているが、上記は説明を意図し、特許請求の範囲により定義されている本発明の範囲を制限しないと理解されるべきである。他の局面、有利な点および変法は特許請求の範囲内である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＹは水素または窒素保護基である〕の不斉アルキニル化α−アミノエステルの製造法であって；式
【化２】
〔式中、Ｒ１およびＹは式ＩＩＩに記載のとおりの意味を有する〕のα−イミノエステルを式
【化３】
〔式中、Ｒ２は式ＩＩＩに記載のとおりの意味を有する〕の末端アルキンと反応させることを含む方法。
【請求項２】
該反応が触媒の存在下である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該反応が触媒量のアミン塩基の存在下である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該アミン塩基がＰＭＰ−Ｎ２である請求項２に記載の方法。
【請求項５】
該触媒が遷移金属、遷移金属塩、または遷移金属錯体を含む請求項２に記載の方法。
【請求項６】
該遷移金属錯体がＣｕＰＦ５・４ＭｅＣＮおよびＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６からなる群から選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該触媒がキラルリガンドを含む請求項５に記載の方法。
【請求項８】
該触媒が
【化４】
の化合物、それらのエナンチオマーおよびそれらのエナンチオマー混合物からなる群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がアルキルである請求項１に記載の方法。
【請求項１】
式
【化１】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＹは水素または窒素保護基である〕の不斉アルキニル化α−アミノエステルの製造法であって；式
【化２】
〔式中、Ｒ１およびＹは式ＩＩＩに記載のとおりの意味を有する〕のα−イミノエステルを式
【化３】
〔式中、Ｒ２は式ＩＩＩに記載のとおりの意味を有する〕の末端アルキンと反応させることを含む方法。
【請求項２】
該反応が触媒の存在下である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該反応が触媒量のアミン塩基の存在下である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該アミン塩基がＰＭＰ−Ｎ２である請求項２に記載の方法。
【請求項５】
該触媒が遷移金属、遷移金属塩、または遷移金属錯体を含む請求項２に記載の方法。
【請求項６】
該遷移金属錯体がＣｕＰＦ５・４ＭｅＣＮおよびＣｕＯＴｆ・０．５Ｃ６Ｈ６からなる群から選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該触媒がキラルリガンドを含む請求項５に記載の方法。
【請求項８】
該触媒が
【化４】
の化合物、それらのエナンチオマーおよびそれらのエナンチオマー混合物からなる群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がアルキルである請求項１に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５４０６７１（Ｐ２００８−５４０６７１Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１２４８２（Ｐ２００８−５１２４８２）
【出願日】平成１８年５月１７日（２００６．５．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１９１４１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２５０３０
【国際公開日】平成１８年１１月２３日（２００６．１１．２３）
【出願人】（５０１０６０５４１）ザ・ホンコン・ポリテクニック・ユニバーシティ (6)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月１７日（２００６．５．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１９１４１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２５０３０
【国際公開日】平成１８年１１月２３日（２００６．１１．２３）
【出願人】（５０１０６０５４１）ザ・ホンコン・ポリテクニック・ユニバーシティ (6)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【Ｆターム（参考）】
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