アザ−ベンゾイミダゾロンキマーゼ阻害剤
開示されたのは、式（Ｉ）で示される小分子阻害剤：ならびにその医薬組成物及びその製造方法である。その化合物はキマーゼが関与する種々の疾患及び状態を処置する際に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
この出願は、２００８年９月９日に出願された米国仮出願番号第61/095,335号の利益を請求する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、キマーゼが関与する種々の疾患及び状態を処置する際に有用な小分子阻害剤に関する。
【０００３】
発明の背景
心筋症患者の心臓組織では、動物モデルにおいて心臓線維症を刺激することが実証されている形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）（Kuwahara, et al. Circulation, 2002, 106, 130）が増加する（Li et al., Circulation, 1997, 96, 874）。心筋線維化領域では、マスト細胞の数が増加し、心筋症患者の心臓組織における線維芽細胞の増殖の進行に寄与しうることが知られている（Patella et al., Circulation, 1998, 97, 971）。キマーゼは、マスト細胞の分泌顆粒に含有されるキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。キマーゼの厳密な生理学的役割は完全には明らかにされてはいないが、キマーゼは、アンジオテンシンＩをアンジオテンシンIIに変換することが知られており、ＴＧＦ−β、マトリックスプロテアーゼ、及びサイトカインの活性化に寄与しうる（Taipale et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 4689; Takai et al., Life Sci., 1996, 58, 591; Takai et al., Circulation, 1999, 100, 654）。
【０００４】
強力かつ選択的キマーゼ阻害剤は、心臓リモデリングの２つの独立したメディエーターである、アンジオテンシンIIの心臓における局所産生及びＴＧＦ−βの放出を阻害することにより、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、及び心筋梗塞の処置として、潜在的な用途を有する可能性がある。キマーゼは、微小血管の漏出、好中球の蓄積、粘液分泌の刺激、及びサイトカインの調節に関係するため、阻害剤はまた、マスト細胞媒介疾患、例えば、皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び肺炎症の処置用に潜在的な用途を有する可能性がある（He et al., Eur. J. Pharmacol., 1998, 352, 91）。
【０００５】
幾つかの小分子キマーゼ阻害剤が、心不全の心筋症ハムスターモデル（Takai et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305, 17）において、イヌにおけるバルーンカテーテルによる頸動脈損傷（Takai et al. J. Pharmacol.Exp. Ther, 2003, 304, 841）において、及び心不全のハムスター左冠動脈前下行枝結紮モデル（WO 03／018061）において有効であることが報告されている。加えて、キマーゼ阻害剤は、ヒツジ喘息モデルにおいて有効であることが実証されている（WO 2005／073214）。しかし、キマーゼ阻害剤の医薬としての商品化の例は存在しない。
【０００６】
発明の概要
したがって、本明細書で定義する小分子キマーゼ阻害剤、及びその医薬組成物を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
また、前記キマーゼ阻害剤を、それに関連する種々の疾患及び状態を処置するために使用する方法を提供することも本発明の目的である。
【０００８】
更に、前記キマーゼ阻害剤の調製方法を提供することも本発明の目的である。
【０００９】
発明の詳細な説明
第一の一般的な実施態様において、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
［式中、
Ａ、Ｙ又はＸの１つはＮであり、他の２つはピリドロ環を形成するＣＨであるか、あるいはＡ及びＹは両方ともＮであり、Ｘはピリミドロ環を形成するＣＨであり；
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ７、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリールオキシであり；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリール（それぞれ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール及びベンジルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ３は、ピリドロ又はピリミドロ環上の炭素原子に結合しており、かつカルボキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール及びベンジルより独立して選択され；
Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素又はＣ１−７アルキル（ここで、Ｒ８及びＲ９は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール及びベンジルにより場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル基を場合により形成する）より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ７は、水素、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−６シクロアルキル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により置換されている）より選択され；
ｎ＝０〜３であり、
ここで、全てのＲ基は、可能であれば、場合により、部分的に又は完全にハロゲン化されており；また
Ｒ８及びＲ９の両方が水素である場合、Ｒ１０は水素であることはできない］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１１】
別の実施態様において、
Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシル又はＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２が、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル（それぞれ、１〜３個の、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール及びベンジルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により置換されている）より選択され；
ｎ＝０〜１である、本明細書に上述の化合物が提供される。
【００１２】
別の実施態様において、
Ｒ２が、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチエニル、キノリニル又はキナゾリニル（それぞれ、１〜３個のＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシにより場合により置換されている）であり；
Ｒ３が、ピリドロ又はピリミドロ環上の炭素原子に結合しており、かつシアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−より選択され；
Ｒ８及びＲ９が、水素及びＣ１−４アルキル（ここで、Ｒ８及びＲ９は、Ｃ３−６シクロアルキル基を場合により形成する）より独立して選択され；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−７アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル及びフェニル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロゲンより選択される置換基で場合により置換されている）より選択される、本明細書に上述の化合物が提供される。
【００１３】
別の実施態様において、
Ｒ２が、インドリル、ベンゾイソチアゾリル（それぞれ、１〜３個のＣ１−４アルキルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル及びイミダゾリル（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−５アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル及びフェニル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−４アルコキシ及びハロゲンより選択される置換基で場合により置換されている）より選択される、本明細書に上述の化合物が提供される。
【００１４】
別の実施態様において、
Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２が、インドール−３−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル（それぞれ、１〜３個のメチルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ３が、ピリドロ又はピリミドロ環上の炭素原子に結合しており、かつシアノ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ及びＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−より選択され；
Ｒ８及びＲ９が、水素及びｎ−プロピル（ここで、Ｒ８及びＲ９は、場合によりシクロヘキシル基を形成する）より独立して選択され；
Ｒ６が、メチル、エチル、tert−ブチル及びイミダゾリル（イミダゾリルは、１〜２個のメチルで場合により置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、ｎ−プロピル、ピリジニル及びフェニル（フェニルは、メトキシ及びハロゲンより選択される置換基で場合により置換されている）より選択される、本明細書に上述の化合物が提供される。
【００１５】
別の実施態様において、式（Ｉ）の環：
【００１６】
【化２】
が、
【００１７】
【化３】
である、本明細書上記の実施態様のいずれかに記載の化合物が提供される。
【００１８】
別の実施態様において、式（Ｉ）の環：
【００１９】
【化４】
が、
【００２０】
【化５】
である、本明細書上記の実施態様のいずれかに記載の化合物が提供される。
【００２１】
別の実施態様において、式（Ｉ）の環：
【００２２】
【化６】
が、
【００２３】
【化７】
である、本明細書上記の実施態様のいずれかに記載の化合物が提供される。
【００２４】
別の実施態様において、本明細書下記のスキーム及び実施例に記載のように、かつ当技術分野で通常の技術を有する者に明らかな方法により製造することができる表Ｉに記載の化合物：
【００２５】
【表１】
又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００２６】
以下は、本発明の好ましい式（Ｉ）化合物：
【００２７】
【表２】
又はその薬学的に許容しうる塩についてのキマーゼＩＣ５０（nM）データである。
【００２８】
本出願中で本明細書上記に開示されている全ての化合物において、命名法が、構造と矛盾する場合、化合物は構造により定義されるものと理解される。
【００２９】
本発明は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーとして生じうる１個以上の不斉炭素原子を含む上述の任意の化合物の使用を包含する。これらの化合物の全てのこのような異性体型は、明白に本発明に包含される。各ステレオジェニック（stereogenic）炭素は、Ｒ又はＳ配置、あるいはそれらの配置の組み合わせで存在してよい。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の幾つかは、１個より多い互変異性体形態で存在することができる。本発明は、全てのこのような互変異性体を使用する方法を包含する。
【００３１】
本明細書で使用される全ての用語は、他に述べない限り、当技術分野で既知の通常の意味で理解される。例えば、Ｃ１−４アルコキシは、末端に酸素を有する有機基Ｃ１−４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを包含する。
【００３２】
全ての有機基：アルキル、アルケニル及びアルキニル基、あるいは他の基に組み込まれているこのような基、例えば、アシル及びアルコキシは、構造的に可能な場合、分岐又は非分岐鎖であると理解するものとし、他に示さない限り、部分的に又は完全にハロゲン化されていてよい。
【００３３】
有機基又は化合物に関連して本明細書上記及び下記に記載の用語「低級」は、それぞれ、７以下、好ましくは４以下、有利には１又は２個の炭素原子を有する分岐又は非分岐鎖と定義する。
【００３４】
環基は、炭素環、複素環又はヘテロアリール（それぞれ、部分的に又は完全にハロゲン化されていてよい）を意味するものと理解される。
【００３５】
アシル基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、有機基又は環基である）と定義される基である。アシルは、例えば、炭素環式又は複素環式アロイル、シクロアルキルカルボニル、（オキサ又はチア）−シクロアルキルカルボニル、低級アルカノイル、（低級アルコキシ、ヒドロキシ又はアシルオキシ）−低級アルカノイル、（モノ−又はジ−炭素環式又は複素環式）−（低級アルカノイル又は低級アルコキシ−、ヒドロキシ−又はアシルオキシ−置換低級アルカノイル）、又はビアロイルを表す。
【００３６】
炭素環は、３〜１４個の炭素原子を含む炭化水素環を包含する。これらの炭素環は、芳香族又は非芳香族環系のいずれであってもよい。非芳香族環系は、モノ−又はポリ不飽和の、単環式、二環式又は三環式であってよく、また架橋されていてもよい。好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、ベンジル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、アダマンチル、ノルボニル、フルオレン、及びベンゾシクロヘプテニルを包含するが、これらに限定されない。シクロアルキルについての特定の用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは、互換可能に使用される。
【００３７】
用語「複素環」は、安定な非芳香族４〜８員（但し、好ましくは、５又は６員）単環式、あるいは非芳香族８〜１１員二環式複素環基（飽和でも不飽和でもよい）を表す。各複素環は、炭素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄より選択される１個以上の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子からなる。複素環は、任意の環原子と結合していてもよく、これにより安定な構造の生成がもたらされる。他に述べない限り、複素環は、例えばピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンを包含するが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族５〜８員単環式、あるいは８〜１１員二環式環（Ｎ、Ｏ及びＳなどの１〜４個のヘテロ原子を含む）を意味するものと理解される。他に述べない限り、このようなヘテロアリールは、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルを包含する。
【００３９】
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄及びリンを意味するものと理解される。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「窒素」及び「硫黄」には、窒素及び硫黄の任意の酸化型、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態が含まれる。開鎖又は環式基中の全てのヘテロ原子には、全ての酸化型が含まれる。
【００４１】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、１個以上の炭素原子は、場合により、ヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置き換えられることができ、Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであるものと理解され、ヘテロ原子が、分岐又は非分岐の炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のいずれかと置き換わってもよいものとも理解される。そのような基は、本明細書に上述のとおり、オキソなどの基により置換されることができ、その結果、定義、例えば：アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されない）がもたらされる。
【００４２】
本明細書で使用される用語「アリール」は、本明細書で定義される芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味するものと理解される。各アリール又はヘテロアリールは、他に示さない限り、その部分又は完全水素化誘導体を含み、ならびに／あるいは、部分的に又は完全にハロゲン化されている。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルは、テトラヒドラナフチルなどのその水素化誘導体を含んでもよい。本明細書に記載するアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分又は完全水素化誘導体は、当技術分野で通常の技術を有する者に明らかであろう。
【００４３】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものと理解される。定義「部分的又は完全ハロゲン化」；部分的又は完全フッ素化；「１個以上のハロゲン原子による置換」には、例えば、１個以上の炭素原子上のモノ、ジ又はトリハロ誘導体が含まれる。アルキルについては、非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３などであろう。
【００４４】
本発明の化合物は、当業者により理解されるように、「化学的に安定である」ことが意図されているもののみである。例えば、「ダングリング原子価（dangling valency）」、又は「カルボアニオン」を有するような化合物は、本明細書で開示する本発明の方法により意図される化合物ではない。
【００４５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる誘導体を含む。「薬学的に許容しうる誘導体」とは、任意の薬学的に許容しうる塩又はエステル、あるいは任意の他の化合物（患者に投与すると、（直接的又は間接的に）本発明に有用な化合物を提供することができる）、あるいはその薬理学的に活性な代謝産物又は薬理学的に活性な残留物を表す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的又は化学的に代謝されうる任意の本発明の化合物を意味するものと理解される。これには、例えば、ヒドロキシル化又は酸化された式（Ｉ）の誘導体化合物が含まれる。
【００４６】
薬学的に許容しうる塩には、薬学的に許容しうる無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが含まれる。好適な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸が含まれる。他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体薬学的に許容しうるものではないが、化合物及びそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩を得るうえで中間体として有用な塩の調製に用いうる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）４＋塩が含まれる。
【００４７】
加えて、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグには、単純な化学転換により、本発明の化合物を生成するように改変されるこれらの化合物が含まれる。単純な化学転換には、加水分解、酸化及び還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されるとき、プロドラッグは、本明細書上記に開示されている化合物に転換されて、それにより、所望の薬理学的効果を与えうる。
【００４８】
本明細書に記載する化合物は、市販であるか、あるいは当技術分野で周知の方法及び任意の必要な中間体により製造することができる。
【００４９】
本発明をより完全に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、本発明の好ましい実施態様を説明する目的で供されるものであり、本発明の範囲をいかなる意味においても限定するものと解釈されるものではない。
【００５０】
以下の実施例は説明的なものであり、当業者により認識されるように、特定の試薬又は条件を、個々の化合物の必要性に応じて、過度の実験を行うことなく改変することが可能である。下記のスキームにおいて使用する出発物質は、市販であるか、又は当業者により市販の物質から簡単に調製する。
【００５１】
一般的合成方法
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。全てのスキームにおいて、他に示さない限り、以下の式におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｎ、Ａ、Ｘ及びＹは、本明細書に上述の本発明の式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｎ、Ａ、Ｘ及びＹの意味を有する。
【００５２】
最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物に応じて変化しうる。他に示さない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当技術分野で通常の技術を有する者により容易に選択しうる。具体的な手順は、合成例のセクションで与えられる。典型的には、反応の進行は、所望であれば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視され、中間体及び生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、及び／又は、再結晶化により精製しうる。
【００５３】
本発明の化合物の調製に使用される適切に置換された出発物質及び中間体は、市販であるか、又は文献において当業者に既知の方法により容易に調製され、下記の合成例において説明される。
【００５４】
当技術分野で既知であり、下記の実施例に説明されている方法による式（Ｉ）の初期生成物の更なる改変を用いて、本発明の更なる化合物を調製してもよい。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物を、スキーム１〜４に概説する方法により合成してもよい。
【００５６】
【化８】
【００５７】
スキーム１に概説するように、式（II）（式中、Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）のニトロ化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で、式（III）のアミンと反応させて、式（IV）のニトロ化合物を得る。式（IV）の化合物のニトロ基を、標準的な条件下で還元して、式（Ｖ）の対応するアミンを得る。式（Ｖ）の中間体を、好適な溶媒中で、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの試薬を用いて環化して、式（VI）のイミダゾ化合物を得る。式（VI）の中間体を、標準的な条件下で、式（VII）のアルキル化剤（ここで、Ｌは脱離基である）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。当業者に既知の標準的な手順を用いて、式（Ｉ）の本化合物を更に改変して、更なる式（Ｉ）の化合物を得る。式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２に示す方法により製造してもよい。
【００５８】
【化９】
【００５９】
スキーム２に説明するように、式（VIII）のニトロアミン化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で、式（IX）のアルケンと反応させて、式（IV）の中間体を得る。式（IV）の中間体のニトロ基を、標準的な条件下で還元して、式（Ｖ）の対応するアミンを得る。次に、式（Ｖ）の中間体を、スキーム１に概説する工程により、式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。
【００６０】
式（Ｉ）（式中、Ａ及びＹ＝Ｎであり、Ｘ＝ＣＨである)の化合物を、スキーム３に示す方法により、合成してもよい。
【００６１】
【化１０】
【００６２】
スキーム３に示すように、ニトロ酢酸エチル（Ｘ）を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（XI）と反応させて、アルケン（XII）の混合物を得る。このアルケン（XII）の混合物を、好適な塩基の存在下、式（XIII）のアミジンと反応させて、式（XIV）のピリミジノンを得る。式（XIV）のピリミジノンを、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で、オキシ塩化リンと反応させて、式（XV）の中間体を得る。中間体（XV）を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で、式（III）のアミンと反応させて、式（IV）の化合物を得る。式（IV）の中間体を、スキーム１に概説する工程により、式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。
【００６３】
当技術分野で既知であり、下記の実施例に説明されている方法による式（Ｉ）の初期生成物の更なる改変を用いて、本発明の更なる化合物を調製してもよい。
【００６４】
中間体Ｒ２−ＣＨ２−Ｌ（このとき、Ｒ２＝４，６−ジメチル−ベンゾイソチアゾールであり、Ｌ＝Ｂｒである）を、スキーム４に示す反応順序により調製してもよい。
【００６５】
【化１１】
【００６６】
スキーム４に概説するように、ジメチルベンゼンチオール（XVI）を、塩化アルミニウムの存在下で、塩化オキサリルと反応させて、ジオン（XVII）を得る。ジオンを、メタノール中のアンモニアと反応させて、式（XVIII）のベンゾイソチアゾールを得る。標準的な反応条件下で、化合物（XVIII）のアミド基を加水分解し、その後エステル化して、式（XIX）の化合物を得る。水素化アルミニウムリチウムなどの試薬を用いて、化合物（XIX）中のエステル基を還元して、式（XX）の第一級アルコールを得る。アルコール（XX）を、四臭化炭素と反応させることにより、所望の中間体（VII）に変換してもよい。
【００６７】
実験
実施例１：（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸
【００６８】
【化１２】
【００６９】
（Ｓ）−３−（６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ヘキサン酸エチルエステル．
ＤＭＦ（３mL）中の２−クロロ−３−ニトロ−６−ピコリン（５００mg、２．９９mmol）の溶液に、（Ｓ）−３−アミノ−ヘキサン酸エチルエステル（５５４mg、３．４８mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．０mL、５．８０mmol）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（×４）。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン及び酢酸エチル（４：１）を溶離剤として用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物３５８mg（４２％）を橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：２９６．６５。
【００７０】
（Ｓ）−３−（３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ヘキサン酸エチルエステル．
ＭｅＯＨ（１０mL）中の（Ｓ）−３−（６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ヘキサン酸エチルエステル（３５８mg、１．２１mmol）のスラリーに、Ｐｄ／Ｃ（１５０mg）を加えた。反応混合物を、ハウスバキュームを用いて脱ガスし、Ｈ２で飽和させた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物３５０mg（１００％）を淡黄色の油状物として得た。得られた残留物を更に精製しないで次の反応に使用した。
【００７１】
（Ｓ）−３−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸エチルエステル．
ＴＨＦ（１０mL）中の（Ｓ）−３−（３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ヘキサン酸エチルエステル（３５０mg、１．３２mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３２１mg、２．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物を、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物２４７mg（６４％）を明褐色の油状残留物として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：２９２．５９。
【００７２】
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸エチルエステル．
ＤＭＦ（５mL）中の（Ｓ）−３−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸エチルエステル（２４７mg、０．８５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３４mg、１．７mmol）及び（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージド（４３８mg、１．２７mmol）を加えた。反応混合物を６０℃に４８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（×４）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、９８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物１７０mg（４５％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４４９．４７。
【００７３】
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。
ＭｅＯＨ（１０mL）中の（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸エチルエステル（１７０mg、０．３８mmol）の溶液に、２N ＮａＯＨ（２mL）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が終了したら、反応混合物を１N ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、生成物１３５mg（８５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４２１．４１。
【００７４】
下記の化合物を、２−クロロ−５−メチル−３−ニトロ−ピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４２１．５８。
【００７５】
【化１３】
【００７６】
下記の化合物を、３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４４０．０８。
【００７７】
【化１４】
【００７８】
下記の化合物を、トリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［５−メチル−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４３５．７６。
【００７９】
【化１５】
【００８０】
下記の化合物を、２−クロロ−３−ニトロピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸エチルエステル。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４３４．５３
【００８１】
【化１６】
【００８２】
下記の化合物を、３−クロロ−２−ニトロピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］−ヘキサン酸エチルエステル。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４３４．５３
【００８３】
【化１７】
【００８４】
下記の化合物を、２−クロロ−３−ニトロピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４０６．４８
【００８５】
【化１８】
【００８６】
下記の化合物を、３−クロロ−２−ニトロピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４０６．４８
【００８７】
【化１９】
【００８８】
下記の化合物を、４−クロロ−３−ニトロ−ピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４０６．４８
【００８９】
【化２０】
【００９０】
下記の化合物を、２−クロロ−３−ニトロピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［１−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸エチルエステル。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５２．５７
【００９１】
【化２１】
【００９２】
実施例２：（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【００９３】
【化２２】
【００９４】
（Ｒ）−３−（６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（３mL）中の２−クロロ−３−ニトロ−６−ピコリン（２００mg、１．１６mmol）の溶液に、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸エチルエステル塩酸塩（３１９mg、１．３９mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．５mL、２．９０mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（×４）。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記化合物３９８mg（１００％）を橙色の油状物として得た。得られた残留物を更に精製しないで次の反応に使用した。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：３３０．２９。
【００９５】
（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＭｅＯＨ（１０mL）中の（Ｒ）−３−（６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（３９８mg、１．２１mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ（２mL）中のＰｄ／Ｃ（１５０mg）のスラリーを加えた。反応混合物を、ハウスバキュームを用いて脱ガスした。フラスコをＨ２で飽和させ、Ｈ２バルーン下で２時間撹拌した。反応が終了したら、混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、油状残留物３９０mg（１００％）を得た。得られた残留物を更に精製しないで次の反応に使用した。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：３００．１５。
【００９６】
（Ｒ）−３−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＴＨＦ（１０mL）中の（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（３９０mg、１．３０mmol）の溶液に、ＣＤＩ（３１７mg、１．９５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、６０℃に更に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物２５０mg（５９％）を明褐色の泡状残留物として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：３２６．４３
【００９７】
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（５mL）中の（Ｒ）−３−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（２５０mg、０．７７mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１２mg、１．５４mmol）及び（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージド（３９７mg、１．１５mmol）を加えた。反応混合物を、６０℃に４８時間加熱した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（×４）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、９８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物２００mg（５４％）を得た。
【００９８】
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸．
ＭｅＯＨ（５mL）中の（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（２００mg、０．４１mmol）の溶液に、２N ＮａＯＨ（２mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を、１N ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物１４４mg（７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５５．００。
【００９９】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステルを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５６．８１。
【０１００】
【化２３】
【０１０１】
下記の化合物を、４−クロロ−３−ニトロ−ピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４４１．５７。
【０１０２】
【化２４】
【０１０３】
下記の化合物を、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４７１．４３。
【０１０４】
【化２５】
【０１０５】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル及び３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５０７．６６。
【０１０６】
【化２６】
【０１０７】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル及び３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５０７．６２。
【０１０８】
【化２７】
【０１０９】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル及び（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８９．７２。
【０１１０】
【化２８】
【０１１１】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル及び（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８９．６９。
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル及び（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８５．３７。
【０１１４】
【化３０】
【０１１５】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル及びトリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−［５−メチル−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５０３．７８。
【０１１６】
【化３１】
【０１１７】
下記の化合物を、１−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル及び３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを用いて同様に調製した。
１−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４６６．０５。
【０１１８】
【化３２】
【０１１９】
下記の化合物を、２−クロロ−３−ニトロピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４６８．５５
【０１２０】
【化３３】
【０１２１】
下記の化合物を、２−クロロ−３−ニトロピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４４０．５０
【０１２２】
【化３４】
【０１２３】
下記の化合物を、１−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル及び３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを用いて同様に調製した。
｛１−［１−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５０．５５
【０１２４】
【化３５】
【０１２５】
実施例３：（Ｒ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０１２６】
【化３６】
【０１２７】
（Ｒ）−３−（２−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＡ（８mL）中の２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（９００mg、４．３５mmol）の溶液に、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルＨＣｌ（７９９mg、３．４８mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．６mL、８．７０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。得られた油状残留物を、９９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物６５０mg（５１％）を明橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：３６４．１５．
【０１２８】
（Ｒ）−３−（５−アミノ−２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＭｅＯＨ（２０mL）中の（Ｒ）−３−（２−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（６５０mg、１．７９mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ（２mL）中のＰｄ／Ｃ（５００mg）のスラリーを加えた。反応混合物を、ハウスバキュームを用いて脱ガスした。フラスコをＨ２で飽和させ、Ｈ２バルーン下で３時間攪拌した。反応が終了したら、混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物５９０mg（１００％）を得た。得られた明褐色の油状残留物を更に精製しないで次の反応に使用した。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：３００．９２。
【０１２９】
（Ｒ）−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＴＨＦ（２０mL）中の（Ｒ）−３−（５−アミノ−２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（５９４mg、１．９８mmol）の溶液に、ＣＤＩ（４８３mg、２．９８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物４８４mg（７５％）を明褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：３２６．８５。
【０１３０】
（Ｒ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（３mL）中の（Ｒ）−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（８０mg、０．２５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１mg、０．３０mmol）及び（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージド（１０２mg、０．３０mmol）を加えた。反応混合物を６０℃に４８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（×４）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、９８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物８０mg（６７％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８４．１０．
【０１３１】
（Ｒ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。
ＭｅＯＨ（５mL）中の（Ｒ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（８０mg、０．１７mmol）の溶液に、２N ＮａＯＨ（２mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を、０．５Nクエン酸溶液で処理した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、１０：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物６７mg（８９％）を白色の柔らかい固体として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５６．１５．
【０１３２】
下記の化合物を、３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［３−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４７４．１０．
【０１３３】
【化３７】
【０１３４】
実施例４：（Ｒ）−３−［３−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０１３５】
【化３８】
【０１３６】
４，６−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジオン。
ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中の塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）（０．４ｇ、３．６mmol）の溶液に、窒素下、−２０℃で、３，５−ジメチルベンゼンチオール（１ｇ、７．２mmol）及び塩化オキサリル（０．６mL、７．２mmol）をそれぞれ加えた。溶液を１時間室温に温め、マイクロ波反応器中で１２０℃に１５分間加熱した。溶液を冷却し、砕氷に注いだ。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を回収した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５００mg、３５％）を得た。
【０１３７】
４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸アミド。
アンモニア／ＭｅＯＨ（５mL）中の４，６−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジオン（１００mg、０．５mmol）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（０．１７mL、１．６mmol）を室温で滴下した。溶液を同じ温度で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３５mg、３３％）を淡赤色の固体として得た。
【０１３８】
４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１０mL）及びＨ２Ｏ（２mL）中の４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸アミド（２０mg、０．０９７mmol）の溶液に、ＫＯＨ（１１mg、０．１９mmol）を加えた。溶液を８５℃に４８時間加熱した。溶液を冷却し、氷浴中に置いた。濃ＨＣｌを加えて、溶液のｐＨを２に調整した。溶液から沈殿した固体を濾過により回収した。白色の固体を乾燥させ、標記化合物（１５mg、７５％）であることが確認された。
【０１３９】
４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステル．
ＭｅＯＨ（５mL）中の４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（１０mg、０．０４８mmol）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．１mL）を室温でを加えた。溶液を６０℃まで２４時間加熱した。溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１０mg、９４％）を無色の油状物として得た。
【０１４０】
（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−メタノール。
ＴＨＦ（１０mL）中の４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．４５mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）（３４mg、０．９mmol）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。溶液を同じ温度で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を更に精製しないで合成の次の工程で使用した。
【０１４１】
３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール。
ＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）中の（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−メタノール（１００mg、０．５mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２００mg、０．７８mmol）及び四臭化炭素（ＣＢｒ４）（３４０mg、１mmol）を室温で加えた。溶液を同じ温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９０mg、６８％）を白色の固体として得た。
【０１４２】
（Ｒ）−３−［３−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（１０mL）中の（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（実施例２を参照）（５０mg、０．１６mmol）の溶液に、３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（６２mg、０．２４mmol）及びＫ２ＣＯ３（４４mg、０．３２mmol）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。溶液を１００℃に２時間加熱した。溶液を冷却し、水を加えた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤としてを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１５mg、９０％）を無色の泡状物として得た。
【０１４３】
（Ｒ）−３−［３−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
１，４−ジオキサン（５mL）及び水（１mL）中の（Ｒ）−３−［３−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１０mg、０．０２１mmol）の溶液に、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（０．９mg、０．０４２mmol）を室温で加えた。溶液を同じ温度で４時間撹拌した。溶液を濃縮し、水を残留物に加えた。溶液を、氷浴中で、１２N ＨＣｌにより酸性化した。溶液を濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物（８．３mg、８８％）：ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５９．１３を、白色の固体として得た。
【０１４４】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（実施例２）を用いて同様の手順で合成した。
（Ｒ）−３−［１−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５９．１５
【０１４５】
【化３９】
【０１４６】
実施例５：（Ｒ）−３−［２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０１４７】
【化４０】
【０１４８】
１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール。
ＤＭＦ（２０mL）中の４，６−ジメチルインドール（７５０mg、５．２mmol）の溶液を、窒素下、０℃に冷却し、鉱油（４１３mg、１０．３mmol）中の６０％水素化ナトリウムで処理した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．４mL、６．２mmol）を導入し、冷却浴を除去した（反応物は明紫色になった）。３０分後、続いて溶液を水（５mL）でクエンチし、次に、濃縮して、ＤＭＦの容量を減少させた。反応物を水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（１００mL）に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し（３×）、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７００mg、８０％）を白色の固体として得た。
【０１４９】
１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド。
ＤＭＦ（０．９mL）中の１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール（８００mg、５mmol）の溶液を、窒素下、５℃に冷却した。次に、ジホスホリルクロリド（pyrophosphoryl chloride）（１．４mL、１０mmol）をゆっくりと導入した。添加が終了したら、冷却浴を除去し、反応を周囲温度まで温まるにまかせた。合計４５分後、反応物を５℃に冷却し、２N ＮａＯＨでゆっくりとクエンチした。ｐＨを８に調整した。溶液から沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄した。残留した白色の固体をオーブン中で乾燥させ、標記化合物（８７５mg、９３％）であることを確認した。
【０１５０】
ジメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン。
ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）及びジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０M溶液）（４．７mL、９．３mmol）中の１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（８７５mg、４．７mmol）の溶液に、０℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（２．９ｇ、１４mmol）を加えた。添加が終了したら、冷却浴を除去し、反応混合物を、室温で４８時間攪拌した。反応が終了したら、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を精製しないで合成の次の工程で使用した。
【０１５１】
トリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノヨージド。
アセトニトリル（１０mL）中のジメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン（９１０mg、４．２mmol）の撹拌溶液に、室温で、ヨードメタン（０．３mL、５mmol）を加えた。溶液を同じ温度で５時間撹拌した。溶液を濃縮し、得られた白色の固体を少量の冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾過した。白色の固体（１ｇ、６６％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用した。
【０１５２】
（Ｒ）−３−［２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（１０mL）中の（Ｒ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（実施例２を参照）（８０mg、０．２６mmol）の溶液に、室温で、トリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノヨージド（１３８mg、０．３９mmol）及びＫ２ＣＯ３（７１mg、０．５１mmol）を加えた。溶液を１００℃で４時間加熱した。溶液を冷却し、水及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１００mg、８１％）を白色の泡状物として得た。
【０１５３】
（Ｒ）−３−［２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。
１，４−ジオキサン（１０mL）及び水（２mL）中の（Ｒ）−３−［２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（８０mg、０．１７mmol）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（７．９mg、０．３３mmol）を加えた。溶液を同じ温度で６時間撹拌した。溶液を濃縮し、水を残留物に加えた。溶液を、氷浴中で、１２N ＨＣｌにより酸性化した。溶液から沈殿した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させた。得られた白色の固体は、標記化合物（６５mg、８７％）であることが確認された：ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５５．９１．
【０１５４】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（実施例２）を用いて同様の手順で合成した。
（Ｒ）−３−［５−メトキシ−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８５．９５．
【０１５５】
【化４１】
【０１５６】
実施例６：２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ペンタン酸
【０１５７】
【化４２】
【０１５８】
２−［（３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ペンタン酸エチルエステル
ＤＭＦ（３mL）中の２−アミノ−３−ニトロピリジン（３９０mg、２．８０mmol）の撹拌溶液に、２−プロピルアクリル酸エチル（５００mg、３．５２mmol）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（３０μｌ）を加えた。混合物を８０℃に温め、ＴＬＣ（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により監視した。４８時間後、出発物質だけが、ＴＬＣにより検出された。反応混合物を１００℃に４日間温め、室温に冷ました。反応物を水及びＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水相をもう一度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Companion、シリカゲル１２ｇ、１５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、所望の化合物９０mg（１１％）を得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１５９】
２−［（３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ペンタン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（５mL）中の２−［（３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ペンタン酸エチルエステル（９０mg、０．３２mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０mg）を加えた。反応混合物を、ハウスバキュームを用いて脱ガスし、Ｈ２で飽和させた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物７０mg（８７％）を得て、それを更に精製しないで次の反応に使用した。
【０１６０】
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ペンタン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１０mL）中の２−［（３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ペンタン酸エチルエステル（７０mg、０．２８mmol）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１３５mg、０．８４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で５日間撹拌したが、その後反応は終了したようであった。シリカゲルを加え、混合物を濃縮した。残留固体を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Companion、シリカゲル１２ｇ、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物５０mg（６５％）を油状物として得て、それを静置して凝固させた。
【０１６１】
２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ペンタン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５mL）中の２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ペンタン酸エチルエステル（５０mg、０．１８mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージド（７５mg、０．２２mmol）及びＫ２ＣＯ３（７５mg、０．５４mmol）を加えた。溶液を６０℃に３時間加熱した。溶液を冷却し、水（１００mL）及びＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Companion、シリカゲル４ｇ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物８５mg（１０８％）を得た。
【０１６２】
２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ペンタン酸
ジオキサン（５mL）及び水（１．５mL）中の２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ペンタン酸エチルエステル（８５mg、０．２０mmol）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４１mg、０．９８mmol）を室温で加えた。一晩撹拌した後、反応は終了したようであった。反応を低容量に濃縮し、水（〜２０mL）で希釈した。ＨＯＡｃを用いて酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収した。生成物を、１：１ ＭｅＯＨ／アセトニトリル２mLに懸濁し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。固体をハウスバキュームで乾燥させて、標記化合物２５mg（３１％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４０７．９１。
【０１６３】
実施例７：（Ｒ）−３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０１６４】
【化４３】
【０１６５】
（Ｒ）−３−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（３０mL）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（０．７５ｇ、３．５８mmol）の溶液に、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸エチルエステル（０．８３ｇ、４．２９mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．２５mL、７．１５mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、その後、それを、水（２００mL）及びＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水相をもう一度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水で２回洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して、粗生成物を橙色の油状物として得て、次に、それを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物０．８０ｇ（６４％）を橙色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１６６】
（Ｒ）−３−（６−シアノ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
マイクロ波反応容器に、ＤＭＦ（１２mL）中の（Ｒ）−３−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（０．７５ｇ、２．１４mmol）を溶解した。シアン化亜鉛（０．１５ｇ、１．２９mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ、０．２１mmol）を加えた。反応混合物を、窒素流を用いて脱ガスし、蓋をした。反応物を、１２０℃にて１時間マイクロ波で加熱し、次に、室温で７２時間撹拌した。この後、反応物を水及びＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物０．７０ｇ（９６％）を得た。
【０１６７】
（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（２０mL）中の（Ｒ）−３−（６−シアノ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（０．７０ｇ、２．０６mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１４０mg）を加えた。反応混合物を、ハウスバキュームを用いて脱ガスし、Ｈ２で飽和させた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物０．６０ｇ（９４％）を得て、それを更に精製しないで次の反応に使用した。
【０１６８】
（Ｒ）−３−（５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＴＨＦ（２０mL）中の（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（６００mg、１．９３mmol）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（６３０mg、３．８７mmol）及びＤＢＵ（０．１２mL、０．７７mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌したが、その後反応は終了したようであった。シリカゲルを加え、濃縮した。残留固体を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Companion、シリカゲル１２ｇ、３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物１２０mg（１９％）を得た。
【０１６９】
（Ｒ）−３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（５mL）中の（Ｒ）−３−（５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（６０mg、０．１８mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージド（７４mg、０．２１mmol）及びＫ２ＣＯ３（３０mg、０．２１mmol）を加えた。溶液を６０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却し、水及びＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Companion、シリカゲル１２ｇ、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物７０mg（８０％）を泡状物として得た。
【０１７０】
（Ｒ）−３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。
ジオキサン（４mL）及び水（２mL）中の（Ｒ）−３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（７０mg、０．１４mmol）の撹拌溶液に、室温で、水酸化リチウム一水和物（１２mg、０．２８mmol）を加えた。６時間撹拌した後、反応は終了したようであった。反応物を低容量に濃縮し、水で希釈した。反応混合物を、酢酸を用いて酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収した。固体を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により一度、次に、分取ＴＬＣ（２×０．５mmシリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により再度精製して、標記化合物２５mg（３１％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４６６．４３。
【０１７１】
下記の化合物を、トリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［５−シアノ−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８０．７３。
【０１７２】
【化４４】
【０１７３】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８４．２０。
【０１７４】
【化４５】
【０１７５】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩及びトリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［５−シアノ−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４９８．２０。
【０１７６】
【化４６】
【０１７７】
下記の化合物を、３−アミノ−ヘキサン酸メチルエステル塩酸塩を用いて同様に調製した。
３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４３２．２０。
【０１７８】
【化４７】
【０１７９】
下記の化合物を、３−アミノ−ヘキサン酸メチルエステル塩酸塩及びトリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
３−［５−シアノ−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４４６．２０。
【０１８０】
【化４８】
【０１８１】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５００．２０。
【０１８２】
【化４９】
【０１８３】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩及びトリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−［５−シアノ−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５１４．２０。
【０１８４】
【化５０】
【０１８５】
実施例８：３−［５−カルバモイル−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸
【０１８６】
【化５１】
【０１８７】
３−［５−カルバモイル−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。
硫酸（０．１mL）を氷浴中で冷却し、３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸（２０mg、０．０４mmol）で処理した。反応物を徐々に室温に温め、ＬＣ−ＭＳにより監視した。一晩撹拌した後、反応物を水で希釈し、白色の沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物２０mg（９６％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４６４．２０。
【０１８８】
実施例９：（Ｒ）−３−［５−カルバモイル−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
【０１８９】
【化５２】
【０１９０】
（Ｒ）−３−［５−カルバモイル−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸。
ジオキサン（１０mL）及び水（３mL）中の（Ｒ）−３−［５−シアノ−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．１７ｇ、０．３３mmol）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（７０mg、１．６６mmol）を加えた。反応物を２４時間撹拌し、その後、それを水で希釈し、酢酸を用いて酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。残留固体を、分取ＴＬＣ（２×１mmシリカゲルプレート、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物２２mg（１３％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５１６．２０。
【０１９１】
実施例１０：２−メチル−プロパン−２−スルホン酸｛（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサノイル｝−アミド
【０１９２】
【化５３】
【０１９３】
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸は、実施例１のとおり合成する。
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸（８５mg、０．２１mmol）をＴＨＦ（１．０mL）に溶解し、ＣＤＩ（７６mg、０．４７mmol）を室温で加えた。混合物を５５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、２−メチル−プロパン−２−スルホン酸アミド（５７mg、０．４２mmol）を加え、１０分後、ＤＢＵ（０．０６３mL、０．４２mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、１．０M ＨＣｌ ２．０mL、続いて水３０mLを加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。最初にＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、次に、分取ＴＬＣ（１％濃ＮＨ４ＯＨを含む、ＣＨ２Ｃｌ２中の６％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物７９mg（７１％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５２６．１３。
【０１９４】
下記の化合物を、メチルスルホン酸アミドを用いて同様に調製した。
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサノイル｝−メタンスルホンアミド。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８３．５８
【０１９５】
【化５４】
【０１９６】
下記の化合物を、エチルスルホン酸アミドを用いて同様に調製した。
エタンスルホン酸｛（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサノイル｝−アミド。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４９７．６１
【０１９７】
【化５５】
【０１９８】
下記の化合物を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドを用いて同様に調製した。
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサノイル｝−アミド。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５４９．６４
【０１９９】
【化５６】
【０２００】
実施例１１：（Ｒ）−３−［２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０２０１】
【化５７】
【０２０２】
（Ｚ）−３−メトキシ−２−ニトロ−アクリル酸エチルエステル及び（Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−ニトロ−アクリル酸エチルエステル。
ニトロ酢酸エチル（９．００mL、７８mmol）を丸底フラスコに導入し、それにジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１３．００mL、９７．５mmol）を加えた。直ちに反応混合物は赤橙色に変わり、温かくなった。反応混合物を室温で一晩保持した。過剰な試薬を減圧下で蒸発させ、フラスコを６０℃に３時間加熱した。ＮＭＲは、２個のオレフィンの混合物（ほぼ１：１）を示した。鮮やかな赤味を帯びた粘ちょうな液体を得た。静置して凝固させたこの物質をそのまま使用した。
【０２０３】
２−シクロプロピル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン。
エタノール（２０mL）中のニトロオレフィン混合物（３５０mg、２mmol）の撹拌溶液に、シクロプロピルアミジン塩酸塩（３０１mg、２．５mmol）、続いてトリエチルアミン（２．５mmol）を加えた。混合物を、９０℃で６時間維持した油浴中で加熱した。ジクロロメタン中の５％メタノールでのＴＬＣは主に単一の生成物を示し、ＬＣ−ＭＳは所望の生成物の質量と一致するピークを示した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発乾固し、粗生成物を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶離したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色を帯びた油状物を得た（３１０mg、８６％）。この物質をそのまま次の工程に使用した。
【０２０４】
４−クロロ−２−シクロプロピル−５−ニトロ−ピリミジン。
ジクロロメタン（１５mL）中の２−シクロプロピル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（９００mg、４．９mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（５０５mg、５mmol）を加えた。得られた清澄な溶液に、オキシ塩化リン（１．５ｇ、１０mmol）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で２時間保持した。ＴＬＣは単一のスポットを示した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、褐色の油状物を得た。この物質をそのまま次の工程に使用した。
【０２０５】
（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（１０mL）中の４−クロロ−２−シクロプロピル−５−ニトロ−ピリミジン（５９７mg、３mmol）の溶液に、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（５８２mg、３mmol）を加えた。混合物を氷上で５分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（５８０mg、４．５mmol）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質の消失を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、油状物を得て、それをそのまま次の工程に使用した。
【０２０６】
（Ｒ）−３−（５−アミノ−２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１．４２ｇ、４mmol）を酢酸エチル（３０mL）に溶解した。溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００mg）を加え、混合物を、水素下、１atmで１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固して、油状物を得た。残留物をそのまま次の工程に使用した。
【０２０７】
（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
（Ｒ）−３−（５−アミノ−２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（８８０mg、２．７mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）に溶解した。溶液に、ＣＤＩを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた黒色の残留物を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶離したクロマトグラフィーにより精製して、油状物（４２７mg、４５％）を得た。
【０２０８】
（Ｒ）−３−［２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（５mL）中の（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（３１３mg、０．８９mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３４mg、１．７mmol）及び（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージド（２７５mg、１．２７mmol）を加えた。反応混合物を１００℃に４時間に加熱した。そこで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（×４）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、３％メタノール〜１０％（ＣＨ２Ｃｌ２中）で溶離したクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２３１mg、５０％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５０９．５９．
【０２０９】
（Ｒ）−３−［２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。
（Ｒ）−３−［２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１３０mg、０．２５５mmol）を、ＴＨＦ（３mL）に溶解した。溶液に、水（２mL）中のＬｉＯＨの濃縮溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣにより監視した。反応混合物を１N ＨＣｌで中和し、次に、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた白色の固体を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離した分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物（５２mg、４３％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８１．５４
【０２１０】
下記の化合物を、イソプロピルアミジン塩酸塩を用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−イソプロピル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８３．５６
【０２１１】
【化５８】
【０２１２】
使用方法
本発明によれば、本明細書に記載する化合物及びそれらの薬学的に許容しうる誘導体の使用方法が提供される。本発明で使用される化合物はキマーゼを阻害する。キマーゼは、アンジオテンシンＩをアンジオテンシンIIに転換することが知られており、ＴＧＦ−β、マトリックスプロテアーゼ及びサイトカインの活性化に寄与しうるので、キマーゼの阻害は、多様な疾患又は状態を予防及び治療するための魅力的な手段である。例として、慢性心不全（非虚血性）、心筋梗塞後心不全（虚血性）、急性心筋梗塞、再灌流障害、左心室機能障害、心臓線維症、拡張期心不全及び肥大型心筋症を含む心不全、肺高血圧症、収縮期高血圧症及び抵抗性高血圧症を含む高血圧症、冠動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、動脈瘤、安定／不安定狭心症、再狭窄、糖尿病性腎症、心房細動／心室性不整脈、心臓弁膜症、心膜疾患、腎不全（慢性腎疾患、末期腎疾患）及び脳卒中が挙げられる。本発明の化合物はまた、以下の処置：冠動脈バイパス術、経皮冠動脈インターベンション及びステント留置術にも有用である。
【０２１３】
本発明の範囲内にある他の疾患には、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び肺炎症、変形性関節炎、骨吸収疾患、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、急性及び慢性疼痛ならびに炎症症状、熱傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷に続発する多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症成分を含む皮膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系障害、血液透析に関連する症候群、白血球搬出、顆粒球輸血に関連する症候群、壊死性腸炎、外傷性関節炎、ならびに敗血症が含まれる。この点に関して、U.S. 5,948,785 ; U.S. 6,271,238; U.S. 5,691,335; U.S. 5,814,631; U.S. 6,300,337; EP 1,099,690; U.S. 6,323,219; US 2005-0245536 A1; Fukami, et al., Current Pharmaceutical Design 1998, vol. 4, pp. 439-453を参照することができる。
【０２１４】
本発明の背景に開示するように、本発明の化合物は、サイトカインの活性化に寄与しうるので、腫瘍性疾患の処置に有用である。この点に関して、US 2005-0245536 A1を参照することができる。これらの疾患には、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺及びそれらの遠隔転移の癌などの固形腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。それらの疾患には、リンパ腫、肉腫及び白血病も含まれる。
【０２１５】
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び上皮内小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１６】
気道の癌の例には、小細胞及び非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫、胸膜肺芽腫、及び中皮腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１７】
脳腫瘍の例には、脳幹神経膠腫、視神経膠腫、及び視床下部神経膠腫（hypophtalmic glioma）、小脳及び大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに下垂体、神経外胚葉及び松果体の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１８】
末梢神経系腫瘍の例には、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、及び末梢神経鞘腫瘍
が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１９】
内分泌系及び外分泌系の腫瘍の例には、甲状腺癌、副腎皮質癌、褐色細胞腫、カルチノイド腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２０】
男性生殖器の腫瘍の例には、前立腺癌及び精巣癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２１】
女性生殖器の腫瘍の例には、子宮内膜癌、子宮頸部癌、卵巣癌、膣癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２２】
これらの障害はヒトにおいて十分に特徴的であるが、他の哺乳動物においても同様の病因を有して存在しており、本発明の医薬組成物により処置することができる。
【０２２３】
治療的使用のため、本化合物は任意の従来の方法により、任意の従来の投与量で投与してもよい。投与経路には、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、滑液嚢内投与、点滴投与、舌下投与、経皮投与、経口投与、局所投与又は吸入投与が含まれるが、これらに限定されない。投与の好ましい方法は、経口投与及び静脈投与である。
【０２２４】
本明細書に記載する化合物 は、単独で投与されても、あるいは、その他の有効成分を含む、阻害剤の安定性を高め、特定の実施態様において本化合物を含む医薬組成物の投与を促進し、溶解性や分散性を増大させ、阻害活性を増大させ、補助的治療をもたらすなどの補助剤と組み合わせて投与してもよい。有利なことに、そのような併用療法は、従来の治療薬をより少量で使用するため、これらの薬剤を単独療法として用いる場合に生じうる毒性及び悪影響を避ける。本発明の化合物は、従来の治療薬又は他の補助剤と物理的に組み合わせて、単一の医薬組成物としてもよい。他の治療薬との組み合わせには以下のものが含まれるが、これらに限定されない：アンギオテンシンII受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤／ａｐｏＡ１模倣剤、アデノシン二リン酸（Ｐ２Ｙ１２）阻害剤、直接トロンビン阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、ファクターＸａ阻害剤、ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ／ＢＮＰ）、レニン阻害剤、抗不整脈剤、キマーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、ベータ遮断薬、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２阻害剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、フィブラート、エンドセリン受容体アンダゴニスト、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヘパリン、ニコチン酸誘導体、血管ペプチターゼ阻害剤、亜硝酸塩及び硝酸塩、脂肪酸酸化阻害剤、経口抗凝固薬、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、血栓溶解剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤、チアゾリジンジオン、アデノシン受容体モジュレーター、コレステロール吸収阻害剤、高次グリコシル化最終産物／受容体（ＡＧＥ／ＲＡＧＥ）相互作用モジュレーター／遮断薬、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、遺伝子治療及び細胞治療。
【０２２５】
有利なことに、そのような併用療法は、従来の治療薬をより少量で使用するため、これらの薬剤を単独療法として用いる場合に生じうる毒性及び悪影響を避ける。本発明の化合物は、従来の治療薬又は他の補助剤と物理的に組み合わせて、単一の医薬組成物としてもよい。有利には、本化合物はまた、単一の剤形で一緒に投与してもよい。いくつかの実施態様において、そのような組み合わせの化合物を含む医薬組成物は、少なくとも約５％、しかしより好ましくは少なくとも約２０％の化合物（w/w）又はその組み合わせを含有する。本発明の化合物の最適割合（w/w）は変化してもよく、これは当業者の認識する範囲内である。代替的には、本化合物は別々に（連続的に又は並行して）投与してもよい。別々に投与することにより、投与計画により大きな柔軟性が得られる。
【０２２６】
上述のように、上記化合物の剤型は、当技術分野で通常の技術を有する者に既知の薬学的に許容しうる担体及び補助剤を含む。これらの担体及び補助剤には、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質、及びセルロース系物質が含まれる。好ましい剤型には、錠剤、カプセル剤、カプレット、液剤、溶剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、シロップ剤、再構成可能な粉末、顆粒、坐薬及び経皮パッチ剤が含まれる。このような剤型を調製する方法は既知である（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。投与量レベル及び必要条件は、当技術分野においてよく認識されており、特定の患者に適した利用可能な方法及び技術から当技術分野で通常の技術を有する者が選択してもよい。いくつかの実施態様においては、投与量レベルは、７０kgの患者に対して一投与当たり約１〜１０００mgの範囲内である。１日当たり１回の投与で十分であるが、１日当たり最大５回の投与をしてもよい。経口投与については、最大２０００mg／日を必要としうる。当業者であれば理解するように、特定の要因に応じてより低い投与量又はより高い投与量を必要としうる。例えば、特定の投与計画及び処置計画は、患者の一般的な健康プロフィール、患者の疾患の重篤度や経過又はその素因、ならびに処置する医師の判断などの要因に依存するであろう。
【０２２７】
用語「患者」は、ヒト及びヒト以外の哺乳動物の両方を含む。
【０２２８】
用語「有効量」は、本発明の化合物を投与又は使用する状況において、所望の効果又は結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。状況に応じて、用語「有効量」は、薬学的有効量又は診断的有効量を包含するか、あるいはそれと同義であってよい。
【０２２９】
用語「薬学的有効量」又は「治療有効量」は、必要とする患者に投与した場合、本化合物が効用を有する病状、状態、又は疾患の処置に効果をもたらすのに十分な本発明の化合物の量を意味する。そのような量は、研究者又は臨床医の求める、組織、器官系又は患者の生物学的又は医学的反応を引き出すのに十分であろう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、本化合物及びその生物学的活性、投与に用いられる組成物、投与時間、投与経路、本化合物の排出率、処置期間、処置される病状又は障害の種類及びその重篤度、本発明の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬剤、ならびに、患者の年齢、体重、全般的健康度、性別、及び食事などの要因に応じて変化するであろう。そのような治療有効量は、当技術分野で通常の技術を有する者が自身の知識、先行技術、及び本開示を考慮して日常的に決定することができる。
【０２３０】
用語「診断的有効量」とは、診断方法、装置、又はアッセイにおいて使用する場合、診断方法、装置、又はアッセイに対して必要な所望の診断結果又は所望の生物学的活性を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。そのような量は、研究者又は臨床医の求める、患者あるいはインビトロ又はインビボの組織又は器官系における生物学的又は医学的反応を含みうる、診断方法、装置、又はアッセイにおける生物学的又は医学的反応を引き出すのに十分であろう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、本化合物及びその生物学的活性、用いられる診断方法、装置、又はアッセイ、投与に用いられる組成物、投与時間、投与経路、本化合物の排出率、投与期間、本発明の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬剤及び他の化合物、ならびに、患者が診断上の投与の対象である場合、患者の年齢、体重、全般的健康度、性別、及び食事などの要因に応じて変化するであろう。そのような診断的有効量は、当技術分野で通常の技術を有する者が自身の知識、先行技術、及び本開示を考慮して日常的に決定することができる。
【０２３１】
用語「処置すること」又は「処置」は、患者の病状を処置することを意味し、以下を包含する：
（ｉ）特に、患者が遺伝的又は他の理由でその病状に対する素因があるが、未だその病状と診断されていないとき、患者のその病状の発生を防ぐこと；
（ii）患者の病状を抑制又は改善すること、すなわち、その進行を止めるか又は遅らせること；あるいは
（iii）患者の病状を緩和すること、すなわち、病状を後退させるか又は治癒すること。
【０２３２】
キマーゼの阻害に関するインビトロアッセイ
キマーゼアッセイを、非結合表面を有するCorning黒色不透明３８４ウェルマイクロタイタープレート(Corning, NY)中、総容量１５μLで行った。アッセイ緩衝液は、２０mMトリスＨＣｌ pH８．０、５０mM ＮａＣｌ、０．０１％CHAPSから構成された。試験化合物を、ＤＭＳＯ原液１０mMから、９６ウェルポリプロピレンプレート中で、純粋なＤＭＳＯを用いて連続的に３倍に希釈して、１０ポイントの用量反応曲線を得た。得られたＤＭＳＯ溶液３μLを、３８４ウェルポリプロピレンプレートに二重に移し、アッセイ緩衝液３７μLを加えた。PlateMate Plus (Matrix Technologies Corp., Hudson, NH)を用いて、キマーゼをアッセイ緩衝液３μL中のアッセイプレートに加え、続いて適切な化合物希釈物２μLを加えた。Multidrop (Thermo Electron Corp., Waltham, MA)を用いて、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（TCEP, Pierce Chemical, Rockford, IL）１５０μMを含有するアッセイ緩衝液中のローダミン110 １０μL、ビス−（スクシノイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニルアミド）（American Peptides, Sunnyvale, CA）を加えて、反応を開始した。最終アッセイ濃度は、５００pMキマーゼ、１００nM基質、１００μM ＴＣＥＰ、及び１％ＤＭＳＯであった。プレートを、２８℃かつ湿度８０％で１時間インキュベートし、その時点で４８５nmの励起、５３０nmの発光、及びフルオレセインダイクロイックミラーを用い、Viewlux 1430 Microplate Imager（Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA）により、蛍光を読み取った。キマーゼを引いた完全反応を含有するアッセイブランク、及び化合物の代わりに１％ＤＭＳＯを有するアッセイ緩衝液を含有する１００％コントロールに対して、コントロール値の割合を計算した。XLFit4(IDBS Software)を用いてデータを当てはめることにより、ＩＣ５０値を得た。
【０２３３】
本発明の好ましい化合物は、１００ナノＭ以下の活性を有する。
【０２３４】
本出願において引用される全ての特許及び参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００１】
出願データ
この出願は、２００８年９月９日に出願された米国仮出願番号第61/095,335号の利益を請求する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、キマーゼが関与する種々の疾患及び状態を処置する際に有用な小分子阻害剤に関する。
【０００３】
発明の背景
心筋症患者の心臓組織では、動物モデルにおいて心臓線維症を刺激することが実証されている形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）（Kuwahara, et al. Circulation, 2002, 106, 130）が増加する（Li et al., Circulation, 1997, 96, 874）。心筋線維化領域では、マスト細胞の数が増加し、心筋症患者の心臓組織における線維芽細胞の増殖の進行に寄与しうることが知られている（Patella et al., Circulation, 1998, 97, 971）。キマーゼは、マスト細胞の分泌顆粒に含有されるキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。キマーゼの厳密な生理学的役割は完全には明らかにされてはいないが、キマーゼは、アンジオテンシンＩをアンジオテンシンIIに変換することが知られており、ＴＧＦ−β、マトリックスプロテアーゼ、及びサイトカインの活性化に寄与しうる（Taipale et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 4689; Takai et al., Life Sci., 1996, 58, 591; Takai et al., Circulation, 1999, 100, 654）。
【０００４】
強力かつ選択的キマーゼ阻害剤は、心臓リモデリングの２つの独立したメディエーターである、アンジオテンシンIIの心臓における局所産生及びＴＧＦ−βの放出を阻害することにより、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、及び心筋梗塞の処置として、潜在的な用途を有する可能性がある。キマーゼは、微小血管の漏出、好中球の蓄積、粘液分泌の刺激、及びサイトカインの調節に関係するため、阻害剤はまた、マスト細胞媒介疾患、例えば、皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び肺炎症の処置用に潜在的な用途を有する可能性がある（He et al., Eur. J. Pharmacol., 1998, 352, 91）。
【０００５】
幾つかの小分子キマーゼ阻害剤が、心不全の心筋症ハムスターモデル（Takai et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305, 17）において、イヌにおけるバルーンカテーテルによる頸動脈損傷（Takai et al. J. Pharmacol.Exp. Ther, 2003, 304, 841）において、及び心不全のハムスター左冠動脈前下行枝結紮モデル（WO 03／018061）において有効であることが報告されている。加えて、キマーゼ阻害剤は、ヒツジ喘息モデルにおいて有効であることが実証されている（WO 2005／073214）。しかし、キマーゼ阻害剤の医薬としての商品化の例は存在しない。
【０００６】
発明の概要
したがって、本明細書で定義する小分子キマーゼ阻害剤、及びその医薬組成物を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
また、前記キマーゼ阻害剤を、それに関連する種々の疾患及び状態を処置するために使用する方法を提供することも本発明の目的である。
【０００８】
更に、前記キマーゼ阻害剤の調製方法を提供することも本発明の目的である。
【０００９】
発明の詳細な説明
第一の一般的な実施態様において、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
［式中、
Ａ、Ｙ又はＸの１つはＮであり、他の２つはピリドロ環を形成するＣＨであるか、あるいはＡ及びＹは両方ともＮであり、Ｘはピリミドロ環を形成するＣＨであり；
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ７、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリールオキシであり；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリール（それぞれ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール及びベンジルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ３は、ピリドロ又はピリミドロ環上の炭素原子に結合しており、かつカルボキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール及びベンジルより独立して選択され；
Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素又はＣ１−７アルキル（ここで、Ｒ８及びＲ９は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール及びベンジルにより場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル基を場合により形成する）より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ７は、水素、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−６シクロアルキル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により置換されている）より選択され；
ｎ＝０〜３であり、
ここで、全てのＲ基は、可能であれば、場合により、部分的に又は完全にハロゲン化されており；また
Ｒ８及びＲ９の両方が水素である場合、Ｒ１０は水素であることはできない］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１１】
別の実施態様において、
Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシル又はＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２が、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル（それぞれ、１〜３個の、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール及びベンジルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により置換されている）より選択され；
ｎ＝０〜１である、本明細書に上述の化合物が提供される。
【００１２】
別の実施態様において、
Ｒ２が、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチエニル、キノリニル又はキナゾリニル（それぞれ、１〜３個のＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシにより場合により置換されている）であり；
Ｒ３が、ピリドロ又はピリミドロ環上の炭素原子に結合しており、かつシアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−より選択され；
Ｒ８及びＲ９が、水素及びＣ１−４アルキル（ここで、Ｒ８及びＲ９は、Ｃ３−６シクロアルキル基を場合により形成する）より独立して選択され；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−７アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル及びフェニル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロゲンより選択される置換基で場合により置換されている）より選択される、本明細書に上述の化合物が提供される。
【００１３】
別の実施態様において、
Ｒ２が、インドリル、ベンゾイソチアゾリル（それぞれ、１〜３個のＣ１−４アルキルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル及びイミダゾリル（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−５アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル及びフェニル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−４アルコキシ及びハロゲンより選択される置換基で場合により置換されている）より選択される、本明細書に上述の化合物が提供される。
【００１４】
別の実施態様において、
Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２が、インドール−３−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル（それぞれ、１〜３個のメチルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ３が、ピリドロ又はピリミドロ環上の炭素原子に結合しており、かつシアノ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ及びＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−より選択され；
Ｒ８及びＲ９が、水素及びｎ−プロピル（ここで、Ｒ８及びＲ９は、場合によりシクロヘキシル基を形成する）より独立して選択され；
Ｒ６が、メチル、エチル、tert−ブチル及びイミダゾリル（イミダゾリルは、１〜２個のメチルで場合により置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、ｎ−プロピル、ピリジニル及びフェニル（フェニルは、メトキシ及びハロゲンより選択される置換基で場合により置換されている）より選択される、本明細書に上述の化合物が提供される。
【００１５】
別の実施態様において、式（Ｉ）の環：
【００１６】
【化２】
が、
【００１７】
【化３】
である、本明細書上記の実施態様のいずれかに記載の化合物が提供される。
【００１８】
別の実施態様において、式（Ｉ）の環：
【００１９】
【化４】
が、
【００２０】
【化５】
である、本明細書上記の実施態様のいずれかに記載の化合物が提供される。
【００２１】
別の実施態様において、式（Ｉ）の環：
【００２２】
【化６】
が、
【００２３】
【化７】
である、本明細書上記の実施態様のいずれかに記載の化合物が提供される。
【００２４】
別の実施態様において、本明細書下記のスキーム及び実施例に記載のように、かつ当技術分野で通常の技術を有する者に明らかな方法により製造することができる表Ｉに記載の化合物：
【００２５】
【表１】
又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００２６】
以下は、本発明の好ましい式（Ｉ）化合物：
【００２７】
【表２】
又はその薬学的に許容しうる塩についてのキマーゼＩＣ５０（nM）データである。
【００２８】
本出願中で本明細書上記に開示されている全ての化合物において、命名法が、構造と矛盾する場合、化合物は構造により定義されるものと理解される。
【００２９】
本発明は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーとして生じうる１個以上の不斉炭素原子を含む上述の任意の化合物の使用を包含する。これらの化合物の全てのこのような異性体型は、明白に本発明に包含される。各ステレオジェニック（stereogenic）炭素は、Ｒ又はＳ配置、あるいはそれらの配置の組み合わせで存在してよい。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の幾つかは、１個より多い互変異性体形態で存在することができる。本発明は、全てのこのような互変異性体を使用する方法を包含する。
【００３１】
本明細書で使用される全ての用語は、他に述べない限り、当技術分野で既知の通常の意味で理解される。例えば、Ｃ１−４アルコキシは、末端に酸素を有する有機基Ｃ１−４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを包含する。
【００３２】
全ての有機基：アルキル、アルケニル及びアルキニル基、あるいは他の基に組み込まれているこのような基、例えば、アシル及びアルコキシは、構造的に可能な場合、分岐又は非分岐鎖であると理解するものとし、他に示さない限り、部分的に又は完全にハロゲン化されていてよい。
【００３３】
有機基又は化合物に関連して本明細書上記及び下記に記載の用語「低級」は、それぞれ、７以下、好ましくは４以下、有利には１又は２個の炭素原子を有する分岐又は非分岐鎖と定義する。
【００３４】
環基は、炭素環、複素環又はヘテロアリール（それぞれ、部分的に又は完全にハロゲン化されていてよい）を意味するものと理解される。
【００３５】
アシル基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、有機基又は環基である）と定義される基である。アシルは、例えば、炭素環式又は複素環式アロイル、シクロアルキルカルボニル、（オキサ又はチア）−シクロアルキルカルボニル、低級アルカノイル、（低級アルコキシ、ヒドロキシ又はアシルオキシ）−低級アルカノイル、（モノ−又はジ−炭素環式又は複素環式）−（低級アルカノイル又は低級アルコキシ−、ヒドロキシ−又はアシルオキシ−置換低級アルカノイル）、又はビアロイルを表す。
【００３６】
炭素環は、３〜１４個の炭素原子を含む炭化水素環を包含する。これらの炭素環は、芳香族又は非芳香族環系のいずれであってもよい。非芳香族環系は、モノ−又はポリ不飽和の、単環式、二環式又は三環式であってよく、また架橋されていてもよい。好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、ベンジル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、アダマンチル、ノルボニル、フルオレン、及びベンゾシクロヘプテニルを包含するが、これらに限定されない。シクロアルキルについての特定の用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは、互換可能に使用される。
【００３７】
用語「複素環」は、安定な非芳香族４〜８員（但し、好ましくは、５又は６員）単環式、あるいは非芳香族８〜１１員二環式複素環基（飽和でも不飽和でもよい）を表す。各複素環は、炭素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄より選択される１個以上の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子からなる。複素環は、任意の環原子と結合していてもよく、これにより安定な構造の生成がもたらされる。他に述べない限り、複素環は、例えばピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンを包含するが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族５〜８員単環式、あるいは８〜１１員二環式環（Ｎ、Ｏ及びＳなどの１〜４個のヘテロ原子を含む）を意味するものと理解される。他に述べない限り、このようなヘテロアリールは、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルを包含する。
【００３９】
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄及びリンを意味するものと理解される。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「窒素」及び「硫黄」には、窒素及び硫黄の任意の酸化型、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態が含まれる。開鎖又は環式基中の全てのヘテロ原子には、全ての酸化型が含まれる。
【００４１】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、１個以上の炭素原子は、場合により、ヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置き換えられることができ、Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであるものと理解され、ヘテロ原子が、分岐又は非分岐の炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のいずれかと置き換わってもよいものとも理解される。そのような基は、本明細書に上述のとおり、オキソなどの基により置換されることができ、その結果、定義、例えば：アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されない）がもたらされる。
【００４２】
本明細書で使用される用語「アリール」は、本明細書で定義される芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味するものと理解される。各アリール又はヘテロアリールは、他に示さない限り、その部分又は完全水素化誘導体を含み、ならびに／あるいは、部分的に又は完全にハロゲン化されている。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルは、テトラヒドラナフチルなどのその水素化誘導体を含んでもよい。本明細書に記載するアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分又は完全水素化誘導体は、当技術分野で通常の技術を有する者に明らかであろう。
【００４３】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものと理解される。定義「部分的又は完全ハロゲン化」；部分的又は完全フッ素化；「１個以上のハロゲン原子による置換」には、例えば、１個以上の炭素原子上のモノ、ジ又はトリハロ誘導体が含まれる。アルキルについては、非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３などであろう。
【００４４】
本発明の化合物は、当業者により理解されるように、「化学的に安定である」ことが意図されているもののみである。例えば、「ダングリング原子価（dangling valency）」、又は「カルボアニオン」を有するような化合物は、本明細書で開示する本発明の方法により意図される化合物ではない。
【００４５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる誘導体を含む。「薬学的に許容しうる誘導体」とは、任意の薬学的に許容しうる塩又はエステル、あるいは任意の他の化合物（患者に投与すると、（直接的又は間接的に）本発明に有用な化合物を提供することができる）、あるいはその薬理学的に活性な代謝産物又は薬理学的に活性な残留物を表す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的又は化学的に代謝されうる任意の本発明の化合物を意味するものと理解される。これには、例えば、ヒドロキシル化又は酸化された式（Ｉ）の誘導体化合物が含まれる。
【００４６】
薬学的に許容しうる塩には、薬学的に許容しうる無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが含まれる。好適な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸が含まれる。他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体薬学的に許容しうるものではないが、化合物及びそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩を得るうえで中間体として有用な塩の調製に用いうる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）４＋塩が含まれる。
【００４７】
加えて、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグには、単純な化学転換により、本発明の化合物を生成するように改変されるこれらの化合物が含まれる。単純な化学転換には、加水分解、酸化及び還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されるとき、プロドラッグは、本明細書上記に開示されている化合物に転換されて、それにより、所望の薬理学的効果を与えうる。
【００４８】
本明細書に記載する化合物は、市販であるか、あるいは当技術分野で周知の方法及び任意の必要な中間体により製造することができる。
【００４９】
本発明をより完全に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、本発明の好ましい実施態様を説明する目的で供されるものであり、本発明の範囲をいかなる意味においても限定するものと解釈されるものではない。
【００５０】
以下の実施例は説明的なものであり、当業者により認識されるように、特定の試薬又は条件を、個々の化合物の必要性に応じて、過度の実験を行うことなく改変することが可能である。下記のスキームにおいて使用する出発物質は、市販であるか、又は当業者により市販の物質から簡単に調製する。
【００５１】
一般的合成方法
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。全てのスキームにおいて、他に示さない限り、以下の式におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｎ、Ａ、Ｘ及びＹは、本明細書に上述の本発明の式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｎ、Ａ、Ｘ及びＹの意味を有する。
【００５２】
最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物に応じて変化しうる。他に示さない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当技術分野で通常の技術を有する者により容易に選択しうる。具体的な手順は、合成例のセクションで与えられる。典型的には、反応の進行は、所望であれば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視され、中間体及び生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、及び／又は、再結晶化により精製しうる。
【００５３】
本発明の化合物の調製に使用される適切に置換された出発物質及び中間体は、市販であるか、又は文献において当業者に既知の方法により容易に調製され、下記の合成例において説明される。
【００５４】
当技術分野で既知であり、下記の実施例に説明されている方法による式（Ｉ）の初期生成物の更なる改変を用いて、本発明の更なる化合物を調製してもよい。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物を、スキーム１〜４に概説する方法により合成してもよい。
【００５６】
【化８】
【００５７】
スキーム１に概説するように、式（II）（式中、Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）のニトロ化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で、式（III）のアミンと反応させて、式（IV）のニトロ化合物を得る。式（IV）の化合物のニトロ基を、標準的な条件下で還元して、式（Ｖ）の対応するアミンを得る。式（Ｖ）の中間体を、好適な溶媒中で、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの試薬を用いて環化して、式（VI）のイミダゾ化合物を得る。式（VI）の中間体を、標準的な条件下で、式（VII）のアルキル化剤（ここで、Ｌは脱離基である）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。当業者に既知の標準的な手順を用いて、式（Ｉ）の本化合物を更に改変して、更なる式（Ｉ）の化合物を得る。式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２に示す方法により製造してもよい。
【００５８】
【化９】
【００５９】
スキーム２に説明するように、式（VIII）のニトロアミン化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で、式（IX）のアルケンと反応させて、式（IV）の中間体を得る。式（IV）の中間体のニトロ基を、標準的な条件下で還元して、式（Ｖ）の対応するアミンを得る。次に、式（Ｖ）の中間体を、スキーム１に概説する工程により、式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。
【００６０】
式（Ｉ）（式中、Ａ及びＹ＝Ｎであり、Ｘ＝ＣＨである)の化合物を、スキーム３に示す方法により、合成してもよい。
【００６１】
【化１０】
【００６２】
スキーム３に示すように、ニトロ酢酸エチル（Ｘ）を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（XI）と反応させて、アルケン（XII）の混合物を得る。このアルケン（XII）の混合物を、好適な塩基の存在下、式（XIII）のアミジンと反応させて、式（XIV）のピリミジノンを得る。式（XIV）のピリミジノンを、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で、オキシ塩化リンと反応させて、式（XV）の中間体を得る。中間体（XV）を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で、式（III）のアミンと反応させて、式（IV）の化合物を得る。式（IV）の中間体を、スキーム１に概説する工程により、式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。
【００６３】
当技術分野で既知であり、下記の実施例に説明されている方法による式（Ｉ）の初期生成物の更なる改変を用いて、本発明の更なる化合物を調製してもよい。
【００６４】
中間体Ｒ２−ＣＨ２−Ｌ（このとき、Ｒ２＝４，６−ジメチル−ベンゾイソチアゾールであり、Ｌ＝Ｂｒである）を、スキーム４に示す反応順序により調製してもよい。
【００６５】
【化１１】
【００６６】
スキーム４に概説するように、ジメチルベンゼンチオール（XVI）を、塩化アルミニウムの存在下で、塩化オキサリルと反応させて、ジオン（XVII）を得る。ジオンを、メタノール中のアンモニアと反応させて、式（XVIII）のベンゾイソチアゾールを得る。標準的な反応条件下で、化合物（XVIII）のアミド基を加水分解し、その後エステル化して、式（XIX）の化合物を得る。水素化アルミニウムリチウムなどの試薬を用いて、化合物（XIX）中のエステル基を還元して、式（XX）の第一級アルコールを得る。アルコール（XX）を、四臭化炭素と反応させることにより、所望の中間体（VII）に変換してもよい。
【００６７】
実験
実施例１：（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸
【００６８】
【化１２】
【００６９】
（Ｓ）−３−（６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ヘキサン酸エチルエステル．
ＤＭＦ（３mL）中の２−クロロ−３−ニトロ−６−ピコリン（５００mg、２．９９mmol）の溶液に、（Ｓ）−３−アミノ−ヘキサン酸エチルエステル（５５４mg、３．４８mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．０mL、５．８０mmol）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（×４）。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン及び酢酸エチル（４：１）を溶離剤として用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物３５８mg（４２％）を橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：２９６．６５。
【００７０】
（Ｓ）−３−（３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ヘキサン酸エチルエステル．
ＭｅＯＨ（１０mL）中の（Ｓ）−３−（６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ヘキサン酸エチルエステル（３５８mg、１．２１mmol）のスラリーに、Ｐｄ／Ｃ（１５０mg）を加えた。反応混合物を、ハウスバキュームを用いて脱ガスし、Ｈ２で飽和させた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物３５０mg（１００％）を淡黄色の油状物として得た。得られた残留物を更に精製しないで次の反応に使用した。
【００７１】
（Ｓ）−３−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸エチルエステル．
ＴＨＦ（１０mL）中の（Ｓ）−３−（３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ヘキサン酸エチルエステル（３５０mg、１．３２mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３２１mg、２．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物を、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物２４７mg（６４％）を明褐色の油状残留物として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：２９２．５９。
【００７２】
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸エチルエステル．
ＤＭＦ（５mL）中の（Ｓ）−３−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヘキサン酸エチルエステル（２４７mg、０．８５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３４mg、１．７mmol）及び（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージド（４３８mg、１．２７mmol）を加えた。反応混合物を６０℃に４８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（×４）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、９８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物１７０mg（４５％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４４９．４７。
【００７３】
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。
ＭｅＯＨ（１０mL）中の（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸エチルエステル（１７０mg、０．３８mmol）の溶液に、２N ＮａＯＨ（２mL）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が終了したら、反応混合物を１N ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、生成物１３５mg（８５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４２１．４１。
【００７４】
下記の化合物を、２−クロロ−５−メチル−３−ニトロ−ピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４２１．５８。
【００７５】
【化１３】
【００７６】
下記の化合物を、３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４４０．０８。
【００７７】
【化１４】
【００７８】
下記の化合物を、トリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［５−メチル−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４３５．７６。
【００７９】
【化１５】
【００８０】
下記の化合物を、２−クロロ−３−ニトロピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸エチルエステル。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４３４．５３
【００８１】
【化１６】
【００８２】
下記の化合物を、３−クロロ−２−ニトロピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］−ヘキサン酸エチルエステル。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４３４．５３
【００８３】
【化１７】
【００８４】
下記の化合物を、２−クロロ−３−ニトロピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４０６．４８
【００８５】
【化１８】
【００８６】
下記の化合物を、３−クロロ−２−ニトロピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４０６．４８
【００８７】
【化１９】
【００８８】
下記の化合物を、４−クロロ−３−ニトロ−ピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４０６．４８
【００８９】
【化２０】
【００９０】
下記の化合物を、２−クロロ−３−ニトロピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｓ）−３−［１−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸エチルエステル。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５２．５７
【００９１】
【化２１】
【００９２】
実施例２：（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【００９３】
【化２２】
【００９４】
（Ｒ）−３−（６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（３mL）中の２−クロロ−３−ニトロ−６−ピコリン（２００mg、１．１６mmol）の溶液に、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸エチルエステル塩酸塩（３１９mg、１．３９mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．５mL、２．９０mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（×４）。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記化合物３９８mg（１００％）を橙色の油状物として得た。得られた残留物を更に精製しないで次の反応に使用した。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：３３０．２９。
【００９５】
（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＭｅＯＨ（１０mL）中の（Ｒ）−３−（６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（３９８mg、１．２１mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ（２mL）中のＰｄ／Ｃ（１５０mg）のスラリーを加えた。反応混合物を、ハウスバキュームを用いて脱ガスした。フラスコをＨ２で飽和させ、Ｈ２バルーン下で２時間撹拌した。反応が終了したら、混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、油状残留物３９０mg（１００％）を得た。得られた残留物を更に精製しないで次の反応に使用した。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：３００．１５。
【００９６】
（Ｒ）−３−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＴＨＦ（１０mL）中の（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（３９０mg、１．３０mmol）の溶液に、ＣＤＩ（３１７mg、１．９５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、６０℃に更に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物２５０mg（５９％）を明褐色の泡状残留物として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：３２６．４３
【００９７】
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（５mL）中の（Ｒ）−３−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（２５０mg、０．７７mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１２mg、１．５４mmol）及び（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージド（３９７mg、１．１５mmol）を加えた。反応混合物を、６０℃に４８時間加熱した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（×４）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、９８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物２００mg（５４％）を得た。
【００９８】
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸．
ＭｅＯＨ（５mL）中の（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（２００mg、０．４１mmol）の溶液に、２N ＮａＯＨ（２mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を、１N ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物１４４mg（７６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５５．００。
【００９９】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステルを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５６．８１。
【０１００】
【化２３】
【０１０１】
下記の化合物を、４−クロロ−３−ニトロ−ピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４４１．５７。
【０１０２】
【化２４】
【０１０３】
下記の化合物を、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４７１．４３。
【０１０４】
【化２５】
【０１０５】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル及び３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５０７．６６。
【０１０６】
【化２６】
【０１０７】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル及び３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５０７．６２。
【０１０８】
【化２７】
【０１０９】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル及び（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８９．７２。
【０１１０】
【化２８】
【０１１１】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル及び（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８９．６９。
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル及び（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８５．３７。
【０１１４】
【化３０】
【０１１５】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル及びトリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−［５−メチル−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５０３．７８。
【０１１６】
【化３１】
【０１１７】
下記の化合物を、１−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル及び３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを用いて同様に調製した。
１−［１−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４６６．０５。
【０１１８】
【化３２】
【０１１９】
下記の化合物を、２−クロロ−３−ニトロピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４６８．５５
【０１２０】
【化３３】
【０１２１】
下記の化合物を、２−クロロ−３−ニトロピリジンを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４４０．５０
【０１２２】
【化３４】
【０１２３】
下記の化合物を、１−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル及び３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを用いて同様に調製した。
｛１−［１−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−シクロヘキシル｝−酢酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５０．５５
【０１２４】
【化３５】
【０１２５】
実施例３：（Ｒ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０１２６】
【化３６】
【０１２７】
（Ｒ）−３−（２−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＡ（８mL）中の２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（９００mg、４．３５mmol）の溶液に、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルＨＣｌ（７９９mg、３．４８mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．６mL、８．７０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。得られた油状残留物を、９９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物６５０mg（５１％）を明橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：３６４．１５．
【０１２８】
（Ｒ）−３−（５−アミノ−２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＭｅＯＨ（２０mL）中の（Ｒ）−３−（２−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（６５０mg、１．７９mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ（２mL）中のＰｄ／Ｃ（５００mg）のスラリーを加えた。反応混合物を、ハウスバキュームを用いて脱ガスした。フラスコをＨ２で飽和させ、Ｈ２バルーン下で３時間攪拌した。反応が終了したら、混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物５９０mg（１００％）を得た。得られた明褐色の油状残留物を更に精製しないで次の反応に使用した。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：３００．９２。
【０１２９】
（Ｒ）−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＴＨＦ（２０mL）中の（Ｒ）−３−（５−アミノ−２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（５９４mg、１．９８mmol）の溶液に、ＣＤＩ（４８３mg、２．９８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物４８４mg（７５％）を明褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：３２６．８５。
【０１３０】
（Ｒ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（３mL）中の（Ｒ）−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（８０mg、０．２５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１mg、０．３０mmol）及び（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージド（１０２mg、０．３０mmol）を加えた。反応混合物を６０℃に４８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（×４）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、９８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物８０mg（６７％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８４．１０．
【０１３１】
（Ｒ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。
ＭｅＯＨ（５mL）中の（Ｒ）−３−［３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（８０mg、０．１７mmol）の溶液に、２N ＮａＯＨ（２mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を、０．５Nクエン酸溶液で処理した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、１０：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物６７mg（８９％）を白色の柔らかい固体として得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５６．１５．
【０１３２】
下記の化合物を、３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾールを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［３−（４，６−ジメチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルメチル）−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４７４．１０．
【０１３３】
【化３７】
【０１３４】
実施例４：（Ｒ）−３−［３−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０１３５】
【化３８】
【０１３６】
４，６−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジオン。
ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中の塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）（０．４ｇ、３．６mmol）の溶液に、窒素下、−２０℃で、３，５−ジメチルベンゼンチオール（１ｇ、７．２mmol）及び塩化オキサリル（０．６mL、７．２mmol）をそれぞれ加えた。溶液を１時間室温に温め、マイクロ波反応器中で１２０℃に１５分間加熱した。溶液を冷却し、砕氷に注いだ。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を回収した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５００mg、３５％）を得た。
【０１３７】
４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸アミド。
アンモニア／ＭｅＯＨ（５mL）中の４，６−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジオン（１００mg、０．５mmol）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（０．１７mL、１．６mmol）を室温で滴下した。溶液を同じ温度で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３５mg、３３％）を淡赤色の固体として得た。
【０１３８】
４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１０mL）及びＨ２Ｏ（２mL）中の４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸アミド（２０mg、０．０９７mmol）の溶液に、ＫＯＨ（１１mg、０．１９mmol）を加えた。溶液を８５℃に４８時間加熱した。溶液を冷却し、氷浴中に置いた。濃ＨＣｌを加えて、溶液のｐＨを２に調整した。溶液から沈殿した固体を濾過により回収した。白色の固体を乾燥させ、標記化合物（１５mg、７５％）であることが確認された。
【０１３９】
４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステル．
ＭｅＯＨ（５mL）中の４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（１０mg、０．０４８mmol）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．１mL）を室温でを加えた。溶液を６０℃まで２４時間加熱した。溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１０mg、９４％）を無色の油状物として得た。
【０１４０】
（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−メタノール。
ＴＨＦ（１０mL）中の４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．４５mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）（３４mg、０．９mmol）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。溶液を同じ温度で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を更に精製しないで合成の次の工程で使用した。
【０１４１】
３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール。
ＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）中の（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−メタノール（１００mg、０．５mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２００mg、０．７８mmol）及び四臭化炭素（ＣＢｒ４）（３４０mg、１mmol）を室温で加えた。溶液を同じ温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９０mg、６８％）を白色の固体として得た。
【０１４２】
（Ｒ）−３−［３−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（１０mL）中の（Ｒ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（実施例２を参照）（５０mg、０．１６mmol）の溶液に、３−ブロモメチル−４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（６２mg、０．２４mmol）及びＫ２ＣＯ３（４４mg、０．３２mmol）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。溶液を１００℃に２時間加熱した。溶液を冷却し、水を加えた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤としてを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１５mg、９０％）を無色の泡状物として得た。
【０１４３】
（Ｒ）−３−［３−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
１，４−ジオキサン（５mL）及び水（１mL）中の（Ｒ）−３−［３−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１０mg、０．０２１mmol）の溶液に、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（０．９mg、０．０４２mmol）を室温で加えた。溶液を同じ温度で４時間撹拌した。溶液を濃縮し、水を残留物に加えた。溶液を、氷浴中で、１２N ＨＣｌにより酸性化した。溶液を濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物（８．３mg、８８％）：ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５９．１３を、白色の固体として得た。
【０１４４】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（実施例２）を用いて同様の手順で合成した。
（Ｒ）−３−［１−（４，６−ジメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５９．１５
【０１４５】
【化３９】
【０１４６】
実施例５：（Ｒ）−３−［２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０１４７】
【化４０】
【０１４８】
１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール。
ＤＭＦ（２０mL）中の４，６−ジメチルインドール（７５０mg、５．２mmol）の溶液を、窒素下、０℃に冷却し、鉱油（４１３mg、１０．３mmol）中の６０％水素化ナトリウムで処理した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．４mL、６．２mmol）を導入し、冷却浴を除去した（反応物は明紫色になった）。３０分後、続いて溶液を水（５mL）でクエンチし、次に、濃縮して、ＤＭＦの容量を減少させた。反応物を水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（１００mL）に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し（３×）、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７００mg、８０％）を白色の固体として得た。
【０１４９】
１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド。
ＤＭＦ（０．９mL）中の１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール（８００mg、５mmol）の溶液を、窒素下、５℃に冷却した。次に、ジホスホリルクロリド（pyrophosphoryl chloride）（１．４mL、１０mmol）をゆっくりと導入した。添加が終了したら、冷却浴を除去し、反応を周囲温度まで温まるにまかせた。合計４５分後、反応物を５℃に冷却し、２N ＮａＯＨでゆっくりとクエンチした。ｐＨを８に調整した。溶液から沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄した。残留した白色の固体をオーブン中で乾燥させ、標記化合物（８７５mg、９３％）であることを確認した。
【０１５０】
ジメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン。
ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）及びジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０M溶液）（４．７mL、９．３mmol）中の１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（８７５mg、４．７mmol）の溶液に、０℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（２．９ｇ、１４mmol）を加えた。添加が終了したら、冷却浴を除去し、反応混合物を、室温で４８時間攪拌した。反応が終了したら、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を精製しないで合成の次の工程で使用した。
【０１５１】
トリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノヨージド。
アセトニトリル（１０mL）中のジメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミン（９１０mg、４．２mmol）の撹拌溶液に、室温で、ヨードメタン（０．３mL、５mmol）を加えた。溶液を同じ温度で５時間撹拌した。溶液を濃縮し、得られた白色の固体を少量の冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾過した。白色の固体（１ｇ、６６％）を更に精製しないで合成の次の工程で使用した。
【０１５２】
（Ｒ）−３−［２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（１０mL）中の（Ｒ）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（実施例２を参照）（８０mg、０．２６mmol）の溶液に、室温で、トリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノヨージド（１３８mg、０．３９mmol）及びＫ２ＣＯ３（７１mg、０．５１mmol）を加えた。溶液を１００℃で４時間加熱した。溶液を冷却し、水及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１００mg、８１％）を白色の泡状物として得た。
【０１５３】
（Ｒ）−３−［２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。
１，４−ジオキサン（１０mL）及び水（２mL）中の（Ｒ）−３−［２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（８０mg、０．１７mmol）の溶液に、室温で、ＬｉＯＨ（７．９mg、０．３３mmol）を加えた。溶液を同じ温度で６時間撹拌した。溶液を濃縮し、水を残留物に加えた。溶液を、氷浴中で、１２N ＨＣｌにより酸性化した。溶液から沈殿した固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させた。得られた白色の固体は、標記化合物（６５mg、８７％）であることが確認された：ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４５５．９１．
【０１５４】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（実施例２）を用いて同様の手順で合成した。
（Ｒ）−３−［５−メトキシ−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８５．９５．
【０１５５】
【化４１】
【０１５６】
実施例６：２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ペンタン酸
【０１５７】
【化４２】
【０１５８】
２−［（３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ペンタン酸エチルエステル
ＤＭＦ（３mL）中の２−アミノ−３−ニトロピリジン（３９０mg、２．８０mmol）の撹拌溶液に、２−プロピルアクリル酸エチル（５００mg、３．５２mmol）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（３０μｌ）を加えた。混合物を８０℃に温め、ＴＬＣ（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により監視した。４８時間後、出発物質だけが、ＴＬＣにより検出された。反応混合物を１００℃に４日間温め、室温に冷ました。反応物を水及びＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水相をもう一度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Companion、シリカゲル１２ｇ、１５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、所望の化合物９０mg（１１％）を得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１５９】
２−［（３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ペンタン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（５mL）中の２−［（３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ペンタン酸エチルエステル（９０mg、０．３２mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０mg）を加えた。反応混合物を、ハウスバキュームを用いて脱ガスし、Ｈ２で飽和させた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物７０mg（８７％）を得て、それを更に精製しないで次の反応に使用した。
【０１６０】
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ペンタン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１０mL）中の２−［（３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ペンタン酸エチルエステル（７０mg、０．２８mmol）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１３５mg、０．８４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で５日間撹拌したが、その後反応は終了したようであった。シリカゲルを加え、混合物を濃縮した。残留固体を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Companion、シリカゲル１２ｇ、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物５０mg（６５％）を油状物として得て、それを静置して凝固させた。
【０１６１】
２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ペンタン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５mL）中の２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ペンタン酸エチルエステル（５０mg、０．１８mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージド（７５mg、０．２２mmol）及びＫ２ＣＯ３（７５mg、０．５４mmol）を加えた。溶液を６０℃に３時間加熱した。溶液を冷却し、水（１００mL）及びＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Companion、シリカゲル４ｇ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物８５mg（１０８％）を得た。
【０１６２】
２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ペンタン酸
ジオキサン（５mL）及び水（１．５mL）中の２−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ペンタン酸エチルエステル（８５mg、０．２０mmol）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４１mg、０．９８mmol）を室温で加えた。一晩撹拌した後、反応は終了したようであった。反応を低容量に濃縮し、水（〜２０mL）で希釈した。ＨＯＡｃを用いて酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収した。生成物を、１：１ ＭｅＯＨ／アセトニトリル２mLに懸濁し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。固体をハウスバキュームで乾燥させて、標記化合物２５mg（３１％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４０７．９１。
【０１６３】
実施例７：（Ｒ）−３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０１６４】
【化４３】
【０１６５】
（Ｒ）−３−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（３０mL）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（０．７５ｇ、３．５８mmol）の溶液に、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸エチルエステル（０．８３ｇ、４．２９mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．２５mL、７．１５mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、その後、それを、水（２００mL）及びＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水相をもう一度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水で２回洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して、粗生成物を橙色の油状物として得て、次に、それを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物０．８０ｇ（６４％）を橙色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１６６】
（Ｒ）−３−（６−シアノ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
マイクロ波反応容器に、ＤＭＦ（１２mL）中の（Ｒ）−３−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（０．７５ｇ、２．１４mmol）を溶解した。シアン化亜鉛（０．１５ｇ、１．２９mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ、０．２１mmol）を加えた。反応混合物を、窒素流を用いて脱ガスし、蓋をした。反応物を、１２０℃にて１時間マイクロ波で加熱し、次に、室温で７２時間撹拌した。この後、反応物を水及びＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物０．７０ｇ（９６％）を得た。
【０１６７】
（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（２０mL）中の（Ｒ）−３−（６−シアノ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（０．７０ｇ、２．０６mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１４０mg）を加えた。反応混合物を、ハウスバキュームを用いて脱ガスし、Ｈ２で飽和させた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物０．６０ｇ（９４％）を得て、それを更に精製しないで次の反応に使用した。
【０１６８】
（Ｒ）−３−（５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＴＨＦ（２０mL）中の（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（６００mg、１．９３mmol）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（６３０mg、３．８７mmol）及びＤＢＵ（０．１２mL、０．７７mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌したが、その後反応は終了したようであった。シリカゲルを加え、濃縮した。残留固体を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Companion、シリカゲル１２ｇ、３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物１２０mg（１９％）を得た。
【０１６９】
（Ｒ）−３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（５mL）中の（Ｒ）−３−（５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（６０mg、０．１８mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージド（７４mg、０．２１mmol）及びＫ２ＣＯ３（３０mg、０．２１mmol）を加えた。溶液を６０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却し、水及びＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Companion、シリカゲル１２ｇ、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物７０mg（８０％）を泡状物として得た。
【０１７０】
（Ｒ）−３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。
ジオキサン（４mL）及び水（２mL）中の（Ｒ）−３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（７０mg、０．１４mmol）の撹拌溶液に、室温で、水酸化リチウム一水和物（１２mg、０．２８mmol）を加えた。６時間撹拌した後、反応は終了したようであった。反応物を低容量に濃縮し、水で希釈した。反応混合物を、酢酸を用いて酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収した。固体を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により一度、次に、分取ＴＬＣ（２×０．５mmシリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により再度精製して、標記化合物２５mg（３１％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４６６．４３。
【０１７１】
下記の化合物を、トリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［５−シアノ−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８０．７３。
【０１７２】
【化４４】
【０１７３】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８４．２０。
【０１７４】
【化４５】
【０１７５】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩及びトリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［５−シアノ−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４９８．２０。
【０１７６】
【化４６】
【０１７７】
下記の化合物を、３−アミノ−ヘキサン酸メチルエステル塩酸塩を用いて同様に調製した。
３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４３２．２０。
【０１７８】
【化４７】
【０１７９】
下記の化合物を、３−アミノ−ヘキサン酸メチルエステル塩酸塩及びトリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
３−［５−シアノ−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４４６．２０。
【０１８０】
【化４８】
【０１８１】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５００．２０。
【０１８２】
【化４９】
【０１８３】
下記の化合物を、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩及びトリメチル−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アンモニウムヨージドを用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−［５−シアノ−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５１４．２０。
【０１８４】
【化５０】
【０１８５】
実施例８：３−［５−カルバモイル−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸
【０１８６】
【化５１】
【０１８７】
３−［５−カルバモイル−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸。
硫酸（０．１mL）を氷浴中で冷却し、３−［５−シアノ−１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸（２０mg、０．０４mmol）で処理した。反応物を徐々に室温に温め、ＬＣ−ＭＳにより監視した。一晩撹拌した後、反応物を水で希釈し、白色の沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物２０mg（９６％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４６４．２０。
【０１８８】
実施例９：（Ｒ）−３−［５−カルバモイル−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
【０１８９】
【化５２】
【０１９０】
（Ｒ）−３−［５−カルバモイル−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸。
ジオキサン（１０mL）及び水（３mL）中の（Ｒ）−３−［５−シアノ−２−オキソ−１−（１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．１７ｇ、０．３３mmol）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（７０mg、１．６６mmol）を加えた。反応物を２４時間撹拌し、その後、それを水で希釈し、酢酸を用いて酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。残留固体を、分取ＴＬＣ（２×１mmシリカゲルプレート、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物２２mg（１３％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５１６．２０。
【０１９１】
実施例１０：２−メチル−プロパン−２−スルホン酸｛（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサノイル｝−アミド
【０１９２】
【化５３】
【０１９３】
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸は、実施例１のとおり合成する。
（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサン酸（８５mg、０．２１mmol）をＴＨＦ（１．０mL）に溶解し、ＣＤＩ（７６mg、０．４７mmol）を室温で加えた。混合物を５５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、２−メチル−プロパン−２−スルホン酸アミド（５７mg、０．４２mmol）を加え、１０分後、ＤＢＵ（０．０６３mL、０．４２mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、１．０M ＨＣｌ ２．０mL、続いて水３０mLを加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。最初にＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、次に、分取ＴＬＣ（１％濃ＮＨ４ＯＨを含む、ＣＨ２Ｃｌ２中の６％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物７９mg（７１％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５２６．１３。
【０１９４】
下記の化合物を、メチルスルホン酸アミドを用いて同様に調製した。
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサノイル｝−メタンスルホンアミド。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８３．５８
【０１９５】
【化５４】
【０１９６】
下記の化合物を、エチルスルホン酸アミドを用いて同様に調製した。
エタンスルホン酸｛（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサノイル｝−アミド。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４９７．６１
【０１９７】
【化５５】
【０１９８】
下記の化合物を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドを用いて同様に調製した。
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛（Ｓ）−３−［１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヘキサノイル｝−アミド。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５４９．６４
【０１９９】
【化５６】
【０２００】
実施例１１：（Ｒ）−３−［２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル］−３−フェニル−プロピオン酸
【０２０１】
【化５７】
【０２０２】
（Ｚ）−３−メトキシ−２−ニトロ−アクリル酸エチルエステル及び（Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−ニトロ−アクリル酸エチルエステル。
ニトロ酢酸エチル（９．００mL、７８mmol）を丸底フラスコに導入し、それにジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１３．００mL、９７．５mmol）を加えた。直ちに反応混合物は赤橙色に変わり、温かくなった。反応混合物を室温で一晩保持した。過剰な試薬を減圧下で蒸発させ、フラスコを６０℃に３時間加熱した。ＮＭＲは、２個のオレフィンの混合物（ほぼ１：１）を示した。鮮やかな赤味を帯びた粘ちょうな液体を得た。静置して凝固させたこの物質をそのまま使用した。
【０２０３】
２−シクロプロピル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン。
エタノール（２０mL）中のニトロオレフィン混合物（３５０mg、２mmol）の撹拌溶液に、シクロプロピルアミジン塩酸塩（３０１mg、２．５mmol）、続いてトリエチルアミン（２．５mmol）を加えた。混合物を、９０℃で６時間維持した油浴中で加熱した。ジクロロメタン中の５％メタノールでのＴＬＣは主に単一の生成物を示し、ＬＣ−ＭＳは所望の生成物の質量と一致するピークを示した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発乾固し、粗生成物を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶離したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色を帯びた油状物を得た（３１０mg、８６％）。この物質をそのまま次の工程に使用した。
【０２０４】
４−クロロ−２−シクロプロピル−５−ニトロ−ピリミジン。
ジクロロメタン（１５mL）中の２−シクロプロピル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（９００mg、４．９mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（５０５mg、５mmol）を加えた。得られた清澄な溶液に、オキシ塩化リン（１．５ｇ、１０mmol）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で２時間保持した。ＴＬＣは単一のスポットを示した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、褐色の油状物を得た。この物質をそのまま次の工程に使用した。
【０２０５】
（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（１０mL）中の４−クロロ−２−シクロプロピル−５−ニトロ−ピリミジン（５９７mg、３mmol）の溶液に、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（５８２mg、３mmol）を加えた。混合物を氷上で５分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（５８０mg、４．５mmol）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質の消失を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、油状物を得て、それをそのまま次の工程に使用した。
【０２０６】
（Ｒ）−３−（５−アミノ−２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１．４２ｇ、４mmol）を酢酸エチル（３０mL）に溶解した。溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００mg）を加え、混合物を、水素下、１atmで１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固して、油状物を得た。残留物をそのまま次の工程に使用した。
【０２０７】
（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
（Ｒ）−３−（５−アミノ−２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（８８０mg、２．７mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）に溶解した。溶液に、ＣＤＩを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた黒色の残留物を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶離したクロマトグラフィーにより精製して、油状物（４２７mg、４５％）を得た。
【０２０８】
（Ｒ）−３−［２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル。
ＤＭＦ（５mL）中の（Ｒ）−３−（２−シクロプロピル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（３１３mg、０．８９mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３４mg、１．７mmol）及び（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−トリメチル−アンモニウムヨージド（２７５mg、１．２７mmol）を加えた。反応混合物を１００℃に４時間に加熱した。そこで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（×４）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、３％メタノール〜１０％（ＣＨ２Ｃｌ２中）で溶離したクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２３１mg、５０％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：５０９．５９．
【０２０９】
（Ｒ）−３−［２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。
（Ｒ）−３−［２−シクロプロピル−７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル］−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（１３０mg、０．２５５mmol）を、ＴＨＦ（３mL）に溶解した。溶液に、水（２mL）中のＬｉＯＨの濃縮溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣにより監視した。反応混合物を１N ＨＣｌで中和し、次に、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた白色の固体を、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離した分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物（５２mg、４３％）を得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８１．５４
【０２１０】
下記の化合物を、イソプロピルアミジン塩酸塩を用いて同様に調製した。
（Ｒ）−３−［７−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−イソプロピル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−プリン−９−イル］−３−フェニル−プロピオン酸。ＬＣＭＳ、Ｍ＋＋１、ｍ／ｚ：４８３．５６
【０２１１】
【化５８】
【０２１２】
使用方法
本発明によれば、本明細書に記載する化合物及びそれらの薬学的に許容しうる誘導体の使用方法が提供される。本発明で使用される化合物はキマーゼを阻害する。キマーゼは、アンジオテンシンＩをアンジオテンシンIIに転換することが知られており、ＴＧＦ−β、マトリックスプロテアーゼ及びサイトカインの活性化に寄与しうるので、キマーゼの阻害は、多様な疾患又は状態を予防及び治療するための魅力的な手段である。例として、慢性心不全（非虚血性）、心筋梗塞後心不全（虚血性）、急性心筋梗塞、再灌流障害、左心室機能障害、心臓線維症、拡張期心不全及び肥大型心筋症を含む心不全、肺高血圧症、収縮期高血圧症及び抵抗性高血圧症を含む高血圧症、冠動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、動脈瘤、安定／不安定狭心症、再狭窄、糖尿病性腎症、心房細動／心室性不整脈、心臓弁膜症、心膜疾患、腎不全（慢性腎疾患、末期腎疾患）及び脳卒中が挙げられる。本発明の化合物はまた、以下の処置：冠動脈バイパス術、経皮冠動脈インターベンション及びステント留置術にも有用である。
【０２１３】
本発明の範囲内にある他の疾患には、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び肺炎症、変形性関節炎、骨吸収疾患、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、急性及び慢性疼痛ならびに炎症症状、熱傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷に続発する多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症成分を含む皮膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系障害、血液透析に関連する症候群、白血球搬出、顆粒球輸血に関連する症候群、壊死性腸炎、外傷性関節炎、ならびに敗血症が含まれる。この点に関して、U.S. 5,948,785 ; U.S. 6,271,238; U.S. 5,691,335; U.S. 5,814,631; U.S. 6,300,337; EP 1,099,690; U.S. 6,323,219; US 2005-0245536 A1; Fukami, et al., Current Pharmaceutical Design 1998, vol. 4, pp. 439-453を参照することができる。
【０２１４】
本発明の背景に開示するように、本発明の化合物は、サイトカインの活性化に寄与しうるので、腫瘍性疾患の処置に有用である。この点に関して、US 2005-0245536 A1を参照することができる。これらの疾患には、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺及びそれらの遠隔転移の癌などの固形腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。それらの疾患には、リンパ腫、肉腫及び白血病も含まれる。
【０２１５】
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び上皮内小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１６】
気道の癌の例には、小細胞及び非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫、胸膜肺芽腫、及び中皮腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１７】
脳腫瘍の例には、脳幹神経膠腫、視神経膠腫、及び視床下部神経膠腫（hypophtalmic glioma）、小脳及び大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに下垂体、神経外胚葉及び松果体の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１８】
末梢神経系腫瘍の例には、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、及び末梢神経鞘腫瘍
が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１９】
内分泌系及び外分泌系の腫瘍の例には、甲状腺癌、副腎皮質癌、褐色細胞腫、カルチノイド腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２０】
男性生殖器の腫瘍の例には、前立腺癌及び精巣癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２１】
女性生殖器の腫瘍の例には、子宮内膜癌、子宮頸部癌、卵巣癌、膣癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２２】
これらの障害はヒトにおいて十分に特徴的であるが、他の哺乳動物においても同様の病因を有して存在しており、本発明の医薬組成物により処置することができる。
【０２２３】
治療的使用のため、本化合物は任意の従来の方法により、任意の従来の投与量で投与してもよい。投与経路には、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、滑液嚢内投与、点滴投与、舌下投与、経皮投与、経口投与、局所投与又は吸入投与が含まれるが、これらに限定されない。投与の好ましい方法は、経口投与及び静脈投与である。
【０２２４】
本明細書に記載する化合物 は、単独で投与されても、あるいは、その他の有効成分を含む、阻害剤の安定性を高め、特定の実施態様において本化合物を含む医薬組成物の投与を促進し、溶解性や分散性を増大させ、阻害活性を増大させ、補助的治療をもたらすなどの補助剤と組み合わせて投与してもよい。有利なことに、そのような併用療法は、従来の治療薬をより少量で使用するため、これらの薬剤を単独療法として用いる場合に生じうる毒性及び悪影響を避ける。本発明の化合物は、従来の治療薬又は他の補助剤と物理的に組み合わせて、単一の医薬組成物としてもよい。他の治療薬との組み合わせには以下のものが含まれるが、これらに限定されない：アンギオテンシンII受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤／ａｐｏＡ１模倣剤、アデノシン二リン酸（Ｐ２Ｙ１２）阻害剤、直接トロンビン阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、ファクターＸａ阻害剤、ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ／ＢＮＰ）、レニン阻害剤、抗不整脈剤、キマーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、ベータ遮断薬、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２阻害剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、フィブラート、エンドセリン受容体アンダゴニスト、ＧＰIIｂ／IIIａ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヘパリン、ニコチン酸誘導体、血管ペプチターゼ阻害剤、亜硝酸塩及び硝酸塩、脂肪酸酸化阻害剤、経口抗凝固薬、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、血栓溶解剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤、チアゾリジンジオン、アデノシン受容体モジュレーター、コレステロール吸収阻害剤、高次グリコシル化最終産物／受容体（ＡＧＥ／ＲＡＧＥ）相互作用モジュレーター／遮断薬、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、遺伝子治療及び細胞治療。
【０２２５】
有利なことに、そのような併用療法は、従来の治療薬をより少量で使用するため、これらの薬剤を単独療法として用いる場合に生じうる毒性及び悪影響を避ける。本発明の化合物は、従来の治療薬又は他の補助剤と物理的に組み合わせて、単一の医薬組成物としてもよい。有利には、本化合物はまた、単一の剤形で一緒に投与してもよい。いくつかの実施態様において、そのような組み合わせの化合物を含む医薬組成物は、少なくとも約５％、しかしより好ましくは少なくとも約２０％の化合物（w/w）又はその組み合わせを含有する。本発明の化合物の最適割合（w/w）は変化してもよく、これは当業者の認識する範囲内である。代替的には、本化合物は別々に（連続的に又は並行して）投与してもよい。別々に投与することにより、投与計画により大きな柔軟性が得られる。
【０２２６】
上述のように、上記化合物の剤型は、当技術分野で通常の技術を有する者に既知の薬学的に許容しうる担体及び補助剤を含む。これらの担体及び補助剤には、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質、及びセルロース系物質が含まれる。好ましい剤型には、錠剤、カプセル剤、カプレット、液剤、溶剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、シロップ剤、再構成可能な粉末、顆粒、坐薬及び経皮パッチ剤が含まれる。このような剤型を調製する方法は既知である（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。投与量レベル及び必要条件は、当技術分野においてよく認識されており、特定の患者に適した利用可能な方法及び技術から当技術分野で通常の技術を有する者が選択してもよい。いくつかの実施態様においては、投与量レベルは、７０kgの患者に対して一投与当たり約１〜１０００mgの範囲内である。１日当たり１回の投与で十分であるが、１日当たり最大５回の投与をしてもよい。経口投与については、最大２０００mg／日を必要としうる。当業者であれば理解するように、特定の要因に応じてより低い投与量又はより高い投与量を必要としうる。例えば、特定の投与計画及び処置計画は、患者の一般的な健康プロフィール、患者の疾患の重篤度や経過又はその素因、ならびに処置する医師の判断などの要因に依存するであろう。
【０２２７】
用語「患者」は、ヒト及びヒト以外の哺乳動物の両方を含む。
【０２２８】
用語「有効量」は、本発明の化合物を投与又は使用する状況において、所望の効果又は結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。状況に応じて、用語「有効量」は、薬学的有効量又は診断的有効量を包含するか、あるいはそれと同義であってよい。
【０２２９】
用語「薬学的有効量」又は「治療有効量」は、必要とする患者に投与した場合、本化合物が効用を有する病状、状態、又は疾患の処置に効果をもたらすのに十分な本発明の化合物の量を意味する。そのような量は、研究者又は臨床医の求める、組織、器官系又は患者の生物学的又は医学的反応を引き出すのに十分であろう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、本化合物及びその生物学的活性、投与に用いられる組成物、投与時間、投与経路、本化合物の排出率、処置期間、処置される病状又は障害の種類及びその重篤度、本発明の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬剤、ならびに、患者の年齢、体重、全般的健康度、性別、及び食事などの要因に応じて変化するであろう。そのような治療有効量は、当技術分野で通常の技術を有する者が自身の知識、先行技術、及び本開示を考慮して日常的に決定することができる。
【０２３０】
用語「診断的有効量」とは、診断方法、装置、又はアッセイにおいて使用する場合、診断方法、装置、又はアッセイに対して必要な所望の診断結果又は所望の生物学的活性を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。そのような量は、研究者又は臨床医の求める、患者あるいはインビトロ又はインビボの組織又は器官系における生物学的又は医学的反応を含みうる、診断方法、装置、又はアッセイにおける生物学的又は医学的反応を引き出すのに十分であろう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、本化合物及びその生物学的活性、用いられる診断方法、装置、又はアッセイ、投与に用いられる組成物、投与時間、投与経路、本化合物の排出率、投与期間、本発明の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬剤及び他の化合物、ならびに、患者が診断上の投与の対象である場合、患者の年齢、体重、全般的健康度、性別、及び食事などの要因に応じて変化するであろう。そのような診断的有効量は、当技術分野で通常の技術を有する者が自身の知識、先行技術、及び本開示を考慮して日常的に決定することができる。
【０２３１】
用語「処置すること」又は「処置」は、患者の病状を処置することを意味し、以下を包含する：
（ｉ）特に、患者が遺伝的又は他の理由でその病状に対する素因があるが、未だその病状と診断されていないとき、患者のその病状の発生を防ぐこと；
（ii）患者の病状を抑制又は改善すること、すなわち、その進行を止めるか又は遅らせること；あるいは
（iii）患者の病状を緩和すること、すなわち、病状を後退させるか又は治癒すること。
【０２３２】
キマーゼの阻害に関するインビトロアッセイ
キマーゼアッセイを、非結合表面を有するCorning黒色不透明３８４ウェルマイクロタイタープレート(Corning, NY)中、総容量１５μLで行った。アッセイ緩衝液は、２０mMトリスＨＣｌ pH８．０、５０mM ＮａＣｌ、０．０１％CHAPSから構成された。試験化合物を、ＤＭＳＯ原液１０mMから、９６ウェルポリプロピレンプレート中で、純粋なＤＭＳＯを用いて連続的に３倍に希釈して、１０ポイントの用量反応曲線を得た。得られたＤＭＳＯ溶液３μLを、３８４ウェルポリプロピレンプレートに二重に移し、アッセイ緩衝液３７μLを加えた。PlateMate Plus (Matrix Technologies Corp., Hudson, NH)を用いて、キマーゼをアッセイ緩衝液３μL中のアッセイプレートに加え、続いて適切な化合物希釈物２μLを加えた。Multidrop (Thermo Electron Corp., Waltham, MA)を用いて、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（TCEP, Pierce Chemical, Rockford, IL）１５０μMを含有するアッセイ緩衝液中のローダミン110 １０μL、ビス−（スクシノイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニルアミド）（American Peptides, Sunnyvale, CA）を加えて、反応を開始した。最終アッセイ濃度は、５００pMキマーゼ、１００nM基質、１００μM ＴＣＥＰ、及び１％ＤＭＳＯであった。プレートを、２８℃かつ湿度８０％で１時間インキュベートし、その時点で４８５nmの励起、５３０nmの発光、及びフルオレセインダイクロイックミラーを用い、Viewlux 1430 Microplate Imager（Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA）により、蛍光を読み取った。キマーゼを引いた完全反応を含有するアッセイブランク、及び化合物の代わりに１％ＤＭＳＯを有するアッセイ緩衝液を含有する１００％コントロールに対して、コントロール値の割合を計算した。XLFit4(IDBS Software)を用いてデータを当てはめることにより、ＩＣ５０値を得た。
【０２３３】
本発明の好ましい化合物は、１００ナノＭ以下の活性を有する。
【０２３４】
本出願において引用される全ての特許及び参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５９】
［式中、
Ａ、Ｙ又はＸの１つはＮであり、他の２つはピリドロ環を形成するＣＨであるか、あるいはＡ及びＹは両方ともＮであり、Ｘはピリミドロ環を形成するＣＨであり；
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ７、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ又はアリールオキシであり；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリール（それぞれ、１個以上の、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール又はベンジルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ３は、ピリドロ又はピリミドロ環上の炭素原子に結合しており、かつカルボキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール及びベンジルより独立して選択され；
Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素及びＣ１−７アルキル（ここで、Ｒ８及びＲ９は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール又はベンジルにより場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル基を場合により形成する）より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ７は、水素、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−６シクロアルキル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により置換されている）より選択され；
ｎ＝０〜３であり、
ここで、全てのＲ基は、可能であれば、場合により、部分的に又は完全にハロゲン化されており；また
Ｒ８及びＲ９の両方が水素である場合、Ｒ１０は水素であることはできない］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシル又はＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２が、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル（それぞれ、１〜３個の、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール又はベンジルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により置換されている）より選択され；
ｎ＝０〜１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチエニル、キノリニル又はキナゾリニル（それぞれ、１〜３個のＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシにより場合により置換されている）であり；
Ｒ３が、ピリドロ又はピリミドロ環上の炭素原子に結合しており、かつシアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−より選択され；
Ｒ８及びＲ９が、水素及びＣ１−４アルキル（ここで、Ｒ８及びＲ９は、Ｃ３−６シクロアルキル基を場合により形成する）より独立して選択され；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−７アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル及びフェニル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロゲンより選択される置換基で場合により置換されている）より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、インドリル又はベンゾイソチアゾリル（それぞれ、１〜３個のＣ１−４アルキルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル及びイミダゾリル（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−５アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル及びフェニル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−４アルコキシ及びハロゲンより選択される置換基で場合により置換されている）より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２が、インドール−３−イル又はベンゾイソチアゾール−３−イル（それぞれ、１〜３個のメチルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ３が、ピリドロ又はピリミドロ環上の炭素原子に結合しており、かつシアノ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ及びＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−より選択され；
Ｒ８及びＲ９が、水素及びｎ−プロピル（ここで、Ｒ８及びＲ９は、場合によりシクロヘキシル基を形成する）より独立して選択され；
Ｒ６が、メチル、エチル、tert−ブチル及びイミダゾリル（イミダゾリルは、１〜２個のメチルで場合により置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、ｎ−プロピル、ピリジニル及びフェニル（フェニルは、メトキシ及びハロゲンより選択される置換基で場合により置換されている）より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の環：
【化６０】
が、
【化６１】
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の環：
【化６２】
が、
【化６３】
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の環：
【化６４】
が、
【化６５】
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
以下：
【表３】
より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物ならびに１個以上の薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
慢性心不全（非虚血性）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、肺炎症、心筋梗塞後心不全（虚血性）、急性心筋梗塞、再灌流障害、左心室機能障害、心臓線維症、拡張期心不全、肥大型心筋症、収縮期高血圧症、抵抗性高血圧症、冠動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、動脈瘤、安定／不安定狭心症、再狭窄、糖尿病性腎症、心房細動／心室性不整脈、心臓弁膜症、心膜疾患、慢性腎疾患、末期腎疾患及び脳卒中より選択される疾患又は状態を処置する方法であって、患者に薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
冠動脈バイパス術、経皮冠動脈インターベンション及びステント留置術より選択される医療処置を必要とする疾患又は状態を処置する方法であって、患者に薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を更に投与することを含む方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５９】
［式中、
Ａ、Ｙ又はＸの１つはＮであり、他の２つはピリドロ環を形成するＣＨであるか、あるいはＡ及びＹは両方ともＮであり、Ｘはピリミドロ環を形成するＣＨであり；
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ７、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ又はアリールオキシであり；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリール（それぞれ、１個以上の、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール又はベンジルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ３は、ピリドロ又はピリミドロ環上の炭素原子に結合しており、かつカルボキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；ＮＲ１１Ｒ１２より選択され；Ｒ１１及びＲ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール及びベンジルより独立して選択され；
Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は、水素及びＣ１−７アルキル（ここで、Ｒ８及びＲ９は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール又はベンジルにより場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル基を場合により形成する）より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ７は、水素、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−６シクロアルキル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により置換されている）より選択され；
ｎ＝０〜３であり、
ここで、全てのＲ基は、可能であれば、場合により、部分的に又は完全にハロゲン化されており；また
Ｒ８及びＲ９の両方が水素である場合、Ｒ１０は水素であることはできない］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシル又はＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２が、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル（それぞれ、１〜３個の、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール又はベンジルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により置換されている）より選択され；
ｎ＝０〜１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチエニル、キノリニル又はキナゾリニル（それぞれ、１〜３個のＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシにより場合により置換されている）であり；
Ｒ３が、ピリドロ又はピリミドロ環上の炭素原子に結合しており、かつシアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−より選択され；
Ｒ８及びＲ９が、水素及びＣ１−４アルキル（ここで、Ｒ８及びＲ９は、Ｃ３−６シクロアルキル基を場合により形成する）より独立して選択され；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、インダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−７アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル及びフェニル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロゲンより選択される置換基で場合により置換されている）より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、インドリル又はベンゾイソチアゾリル（それぞれ、１〜３個のＣ１−４アルキルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル及びイミダゾリル（それぞれ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン及びシアノより選択される置換基で場合により独立して置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−５アルキル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル及びフェニル（Ｒ１０の各環基は、Ｃ１−４アルコキシ及びハロゲンより選択される置換基で場合により置換されている）より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２Ｒ６、ヒドロキシル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２が、インドール−３−イル又はベンゾイソチアゾール−３−イル（それぞれ、１〜３個のメチルにより場合により置換されている）であり；
Ｒ３が、ピリドロ又はピリミドロ環上の炭素原子に結合しており、かつシアノ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ及びＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−より選択され；
Ｒ８及びＲ９が、水素及びｎ−プロピル（ここで、Ｒ８及びＲ９は、場合によりシクロヘキシル基を形成する）より独立して選択され；
Ｒ６が、メチル、エチル、tert−ブチル及びイミダゾリル（イミダゾリルは、１〜２個のメチルで場合により置換されている）より選択され；
Ｒ１０が、水素、ｎ−プロピル、ピリジニル及びフェニル（フェニルは、メトキシ及びハロゲンより選択される置換基で場合により置換されている）より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の環：
【化６０】
が、
【化６１】
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の環：
【化６２】
が、
【化６３】
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の環：
【化６４】
が、
【化６５】
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
以下：
【表３】
より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物ならびに１個以上の薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
慢性心不全（非虚血性）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、肺炎症、心筋梗塞後心不全（虚血性）、急性心筋梗塞、再灌流障害、左心室機能障害、心臓線維症、拡張期心不全、肥大型心筋症、収縮期高血圧症、抵抗性高血圧症、冠動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、動脈瘤、安定／不安定狭心症、再狭窄、糖尿病性腎症、心房細動／心室性不整脈、心臓弁膜症、心膜疾患、慢性腎疾患、末期腎疾患及び脳卒中より選択される疾患又は状態を処置する方法であって、患者に薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
冠動脈バイパス術、経皮冠動脈インターベンション及びステント留置術より選択される医療処置を必要とする疾患又は状態を処置する方法であって、患者に薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を更に投与することを含む方法。
【公表番号】特表２０１２−５０２０３４（Ｐ２０１２−５０２０３４Ａ）
【公表日】平成２４年１月２６日（２０１２．１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２６１０６（Ｐ２０１１−５２６１０６）
【出願日】平成２１年８月２５日（２００９．８．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５４８３０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３０５００
【国際公開日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月２６日（２０１２．１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月２５日（２００９．８．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５４８３０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３０５００
【国際公開日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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