アミノアルカノール誘導体
記載されているのは、式Ｉ
【化１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は請求の範囲で定義の通りである。〕の化合物である；このような化合物は興味深い薬理学的特性を有する。
【化１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は請求の範囲で定義の通りである。〕の化合物である；このような化合物は興味深い薬理学的特性を有する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アミノアルカノール誘導体および医薬としてのそれらの使用、このような化合物の製造法およびこのような方法に有用な中間体化合物に関する。
【０００２】
より特に、本発明は、遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
〔式中、Ｒ１はＣ２−８−アルキレンであり；
Ｒ２は所望によりハロゲンで置換されているＣ１−２０−アルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−２０−アルキルであり；そして
Ｒ６はＣ１−２０アルキルまたは式ａ)
【化２】
(式中、Ｒ３はＣ２−８−アルキレンであり、そしてＲ４はＨまたは所望によりハロゲンで置換されているＣ１−２０アルキルである)
のラジカルである。〕
の化合物に関する。
【０００３】
アルキルは直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
本発明の一つの態様において、Ｒ６はＣ１−２０アルキルである。他の態様において、Ｒ６は式ａ)のラジカルである。Ｒ５またはＲ６がＣ１−２０アルキルであるとき、好ましくは１４個までの炭素原子のアルキルであるのが好ましいであろう。
【０００４】
好ましい式Ｉの化合物は、式ａ)のラジカル中のＲ１および／またはＲ３がＣ１−４アルキレン、例えばエチレンであるものである。式ａ)のラジカルはオルト、メタまたはパラにあってよく、好ましくはメタまたはオルトである。
【０００５】
Ｒ２は好ましくは所望によりハロゲンで置換されているＣ６−１４−アルキル、例えばオクチルである。Ｒ２はオルト、メタまたはパラにあってよく、好ましくはパラである。
【０００６】
Ｒ６は好ましくは式ａ)のラジカルである。Ｒ４は好ましくはＨまたは所望によりハロゲンで置換されているＣ６−１４−アルキル、例えばオクチルである。Ｒ４はオルト、メタまたはパラにあってよく、好ましくはパラである。
【０００７】
特に好ましい化合物は、遊離形または塩形の、式II
【化３】
〔式中、
ｎは、１〜４の整数、例えば２であり；
ｍは、２〜４の整数、例えば２であり；
Ｒ'２はＣ６−１４−アルキル、例えばオクチルであり；そして
Ｒ'４はＨまたはＣ６−１４−アルキル、例えばＨまたはオクチルである。〕
の化合物である。
【０００８】
本発明の化合物は遊離形または塩形で、例えば有機または無機酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸酸との、例えば付加塩で存在し得る。
【０００９】
本発明の式Ｉの化合物および塩は、水和物および溶媒和物形を包含する。
【００１０】
式Ｉの化合物は、式III：
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は式Ｉで定義の通りであり、およびＲ、Ｒ'およびＲ”の各々は保護基である。〕
の化合物を脱保護し、得られた式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収することを含む、方法により製造し得る。
【００１１】
該方法は当分野で既知の方法に従い、例えば実施例に記載の通りの、例えば塩基−または酸−触媒加水分解に従い行い得る。
【００１２】
保護基、それらの挿入および除去は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc., Second Edition 1991に記載されている。好ましくは各保護基、例えばアミノ保護基Ｒおよび／またはヒドロキシ保護基Ｒ'およびＲ”の一方または両方がアシル、例えば残基Ｒｙ−ＣＯ−(ここで、ＲｙはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキル、例えばアセチルである)である。
【００１３】
必要であれば、遊離形で得た式Ｉの化合物を所望の塩形に変換し得、または逆も可能である。
【００１４】
出発物質として使用し、かつＲ６が式ａ)のラジカルである式IIIの化合物は、式IV
【化５】
〔式中、
Ｒ、Ｒ'、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記の通りであり；
Ｒ”４はＲ４の意味を有するか、または−ＣＯ−Ｃ１−１９アルキルであり；そして
ｑは、０〜６の整数である。〕
の化合物の既知方法を使用した還元、例えば水素およびパラジウム触媒での還元により製造し得る。式IVの化合物はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ形態であり得る。
【００１５】
式IVの化合物は、式Ｖ
【化６】
〔式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記の通りであり；そして
Ｘはハロゲノ、例えばブロモである。〕
の化合物と、式VI：
【化７】
〔式中、ｑおよびＲ”４は上記での通りである。〕
の化合物を、例えば既知の方法を使用して、例えばHeckカップリング、例えばＰｄ(Ｐ(Ｃ６Ｈ５)３)４またはＰｄ(II)−アセテート／Ｐ(ｔ−Ｂｕ)３との反応により反応させることにより製造できる。
【００１６】
式ＶおよびVIの好ましい化合物は、式IIの化合物の製造に使用できるもの、すなわちＲ１がＣ１−４アルキレンであり、そしてＲ２がパラ位にあり、かつ式IIで定義のＲ'２と等しい式Ｖの化合物、およびＲ４がパラ位にあり、かつ式IIで定義のＲ'４と等しく、式(ａ)のラジカルは好ましくはメタ位またはオルト位にある式VIの化合物である。
【００１７】
式Ｖの化合物は、式VII：
【化８】
〔式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記の通りである。〕
の化合物をハロゲン化、例えば臭素化剤、例えばＨＢｒ、Ｂｒ２またはＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化することにより製造できる。この工程で形成される、ハロゲン原子がベンゼン環の別の位置に結合している式Ｖの化合物の異性体を、標準法、例えばカラムクロマトグラフィーにより分離し得る。好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドでの臭素化を室温で行う。
【００１８】
式IIIからＶの化合物は、式ＩおよびIIの化合物の製造に有用な中間体であり、また本発明の一部を構成する。式VIおよびVIIの化合物は既知であるか、または既知の方法に従い製造できる。
下記非限定的実施例は本発明を説明する。
【００１９】
実施例：２−アミノ−２−(２−｛４−オクチル−３−［２−(４−オクチル−フェニル)−エチル］−フェニル｝−エチル)−プロパン−１,３−ジオール(１)および２−アミノ−２−(２−｛４−オクチル−２−［２−(４−オクチル−フェニル)−エチル］−フェニル｝−エチル)−プロパン−１,３−ジオール(２)
【化９】
ａ)４００ml 酢酸を３０ｇ 酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−(４−オクチル−フェニル)−ブチルエステルに添加する。この無色溶液に、室温で２４.６ｇ Ｎ−ブロモスクシンイミドを添加し、得られた混合物を室温かつ暗所で１ヶ月撹拌する。その後１ｌ 塩化メチレンを添加し、混合物を水で洗浄する。有機相を蒸発乾固し、Ｂｒがオルトまたはパラにある、２個のブロモ−異性体の混合物を含む褐色結晶性残渣を産生する：
【化１０】
得られた２個の異性体をchiralpak-ADでカラムクロマトグラフィーで、１００：５Ｖ／Ｖのｎ−ヘキサン／プロパノールの混合物を溶離剤として使用して分離する。
【００２０】
ｂ１)６ｇ 酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−(３−ブロモ−４−オクチル−フェニル)−ブチルエステル、０.８７ｇ 酢酸ナトリウム、３.０８ｇ ４−オクタノイル−１−ビニル−ベンゼンおよび２.０６ｇ テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−Ｐｄを１２０ml ジメチルホルムアミドに溶解し、混合物を１５０℃で２時間加熱する。さらに、０.５２ｇ テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−Ｐｄを添加し、混合物をさらに１５０℃で２時間加熱する。黒色混合物を濃縮乾固する。１０ml アセトニトリルを添加し、混合物をCellflokで濾過し、再び濃縮する。得られた褐色油状物を５０ml アセトニトリルに溶解し、アセトニトリルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−｛４−オクチル−２−［３−(４−オクチル−フェニル)−ビニル］−フェニル｝−ブチルエステルを得る。
【００２１】
ｂ２)２２.５ｇ 酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−(２−ブロモ−４−オクチル−フェニル)−ブチルエステル、１.２１ｇ 酢酸ナトリウム、４.２５ｇ ４−オクタノイル−１−ビニル−ベンゼンおよび２７７mg 酢酸Ｐｄを２００ml ジメチルホルムアミドに溶解し、混合物を１５０℃に加熱する。１.２ml トリ−ｔ.−ブチル−ホスフィンの添加後、混合物を２時間、１５０℃で撹拌する。反応が終了したとき、５ml 水を添加する。黒色残渣を濃縮乾固し、上記ｂ１)に記載の通り処理する。酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−｛４−オクチル−２−［２−(４−オクチル−フェニル)−ビニル］−フェニル｝−ブチルエステルをカラムクロマトグラフィーでアセトニトリルを溶離剤として使用して精製する。
【００２２】
ｃ１)２.０１ｇのｂ１)の化合物を２００ml エタノールに溶解し、５×４００mg Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物をＨ２で完了するまで水素化する。混合物を次いで濾過し、濃縮乾固する。
【００２３】
ｃ２)２.２８ｇのｂ２)の化合物を２００ml エタノールに溶解し、４×２８５mg Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物をＨ２で完了するまで水素化する。混合物を次いで濾過し、濃縮乾固する。
【００２４】
ｄ１)１.６８ｇのｃ２)の化合物を１５ml メタノールに溶解し、５０℃に加熱する。４.２５ml 水および１.０ml ＮａＯＨの混合物を添加する。得られた混合物を２時間、７０℃で撹拌する。混合物を３.１ｌ 塩化メチレンおよび２.１ｌ 水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物１を得て、それをカラムクロマトグラフィーでヘキサン／イソプロパノール７０／３０を溶離剤として使用して精製する。
【００２５】
ｄ２)２.３５ｇのｃ１)の化合物を２０ml メタノールに溶解し、５０℃に加熱する。６ml 水および１.４６ml ＮａＯＨの混合物を添加する。得られた混合物を２時間、７０℃で撹拌する。混合物を３.１ｌ 塩化メチレンおよび２.１ｌ 水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、表題化合物２を得て、それをカラムクロマトグラフィーでヘキサン／エタノール(７０／３０→８０／２０)を溶離剤として使用して精製する。
ＮＭＲデータは、２個の表題化合物と調和する。
【００２６】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、インビトロおよびインビボ試験で示される通り、価値のある薬理学的特性、例えばＳ１Ｐ受容体のアゴニズムを示し、故に治療に適応される。
【００２７】
Ａ. 個々のヒトＳ１Ｐ受容体に対するＳ１Ｐ受容体アゴニストの結合親和性
ヒトＳ１Ｐ受容体のＨＥＫ２９３細胞への一過性トランスフェクション
Ｓ１Ｐ受容体およびＧｉタンパク質をクローン化し、等量の４種のＥＤＧ受容体のｃＤＮＡ、Ｇｉ−α、Ｇｉ−βおよびＧｉ−γを混合し、ＨＥＫ２９３細胞の単層をリン酸カルシウム沈殿法を使用してトランスフェクトするのに使用する(M. Wigler et al., Cell. 1977; 11; 223およびDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753)。簡単に言うと、２５μgのＤＮＡおよび０.２５Ｍ ＣａＣｌを含むＤＮＡ混合物をＨＥＰＥＳ緩衝化２mM Ｎａ２ＨＰＯ４に添加する。ＨＥＫ２９３細胞のサブコンフルエントな単層を２５mM クロロキンで中毒させ、ＤＮＡ沈殿を次いで細胞に適用する。４時間後、単層をリン酸緩衝化食塩水で洗浄し、培地(９０％１：１ ダルベッコ改変必須培地(ＤＭＥＭ)：Ｆ−１２＋１０％胎児ウシ血清)を再添加した。細胞をＤＮＡの添加４８−７２時間後に、氷上の１０％スクロース含有ＨＭＥ緩衝液(mMで：２０ ＨＥＰＥＳ、５ ＭｇＣｌ２、１ ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)にかき取ることにより回収し、Dounceホモジナイザーを使用して破壊する。８００×ｇで遠心分離後、上清をスクロース無しのＨＭＥで希釈し、１００,０００×ｇで１時間遠心分離する。得られたペレットを、再均質化し、１００,０００×ｇで第２回目の１時間遠心分離を行う。この粗膜ペレットをスクロース含有ＨＭＥに再懸濁し、等分し、液体窒素への浸漬により急速凍結(snap-frozen)する。膜を７０℃で貯蔵する。タンパク質含量をBradfordタンパク質アッセイにより分光学的に測定する。
【００２８】
Ｓ１Ｐ受容体／ＨＥＫ２９３膜調製物を使用したＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＧＴＰγＳ結合実験を、DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57: 753に記載の通りに行う。Ｇ−タンパク質へのリガンド介在ＧＴＰγＳ結合をＧＴＰ結合緩衝液(mMで：５０ ＨＥＰＥＳ、１００ ＮａＣｌ、１０ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.５)中、一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞からの膜調製物２５μgを使用して測定する。リガンドを１０μM ＧＤＰおよび０.１nM ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ(１２００Ci／mmol)の存在下膜に添加し、３０℃で３０分インキュベートする。結合したＧＴＰγＳをBrandel harvester(Gaithersburg, MD)を使用して非結合物から分離し、液体シンチレーションカウンターで計数する。
【００２９】
Ｂ. インビボ：血液リンパ球枯渇
式Ｉの化合物または媒体を、ラットに胃管栄養法により経口で投与する。血液学的モニタリングのための尾血液を、個々の基線値を得るために−１日目に、ならびに投与後２、６、２４、４８および７２時間に得る。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、０.０３から３mg／kgの投与量でとよしたとき、末梢血リンパ球を枯渇させる。
【００３０】
式Ｉの化合物は、故にスフィンゴシン−１ホスフェート(Ｓ１Ｐ)受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして下記のために有用である：
ａ)臓器または組織移植拒絶反応の処置および予防、例えば心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの処置、および骨髄移植後に時々起こる移植片対宿主病の予防のために；特に急性または慢性同種および異種移植片移植拒絶反応の処置または、インスリン産生細胞、例えば膵臓島細胞の移植において；
ｂ)自己免疫疾患または炎症状態、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびそれらの合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、所望により根底の異常反応を伴う炎症疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在疾患の皮膚発現、炎症性眼病、角結膜炎、心筋炎または肝炎の処置および予防。
【００３１】
上記の使用のために必要な投与量はもちろん投与の形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変わるであろう。一般に、十分な結果が、約０.１から約１００mg／体重kgの１日投与量で得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される一日量は、約０.５mgから２０００mgの範囲であり、簡便には例えば１日４回までの分割量で、または遅延形で投与する。
【００３２】
式Ｉの化合物は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、局所的または非経腸的に、例えば静脈内に投与し得る。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による慣用法で製造できる。経口投与用の単位投与形は、例えば、約０.１mgから約５００mgの活性物質を含む。
【００３３】
式Ｉの化合物は、例えば、上記の通り、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与し得る。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３４】
式Ｉの化合物は、唯一の活性成分として、または、免疫調節レジメンの他の薬剤もしくは他の抗炎症剤と、例えば同種移植片急性または慢性拒絶反応または炎症性または自己免疫障害の処置のために投与し得る。例えば、それらはカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはＡＰ２３５７３など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；他のＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０またはその類似体；レフルノミドまたはその類似体；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその類似体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０(ＳＬＡＭ)、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、例えばＣＤ１５４；または他の免疫調節性化合物、例えば、少なくともＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメイン、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合した少なくともＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインを有する、組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばＡＴＣＣ６８６２９と命名)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ、または他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂまたはＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組み合わせて使用できる。
【００３５】
式Ｉの化合物は、他の免疫調節剤または抗炎症剤と投与でき、併用する免疫調節剤または抗炎症剤の投与量は、もちろん、用いる併用剤、処置すべき状態などに依存して変化するであろう。
【００３６】
本発明は、故に下記を提供する：
１. 対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、臓器または組織移植拒絶反応を処置または予防する方法。
【００３７】
２. 対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、自己免疫疾患または炎症状態を処置または予防する方法。
【００３８】
３. 医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３９】
４. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【００４０】
５. 例えば、上記の方法のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【００４１】
６. (ａ)式Ｉの化合物および(ｂ)第二医薬物質(該第二医薬物質は、上記の状態の予防または処置に適している)を含む、医薬的組み合わせ。
【００４２】
７. (ａ)式Ｉの化合物および(ｂ)第二医薬物質(該第二医薬物質は、上記の状態の予防または処置に適している)を、例えば同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アミノアルカノール誘導体および医薬としてのそれらの使用、このような化合物の製造法およびこのような方法に有用な中間体化合物に関する。
【０００２】
より特に、本発明は、遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
〔式中、Ｒ１はＣ２−８−アルキレンであり；
Ｒ２は所望によりハロゲンで置換されているＣ１−２０−アルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−２０−アルキルであり；そして
Ｒ６はＣ１−２０アルキルまたは式ａ)
【化２】
(式中、Ｒ３はＣ２−８−アルキレンであり、そしてＲ４はＨまたは所望によりハロゲンで置換されているＣ１−２０アルキルである)
のラジカルである。〕
の化合物に関する。
【０００３】
アルキルは直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
本発明の一つの態様において、Ｒ６はＣ１−２０アルキルである。他の態様において、Ｒ６は式ａ)のラジカルである。Ｒ５またはＲ６がＣ１−２０アルキルであるとき、好ましくは１４個までの炭素原子のアルキルであるのが好ましいであろう。
【０００４】
好ましい式Ｉの化合物は、式ａ)のラジカル中のＲ１および／またはＲ３がＣ１−４アルキレン、例えばエチレンであるものである。式ａ)のラジカルはオルト、メタまたはパラにあってよく、好ましくはメタまたはオルトである。
【０００５】
Ｒ２は好ましくは所望によりハロゲンで置換されているＣ６−１４−アルキル、例えばオクチルである。Ｒ２はオルト、メタまたはパラにあってよく、好ましくはパラである。
【０００６】
Ｒ６は好ましくは式ａ)のラジカルである。Ｒ４は好ましくはＨまたは所望によりハロゲンで置換されているＣ６−１４−アルキル、例えばオクチルである。Ｒ４はオルト、メタまたはパラにあってよく、好ましくはパラである。
【０００７】
特に好ましい化合物は、遊離形または塩形の、式II
【化３】
〔式中、
ｎは、１〜４の整数、例えば２であり；
ｍは、２〜４の整数、例えば２であり；
Ｒ'２はＣ６−１４−アルキル、例えばオクチルであり；そして
Ｒ'４はＨまたはＣ６−１４−アルキル、例えばＨまたはオクチルである。〕
の化合物である。
【０００８】
本発明の化合物は遊離形または塩形で、例えば有機または無機酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸酸との、例えば付加塩で存在し得る。
【０００９】
本発明の式Ｉの化合物および塩は、水和物および溶媒和物形を包含する。
【００１０】
式Ｉの化合物は、式III：
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は式Ｉで定義の通りであり、およびＲ、Ｒ'およびＲ”の各々は保護基である。〕
の化合物を脱保護し、得られた式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収することを含む、方法により製造し得る。
【００１１】
該方法は当分野で既知の方法に従い、例えば実施例に記載の通りの、例えば塩基−または酸−触媒加水分解に従い行い得る。
【００１２】
保護基、それらの挿入および除去は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc., Second Edition 1991に記載されている。好ましくは各保護基、例えばアミノ保護基Ｒおよび／またはヒドロキシ保護基Ｒ'およびＲ”の一方または両方がアシル、例えば残基Ｒｙ−ＣＯ−(ここで、ＲｙはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキル、例えばアセチルである)である。
【００１３】
必要であれば、遊離形で得た式Ｉの化合物を所望の塩形に変換し得、または逆も可能である。
【００１４】
出発物質として使用し、かつＲ６が式ａ)のラジカルである式IIIの化合物は、式IV
【化５】
〔式中、
Ｒ、Ｒ'、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記の通りであり；
Ｒ”４はＲ４の意味を有するか、または−ＣＯ−Ｃ１−１９アルキルであり；そして
ｑは、０〜６の整数である。〕
の化合物の既知方法を使用した還元、例えば水素およびパラジウム触媒での還元により製造し得る。式IVの化合物はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ形態であり得る。
【００１５】
式IVの化合物は、式Ｖ
【化６】
〔式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記の通りであり；そして
Ｘはハロゲノ、例えばブロモである。〕
の化合物と、式VI：
【化７】
〔式中、ｑおよびＲ”４は上記での通りである。〕
の化合物を、例えば既知の方法を使用して、例えばHeckカップリング、例えばＰｄ(Ｐ(Ｃ６Ｈ５)３)４またはＰｄ(II)−アセテート／Ｐ(ｔ−Ｂｕ)３との反応により反応させることにより製造できる。
【００１６】
式ＶおよびVIの好ましい化合物は、式IIの化合物の製造に使用できるもの、すなわちＲ１がＣ１−４アルキレンであり、そしてＲ２がパラ位にあり、かつ式IIで定義のＲ'２と等しい式Ｖの化合物、およびＲ４がパラ位にあり、かつ式IIで定義のＲ'４と等しく、式(ａ)のラジカルは好ましくはメタ位またはオルト位にある式VIの化合物である。
【００１７】
式Ｖの化合物は、式VII：
【化８】
〔式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記の通りである。〕
の化合物をハロゲン化、例えば臭素化剤、例えばＨＢｒ、Ｂｒ２またはＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化することにより製造できる。この工程で形成される、ハロゲン原子がベンゼン環の別の位置に結合している式Ｖの化合物の異性体を、標準法、例えばカラムクロマトグラフィーにより分離し得る。好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドでの臭素化を室温で行う。
【００１８】
式IIIからＶの化合物は、式ＩおよびIIの化合物の製造に有用な中間体であり、また本発明の一部を構成する。式VIおよびVIIの化合物は既知であるか、または既知の方法に従い製造できる。
下記非限定的実施例は本発明を説明する。
【００１９】
実施例：２−アミノ−２−(２−｛４−オクチル−３−［２−(４−オクチル−フェニル)−エチル］−フェニル｝−エチル)−プロパン−１,３−ジオール(１)および２−アミノ−２−(２−｛４−オクチル−２−［２−(４−オクチル−フェニル)−エチル］−フェニル｝−エチル)−プロパン−１,３−ジオール(２)
【化９】
ａ)４００ml 酢酸を３０ｇ 酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−(４−オクチル−フェニル)−ブチルエステルに添加する。この無色溶液に、室温で２４.６ｇ Ｎ−ブロモスクシンイミドを添加し、得られた混合物を室温かつ暗所で１ヶ月撹拌する。その後１ｌ 塩化メチレンを添加し、混合物を水で洗浄する。有機相を蒸発乾固し、Ｂｒがオルトまたはパラにある、２個のブロモ−異性体の混合物を含む褐色結晶性残渣を産生する：
【化１０】
得られた２個の異性体をchiralpak-ADでカラムクロマトグラフィーで、１００：５Ｖ／Ｖのｎ−ヘキサン／プロパノールの混合物を溶離剤として使用して分離する。
【００２０】
ｂ１)６ｇ 酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−(３−ブロモ−４−オクチル−フェニル)−ブチルエステル、０.８７ｇ 酢酸ナトリウム、３.０８ｇ ４−オクタノイル−１−ビニル−ベンゼンおよび２.０６ｇ テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−Ｐｄを１２０ml ジメチルホルムアミドに溶解し、混合物を１５０℃で２時間加熱する。さらに、０.５２ｇ テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−Ｐｄを添加し、混合物をさらに１５０℃で２時間加熱する。黒色混合物を濃縮乾固する。１０ml アセトニトリルを添加し、混合物をCellflokで濾過し、再び濃縮する。得られた褐色油状物を５０ml アセトニトリルに溶解し、アセトニトリルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−｛４−オクチル−２−［３−(４−オクチル−フェニル)−ビニル］−フェニル｝−ブチルエステルを得る。
【００２１】
ｂ２)２２.５ｇ 酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−(２−ブロモ−４−オクチル−フェニル)−ブチルエステル、１.２１ｇ 酢酸ナトリウム、４.２５ｇ ４−オクタノイル−１−ビニル−ベンゼンおよび２７７mg 酢酸Ｐｄを２００ml ジメチルホルムアミドに溶解し、混合物を１５０℃に加熱する。１.２ml トリ−ｔ.−ブチル−ホスフィンの添加後、混合物を２時間、１５０℃で撹拌する。反応が終了したとき、５ml 水を添加する。黒色残渣を濃縮乾固し、上記ｂ１)に記載の通り処理する。酢酸２−アセトキシメチル−２−アセチルアミノ−４−｛４−オクチル−２−［２−(４−オクチル−フェニル)−ビニル］−フェニル｝−ブチルエステルをカラムクロマトグラフィーでアセトニトリルを溶離剤として使用して精製する。
【００２２】
ｃ１)２.０１ｇのｂ１)の化合物を２００ml エタノールに溶解し、５×４００mg Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物をＨ２で完了するまで水素化する。混合物を次いで濾過し、濃縮乾固する。
【００２３】
ｃ２)２.２８ｇのｂ２)の化合物を２００ml エタノールに溶解し、４×２８５mg Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物をＨ２で完了するまで水素化する。混合物を次いで濾過し、濃縮乾固する。
【００２４】
ｄ１)１.６８ｇのｃ２)の化合物を１５ml メタノールに溶解し、５０℃に加熱する。４.２５ml 水および１.０ml ＮａＯＨの混合物を添加する。得られた混合物を２時間、７０℃で撹拌する。混合物を３.１ｌ 塩化メチレンおよび２.１ｌ 水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固し、表題化合物１を得て、それをカラムクロマトグラフィーでヘキサン／イソプロパノール７０／３０を溶離剤として使用して精製する。
【００２５】
ｄ２)２.３５ｇのｃ１)の化合物を２０ml メタノールに溶解し、５０℃に加熱する。６ml 水および１.４６ml ＮａＯＨの混合物を添加する。得られた混合物を２時間、７０℃で撹拌する。混合物を３.１ｌ 塩化メチレンおよび２.１ｌ 水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、表題化合物２を得て、それをカラムクロマトグラフィーでヘキサン／エタノール(７０／３０→８０／２０)を溶離剤として使用して精製する。
ＮＭＲデータは、２個の表題化合物と調和する。
【００２６】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、インビトロおよびインビボ試験で示される通り、価値のある薬理学的特性、例えばＳ１Ｐ受容体のアゴニズムを示し、故に治療に適応される。
【００２７】
Ａ. 個々のヒトＳ１Ｐ受容体に対するＳ１Ｐ受容体アゴニストの結合親和性
ヒトＳ１Ｐ受容体のＨＥＫ２９３細胞への一過性トランスフェクション
Ｓ１Ｐ受容体およびＧｉタンパク質をクローン化し、等量の４種のＥＤＧ受容体のｃＤＮＡ、Ｇｉ−α、Ｇｉ−βおよびＧｉ−γを混合し、ＨＥＫ２９３細胞の単層をリン酸カルシウム沈殿法を使用してトランスフェクトするのに使用する(M. Wigler et al., Cell. 1977; 11; 223およびDS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753)。簡単に言うと、２５μgのＤＮＡおよび０.２５Ｍ ＣａＣｌを含むＤＮＡ混合物をＨＥＰＥＳ緩衝化２mM Ｎａ２ＨＰＯ４に添加する。ＨＥＫ２９３細胞のサブコンフルエントな単層を２５mM クロロキンで中毒させ、ＤＮＡ沈殿を次いで細胞に適用する。４時間後、単層をリン酸緩衝化食塩水で洗浄し、培地(９０％１：１ ダルベッコ改変必須培地(ＤＭＥＭ)：Ｆ−１２＋１０％胎児ウシ血清)を再添加した。細胞をＤＮＡの添加４８−７２時間後に、氷上の１０％スクロース含有ＨＭＥ緩衝液(mMで：２０ ＨＥＰＥＳ、５ ＭｇＣｌ２、１ ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４)にかき取ることにより回収し、Dounceホモジナイザーを使用して破壊する。８００×ｇで遠心分離後、上清をスクロース無しのＨＭＥで希釈し、１００,０００×ｇで１時間遠心分離する。得られたペレットを、再均質化し、１００,０００×ｇで第２回目の１時間遠心分離を行う。この粗膜ペレットをスクロース含有ＨＭＥに再懸濁し、等分し、液体窒素への浸漬により急速凍結(snap-frozen)する。膜を７０℃で貯蔵する。タンパク質含量をBradfordタンパク質アッセイにより分光学的に測定する。
【００２８】
Ｓ１Ｐ受容体／ＨＥＫ２９３膜調製物を使用したＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＧＴＰγＳ結合実験を、DS. Im et al., Mol. Pharmacol. 2000; 57: 753に記載の通りに行う。Ｇ−タンパク質へのリガンド介在ＧＴＰγＳ結合をＧＴＰ結合緩衝液(mMで：５０ ＨＥＰＥＳ、１００ ＮａＣｌ、１０ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.５)中、一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞からの膜調製物２５μgを使用して測定する。リガンドを１０μM ＧＤＰおよび０.１nM ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ(１２００Ci／mmol)の存在下膜に添加し、３０℃で３０分インキュベートする。結合したＧＴＰγＳをBrandel harvester(Gaithersburg, MD)を使用して非結合物から分離し、液体シンチレーションカウンターで計数する。
【００２９】
Ｂ. インビボ：血液リンパ球枯渇
式Ｉの化合物または媒体を、ラットに胃管栄養法により経口で投与する。血液学的モニタリングのための尾血液を、個々の基線値を得るために−１日目に、ならびに投与後２、６、２４、４８および７２時間に得る。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、０.０３から３mg／kgの投与量でとよしたとき、末梢血リンパ球を枯渇させる。
【００３０】
式Ｉの化合物は、故にスフィンゴシン−１ホスフェート(Ｓ１Ｐ)受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして下記のために有用である：
ａ)臓器または組織移植拒絶反応の処置および予防、例えば心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの処置、および骨髄移植後に時々起こる移植片対宿主病の予防のために；特に急性または慢性同種および異種移植片移植拒絶反応の処置または、インスリン産生細胞、例えば膵臓島細胞の移植において；
ｂ)自己免疫疾患または炎症状態、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびそれらの合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、所望により根底の異常反応を伴う炎症疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在疾患の皮膚発現、炎症性眼病、角結膜炎、心筋炎または肝炎の処置および予防。
【００３１】
上記の使用のために必要な投与量はもちろん投与の形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変わるであろう。一般に、十分な結果が、約０.１から約１００mg／体重kgの１日投与量で得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される一日量は、約０.５mgから２０００mgの範囲であり、簡便には例えば１日４回までの分割量で、または遅延形で投与する。
【００３２】
式Ｉの化合物は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、局所的または非経腸的に、例えば静脈内に投与し得る。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による慣用法で製造できる。経口投与用の単位投与形は、例えば、約０.１mgから約５００mgの活性物質を含む。
【００３３】
式Ｉの化合物は、例えば、上記の通り、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与し得る。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３４】
式Ｉの化合物は、唯一の活性成分として、または、免疫調節レジメンの他の薬剤もしくは他の抗炎症剤と、例えば同種移植片急性または慢性拒絶反応または炎症性または自己免疫障害の処置のために投与し得る。例えば、それらはカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはＡＰ２３５７３など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；他のＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０またはその類似体；レフルノミドまたはその類似体；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその類似体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０(ＳＬＡＭ)、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、例えばＣＤ１５４；または他の免疫調節性化合物、例えば、少なくともＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメイン、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合した少なくともＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインを有する、組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばＡＴＣＣ６８６２９と命名)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ、または他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂまたはＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組み合わせて使用できる。
【００３５】
式Ｉの化合物は、他の免疫調節剤または抗炎症剤と投与でき、併用する免疫調節剤または抗炎症剤の投与量は、もちろん、用いる併用剤、処置すべき状態などに依存して変化するであろう。
【００３６】
本発明は、故に下記を提供する：
１. 対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、臓器または組織移植拒絶反応を処置または予防する方法。
【００３７】
２. 対象に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、自己免疫疾患または炎症状態を処置または予防する方法。
【００３８】
３. 医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３９】
４. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【００４０】
５. 例えば、上記の方法のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【００４１】
６. (ａ)式Ｉの化合物および(ｂ)第二医薬物質(該第二医薬物質は、上記の状態の予防または処置に適している)を含む、医薬的組み合わせ。
【００４２】
７. (ａ)式Ｉの化合物および(ｂ)第二医薬物質(該第二医薬物質は、上記の状態の予防または処置に適している)を、例えば同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形である、式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１はＣ２−８−アルキレンであり；
Ｒ２は所望によりハロゲンで置換されているＣ１−２０−アルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−２０−アルキルであり；そして
Ｒ６はＣ１−２０アルキルまたは式ａ)
【化２】
(式中、Ｒ３はＣ２−８−アルキレンおよびＲ４は、Ｈまたは所望によりハロゲンで置換されているＣ１−２０アルキルである)
のラジカルである。〕
の化合物。
【請求項２】
化合物が、遊離形または塩形である、式II
【化３】
〔式中、
ｎは、１〜４の整数であり；
ｍは、２〜４の整数であり；
Ｒ'２はＣ６−１４−アルキルであり；そして
Ｒ'４はＨまたはＣ６−１４−アルキルである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式III
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義の通りであり、そしてＲ、Ｒ'およびＲ”の各々は保護基である。〕
の化合物を脱保護し、得られた式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収することを含む、請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項４】
遊離形または塩形の、式III
【化５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義の通りであり、そしてＲ、Ｒ'およびＲ”の各々は保護基である。〕
の化合物。
【請求項５】
遊離形または塩形の、式IV
【化６】
〔式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ”４およびＲ５は請求項１および４に定義の通りであり、そしてｑは０〜６の整数である。〕
の化合物。
【請求項６】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
医薬としての遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２記載の化合物の使用。
【請求項８】
臓器または組織移植拒絶反応、または自己免疫疾患または炎症状態の予防用または処置用医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２記載の化合物の使用。
【請求項９】
(ａ)遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２記載の化合物、および(ｂ)第二医薬物質(該第二医薬物質は臓器または組織移植拒絶反応、または自己免疫疾患または炎症状態の予防または処置に適している)を含む、医薬的組み合わせ。
【請求項１０】
対象に治療的有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２記載の化合物を投与することを含む、臓器または組織移植拒絶反応、または自己免疫疾患または炎症状態の予防または処置法。
【請求項１】
遊離形または塩形である、式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１はＣ２−８−アルキレンであり；
Ｒ２は所望によりハロゲンで置換されているＣ１−２０−アルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−２０−アルキルであり；そして
Ｒ６はＣ１−２０アルキルまたは式ａ)
【化２】
(式中、Ｒ３はＣ２−８−アルキレンおよびＲ４は、Ｈまたは所望によりハロゲンで置換されているＣ１−２０アルキルである)
のラジカルである。〕
の化合物。
【請求項２】
化合物が、遊離形または塩形である、式II
【化３】
〔式中、
ｎは、１〜４の整数であり；
ｍは、２〜４の整数であり；
Ｒ'２はＣ６−１４−アルキルであり；そして
Ｒ'４はＨまたはＣ６−１４−アルキルである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式III
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義の通りであり、そしてＲ、Ｒ'およびＲ”の各々は保護基である。〕
の化合物を脱保護し、得られた式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収することを含む、請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項４】
遊離形または塩形の、式III
【化５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義の通りであり、そしてＲ、Ｒ'およびＲ”の各々は保護基である。〕
の化合物。
【請求項５】
遊離形または塩形の、式IV
【化６】
〔式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ”４およびＲ５は請求項１および４に定義の通りであり、そしてｑは０〜６の整数である。〕
の化合物。
【請求項６】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
医薬としての遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２記載の化合物の使用。
【請求項８】
臓器または組織移植拒絶反応、または自己免疫疾患または炎症状態の予防用または処置用医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２記載の化合物の使用。
【請求項９】
(ａ)遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２記載の化合物、および(ｂ)第二医薬物質(該第二医薬物質は臓器または組織移植拒絶反応、または自己免疫疾患または炎症状態の予防または処置に適している)を含む、医薬的組み合わせ。
【請求項１０】
対象に治療的有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２記載の化合物を投与することを含む、臓器または組織移植拒絶反応、または自己免疫疾患または炎症状態の予防または処置法。
【公表番号】特表２００７−５０９０４６（Ｐ２００７−５０９０４６Ａ）
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３４６８６（Ｐ２００６−５３４６８６）
【出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１５６７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４００９１
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１５６７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４００９１
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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