アトルバスタチン製剤
食物のアトルバスタチンのバイオアベイラビリティに対する影響を減少させるアトルバスタチン組成物及びそのような組成物を製造するための方法が提供される。また、本発明の組成物の投与により低密度リポタンパク質を低下させる方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００５年１１月２１日付けで出願された米国特許仮出願番号付与待ちの当該仮出願（代理人整理番号第１６６２／９８４０１）の利益を主張するものである。この内容は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、食物のアトルバスタチンのバイオアベイラビリティに対する影響を減少させるアトルバスタチン組成物、そのような組成物を製造するための方法、及び本発明の組成物を投与することにより低密度リポタンパク質を低下させる方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
アトルバスタチンは、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の化学名を有し、式（Ｉ）のラクトン型及び式（ＩＩ）のそのカルシウム塩において以下のように表現される：
【化１】
【０００４】
アトルバスタチンは、スタチンと呼ばれる薬剤のクラスのメンバーである。スタチンは、明らかに、現在、対象の血流中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子濃度を低下させるのに利用可能な最も治療上効果的な薬剤である。
【０００５】
スタチン薬剤の作用機構は、詳細に解明されてきた。スタチンは、おそらく、還元酵素である３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−コエンザイム（「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素」）を競合阻害することにより、肝臓中でコレステロール及び他のステロールの合成を阻害する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素は、ＨＭＧのメバロン酸塩への変換を触媒すると報告されており、これはコレステロールの生合成における律速段階である。
【０００６】
アトルバスタチンは、一応米国特許第４，６８１，８９３号に開示されている。アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩三水和物は、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）の名前でＰｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．により市販されている。
【０００７】
一般的に、任意の特定の治療剤の吸収及びバイオアベイラビリティは、経口投与された場合、多くの因子により影響を受け得ることが知られている。一般的に、薬剤の胃滞留時間は、通常絶食状態よりも食物の存在下での方が顕著に長いので、このような因子には、消化（ＧＩ）管中の食物の存在が含まれる。薬剤のバイオアベイラビリティは、ＧＩ管中の食物の存在に起因して特定の程度を越えて影響を受ける場合には、薬剤は「食物効果」を示すと言われる。
【０００８】
薬剤が有害な食物効果を示す場合、摂食したばかりの患者にそれを投与することに関連した危険性が存在するので、食物効果は重要である。この危険性は、血流への吸収が、薬剤が投与される症状を治療するのに不十分な吸収の危険を患者にさらす程度まで有害な影響を受け得るという可能性に由来する。
【０００９】
アトルバスタチンは、単独で摂取された場合と比較して、食物を摂取した場合には非常に低い吸収を有することが報告されている。従って、アトルバスタチン製剤の開発における主な挑戦の１つは、食物のアトルバスタチンのバイオアベイラビリティに対する影響である。例えば、アトルバスタチンのバイオアベイラビリティは、食物と一緒に摂取した場合、明らかに７０％まで低下し得る。
【００１０】
従って、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を効果的に減少させるアトルバスタチン製剤及びそれらの調製方法が必要とされている。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明は、アトルバスタチンの投与に関連した食物効果を効果的に減少させるアトルバスタチン製剤を提供する。
【００１２】
１つの実施態様において、本発明は、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態であって、Ｃmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満の食物効果を示し、アトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチン、及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含む前記医薬投与形態を包含する。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態であって、Ｃmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満の食物効果を示し、アトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含む前記医薬投与形態を包含する。好ましくは、微粉化アトルバスタチンは、最大で約２０ミクロン、より好ましくは最大で約１０ミクロンの平均粒径を有する。
【００１４】
好ましくは、この投与形態は、Ｃmax値により特徴付けられた場合、約３０％未満、より好ましくは約２０％未満の食物効果を示す。
【００１５】
好ましい実施態様において、本発明の投与形態は、約８０ｍｇのアトルバスタチンを投与した場合、少なくとも約２０ｎｇ/ｍｌのＣmax-fedを提供する。好ましくは、約８０ｍｇのアトルバスタチンを投与した場合、Ｃmax-fedは、少なくとも約３０ｎｇ/ｍｌ、より好ましくは少なくとも約４０ｎｇ/ｍｌである。
【００１６】
好ましくは、この投与形態は、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩ、微粉化ヘミ−カルシウム型Ｖ、又は微粉化ヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩのうちの少なくとも１つを含む。また好ましくは、この投与形態は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムエタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）（最大で３％のエタノールを含む）、アトルバスタチンヘミ−カルシウムイパノレート（ｉｐａｎｏｌａｔｅ）（最大で６％のイソプロパノールを含む）、又はアトルバスタチンヘミ−カルシウム水和物のうちの少なくとも１つを含む。
【００１７】
別の好ましい実施態様において、この投与形態は、最大で約２０ミクロン、より好ましくは最大で約１０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンを含む。
【００１８】
１つの好ましい実施態様において、賦形剤は、ビタミンＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、リン酸カルシウム、ラクトース、コロイドシリコーン二酸化物、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロース、炭酸ナトリウム、ポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである。
【００１９】
別の好ましい実施態様において、賦形剤は、マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、ビタミンＥ、トリス・ヒドロキシメチルアミノエタン、無水第二リン酸カルシウム、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである。
【００２０】
更なる実施態様において、賦形剤は、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、カルシウム・マグネシウム炭酸塩、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムの炭酸塩又は重炭酸塩；リン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩又はピロリン酸塩；カルボン酸又は脂肪酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；カルシウム・マグネシウム酢酸塩、アスパラギン酸又はグルタミン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；リジン又はアルギニンの炭酸塩；リジン、アルギニン、シスチン又はヒスチジンの重炭酸塩；リジン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、アスパラギン又はグルタミンの遊離塩基形態；リジン、アルギニン又はヒスチジンのカルボン酸塩；シスチン、フェノール、ビオフェノール（ｂｉｏｐｈｅｎｏｌ）又はフラボノイドの塩形態、ビタミンＰ、チロシン、イソフラボン、アミン官能基を担持するポリマー、それらの塩形態において酸官能基を担持するポリマー、酢酸ポリビニル又はフタル酸ポリビニル；及び、４．５超の等電点を有するペプチド又はタンパク質から成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである。
【００２１】
好ましくは、この投与形態は、経口投与形態、より好ましくは錠剤形態である。
【００２２】
本発明は、本発明の投与形態を調製する方法も包含する。
【００２３】
１つの実施態様において、本発明は、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法であって、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤の混合物を調製すること、及びこの混合物を投与形態へと製剤化することを含んで成り、当該投与形態が、Ｃmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満の食物効果を示し、アトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチン、及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含む、前記方法を包含する。
【００２４】
１つの実施態様において、本発明は、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法であって、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤の混合物を調製すること、及びこの混合物を投与形態へと製剤化することを含んで成り、当該投与形態が、Ｃmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満の食物効果を示し、アトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含む、前記方法を包含する。
【００２５】
好ましくは、賦形剤は、ビタミンＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、リン酸カルシウム、ラクトース、コロイドシリコーン二酸化物、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロース、炭酸ナトリウム、ポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである。
【００２６】
また好ましくは、賦形剤は、マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、ビタミンＥ、トリス・ヒドロキシメチルアミノエタン、無水第二リン酸カルシウム、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである。
【００２７】
賦形剤は、また好ましくは、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、カルシウム・マグネシウム炭酸塩、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムの炭酸塩又は重炭酸塩；リン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩又はピロリン酸塩；カルボン酸又は脂肪酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；カルシウム・マグネシウム酢酸塩、アスパラギン酸又はグルタミン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；リジン又はアルギニンの炭酸塩；リジン、アルギニン、シスチン又はヒスチジンの重炭酸塩；リジン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、アスパラギン又はグルタミンの遊離塩基形態；リジン、アルギニン又はヒスチジンのカルボン酸塩；シスチン、フェノール、ビオフェノール（ｂｉｏｐｈｅｎｏｌ）又はフラボノイドの塩形態、ビタミンＰ、チロシン、イソフラボン、アミン官能基を担持するポリマー、それらの塩形態において酸官能基を担持するポリマー、酢酸ポリビニル又はフタル酸ポリビニル；又は、４．５超の等電点を有するペプチド又はタンパク質から成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである。
【００２８】
好ましい実施態様において、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法は、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤の混合物を調製すること、この混合物を造粒して顆粒を形成すること、及びこの顆粒を投与形態へと製剤化することを含んで成る。
【００２９】
別の好ましい実施態様において、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法は、アトルバスタチン及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤の混合物を調製すること、ビタミンＥ及びヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る溶液を調製すること、この溶液を上記混合物と共に造粒して顆粒を得ること、クロスポビドン又はコロイドシリコーン二酸化物の少なくとも１つをこの顆粒と混合すること、及びステアリン酸マグネシウム又はタルクの少なくとも１つを加えて投与形態を形成すること、を含んで成る。好ましくは、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン・カリウム、無水第二リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物から成る群から選択される少なくとも１つのメンバーを、造粒の前にアトルバスタチンと共に混合物に加える。
【００３０】
より好ましい実施態様において、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法は、アトルバスタチンヘミ−カルシウム、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン・カリウム、無水第二リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物の混合物を調製すること、ビタミンＥ及びヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る溶液を調製すること、この溶液を上記混合物と共に造粒して顆粒を得ること、クロスポビドン及びコロイドシリコーン二酸化物をこの顆粒と共に混合すること、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを加えて顆粒混合物を形成すること、この顆粒混合物を錠剤へと圧縮すること、及びこの錠剤をコーティングして投与形態を形成すること、を含んで成る。
【００３１】
好ましい実施態様において、本発明の投与形態は、経口投与形態、好ましくは錠剤形態、より好ましくはコーティングされた錠剤形態に製剤化される。
【００３２】
本発明の別の実施態様は、有効量の本発明の投与形態を、それを必要としている患者に投与することにより、低密度リポタンパク質を低下させる方法を包含する。
【００３３】
発明の詳細な説明
本発明は、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態、それらの調製のための方法、及びそれを使用する処置方法を包含する。
【００３４】
１つの実施態様において、本発明は、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態であって、約４５％未満の以下に規定される食物効果を示す前記医薬投与形態を包含する。好ましくは、この食物効果は、約３０％未満、より好ましくは約２０％未満である。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、「食物効果」は、対象中の薬物の最大の血漿中の濃度（Ｃmax）が、ＧＩ管中の食物の存在により、特定の程度を超えて影響を受ける場合に発生する。
【００３６】
食物効果は、例えばＴｏｏｔｈａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（ＡＮＮ．ＲＥＶ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．ＴＯＸＩＣＯＬ．，ｖｏｌ．２０，１７３−１９９，１９８０）、又はＷｅｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．ｖｏｌ．６８（２），ｐｐ．１５０−１５５，（１９７９））に記載されているように検出及び定量することができる。食物効果は、例えば横座標（Ｘ軸）の時間に対して縦座標（Ｙ軸）にアトルバスタチンの血清濃度（例えば、μｇ／ｍＬ）を示す濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することにより、検出及び定量することができる。一般的に、ＡＵＣに関する値は、患者試験集団中の全ての対象から得られる多くの値を表し、従って試験集団全体を平均した平均値である。対象の摂食集団に関する濃度曲線下面積（ＡＵＣfed）を測定し、それを絶食対象の同一集団に関する面積（ＡＵＣfast）と比較することにより、与えられた薬物が有害な食物効果を示すか否かを決定することができる。例えば、食物効果は以下のように決定することができる：
食物効果＝ＡＵＣfast／ＡＵＣfed＊１００。
【００３７】
対象の集団に対してアトルバスタチンのピーク血漿濃度（Ｃmax）を測定することによっても、食物効果を測定することができる。絶食対象の集団に対してアトルバスタチンのピーク血漿濃度（Ｃmax-fast）を測定し、それを摂食対象の集団に対するアトルバスタチンのピーク血漿濃度（Ｃmax-fed）と比較することにより、所定の薬剤が有害な食物効果を有するか否かを決定することができる。
【００３８】
本発明によると、食物効果は以下のように測定することができる：
食物効果＝（Ｃmax-fast−Ｃmax-fed）／Ｃmax-fast×１００
【００３９】
本明細書中で用いる場合、Ｃmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満である場合に、食物効果は「減少した」とみなされる。
【００４０】
別の実施態様において、本発明の投与形態は、約８０ｍｇのアトルバスタチンが投与された場合に、約２０ｎｇ/ｍｌ未満のＣmax-fedを提供する。好ましくは、Ｃmax-fedは、約８０ｍｇのアトルバスタチンが投与された場合に、少なくとも約３０ｎｇ/ｍｌであり、より好ましくは約８０ｍｇのアトルバスタチンが投与された場合に、少なくとも約４０ｎｇ/ｍｌである。当業者は、Ｃmax値が投与された用量に伴って変化するであることを認識するであろう。
【００４１】
本明細書中で用いる場合、「摂食対象の集団」は、２０分以内に食品医薬品局（ＦＤＡ）推奨の標準的な高脂肪朝食を食べ、基本的にその直後に試験投与形態を摂取した（すなわち、飲み込んだ）対象から構成されるものである。標準的な高脂肪朝食は、例えば、大さじ一杯のバター中で炒められた２個の卵、２枚のベーコン、６オンスのハッシュブラウンポテト、小さじ２杯のバターを含む２切れのトースト及び２つの塊のゼリー、及び８オンスの全乳から成る。この標準的な高脂肪長足は、約９６４カロリーを含み、５４％は脂肪として供給され（５８ｍｇ）、１２％はタンパク質として供給され、モノグラフ「Ｎｕｔｒｉｔｉｖｅ Ｖａｌｕｅ ｏｆ Ｆｏｏｄｓ」（Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ Ｈｏｍｅ ａｎｄ Ｇａｒｄｅｎ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｎｏ．７２）を用いて計算された。追加の食物も２０分以内に消費されることができ、この対照は「摂食」として適格とされる。定義の目的及びＡＵＣfastの測定に関して「絶食対象」は、投与形態の摂取の前の少なくとも１０時間、典型的には一晩食べていなかったものである。
【００４２】
本明細書中で用いる場合、用語「アトルバスタチン」は、アトルバスタチン、その任意の無水物、水和物、溶媒和物、塩及び同等物、並びに任意の結晶又は非晶質形態を含む。アトルバスタチンヘミ−カルシウムが好ましい。アトルバスタチンの水和物、イパノレート（最大で６％のイソプロパノールを含む）、及びエタノレート（最大で３％のエタノールを含む）形態が好ましい。
【００４３】
本発明の投与形態において用いられるアトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、又は最大で約５０μｍの平均粒径を有するアトルバスタチンのうちの少なくとも１つを含む。本発明の投与形態において用いられるアトルバスタチンは、微粉化アトルバスタチンも含むことができる。
【００４４】
結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖは、国際公開ＷＯ０１／３６３８４に開示されており、これはその全てが引用により本明細書中に組み込まれる。結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩは、国際公開ＷＯ０２／４３７３２に開示されており、これもその全てが引用により本明細書中に組み込まれる。
【００４５】
好ましくは、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖを含んで成る本発明の投与形態は、少なくとも約５０％質量％のアトルバスタチンの量のアトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖを含む。このアトルバスタチンは、微粉化又は非微粉化形態であることができる。
【００４６】
また好ましくは、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩを含んで成る本発明の投与形態は、少なくとも約５０質量％のアトルバスタチンの量のアトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩを含む。アトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩは、好ましくは微粉化形態である。
【００４７】
好ましい実施態様において、本発明の投与形態は、最長の中心線を横断して測定した場合に、最大で約５０μｍ、好ましくは最大で２０μｍ、より好ましくは最大で約１０μｍの平均粒径を有するアトルバスタチンを含む。本明細書中で用いる場合、用語「平均粒径」は、試料中の粒子の少なくとも５０％が、特定された大きさを有することを意味する。
【００４８】
別の好ましい実施態様において、本発明の投与形態は微粉化アトルバスタチンを含む。一般的に、微粉化形態のアトルバスタチンは、顕著な薬学的な利点を有する。用語「微粉化アトルバスタチン」は、最長の中心線を横断して測定した場合に、粒子の少なくとも約９０％が最大で約５０ミクロンの粒径を有する粒径分布を有するアトルバスタチンを表す。好ましくは、微粉化アトルバスタチンは、最大で約２０ミクロン、より好ましくは最大で約１０ミクロンの粒径を有する。
【００４９】
微粉化は、粒子に力を適用することを伴う機械的工程であり、それにより粒子の破砕を引き起こし得る。このような力は、高速で粒子の衝突により適用され得る。微粉化は、例えば粉砕、エアージェット・マイクロナイザー（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ）、ボールミル、又はピンミルにより実施することができ、微粉化粒子を生成する。
【００５０】
粒子の大きさは、当業界で周知の任意の方法により測定される。例えば、以下の方法を用いることができる：ふるい、沈殿、エレクトロゾーン（ｅｌｅｃｔｒｏｚｏｎｅ）・センシング（ｃｏｕｌｔｅｒ ｃｏｕｎｔｅｒ）、顕微鏡、又は小角レーザー光散乱（ＬＡＬＬＳ）。本発明に関して好ましい方法は、最も医薬産業で一般的に使用される方法であり、例えばレーザー回折又は篩分析である。
【００５１】
本発明の投与形態は、当業界で知られた医薬として許容される任意の賦形剤を含むことができる。
【００５２】
好ましい実施態様において、賦形剤は、ビタミンＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン・カリウムを含むポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、リン酸カルシウム、例えば無水第二リン酸カルシウム、一水和物を含むラクトース、コロイドシリコーン二酸化物、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロース、炭酸ナトリウム、ポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティング、例えばオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）のうちの少なくとも１つである。
【００５３】
別の好ましい実施態様において、賦形剤は、マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルポビドン、ビタミンＥ、トリス・ヒドロキシメチルアミノエタン、無水第二リン酸カルシウム、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティング、例えばオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）のうちの少なくとも１つである。
【００５４】
更なる実施態様において、賦形剤は、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、カルシウム・マグネシウム炭酸塩、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムの炭酸塩又は重炭酸塩；リン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩又はピロリン酸塩；カルボン酸又は脂肪酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；カルシウム・マグネシウム酢酸塩、アスパラギン酸又はグルタミン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；リジン又はアルギニンの炭酸塩；リジン、アルギニン、シスチン又はヒスチジンの重炭酸塩；リジン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、アスパラギン又はグルタミンの遊離塩基形態；リジン、アルギニン又はヒスチジンのカルボン酸塩；シスチン、フェノール、ビオフェノール（ｂｉｏｐｈｅｎｏｌ）又はフラボノイドの塩形態、ビタミンＰ、チロシン、イソフラボン、アミン官能基を担持するポリマー、それらの塩形態において酸官能基を担持するポリマー、酢酸ポリビニル又はフタル酸ポリビニル；及び、４．５超の等電点を有するペプチド又はタンパク質のうちの少なくとも１つである。
【００５５】
本発明は、本発明の医薬投与形態を調製する方法も包含する。
【００５６】
１つの実施態様において、本発明は、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法であって、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤の混合物を調製すること、及びこの混合物を投与形態へと製剤化することを含んで成り、当該投与形態が、Ｃmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満の食物効果を示す、前記方法を包含する。
【００５７】
アトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチン、又は微粉化アトルバスタチンのうちの少なくとも１つを含む。別の実施態様において、アトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、又は微粉化アトルバスタチンのうちの少なくとも１つを含む。
【００５８】
１つの実施態様において、本発明の医薬投与形態を調製する方法は、アトルバスタチンとビタミンＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン・カリウムを含むポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、リン酸カルシウム、例えば無水第二リン酸カルシウム、一水和物を含むラクトース、コロイドシリコーン二酸化物、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロース、炭酸ナトリウム、ポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩のうちの少なくとも１つとの混合物を調製すること、この混合物を投与形態へと製剤化することを含む。
【００５９】
別の実施態様において、本発明の医薬投与形態を調製する方法は、アトルバスタチンとマンニトール、クロスポビドン、ポリビニルポビドン、ビタミンＥ、トリス・ヒドロキシメチルアミノエタン、無水第二リン酸カルシウム、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩のうちの少なくとも１つとの混合物を調製すること、この混合物を投与形態へと製剤化することを含む。
【００６０】
当業者は、本明細書中で例示されたもののような他の賦形剤を、アトルバスタチンとの混合物に転換することもできることを認識するだろう。
【００６１】
本発明の投与形態は、医薬製剤のための慣習の処理技術に従って調製することができ、ここで、成分は、医薬として許容される賦形剤と共に、投与形態へと安定的に処理及び製剤化され、例えば錠剤へと圧縮される。
【００６２】
好ましい実施態様において、この方法は、投与形態を、経口投与形態、例えば錠剤へと製剤化することを含む。より好ましくは、この投与形態は、錠剤へと製剤化されて、コーティング、例えばオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）を用いてコーティングされる。
【００６３】
１つの実施態様において、本発明の医薬投与形態を調製する方法は、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤の混合物を調製すること、この混合物を造粒して顆粒を形成すること、及びこの顆粒を投与形態へと製剤化することを含む。
【００６４】
用語「造粒」は、顆粒が製造される工程を表す。造粒は、当業界で知られた任意の方法により実施することができる。
【００６５】
１つの実施態様において、本発明の医薬投与形態を調製する方法は、アトルバスタチン及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤の混合物を調製すること、ビタミンＥ及びヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る溶液を調製すること、この溶液を上記混合物と共に造粒して顆粒を得ること、クロスポビドン又はコロイドシリコーン二酸化物の少なくとも１つをこの顆粒と混合すること、及びステアリン酸マグネシウム又はタルクの少なくとも１つを加えて投与形態を形成することを含む。
【００６６】
好ましい実施態様において、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン、リン酸カルシウム、又はラクトースの少なくとも１つを、造粒の前にアトルバスタチンと共に混合物に加える。好ましくは、全ての成分は、造粒の前に混合物へと加え、より好ましくは、アトルバスタチンカルシウム、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン、リン酸カルシウム、及びラクトースの順で加える。
【００６７】
より好ましい実施態様において、本発明は、アトルバスタチンと微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン・カリウム、無水第二リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物の少なくとも１つとの混合物を調製すること、ビタミンＥ及びヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る溶液を調製すること、この溶液を上記混合物と共に造粒して顆粒を得ること、クロスポビドン及びコロイドシリコーン二酸化物をこの顆粒と共に混合すること、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを加えて顆粒混合物を形成すること、この顆粒混合物を錠剤へと圧縮すること、及びこの錠剤をコーティングして投与形態を形成することにより、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法を包含する。
【００６８】
本発明の別の実施態様は、有効量の本発明の投与形態をそれを必要とする患者に投与することにより、低密度リポタンパク質を低下させる方法を包含する。
【００６９】
本明細書中で用いる場合、「有効量」は、疾患又は他の所望されない病状を処置するために患者に投与された場合に、疾患又は症状の観点から有益な効果を有するのに十分であるアトルバスタチンの量を意味する。「有効量」は、処置される患者の疾患又は症状及びその重度、及び年齢、体重などによって変わるだろう。アトルバスタチンの有効量を決定することは、当業界の通常の技術の範囲内であり、ルーチンな実験以上のものを必要としない。
【００７０】
好ましい実施態様におおいて、アトルバスタチンは、約５％〜約２０％、より好ましくは約５％〜約１０％、より好ましくは約８％の量で存在する。
【００７１】
本発明の医薬組成物の好ましい単位投与は、典型的に、０．５〜１００ｍｇのアトルバスタチンを含む。より通常には、アトルバスタチンは、２．５ｍｇ〜８０ｍｇの量の単位用量で存在する。
【００７２】
本発明により意図される投与形態は、希釈剤、例えばセルロース誘導物質、例えば粉末セルロース、微結晶性セルロース、超微粒セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩、及び他の置換及び非置換セルロース；デンプン；アルファデンプン；無機希釈剤、例えば炭酸カルシウム及び二リン酸カルシウム及び医薬産業で知られた他の希釈剤を含み得る。また、他の適切な賦形剤は、ワックス、糖及び糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、アクリレート重合体及び共重合体、並びにペクチン、デキストリン及びゼラチンを含む。
【００７３】
本発明の意図の範囲内である更なる賦形剤は、結合剤、例えばアカシアガム、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース、及び湿式及び乾式造粒及び直接的な圧縮錠剤化方法において使用される他の結合剤を含む。賦形剤は、更に崩壊剤、例えばナトリウムデンプングリコール酸塩、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及び他のものを含み得る。更に、賦形剤は、錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム及びナトリウム・ステアリル・フマル酸塩；香味料；甘味料；防腐剤；薬剤非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、吸入及び点眼投与を含み得る。任意の初手の場合において最も適切な経路は、処置される症状の性質及び重度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。薬剤は、都合良くは、単位投与形態で存在し、薬剤の当業界で周知の任意の方法により調製することができる。
【００７４】
投与形態は、固形投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サッシェ（ｓａｃｈｅｔ）、トローチ及びロセンジ（ｌｏｓｅｎｇｅ）、並びに液体懸濁液及びエリキシル剤を含む。
【００７５】
カプセル製剤は、ゼラチン又は他の従来の封入物質により作られる。錠剤及び粉末はコーティングすることができる。錠剤及び粉末は、腸溶コーティングでコーティングすることができる。腸溶コーティング粉末形態は、フタル酸セルロース酢酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、ポリビニルアルコールフタル酸塩、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリル酸塩の共重合体などの物質を含んで成るコーティングを有することができ、必要あれば、それらは適切な可塑剤及び／又は増量剤と共に使用することができる。コーティング錠剤は、錠剤の表面上にコーティングを有することができ、或いは腸溶性コーティングで粉末又は顆粒を含んで成る錠剤であることができる。
【００７６】
特定の好ましい実施態様を用いて本発明を説明したが、他の実施態様は、明細書を考慮することにより、当業者に対して明らかになるだろう。本発明は、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に説明する以下の実施例を参照することにより更に規定される。本発明の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両方に対して多くの変更を実施することができることは、当業者に対して明らかとなるだろう。
【実施例】
【００７７】
実施例９におけるアトルバスタチン製剤の調製
造粒溶液−ビタミンＥ（ＴＰＧＳ）及びヒドロキシプロピルセルロースを、９５％のエタノールに溶解した。
【００７８】
パートＩ−以下の物質を、以下の順序でＤｉｏｓｎａ高せん断ミキサー中に移した：ラクトース一水和物、クロスカルメロース・ナトリウム、アトルバスタチンヘミ−カルシウム、メグルミンナトリウム重炭酸塩、無水第二リン酸カルシウム、マグネシウム・アルミニウム・メタケイ酸塩、ポラクリリン・カリウム、及び微結晶性セルロース。物質を３分間混合し、それが乾燥により２．２％の損失に達するまでＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１５流動床乾燥機中で乾式造粒した。得られた顆粒を、０．８ｍｍの篩いセットを備えた振動造粒機（Ｆｒｅｗｉｔｔ）を通して、中程度の速度でサイズ剤を施し、乾燥ブレンダー中に移した。
【００７９】
パートＩＩ−クロスポビドンを１０分間顆粒と混合した。
【００８０】
パートＩＩＩ−タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加し、５分間混合し、そして、次いでその物質を９６３ｍｇの錠剤へと圧縮した。
【００８１】
錠剤を、精製水中でＯｐａｄｒｙ ＹＳ ＩＲ ７００３ Ｈ ホワイトの懸濁液を用いてコーティングし、以下の条件下でコーティングした錠剤を形成した：２５００錠のバッチサイズに対して、吸気温度５５〜６５℃、排気温度３８〜４４℃、スプレー速度１５〜２５ｇ／分。
【００８２】
実施例１〜８、１０及び１１は、同様に調製することができる。
【００８３】
アトルバスタチン製剤のバイオアベイラビリティの結果
以下の表アトルバスタチン、実施例１〜１１で調製したアトルバスタチン製剤の組成物及びバイオアベイラビリティを説明する。
【００８４】
表１．実施例１〜１１に関するアトルバスタチン製剤及びバイオアベイラビリティのデータ
【表１】
【００８５】
実施例１〜８の製剤は、非微粉化のＡＰＩグレードのアトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩを含む。実施例９の製剤は、エアージェットミルにより微粉化したＡＰＩグレードのアトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩを含む。微粉化アトルバスタチンは、９０％の１０ミクロン未満の粒径を有する粒子、及び５０％の６ミクロン未満の粒子を含む。
【００８６】
実施例１０の製剤は、微粉化したＡＰＩグレードのアトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖを含む。実施例１１の製剤は、非微粉化のＡＰＩグレードのアトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖを含む。
【００８７】
表１に示すように、摂食状態に置けるアトルバスタチンの投与に関連する食物効果は、実施例９、１０及び１１で説明するように本発明の投与形態を用いて減少する。
【００８８】
対象は、８０ｍｇの用量で１０時間（一晩）絶食する。本発明の投与形態を摂取する摂食状態の１２〜１８人のボランティアに関するＡＵＣの平均値は摂食状態のＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）を摂取する人に関するＡＵＣの平均値と比較して、より大きい。
【００８９】
アトルバスタチン製剤の溶解結果
以下の表は、溶解媒体として５０ＲＰＭでのパドル法（ＵＳＰタイプＩＩ）及び９００ｍｌ、３７℃の水を用いて得られた実施例１〜１１に関する溶解データを含む。
【００９０】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００５年１１月２１日付けで出願された米国特許仮出願番号付与待ちの当該仮出願（代理人整理番号第１６６２／９８４０１）の利益を主張するものである。この内容は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、食物のアトルバスタチンのバイオアベイラビリティに対する影響を減少させるアトルバスタチン組成物、そのような組成物を製造するための方法、及び本発明の組成物を投与することにより低密度リポタンパク質を低下させる方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
アトルバスタチンは、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の化学名を有し、式（Ｉ）のラクトン型及び式（ＩＩ）のそのカルシウム塩において以下のように表現される：
【化１】
【０００４】
アトルバスタチンは、スタチンと呼ばれる薬剤のクラスのメンバーである。スタチンは、明らかに、現在、対象の血流中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子濃度を低下させるのに利用可能な最も治療上効果的な薬剤である。
【０００５】
スタチン薬剤の作用機構は、詳細に解明されてきた。スタチンは、おそらく、還元酵素である３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−コエンザイム（「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素」）を競合阻害することにより、肝臓中でコレステロール及び他のステロールの合成を阻害する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素は、ＨＭＧのメバロン酸塩への変換を触媒すると報告されており、これはコレステロールの生合成における律速段階である。
【０００６】
アトルバスタチンは、一応米国特許第４，６８１，８９３号に開示されている。アトルバスタチンヘミ−カルシウム塩三水和物は、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）の名前でＰｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．により市販されている。
【０００７】
一般的に、任意の特定の治療剤の吸収及びバイオアベイラビリティは、経口投与された場合、多くの因子により影響を受け得ることが知られている。一般的に、薬剤の胃滞留時間は、通常絶食状態よりも食物の存在下での方が顕著に長いので、このような因子には、消化（ＧＩ）管中の食物の存在が含まれる。薬剤のバイオアベイラビリティは、ＧＩ管中の食物の存在に起因して特定の程度を越えて影響を受ける場合には、薬剤は「食物効果」を示すと言われる。
【０００８】
薬剤が有害な食物効果を示す場合、摂食したばかりの患者にそれを投与することに関連した危険性が存在するので、食物効果は重要である。この危険性は、血流への吸収が、薬剤が投与される症状を治療するのに不十分な吸収の危険を患者にさらす程度まで有害な影響を受け得るという可能性に由来する。
【０００９】
アトルバスタチンは、単独で摂取された場合と比較して、食物を摂取した場合には非常に低い吸収を有することが報告されている。従って、アトルバスタチン製剤の開発における主な挑戦の１つは、食物のアトルバスタチンのバイオアベイラビリティに対する影響である。例えば、アトルバスタチンのバイオアベイラビリティは、食物と一緒に摂取した場合、明らかに７０％まで低下し得る。
【００１０】
従って、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を効果的に減少させるアトルバスタチン製剤及びそれらの調製方法が必要とされている。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明は、アトルバスタチンの投与に関連した食物効果を効果的に減少させるアトルバスタチン製剤を提供する。
【００１２】
１つの実施態様において、本発明は、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態であって、Ｃmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満の食物効果を示し、アトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチン、及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含む前記医薬投与形態を包含する。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態であって、Ｃmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満の食物効果を示し、アトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含む前記医薬投与形態を包含する。好ましくは、微粉化アトルバスタチンは、最大で約２０ミクロン、より好ましくは最大で約１０ミクロンの平均粒径を有する。
【００１４】
好ましくは、この投与形態は、Ｃmax値により特徴付けられた場合、約３０％未満、より好ましくは約２０％未満の食物効果を示す。
【００１５】
好ましい実施態様において、本発明の投与形態は、約８０ｍｇのアトルバスタチンを投与した場合、少なくとも約２０ｎｇ/ｍｌのＣmax-fedを提供する。好ましくは、約８０ｍｇのアトルバスタチンを投与した場合、Ｃmax-fedは、少なくとも約３０ｎｇ/ｍｌ、より好ましくは少なくとも約４０ｎｇ/ｍｌである。
【００１６】
好ましくは、この投与形態は、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩ、微粉化ヘミ−カルシウム型Ｖ、又は微粉化ヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩのうちの少なくとも１つを含む。また好ましくは、この投与形態は、アトルバスタチンヘミ−カルシウムエタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）（最大で３％のエタノールを含む）、アトルバスタチンヘミ−カルシウムイパノレート（ｉｐａｎｏｌａｔｅ）（最大で６％のイソプロパノールを含む）、又はアトルバスタチンヘミ−カルシウム水和物のうちの少なくとも１つを含む。
【００１７】
別の好ましい実施態様において、この投与形態は、最大で約２０ミクロン、より好ましくは最大で約１０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンを含む。
【００１８】
１つの好ましい実施態様において、賦形剤は、ビタミンＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、リン酸カルシウム、ラクトース、コロイドシリコーン二酸化物、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロース、炭酸ナトリウム、ポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである。
【００１９】
別の好ましい実施態様において、賦形剤は、マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、ビタミンＥ、トリス・ヒドロキシメチルアミノエタン、無水第二リン酸カルシウム、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである。
【００２０】
更なる実施態様において、賦形剤は、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、カルシウム・マグネシウム炭酸塩、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムの炭酸塩又は重炭酸塩；リン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩又はピロリン酸塩；カルボン酸又は脂肪酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；カルシウム・マグネシウム酢酸塩、アスパラギン酸又はグルタミン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；リジン又はアルギニンの炭酸塩；リジン、アルギニン、シスチン又はヒスチジンの重炭酸塩；リジン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、アスパラギン又はグルタミンの遊離塩基形態；リジン、アルギニン又はヒスチジンのカルボン酸塩；シスチン、フェノール、ビオフェノール（ｂｉｏｐｈｅｎｏｌ）又はフラボノイドの塩形態、ビタミンＰ、チロシン、イソフラボン、アミン官能基を担持するポリマー、それらの塩形態において酸官能基を担持するポリマー、酢酸ポリビニル又はフタル酸ポリビニル；及び、４．５超の等電点を有するペプチド又はタンパク質から成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである。
【００２１】
好ましくは、この投与形態は、経口投与形態、より好ましくは錠剤形態である。
【００２２】
本発明は、本発明の投与形態を調製する方法も包含する。
【００２３】
１つの実施態様において、本発明は、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法であって、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤の混合物を調製すること、及びこの混合物を投与形態へと製剤化することを含んで成り、当該投与形態が、Ｃmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満の食物効果を示し、アトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチン、及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含む、前記方法を包含する。
【００２４】
１つの実施態様において、本発明は、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法であって、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤の混合物を調製すること、及びこの混合物を投与形態へと製剤化することを含んで成り、当該投与形態が、Ｃmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満の食物効果を示し、アトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含む、前記方法を包含する。
【００２５】
好ましくは、賦形剤は、ビタミンＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、リン酸カルシウム、ラクトース、コロイドシリコーン二酸化物、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロース、炭酸ナトリウム、ポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである。
【００２６】
また好ましくは、賦形剤は、マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、ビタミンＥ、トリス・ヒドロキシメチルアミノエタン、無水第二リン酸カルシウム、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである。
【００２７】
賦形剤は、また好ましくは、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、カルシウム・マグネシウム炭酸塩、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムの炭酸塩又は重炭酸塩；リン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩又はピロリン酸塩；カルボン酸又は脂肪酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；カルシウム・マグネシウム酢酸塩、アスパラギン酸又はグルタミン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；リジン又はアルギニンの炭酸塩；リジン、アルギニン、シスチン又はヒスチジンの重炭酸塩；リジン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、アスパラギン又はグルタミンの遊離塩基形態；リジン、アルギニン又はヒスチジンのカルボン酸塩；シスチン、フェノール、ビオフェノール（ｂｉｏｐｈｅｎｏｌ）又はフラボノイドの塩形態、ビタミンＰ、チロシン、イソフラボン、アミン官能基を担持するポリマー、それらの塩形態において酸官能基を担持するポリマー、酢酸ポリビニル又はフタル酸ポリビニル；又は、４．５超の等電点を有するペプチド又はタンパク質から成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである。
【００２８】
好ましい実施態様において、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法は、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤の混合物を調製すること、この混合物を造粒して顆粒を形成すること、及びこの顆粒を投与形態へと製剤化することを含んで成る。
【００２９】
別の好ましい実施態様において、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法は、アトルバスタチン及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤の混合物を調製すること、ビタミンＥ及びヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る溶液を調製すること、この溶液を上記混合物と共に造粒して顆粒を得ること、クロスポビドン又はコロイドシリコーン二酸化物の少なくとも１つをこの顆粒と混合すること、及びステアリン酸マグネシウム又はタルクの少なくとも１つを加えて投与形態を形成すること、を含んで成る。好ましくは、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン・カリウム、無水第二リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物から成る群から選択される少なくとも１つのメンバーを、造粒の前にアトルバスタチンと共に混合物に加える。
【００３０】
より好ましい実施態様において、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法は、アトルバスタチンヘミ−カルシウム、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン・カリウム、無水第二リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物の混合物を調製すること、ビタミンＥ及びヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る溶液を調製すること、この溶液を上記混合物と共に造粒して顆粒を得ること、クロスポビドン及びコロイドシリコーン二酸化物をこの顆粒と共に混合すること、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを加えて顆粒混合物を形成すること、この顆粒混合物を錠剤へと圧縮すること、及びこの錠剤をコーティングして投与形態を形成すること、を含んで成る。
【００３１】
好ましい実施態様において、本発明の投与形態は、経口投与形態、好ましくは錠剤形態、より好ましくはコーティングされた錠剤形態に製剤化される。
【００３２】
本発明の別の実施態様は、有効量の本発明の投与形態を、それを必要としている患者に投与することにより、低密度リポタンパク質を低下させる方法を包含する。
【００３３】
発明の詳細な説明
本発明は、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態、それらの調製のための方法、及びそれを使用する処置方法を包含する。
【００３４】
１つの実施態様において、本発明は、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態であって、約４５％未満の以下に規定される食物効果を示す前記医薬投与形態を包含する。好ましくは、この食物効果は、約３０％未満、より好ましくは約２０％未満である。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、「食物効果」は、対象中の薬物の最大の血漿中の濃度（Ｃmax）が、ＧＩ管中の食物の存在により、特定の程度を超えて影響を受ける場合に発生する。
【００３６】
食物効果は、例えばＴｏｏｔｈａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（ＡＮＮ．ＲＥＶ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．ＴＯＸＩＣＯＬ．，ｖｏｌ．２０，１７３−１９９，１９８０）、又はＷｅｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．ｖｏｌ．６８（２），ｐｐ．１５０−１５５，（１９７９））に記載されているように検出及び定量することができる。食物効果は、例えば横座標（Ｘ軸）の時間に対して縦座標（Ｙ軸）にアトルバスタチンの血清濃度（例えば、μｇ／ｍＬ）を示す濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することにより、検出及び定量することができる。一般的に、ＡＵＣに関する値は、患者試験集団中の全ての対象から得られる多くの値を表し、従って試験集団全体を平均した平均値である。対象の摂食集団に関する濃度曲線下面積（ＡＵＣfed）を測定し、それを絶食対象の同一集団に関する面積（ＡＵＣfast）と比較することにより、与えられた薬物が有害な食物効果を示すか否かを決定することができる。例えば、食物効果は以下のように決定することができる：
食物効果＝ＡＵＣfast／ＡＵＣfed＊１００。
【００３７】
対象の集団に対してアトルバスタチンのピーク血漿濃度（Ｃmax）を測定することによっても、食物効果を測定することができる。絶食対象の集団に対してアトルバスタチンのピーク血漿濃度（Ｃmax-fast）を測定し、それを摂食対象の集団に対するアトルバスタチンのピーク血漿濃度（Ｃmax-fed）と比較することにより、所定の薬剤が有害な食物効果を有するか否かを決定することができる。
【００３８】
本発明によると、食物効果は以下のように測定することができる：
食物効果＝（Ｃmax-fast−Ｃmax-fed）／Ｃmax-fast×１００
【００３９】
本明細書中で用いる場合、Ｃmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満である場合に、食物効果は「減少した」とみなされる。
【００４０】
別の実施態様において、本発明の投与形態は、約８０ｍｇのアトルバスタチンが投与された場合に、約２０ｎｇ/ｍｌ未満のＣmax-fedを提供する。好ましくは、Ｃmax-fedは、約８０ｍｇのアトルバスタチンが投与された場合に、少なくとも約３０ｎｇ/ｍｌであり、より好ましくは約８０ｍｇのアトルバスタチンが投与された場合に、少なくとも約４０ｎｇ/ｍｌである。当業者は、Ｃmax値が投与された用量に伴って変化するであることを認識するであろう。
【００４１】
本明細書中で用いる場合、「摂食対象の集団」は、２０分以内に食品医薬品局（ＦＤＡ）推奨の標準的な高脂肪朝食を食べ、基本的にその直後に試験投与形態を摂取した（すなわち、飲み込んだ）対象から構成されるものである。標準的な高脂肪朝食は、例えば、大さじ一杯のバター中で炒められた２個の卵、２枚のベーコン、６オンスのハッシュブラウンポテト、小さじ２杯のバターを含む２切れのトースト及び２つの塊のゼリー、及び８オンスの全乳から成る。この標準的な高脂肪長足は、約９６４カロリーを含み、５４％は脂肪として供給され（５８ｍｇ）、１２％はタンパク質として供給され、モノグラフ「Ｎｕｔｒｉｔｉｖｅ Ｖａｌｕｅ ｏｆ Ｆｏｏｄｓ」（Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ Ｈｏｍｅ ａｎｄ Ｇａｒｄｅｎ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｎｏ．７２）を用いて計算された。追加の食物も２０分以内に消費されることができ、この対照は「摂食」として適格とされる。定義の目的及びＡＵＣfastの測定に関して「絶食対象」は、投与形態の摂取の前の少なくとも１０時間、典型的には一晩食べていなかったものである。
【００４２】
本明細書中で用いる場合、用語「アトルバスタチン」は、アトルバスタチン、その任意の無水物、水和物、溶媒和物、塩及び同等物、並びに任意の結晶又は非晶質形態を含む。アトルバスタチンヘミ−カルシウムが好ましい。アトルバスタチンの水和物、イパノレート（最大で６％のイソプロパノールを含む）、及びエタノレート（最大で３％のエタノールを含む）形態が好ましい。
【００４３】
本発明の投与形態において用いられるアトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、又は最大で約５０μｍの平均粒径を有するアトルバスタチンのうちの少なくとも１つを含む。本発明の投与形態において用いられるアトルバスタチンは、微粉化アトルバスタチンも含むことができる。
【００４４】
結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖは、国際公開ＷＯ０１／３６３８４に開示されており、これはその全てが引用により本明細書中に組み込まれる。結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩは、国際公開ＷＯ０２／４３７３２に開示されており、これもその全てが引用により本明細書中に組み込まれる。
【００４５】
好ましくは、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖを含んで成る本発明の投与形態は、少なくとも約５０％質量％のアトルバスタチンの量のアトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖを含む。このアトルバスタチンは、微粉化又は非微粉化形態であることができる。
【００４６】
また好ましくは、結晶性アトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩを含んで成る本発明の投与形態は、少なくとも約５０質量％のアトルバスタチンの量のアトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩを含む。アトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩは、好ましくは微粉化形態である。
【００４７】
好ましい実施態様において、本発明の投与形態は、最長の中心線を横断して測定した場合に、最大で約５０μｍ、好ましくは最大で２０μｍ、より好ましくは最大で約１０μｍの平均粒径を有するアトルバスタチンを含む。本明細書中で用いる場合、用語「平均粒径」は、試料中の粒子の少なくとも５０％が、特定された大きさを有することを意味する。
【００４８】
別の好ましい実施態様において、本発明の投与形態は微粉化アトルバスタチンを含む。一般的に、微粉化形態のアトルバスタチンは、顕著な薬学的な利点を有する。用語「微粉化アトルバスタチン」は、最長の中心線を横断して測定した場合に、粒子の少なくとも約９０％が最大で約５０ミクロンの粒径を有する粒径分布を有するアトルバスタチンを表す。好ましくは、微粉化アトルバスタチンは、最大で約２０ミクロン、より好ましくは最大で約１０ミクロンの粒径を有する。
【００４９】
微粉化は、粒子に力を適用することを伴う機械的工程であり、それにより粒子の破砕を引き起こし得る。このような力は、高速で粒子の衝突により適用され得る。微粉化は、例えば粉砕、エアージェット・マイクロナイザー（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ）、ボールミル、又はピンミルにより実施することができ、微粉化粒子を生成する。
【００５０】
粒子の大きさは、当業界で周知の任意の方法により測定される。例えば、以下の方法を用いることができる：ふるい、沈殿、エレクトロゾーン（ｅｌｅｃｔｒｏｚｏｎｅ）・センシング（ｃｏｕｌｔｅｒ ｃｏｕｎｔｅｒ）、顕微鏡、又は小角レーザー光散乱（ＬＡＬＬＳ）。本発明に関して好ましい方法は、最も医薬産業で一般的に使用される方法であり、例えばレーザー回折又は篩分析である。
【００５１】
本発明の投与形態は、当業界で知られた医薬として許容される任意の賦形剤を含むことができる。
【００５２】
好ましい実施態様において、賦形剤は、ビタミンＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン・カリウムを含むポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、リン酸カルシウム、例えば無水第二リン酸カルシウム、一水和物を含むラクトース、コロイドシリコーン二酸化物、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロース、炭酸ナトリウム、ポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティング、例えばオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）のうちの少なくとも１つである。
【００５３】
別の好ましい実施態様において、賦形剤は、マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルポビドン、ビタミンＥ、トリス・ヒドロキシメチルアミノエタン、無水第二リン酸カルシウム、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティング、例えばオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）のうちの少なくとも１つである。
【００５４】
更なる実施態様において、賦形剤は、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、カルシウム・マグネシウム炭酸塩、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムの炭酸塩又は重炭酸塩；リン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩又はピロリン酸塩；カルボン酸又は脂肪酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；カルシウム・マグネシウム酢酸塩、アスパラギン酸又はグルタミン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；リジン又はアルギニンの炭酸塩；リジン、アルギニン、シスチン又はヒスチジンの重炭酸塩；リジン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、アスパラギン又はグルタミンの遊離塩基形態；リジン、アルギニン又はヒスチジンのカルボン酸塩；シスチン、フェノール、ビオフェノール（ｂｉｏｐｈｅｎｏｌ）又はフラボノイドの塩形態、ビタミンＰ、チロシン、イソフラボン、アミン官能基を担持するポリマー、それらの塩形態において酸官能基を担持するポリマー、酢酸ポリビニル又はフタル酸ポリビニル；及び、４．５超の等電点を有するペプチド又はタンパク質のうちの少なくとも１つである。
【００５５】
本発明は、本発明の医薬投与形態を調製する方法も包含する。
【００５６】
１つの実施態様において、本発明は、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法であって、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤の混合物を調製すること、及びこの混合物を投与形態へと製剤化することを含んで成り、当該投与形態が、Ｃmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満の食物効果を示す、前記方法を包含する。
【００５７】
アトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチン、又は微粉化アトルバスタチンのうちの少なくとも１つを含む。別の実施態様において、アトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、又は微粉化アトルバスタチンのうちの少なくとも１つを含む。
【００５８】
１つの実施態様において、本発明の医薬投与形態を調製する方法は、アトルバスタチンとビタミンＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン・カリウムを含むポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、リン酸カルシウム、例えば無水第二リン酸カルシウム、一水和物を含むラクトース、コロイドシリコーン二酸化物、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロース、炭酸ナトリウム、ポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩のうちの少なくとも１つとの混合物を調製すること、この混合物を投与形態へと製剤化することを含む。
【００５９】
別の実施態様において、本発明の医薬投与形態を調製する方法は、アトルバスタチンとマンニトール、クロスポビドン、ポリビニルポビドン、ビタミンＥ、トリス・ヒドロキシメチルアミノエタン、無水第二リン酸カルシウム、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩のうちの少なくとも１つとの混合物を調製すること、この混合物を投与形態へと製剤化することを含む。
【００６０】
当業者は、本明細書中で例示されたもののような他の賦形剤を、アトルバスタチンとの混合物に転換することもできることを認識するだろう。
【００６１】
本発明の投与形態は、医薬製剤のための慣習の処理技術に従って調製することができ、ここで、成分は、医薬として許容される賦形剤と共に、投与形態へと安定的に処理及び製剤化され、例えば錠剤へと圧縮される。
【００６２】
好ましい実施態様において、この方法は、投与形態を、経口投与形態、例えば錠剤へと製剤化することを含む。より好ましくは、この投与形態は、錠剤へと製剤化されて、コーティング、例えばオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）を用いてコーティングされる。
【００６３】
１つの実施態様において、本発明の医薬投与形態を調製する方法は、アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤の混合物を調製すること、この混合物を造粒して顆粒を形成すること、及びこの顆粒を投与形態へと製剤化することを含む。
【００６４】
用語「造粒」は、顆粒が製造される工程を表す。造粒は、当業界で知られた任意の方法により実施することができる。
【００６５】
１つの実施態様において、本発明の医薬投与形態を調製する方法は、アトルバスタチン及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤の混合物を調製すること、ビタミンＥ及びヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る溶液を調製すること、この溶液を上記混合物と共に造粒して顆粒を得ること、クロスポビドン又はコロイドシリコーン二酸化物の少なくとも１つをこの顆粒と混合すること、及びステアリン酸マグネシウム又はタルクの少なくとも１つを加えて投与形態を形成することを含む。
【００６６】
好ましい実施態様において、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン、リン酸カルシウム、又はラクトースの少なくとも１つを、造粒の前にアトルバスタチンと共に混合物に加える。好ましくは、全ての成分は、造粒の前に混合物へと加え、より好ましくは、アトルバスタチンカルシウム、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン、リン酸カルシウム、及びラクトースの順で加える。
【００６７】
より好ましい実施態様において、本発明は、アトルバスタチンと微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン・カリウム、無水第二リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物の少なくとも１つとの混合物を調製すること、ビタミンＥ及びヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る溶液を調製すること、この溶液を上記混合物と共に造粒して顆粒を得ること、クロスポビドン及びコロイドシリコーン二酸化物をこの顆粒と共に混合すること、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを加えて顆粒混合物を形成すること、この顆粒混合物を錠剤へと圧縮すること、及びこの錠剤をコーティングして投与形態を形成することにより、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法を包含する。
【００６８】
本発明の別の実施態様は、有効量の本発明の投与形態をそれを必要とする患者に投与することにより、低密度リポタンパク質を低下させる方法を包含する。
【００６９】
本明細書中で用いる場合、「有効量」は、疾患又は他の所望されない病状を処置するために患者に投与された場合に、疾患又は症状の観点から有益な効果を有するのに十分であるアトルバスタチンの量を意味する。「有効量」は、処置される患者の疾患又は症状及びその重度、及び年齢、体重などによって変わるだろう。アトルバスタチンの有効量を決定することは、当業界の通常の技術の範囲内であり、ルーチンな実験以上のものを必要としない。
【００７０】
好ましい実施態様におおいて、アトルバスタチンは、約５％〜約２０％、より好ましくは約５％〜約１０％、より好ましくは約８％の量で存在する。
【００７１】
本発明の医薬組成物の好ましい単位投与は、典型的に、０．５〜１００ｍｇのアトルバスタチンを含む。より通常には、アトルバスタチンは、２．５ｍｇ〜８０ｍｇの量の単位用量で存在する。
【００７２】
本発明により意図される投与形態は、希釈剤、例えばセルロース誘導物質、例えば粉末セルロース、微結晶性セルロース、超微粒セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩、及び他の置換及び非置換セルロース；デンプン；アルファデンプン；無機希釈剤、例えば炭酸カルシウム及び二リン酸カルシウム及び医薬産業で知られた他の希釈剤を含み得る。また、他の適切な賦形剤は、ワックス、糖及び糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、アクリレート重合体及び共重合体、並びにペクチン、デキストリン及びゼラチンを含む。
【００７３】
本発明の意図の範囲内である更なる賦形剤は、結合剤、例えばアカシアガム、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース、及び湿式及び乾式造粒及び直接的な圧縮錠剤化方法において使用される他の結合剤を含む。賦形剤は、更に崩壊剤、例えばナトリウムデンプングリコール酸塩、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及び他のものを含み得る。更に、賦形剤は、錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム及びナトリウム・ステアリル・フマル酸塩；香味料；甘味料；防腐剤；薬剤非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、吸入及び点眼投与を含み得る。任意の初手の場合において最も適切な経路は、処置される症状の性質及び重度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。薬剤は、都合良くは、単位投与形態で存在し、薬剤の当業界で周知の任意の方法により調製することができる。
【００７４】
投与形態は、固形投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サッシェ（ｓａｃｈｅｔ）、トローチ及びロセンジ（ｌｏｓｅｎｇｅ）、並びに液体懸濁液及びエリキシル剤を含む。
【００７５】
カプセル製剤は、ゼラチン又は他の従来の封入物質により作られる。錠剤及び粉末はコーティングすることができる。錠剤及び粉末は、腸溶コーティングでコーティングすることができる。腸溶コーティング粉末形態は、フタル酸セルロース酢酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、ポリビニルアルコールフタル酸塩、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリル酸塩の共重合体などの物質を含んで成るコーティングを有することができ、必要あれば、それらは適切な可塑剤及び／又は増量剤と共に使用することができる。コーティング錠剤は、錠剤の表面上にコーティングを有することができ、或いは腸溶性コーティングで粉末又は顆粒を含んで成る錠剤であることができる。
【００７６】
特定の好ましい実施態様を用いて本発明を説明したが、他の実施態様は、明細書を考慮することにより、当業者に対して明らかになるだろう。本発明は、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に説明する以下の実施例を参照することにより更に規定される。本発明の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両方に対して多くの変更を実施することができることは、当業者に対して明らかとなるだろう。
【実施例】
【００７７】
実施例９におけるアトルバスタチン製剤の調製
造粒溶液−ビタミンＥ（ＴＰＧＳ）及びヒドロキシプロピルセルロースを、９５％のエタノールに溶解した。
【００７８】
パートＩ−以下の物質を、以下の順序でＤｉｏｓｎａ高せん断ミキサー中に移した：ラクトース一水和物、クロスカルメロース・ナトリウム、アトルバスタチンヘミ−カルシウム、メグルミンナトリウム重炭酸塩、無水第二リン酸カルシウム、マグネシウム・アルミニウム・メタケイ酸塩、ポラクリリン・カリウム、及び微結晶性セルロース。物質を３分間混合し、それが乾燥により２．２％の損失に達するまでＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１５流動床乾燥機中で乾式造粒した。得られた顆粒を、０．８ｍｍの篩いセットを備えた振動造粒機（Ｆｒｅｗｉｔｔ）を通して、中程度の速度でサイズ剤を施し、乾燥ブレンダー中に移した。
【００７９】
パートＩＩ−クロスポビドンを１０分間顆粒と混合した。
【００８０】
パートＩＩＩ−タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加し、５分間混合し、そして、次いでその物質を９６３ｍｇの錠剤へと圧縮した。
【００８１】
錠剤を、精製水中でＯｐａｄｒｙ ＹＳ ＩＲ ７００３ Ｈ ホワイトの懸濁液を用いてコーティングし、以下の条件下でコーティングした錠剤を形成した：２５００錠のバッチサイズに対して、吸気温度５５〜６５℃、排気温度３８〜４４℃、スプレー速度１５〜２５ｇ／分。
【００８２】
実施例１〜８、１０及び１１は、同様に調製することができる。
【００８３】
アトルバスタチン製剤のバイオアベイラビリティの結果
以下の表アトルバスタチン、実施例１〜１１で調製したアトルバスタチン製剤の組成物及びバイオアベイラビリティを説明する。
【００８４】
表１．実施例１〜１１に関するアトルバスタチン製剤及びバイオアベイラビリティのデータ
【表１】
【００８５】
実施例１〜８の製剤は、非微粉化のＡＰＩグレードのアトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩを含む。実施例９の製剤は、エアージェットミルにより微粉化したＡＰＩグレードのアトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩを含む。微粉化アトルバスタチンは、９０％の１０ミクロン未満の粒径を有する粒子、及び５０％の６ミクロン未満の粒子を含む。
【００８６】
実施例１０の製剤は、微粉化したＡＰＩグレードのアトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖを含む。実施例１１の製剤は、非微粉化のＡＰＩグレードのアトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖを含む。
【００８７】
表１に示すように、摂食状態に置けるアトルバスタチンの投与に関連する食物効果は、実施例９、１０及び１１で説明するように本発明の投与形態を用いて減少する。
【００８８】
対象は、８０ｍｇの用量で１０時間（一晩）絶食する。本発明の投与形態を摂取する摂食状態の１２〜１８人のボランティアに関するＡＵＣの平均値は摂食状態のＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）を摂取する人に関するＡＵＣの平均値と比較して、より大きい。
【００８９】
アトルバスタチン製剤の溶解結果
以下の表は、溶解媒体として５０ＲＰＭでのパドル法（ＵＳＰタイプＩＩ）及び９００ｍｌ、３７℃の水を用いて得られた実施例１〜１１に関する溶解データを含む。
【００９０】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）有効量のアトルバスタチン；及び
（ｂ）医薬として許容される賦形剤
を含んで成る、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態であって、当該投与形態がＣmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満の食物効果を示し、アトルバスタチンが、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチン、及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含む、前記医薬投与形態。
【請求項２】
アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項３】
前記投与形態が、約３０％未満の食物効果を示す、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項４】
前記投与形態が、約２０％未満の食物効果を示す、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項５】
約８０ｍｇのアトルバスタチンで投与した場合に、前記投与形態が、少なくとも約２０ｎｇ／ｍｇのＣmax-fedを示す、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項６】
約８０ｍｇのアトルバスタチンで投与した場合に、前記投与形態が、少なくとも約３０ｎｇ／ｍｇのＣmax-fedを示す、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項７】
約８０ｍｇのアトルバスタチンで投与した場合に、前記投与形態が、少なくとも約４０ｎｇ／ｍｇのＣmax-fedを示す、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項８】
アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖを含んで成る請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項９】
最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ及び微粉化ヘミ−カルシウム型Ｖから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項１０】
アトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項１１】
最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩ及び微粉化ヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項１２】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムエタノレート、アトルバスタチンヘミ−カルシウムイパノレート、及びアトルバスタチンヘミ−カルシウム水和物から成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項１３】
最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項１４】
最大で約２０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項１５】
最大で約１０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項１６】
最大で約５０ミクロンの粒径を有する微粉化アトルバスタチンを含んで成る、請求項２に記載の医薬投与形態。
【請求項１７】
最大で約２０ミクロンの粒径を有する微粉化アトルバスタチンを含んで成る、請求項２に記載の医薬投与形態。
【請求項１８】
最大で約１０ミクロンの粒径を有する微粉化アトルバスタチンを含んで成る、請求項２に記載の医薬投与形態。
【請求項１９】
最大で約５０ミクロンの粒径を有する微粉化アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖを含んで成る、請求項２に記載の医薬投与形態。
【請求項２０】
最大で約５０ミクロンの粒径を有する微粉化アトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩを含んで成る、請求項２に記載の医薬投与形態。
【請求項２１】
前記賦形剤が、ビタミンＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、リン酸カルシウム、ラクトース、コロイドシリコーン二酸化物、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロース、炭酸ナトリウム、ポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項２２】
前記賦形剤が、マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、ビタミンＥ、トリス・ヒドロキシメチルアミノエタン、無水第二リン酸カルシウム、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項２３】
前記賦形剤が、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、カルシウム・マグネシウム炭酸塩、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムの炭酸塩又は重炭酸塩；リン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩又はピロリン酸塩；カルボン酸又は脂肪酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；カルシウム・マグネシウム酢酸塩、アスパラギン酸又はグルタミン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；リジン又はアルギニンの炭酸塩；リジン、アルギニン、シスチン又はヒスチジンの重炭酸塩；リジン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、アスパラギン又はグルタミンの遊離塩基形態；リジン、アルギニン又はヒスチジンのカルボン酸塩；シスチン、フェノール、ビオフェノール（ｂｉｏｐｈｅｎｏｌ）又はフラボノイドの塩形態、ビタミンＰ、チロシン、イソフラボン、アミン官能基を担持するポリマー、それらの塩形態において酸官能基を担持するポリマー、酢酸ポリビニル又はフタル酸ポリビニル；及び、４．５超の等電点を有するペプチド又はタンパク質からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項２４】
経口投与形態の請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項２５】
錠剤の形態の請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項２６】
アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法であって、
（ａ）アトルバスタチン及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤の混合物を調製する段階、及び
（ｂ）この混合物を投与形態へと製剤化する段階を含んで成り、
当該投与形態が、Ｃmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満の食物効果を示し、アトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチン、及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含む前記方法。
【請求項２７】
アトルバスタチンが、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
約８０ｍｇのアトルバスタチンで投与した場合に、前記投与形態が、少なくとも約２０ｎｇ／ｍｇのＣmax-fedを示す、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
約８０ｍｇのアトルバスタチンで投与した場合に、前記投与形態が、少なくとも約３０ｎｇ／ｍｇのＣmax-fedを示す、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
約８０ｍｇのアトルバスタチンで投与した場合に、前記投与形態が、少なくとも約４０ｎｇ／ｍｇのＣmax-fedを示す、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
アトルバスタチンがアトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
アトルバスタチンがアトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
アトルバスタチンが最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記賦形剤が、ビタミンＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、リン酸カルシウム、ラクトース、コロイドシリコーン二酸化物、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロース、炭酸ナトリウム、ポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記賦形剤が、マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、ビタミンＥ、トリス・ヒドロキシメチルアミノエタン、無水第二リン酸カルシウム、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記賦形剤が、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、カルシウム・マグネシウム炭酸塩、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムの炭酸塩又は重炭酸塩；リン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩又はピロリン酸塩；カルボン酸又は脂肪酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；カルシウム・マグネシウム酢酸塩、アスパラギン酸又はグルタミン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；リジン又はアルギニンの炭酸塩；リジン、アルギニン、シスチン又はヒスチジンの重炭酸塩；リジン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、アスパラギン又はグルタミンの遊離塩基形態；リジン、アルギニン又はヒスチジンのカルボン酸塩；シスチン、フェノール、ビオフェノール（ｂｉｏｐｈｅｎｏｌ）又はフラボノイドの塩形態、ビタミンＰ、チロシン、イソフラボン、アミン官能基を担持するポリマー、それらの塩形態において酸官能基を担持するポリマー、酢酸ポリビニル又はフタル酸ポリビニル；及び、４．５超の等電点を有するペプチド又はタンパク質からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
（ａ）アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤の混合物を調製する段階、
（ｂ）この混合物を造粒して顆粒を形成する段階、及び
（ｃ）この顆粒を投与形態へと製剤化する段階、
を含んで成る、請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
（ａ）アトルバスタチン及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤の混合物を調製する段階、
（ｂ）ビタミンＥ及びヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る溶液を調製する段階、
（ｃ）この溶液を上記混合物と共に造粒して顆粒を得る段階、
（ｄ）クロスポビドン又はコロイドシリコーン二酸化物の少なくとも１つをこの顆粒と混合する段階、及び
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム又はタルクの少なくとも１つを加えて投与形態を形成する段階、
を含んで成る、請求項２６に記載の方法。
【請求項３９】
段階（ａ）の混合物に、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン・カリウム、無水第二リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物から成る群から選択される少なくとも１つのメンバーを添加することを更に含んで成る、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
混合物を経口投与形態に製剤化する、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
混合物を錠剤へと圧縮する、請求項２６に記載の方法。
【請求項４２】
錠剤をコーティングすることを更に含んで成る、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
（ａ）アトルバスタチンヘミ−カルシウム、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン・カリウム、無水第二リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物の混合物を調製する段階、
（ｂ）ビタミンＥ及びヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る溶液を調製する段階、
（ｃ）この溶液を上記混合物と共に造粒して顆粒を得る段階、
（ｄ）クロスポビドン及びコロイドシリコーン二酸化物をこの顆粒と共に混合する段階、
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム及びタルクを加える段階、
（ｆ）得られた混合物を錠剤へと圧縮する段階、及び
（ｇ）この錠剤をコーティングして投与形態を形成する段階、
を含んで成る、請求項２６に記載の方法。
【請求項４４】
請求項２６に記載の方法により調製した投与形態。
【請求項４５】
請求項２７に記載の方法により調製した投与形態。
【請求項４６】
請求項２６に記載の方法により調製した投与形態を、それを必要とする患者に投与することを含んで成る、低密度リポタンパク質を低下させる方法。
【請求項４７】
請求項２７に記載の方法により調製した投与形態を、それを必要とする患者に投与することを含んで成る、低密度リポタンパク質を低下させる方法。
【請求項４８】
請求項２６に記載の投与形態を、それを必要とする患者に投与することを含んで成る、低密度リポタンパク質を低下させる方法。
【請求項４９】
請求項２７に記載の投与形態を、それを必要とする患者に投与することを含んで成る、低密度リポタンパク質を低下させる方法。
【請求項１】
（ａ）有効量のアトルバスタチン；及び
（ｂ）医薬として許容される賦形剤
を含んで成る、アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態であって、当該投与形態がＣmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満の食物効果を示し、アトルバスタチンが、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチン、及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含む、前記医薬投与形態。
【請求項２】
アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項３】
前記投与形態が、約３０％未満の食物効果を示す、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項４】
前記投与形態が、約２０％未満の食物効果を示す、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項５】
約８０ｍｇのアトルバスタチンで投与した場合に、前記投与形態が、少なくとも約２０ｎｇ／ｍｇのＣmax-fedを示す、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項６】
約８０ｍｇのアトルバスタチンで投与した場合に、前記投与形態が、少なくとも約３０ｎｇ／ｍｇのＣmax-fedを示す、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項７】
約８０ｍｇのアトルバスタチンで投与した場合に、前記投与形態が、少なくとも約４０ｎｇ／ｍｇのＣmax-fedを示す、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項８】
アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖを含んで成る請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項９】
最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ及び微粉化ヘミ−カルシウム型Ｖから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項１０】
アトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項１１】
最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩ及び微粉化ヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項１２】
アトルバスタチンヘミ−カルシウムエタノレート、アトルバスタチンヘミ−カルシウムイパノレート、及びアトルバスタチンヘミ−カルシウム水和物から成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項１３】
最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項１４】
最大で約２０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項１５】
最大で約１０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンを含んで成る、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項１６】
最大で約５０ミクロンの粒径を有する微粉化アトルバスタチンを含んで成る、請求項２に記載の医薬投与形態。
【請求項１７】
最大で約２０ミクロンの粒径を有する微粉化アトルバスタチンを含んで成る、請求項２に記載の医薬投与形態。
【請求項１８】
最大で約１０ミクロンの粒径を有する微粉化アトルバスタチンを含んで成る、請求項２に記載の医薬投与形態。
【請求項１９】
最大で約５０ミクロンの粒径を有する微粉化アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖを含んで成る、請求項２に記載の医薬投与形態。
【請求項２０】
最大で約５０ミクロンの粒径を有する微粉化アトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩを含んで成る、請求項２に記載の医薬投与形態。
【請求項２１】
前記賦形剤が、ビタミンＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、リン酸カルシウム、ラクトース、コロイドシリコーン二酸化物、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロース、炭酸ナトリウム、ポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項２２】
前記賦形剤が、マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、ビタミンＥ、トリス・ヒドロキシメチルアミノエタン、無水第二リン酸カルシウム、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項２３】
前記賦形剤が、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、カルシウム・マグネシウム炭酸塩、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムの炭酸塩又は重炭酸塩；リン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩又はピロリン酸塩；カルボン酸又は脂肪酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；カルシウム・マグネシウム酢酸塩、アスパラギン酸又はグルタミン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；リジン又はアルギニンの炭酸塩；リジン、アルギニン、シスチン又はヒスチジンの重炭酸塩；リジン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、アスパラギン又はグルタミンの遊離塩基形態；リジン、アルギニン又はヒスチジンのカルボン酸塩；シスチン、フェノール、ビオフェノール（ｂｉｏｐｈｅｎｏｌ）又はフラボノイドの塩形態、ビタミンＰ、チロシン、イソフラボン、アミン官能基を担持するポリマー、それらの塩形態において酸官能基を担持するポリマー、酢酸ポリビニル又はフタル酸ポリビニル；及び、４．５超の等電点を有するペプチド又はタンパク質からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項２４】
経口投与形態の請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項２５】
錠剤の形態の請求項１に記載の医薬投与形態。
【請求項２６】
アトルバスタチンの投与が直面する食物効果を減少させる医薬投与形態を調製する方法であって、
（ａ）アトルバスタチン及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤の混合物を調製する段階、及び
（ｂ）この混合物を投与形態へと製剤化する段階を含んで成り、
当該投与形態が、Ｃmax値により特徴付けられた場合に約４５％未満の食物効果を示し、アトルバスタチンは、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ、最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチン、及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含む前記方法。
【請求項２７】
アトルバスタチンが、アトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖ及び微粉化アトルバスタチンから成る群から選択される少なくとも１つのアトルバスタチンを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
約８０ｍｇのアトルバスタチンで投与した場合に、前記投与形態が、少なくとも約２０ｎｇ／ｍｇのＣmax-fedを示す、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
約８０ｍｇのアトルバスタチンで投与した場合に、前記投与形態が、少なくとも約３０ｎｇ／ｍｇのＣmax-fedを示す、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
約８０ｍｇのアトルバスタチンで投与した場合に、前記投与形態が、少なくとも約４０ｎｇ／ｍｇのＣmax-fedを示す、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
アトルバスタチンがアトルバスタチンヘミ−カルシウム型Ｖを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
アトルバスタチンがアトルバスタチンヘミ−カルシウム型ＶＩＩＩを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
アトルバスタチンが最大で約５０ミクロンの平均粒径を有するアトルバスタチンを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記賦形剤が、ビタミンＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、リン酸カルシウム、ラクトース、コロイドシリコーン二酸化物、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロース、炭酸ナトリウム、ポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）、マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記賦形剤が、マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、ビタミンＥ、トリス・ヒドロキシメチルアミノエタン、無水第二リン酸カルシウム、ナトリウム・ステアリル・フマル酸塩、及びコーティングから成る群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記賦形剤が、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、カルシウム・マグネシウム炭酸塩、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムの炭酸塩又は重炭酸塩；リン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩又はピロリン酸塩；カルボン酸又は脂肪酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；カルシウム・マグネシウム酢酸塩、アスパラギン酸又はグルタミン酸のアンモニウム塩又はアルカリ金属塩；リジン又はアルギニンの炭酸塩；リジン、アルギニン、シスチン又はヒスチジンの重炭酸塩；リジン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、アスパラギン又はグルタミンの遊離塩基形態；リジン、アルギニン又はヒスチジンのカルボン酸塩；シスチン、フェノール、ビオフェノール（ｂｉｏｐｈｅｎｏｌ）又はフラボノイドの塩形態、ビタミンＰ、チロシン、イソフラボン、アミン官能基を担持するポリマー、それらの塩形態において酸官能基を担持するポリマー、酢酸ポリビニル又はフタル酸ポリビニル；及び、４．５超の等電点を有するペプチド又はタンパク質からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
（ａ）アトルバスタチン及び医薬として許容される賦形剤の混合物を調製する段階、
（ｂ）この混合物を造粒して顆粒を形成する段階、及び
（ｃ）この顆粒を投与形態へと製剤化する段階、
を含んで成る、請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
（ａ）アトルバスタチン及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤の混合物を調製する段階、
（ｂ）ビタミンＥ及びヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る溶液を調製する段階、
（ｃ）この溶液を上記混合物と共に造粒して顆粒を得る段階、
（ｄ）クロスポビドン又はコロイドシリコーン二酸化物の少なくとも１つをこの顆粒と混合する段階、及び
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム又はタルクの少なくとも１つを加えて投与形態を形成する段階、
を含んで成る、請求項２６に記載の方法。
【請求項３９】
段階（ａ）の混合物に、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン・カリウム、無水第二リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物から成る群から選択される少なくとも１つのメンバーを添加することを更に含んで成る、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
混合物を経口投与形態に製剤化する、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
混合物を錠剤へと圧縮する、請求項２６に記載の方法。
【請求項４２】
錠剤をコーティングすることを更に含んで成る、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
（ａ）アトルバスタチンヘミ−カルシウム、微結晶性セルロース、クロスポビドン、重炭酸ナトリウム、メグルミン、ポラクリリン・カリウム、無水第二リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物の混合物を調製する段階、
（ｂ）ビタミンＥ及びヒドロキシプロピルセルロースを含んで成る溶液を調製する段階、
（ｃ）この溶液を上記混合物と共に造粒して顆粒を得る段階、
（ｄ）クロスポビドン及びコロイドシリコーン二酸化物をこの顆粒と共に混合する段階、
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム及びタルクを加える段階、
（ｆ）得られた混合物を錠剤へと圧縮する段階、及び
（ｇ）この錠剤をコーティングして投与形態を形成する段階、
を含んで成る、請求項２６に記載の方法。
【請求項４４】
請求項２６に記載の方法により調製した投与形態。
【請求項４５】
請求項２７に記載の方法により調製した投与形態。
【請求項４６】
請求項２６に記載の方法により調製した投与形態を、それを必要とする患者に投与することを含んで成る、低密度リポタンパク質を低下させる方法。
【請求項４７】
請求項２７に記載の方法により調製した投与形態を、それを必要とする患者に投与することを含んで成る、低密度リポタンパク質を低下させる方法。
【請求項４８】
請求項２６に記載の投与形態を、それを必要とする患者に投与することを含んで成る、低密度リポタンパク質を低下させる方法。
【請求項４９】
請求項２７に記載の投与形態を、それを必要とする患者に投与することを含んで成る、低密度リポタンパク質を低下させる方法。
【公表番号】特表２００９−５１６６８１（Ｐ２００９−５１６６８１Ａ）
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４１１４１（Ｐ２００８−５４１１４１）
【出願日】平成１７年１１月２３日（２００５．１１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４２７８９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５８６６４
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月２３日（２００５．１１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４２７８９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５８６６４
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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