アリル化合物類の製造方法
【課題】特定の構造を備える触媒前駆体と特定の配位子とからなる触媒系の存在下に、求核原子であるＳ、Ｃ、Ｎ、特にＳを有する基質を脱水アリル化させるアリル化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】式（１）及び式（２）から選ばれる触媒前駆体と、配位子とを混合し、又は触媒前駆体とアリルアルコールと配位子とを混合し、その後、アリルアルコール類と、基質とを配合し、反応させるアリル化合物類の製造方法であって、配位子は、キナルジン酸又はピコリン酸であり、基質は、チオール類、チオカルボン酸類等である。［Ｒｕ（Ｃ５Ｈ５）（ＣＨ３ＣＮ）３］ＰＦ６（１）［Ｒｕ〔Ｃ５（ＣＨ３）５〕（ＣＨ３ＣＮ）３］ＰＦ６（２）
【解決手段】式（１）及び式（２）から選ばれる触媒前駆体と、配位子とを混合し、又は触媒前駆体とアリルアルコールと配位子とを混合し、その後、アリルアルコール類と、基質とを配合し、反応させるアリル化合物類の製造方法であって、配位子は、キナルジン酸又はピコリン酸であり、基質は、チオール類、チオカルボン酸類等である。［Ｒｕ（Ｃ５Ｈ５）（ＣＨ３ＣＮ）３］ＰＦ６（１）［Ｒｕ〔Ｃ５（ＣＨ３）５〕（ＣＨ３ＣＮ）３］ＰＦ６（２）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリル化合物類の製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は、特定の構造を備える触媒前駆体と特定の配位子とからなる触媒系の存在下に、求核原子であるイオウ原子（Ｓ原子）、炭素原子（Ｃ原子）、窒素原子（Ｎ原子）、特にＳ原子を有する基質を脱水アリル化させるアリル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
求核原子であるＳ原子、Ｃ原子、Ｎ原子、特にＳ原子を有する基質、例えば、チオール類のアリルアルコール類を用いた脱水的アリル化法においては、触媒として遷移金属錯体を用いる方法（例えば、非特許文献１及び２参照。）、及びルイス酸触媒を用いる方法（例えば、非特許文献３及び４参照）等が知られている。また、スルホニウム塩及びジスルフィド等が形成される問題のない、アリルハライドを用いる塩発生型のアリル化法も知られている（非特許文献５及び６参照）。更に、転移反応及びアリルチオール類の不飽和カルボニル化合物への１，４−付加反応による合成法も知られている（非特許文献７及び８参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 8657
【非特許文献２】Chem. Lett. 2005, 34, 246
【非特許文献３】Synthesis. 1993, 329
【非特許文献４】Tetrahedron Lett. 2006, 47, 93
【非特許文献５】Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1811
【非特許文献６】Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8931
【非特許文献７】J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2544
【非特許文献８】Chem. Pharm. Bull. 2007, 55, 1274
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、特許文献１乃至８に記載された製造方法では、触媒活性が必ずしも十分に高くない、反応溶媒が限定される傾向がある、基質についても限定され、汎用性が低い、及び多段階の反応が必要である等の問題があり、アリル化合物類を容易に、且つより効率よく得ることができる製造方法が求められている。
【０００５】
本発明は、前記の従来の状況に鑑みてなされたものであり、特定の構造を備える触媒前駆体と特定の配位子とからなる触媒系の存在下に、求核原子であるＳ原子、Ｃ原子、Ｎ原子、特にＳ原子を有する基質を脱水アリル化させるアリル化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は以下のとおりである。
１．下記式（１）及び式（２）から選ばれる触媒前駆体と配位子とを混合し、又は下記式（１）及び式（２）から選ばれる触媒前駆体とアリルアルコールと配位子とを混合し、その後、アリルアルコール類と、基質とを配合し、反応させるアリル化合物類の製造方法であって、
前記配位子は、キナルジン酸又はピコリン酸であり、
前記基質は、チオール類、チオカルボン酸類、窒素原子と該窒素原子に結合した水素原子及び該窒素原子に結合した有機基若しくは該窒素原子を含む環状構造部とを有する化合物、又は炭素原子と該炭素原子に結合した水素原子並びに該炭素原子に結合した有機基及び該炭素原子を含む環状構造部のうちの少なくとも一方とを有する化合物、であることを特徴とするアリル化合物類の製造方法。
［Ｒｕ（Ｃ５Ｈ５）（ＣＨ３ＣＮ）３］ＰＦ６ （１）
［Ｒｕ〔Ｃ５（ＣＨ３）５〕（ＣＨ３ＣＮ）３］ＰＦ６ （２）
２．前記式（１）で表される触媒前駆体と、前記キナルジン酸とを用いる、又は該式（１）で表される触媒前駆体と、前記アリルアルコールと、該キナルジン酸とを用いる前記１．に記載のアリル化合物類の製造方法。
３．前記式（２）で表される触媒前駆体と、前記ピコリン酸とを用いる、又は該式（２）で表される触媒前駆体と、前記アリルアルコールと、該ピコリン酸とを用いる前記１．に記載のアリル化合物類の製造方法。
４．前記基質がチオール類又はチオカルボン酸類である前記１．乃至３．のうちのいずれか１項に記載のアリル化合物の製造方法。
５．反応溶媒がメチルアルコール又はメチルアルコールと水との混合溶媒である前記１．乃至４．のうちのいずれか１項に記載のアリル化合物類の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のアリル化合物類の製造方法によれば、チオール類、チオカルボン酸類等の基質を用いて、多くの種類のアリル化合物類を、簡易な操作、工程で脱水反応させ、高い生成率でアリル化合物類を容易に製造することができる。また、共生成物が水のみであるため、反応系が清浄であり、環境との調和という観点でも優れている。
更に、式（１）で表される触媒前駆体と、キナルジン酸とを用いる、又は式（１）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、キナルジン酸とを用いる場合、及び式（２）で表される触媒前駆体と、ピコリン酸とを用いる、又は式（２）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、ピコリン酸とを用いる場合は、これらの特定の触媒前駆体と配位子との組み合わせにより、特に高い生成率でアリル化合物類を製造することができる。
また、基質がチオール類又はチオカルボン酸類である場合は、脱水反応が特に容易になされ、目的とするアリル化合物類をより効率よく製造することができる。
更に、反応溶媒がメチルアルコール又はメチルアルコールと水との混合溶媒である場合は、このような水系溶媒を用いて、システイン等のアミノ酸をアリル化することができ、リポペプチド類を用いた医薬関連の技術分野への応用も期待される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明のアリル化合物類の製造方法は、前記式（１）及び式（２）から選ばれる触媒前駆体と配位子とを混合し、又は触媒前駆体とアリルアルコールと配位子とを混合し、その後、アリルアルコール類と、基質とを配合し、反応させるアリル化合物類の製造方法であって、配位子は、キナルジン酸又はピコリン酸であり、基質は、チオール類、チオカルボン酸類、求核原子としてＮ原子を有する化合物、又は求核原子としてＣ原子を有する化合物である。
【０００９】
本発明のアリル化合物類の製造方法における代表的な反応系は、例えば、式（３）で表され、基質であるチオール類及びチオカルボン酸類と、アリルアルコール（誘導体を用いることもできる。）とを、特定の触媒系により、脱水アリル化することにより、チオエーテル類及びチオエステル類を製造することができる。
【化１】
上記式（３）における触媒（ｃａｔ）は、前記式（１）の触媒前駆体、アリルアルコール及びキナルジン酸を用いて調製された好ましい態様の触媒である。
【００１０】
前記「アリルアルコール類」としては、アリルアルコールの他、置換基を有する各種のアリルアルコール類を用いることができる。このアリルアルコール類は特に限定されないが、アリルアルコールの他、例えば、下記式（４）におけるアリルアルコール類（符号２）のように、アリルアルコールの４個の水素原子のうちの少なくとも１個が各種の有機基（Ｒ１乃至Ｒ４）により置換されたアリルアルコール類を用いることができる。
【化２】
【００１１】
置換基を有するアリルアルコール類としては、例えば、式（４）におけるアリルアルコール類であって、Ｒ１がメチル基である誘導体、Ｒ３がメチル基である誘導体、Ｒ４がメチル基である誘導体、Ｒ４がｎ−Ｃ６Ｈ１３基である誘導体、Ｒ４がｃ−Ｃ６Ｈ１１基である誘導体、Ｒ４がＣ６Ｈ５基である誘導体、Ｒ４がＣ（ＣＨ３）３基である誘導体、Ｒ４がＣＯＯＣ２Ｈ５基である誘導体、及び２−ｍｅｔｈｙｂｕｔ−３−ｅｎ−２−ｏｌ等が挙げられる（特記されていない場合、Ｒ１乃至Ｒ４は水素原子である。）。
【００１２】
前記「基質」としては、求核原子であるＳ原子を有する化合物、求核原子であるＣ原子を有する化合物、及び求核原子であるＮ原子を有する化合物を用いることができる。これらの基質のうちで、求核原子であるＳ原子を有する化合物としては、チオール類及びチオカルボン酸類が挙げられる。
【００１３】
前記「チオール類」は特に限定されず、前記式（３）及び式（４）においてＲＳＨで表される各種のチオール類を用いることができる。ＲＳＨにおけるＲは各種の有機基であり、例えば、炭化水素基又は、酸素原子（Ｏ原子）、Ｎ原子及びハロゲン原子から選ばれる少なくとも１種を含む炭化水素基であり、この炭化水素基におけるＯ原子、Ｎ原子及びハロゲン原子の結合状態は特に限定されない。具体的には、直鎖状又は分岐状の鎖状炭化水素基、又は、Ｏ原子、Ｎ原子及びハロゲン原子から選ばれる少なくとも１種を含む直鎖状又は分岐状の鎖状炭化水素基であり、これらの鎖状炭化水素基は、その他、芳香族基、脂環族基等を含んでいてもよい。これらの芳香族基及び脂環族基は、炭化水素基の主鎖に含まれてもよく、側鎖に含まれてもよい。また、チオール類としては、例えば、フェニルメタンチオール、シクロヘキサンチオール、２−メチルブタン−２−チオール、ベンゼンチオール、４−メトキシベンゼンチオール、４−クロロゼンゼンチオール、２−ヒドロキシエタンチオール、２−アミノエタンチオールハイドロクロライド等の他、アミノ酸であるシステインのハイドロクロライド等が挙げられる。
【００１４】
また、前記「チオカルボン酸類」も特に限定されず、前記式（３）においてＲＯＳＨで表される各種のチオカルボン酸類を用いることができる。また、ＲＯＳＨにおけるＲは、前記ＲＳＨの場合のＲと同様の各種の有機基である。更に、チオカルボン酸類としては、例えば、エタンチオカルボン酸、３−フェニルプロパンチオカルボン酸、シクロヘキサンカルボチオカルボン酸、ベンゾチオカルボン酸、４−メトキシベンゾチオカルボン酸等が挙げられる。
【００１５】
本発明のアリル化合物類の製造方法では、基質として、求核原子であるＣ原子を有する化合物、及び求核原子であるＮ原子を有する化合物を用いて、これらの基質を脱水アリル化し、各種のアリル化合物類を得ることもできる。これらの基質における有機基は特に限定されず、例えば、前記ＲＳＨの場合のＲと同様の各種の有機基である。また、Ｎ原子とＮ原子に結合したＨ原子及びＮ原子を含む環状構造部を有する化合物としては、例えば、Ｎ原子の結合状態が第二級アミノ基であり、一般式［Ｒ５（Ｒ６）ＮＨ］で表される化合物が挙げられる。Ｒ５及びＲ６は有機基であり、互いに結合して環を形成している。尚、Ｒ５及びＲ６で表される有機基は、前記ＲＳＨの場合のＲと同様である。更に、Ｃ原子とＣ原子に結合したＨ原子及びＣ原子を含む環状構造部と有する化合物としては、例えば、一般式［Ｒ７（Ｒ８）（Ｒ９）ＣＨ］で表される化合物が挙げられる。Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は有機基であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選ばれる２個の有機基が互いに結合して環を形成している。尚、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で表される有機基は、前記ＲＳＨの場合のＲと同様である。また、求核原子であるＣ原子を有する化合物としては、例えば、２−メチル−１，３−シクロヘキサンジオン、２−メチルアセト酢酸エチル等が挙げられる。
【００１６】
前記「触媒前駆体」は、前記式（１）及び式（２）から選ばれる。例えば、前記（１）で表される触媒前駆体は下記式（５）により表すこともでき［Ｒｕに３個のアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）が配位した構造部分を有する。］、配位子と組み合わせて用いられ、又はアリルアルコール及び配位子と組み合わせて用いられ、反応触媒系が形成される。また、前記式（２）で表される触媒前駆体は、式（１）で表される触媒前駆体のシクロペンタジエニル基の水素原子がメチル基に置換された構造を有し、同様に、配位子と組み合わせて、又はアリルアルコール及び配位子と組み合わせて用いられ、反応触媒系が形成される。また、本発明では、いずれの触媒系を用いてもよいが、アリルアルコールを併用した場合は酸素に対してより安定な触媒系とすることができるため好ましく、前記式（３）に記載された反応触媒系が特に好ましく用いられる。
【化３】
［上記式（５）において、ＲｕとＮとの間の破線は配位結合であることを表す。］
【００１７】
本発明のアリル化合物類の製造方法において触媒系を構成する配位子としては、前記「キナルジン酸」（ＱＡＨ）及び前記「ピコリン酸」（ＰＡＨ）が用いられる。これらの酸は、いずれを用いてもよいが、前記式（１）で表される触媒前駆体を用いるときは、配位子としてはキナルジン酸が好ましく、前記式（２）で表される触媒前駆体、即ち、シクロペンタジエニル基の水素原子がメチル基に置換された構造を有する触媒前駆体であるときは、配位子としてはピコリン酸が好ましい。配位子と触媒前駆体とを、このように組み合わせて用いることによって、反応をより促進させることができる。
【００１８】
また、配位子と触媒前駆体とは、配位子と固形の触媒前駆体とに溶媒を加えて混合して用いてもよく、溶媒に溶解した配位子と固形の触媒前駆体とを混合して用いてもよく、配位子と溶媒に溶解した触媒前駆体とを混合して用いてもよく、溶媒に溶解した配位子と溶媒に溶解した触媒前駆体とを混合して用いてもよい。更に、各々が溶解した溶液を混合する場合、それぞれの溶媒は同一でもよく、異なっていてもよい。
【００１９】
本発明のアリル化合物類の製造方法では、配位子と、触媒前駆体とを混合し、触媒系を形成させ、その後、配合されるアリルアルコール類及び基質と反応させ、例えば、基質がチオール類である場合は、チオエーテル類が製造され、基質がチオカルボン酸類である場合は、チオエステル類が製造される。配位子と触媒前駆体との混合方法は、前記のように特に限定されないが、反応器に投入された固形の触媒前駆体に、配位子が溶解した溶液を加えて混合する方法が好ましい。更に、アリルアルコール類及び基質は、使用時に適宜の溶媒に溶解させて用いられ、アリルアルコール類及び／又は基質が溶解した溶液が、配位子と触媒前駆体とにより触媒系が形成されている溶液に配合され、チオエーテル類及びチオエステル類が生成する。
【００２０】
配位子を溶解させるための溶媒と、触媒前駆体を溶解させるための溶媒とは、同一でもよく、異なっていてもよいことは前記のとおりであるが、アリルアルコール類及び／又は基質を溶解させる溶媒も、配位子を溶解させるための溶媒及び触媒前駆体を溶解させるための溶媒のうちの少なくとも一方と同一でもよく、異なっていてもよい。
【００２１】
反応に用いる溶媒は、所定の脱水反応がなされる限り、特に限定されない。この溶媒としては、例えば、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）等の他、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、アセトン、ｔ−ブチルアルコール、ｉ−プロピルアルコール等が挙げられる。これらの溶媒のうちでは、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｏｌｕｅｎｅ等が好ましい。また、本発明のアリル化合物類の製造方法では、脱水反応にもかかわらず、反応溶媒として、メタノール及びメタノールと水との混合溶媒（両溶媒の質量比は、メタノール／水＝０．７：０．３、特に０．６：０．４であることが好ましい。）等の水系溶媒を用いることもできる。
【００２２】
前記の溶媒のうちで、触媒前駆体及び配位子の各々を溶解させるための溶媒としては、それぞれ、ジクロロエタン、アセトン等が好ましい。また、アリルアルコール類及び／又は基質を溶解させるための溶媒、通常、反応溶媒となる溶媒としては、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ等が好ましい。
【００２３】
更に、基質のモル数（Ｍ１）と、触媒のモル数（Ｍ２）との比（Ｍ１／Ｍ２）は、目的とするアリル化合物類を生成させることができる限り、特に限定されないが、実用上、基質からアリル化合物類への生成率が９０％以上、特に９５％以上、更に９９％以上となる比であることが好ましい。具体的には、比（Ｍ１／Ｍ２）が１：１〜１：５、特に１：１〜１：２、更に１：１〜１：１であることが好ましい。このように、本発明のアリル化合物類の製造方法では、極めて少量の触媒によって目的とするアリル化合物類の生成率を十分に高くすることができる。
【００２４】
また、本発明のアリル化合物類の製造方法では、反応条件は特に限定されず、この反応条件は、基質の種類等に応じて、適宜調整することが好ましい。反応温度は反応時間によもよるが、実用上の観点では、１０〜５０℃、特に２０〜４０℃、更に２５〜３５℃とすることが好ましい。反応時間は、１〜３０時間、特に２〜２０時間、更に２〜１０時間とすることができ、２〜５時間とすることもできる。本発明では、このように、短時間で十分に反応させることができる。尚、反応が促進され難いアリルアルコール類及び基質である場合は、反応温度をより高くする、反応時間をより長くする等によって、基質からアリル化合物類への転化率を十分に高くすることができる。
【００２５】
更に、反応時の雰囲気は、通常、不活性雰囲気であり、この不活性雰囲気は特に限定されないが、例えば、窒素ガス雰囲気、又はアルゴンガス、ヘリウムガス、ネオンガス等の希ガス雰囲気とすることができ、アルゴン雰囲気であることが好ましい。また、本発明のアリル化合物類の製造方法では、反応終了後、従来の精製方法、例えば、蒸留、吸着、抽出、及び再結晶等の方法、又はこれらの方法を組み合わせた方法により、目的とするアリル化合物類の回収及び精製をすることもできる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
実験例１〜９［各種の酸の配位子としての作用の評価］
ジクロロエタンに溶解させた３ｍｍｏｌのフェニルメタンチオール（１０００ｍＭ濃度の溶液を用いた。）、及びアリルアルコール（１０００ｍＭ濃度の溶液を用いた。）、並びに１ｍＭ濃度の式（１）で表される触媒前駆体又は式（２）で表される触媒前駆体を使用し、これに表１に記載の配位子となり得る各種の酸を配合し（実験例１は除く。）、３０℃で反応させたときの、フェニルメタンチオールの後記式（６）における生成物として表されるアリルフェニルメチルチオエーテル（符号３）への転化率を評価した。結果を表１に併記する。
【００２７】
【表１】
【００２８】
表１によれば、酸としてキナルジン酸を用いた実験例２では、特に式（１）で表される触媒前駆体を用いた場合、１時間の反応で転化率は既に８４％であり、数時間反応させれば転化率は十分に高い。また、式（２）で表される触媒前駆体を用いたときでも、２４時間反応させたときの転化率は８１％であり、キナルジン酸が優れた配位子であることが分かる。更に、酸としてピコリン酸を用いた実験例４では、特に式（２）で表される触媒前駆体を用いた場合、３時間の反応で転化率は６９％、１２時間の反応で転化率は９７％と高く、式（１）で表される触媒前駆体を用いたときでも、２４時間反応させたときの転化率は７０％であり、ピコリン酸も優れた配位子であることが分かる。一方、酸を配合しなかった実験例１、並びにキナルジン酸の誘導体を用いた実験例３、ピコリン酸の誘導体を用いた実験例５、及びその他の酸を用いた実験例６〜９では、２４時間反応させた後の転化率が低く、実験例３、５及び６〜９の酸は配位子としての十分な作用を有していないことが分かる。
【００２９】
実験例１０〜１９［反応に用いる溶媒のアリル化合物類の生成率に及ぼす影響］
実験例１０、１３〜１７、１９では、各々の溶媒に溶解させた１ｍｍｏｌのフェニルメタンチオール（１００ｍＭ濃度の溶液を用いた。）、アリルアルコール（１００ｍＭ濃度の溶液を用いた。）、及び式（１）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、キナルジン酸とを混合して調製した１ｍＭ濃度の触媒「［ＣｐＲｕ（η３−Ｃ３Ｈ５）ＱＡ］ＰＦ６」を使用し、３〜４時間反応させた。また、実験例１１、１８では、それぞれ１０００ｍＭ濃度のフェニルメタンチオール溶液、アリルアルコール溶液、及び式（１）で表される触媒前駆体と、キナルジン酸とを混合して調製した１ｍＭ濃度の触媒「［ＣｐＲｕ（ＱＡＨ）］ＰＦ６」を使用し、反応時間を２４時間とした他は、実験例１０等と同様にして反応させた。更に、実験例１２では、１０００ｍＭ濃度のフェニルメタンチオール溶液、２０００ｍＭ濃度のアリルアルコール溶液、及び式（１）で表される触媒前駆体と、キナルジン酸とを混合して調製した２ｍＭ濃度の触媒を使用し、反応時間を４８時間とした他は、実験例１０等と同様にして反応させた。このようにして、３０℃で反応させたときの、アリルフェニルメチルチオエーテルの生成率を評価した。結果を表２に併記する。
【００３０】
実験例１８［溶媒としてメタノールを用いた例］
以下、溶媒としてメタノールを用いた実験例１８のアリル化合物の製造方法について詳述する。他の実験例では、前記の特記事項を除いて、同様の方法により、アリルフェニルメチルチオエーテルを製造し、同様にして生成率を評価した。
乾燥され、且つＡｒが充填され、磁気攪拌棒が入れられた容量２０ｍＬのヤングバルブ付きシュレンクチューブに、式（１）で表される触媒前駆体と、キナルジン酸とを混合して調製した触媒を１．００μｍｏｌ（１．０ｍＭ濃度のアセトン溶液を１．００ｍＬ用いた。）投入し、その後、減圧下にアセトンを除去した。次いで、アリルアルコールを１０．０ｍｍｏｌ（２．００Ｍ濃度のメタノール溶液を５．０ｍＬ用いた。）、及びフェニルメタンチオールを１０．０ｍｍｏｌ（２．００Ｍ濃度のメタノール溶液を５．０ｍＬ用いた。）加えた。その後、得られた黄色の溶液を３０℃で３時間（反応時間）攪拌し、全混合物を濃縮し、黄色の油状物を得た。
【００３１】
次いで、薄層クロマトグラフィー分析（展開溶媒；ヘキサン、アリルアルコールのＲｆ値；０．２５、アリルフェニルメチルチオエーテルのＲｆ値；０．２０）により反応の完了を確認した。その後、ＣＤＣｌ３中の油状液を１ＨＮＭＲ分析したところ、式（６）における生成物として表される略純水なアリルフェニルメチルチオエーテルと、極く少量の不純物との合計で、転化率は９９．５％以上であった。また、粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（試料；２ｇ、展開溶媒；ヘキサン）により分離、精製し、１ＨＮＭＲ分析したところ、無色の油状の式（６）における生成物として表されるアリルフェニルメチルチオエーテル（符号３）が得られた（収量；１．６２ｇ、生成率；９９％）。
【化４】
【００３２】
【表２】
【００３３】
表２によれば、生成率の低い実験例１５のＣＨ３ＣＮを除き、他の溶媒は使用可能であることが分かる。尚、実験例１７のｔｏｌｕｅｎｅでは生成率が少し低いものの、反応条件の設定等により十分に使用可能な溶媒であると考えられる。また、表２には記載されていないが、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ｉ−Ｃ３Ｈ７ＯＨ及びｔ−Ｃ４Ｈ９ＯＨでも同様の好ましい結果が得られている。更に、実験例１８のＣＨ３ＯＨも好ましい溶媒であり、実験例１９のように、ＣＨ３ＯＨと水との混合溶媒であっても、脱水型アリル化反応が定量的になされることが分かる。
【００３４】
実験例２０〜２９［各種のアリルアルコール類を用いたアリル化合物類の製造］
表３に記載の各種のアリルアルコール類を用いて、特記しない限り実験例１８と同様の方法により、各種のチオエーテルを製造し、同様にして生成率を評価した。
【００３５】
実験例２０
式（６）におけるアリルアルコール類（符号２）のＲ１がＣＨ３であるアリルアルコールを使用し、反応時間を３．５時間とした他は実験例１８と同様にしてチオエーテルを製造した。その結果、式（７）で表されるチオエーテル（ｂｒａｎｃｈ）、式（８）で表されるチオエーテル［（Ｅ）ｎｏｒｍａｌ］、及び式（９）で表されるチオエーテル［（Ｚ）ｎｏｒｍａｌ］を、１：０．１９：０．０１の収量比で得た。収量比は、１ＨＮＭＲ分析による各々のδ値により決定した［ｂｒａｎｃｈ，δ１．３０（ｄ）；（Ｅ）ｎｏｒｍａｌ，δ１．７１（ｄ）；（Ｚ）ｎｏｒｍａｌ，δ１．５７（ｄ）］。チオエーテル（ｎｏｒｍａｌ）の収量は１７５ｍｇ、生成率は９８％であった。
【化５】
【化６】
【化７】
【００３６】
実験例２１
式（４）におけるアリルアルコール類のＲ３がＣＨ３であるアリルアルコールを使用し、反応時間を３．５時間とした他は実験例１８と同様にしてチオエーテルを製造した。その結果、前記式（７）で表されるチオエーテル（ｂｒａｎｃｈ）、前記式（８）で表されるチオエーテル［（Ｅ）ｎｏｒｍａｌ］、及び前記式（９）で表されるチオエーテル［（Ｅ）ｎｏｒｍａｌ］を、１：０．３９：０．０９の収量比で得た。収量比は、１ＨＮＭＲ分析による各々のδ値により決定した。チオエーテル（ｎｏｒｍａｌ）の収量は１７４ｍｇ、生成率は９８％であった。
【００３７】
実験例２２
式（４）におけるアリルアルコール類のＲ４がＣＨ３であるアリルアルコールを使用し、反応時間を３．５時間とした他は実験例１８と同様にして式（１０）で表されるチオエーテルを製造した。収量は１７５ｍｇ、生成率は９８％であった。
【化８】
【００３８】
実験例２３
式（４）におけるアリルアルコール類のＲ４がｎ−Ｃ６Ｈ１３であるアリルアルコールを使用した他は実験例１８と同様にして式（１１）で表されるチオエーテルを製造した。収量は２４２ｍｇ、生成率は９８％であった。生成したチオエーテルのＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化９】
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, ｔ, Ｊ = 6.89 Hz, CH3), 1.24−1.32 (6H, m, 3 x CH2), 1.38−1.43 (2H, m, CH2), 2.14 (2H, ｔ, Ｊ = 7.57 Hz, CCH2CH2), 3.03 (2H, s, CH2), 3.61 (2H, s, CH2), 4.85 (1H, s, C=CHH), 4.89 (1H, s, C=CHH), 7.20−7.25 (1H, m, aromatic), 7.28−7.35 (4H, m, aromatic); 13C NMR (CDCl3) δ 14.1, 22.6, 27.6, 29.0, 31.7, 34.0, 35.2, 37.2, 112.6, 126.8, 128.4, 129.0, 138.4, 145.1; HRMS calcd for C16H24S (M+) 248.1599, obsd 248.1594
【００３９】
実験例２４
式（４）におけるアリルアルコール類のＲ４がｃ−Ｃ６Ｈ１１であるアリルアルコールを使用し、反応時間を４時間とした他は実験例１８と同様にして式（１２）で表されるチオエーテルを製造した。収量は１１２ｍｇ、生成率は９１％であった。生成したチオエーテルのＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化１０】
1H NMR (CDCl3) δ 1.10−1.21 (3H, m, CHH and CH2), 1.25−1.33 (2H, m, CH2), 1.68 (1H, ｄ, Ｊ = 11.71 Hz, CHH), 1.77 (4H, br, CH2), 2.08 (1H, ｔ, Ｊ = 11.71 Hz, CH), 3.07 (2H, s, CH2), 3.61 (2H, s, CH2), 4.85 (1H, s, C=CHH), 4.89 (1H, s, C=CHH), 7.21−7.25 (1H, m, aromatic), 7.29−7.32 (4H, br, aromatic); 13C NMR (CDCl3) δ 26.3, 26.7, 32.6, 35.3, 36.8, 41.5, 110.9, 126.8, 128.4, 129.0, 138.4, 150.1; HRMS calcd for C16H22S (M+) 246.1442, obsd 246.1441
【００４０】
実験例２５
式（４）におけるアリルアルコール類のＲ４がＣ６Ｈ５であるアリルアルコールを使用した他は実験例１８と同様にして式（１３）で表されるチオエーテルを製造した。収量は２３３ｍｇ、生成率は９７％であった。
【化１１】
【００４１】
実験例２６
式（４）におけるアリルアルコール類のＲ４がＣ（ＣＨ３）３であるアリルアルコールを使用し、反応時間を１６時間とした他は実験例１８と同様にして反応させたが、式（１４）で表されるチオエーテルは生成しなかった。
【化１２】
【００４２】
実験例２７
式（４）におけるアリルアルコール類のＲ４がＣＯＯＣ２Ｈ６であるアリルアルコールを使用し、反応時間を４時間とした他は実験例１８と同様にして式（１５）で表されるチオエーテルを製造した。収量は２２７ｍｇ、生成率は９６％であった。
【化１３】
【００４３】
実験例２８
式（４）においてＲ１−Ｒ２＝（ＣＨ２）３であるアリルアルコールを使用し、反応時間を２４時間とした他は実験例１８と同様にしてチオエーテル［式（１６）で表されるベンジル２−シクロヘキセニルチオエーテルとベンジルジチオエーテルとの、質量比７０：３０の混合物］を製造した。収量は１２２ｍｇ、生成率は３９％であった。生成したチオエーテル（混合物）のＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化１４】
1H NMR (CDCl3) δ 1.55−1.61 (1H, m, CHH), 1.72−1.78 (1H, m, CHH), 1.81−1.95 (2H, m, CH2), 1.98−2.05 (2H, m, CH2), 3.28 (1H, br, CH), 3.74 (1H, ｄ, Ｊ = 13.08 Hz, CHHS), 3.77 (1H, ｄ, Ｊ = 13.08 Hz, CHHS), 5.63−5.67 (1H, m, CH=CH), 5.76−5.80 (1H, m, CH=CH), 7.23 (1H, ｔ, Ｊ = 7.57 Hz, aromatic), 7.29−7.35 (4H, m, aromatic); 13C NMR (CDCl3) δ 19.8, 24.9, 29.0, 35.4, 40.1, 126.9, 127.5, 128.5, 128.9, 129.9, 138.7; HRMS calcd for C13H16S (M+) 204.0973, obsd 204.0989
【００４４】
実験例２９
アリルアルコール類として２−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ−３−ｅｎ−２−ｏｌを使用した他は実験例１８と同様にしてチオエーテルを製造した。その結果、式（１７）で表されるチオエーテル（ｂｒａｎｃｈ）、及び式（１８）で表されるチオエーテル（ｎｏｒｍａｌ）を、１．７：１の収量比で得た。収量比は、１ＨＮＭＲ分析による各々のδ値により決定した［ｂｒａｎｃｈ，δ５．９１（ｄｄ）；ｎｏｒｍａｌ，δ５．２３（ｔ）］。チオエーテル（ｎｏｒｍａｌ）の収量は１８７ｍｇ、生成率は９７％であった。
【化１５】
【化１６】
チオエーテル（ｂｒａｎｃｈ）のＮＭＲ分析データは下記のとおりである。
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (6H, s, 2 x CH3), 3.60 (2H, s, CH2), 5.00 (1H, ｄ, Ｊ = 17.9 Hz, CHH), 5.09 (1H, ｄ, Ｊ = 11.02, CHH), 5.92 (1H, ｄｄ, Ｊ = 11.2, 17.9 Hz, CH), 7.19−7.33 (5H, m, aromatic); 13C NMR (CDCl3) δ 27.4, 34.0, 47.3, 111.6, 126.7, 128.4, 129.0, 138.3, 144.5.
また、チオエーテル（ｎｏｒｍａｌ）のＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
1H NMR (CDCl3) δ 1.58 (3H, s, CH3), 1.73 (3H, s, CH3), 3.05 (2H, ｄ, Ｊ = 7.57 Hz, CH2), 3.68 (2H, s, CH2), 5.25 (1H, ｔ, Ｊ = 7.57 Hz, CH), 7.19−7.33 (5H, m, aromatic); 13C NMR (CDCl3) δ 17.8, 25.7, 29.1, 35.7, 120.4, 126.8, 128.4, 128.8, 135.5, 138.6; HRMS calcd for C12H16S (M+) 192.0973, obsd 192.0982
以上、基質としてフェニルメタンチオールを使用し、各種のアリルアルコールを用いた場合の結果を表３に記載する。
【００４５】
【表３】
【００４６】
表３によれば、実験例２６では、この反応条件では反応が進まなかったが、他の条件に設定することにより、所定のチオエーテルを生成させることができるものと考えられる。また、実験例２８のアリルアルコール類を用いた場合に、脱水型アリル化反応が十分に進まない傾向がみられるが、その他のアリルアルコール類では、チオエーテルの生成率は９１％と高く、特に多くのアリルアルコール類では、短い反応時間で脱水型アリル化反応が十分になされていることが分かる。
【００４７】
実験例３０〜３８［各種のチオール類を用いたチオエーテル類の製造］及び実験例３９〜４３［各種のチオカルボン酸を用いたチオエステル類の製造］
表４に記載の各種の基質を用いて、基質がチオール類である場合（実験例３０〜３８）は、特記しない限り実験例１８と同様の方法により、各種のチオエーテル類を製造し、同様にして生成率を評価した。また、基質がチオカルボン酸類である場合（実験例３９〜４３）は、特記しない限り実験例３９と同様の方法により、各種のチオエステル類を製造し、同様にして生成率を評価した。尚、反応溶媒としては、メタノール、ジクロロエタン又はメタノール／水混合溶媒を用いた。
【００４８】
実験例３０
基質のチオールとしてシクロヘキサンチオールを使用した他は実験例１８と同様にして式（１９）で表されるチオエーテルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１５２ｍｇ、生成率は９７％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９７％であった。
【化１７】
【００４９】
実験例３１
基質のチオールとして２−メチルブタン−２−チオールを使用し、反応時間を４時間とし、粗混合物の分離、精製に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーの展開溶媒をペンタンとした他は実験例１８と同様にして式（２０）で表されるチオエーテルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１３７ｍｇであり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９５％であった。生成したチオエーテルのＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化１８】
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (3H, ｔ, Ｊ = 7.57 Hz, CH3CH2), 1.27 (6H, ｓ, 2 ｘ CH3), 1.56 (2H, ｑ, Ｊ = 7.57 Hz, CH3CH2), 3.15 (2H, ｄ, Ｊ = 6.89 Hz, CH2CH), 5.05 (1H, ｄ, Ｊ = 9.64 Hz, CH=CHH), 5.18 (1H, ｄ, Ｊ = 17.2 Hz, CH=CHH), 5.82−5.91 (1H, m, CH=CH2); 13C NMR (CDCl3) δ 9.1, 28.3, 31.4, 34.9, 46.3, 116.6, 135.3; HRMS calcd for C8H16S (M+) 144.0973, found 144.0981
【００５０】
実験例３２
基質のチオールとしてベンゼンチオールを使用し、反応時間を２．５時間とした他は実験例１８と同様にして式（２１）で表されるチオエーテルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１４８ｍｇ、生成率は９９％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９９％であった。
【化１９】
【００５１】
実験例３３
基質のチオールとして４−メチキシベンゼンチオールを使用し、反応時間を２．５時間とした他は実験例１８と同様にして式（２２）で表されるチオエーテルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１７７ｍｇ、生成率は９８％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９８％であった。
【化２０】
【００５２】
実験例３４
基質のチオールとして４−クロロベンゼンチオールを使用した他は実験例１８と同様にして式（２３）で表されるチオエーテルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１８２ｍｇ、生成率は９５％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９４％であった。
【化２１】
【００５３】
実験例３５
基質のチオールとして２−ヒドロキシエタンチオールを使用し、反応時間を４時間とし、粗混合物の分離、精製に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーの展開溶媒をエチルアセテート／ヘキサン＝１：９とした他は実験例１８と同様にして式（２４）で表されるチオエーテルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１７２ｍｇ、生成率は９７％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９６％であった。
【化２２】
【００５４】
実験例３６
基質のチオールとして２−アミノエタンチオールハイドロクロライドを使用し、反応時間を３．５時間とし、粗混合物の分離、精製に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーの展開溶媒をジクロロエタン／メタノール＝９９：１とした他は実験例１８と同様にして式（２５）で表されるチオエーテルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１５１ｍｇ、生成率は９８％であった。生成したチオエーテルのＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化２３】
1H NMR (CD3OD) δ 2.76 (2H, ｔ, Ｊ = 6.89 Hz, CH2), 3.12 (2H, ｔ, Ｊ = 6.89 Hz, CH2), 3.22 (2H, ｄ, Ｊ = 7.57 Hz, CH2), 4.86 (3H, br, NH3), 5.14 (1H, ｄ, Ｊ = 10.3 Hz, CH=CHH), 5.20 (1H, ｄ, Ｊ = 17.2 Hz, CH=CHH), 5.78−5.86 (1H, m, CH=CH2); 13C NMR (CD3OD) δ 28.5, 34.9, 39.7, 118.2, 135.2; HRMS calcd for C5H11NS ([M−HCl]+) 117.0612, obsd 117.0604
【００５５】
実験例３７
基質のチオールとして（Ｒ）−システインハイドロクロライドを使用し、反応溶媒としてメタノール／水＝１：１の混合溶媒を用いた他は実験例１８と同様にして式（２６）で表されるチオエーテルを製造した。精製物は粗混合物から単離することができなかったが、特定の処理をし、１ＨＮＭＲにより確認したところ、収量は１９０ｍｇ、生成率は９５％以上であった。
【化２４】
【００５６】
実験例３８
基質のチオールとして（Ｒ）−システインハイドロクロライドを使用し、実験例２３で用いたアリルアルコール類を使用し、反応溶媒としてメタノール／水＝１：１の混合溶媒を用いた他は実験例１８と同様にして式（２７）で表されるチオエーテルを製造した。精製物は粗混合物から単離することができなかったが、特定の処理をし、１ＨＮＭＲにより確認したところ、収量は２８０ｍｇ、生成率は約９９％であった。生成したチオエーテルのＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化２５】
1H NMR (CD3OD) δ 0.91 (3H, ｔ, Ｊ = 6.87 Hz, CH3), 1.32 (6H, br, 3 x CH2), 1.44−1.49 (2H, m, CH2), 2.19 (2H, ｔ, Ｊ = 6.87 Hz, CH2), 2.83 (1H, ｄｄ, Ｊ = 8.94, 14.78 Hz, CHH), 3.07 (1H, ｄｄ, Ｊ = 4.12, 14.78 Hz, CHH), 3.23 (2H, ｓ, CH2), 3.79 (1H, ｄｄ, Ｊ = 4.12, 8.94 Hz, CH), 4.92 (1H, s, C=CHH), 4.99 (1H, s, C=CHH); 13C NMR (CD3OD) ｄ 14.4, 23.7, 28.6, 30.1, 31.5, 32.8, 34.6, 38.3, 53.1, 114.4, 145.7, 170.5; HRMS calcd for C12H22NO2S ([M−HCl]+) 244.1371, obsd 244.1389
【００５７】
実験例３９
生成物の単離が困難であるため、反応は、ジクロロエタン中、基質／触媒比を１０００として実施した。
乾燥され、且つＡｒが充填され、磁気攪拌棒が入れられた容量２００ｍＬのヤングバルブ付きシュレンクチューブに、１００ｍＬのジクロロエタン、９９．３ｍｍｏｌのエタンチオカルボン酸（７．００ｍＬ）、及び９９．３ｍｍｏｌのアリルアルコール（６．７５ｍＬ）を投入し、脱ガスした。その後、これに式（１）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、キナルジン酸とを混合して調製した触媒「［ＣｐＲｕ（η３−Ｃ３Ｈ５）ＱＡ］ＰＦ６」９９．３μｍｏｌ（５２．０ｍｇ）を加え、得られた黄色の溶液を３０℃で２４時間（反応時間）攪拌した。次いで、ピペットにより水を除去し、反応混合物に５ｇの硫酸ナトリウムを加え、２０ｍＬのジクロロエタンで２回洗浄した。その後、減圧下、室温で１５ｍＬにまで濃縮し、蒸留して、無色の油状の式（２８）で表されるチオエステルを得た（収量；１１．０ｇ、生成率；９６％）。
【化２６】
【００５８】
実験例４０
基質のチオカルボン酸として３−フェニルプロパンチオカルボン酸を使用し、反応時間を４時間とした他は実験例３９と同様にして式（２９）で表されるチオエステルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は２０２ｍｇ、生成率は９８％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９７％であった。生成したチオエステルのＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化２７】
1H NMR (CDCl3) δ 2.87 (2H, ｔ, Ｊ = 7.57 Hz, CH2), 2.99 (2H, ｔ, Ｊ = 7.57 Hz, CH2), 3.54 (2H, ｄ, Ｊ = 6.89 Hz, CH2), 5.10 (1H, ｄ, Ｊ = 9.64 Hz, CH=CHH), 5.23 (1H, ｄ, Ｊ = 17.21 Hz, CH=CHH), 5.75−5.83 (1H, m, CH=CH2), 7.19 (2H, ｄ, Ｊ = 8.26 Hz, aromatic), 7.21 (1H, ｔ, Ｊ = 6.89 Hz, aromatic), 7.29 (2H, ｔ, Ｊ = 8.26 Hz, aromtic); 13C NMR (CDCl3) δ 31.4, 31.7, 45.4, 117.9, 126.3, 128.3, 128.5, 133.0, 140.0, 197.8; HRMS calcd for C12H14OS (M+) 206.0765, obsd 206.0762
【００５９】
実験例４１
基質のチオカルボン酸としてシクロヘキサンカルボチオカルボン酸を使用し、反応時間を３時間とした他は実験例３９と同様にして式（３０）で表されるチオエステルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１７７ｍｇ、生成率は９６％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９８％であった。生成したチオエステルのＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化２８】
1H NMR (CDCl3) δ 1.17−1.33 (3H, m, CHH and CH2), 1.42−1.52 (2H, brm, CH2), 1.63−1.69 (1H, brm, CHH), 1.75−1.82 (2H, brm, CH2), 1.89−1.96 (2H, brm, CH2), 2.48 (1H, ｔｔ, Ｊ = 3.44, 11.02 Hz, CH), 3.51 (2H, ｄ, Ｊ = 6.89 Hz, CH2), 5.09 (1H, ｄ, Ｊ = 10.33 Hz, CH=CHH), 5.23 (1H, ｄ, Ｊ = 17.21 Hz, CH=CHH), 5.76−5.84 (1H, m, CH=CH2); 13C NMR (CDCl3) δ 25.5, 25.6, 29.5, 31.3, 52.5, 117.6, 133.3, 202.4; HRMS calcd for C10H16OS (M+) 184.0922, obsd 184.0921
【００６０】
実験例４２
基質のチオカルボン酸としてベンゾチオカルボン酸を使用し、反応時間を３時間とした他は実験例３９と同様にして式（３１）で表されるチオエステルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１７６ｍｇ、生成率は９９％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９６％であった。
【化２９】
【００６１】
実験例４３
基質のチオカルボン酸として４−メトキシベンゾチオカルボン酸を使用し、反応時間を４時間とした他は実験例３９と同様にして式（３２）で表されるチオエステルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は２００ｍｇ、生成率は９６％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９６％であった。
【化３０】
以上、基質として各種のチオール又はチオカルボン酸を使用し、アリルアルコールを用いた場合（実験例３８では、実験例２３で用いた特定のアリルアルコールを使用した。）の結果を表４に記載する。
【００６２】
【表４】
【００６３】
表４によれば、基質として各種のチオールを用いた実験例１８及び３０〜３８では、２．５〜４時間という短い反応時間で、生成率が９５％以上と高く、チオール類の種類によらず、脱水型アリル化反応が十分になされていることが分かる。また、基質として各種のチオカルボン酸を用いた実験例３９〜４３でも、生成率は９６％以上と高く、特に実験例４０〜４３では、３〜４時間という短い反応時間で脱水型アリル化反応が十分になされていることが分かる。
【００６４】
実験例４４［求核原子としてＣ原子を有する化合物のアリル化反応］
式（３３）の反応系によって、求核原子としてＣ原子を有する化合物をアリル化させた。
【化３１】
尚、上記触媒は、前記式（３）に記載された好ましい態様の触媒であり、下記実験例４５及び参考例１〜２でも、同様に、前記式（３）に記載された好ましい態様の触媒を用いた。
容量２０ｍＬヤングバルブ付き反応管に、アルゴン気流下、２−メチル-１，３−シクロヘキサンジオン（３７．８ｍｇ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。その後、セプタム栓をし、アリルアルコール（２０．４ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍＬ）をそれぞれシリンジで加えた。セプタム栓をヤングバルブに付け替えて密閉した後、不均一溶媒を３回凍結脱気した。そこへ、アルゴン気流下、式（１）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、キナルジン酸とを混合して調製した触媒「［ＣｐＲｕ（η３−Ｃ３Ｈ５）ＱＡ］ＰＦ６」（１．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を秤り入れた。再びヤングバルブで密閉し、８０℃に設定されたオイルバスに反応管を投入し、撹拌した。５時間後、得られた均一溶液を一部取り出して濃縮後、ＤＭＳＯ−ｄ６でＮＭＲ分析し、変換率が＞９９％であり、定量的な目的物の生成を確認した。また、反応溶液をアルミナ濾過し触媒を除いた後、エバポレーターにかけて濃縮することで、２−メチル−２−アリル−１，３−シクロヘキサンジオンを単離した（４９．８ｍｇ、収率９９％）。生成した生成物の１ＨＮＭＲ分析データは下記のとおりである。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, s), 1.77 (1H, m), 1.91 (1H, m), 2.47(2H, d, J = 6.89 Hz), 2.53 (2H, m), 2.76 (2H, m), 5.03 (1H, ｄ Ｊ = 10.3 Hz), 5.05 (1H, ｄ, Ｊ = 18.6 Hz), 5.50 (1H, m)
【００６５】
実験例４５［求核原子としてＣ原子を有する他の化合物のアリル化反応］
式（３４）の反応系によって、求核原子としてＣ原子を有する他の化合物をアリル化させた。
【化３２】
容量２０ｍＬヤングバルブ付き反応管に、アルゴン気流下、２−メチルアセト酢酸エチル（１４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。セプタム栓をして、アリルアルコール（６８．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）とｔｏｌｕｅｎｅ（１ｍＬ）をそれぞれシリンジで加えた。その後、セプタム栓をヤングバルブに付け替えて密閉し、次いで、均一溶媒を３回凍結脱気した。そこへ、アルゴン気流下、式（１）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、キナルジン酸とを混合して調製した触媒「［ＣｐＲｕ（η３−Ｃ３Ｈ５）ＱＡ］ＰＦ６」（５．２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン（５．１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を秤り入れた。次いで、ヤングバルブで再度密閉し、１００℃に設定されたオイルバスに反応管を投入し、撹拌した。６時間後、溶液をアルミナ濾過し触媒を除いた後、エバポレーターにかけて濃縮し、２−メチル−２−アリル−アセト酢酸エチルを単離した（１８４ｍｇ、収率９９％）。この反応では、ボランの配合を必須とするが、高い生成率でアリル化合物を得ることができた。
【００６６】
尚、本発明のアリル化合物類の製造方法は、基質とアリルアルコール類との分子間反応ばかりでなく、分子内反応によるアリル化合物類の製造方法にも適用することができる。例えば、以下の式（３５）及び式（３６）のような反応系によってアリル化合物類を製造することができる。
【００６７】
参考例１［スルホニルアミノアリルアルコールの脱水的環化反応］
【化３３】
容量２０ｍＬヤングバルブ付き反応管に、アルゴン気流下、５−（６−ヒドロキシ−４−へキセニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６０．５ｍｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加えた。セプタム栓をして、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）をシリンジを用いて加えた。その後、セプタム栓をヤングバルブに付け替えて密閉し、次いで、不均一溶媒を３回凍結脱気した。そこへ、アルゴン気流下、式（１）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、キナルジン酸とを混合して調製した触媒「［ＣｐＲｕ（η３−Ｃ３Ｈ５）ＱＡ］ＰＦ６」（１．３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を秤り入れた。次いで、ヤングバルブで再度密閉し、８０℃に設定されたオイルバスに反応管を投入し、撹拌した。３時間後、溶液をアルミナ濾過して触媒を除き、次いで、エバポレーターにかけて濃縮し、８，８−ジメチル−１−ビニル−７，９−ジオキサスピロ［４，５］デカン−６，１０−ジオンを単離した（５５．８ｍｇ、収率９９％）。粗成生物の１ＨＮＭＲを測定し、＞９９％の変換率で定量的な目的物の生成を確認した。
【００６８】
参考例２［スルホニルアミノアリルアルコールの脱水的環化反応］
【化３４】
容量２０ｍＬヤングバルブ付き反応管に、アルゴン気流下、６−ｐ−トルエンスルホニルアミノヘキサン−２−エン−１−オール（２５．０ｍｇ、９３ｍｍｏｌ）を加えた。セプタム栓をして、ジクロロメタン（０．９３ｍＬ）をシリンジを用いて加えた。セプタム栓をヤングバルブに付け替えて密閉した後、不均一溶媒を３回凍結脱気した。そこへ、アルゴン気流下、式（１）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、キナルジン酸とを混合して調製した触媒「［ＣｐＲｕ（η３−Ｃ３Ｈ５）ＱＡ］ＰＦ６」（０．４８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を秤り入れた。次いで、ヤングバルブで再度密閉し、８０℃に設定されたオイルバスに反応管を投入し、撹拌した。３時間後、溶液をアルミナ濾過して触媒を除き、次いで、エバポレーターにかけて濃縮し、１−トシル−２−ビニルピロリジンを単離した（２３．３ｍｇ、収率９９％）。粗成生物の１ＨＮＭＲを測定し、＞９９％の変換率で定量的な目的物の生成を確認した。
尚、実験例及び参考例における１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ測定には、「ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＡ−６００」（１Ｈ；６００ＭＨｚ、１３Ｃ；１５１ＭＨｚ）を用いた。また、高分解能質量分析スペクトル（ＨＲＭＳ）は、「ＪＥＯＬ ＪＭＳ−７００システム」を用いたＥＩイオン化法により測定した。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明は、求核原子であるＳ、Ｃ、Ｎ、特にＳを有するチオール及びチオカルボン酸からなる基質を用いて、各種のアリル化合物を製造する技術分野において利用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリル化合物類の製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は、特定の構造を備える触媒前駆体と特定の配位子とからなる触媒系の存在下に、求核原子であるイオウ原子（Ｓ原子）、炭素原子（Ｃ原子）、窒素原子（Ｎ原子）、特にＳ原子を有する基質を脱水アリル化させるアリル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
求核原子であるＳ原子、Ｃ原子、Ｎ原子、特にＳ原子を有する基質、例えば、チオール類のアリルアルコール類を用いた脱水的アリル化法においては、触媒として遷移金属錯体を用いる方法（例えば、非特許文献１及び２参照。）、及びルイス酸触媒を用いる方法（例えば、非特許文献３及び４参照）等が知られている。また、スルホニウム塩及びジスルフィド等が形成される問題のない、アリルハライドを用いる塩発生型のアリル化法も知られている（非特許文献５及び６参照）。更に、転移反応及びアリルチオール類の不飽和カルボニル化合物への１，４−付加反応による合成法も知られている（非特許文献７及び８参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 8657
【非特許文献２】Chem. Lett. 2005, 34, 246
【非特許文献３】Synthesis. 1993, 329
【非特許文献４】Tetrahedron Lett. 2006, 47, 93
【非特許文献５】Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1811
【非特許文献６】Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8931
【非特許文献７】J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2544
【非特許文献８】Chem. Pharm. Bull. 2007, 55, 1274
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、特許文献１乃至８に記載された製造方法では、触媒活性が必ずしも十分に高くない、反応溶媒が限定される傾向がある、基質についても限定され、汎用性が低い、及び多段階の反応が必要である等の問題があり、アリル化合物類を容易に、且つより効率よく得ることができる製造方法が求められている。
【０００５】
本発明は、前記の従来の状況に鑑みてなされたものであり、特定の構造を備える触媒前駆体と特定の配位子とからなる触媒系の存在下に、求核原子であるＳ原子、Ｃ原子、Ｎ原子、特にＳ原子を有する基質を脱水アリル化させるアリル化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は以下のとおりである。
１．下記式（１）及び式（２）から選ばれる触媒前駆体と配位子とを混合し、又は下記式（１）及び式（２）から選ばれる触媒前駆体とアリルアルコールと配位子とを混合し、その後、アリルアルコール類と、基質とを配合し、反応させるアリル化合物類の製造方法であって、
前記配位子は、キナルジン酸又はピコリン酸であり、
前記基質は、チオール類、チオカルボン酸類、窒素原子と該窒素原子に結合した水素原子及び該窒素原子に結合した有機基若しくは該窒素原子を含む環状構造部とを有する化合物、又は炭素原子と該炭素原子に結合した水素原子並びに該炭素原子に結合した有機基及び該炭素原子を含む環状構造部のうちの少なくとも一方とを有する化合物、であることを特徴とするアリル化合物類の製造方法。
［Ｒｕ（Ｃ５Ｈ５）（ＣＨ３ＣＮ）３］ＰＦ６ （１）
［Ｒｕ〔Ｃ５（ＣＨ３）５〕（ＣＨ３ＣＮ）３］ＰＦ６ （２）
２．前記式（１）で表される触媒前駆体と、前記キナルジン酸とを用いる、又は該式（１）で表される触媒前駆体と、前記アリルアルコールと、該キナルジン酸とを用いる前記１．に記載のアリル化合物類の製造方法。
３．前記式（２）で表される触媒前駆体と、前記ピコリン酸とを用いる、又は該式（２）で表される触媒前駆体と、前記アリルアルコールと、該ピコリン酸とを用いる前記１．に記載のアリル化合物類の製造方法。
４．前記基質がチオール類又はチオカルボン酸類である前記１．乃至３．のうちのいずれか１項に記載のアリル化合物の製造方法。
５．反応溶媒がメチルアルコール又はメチルアルコールと水との混合溶媒である前記１．乃至４．のうちのいずれか１項に記載のアリル化合物類の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のアリル化合物類の製造方法によれば、チオール類、チオカルボン酸類等の基質を用いて、多くの種類のアリル化合物類を、簡易な操作、工程で脱水反応させ、高い生成率でアリル化合物類を容易に製造することができる。また、共生成物が水のみであるため、反応系が清浄であり、環境との調和という観点でも優れている。
更に、式（１）で表される触媒前駆体と、キナルジン酸とを用いる、又は式（１）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、キナルジン酸とを用いる場合、及び式（２）で表される触媒前駆体と、ピコリン酸とを用いる、又は式（２）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、ピコリン酸とを用いる場合は、これらの特定の触媒前駆体と配位子との組み合わせにより、特に高い生成率でアリル化合物類を製造することができる。
また、基質がチオール類又はチオカルボン酸類である場合は、脱水反応が特に容易になされ、目的とするアリル化合物類をより効率よく製造することができる。
更に、反応溶媒がメチルアルコール又はメチルアルコールと水との混合溶媒である場合は、このような水系溶媒を用いて、システイン等のアミノ酸をアリル化することができ、リポペプチド類を用いた医薬関連の技術分野への応用も期待される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明のアリル化合物類の製造方法は、前記式（１）及び式（２）から選ばれる触媒前駆体と配位子とを混合し、又は触媒前駆体とアリルアルコールと配位子とを混合し、その後、アリルアルコール類と、基質とを配合し、反応させるアリル化合物類の製造方法であって、配位子は、キナルジン酸又はピコリン酸であり、基質は、チオール類、チオカルボン酸類、求核原子としてＮ原子を有する化合物、又は求核原子としてＣ原子を有する化合物である。
【０００９】
本発明のアリル化合物類の製造方法における代表的な反応系は、例えば、式（３）で表され、基質であるチオール類及びチオカルボン酸類と、アリルアルコール（誘導体を用いることもできる。）とを、特定の触媒系により、脱水アリル化することにより、チオエーテル類及びチオエステル類を製造することができる。
【化１】
上記式（３）における触媒（ｃａｔ）は、前記式（１）の触媒前駆体、アリルアルコール及びキナルジン酸を用いて調製された好ましい態様の触媒である。
【００１０】
前記「アリルアルコール類」としては、アリルアルコールの他、置換基を有する各種のアリルアルコール類を用いることができる。このアリルアルコール類は特に限定されないが、アリルアルコールの他、例えば、下記式（４）におけるアリルアルコール類（符号２）のように、アリルアルコールの４個の水素原子のうちの少なくとも１個が各種の有機基（Ｒ１乃至Ｒ４）により置換されたアリルアルコール類を用いることができる。
【化２】
【００１１】
置換基を有するアリルアルコール類としては、例えば、式（４）におけるアリルアルコール類であって、Ｒ１がメチル基である誘導体、Ｒ３がメチル基である誘導体、Ｒ４がメチル基である誘導体、Ｒ４がｎ−Ｃ６Ｈ１３基である誘導体、Ｒ４がｃ−Ｃ６Ｈ１１基である誘導体、Ｒ４がＣ６Ｈ５基である誘導体、Ｒ４がＣ（ＣＨ３）３基である誘導体、Ｒ４がＣＯＯＣ２Ｈ５基である誘導体、及び２−ｍｅｔｈｙｂｕｔ−３−ｅｎ−２−ｏｌ等が挙げられる（特記されていない場合、Ｒ１乃至Ｒ４は水素原子である。）。
【００１２】
前記「基質」としては、求核原子であるＳ原子を有する化合物、求核原子であるＣ原子を有する化合物、及び求核原子であるＮ原子を有する化合物を用いることができる。これらの基質のうちで、求核原子であるＳ原子を有する化合物としては、チオール類及びチオカルボン酸類が挙げられる。
【００１３】
前記「チオール類」は特に限定されず、前記式（３）及び式（４）においてＲＳＨで表される各種のチオール類を用いることができる。ＲＳＨにおけるＲは各種の有機基であり、例えば、炭化水素基又は、酸素原子（Ｏ原子）、Ｎ原子及びハロゲン原子から選ばれる少なくとも１種を含む炭化水素基であり、この炭化水素基におけるＯ原子、Ｎ原子及びハロゲン原子の結合状態は特に限定されない。具体的には、直鎖状又は分岐状の鎖状炭化水素基、又は、Ｏ原子、Ｎ原子及びハロゲン原子から選ばれる少なくとも１種を含む直鎖状又は分岐状の鎖状炭化水素基であり、これらの鎖状炭化水素基は、その他、芳香族基、脂環族基等を含んでいてもよい。これらの芳香族基及び脂環族基は、炭化水素基の主鎖に含まれてもよく、側鎖に含まれてもよい。また、チオール類としては、例えば、フェニルメタンチオール、シクロヘキサンチオール、２−メチルブタン−２−チオール、ベンゼンチオール、４−メトキシベンゼンチオール、４−クロロゼンゼンチオール、２−ヒドロキシエタンチオール、２−アミノエタンチオールハイドロクロライド等の他、アミノ酸であるシステインのハイドロクロライド等が挙げられる。
【００１４】
また、前記「チオカルボン酸類」も特に限定されず、前記式（３）においてＲＯＳＨで表される各種のチオカルボン酸類を用いることができる。また、ＲＯＳＨにおけるＲは、前記ＲＳＨの場合のＲと同様の各種の有機基である。更に、チオカルボン酸類としては、例えば、エタンチオカルボン酸、３−フェニルプロパンチオカルボン酸、シクロヘキサンカルボチオカルボン酸、ベンゾチオカルボン酸、４−メトキシベンゾチオカルボン酸等が挙げられる。
【００１５】
本発明のアリル化合物類の製造方法では、基質として、求核原子であるＣ原子を有する化合物、及び求核原子であるＮ原子を有する化合物を用いて、これらの基質を脱水アリル化し、各種のアリル化合物類を得ることもできる。これらの基質における有機基は特に限定されず、例えば、前記ＲＳＨの場合のＲと同様の各種の有機基である。また、Ｎ原子とＮ原子に結合したＨ原子及びＮ原子を含む環状構造部を有する化合物としては、例えば、Ｎ原子の結合状態が第二級アミノ基であり、一般式［Ｒ５（Ｒ６）ＮＨ］で表される化合物が挙げられる。Ｒ５及びＲ６は有機基であり、互いに結合して環を形成している。尚、Ｒ５及びＲ６で表される有機基は、前記ＲＳＨの場合のＲと同様である。更に、Ｃ原子とＣ原子に結合したＨ原子及びＣ原子を含む環状構造部と有する化合物としては、例えば、一般式［Ｒ７（Ｒ８）（Ｒ９）ＣＨ］で表される化合物が挙げられる。Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は有機基であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選ばれる２個の有機基が互いに結合して環を形成している。尚、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で表される有機基は、前記ＲＳＨの場合のＲと同様である。また、求核原子であるＣ原子を有する化合物としては、例えば、２−メチル−１，３−シクロヘキサンジオン、２−メチルアセト酢酸エチル等が挙げられる。
【００１６】
前記「触媒前駆体」は、前記式（１）及び式（２）から選ばれる。例えば、前記（１）で表される触媒前駆体は下記式（５）により表すこともでき［Ｒｕに３個のアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）が配位した構造部分を有する。］、配位子と組み合わせて用いられ、又はアリルアルコール及び配位子と組み合わせて用いられ、反応触媒系が形成される。また、前記式（２）で表される触媒前駆体は、式（１）で表される触媒前駆体のシクロペンタジエニル基の水素原子がメチル基に置換された構造を有し、同様に、配位子と組み合わせて、又はアリルアルコール及び配位子と組み合わせて用いられ、反応触媒系が形成される。また、本発明では、いずれの触媒系を用いてもよいが、アリルアルコールを併用した場合は酸素に対してより安定な触媒系とすることができるため好ましく、前記式（３）に記載された反応触媒系が特に好ましく用いられる。
【化３】
［上記式（５）において、ＲｕとＮとの間の破線は配位結合であることを表す。］
【００１７】
本発明のアリル化合物類の製造方法において触媒系を構成する配位子としては、前記「キナルジン酸」（ＱＡＨ）及び前記「ピコリン酸」（ＰＡＨ）が用いられる。これらの酸は、いずれを用いてもよいが、前記式（１）で表される触媒前駆体を用いるときは、配位子としてはキナルジン酸が好ましく、前記式（２）で表される触媒前駆体、即ち、シクロペンタジエニル基の水素原子がメチル基に置換された構造を有する触媒前駆体であるときは、配位子としてはピコリン酸が好ましい。配位子と触媒前駆体とを、このように組み合わせて用いることによって、反応をより促進させることができる。
【００１８】
また、配位子と触媒前駆体とは、配位子と固形の触媒前駆体とに溶媒を加えて混合して用いてもよく、溶媒に溶解した配位子と固形の触媒前駆体とを混合して用いてもよく、配位子と溶媒に溶解した触媒前駆体とを混合して用いてもよく、溶媒に溶解した配位子と溶媒に溶解した触媒前駆体とを混合して用いてもよい。更に、各々が溶解した溶液を混合する場合、それぞれの溶媒は同一でもよく、異なっていてもよい。
【００１９】
本発明のアリル化合物類の製造方法では、配位子と、触媒前駆体とを混合し、触媒系を形成させ、その後、配合されるアリルアルコール類及び基質と反応させ、例えば、基質がチオール類である場合は、チオエーテル類が製造され、基質がチオカルボン酸類である場合は、チオエステル類が製造される。配位子と触媒前駆体との混合方法は、前記のように特に限定されないが、反応器に投入された固形の触媒前駆体に、配位子が溶解した溶液を加えて混合する方法が好ましい。更に、アリルアルコール類及び基質は、使用時に適宜の溶媒に溶解させて用いられ、アリルアルコール類及び／又は基質が溶解した溶液が、配位子と触媒前駆体とにより触媒系が形成されている溶液に配合され、チオエーテル類及びチオエステル類が生成する。
【００２０】
配位子を溶解させるための溶媒と、触媒前駆体を溶解させるための溶媒とは、同一でもよく、異なっていてもよいことは前記のとおりであるが、アリルアルコール類及び／又は基質を溶解させる溶媒も、配位子を溶解させるための溶媒及び触媒前駆体を溶解させるための溶媒のうちの少なくとも一方と同一でもよく、異なっていてもよい。
【００２１】
反応に用いる溶媒は、所定の脱水反応がなされる限り、特に限定されない。この溶媒としては、例えば、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）等の他、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、アセトン、ｔ−ブチルアルコール、ｉ−プロピルアルコール等が挙げられる。これらの溶媒のうちでは、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｏｌｕｅｎｅ等が好ましい。また、本発明のアリル化合物類の製造方法では、脱水反応にもかかわらず、反応溶媒として、メタノール及びメタノールと水との混合溶媒（両溶媒の質量比は、メタノール／水＝０．７：０．３、特に０．６：０．４であることが好ましい。）等の水系溶媒を用いることもできる。
【００２２】
前記の溶媒のうちで、触媒前駆体及び配位子の各々を溶解させるための溶媒としては、それぞれ、ジクロロエタン、アセトン等が好ましい。また、アリルアルコール類及び／又は基質を溶解させるための溶媒、通常、反応溶媒となる溶媒としては、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ等が好ましい。
【００２３】
更に、基質のモル数（Ｍ１）と、触媒のモル数（Ｍ２）との比（Ｍ１／Ｍ２）は、目的とするアリル化合物類を生成させることができる限り、特に限定されないが、実用上、基質からアリル化合物類への生成率が９０％以上、特に９５％以上、更に９９％以上となる比であることが好ましい。具体的には、比（Ｍ１／Ｍ２）が１：１〜１：５、特に１：１〜１：２、更に１：１〜１：１であることが好ましい。このように、本発明のアリル化合物類の製造方法では、極めて少量の触媒によって目的とするアリル化合物類の生成率を十分に高くすることができる。
【００２４】
また、本発明のアリル化合物類の製造方法では、反応条件は特に限定されず、この反応条件は、基質の種類等に応じて、適宜調整することが好ましい。反応温度は反応時間によもよるが、実用上の観点では、１０〜５０℃、特に２０〜４０℃、更に２５〜３５℃とすることが好ましい。反応時間は、１〜３０時間、特に２〜２０時間、更に２〜１０時間とすることができ、２〜５時間とすることもできる。本発明では、このように、短時間で十分に反応させることができる。尚、反応が促進され難いアリルアルコール類及び基質である場合は、反応温度をより高くする、反応時間をより長くする等によって、基質からアリル化合物類への転化率を十分に高くすることができる。
【００２５】
更に、反応時の雰囲気は、通常、不活性雰囲気であり、この不活性雰囲気は特に限定されないが、例えば、窒素ガス雰囲気、又はアルゴンガス、ヘリウムガス、ネオンガス等の希ガス雰囲気とすることができ、アルゴン雰囲気であることが好ましい。また、本発明のアリル化合物類の製造方法では、反応終了後、従来の精製方法、例えば、蒸留、吸着、抽出、及び再結晶等の方法、又はこれらの方法を組み合わせた方法により、目的とするアリル化合物類の回収及び精製をすることもできる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
実験例１〜９［各種の酸の配位子としての作用の評価］
ジクロロエタンに溶解させた３ｍｍｏｌのフェニルメタンチオール（１０００ｍＭ濃度の溶液を用いた。）、及びアリルアルコール（１０００ｍＭ濃度の溶液を用いた。）、並びに１ｍＭ濃度の式（１）で表される触媒前駆体又は式（２）で表される触媒前駆体を使用し、これに表１に記載の配位子となり得る各種の酸を配合し（実験例１は除く。）、３０℃で反応させたときの、フェニルメタンチオールの後記式（６）における生成物として表されるアリルフェニルメチルチオエーテル（符号３）への転化率を評価した。結果を表１に併記する。
【００２７】
【表１】
【００２８】
表１によれば、酸としてキナルジン酸を用いた実験例２では、特に式（１）で表される触媒前駆体を用いた場合、１時間の反応で転化率は既に８４％であり、数時間反応させれば転化率は十分に高い。また、式（２）で表される触媒前駆体を用いたときでも、２４時間反応させたときの転化率は８１％であり、キナルジン酸が優れた配位子であることが分かる。更に、酸としてピコリン酸を用いた実験例４では、特に式（２）で表される触媒前駆体を用いた場合、３時間の反応で転化率は６９％、１２時間の反応で転化率は９７％と高く、式（１）で表される触媒前駆体を用いたときでも、２４時間反応させたときの転化率は７０％であり、ピコリン酸も優れた配位子であることが分かる。一方、酸を配合しなかった実験例１、並びにキナルジン酸の誘導体を用いた実験例３、ピコリン酸の誘導体を用いた実験例５、及びその他の酸を用いた実験例６〜９では、２４時間反応させた後の転化率が低く、実験例３、５及び６〜９の酸は配位子としての十分な作用を有していないことが分かる。
【００２９】
実験例１０〜１９［反応に用いる溶媒のアリル化合物類の生成率に及ぼす影響］
実験例１０、１３〜１７、１９では、各々の溶媒に溶解させた１ｍｍｏｌのフェニルメタンチオール（１００ｍＭ濃度の溶液を用いた。）、アリルアルコール（１００ｍＭ濃度の溶液を用いた。）、及び式（１）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、キナルジン酸とを混合して調製した１ｍＭ濃度の触媒「［ＣｐＲｕ（η３−Ｃ３Ｈ５）ＱＡ］ＰＦ６」を使用し、３〜４時間反応させた。また、実験例１１、１８では、それぞれ１０００ｍＭ濃度のフェニルメタンチオール溶液、アリルアルコール溶液、及び式（１）で表される触媒前駆体と、キナルジン酸とを混合して調製した１ｍＭ濃度の触媒「［ＣｐＲｕ（ＱＡＨ）］ＰＦ６」を使用し、反応時間を２４時間とした他は、実験例１０等と同様にして反応させた。更に、実験例１２では、１０００ｍＭ濃度のフェニルメタンチオール溶液、２０００ｍＭ濃度のアリルアルコール溶液、及び式（１）で表される触媒前駆体と、キナルジン酸とを混合して調製した２ｍＭ濃度の触媒を使用し、反応時間を４８時間とした他は、実験例１０等と同様にして反応させた。このようにして、３０℃で反応させたときの、アリルフェニルメチルチオエーテルの生成率を評価した。結果を表２に併記する。
【００３０】
実験例１８［溶媒としてメタノールを用いた例］
以下、溶媒としてメタノールを用いた実験例１８のアリル化合物の製造方法について詳述する。他の実験例では、前記の特記事項を除いて、同様の方法により、アリルフェニルメチルチオエーテルを製造し、同様にして生成率を評価した。
乾燥され、且つＡｒが充填され、磁気攪拌棒が入れられた容量２０ｍＬのヤングバルブ付きシュレンクチューブに、式（１）で表される触媒前駆体と、キナルジン酸とを混合して調製した触媒を１．００μｍｏｌ（１．０ｍＭ濃度のアセトン溶液を１．００ｍＬ用いた。）投入し、その後、減圧下にアセトンを除去した。次いで、アリルアルコールを１０．０ｍｍｏｌ（２．００Ｍ濃度のメタノール溶液を５．０ｍＬ用いた。）、及びフェニルメタンチオールを１０．０ｍｍｏｌ（２．００Ｍ濃度のメタノール溶液を５．０ｍＬ用いた。）加えた。その後、得られた黄色の溶液を３０℃で３時間（反応時間）攪拌し、全混合物を濃縮し、黄色の油状物を得た。
【００３１】
次いで、薄層クロマトグラフィー分析（展開溶媒；ヘキサン、アリルアルコールのＲｆ値；０．２５、アリルフェニルメチルチオエーテルのＲｆ値；０．２０）により反応の完了を確認した。その後、ＣＤＣｌ３中の油状液を１ＨＮＭＲ分析したところ、式（６）における生成物として表される略純水なアリルフェニルメチルチオエーテルと、極く少量の不純物との合計で、転化率は９９．５％以上であった。また、粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（試料；２ｇ、展開溶媒；ヘキサン）により分離、精製し、１ＨＮＭＲ分析したところ、無色の油状の式（６）における生成物として表されるアリルフェニルメチルチオエーテル（符号３）が得られた（収量；１．６２ｇ、生成率；９９％）。
【化４】
【００３２】
【表２】
【００３３】
表２によれば、生成率の低い実験例１５のＣＨ３ＣＮを除き、他の溶媒は使用可能であることが分かる。尚、実験例１７のｔｏｌｕｅｎｅでは生成率が少し低いものの、反応条件の設定等により十分に使用可能な溶媒であると考えられる。また、表２には記載されていないが、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ｉ−Ｃ３Ｈ７ＯＨ及びｔ−Ｃ４Ｈ９ＯＨでも同様の好ましい結果が得られている。更に、実験例１８のＣＨ３ＯＨも好ましい溶媒であり、実験例１９のように、ＣＨ３ＯＨと水との混合溶媒であっても、脱水型アリル化反応が定量的になされることが分かる。
【００３４】
実験例２０〜２９［各種のアリルアルコール類を用いたアリル化合物類の製造］
表３に記載の各種のアリルアルコール類を用いて、特記しない限り実験例１８と同様の方法により、各種のチオエーテルを製造し、同様にして生成率を評価した。
【００３５】
実験例２０
式（６）におけるアリルアルコール類（符号２）のＲ１がＣＨ３であるアリルアルコールを使用し、反応時間を３．５時間とした他は実験例１８と同様にしてチオエーテルを製造した。その結果、式（７）で表されるチオエーテル（ｂｒａｎｃｈ）、式（８）で表されるチオエーテル［（Ｅ）ｎｏｒｍａｌ］、及び式（９）で表されるチオエーテル［（Ｚ）ｎｏｒｍａｌ］を、１：０．１９：０．０１の収量比で得た。収量比は、１ＨＮＭＲ分析による各々のδ値により決定した［ｂｒａｎｃｈ，δ１．３０（ｄ）；（Ｅ）ｎｏｒｍａｌ，δ１．７１（ｄ）；（Ｚ）ｎｏｒｍａｌ，δ１．５７（ｄ）］。チオエーテル（ｎｏｒｍａｌ）の収量は１７５ｍｇ、生成率は９８％であった。
【化５】
【化６】
【化７】
【００３６】
実験例２１
式（４）におけるアリルアルコール類のＲ３がＣＨ３であるアリルアルコールを使用し、反応時間を３．５時間とした他は実験例１８と同様にしてチオエーテルを製造した。その結果、前記式（７）で表されるチオエーテル（ｂｒａｎｃｈ）、前記式（８）で表されるチオエーテル［（Ｅ）ｎｏｒｍａｌ］、及び前記式（９）で表されるチオエーテル［（Ｅ）ｎｏｒｍａｌ］を、１：０．３９：０．０９の収量比で得た。収量比は、１ＨＮＭＲ分析による各々のδ値により決定した。チオエーテル（ｎｏｒｍａｌ）の収量は１７４ｍｇ、生成率は９８％であった。
【００３７】
実験例２２
式（４）におけるアリルアルコール類のＲ４がＣＨ３であるアリルアルコールを使用し、反応時間を３．５時間とした他は実験例１８と同様にして式（１０）で表されるチオエーテルを製造した。収量は１７５ｍｇ、生成率は９８％であった。
【化８】
【００３８】
実験例２３
式（４）におけるアリルアルコール類のＲ４がｎ−Ｃ６Ｈ１３であるアリルアルコールを使用した他は実験例１８と同様にして式（１１）で表されるチオエーテルを製造した。収量は２４２ｍｇ、生成率は９８％であった。生成したチオエーテルのＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化９】
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (3H, ｔ, Ｊ = 6.89 Hz, CH3), 1.24−1.32 (6H, m, 3 x CH2), 1.38−1.43 (2H, m, CH2), 2.14 (2H, ｔ, Ｊ = 7.57 Hz, CCH2CH2), 3.03 (2H, s, CH2), 3.61 (2H, s, CH2), 4.85 (1H, s, C=CHH), 4.89 (1H, s, C=CHH), 7.20−7.25 (1H, m, aromatic), 7.28−7.35 (4H, m, aromatic); 13C NMR (CDCl3) δ 14.1, 22.6, 27.6, 29.0, 31.7, 34.0, 35.2, 37.2, 112.6, 126.8, 128.4, 129.0, 138.4, 145.1; HRMS calcd for C16H24S (M+) 248.1599, obsd 248.1594
【００３９】
実験例２４
式（４）におけるアリルアルコール類のＲ４がｃ−Ｃ６Ｈ１１であるアリルアルコールを使用し、反応時間を４時間とした他は実験例１８と同様にして式（１２）で表されるチオエーテルを製造した。収量は１１２ｍｇ、生成率は９１％であった。生成したチオエーテルのＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化１０】
1H NMR (CDCl3) δ 1.10−1.21 (3H, m, CHH and CH2), 1.25−1.33 (2H, m, CH2), 1.68 (1H, ｄ, Ｊ = 11.71 Hz, CHH), 1.77 (4H, br, CH2), 2.08 (1H, ｔ, Ｊ = 11.71 Hz, CH), 3.07 (2H, s, CH2), 3.61 (2H, s, CH2), 4.85 (1H, s, C=CHH), 4.89 (1H, s, C=CHH), 7.21−7.25 (1H, m, aromatic), 7.29−7.32 (4H, br, aromatic); 13C NMR (CDCl3) δ 26.3, 26.7, 32.6, 35.3, 36.8, 41.5, 110.9, 126.8, 128.4, 129.0, 138.4, 150.1; HRMS calcd for C16H22S (M+) 246.1442, obsd 246.1441
【００４０】
実験例２５
式（４）におけるアリルアルコール類のＲ４がＣ６Ｈ５であるアリルアルコールを使用した他は実験例１８と同様にして式（１３）で表されるチオエーテルを製造した。収量は２３３ｍｇ、生成率は９７％であった。
【化１１】
【００４１】
実験例２６
式（４）におけるアリルアルコール類のＲ４がＣ（ＣＨ３）３であるアリルアルコールを使用し、反応時間を１６時間とした他は実験例１８と同様にして反応させたが、式（１４）で表されるチオエーテルは生成しなかった。
【化１２】
【００４２】
実験例２７
式（４）におけるアリルアルコール類のＲ４がＣＯＯＣ２Ｈ６であるアリルアルコールを使用し、反応時間を４時間とした他は実験例１８と同様にして式（１５）で表されるチオエーテルを製造した。収量は２２７ｍｇ、生成率は９６％であった。
【化１３】
【００４３】
実験例２８
式（４）においてＲ１−Ｒ２＝（ＣＨ２）３であるアリルアルコールを使用し、反応時間を２４時間とした他は実験例１８と同様にしてチオエーテル［式（１６）で表されるベンジル２−シクロヘキセニルチオエーテルとベンジルジチオエーテルとの、質量比７０：３０の混合物］を製造した。収量は１２２ｍｇ、生成率は３９％であった。生成したチオエーテル（混合物）のＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化１４】
1H NMR (CDCl3) δ 1.55−1.61 (1H, m, CHH), 1.72−1.78 (1H, m, CHH), 1.81−1.95 (2H, m, CH2), 1.98−2.05 (2H, m, CH2), 3.28 (1H, br, CH), 3.74 (1H, ｄ, Ｊ = 13.08 Hz, CHHS), 3.77 (1H, ｄ, Ｊ = 13.08 Hz, CHHS), 5.63−5.67 (1H, m, CH=CH), 5.76−5.80 (1H, m, CH=CH), 7.23 (1H, ｔ, Ｊ = 7.57 Hz, aromatic), 7.29−7.35 (4H, m, aromatic); 13C NMR (CDCl3) δ 19.8, 24.9, 29.0, 35.4, 40.1, 126.9, 127.5, 128.5, 128.9, 129.9, 138.7; HRMS calcd for C13H16S (M+) 204.0973, obsd 204.0989
【００４４】
実験例２９
アリルアルコール類として２−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ−３−ｅｎ−２−ｏｌを使用した他は実験例１８と同様にしてチオエーテルを製造した。その結果、式（１７）で表されるチオエーテル（ｂｒａｎｃｈ）、及び式（１８）で表されるチオエーテル（ｎｏｒｍａｌ）を、１．７：１の収量比で得た。収量比は、１ＨＮＭＲ分析による各々のδ値により決定した［ｂｒａｎｃｈ，δ５．９１（ｄｄ）；ｎｏｒｍａｌ，δ５．２３（ｔ）］。チオエーテル（ｎｏｒｍａｌ）の収量は１８７ｍｇ、生成率は９７％であった。
【化１５】
【化１６】
チオエーテル（ｂｒａｎｃｈ）のＮＭＲ分析データは下記のとおりである。
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (6H, s, 2 x CH3), 3.60 (2H, s, CH2), 5.00 (1H, ｄ, Ｊ = 17.9 Hz, CHH), 5.09 (1H, ｄ, Ｊ = 11.02, CHH), 5.92 (1H, ｄｄ, Ｊ = 11.2, 17.9 Hz, CH), 7.19−7.33 (5H, m, aromatic); 13C NMR (CDCl3) δ 27.4, 34.0, 47.3, 111.6, 126.7, 128.4, 129.0, 138.3, 144.5.
また、チオエーテル（ｎｏｒｍａｌ）のＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
1H NMR (CDCl3) δ 1.58 (3H, s, CH3), 1.73 (3H, s, CH3), 3.05 (2H, ｄ, Ｊ = 7.57 Hz, CH2), 3.68 (2H, s, CH2), 5.25 (1H, ｔ, Ｊ = 7.57 Hz, CH), 7.19−7.33 (5H, m, aromatic); 13C NMR (CDCl3) δ 17.8, 25.7, 29.1, 35.7, 120.4, 126.8, 128.4, 128.8, 135.5, 138.6; HRMS calcd for C12H16S (M+) 192.0973, obsd 192.0982
以上、基質としてフェニルメタンチオールを使用し、各種のアリルアルコールを用いた場合の結果を表３に記載する。
【００４５】
【表３】
【００４６】
表３によれば、実験例２６では、この反応条件では反応が進まなかったが、他の条件に設定することにより、所定のチオエーテルを生成させることができるものと考えられる。また、実験例２８のアリルアルコール類を用いた場合に、脱水型アリル化反応が十分に進まない傾向がみられるが、その他のアリルアルコール類では、チオエーテルの生成率は９１％と高く、特に多くのアリルアルコール類では、短い反応時間で脱水型アリル化反応が十分になされていることが分かる。
【００４７】
実験例３０〜３８［各種のチオール類を用いたチオエーテル類の製造］及び実験例３９〜４３［各種のチオカルボン酸を用いたチオエステル類の製造］
表４に記載の各種の基質を用いて、基質がチオール類である場合（実験例３０〜３８）は、特記しない限り実験例１８と同様の方法により、各種のチオエーテル類を製造し、同様にして生成率を評価した。また、基質がチオカルボン酸類である場合（実験例３９〜４３）は、特記しない限り実験例３９と同様の方法により、各種のチオエステル類を製造し、同様にして生成率を評価した。尚、反応溶媒としては、メタノール、ジクロロエタン又はメタノール／水混合溶媒を用いた。
【００４８】
実験例３０
基質のチオールとしてシクロヘキサンチオールを使用した他は実験例１８と同様にして式（１９）で表されるチオエーテルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１５２ｍｇ、生成率は９７％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９７％であった。
【化１７】
【００４９】
実験例３１
基質のチオールとして２−メチルブタン−２−チオールを使用し、反応時間を４時間とし、粗混合物の分離、精製に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーの展開溶媒をペンタンとした他は実験例１８と同様にして式（２０）で表されるチオエーテルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１３７ｍｇであり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９５％であった。生成したチオエーテルのＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化１８】
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (3H, ｔ, Ｊ = 7.57 Hz, CH3CH2), 1.27 (6H, ｓ, 2 ｘ CH3), 1.56 (2H, ｑ, Ｊ = 7.57 Hz, CH3CH2), 3.15 (2H, ｄ, Ｊ = 6.89 Hz, CH2CH), 5.05 (1H, ｄ, Ｊ = 9.64 Hz, CH=CHH), 5.18 (1H, ｄ, Ｊ = 17.2 Hz, CH=CHH), 5.82−5.91 (1H, m, CH=CH2); 13C NMR (CDCl3) δ 9.1, 28.3, 31.4, 34.9, 46.3, 116.6, 135.3; HRMS calcd for C8H16S (M+) 144.0973, found 144.0981
【００５０】
実験例３２
基質のチオールとしてベンゼンチオールを使用し、反応時間を２．５時間とした他は実験例１８と同様にして式（２１）で表されるチオエーテルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１４８ｍｇ、生成率は９９％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９９％であった。
【化１９】
【００５１】
実験例３３
基質のチオールとして４−メチキシベンゼンチオールを使用し、反応時間を２．５時間とした他は実験例１８と同様にして式（２２）で表されるチオエーテルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１７７ｍｇ、生成率は９８％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９８％であった。
【化２０】
【００５２】
実験例３４
基質のチオールとして４−クロロベンゼンチオールを使用した他は実験例１８と同様にして式（２３）で表されるチオエーテルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１８２ｍｇ、生成率は９５％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９４％であった。
【化２１】
【００５３】
実験例３５
基質のチオールとして２−ヒドロキシエタンチオールを使用し、反応時間を４時間とし、粗混合物の分離、精製に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーの展開溶媒をエチルアセテート／ヘキサン＝１：９とした他は実験例１８と同様にして式（２４）で表されるチオエーテルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１７２ｍｇ、生成率は９７％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９６％であった。
【化２２】
【００５４】
実験例３６
基質のチオールとして２−アミノエタンチオールハイドロクロライドを使用し、反応時間を３．５時間とし、粗混合物の分離、精製に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーの展開溶媒をジクロロエタン／メタノール＝９９：１とした他は実験例１８と同様にして式（２５）で表されるチオエーテルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１５１ｍｇ、生成率は９８％であった。生成したチオエーテルのＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化２３】
1H NMR (CD3OD) δ 2.76 (2H, ｔ, Ｊ = 6.89 Hz, CH2), 3.12 (2H, ｔ, Ｊ = 6.89 Hz, CH2), 3.22 (2H, ｄ, Ｊ = 7.57 Hz, CH2), 4.86 (3H, br, NH3), 5.14 (1H, ｄ, Ｊ = 10.3 Hz, CH=CHH), 5.20 (1H, ｄ, Ｊ = 17.2 Hz, CH=CHH), 5.78−5.86 (1H, m, CH=CH2); 13C NMR (CD3OD) δ 28.5, 34.9, 39.7, 118.2, 135.2; HRMS calcd for C5H11NS ([M−HCl]+) 117.0612, obsd 117.0604
【００５５】
実験例３７
基質のチオールとして（Ｒ）−システインハイドロクロライドを使用し、反応溶媒としてメタノール／水＝１：１の混合溶媒を用いた他は実験例１８と同様にして式（２６）で表されるチオエーテルを製造した。精製物は粗混合物から単離することができなかったが、特定の処理をし、１ＨＮＭＲにより確認したところ、収量は１９０ｍｇ、生成率は９５％以上であった。
【化２４】
【００５６】
実験例３８
基質のチオールとして（Ｒ）−システインハイドロクロライドを使用し、実験例２３で用いたアリルアルコール類を使用し、反応溶媒としてメタノール／水＝１：１の混合溶媒を用いた他は実験例１８と同様にして式（２７）で表されるチオエーテルを製造した。精製物は粗混合物から単離することができなかったが、特定の処理をし、１ＨＮＭＲにより確認したところ、収量は２８０ｍｇ、生成率は約９９％であった。生成したチオエーテルのＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化２５】
1H NMR (CD3OD) δ 0.91 (3H, ｔ, Ｊ = 6.87 Hz, CH3), 1.32 (6H, br, 3 x CH2), 1.44−1.49 (2H, m, CH2), 2.19 (2H, ｔ, Ｊ = 6.87 Hz, CH2), 2.83 (1H, ｄｄ, Ｊ = 8.94, 14.78 Hz, CHH), 3.07 (1H, ｄｄ, Ｊ = 4.12, 14.78 Hz, CHH), 3.23 (2H, ｓ, CH2), 3.79 (1H, ｄｄ, Ｊ = 4.12, 8.94 Hz, CH), 4.92 (1H, s, C=CHH), 4.99 (1H, s, C=CHH); 13C NMR (CD3OD) ｄ 14.4, 23.7, 28.6, 30.1, 31.5, 32.8, 34.6, 38.3, 53.1, 114.4, 145.7, 170.5; HRMS calcd for C12H22NO2S ([M−HCl]+) 244.1371, obsd 244.1389
【００５７】
実験例３９
生成物の単離が困難であるため、反応は、ジクロロエタン中、基質／触媒比を１０００として実施した。
乾燥され、且つＡｒが充填され、磁気攪拌棒が入れられた容量２００ｍＬのヤングバルブ付きシュレンクチューブに、１００ｍＬのジクロロエタン、９９．３ｍｍｏｌのエタンチオカルボン酸（７．００ｍＬ）、及び９９．３ｍｍｏｌのアリルアルコール（６．７５ｍＬ）を投入し、脱ガスした。その後、これに式（１）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、キナルジン酸とを混合して調製した触媒「［ＣｐＲｕ（η３−Ｃ３Ｈ５）ＱＡ］ＰＦ６」９９．３μｍｏｌ（５２．０ｍｇ）を加え、得られた黄色の溶液を３０℃で２４時間（反応時間）攪拌した。次いで、ピペットにより水を除去し、反応混合物に５ｇの硫酸ナトリウムを加え、２０ｍＬのジクロロエタンで２回洗浄した。その後、減圧下、室温で１５ｍＬにまで濃縮し、蒸留して、無色の油状の式（２８）で表されるチオエステルを得た（収量；１１．０ｇ、生成率；９６％）。
【化２６】
【００５８】
実験例４０
基質のチオカルボン酸として３−フェニルプロパンチオカルボン酸を使用し、反応時間を４時間とした他は実験例３９と同様にして式（２９）で表されるチオエステルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は２０２ｍｇ、生成率は９８％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９７％であった。生成したチオエステルのＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化２７】
1H NMR (CDCl3) δ 2.87 (2H, ｔ, Ｊ = 7.57 Hz, CH2), 2.99 (2H, ｔ, Ｊ = 7.57 Hz, CH2), 3.54 (2H, ｄ, Ｊ = 6.89 Hz, CH2), 5.10 (1H, ｄ, Ｊ = 9.64 Hz, CH=CHH), 5.23 (1H, ｄ, Ｊ = 17.21 Hz, CH=CHH), 5.75−5.83 (1H, m, CH=CH2), 7.19 (2H, ｄ, Ｊ = 8.26 Hz, aromatic), 7.21 (1H, ｔ, Ｊ = 6.89 Hz, aromatic), 7.29 (2H, ｔ, Ｊ = 8.26 Hz, aromtic); 13C NMR (CDCl3) δ 31.4, 31.7, 45.4, 117.9, 126.3, 128.3, 128.5, 133.0, 140.0, 197.8; HRMS calcd for C12H14OS (M+) 206.0765, obsd 206.0762
【００５９】
実験例４１
基質のチオカルボン酸としてシクロヘキサンカルボチオカルボン酸を使用し、反応時間を３時間とした他は実験例３９と同様にして式（３０）で表されるチオエステルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１７７ｍｇ、生成率は９６％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９８％であった。生成したチオエステルのＮＭＲ分析データ及び高分解能質量分析データは下記のとおりである。
【化２８】
1H NMR (CDCl3) δ 1.17−1.33 (3H, m, CHH and CH2), 1.42−1.52 (2H, brm, CH2), 1.63−1.69 (1H, brm, CHH), 1.75−1.82 (2H, brm, CH2), 1.89−1.96 (2H, brm, CH2), 2.48 (1H, ｔｔ, Ｊ = 3.44, 11.02 Hz, CH), 3.51 (2H, ｄ, Ｊ = 6.89 Hz, CH2), 5.09 (1H, ｄ, Ｊ = 10.33 Hz, CH=CHH), 5.23 (1H, ｄ, Ｊ = 17.21 Hz, CH=CHH), 5.76−5.84 (1H, m, CH=CH2); 13C NMR (CDCl3) δ 25.5, 25.6, 29.5, 31.3, 52.5, 117.6, 133.3, 202.4; HRMS calcd for C10H16OS (M+) 184.0922, obsd 184.0921
【００６０】
実験例４２
基質のチオカルボン酸としてベンゾチオカルボン酸を使用し、反応時間を３時間とした他は実験例３９と同様にして式（３１）で表されるチオエステルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は１７６ｍｇ、生成率は９９％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９６％であった。
【化２９】
【００６１】
実験例４３
基質のチオカルボン酸として４−メトキシベンゾチオカルボン酸を使用し、反応時間を４時間とした他は実験例３９と同様にして式（３２）で表されるチオエステルを製造した。反応溶媒がメタノールであるときの収量は２００ｍｇ、生成率は９６％であり、反応溶媒がジクロロエタンであるときの生成率は９６％であった。
【化３０】
以上、基質として各種のチオール又はチオカルボン酸を使用し、アリルアルコールを用いた場合（実験例３８では、実験例２３で用いた特定のアリルアルコールを使用した。）の結果を表４に記載する。
【００６２】
【表４】
【００６３】
表４によれば、基質として各種のチオールを用いた実験例１８及び３０〜３８では、２．５〜４時間という短い反応時間で、生成率が９５％以上と高く、チオール類の種類によらず、脱水型アリル化反応が十分になされていることが分かる。また、基質として各種のチオカルボン酸を用いた実験例３９〜４３でも、生成率は９６％以上と高く、特に実験例４０〜４３では、３〜４時間という短い反応時間で脱水型アリル化反応が十分になされていることが分かる。
【００６４】
実験例４４［求核原子としてＣ原子を有する化合物のアリル化反応］
式（３３）の反応系によって、求核原子としてＣ原子を有する化合物をアリル化させた。
【化３１】
尚、上記触媒は、前記式（３）に記載された好ましい態様の触媒であり、下記実験例４５及び参考例１〜２でも、同様に、前記式（３）に記載された好ましい態様の触媒を用いた。
容量２０ｍＬヤングバルブ付き反応管に、アルゴン気流下、２−メチル-１，３−シクロヘキサンジオン（３７．８ｍｇ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。その後、セプタム栓をし、アリルアルコール（２０．４ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍＬ）をそれぞれシリンジで加えた。セプタム栓をヤングバルブに付け替えて密閉した後、不均一溶媒を３回凍結脱気した。そこへ、アルゴン気流下、式（１）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、キナルジン酸とを混合して調製した触媒「［ＣｐＲｕ（η３−Ｃ３Ｈ５）ＱＡ］ＰＦ６」（１．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を秤り入れた。再びヤングバルブで密閉し、８０℃に設定されたオイルバスに反応管を投入し、撹拌した。５時間後、得られた均一溶液を一部取り出して濃縮後、ＤＭＳＯ−ｄ６でＮＭＲ分析し、変換率が＞９９％であり、定量的な目的物の生成を確認した。また、反応溶液をアルミナ濾過し触媒を除いた後、エバポレーターにかけて濃縮することで、２−メチル−２−アリル−１，３−シクロヘキサンジオンを単離した（４９．８ｍｇ、収率９９％）。生成した生成物の１ＨＮＭＲ分析データは下記のとおりである。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, s), 1.77 (1H, m), 1.91 (1H, m), 2.47(2H, d, J = 6.89 Hz), 2.53 (2H, m), 2.76 (2H, m), 5.03 (1H, ｄ Ｊ = 10.3 Hz), 5.05 (1H, ｄ, Ｊ = 18.6 Hz), 5.50 (1H, m)
【００６５】
実験例４５［求核原子としてＣ原子を有する他の化合物のアリル化反応］
式（３４）の反応系によって、求核原子としてＣ原子を有する他の化合物をアリル化させた。
【化３２】
容量２０ｍＬヤングバルブ付き反応管に、アルゴン気流下、２−メチルアセト酢酸エチル（１４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。セプタム栓をして、アリルアルコール（６８．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）とｔｏｌｕｅｎｅ（１ｍＬ）をそれぞれシリンジで加えた。その後、セプタム栓をヤングバルブに付け替えて密閉し、次いで、均一溶媒を３回凍結脱気した。そこへ、アルゴン気流下、式（１）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、キナルジン酸とを混合して調製した触媒「［ＣｐＲｕ（η３−Ｃ３Ｈ５）ＱＡ］ＰＦ６」（５．２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン（５．１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を秤り入れた。次いで、ヤングバルブで再度密閉し、１００℃に設定されたオイルバスに反応管を投入し、撹拌した。６時間後、溶液をアルミナ濾過し触媒を除いた後、エバポレーターにかけて濃縮し、２−メチル−２−アリル−アセト酢酸エチルを単離した（１８４ｍｇ、収率９９％）。この反応では、ボランの配合を必須とするが、高い生成率でアリル化合物を得ることができた。
【００６６】
尚、本発明のアリル化合物類の製造方法は、基質とアリルアルコール類との分子間反応ばかりでなく、分子内反応によるアリル化合物類の製造方法にも適用することができる。例えば、以下の式（３５）及び式（３６）のような反応系によってアリル化合物類を製造することができる。
【００６７】
参考例１［スルホニルアミノアリルアルコールの脱水的環化反応］
【化３３】
容量２０ｍＬヤングバルブ付き反応管に、アルゴン気流下、５−（６−ヒドロキシ−４−へキセニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６０．５ｍｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加えた。セプタム栓をして、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）をシリンジを用いて加えた。その後、セプタム栓をヤングバルブに付け替えて密閉し、次いで、不均一溶媒を３回凍結脱気した。そこへ、アルゴン気流下、式（１）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、キナルジン酸とを混合して調製した触媒「［ＣｐＲｕ（η３−Ｃ３Ｈ５）ＱＡ］ＰＦ６」（１．３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を秤り入れた。次いで、ヤングバルブで再度密閉し、８０℃に設定されたオイルバスに反応管を投入し、撹拌した。３時間後、溶液をアルミナ濾過して触媒を除き、次いで、エバポレーターにかけて濃縮し、８，８−ジメチル−１−ビニル−７，９−ジオキサスピロ［４，５］デカン−６，１０−ジオンを単離した（５５．８ｍｇ、収率９９％）。粗成生物の１ＨＮＭＲを測定し、＞９９％の変換率で定量的な目的物の生成を確認した。
【００６８】
参考例２［スルホニルアミノアリルアルコールの脱水的環化反応］
【化３４】
容量２０ｍＬヤングバルブ付き反応管に、アルゴン気流下、６−ｐ−トルエンスルホニルアミノヘキサン−２−エン−１−オール（２５．０ｍｇ、９３ｍｍｏｌ）を加えた。セプタム栓をして、ジクロロメタン（０．９３ｍＬ）をシリンジを用いて加えた。セプタム栓をヤングバルブに付け替えて密閉した後、不均一溶媒を３回凍結脱気した。そこへ、アルゴン気流下、式（１）で表される触媒前駆体と、アリルアルコールと、キナルジン酸とを混合して調製した触媒「［ＣｐＲｕ（η３−Ｃ３Ｈ５）ＱＡ］ＰＦ６」（０．４８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を秤り入れた。次いで、ヤングバルブで再度密閉し、８０℃に設定されたオイルバスに反応管を投入し、撹拌した。３時間後、溶液をアルミナ濾過して触媒を除き、次いで、エバポレーターにかけて濃縮し、１−トシル−２−ビニルピロリジンを単離した（２３．３ｍｇ、収率９９％）。粗成生物の１ＨＮＭＲを測定し、＞９９％の変換率で定量的な目的物の生成を確認した。
尚、実験例及び参考例における１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲ測定には、「ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＡ−６００」（１Ｈ；６００ＭＨｚ、１３Ｃ；１５１ＭＨｚ）を用いた。また、高分解能質量分析スペクトル（ＨＲＭＳ）は、「ＪＥＯＬ ＪＭＳ−７００システム」を用いたＥＩイオン化法により測定した。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明は、求核原子であるＳ、Ｃ、Ｎ、特にＳを有するチオール及びチオカルボン酸からなる基質を用いて、各種のアリル化合物を製造する技術分野において利用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）及び式（２）から選ばれる触媒前駆体と配位子とを混合し、又は下記式（１）及び式（２）から選ばれる触媒前駆体とアリルアルコールと配位子とを混合し、その後、アリルアルコール類と、基質とを配合し、反応させるアリル化合物類の製造方法であって、
前記配位子は、キナルジン酸又はピコリン酸であり、
前記基質は、チオール類、チオカルボン酸類、窒素原子と該窒素原子に結合した水素原子及び該窒素原子に結合した有機基若しくは該窒素原子を含む環状構造部とを有する化合物、又は炭素原子と該炭素原子に結合した水素原子並びに該炭素原子に結合した有機基及び該炭素原子を含む環状構造部のうちの少なくとも一方とを有する化合物、であることを特徴とするアリル化合物類の製造方法。
［Ｒｕ（Ｃ５Ｈ５）（ＣＨ３ＣＮ）３］ＰＦ６ （１）
［Ｒｕ〔Ｃ５（ＣＨ３）５〕（ＣＨ３ＣＮ）３］ＰＦ６ （２）
【請求項２】
前記式（１）で表される触媒前駆体と、前記キナルジン酸とを用いる、又は該式（１）で表される触媒前駆体と、前記アリルアルコールと、該キナルジン酸とを用いる請求項１に記載のアリル化合物類の製造方法。
【請求項３】
前記式（２）で表される触媒前駆体と、前記ピコリン酸とを用いる、又は該式（２）で表される触媒前駆体と、前記アリルアルコールと、該ピコリン酸とを用いる請求項１に記載のアリル化合物類の製造方法。
【請求項４】
前記基質がチオール類又はチオカルボン酸類である請求項１乃至３のうちのいずれか１項に記載のアリル化合物の製造方法。
【請求項５】
反応溶媒がメチルアルコール又はメチルアルコールと水との混合溶媒である請求項１乃至４のうちのいずれか１項に記載のアリル化合物類の製造方法。
【請求項１】
下記式（１）及び式（２）から選ばれる触媒前駆体と配位子とを混合し、又は下記式（１）及び式（２）から選ばれる触媒前駆体とアリルアルコールと配位子とを混合し、その後、アリルアルコール類と、基質とを配合し、反応させるアリル化合物類の製造方法であって、
前記配位子は、キナルジン酸又はピコリン酸であり、
前記基質は、チオール類、チオカルボン酸類、窒素原子と該窒素原子に結合した水素原子及び該窒素原子に結合した有機基若しくは該窒素原子を含む環状構造部とを有する化合物、又は炭素原子と該炭素原子に結合した水素原子並びに該炭素原子に結合した有機基及び該炭素原子を含む環状構造部のうちの少なくとも一方とを有する化合物、であることを特徴とするアリル化合物類の製造方法。
［Ｒｕ（Ｃ５Ｈ５）（ＣＨ３ＣＮ）３］ＰＦ６ （１）
［Ｒｕ〔Ｃ５（ＣＨ３）５〕（ＣＨ３ＣＮ）３］ＰＦ６ （２）
【請求項２】
前記式（１）で表される触媒前駆体と、前記キナルジン酸とを用いる、又は該式（１）で表される触媒前駆体と、前記アリルアルコールと、該キナルジン酸とを用いる請求項１に記載のアリル化合物類の製造方法。
【請求項３】
前記式（２）で表される触媒前駆体と、前記ピコリン酸とを用いる、又は該式（２）で表される触媒前駆体と、前記アリルアルコールと、該ピコリン酸とを用いる請求項１に記載のアリル化合物類の製造方法。
【請求項４】
前記基質がチオール類又はチオカルボン酸類である請求項１乃至３のうちのいずれか１項に記載のアリル化合物の製造方法。
【請求項５】
反応溶媒がメチルアルコール又はメチルアルコールと水との混合溶媒である請求項１乃至４のうちのいずれか１項に記載のアリル化合物類の製造方法。
【公開番号】特開２０１１−２３１０７２（Ｐ２０１１−２３１０７２Ａ）
【公開日】平成２３年１１月１７日（２０１１．１１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１０４５２９（Ｐ２０１０−１０４５２９）
【出願日】平成２２年４月２８日（２０１０．４．２８）
【出願人】（５０４１３９６６２）国立大学法人名古屋大学 (996)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１１月１７日（２０１１．１１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２８日（２０１０．４．２８）
【出願人】（５０４１３９６６２）国立大学法人名古屋大学 (996)
【Ｆターム（参考）】
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