アルブテロールの吸入可能溶液を有する単位用量製剤
本発明は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１０〜約１．３重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤（これは、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８５〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している）を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００６年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／７４７，６５７号；２００６年５月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／８０３，２３２号；２００６年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６０／８２８，２１２号；および２００６年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６０／８２８，２１５号の利益を主張する。これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、吸入可能なアルブテロール溶液を有する単位用量製剤に関し、前記吸入可能なアルブテロール溶液は、アルブテロール遊離塩基、等張化剤、ｐＨ調節剤、および水とともに製剤化される。前記単位用量製剤を調製する方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
気管支収縮性疾患は、小児喘息、気管支喘息、アレルギー喘息、職業性喘息、アスピリン過敏性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および慢性気管支炎を含む、喘息とその関連疾患のような肺疾患を含みうる。そのような気管支収縮性疾患は世界中で広く認められ、何百万もの人々が罹患している。
【０００４】
喘息を含む多くの気管支収縮性疾患の病理生態学は各種の特徴的な症状を伴うが、そのうちの１つが気管支収縮であり、これは喘鳴、咳、および息切れを引き起こし得る。これらの疾患において、気管支の平滑筋の痙攣、気道の炎症、および気管支粘膜の浮腫の１つ以上によって気管支収縮が起こると考えられている。
【０００５】
特に、喘息は、（ａ）努力性呼吸、（ｂ）喘鳴、および（ｃ）咳を特徴とする気管支収縮性疾患である。多くの気管支収縮性疾患のように、喘息は、（１）気道の炎症、（２）気道過敏性、および（３）気道の狭窄を特徴とする。しかし、これらの症状の重症度は患者間で、さらには同一患者であっても１回の喘息症状の発現（発作）からその次の発作の間で大きく異なることがある。
【０００６】
当該技術分野でβ２―アドレナリン受容体刺激薬としても知られるβ２刺激薬は、ヒトにおいて気管支拡張作用をもたらすことが知られており、β２刺激薬の投与が息切れの症状を緩和することから気管支収縮性疾患患者の治療において重要である。β２刺激薬は、迅速な緩和用の短時間作用型であってもよいし、または気管支収縮症状の長時間にわたる予防を目的とする長時間作用型であってもよい。例えば、既知の短時間作用型β２刺激薬には、アルブテロール、ビトルテロール（ｂｉｌｔｏｌｔｅｒｏｌ）、レバルブテロール、ピルブテロール、サルブタモール、またはテルブタリンが含まれる。さらに、既知の長時間作用型β２刺激薬には、アルフォルモテロール、フォルモテロール、およびサルメテロールが含まれる。
【０００７】
アルブテロールのような短時間作用型吸入用β２刺激薬は、喘息、慢性気管支炎、肺気腫、およびその他の肺疾患が原因で発生する喘鳴、息切れ、および呼吸困難の予防と治療に使用される。β２刺激薬の吸入は、運動中の呼吸困難（気管支痙攣）を防ぐ目的でも使用される。アルブテロールは現在、経口摂取用の錠剤、持続放出性（長時間作用型）錠剤、およびシロップ剤、ならびに経口吸入用のエアゾール剤、溶剤、およびパウダー充填カプセル剤として入手可能である。溶液はネブライザーを使用して吸入され、パウダー充填カプセル剤は専用のドライパウダー吸入器を使用して吸入される。アルブテロール錠剤およびシロップ剤は、通常１日３回〜４回摂取され、持続放出型錠剤は通常１日に２回摂取される。喘息症状の治療または予防には、通常は必要に応じて４〜６時間おきの経口吸入が使用される。運動中の気管支痙攣の予防には、運動の１５分前の経口吸入が使用される。噴霧液は１日に３回または４回使用される。
【０００８】
アルブテロールの吸入用溶液は現在、３ミリリットルの等張水溶液に２．５ｍｇ、１．２５ｍｇ、および０．６３ｍｇを含有する単位用量（それぞれ硫酸アルブテロール吸入液およびＡｃｃｕｎｅｂ（登録商標）（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．））が入手可能である。２．５ｍｇ用量は成人による使用が承認されており、ＦＤＡはさらに、この量の硫酸アルブテロールの２歳からの小児喘息患者による使用を含むよう表示ガイドラインを拡大した。しかし、小児に定期的に投与された場合、２．５ｍｇの硫酸アルブテロール製剤では必要以上のアルブテロールが与えられる可能性があるため、薬による副作用のリスクが高まる。そのようなものとして、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）は、小児患者は症状のコントロールに必要な最も低いβ２刺激薬用量を使用するよう推奨している。
【０００９】
さらに、アルブテロールが水溶液中で分解し、アルブテロールアルデヒドを形成することが知られている。吸入投与された場合にアルブテロールアルデヒドは有害な作用を持つ可能性があるため、吸入用溶液中のそのレベルが米国食品医薬品局によって規制されている。水溶液中のアルブテロールが分解してアルブテロールアルデヒドになる割合は、薬剤の初期濃度が高いほど増加する（非特許文献１）。
【００１０】
従って、安定したアルブテロール組成物を提供する必要がある。前述のアルブテロールアルデヒドのレベルを低下させる１つの手法は、製剤過程や溶液を単位用量バイアルに充填する過程で窒素ガスを溶液に吹き付けるものであった。次にバイアルは低酸素雰囲気中で酸素不透過性の包装材料で包まれる（特許文献１）。このプロセスは煩雑であり、製造および保存過程における酸素レベルのコントロールが難しい。保護性の包装材料が開封された後は、アルブテロールは雰囲気酸素に曝され、分解が発生し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６，４５１，２８９号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｍａｌｋｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ６３：１７‐２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、β２刺激薬の単位用量の量が低減された形でβ２刺激薬が送達され、β２刺激薬療法に関連する副作用のリスクは低下している、気管支収縮性疾患の治療を必要とする患者における使用を目的とするβ２刺激薬を有する改良された単位用量製剤が必要とされている。
【００１４】
本発明は前述の必要性を満たすものであり、関連する利点も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
本発明は、現在の治療法が理想的ではない場合、β２刺激薬を使用して喘息を含む気管支収縮性疾患の改良された治療法を提供することにより前述の必要性および関連の必要性を満たすものである。
【００１６】
本発明のある実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１０〜約１．３重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８５〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００１７】
本発明の一実施形態では、本発明は、（ａ）約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１７重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％が１００に等しくなるのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８７、ｐＨが約３．７であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．５５重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約１．０８、ｐＨが約３．６であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．６に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００１９】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約１．０６重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約１．１６、ｐＨが約３．４であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．４に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２０】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８８重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０６２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．３３重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．９４、ｐＨが約３．７５±０．１５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７５±０．１５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２１】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８６重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．１２６重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．６４重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．９７、ｐＨが約３．７５±０．１５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７５±０．１５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２２】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約１．３０重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．９５、ｐＨが約３．７５±０．１５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７５±０．１５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２３】
本発明のある実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．０３〜約０．３５重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０〜約１．０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２４】
本発明の一実施形態では、本発明は、（ａ）約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．０３重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０、ｐＨが約３．７であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１１重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８８、ｐＨが約３．７であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．２１重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．９６、ｐＨが約３．７であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２７】
本発明のある実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１０〜約１．２０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２８】
本発明の一実施形態では、本発明は、（ａ）約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．３４重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約１．０２重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００３１】
本発明の他の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．００１〜約５．０重量％の安定化剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）約０．１０〜約１．３重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｄ）の溶液に添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｈ）（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８５〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００３２】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．００１〜約５．０重量％の安定化剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）約０．０３〜約０．３５重量％のクエン酸を（ｄ）の溶液に添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｈ）（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０〜約１．０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００３３】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．００１〜約５．０重量％の安定化剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）約０．１０〜約１．２０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｄ）の溶液に添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｈ）（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態では、単位用量製剤は、キレート剤、保存剤、酸化防止剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される安定化剤を有する。
【００３５】
ある実施形態では、安定化剤はキレート剤である。一実施形態では、キレート剤はＥＤＴＡである。
【００３６】
本発明のある他の実施形態では、安定化剤は保存剤である。一実施形態では、保存剤は塩化ベンザルコニウムである。
【００３７】
本発明のさらに他の実施形態では、安定化剤は酸化防止剤である。ある実施形態では、β２刺激薬を有する単位用量製剤は、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、αトコフェロール、またはビタミンＥからなる群から選択される酸化防止剤をさらに有する。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態では、単位用量製剤は、第２の薬学的に活性な物質をさらに有する。一実施形態では、第２の薬学的に活性な物質はコルチコステロイドである。別の実施形態では、第２の薬学的に活性な物質は抗生物質である。さらに別の実施形態では、第２の薬学的に活性な物質は抗コリン薬である。さらに別の実施形態では、第２の薬学的に活性な物質はドーパミン（Ｄ２）受容体作動薬である。
【００３９】
本発明のある実施形態では、気管支収縮性疾患と診断された、またはその存在が疑われる患者の治療のための、本明細書で説明する単位用量製剤を投与するステップを有する方法が提供される。いくつかの実施形態では、気管支収縮性疾患は、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー喘息、職業性喘息、アスピリン過敏性喘息、運動誘発性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫からなる群から選択される。
【００４０】
参照による引用
別段の記載がない限り、本明細書において言及する全ての出版物および特許出願は、個々の出版物または特許出願のそれぞれをあたかも具体的かつ個別に示して参考として援用されるのと同じ程度で、参考として本明細書に援用されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本明細書で説明するおよそ０．５ｍｌの単位用量製剤の製造と包装に使用される大規模製造プロセスの一実施形態を説明するフローチャートを提供する。
【図２】本明細書で説明するおよそ０．５ｍｌの単位用量製剤の製造と包装に使用される大規模製造プロセスの第二の実施形態を説明するフローチャートを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
（発明の詳細な説明）
ここで、本明細書で開示される方法および単位用量製剤の実施形態について詳細に説明する。実施形態の実施例は、下記の実施例セクションにおいて説明する。
【００４３】
別に定義されない限りは、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本明細書で説明する発明が属する技術分野の業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書において言及する全ての特許および出版物は参考として援用されるものとする。
【００４４】
特定の定義
本明細書で使用する場合、語句“有する”、“含む”、“〜のような”、および“例えば”は、開放かつ限定されない意味で使用される。
【００４５】
語句“約”は、語句“およそ”と同義で使用される。当業者であれば理解するように、“約”の正確な境界は組成物の成分によって決定する。例を挙げれば、語句“約”の使用は、示された値のわずかに外側、すなわちプラスまたはマイナス０．１％から１５％の値を示唆し、これらの値もまた有効かつ安全である。
【００４６】
“アルブテロール”は、（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーとして、または２つのエナンチオマーの混合物として存在し得る光学活性化合物である。語句“アルブテロール”は、通常はアルブテロールの（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマー両方のラセミ混合物を意味する。本明細書では、語句アルブテロールは、ラセミ混合物、アルブテロールの単一のエナンチオマー、またはアルブテロールのエナンチオマーの任意の混合物を含むものとして定義される。伝統的なラセミ体アルブテロールおよびラセミ体硫酸アルブテロールは、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）、およびＶｏｒｍａｘ（登録商標）として市販されている。一般名レバルブテロールを持つ純粋な（Ｒ）エナンチオマーは、Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標）として市販されている。さらに、本明細書で用いる場合のアルブテロールは、サルブタモール、アルブテロール遊離塩基に加えて、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などを含むがこれらに限定されない薬学的に許容されるアルブテロールの塩を含む。ある典型的な塩は、参考として開示内容全体を本明細書に援用されるものとする米国特許第３６４４３５３号明細書に記載されている。
【００４７】
“レバルブテロール”は、比較的選択的なβ２‐アドレナリン受容体刺激薬であり、アルブテロールの（Ｒ）エナンチオマーである。Ｘｏｐｅｎｅｘ吸入液は単位用量バイアルに提供され、噴霧化の前に希釈する必要はない。３ｍＬの単位用量バイアルはそれぞれ０．６３ｍｇのレバルブテロール（０．７３ｍｇの塩酸レバルブテロールとして）、または１．２５ｍｇのレバルブテロール（１．４４ｍｇの塩酸レバルブテロールとして）のいずれか、等張化のための塩化ナトリウム、およびｐＨを４．０（３．３〜４．５）に調節するための硫酸を含有する。レバルブテロールは実質的にアルブテロールの純粋な（Ｒ）エナンチオマーからなることから、治療上有効な用量のレバルブテロールは、治療上有効な用量のラセミ体アルブテロールのおよそ２分の１であるという仮定が成り立つ。
【００４８】
本明細書で用いる場合の“気管支収縮性疾患”は、気道、例えば１つの気管支または複数の気管支の内径の減少に関連する任意の疾患または病気を意味し、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー喘息、職業性喘息、アスピリン過敏性喘息、運動誘発性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫が含まれるがこれらに限定されない。
【００４９】
本明細書で用いる場合の“気管支拡張”は、気管支収縮性疾患を治療または予防するための気管支気道の拡張を意味する。
【００５０】
本明細書で用いる場合の“β２刺激薬”または“β２‐アドレナリン受容体刺激薬”は、β２‐アドレナリン受容体を活性し得る任意の物質を意味する。短時間作用型または長時間作用型β２刺激薬は当該技術分野で既知であり、アルブテロール、テルブタリン、ビトルテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、フォルモテロール、アルフォルモテロール、サルメテロール、またはこれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。本発明のある実施形態では、β２刺激薬を有する単位用量製剤は滅菌済みであり、故に保存剤を必要としない。他の実施形態では、β２刺激薬を有する単位用量製剤は安定化剤、例えばキレート剤、保存剤、または酸化防止剤を有することができる。
【００５１】
本明細書で用いる場合の“コルチコステロイド”は、副腎皮質で産生される天然のコルチコステロイドホルモンに類似する薬剤群を意味する。コルチコステロイドは、粘膜面沿いの肥満細胞の細胞密度の減少、好酸球の遊走能と活性化の低下、リンパ球、単球、肥満細胞、および好酸球によるサイトカイン産生の低下、アラキドン酸の代謝阻害、およびその他のメカニズムを含む様々なメカニズムを介して後期アレルギー反応を阻害するよう働く。
【００５２】
“薬物の吸収”または“吸収”は、薬物の送達部位から、境界を越えて血管または作用部位へ薬物が移動する、例えば薬物が肺胞の肺毛細血管床に吸収されるプロセスを一般的に意味する。
【００５３】
本明細書で用いる場合の“吸入用ネブライザー”は、医薬品を微細な霧状に変化させて肺に送達する器具を意味する。
【００５４】
本明細書で用いる場合の“安定化剤”は、腐敗または分解を防ぐために単位用量製剤に添加される任意の化学的化合物を意味する。本明細書で用いる場合、安定化剤は、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、錯化剤、および保存剤の群から選択される化学物質を含む。ある実施形態では、安定化剤には、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）またはエチレングリコールビス（オキシエチレンニトリロ）‐四酢酸（ＥＧＴＡ）およびその塩、例えばジナトリウム塩、クエン酸、ニトリロ三酢酸、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、または安息香酸、安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウム、ビタミンおよびビタミンエステル、プロビタミン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、およびこれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
【００５５】
“治療有効量”または“有効な量”は、薬理効果をもたらすための医薬品の量である。語句“治療有効量”は、例えば予防上有効な量を含む。アルブテロールのようなβ２刺激薬の“有効な量”は、不適当な有害副作用を引き起こすことなく、所望の薬理効果または治療上の改善を達成するのに効果的な量である。アルブテロールのようなβ２刺激薬の有効な量は、特定の患者と疾患の程度に応じて当業者によって選択されるであろう。アルブテロールのようなβ２刺激薬の代謝の変動、対象の年齢、体重、全身状態、治療される病態、治療される病態の重症度、および処方医師の判断のために、“有効な量”または“治療有効量”が患者間で変動し得ることが理解される。
【００５６】
気管支収縮性疾患の文脈において使用される“治療する”または“治療”は、気管支の収縮に関連する疾患または病気の任意の治療、例えばその疾患または病気の素因を持つ可能性があるが、その疾患または病気を発症しているとはまだ診断されていない対象においてその疾患または病気が発生するのを予防すること、疾患または病気を抑制すること、例えば疾患または病気の進行を抑制すること、疾患または病気を緩和すること、疾患または病気の後退をもたらすこと、疾患または病気に起因する病態を緩和すること、または病気または疾患の症状を抑えることを意味する。故に、本明細書で用いる場合、語句“治療する”は語句“予防する”と同義で用いられる。
【００５７】
Ｉ．本発明の単位用量製剤
本発明のある実施形態では、治療有効量のβ２刺激薬溶液を有する単位用量製剤が提供され、本単位用量製剤は、（ａ）約０．８０〜約０．９重量％の等張化剤を用意するステップと、（ｂ）等張化剤をおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０１５〜約０．３０重量％のβ２刺激薬を遊離塩基として（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．０１〜約１．３重量％のｐＨ調節剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される。ある実施形態では、単位用量製剤は、初めのβ２刺激薬遊離塩基：ｐＨ調節剤のモル比が約０．８〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５である。他の実施形態では、単位用量製剤は、初めのβ２刺激薬遊離塩基：ｐＨ調節剤のモル比が約０．８５〜約１．１０、ｐＨが約３．５〜約４．０である。さらに他の実施形態では、プロセスは必要であれば、単位用量製剤のｐＨを所望のｐＨに上昇させる、例えばｐＨ値を約３．０〜約４．５にするのに十分な量の第二のｐＨ調節剤、例えばＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。一実施形態では、単位用量製剤は約０．０３〜約０．３０重量％のアルブテロールを使用して調製される。別の実施形態では、単位用量製剤は約０．０１５〜約０．１５重量％のレバルブテロールを使用して調製される。
【００５８】
本発明の他の実施形態では、治療有効量のβ２刺激薬溶液を有する単位用量製剤が提供され、本単位用量製剤は、（ａ）約０．８０〜約０．９重量％の等張化剤を用意するステップと、（ｂ）等張化剤をおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０１５〜約０．３０重量％のβ２刺激薬を遊離塩基として（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．００１〜約５．０重量％の安定化剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）約０．０１〜約１．３重量％のｐＨ調節剤を（ｄ）の溶液に添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｈ）（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される。ある実施形態では、単位用量製剤は、初めのβ２刺激薬遊離塩基：ｐＨ調節剤のモル比が約０．８〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５である。他の実施形態では、単位用量製剤は、初めのβ２刺激薬遊離塩基：ｐＨ調節剤のモル比が約０．８５〜約１．１０、ｐＨが約３．５〜約４．０である。さらに他の実施形態では、プロセスは必要であれば、単位用量製剤のｐＨを所望のｐＨに上昇させる、例えばｐＨ値を約３．０〜約４．５にするのに十分な量の第二のｐＨ調節剤、例えばＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。一実施形態では、単位用量製剤は約０．０３〜約０．３０重量％のアルブテロールを使用して調製される。別の実施形態では、単位用量製剤は約０．０１５〜約０．１５重量％のレバルブテロールを使用して調製される。
【００５９】
本発明の単位用量製剤に有用なβ２刺激薬には、アルブテロール、テルブタリン、ビトルテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される短時間作用型β２刺激薬が含まれるがこれらに限定されない。ある実施形態では、短時間作用型β２刺激薬は、アルブテロール、テルブタリン、レバルブテロール、ピルブテロール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、短時間作用型β２刺激薬はアルブテロールである。別の実施形態では、短時間作用型β２刺激薬はレバルブテロールである。
【００６０】
本発明の単位用量製剤に有用な等張化剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ブドウ糖、グリセリン、およびプロピレングリコールが含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、等張化剤は塩化ナトリウムである。
【００６１】
本発明の単位用量製剤に有用なｐＨ調節剤には、塩酸（ＨＣｌ）、クエン酸、またはリン酸（Ｈ３ＰＯ４）が含まれるがこれらに限定されない。ある実施形態では、必要であれば、単位用量製剤のｐＨを上昇させるために第二のｐＨ調節剤を場合により添加することができる。限定されない例としては、そのような第二のｐＨ調節剤は、ＮａＯＨ、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、またはリン酸水素二ナトリウムを含むことができ、単位用量製剤に所望のｐＨを与える、例えばｐＨ値を約３．０〜約４．５にするのに十分な量で、本発明のプロセスにおいて有用である。さらに他の実施形態では、単位用量製剤のｐＨを所望の範囲内に維持するために、単位用量製剤に適切なｐＨ緩衝系を使用することが可能であり、これには、クエン酸ナトリウム／クエン酸、酢酸ナトリウム／酢酸、リン酸水素二ナトリウムまたは二カリウム／リン酸二水素ナトリウムまたはカリウム、および当該技術分野で既知のその他任意の薬学的に許容されるｐＨ緩衝剤（１つまたは複数）が含まれるがこれらに限定されない。
【００６２】
本発明の単位用量製剤に有用な安定化剤には、腐敗または分解を防ぐために単位用量製剤に添加される任意の化学的化合物が含まれ、これにはキレート剤、保存剤、酸化防止剤、および錯化剤が含まれる。
【００６３】
ある実施形態では、安定化剤はキレート剤である。本発明の単位用量製剤への使用に適したキレート剤には、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）またはエチレングリコールビス（オキシエチレンニトリロ）‐四酢酸（ＥＧＴＡ）およびその塩、例えばジナトリウム塩、クエン酸、ニトリロ三酢酸が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、β２刺激薬を有する単位用量製剤は、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）をさらに含む。
【００６４】
ある他の実施形態では、安定化剤は保存剤である。本発明の単位用量製剤への使用に適した保存剤には、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、安息香酸、または安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、β２刺激薬を有する単位用量製剤は、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）をさらに有する。
【００６５】
他の実施形態では、安定化剤は酸化防止剤である。本発明の単位用量製剤への使用に適した酸化防止剤には、以下のうちの１つ以上が含まれるがこれらに限定されない：ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、没食子酸ドデシル、没食子酸エチル、没食子酸オクチル、αトコフェロール、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、フマル酸、マレイン酸、ビタミンおよびビタミンエステル、プロビタミン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、および当該技術分野で既知の任意の薬学的に適合する酸化防止剤、ならびにこれらの組み合わせ。ある実施形態では、β２刺激薬を有する単位用量製剤は、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、αトコフェロール、またはビタミンＥからなる群から選択される酸化防止剤をさらに有する。
【００６６】
本発明の他の実施形態では、治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤が提供され、本単位用量製剤は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１０〜約１．３重量％のＨＣｌを（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８５〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００６７】
一実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１７重量％のＨＣｌを（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％が１００に等しくなるのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８７、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００６８】
別の実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．５５重量％のＨＣｌを（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約１．０８、ｐＨが約３．６であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．６に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００６９】
さらに別の実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約１．０６重量％のＨＣｌを（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約１．１６、ｐＨが約３．４であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．４に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７０】
本発明のある他の実施形態では、治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤が提供され、本単位用量製剤は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．０３〜０．３５重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０〜約１．０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７１】
一実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．０３重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７２】
別の実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１１重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８８、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７３】
さらに別の実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．２１重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．９６、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７４】
本発明の他の実施形態では、治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤が提供され、本単位用量製剤は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１０〜１．２０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７５】
一実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７６】
別の実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．３４重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７７】
さらに別の実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約１．０２重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７８】
ある実施形態では、本明細書で説明する単位用量製剤を、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー喘息、職業性喘息、アスピリン過敏性喘息、運動誘発性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫からなる群から選択される病気と診断された、またはその存在が疑われる患者の治療に使用することができる。
【００７９】
ＩＩ．本発明の単位用量製剤を有する併用療法
ある実施形態では、本発明の単位用量製剤は、第２の薬学的に活性な物質をさらに有することができる。ある実施形態では、第２の薬学的に活性な物質は、（ａ）コルチコステロイド、（ｂ）抗生物質、（ｃ）抗コリン薬、または（ｄ）ドーパミン（Ｄ２）受容体作動薬から選択されうる。
【００８０】
本発明で説明される単位用量製剤を用いる併用療法に使用するためのコルチコステロイドには、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン（ｉｃｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、メプレドニソン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ１０６５４１、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびこれらそれぞれの薬学的に許容される誘導体が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、第２の薬学的に活性な物質はブデソニドである。
【００８１】
本発明で説明される単位用量製剤を用いる併用療法に使用するための抗生物質には、ペニシリン、セファロスポリン、マクロライド、スルホンアミド、アミノグリコシド、およびβラクタム系抗生物質が含まれるがこれらに限定されない。
【００８２】
本発明で説明される単位用量製剤を用いる併用療法に使用するための抗コリン薬には、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナ・エキス、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、ホマトロピンメトブロミド、ヒヨスチアミン、ｉｓｏｐｒｉｏｐｒａｍｉｄｅ、オルフェナドリン、臭化チオトロピウム、および臭化グリコピロニウムが含まれるがこれらに限定されない。
【００８３】
本発明で説明される単位用量製剤を用いる併用療法に使用するためのドーパミン（Ｄ２）受容体作動薬には、アポモルフィン（（ｒ）‐５，６，６ａ，７‐テトラヒドロ‐６‐メチル‐４Ｈ‐ジベンゾ‐キノリン‐１０，１１‐ジオール）、ブロモクリプチン（（５’α）‐２‐ブロモ‐１２’‐ヒドロキシ‐２’‐（１‐メチルエチル）‐５’‐（２‐メチルプロピル）エルゴタマン‐３’，６’，１８‐トリオン）、カベルゴリン（（８β）‐Ｎ‐（３（ジメチルアミノ）プロピル）‐Ｎ‐（（エチルアミノ）カルボニル）６‐（２‐プロペニル）エルゴリン‐８‐カルボキサミド）、リスリド（Ｎ’‐（（８α）‐９，１０‐ジデヒドロ‐６‐メチルエルゴリン‐８‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジエチルウレア）、ペルゴリド（（８β）‐８‐（（メチルチオ）メチル）‐６‐プロピルエルゴリン）、レボドパ（３‐ヒドロキシ‐Ｌ‐チロシン（ｔｒｙｒｏｓｉｎｅ））、プラミペキソール（（ｓ）‐４，５，６，７，‐テトラヒドロ‐Ｎ６‐プロピル‐２，６‐ベンゾチアゾールジアミン）、キンピロール塩酸塩（Ｑｕｉｎｐｉｒｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｉｒｏｄｉｅ）（トランス‐（−）‐４ａＲ‐４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９‐オクタヒドロ‐５‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｇ］キノリン塩酸塩）、ロピニロール（４‐（２‐（ジプロピルアミノ）エチル）‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐インドール‐２‐オン）、およびタリペキソール（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐６‐（２‐プロペニル）‐４Ｈ‐チアゾロ［４，５‐ｄ］アゼピン‐２‐アミン）が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で使用するその他のドーパミンＤ２受容体作動薬は国際特許出願公開第９９／３６０９５号に開示されている。
【００８４】
本明細書で説明する吸入用組成物に使用するためのその他の活性成分には、参考としてそれぞれ本明細書で援用されるものとする米国特許第５６６８１１０号明細書、第５６８３９８３号明細書、第５６７７２８０号明細書、第６０７１９１０号明細書、および第５６５４２７６号明細書に開示されるもののようなＩＬ‐５阻害薬、その関連する開示内容が参考として本明細書で援用されるものとする米国特許第６１３６６０３号明細書に開示されるもののようなＩＬ‐５のアンチセンス修飾物質、ミルリノン（１，６‐ジヒドロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐［３，４’‐ビピリジン］‐５‐カルボニトリル）、乳酸ミルリノン、参考として本明細書で援用されるものとする米国特許第５５２５６２３号明細書に開示されるもののようなトリプターゼ阻害薬、参考としてそれぞれ本明細書で援用されるものとする米国特許第５６９１３３６号明細書、第５８７７１９１号明細書、第５９２９０９４号明細書、第５７５０５４９号明細書、および第５７８０４６７号明細書に開示されるもののようなタキキニン受容体拮抗薬、モンテルカストナトリウム（シングレア（Ｓｉｎｇｕｌａｒ）、Ｒ‐（Ｅ））‐１‐［［［１‐［３‐［２‐（７‐クロロ‐２‐キノリニル）‐エテニル］‐フェニル］‐３‐［２‐（Ｉ‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）‐フェニル］‐プロピル］‐チオ］‐メチル］シクロプロパン酢酸、モノナトリウム塩）のようなロイコトリエン受容体拮抗薬、ジレウトン（Ｚｙｆｌｏ（商標登録）、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、イリノイ州Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ）のような５‐リポキシゲナーゼ（ｌｙｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ）阻害薬、およびＸｏｌａｉｒ（遺伝子組み換えヒト化抗ＩｇＥモノクローナル抗体（ＣＧＰ ５１９０１、ＩＧＥ ０２５Ａ、ｒｈｕＭＡｂ‐Ｅ２５）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、カリフォルニア州南サンフランシスコ）のような抗ＩｇＥ抗体や、リドカイン、Ｎ‐アリールアミド、アミノアルキルベンゾエート、プリロカイン、エチドカイン（その関連する開示内容が参考として本明細書で援用されるものとする米国特許第５５１０３３９号明細書、第５６３１２６７号明細書、および第５８３７７１３号明細書）のような局所麻酔剤が含まれるがこれらに限定されない。
【００８５】
併用療法を使用する治療方法が本明細書で提供され、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー喘息、職業性喘息、アスピリン過敏性喘息、運動誘発性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫からなる群から選択される病気と診断された、またはその存在が疑われる患者の治療に、本明細書で説明する単位用量製剤と第２の薬学的に活性な物質を一緒に投与することができる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、併用療法は、本発明の単位用量製剤と第２の薬学的に活性な物質を有し、β２刺激薬と第２の薬学的に活性な物質は１つの単位用量溶液として製剤化され同時に送達される。他の実施形態では、併用療法は、本発明の単位用量製剤と、第２の薬学的に活性な物質を有する吸入用ミクスチャーを有することができ、２つの吸入用ミクスチャーは個別に調製され、送達時に混合され、同時に送達される。他の実施形態では、併用療法は、本発明の単位用量製剤と、第２の薬学的に活性な物質を有する吸入用ミクスチャーを有し、２つの吸入用ミクスチャーは連続して送達される。
【００８７】
ＩＩＩ．本発明の単位用量製剤の送達に使用されるネブライザー
本明細書で説明する単位用量製剤は、１つ以上の単位用量製剤の吸入用ネブライザーによる送達による、それを必要とする患者における気管支拡張の誘発による病気または疾患の治療に適している。任意の既知の吸入用ネブライザーが本発明での使用に適している。適当な吸入用ネブライザーには、例えば、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、振動ネブライザー、および振動メッシュまたはプレートを有し、水溶液チャンバーを備えるネブライザー（例えば、Ｐａｒｉ ｅＦｌｏｗ（登録商標）、ＴｏｕｃｈＳｐｒａｙ（登録商標）、ＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）、Ａｅｒｏｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌａｒ、またはＯｍｒｏｎ（登録商標）ＮＥ‐Ｕ０３ ＮＥ‐Ｕ２２）が含まれる。これらのうちの任意のもの、およびその他の既知のネブライザーを、本発明で説明する吸入用ミクスチャーの送達に使用できる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、例えばＰａｒｉ ＧｍｂＨ（ドイツ、シュタルンベルク（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ））、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（英国ミドルセックス州ヘストン）、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ、Ｖｉｔａｌ Ｓｉｇｎｓ、Ｂａｘｔｅｒ、Ａｌｌｉｅｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ、Ｉｎｖａｃａｒｅ、Ｈｕｄｓｏｎ、Ｏｍｒｏｎ、Ｂｒｅｍｅｄ、ＡｉｒＳｅｐ、Ｌｕｍｉｎｓｃｏｐｅ、Ｍｅｄｉｓａｎａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ａｅｒｏｇｅｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ．（英国エセックス州コルチェスター）、ＡＦＰ Ｍｅｄｉｃａｌ（英国ウォリックシャー州ラグビー）、Ｂａｒｄ Ｌｔｄ．（英国サンダーランド）、Ｃａｒｒｉ‐Ｍｅｄ Ｌｔｄ．（英国ドーキング）、Ｐｌａｅｍ Ｎｕｉｖａ（イタリア、ブレシア）、Ｈｅｎｌｅｙｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（英国ロンドン）、Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ（英国バークシャー州）、Ｌｉｆｅｃａｒｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（英国Ｌｅｉｅｓ）、Ｍｅｄｉｃ‐Ａｉｄ Ｌｔｄ．（英国ウエストサセックス州）、Ｍｅｄｉｘ Ｌｔｄ．（英国エセックス州）、Ｓｉｎｃｌａｉｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ．（英国サリー州）、およびその他多くの製造業者から入手可能である。ある実施形態では、ネブライザーは、振動メッシュまたはプレートを有し、水溶液チャンバーを備える。一実施形態では、ネブライザーはＰａｒｉ ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザーである。
【００８８】
本明細書で説明する方法とシステムでの使用に適したその他のネブライザーには、ジェットネブライザー（場合によってコンプレッサーとともに市販されている）、超音波ネブライザー、およびその他が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で使用するジェットネブライザーの例には、Ｐａｒｉ ＬＣ ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ、Ｐａｒｉ ＬＣ ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ Ｔｕｒｂｏ、Ｐａｒｉ ＬＣＰｌｕｓ／Ｄｕｒａ Ｎｅｂ １０００＆２０００ Ｐａｒｉ ＬＣ ｐｌｕｓ／Ｗａｌｋｈａｌｅｒ、Ｐａｒｉ ＬＣ ｐｌｕｓ／Ｐａｒｉ Ｍａｓｔｅｒ、Ｐａｒｉ ＬＣ ｓｔａｒ、Ｏｍｒｏｎ ＣｏｍｐＡｉｒ ＸＬ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ‐Ｃ１８およびＪｅｔＡｉｒ Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、Ｏｍｒｏｎ ｃｏｍｐａｒｅ Ｅｌｉｔｅ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ‐Ｃ２１）およびＥｌｉｔｅ Ａｉｒ Ｒｅｕｓａｂｌｅ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｐｒｏｎｅｂ Ｕｌｔｒａコンプレッサー付きＰａｒｉ ＬＣ ＰｌｕｓまたはＰａｒｉ ＬＣ Ｓｔａｒネブライザー、Ｐｕｌｏｍｏ‐ａｉｄｅ、Ｐｕｌｍｏ‐ａｉｄｅ ＬＴ、Ｐｕｌｍｏ‐ａｉｄｅ ｔｒａｖｅｌｅｒ、Ｉｎｖａｃａｒｅ Ｐａｓｓｐｏｒｔ、Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ ６２６、Ｐｕｌｍｏ‐Ｎｅｂ Ｔｒａｖｅｌｅｒ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ ６４６、Ｗｈｉｓｐｅｒ Ｊｅｔ、ＡｃｏｒｎＩＩ、Ｍｉｓｔｙ‐Ｎｅｂ、Ａｌｌｉｅｄ ａｅｒｏｓｏｌ、Ｓｃｈｕｃｏ Ｈｏｍｅ Ｃａｒｅ、Ｌｅｘａｎ Ｐｌａｓｉｃ Ｐｏｃｅｔ Ｎｅｂ、ＳｉｄｅＳｔｒｅａｍ Ｈａｎｄ Ｈｅｌｄ Ｎｅｂ、Ｍｏｂｉｌ Ｍｉｓｔ、Ｕｐ‐Ｄｒａｆｔ、Ｕｐ‐ＤｒａｆｔＩＩ、Ｔ Ｕｐ‐Ｄｒａｆｔ、ＩＳＯ‐ＮＥＢ、Ａｖａ‐Ｎｅｂ、Ｍｉｃｒｏ Ｍｉｓｔ、およびＰｕｌｍｏＭａｔｅが含まれる。
【００８９】
本明細書で使用する超音波ネブライザーの例には、ＭｉｃｒｏＡｉｒ、ＵｌｔｒａＡｉｒ、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｕｌｔｒａ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ １４５、ＣｏｍｐＡｉｒ、Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ、Ｓｃｏｕｔ、５００３ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂ、５１１０ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂ、５００４ Ｄｅｓｋ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｙｓｔｉｑｕｅ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ、Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ’ｓ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｅｄｉｓａｎａ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｔａｔ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、およびＭａｂｉｓｍｉｓｔ Ｈａｎｄ Ｈｅｌｄ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒが含まれる。本明細書で使用するその他のネブライザーには、５０００ Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｎｅｂ、５００１ Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｎｅｂ ５００２ Ｒｏｔａｒｙ Ｐｉｓｔｏｎ Ｎｅｂ、Ｌｕｍｉｎｅｂ Ｉ Ｐｉｓｔｏｎ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ５５００、Ａｅｒｏｎｅｂ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｅｒｏｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒ、およびＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ Ｂｒｅａｔｈ Ａｃｔｕａｔｅｄ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒが含まれる。
【００９０】
ある実施形態では、ここで説明する発明で使用するのに適したネブライザーには、振動メッシュまたはプレートを有し、水溶液チャンバーを備えるネブライザーが含まれる。そのようなネブライザーは、例えばＰａｒｉ ｅＦｌｏｗ（登録商標）として市販されており、参考としてそれぞれ本明細書で具体的に援用されるものとする米国特許第６９６２１５１号明細書、第５５１８１７９号明細書、第５２６１６０１号明細書、および第５１５２４５６号明細書に開示されている。さらに他の実施形態では、ここで説明する発明での使用に適したネブライザーには、参考としてそれぞれの開示内容全体が本明細書で援用されるものとする、Ｎｅｗ Ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ‐Ａｅｒｏｓｏｌ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｖｉｂｒａｔｉｎｇ Ｍｅｓｈ ｏｒ Ｐｌａｔｅ ｗｉｔｈ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ａｐｅｒｔｕｒｅｓ，Ｌｏｎｇ‐Ｔｅｒｍ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ２００３（２００３年７月）の１〜４ページにおいて、およびＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ，４７：１４０６‐１４１６（２００２）においてＲ．Ｄｈａｎｄが説明しているような振動メッシュまたはプレートを有し、複数の開口部を備えるネブライザーが含まれる。
【００９１】
流量、メッシュメンブレンの大きさ、エアゾール吸入チャンバーの大きさ、マスクの大きさと材質、バルブ、および電源のような、噴霧化において用いられるパラメータは、様々な種類の吸入用ミクスチャーまたは様々な種類のβ２刺激薬ならびに本明細書で定める送達時間条件とともにそれらを最大限に利用するため、本発明の原理に従って変動してもよい。
【実施例】
【００９２】
本明細書で説明する方法を実施するための以下の原料、プロセス、および手順は、上記で説明したものに対応する。以下の実施例において詳細に説明されていない任意の方法または材料は本発明の範囲に含まれ、本明細書の開示内容が参考として当業者には明白であろう。
【００９３】
実施例１
以下の内訳に従って各種濃度のアルブテロール遊離塩基からアルブテロール吸入液を調製した。
【００９４】
【表１】
全質量がおよそ１００グラムの３種類のアルブテロール吸入液（低、中、および高）を、以下の薬学的に許容される物質を使用して調製した：
【００９５】
【表２】
低濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）９０２ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）３０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１７０ｍｇのＨＣｌ‐１Ｎを（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．７３であり、質量オスモル濃度は０．２８８Ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。初めのアルブテロール遊離塩基：塩酸のモル比は０．８７１であった。
【００９６】
中濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）８７５ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）６０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）５５０ｍｇのＨＣｌ‐１Ｎを（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．６０であり、質量オスモル濃度は０．２８６Ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。初めのアルブテロール遊離塩基：塩酸のモル比は１．０７６であった。
【００９７】
高濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）８４０ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）２５０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１０６０ｍｇのＨＣｌ‐１Ｎを（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．４１であり、質量オスモル濃度は０．２８２Ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。初めのアルブテロール遊離塩基：塩酸のモル比は１．１６４であった。
【００９８】
３種類の濃度のアルブテロール吸入液は濾過滅菌され、約０．５〜約０．５８ｍｌのアルブテロール溶液をポリエチレン製の単位用量バイアルに加えて０．５ｍｌの単位用量に包装する。得られる単位用量製剤の濃度はそれぞれ、およそ初めのアルブテロール遊離塩基０．１５ｍｇ／用量、およそ初めのアルブテロール遊離塩基０．６０ｍｇ／用量、ならびにおよそ初めのアルブテロール遊離塩基１．２５ｍｇ／用量である。
【００９９】
実施例２
以下の内訳に従って各種濃度のアルブテロール遊離塩基からアルブテロール吸入液を調製した。
【０１００】
【表３】
全質量がおよそ１００グラムの３種類のアルブテロール吸入液（低、中、および高）を、以下の薬学的に許容される物質を使用して調製した：
【０１０１】
【表４】
低濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）９００ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）３０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）３０ｍｇのクエン酸を（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．７６であり、質量オスモル濃度は０．２８６Ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比は０．８０３であった。
【０１０２】
中濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）８７１ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）６０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１１０ｍｇのクエン酸を（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．７６であり、質量オスモル濃度は０．２８６Ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比は０．８７６であった。
【０１０３】
高濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）８４０ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）２５０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）２１０ｍｇのクエン酸を（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．７８であり、質量オスモル濃度は０．２８６Ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比は０．９５６であった。
【０１０４】
３種類の濃度のアルブテロール吸入液は濾過滅菌され、約０．５〜約０．５８ｍｌのアルブテロール溶液をポリエチレン製の単位用量バイアルに加えて０．５ｍｌの単位用量に包装する。得られる単位用量製剤の濃度はそれぞれ、およそ初めのアルブテロール遊離塩基０．１５ｍｇ／用量、およそ初めのアルブテロール遊離塩基０．６０ｍｇ／用量、ならびにおよそ初めのアルブテロール遊離塩基１．２５ｍｇ／用量である。
【０１０５】
実施例３
以下の内訳に従って各種濃度のアルブテロール遊離塩基からアルブテロール吸入液を調製した。
【０１０６】
【表５】
全質量がおよそ１００グラムの３種類のアルブテロール吸入液（低、中、および高）を、以下の薬学的に許容される物質を使用して調製した：
【０１０７】
【表６】
低濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）９０１ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）３０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１００ｍｇのＨ３ＰＯ４を（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．７２であり、質量オスモル濃度は０．２８８Ｏｓｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１０８】
中濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）８７３ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）６０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）３４０ｍｇのＨ３ＰＯ４を（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．７７であり、質量オスモル濃度は０．２８５Ｏｓｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１０９】
高濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）８４０ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）２５０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１０２０ｍｇのＨ３ＰＯ４を（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．６７であり、質量オスモル濃度は０．２８３Ｏｓｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１１０】
３種類の濃度のアルブテロール吸入液は濾過滅菌され、約０．５〜約０．５８ｍｌのアルブテロール溶液をポリエチレンの単位用量バイアルに加えて０．５ｍｌの単位用量に包装する。得られる単位用量製剤の濃度はそれぞれ、およそ初めのアルブテロール遊離塩基０．１５ｍｇ／用量、およそ初めのアルブテロール遊離塩基０．６０ｍｇ／用量、ならびにおよそ初めのアルブテロール遊離塩基１．２５ｍｇ／用量である。
【０１１１】
実施例４
喘息患者は、気管支拡張を誘発することにより喘息の治療を開始する。Ｐａｒｉ ｅＦｌｏｗ（登録商標）振動メンブレン吸入用ネブライザーのリザーバーに、実施例１で説明したような約１．２５ｍｇ／用量のアルブテロールを有する単回単位用量の吸入用ミクスチャーを入れることによって、患者は気管支拡張を誘発する。次にネブライザーによる吸入用ミクスチャーの送達が開始される。３分未満の間に、吸入用ミクスチャーが吸入用ネブライザーによって送達され、喘息の症状が改善または緩和される。
【０１１２】
実施例５
実施例４と同様の手順に従うが、この例では、３分未満の間に初回用量が送達された後も患者の症状は十分に改善されない。依然として症状があるのを受けて、患者は実施例４で説明した通りの手順を繰り返す。アルブテロール吸入用ミクスチャーの２回目の送達が終了すると、喘息の症状は改善または緩和される。
【０１１３】
実施例６
実施例１〜３で説明した方法に従って、アルブテロール吸入液を調製した。得られたアルブテロール溶液を等量のＣＢＩＳ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ吸入液）と混合して、この２つの溶液の化学的適合性を判定した。溶液のｐＨを、０時間、０．５時間、１時間、および３時間の時間ポイントで判定した。観察期間の間に溶液の外観を記録した。
【０１１４】
【表７】
＊アルブテロール吸入液とＣａｐｔｉｓｏｌ Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ吸入液を混合した直後にｐＨを判定した
実施例７
アルブテロール遊離塩基を使用して調製したアルブテロール溶液を有する単位用量製剤の大量生産
アルブテロール遊離塩基を使用して調製したアルブテロール溶液を有するおよそ５００ｍｌの単位用量製剤の大量生産の方法が提供され、本方法は、（ａ）アルブテロール遊離塩基、ＮａＣｌ、およびＨＣＬ（１Ｎ）を分注ルームから調達する、（ｂ）ＮａＣｌを８０重量％の水に加える、（ｃ）アルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に加える、（ｄ）ＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に加える、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％が１００に等しくなるのに十分な量の水を加える、（ｆ）（ｅ）の溶液を１５℃〜２０℃で、適切な速度で２時間混合する、（ｇ）（ｆ）の溶液を、バイオバーデン、ｐＨ、活性薬剤含有量、および質量オスモル濃度を含む工程間管理（ＩＰＣ）のもとで評価する、（ｈ）（ｆ）の溶液を０．２２ミクロンのフィルターで濾過滅菌する、（ｉ）（ｈ）の濾過した溶液を５℃〜２５℃で７日間を超えないように貯蔵タンクで保存する、（ｊ）（ｈ）の溶液を０．２２ミクロンのフィルターで濾過滅菌する、（ｋ）（ｈ）のろ過した溶液を充填機用バッファータンクに移す、（ｌ）（ｋ）の溶液を０．２２ミクロンのフィルターで濾過滅菌する、（ｍ）（ｌ）の溶液を０．５２〜０．５７ｍｌからなる単位用量に充填し、１４日間を超えないように保管する、（ｎ）（ｍ）の単位用量のサンプルを、漏れ、充填量、外観、粒子の有無、密封性、単位用量開封能力、刻印の評価項目を含むＩＰＣのもと評価する、（ｏ）１パウチにつき５つの単位用量バイアルを含むパウチを作成する、（ｐ）（ｏ）の単位用量バイアルを出荷前に検査する、（ｑ）パウチを発送用カートンに詰めるステップを有する。
【０１１５】
図１は、実施例７で説明したおよそ０．５ｍｌの単位用量製剤の製造と包装に用いられる大量生産プロセスを説明するフローチャートを提供する。
【０１１６】
実施例８
アルブテロール遊離塩基を使用して調製したアルブテロール溶液を有するおよそ５００ｍｌの単位用量製剤の大量生産の方法を、（ａ）アルブテロール遊離塩基、ＮａＣｌ、およびクエン酸を分注ルームから調達する、および（ｄ）クエン酸を（ｃ）の溶液に加えるステップ以外、実施例７の説明通りに実施する。
【０１１７】
実施例９
以下の薬学的に許容される物質を使用し、下記で説明する方法に従って、３種類のアルブテロール吸入液を調製する。
【０１１８】
【表８】
アルブテロール吸入液を、（ａ）ＮａＣｌをおよそ８０ｍＬの水に加えて水溶液を作製する、（ｂ）アルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加える、（ｃ）ＨＣｌを（ｂ）の溶液に加える、（ｄ）およそ２０ｍＬの水を（ｃ）の溶液に加える方法に従って製剤化する。当該技術分野で既知の標準的な化学的技法を使用してｐＨを判定する。もし、（ａ）〜（ｄ）を有する吸入用水溶液のｐＨが３．７５±０．１５より低い場合は、本プロセスは（ｅ）ｐＨが３．７５±０．１５になるまでＮａＯＨを加えるというステップをさらに有する。
【０１１９】
実施例１０
アルブテロール遊離塩基を使用して調製されたアルブテロール溶液を有する単位用量製剤の大量生産
以下の薬学的に許容される物質を使用し、下記で説明する処方に従って、３種類のアルブテロール吸入液を調製した。
【０１２０】
【表９】
アルブテロール溶液を有する単位用量製剤の大量生産に使用される薬学的に許容される物質の実際の量は以下の通りであった：
【０１２１】
【表１０】
アルブテロール遊離塩基を使用して調製したアルブテロール溶液を有するおよそ２００Ｌの単位用量製剤の大量生産の方法が提供され、本方法は、（ａ）生産エリアの環境的清浄度をチェックする、（ｂ）滅菌スチームで調合タンクを消毒する、（ｃ）バッチの調製に必要な約１２０％（２２０ｋｇ）の注射用水を加え、水を２５〜３０℃に冷却する、（ｄ）ミキサーを起動し、バッチの最終重量がおよそ８０％（１６０Ｋｇ）になるまで冷却した注射用水をタンクから除去する、（ｅ）必要な量の塩化ナトリウムを調合タンクにゆっくりと加え、視覚的に透明になるまで混合する、（ｆ）必要な量のアルブテロール遊離塩基を調合タンクに加え、視覚的に透明になるまで混合する、（ｇ）上記の処方の表示通りに１．０Ｎの塩酸を加え、ｐＨ測定用サンプルを採取し、１．０Ｎの塩酸または１．０Ｎの水酸化ナトリウムをさらに加えてｐＨを３．７５±０．１５に調節し、それぞれ添加後に最低１０分間混合してから、ｐＨ測定用のサンプルを採取し、目標のｐＨが得られるまでｐＨ測定用のサンプル採取と酸／塩基による調節を繰り返す、（ｈ）ミキサーの電源を切りロードセルの表示が一定になるまでバッチを一定に保ち、バッチの最終重量が得られるまで先に冷却しておいた（２５〜３０℃）注射用水を調合タンクにゆっくりと加え、（ｉ）ミキサーの電源を入れ、溶液を最低１０分間混合する、（ｊ）適切な数のサンプルを化学的試験（ｐＨ、質量オスモル濃度、アッセイ、酸素含有量）用、および生物学的試験（バイオバーデンおよび微生物学的バリデーション、必要な場合）用にバルク溶液から採取する、（ｋ）もし、アッセイ、ｐＨ、および質量オスモル濃度の検査が規格内であれば、バッチを放出してさらなるプロセスに移る、（ｌ）バルク製剤を無菌的に濾過して予め滅菌した貯蔵タンク内へ移し、０．１ミクロンのＰａｌｌ Ｕｌｔｉｐｏｒｅナイロンフィルターを生産物の濾過に使用した、（ｍ）およそ０．５ｍＬの生産物を、予め滅菌したブローフィルシール機内で滅菌バイアルに無菌的に充填し、生産物を貯蔵タンクからバイアルに移す際に２つの０．１ミクロンのＰａｌｌ Ｕｌｔｉｐｏｒｅナイロンフィルターを使用する、（ｎ）４つのバイアルをアルミホイルの外装で包み、ロット番号を外装に印刷するステップを有する。
【０１２２】
図２は、本実施例で説明したおよそ０．５ｍｌの単位用量製剤の製造と包装に用いられる大量生産プロセスを説明するフローチャートを提供する。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００６年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／７４７，６５７号；２００６年５月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／８０３，２３２号；２００６年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６０／８２８，２１２号；および２００６年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６０／８２８，２１５号の利益を主張する。これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、吸入可能なアルブテロール溶液を有する単位用量製剤に関し、前記吸入可能なアルブテロール溶液は、アルブテロール遊離塩基、等張化剤、ｐＨ調節剤、および水とともに製剤化される。前記単位用量製剤を調製する方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
気管支収縮性疾患は、小児喘息、気管支喘息、アレルギー喘息、職業性喘息、アスピリン過敏性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および慢性気管支炎を含む、喘息とその関連疾患のような肺疾患を含みうる。そのような気管支収縮性疾患は世界中で広く認められ、何百万もの人々が罹患している。
【０００４】
喘息を含む多くの気管支収縮性疾患の病理生態学は各種の特徴的な症状を伴うが、そのうちの１つが気管支収縮であり、これは喘鳴、咳、および息切れを引き起こし得る。これらの疾患において、気管支の平滑筋の痙攣、気道の炎症、および気管支粘膜の浮腫の１つ以上によって気管支収縮が起こると考えられている。
【０００５】
特に、喘息は、（ａ）努力性呼吸、（ｂ）喘鳴、および（ｃ）咳を特徴とする気管支収縮性疾患である。多くの気管支収縮性疾患のように、喘息は、（１）気道の炎症、（２）気道過敏性、および（３）気道の狭窄を特徴とする。しかし、これらの症状の重症度は患者間で、さらには同一患者であっても１回の喘息症状の発現（発作）からその次の発作の間で大きく異なることがある。
【０００６】
当該技術分野でβ２―アドレナリン受容体刺激薬としても知られるβ２刺激薬は、ヒトにおいて気管支拡張作用をもたらすことが知られており、β２刺激薬の投与が息切れの症状を緩和することから気管支収縮性疾患患者の治療において重要である。β２刺激薬は、迅速な緩和用の短時間作用型であってもよいし、または気管支収縮症状の長時間にわたる予防を目的とする長時間作用型であってもよい。例えば、既知の短時間作用型β２刺激薬には、アルブテロール、ビトルテロール（ｂｉｌｔｏｌｔｅｒｏｌ）、レバルブテロール、ピルブテロール、サルブタモール、またはテルブタリンが含まれる。さらに、既知の長時間作用型β２刺激薬には、アルフォルモテロール、フォルモテロール、およびサルメテロールが含まれる。
【０００７】
アルブテロールのような短時間作用型吸入用β２刺激薬は、喘息、慢性気管支炎、肺気腫、およびその他の肺疾患が原因で発生する喘鳴、息切れ、および呼吸困難の予防と治療に使用される。β２刺激薬の吸入は、運動中の呼吸困難（気管支痙攣）を防ぐ目的でも使用される。アルブテロールは現在、経口摂取用の錠剤、持続放出性（長時間作用型）錠剤、およびシロップ剤、ならびに経口吸入用のエアゾール剤、溶剤、およびパウダー充填カプセル剤として入手可能である。溶液はネブライザーを使用して吸入され、パウダー充填カプセル剤は専用のドライパウダー吸入器を使用して吸入される。アルブテロール錠剤およびシロップ剤は、通常１日３回〜４回摂取され、持続放出型錠剤は通常１日に２回摂取される。喘息症状の治療または予防には、通常は必要に応じて４〜６時間おきの経口吸入が使用される。運動中の気管支痙攣の予防には、運動の１５分前の経口吸入が使用される。噴霧液は１日に３回または４回使用される。
【０００８】
アルブテロールの吸入用溶液は現在、３ミリリットルの等張水溶液に２．５ｍｇ、１．２５ｍｇ、および０．６３ｍｇを含有する単位用量（それぞれ硫酸アルブテロール吸入液およびＡｃｃｕｎｅｂ（登録商標）（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．））が入手可能である。２．５ｍｇ用量は成人による使用が承認されており、ＦＤＡはさらに、この量の硫酸アルブテロールの２歳からの小児喘息患者による使用を含むよう表示ガイドラインを拡大した。しかし、小児に定期的に投与された場合、２．５ｍｇの硫酸アルブテロール製剤では必要以上のアルブテロールが与えられる可能性があるため、薬による副作用のリスクが高まる。そのようなものとして、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）は、小児患者は症状のコントロールに必要な最も低いβ２刺激薬用量を使用するよう推奨している。
【０００９】
さらに、アルブテロールが水溶液中で分解し、アルブテロールアルデヒドを形成することが知られている。吸入投与された場合にアルブテロールアルデヒドは有害な作用を持つ可能性があるため、吸入用溶液中のそのレベルが米国食品医薬品局によって規制されている。水溶液中のアルブテロールが分解してアルブテロールアルデヒドになる割合は、薬剤の初期濃度が高いほど増加する（非特許文献１）。
【００１０】
従って、安定したアルブテロール組成物を提供する必要がある。前述のアルブテロールアルデヒドのレベルを低下させる１つの手法は、製剤過程や溶液を単位用量バイアルに充填する過程で窒素ガスを溶液に吹き付けるものであった。次にバイアルは低酸素雰囲気中で酸素不透過性の包装材料で包まれる（特許文献１）。このプロセスは煩雑であり、製造および保存過程における酸素レベルのコントロールが難しい。保護性の包装材料が開封された後は、アルブテロールは雰囲気酸素に曝され、分解が発生し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６，４５１，２８９号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｍａｌｋｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ６３：１７‐２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、β２刺激薬の単位用量の量が低減された形でβ２刺激薬が送達され、β２刺激薬療法に関連する副作用のリスクは低下している、気管支収縮性疾患の治療を必要とする患者における使用を目的とするβ２刺激薬を有する改良された単位用量製剤が必要とされている。
【００１４】
本発明は前述の必要性を満たすものであり、関連する利点も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
本発明は、現在の治療法が理想的ではない場合、β２刺激薬を使用して喘息を含む気管支収縮性疾患の改良された治療法を提供することにより前述の必要性および関連の必要性を満たすものである。
【００１６】
本発明のある実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１０〜約１．３重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８５〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００１７】
本発明の一実施形態では、本発明は、（ａ）約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１７重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％が１００に等しくなるのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８７、ｐＨが約３．７であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．５５重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約１．０８、ｐＨが約３．６であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．６に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００１９】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約１．０６重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約１．１６、ｐＨが約３．４であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．４に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２０】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８８重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０６２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．３３重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．９４、ｐＨが約３．７５±０．１５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７５±０．１５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２１】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８６重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．１２６重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．６４重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．９７、ｐＨが約３．７５±０．１５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７５±０．１５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２２】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約１．３０重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．９５、ｐＨが約３．７５±０．１５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７５±０．１５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２３】
本発明のある実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．０３〜約０．３５重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０〜約１．０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２４】
本発明の一実施形態では、本発明は、（ａ）約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．０３重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０、ｐＨが約３．７であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１１重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８８、ｐＨが約３．７であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．２１重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．９６、ｐＨが約３．７であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２７】
本発明のある実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１０〜約１．２０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２８】
本発明の一実施形態では、本発明は、（ａ）約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．３４重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約１．０２重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００３１】
本発明の他の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．００１〜約５．０重量％の安定化剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）約０．１０〜約１．３重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｄ）の溶液に添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｈ）（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８５〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００３２】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．００１〜約５．０重量％の安定化剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）約０．０３〜約０．３５重量％のクエン酸を（ｄ）の溶液に添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｈ）（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０〜約１．０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００３３】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．００１〜約５．０重量％の安定化剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）約０．１０〜約１．２０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｄ）の溶液に添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｈ）（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤を有し、単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態では、単位用量製剤は、キレート剤、保存剤、酸化防止剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される安定化剤を有する。
【００３５】
ある実施形態では、安定化剤はキレート剤である。一実施形態では、キレート剤はＥＤＴＡである。
【００３６】
本発明のある他の実施形態では、安定化剤は保存剤である。一実施形態では、保存剤は塩化ベンザルコニウムである。
【００３７】
本発明のさらに他の実施形態では、安定化剤は酸化防止剤である。ある実施形態では、β２刺激薬を有する単位用量製剤は、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、αトコフェロール、またはビタミンＥからなる群から選択される酸化防止剤をさらに有する。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態では、単位用量製剤は、第２の薬学的に活性な物質をさらに有する。一実施形態では、第２の薬学的に活性な物質はコルチコステロイドである。別の実施形態では、第２の薬学的に活性な物質は抗生物質である。さらに別の実施形態では、第２の薬学的に活性な物質は抗コリン薬である。さらに別の実施形態では、第２の薬学的に活性な物質はドーパミン（Ｄ２）受容体作動薬である。
【００３９】
本発明のある実施形態では、気管支収縮性疾患と診断された、またはその存在が疑われる患者の治療のための、本明細書で説明する単位用量製剤を投与するステップを有する方法が提供される。いくつかの実施形態では、気管支収縮性疾患は、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー喘息、職業性喘息、アスピリン過敏性喘息、運動誘発性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫からなる群から選択される。
【００４０】
参照による引用
別段の記載がない限り、本明細書において言及する全ての出版物および特許出願は、個々の出版物または特許出願のそれぞれをあたかも具体的かつ個別に示して参考として援用されるのと同じ程度で、参考として本明細書に援用されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本明細書で説明するおよそ０．５ｍｌの単位用量製剤の製造と包装に使用される大規模製造プロセスの一実施形態を説明するフローチャートを提供する。
【図２】本明細書で説明するおよそ０．５ｍｌの単位用量製剤の製造と包装に使用される大規模製造プロセスの第二の実施形態を説明するフローチャートを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
（発明の詳細な説明）
ここで、本明細書で開示される方法および単位用量製剤の実施形態について詳細に説明する。実施形態の実施例は、下記の実施例セクションにおいて説明する。
【００４３】
別に定義されない限りは、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本明細書で説明する発明が属する技術分野の業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書において言及する全ての特許および出版物は参考として援用されるものとする。
【００４４】
特定の定義
本明細書で使用する場合、語句“有する”、“含む”、“〜のような”、および“例えば”は、開放かつ限定されない意味で使用される。
【００４５】
語句“約”は、語句“およそ”と同義で使用される。当業者であれば理解するように、“約”の正確な境界は組成物の成分によって決定する。例を挙げれば、語句“約”の使用は、示された値のわずかに外側、すなわちプラスまたはマイナス０．１％から１５％の値を示唆し、これらの値もまた有効かつ安全である。
【００４６】
“アルブテロール”は、（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーとして、または２つのエナンチオマーの混合物として存在し得る光学活性化合物である。語句“アルブテロール”は、通常はアルブテロールの（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマー両方のラセミ混合物を意味する。本明細書では、語句アルブテロールは、ラセミ混合物、アルブテロールの単一のエナンチオマー、またはアルブテロールのエナンチオマーの任意の混合物を含むものとして定義される。伝統的なラセミ体アルブテロールおよびラセミ体硫酸アルブテロールは、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）、およびＶｏｒｍａｘ（登録商標）として市販されている。一般名レバルブテロールを持つ純粋な（Ｒ）エナンチオマーは、Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標）として市販されている。さらに、本明細書で用いる場合のアルブテロールは、サルブタモール、アルブテロール遊離塩基に加えて、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などを含むがこれらに限定されない薬学的に許容されるアルブテロールの塩を含む。ある典型的な塩は、参考として開示内容全体を本明細書に援用されるものとする米国特許第３６４４３５３号明細書に記載されている。
【００４７】
“レバルブテロール”は、比較的選択的なβ２‐アドレナリン受容体刺激薬であり、アルブテロールの（Ｒ）エナンチオマーである。Ｘｏｐｅｎｅｘ吸入液は単位用量バイアルに提供され、噴霧化の前に希釈する必要はない。３ｍＬの単位用量バイアルはそれぞれ０．６３ｍｇのレバルブテロール（０．７３ｍｇの塩酸レバルブテロールとして）、または１．２５ｍｇのレバルブテロール（１．４４ｍｇの塩酸レバルブテロールとして）のいずれか、等張化のための塩化ナトリウム、およびｐＨを４．０（３．３〜４．５）に調節するための硫酸を含有する。レバルブテロールは実質的にアルブテロールの純粋な（Ｒ）エナンチオマーからなることから、治療上有効な用量のレバルブテロールは、治療上有効な用量のラセミ体アルブテロールのおよそ２分の１であるという仮定が成り立つ。
【００４８】
本明細書で用いる場合の“気管支収縮性疾患”は、気道、例えば１つの気管支または複数の気管支の内径の減少に関連する任意の疾患または病気を意味し、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー喘息、職業性喘息、アスピリン過敏性喘息、運動誘発性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫が含まれるがこれらに限定されない。
【００４９】
本明細書で用いる場合の“気管支拡張”は、気管支収縮性疾患を治療または予防するための気管支気道の拡張を意味する。
【００５０】
本明細書で用いる場合の“β２刺激薬”または“β２‐アドレナリン受容体刺激薬”は、β２‐アドレナリン受容体を活性し得る任意の物質を意味する。短時間作用型または長時間作用型β２刺激薬は当該技術分野で既知であり、アルブテロール、テルブタリン、ビトルテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、フォルモテロール、アルフォルモテロール、サルメテロール、またはこれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。本発明のある実施形態では、β２刺激薬を有する単位用量製剤は滅菌済みであり、故に保存剤を必要としない。他の実施形態では、β２刺激薬を有する単位用量製剤は安定化剤、例えばキレート剤、保存剤、または酸化防止剤を有することができる。
【００５１】
本明細書で用いる場合の“コルチコステロイド”は、副腎皮質で産生される天然のコルチコステロイドホルモンに類似する薬剤群を意味する。コルチコステロイドは、粘膜面沿いの肥満細胞の細胞密度の減少、好酸球の遊走能と活性化の低下、リンパ球、単球、肥満細胞、および好酸球によるサイトカイン産生の低下、アラキドン酸の代謝阻害、およびその他のメカニズムを含む様々なメカニズムを介して後期アレルギー反応を阻害するよう働く。
【００５２】
“薬物の吸収”または“吸収”は、薬物の送達部位から、境界を越えて血管または作用部位へ薬物が移動する、例えば薬物が肺胞の肺毛細血管床に吸収されるプロセスを一般的に意味する。
【００５３】
本明細書で用いる場合の“吸入用ネブライザー”は、医薬品を微細な霧状に変化させて肺に送達する器具を意味する。
【００５４】
本明細書で用いる場合の“安定化剤”は、腐敗または分解を防ぐために単位用量製剤に添加される任意の化学的化合物を意味する。本明細書で用いる場合、安定化剤は、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、錯化剤、および保存剤の群から選択される化学物質を含む。ある実施形態では、安定化剤には、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）またはエチレングリコールビス（オキシエチレンニトリロ）‐四酢酸（ＥＧＴＡ）およびその塩、例えばジナトリウム塩、クエン酸、ニトリロ三酢酸、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、または安息香酸、安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウム、ビタミンおよびビタミンエステル、プロビタミン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、およびこれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
【００５５】
“治療有効量”または“有効な量”は、薬理効果をもたらすための医薬品の量である。語句“治療有効量”は、例えば予防上有効な量を含む。アルブテロールのようなβ２刺激薬の“有効な量”は、不適当な有害副作用を引き起こすことなく、所望の薬理効果または治療上の改善を達成するのに効果的な量である。アルブテロールのようなβ２刺激薬の有効な量は、特定の患者と疾患の程度に応じて当業者によって選択されるであろう。アルブテロールのようなβ２刺激薬の代謝の変動、対象の年齢、体重、全身状態、治療される病態、治療される病態の重症度、および処方医師の判断のために、“有効な量”または“治療有効量”が患者間で変動し得ることが理解される。
【００５６】
気管支収縮性疾患の文脈において使用される“治療する”または“治療”は、気管支の収縮に関連する疾患または病気の任意の治療、例えばその疾患または病気の素因を持つ可能性があるが、その疾患または病気を発症しているとはまだ診断されていない対象においてその疾患または病気が発生するのを予防すること、疾患または病気を抑制すること、例えば疾患または病気の進行を抑制すること、疾患または病気を緩和すること、疾患または病気の後退をもたらすこと、疾患または病気に起因する病態を緩和すること、または病気または疾患の症状を抑えることを意味する。故に、本明細書で用いる場合、語句“治療する”は語句“予防する”と同義で用いられる。
【００５７】
Ｉ．本発明の単位用量製剤
本発明のある実施形態では、治療有効量のβ２刺激薬溶液を有する単位用量製剤が提供され、本単位用量製剤は、（ａ）約０．８０〜約０．９重量％の等張化剤を用意するステップと、（ｂ）等張化剤をおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０１５〜約０．３０重量％のβ２刺激薬を遊離塩基として（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．０１〜約１．３重量％のｐＨ調節剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される。ある実施形態では、単位用量製剤は、初めのβ２刺激薬遊離塩基：ｐＨ調節剤のモル比が約０．８〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５である。他の実施形態では、単位用量製剤は、初めのβ２刺激薬遊離塩基：ｐＨ調節剤のモル比が約０．８５〜約１．１０、ｐＨが約３．５〜約４．０である。さらに他の実施形態では、プロセスは必要であれば、単位用量製剤のｐＨを所望のｐＨに上昇させる、例えばｐＨ値を約３．０〜約４．５にするのに十分な量の第二のｐＨ調節剤、例えばＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。一実施形態では、単位用量製剤は約０．０３〜約０．３０重量％のアルブテロールを使用して調製される。別の実施形態では、単位用量製剤は約０．０１５〜約０．１５重量％のレバルブテロールを使用して調製される。
【００５８】
本発明の他の実施形態では、治療有効量のβ２刺激薬溶液を有する単位用量製剤が提供され、本単位用量製剤は、（ａ）約０．８０〜約０．９重量％の等張化剤を用意するステップと、（ｂ）等張化剤をおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０１５〜約０．３０重量％のβ２刺激薬を遊離塩基として（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．００１〜約５．０重量％の安定化剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）約０．０１〜約１．３重量％のｐＨ調節剤を（ｄ）の溶液に添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｈ）（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される。ある実施形態では、単位用量製剤は、初めのβ２刺激薬遊離塩基：ｐＨ調節剤のモル比が約０．８〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５である。他の実施形態では、単位用量製剤は、初めのβ２刺激薬遊離塩基：ｐＨ調節剤のモル比が約０．８５〜約１．１０、ｐＨが約３．５〜約４．０である。さらに他の実施形態では、プロセスは必要であれば、単位用量製剤のｐＨを所望のｐＨに上昇させる、例えばｐＨ値を約３．０〜約４．５にするのに十分な量の第二のｐＨ調節剤、例えばＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。一実施形態では、単位用量製剤は約０．０３〜約０．３０重量％のアルブテロールを使用して調製される。別の実施形態では、単位用量製剤は約０．０１５〜約０．１５重量％のレバルブテロールを使用して調製される。
【００５９】
本発明の単位用量製剤に有用なβ２刺激薬には、アルブテロール、テルブタリン、ビトルテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される短時間作用型β２刺激薬が含まれるがこれらに限定されない。ある実施形態では、短時間作用型β２刺激薬は、アルブテロール、テルブタリン、レバルブテロール、ピルブテロール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、短時間作用型β２刺激薬はアルブテロールである。別の実施形態では、短時間作用型β２刺激薬はレバルブテロールである。
【００６０】
本発明の単位用量製剤に有用な等張化剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ブドウ糖、グリセリン、およびプロピレングリコールが含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、等張化剤は塩化ナトリウムである。
【００６１】
本発明の単位用量製剤に有用なｐＨ調節剤には、塩酸（ＨＣｌ）、クエン酸、またはリン酸（Ｈ３ＰＯ４）が含まれるがこれらに限定されない。ある実施形態では、必要であれば、単位用量製剤のｐＨを上昇させるために第二のｐＨ調節剤を場合により添加することができる。限定されない例としては、そのような第二のｐＨ調節剤は、ＮａＯＨ、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、またはリン酸水素二ナトリウムを含むことができ、単位用量製剤に所望のｐＨを与える、例えばｐＨ値を約３．０〜約４．５にするのに十分な量で、本発明のプロセスにおいて有用である。さらに他の実施形態では、単位用量製剤のｐＨを所望の範囲内に維持するために、単位用量製剤に適切なｐＨ緩衝系を使用することが可能であり、これには、クエン酸ナトリウム／クエン酸、酢酸ナトリウム／酢酸、リン酸水素二ナトリウムまたは二カリウム／リン酸二水素ナトリウムまたはカリウム、および当該技術分野で既知のその他任意の薬学的に許容されるｐＨ緩衝剤（１つまたは複数）が含まれるがこれらに限定されない。
【００６２】
本発明の単位用量製剤に有用な安定化剤には、腐敗または分解を防ぐために単位用量製剤に添加される任意の化学的化合物が含まれ、これにはキレート剤、保存剤、酸化防止剤、および錯化剤が含まれる。
【００６３】
ある実施形態では、安定化剤はキレート剤である。本発明の単位用量製剤への使用に適したキレート剤には、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）またはエチレングリコールビス（オキシエチレンニトリロ）‐四酢酸（ＥＧＴＡ）およびその塩、例えばジナトリウム塩、クエン酸、ニトリロ三酢酸が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、β２刺激薬を有する単位用量製剤は、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）をさらに含む。
【００６４】
ある他の実施形態では、安定化剤は保存剤である。本発明の単位用量製剤への使用に適した保存剤には、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、安息香酸、または安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、β２刺激薬を有する単位用量製剤は、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）をさらに有する。
【００６５】
他の実施形態では、安定化剤は酸化防止剤である。本発明の単位用量製剤への使用に適した酸化防止剤には、以下のうちの１つ以上が含まれるがこれらに限定されない：ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、没食子酸ドデシル、没食子酸エチル、没食子酸オクチル、αトコフェロール、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、フマル酸、マレイン酸、ビタミンおよびビタミンエステル、プロビタミン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、および当該技術分野で既知の任意の薬学的に適合する酸化防止剤、ならびにこれらの組み合わせ。ある実施形態では、β２刺激薬を有する単位用量製剤は、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、αトコフェロール、またはビタミンＥからなる群から選択される酸化防止剤をさらに有する。
【００６６】
本発明の他の実施形態では、治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤が提供され、本単位用量製剤は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１０〜約１．３重量％のＨＣｌを（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８５〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００６７】
一実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１７重量％のＨＣｌを（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％が１００に等しくなるのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８７、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００６８】
別の実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．５５重量％のＨＣｌを（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約１．０８、ｐＨが約３．６であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．６に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００６９】
さらに別の実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約１．０６重量％のＨＣｌを（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約１．１６、ｐＨが約３．４であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．４に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７０】
本発明のある他の実施形態では、治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤が提供され、本単位用量製剤は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．０３〜０．３５重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０〜約１．０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７１】
一実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．０３重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７２】
別の実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１１重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８８、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７３】
さらに別の実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．２１重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．９６、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のクエン酸ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７４】
本発明の他の実施形態では、治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤が提供され、本単位用量製剤は、（ａ）約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１０〜１．２０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．０〜約４．５に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７５】
一実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．１０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７６】
別の実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約０．３４重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７７】
さらに別の実施形態では、単位用量製剤は治療有効量のアルブテロール溶液を有し、単位用量製剤は、（ａ）約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、（ｂ）ＮａＣｌをおよそ８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、（ｃ）約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、（ｄ）約１．０２重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、（ｆ）（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、（ｇ）（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している。さらに、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のＮａＯＨを添加するステップを場合によりさらに有することができる。他の実施形態では、必要であればプロセスは、単位用量製剤のｐＨを約３．７に上昇させるのに十分な量のリン酸水素二ナトリウムを添加するステップを場合によりさらに有することができる。
【００７８】
ある実施形態では、本明細書で説明する単位用量製剤を、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー喘息、職業性喘息、アスピリン過敏性喘息、運動誘発性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫からなる群から選択される病気と診断された、またはその存在が疑われる患者の治療に使用することができる。
【００７９】
ＩＩ．本発明の単位用量製剤を有する併用療法
ある実施形態では、本発明の単位用量製剤は、第２の薬学的に活性な物質をさらに有することができる。ある実施形態では、第２の薬学的に活性な物質は、（ａ）コルチコステロイド、（ｂ）抗生物質、（ｃ）抗コリン薬、または（ｄ）ドーパミン（Ｄ２）受容体作動薬から選択されうる。
【００８０】
本発明で説明される単位用量製剤を用いる併用療法に使用するためのコルチコステロイドには、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン（ｉｃｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、メプレドニソン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、ＲＰＲ１０６５４１、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびこれらそれぞれの薬学的に許容される誘導体が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、第２の薬学的に活性な物質はブデソニドである。
【００８１】
本発明で説明される単位用量製剤を用いる併用療法に使用するための抗生物質には、ペニシリン、セファロスポリン、マクロライド、スルホンアミド、アミノグリコシド、およびβラクタム系抗生物質が含まれるがこれらに限定されない。
【００８２】
本発明で説明される単位用量製剤を用いる併用療法に使用するための抗コリン薬には、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナ・エキス、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、ホマトロピンメトブロミド、ヒヨスチアミン、ｉｓｏｐｒｉｏｐｒａｍｉｄｅ、オルフェナドリン、臭化チオトロピウム、および臭化グリコピロニウムが含まれるがこれらに限定されない。
【００８３】
本発明で説明される単位用量製剤を用いる併用療法に使用するためのドーパミン（Ｄ２）受容体作動薬には、アポモルフィン（（ｒ）‐５，６，６ａ，７‐テトラヒドロ‐６‐メチル‐４Ｈ‐ジベンゾ‐キノリン‐１０，１１‐ジオール）、ブロモクリプチン（（５’α）‐２‐ブロモ‐１２’‐ヒドロキシ‐２’‐（１‐メチルエチル）‐５’‐（２‐メチルプロピル）エルゴタマン‐３’，６’，１８‐トリオン）、カベルゴリン（（８β）‐Ｎ‐（３（ジメチルアミノ）プロピル）‐Ｎ‐（（エチルアミノ）カルボニル）６‐（２‐プロペニル）エルゴリン‐８‐カルボキサミド）、リスリド（Ｎ’‐（（８α）‐９，１０‐ジデヒドロ‐６‐メチルエルゴリン‐８‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジエチルウレア）、ペルゴリド（（８β）‐８‐（（メチルチオ）メチル）‐６‐プロピルエルゴリン）、レボドパ（３‐ヒドロキシ‐Ｌ‐チロシン（ｔｒｙｒｏｓｉｎｅ））、プラミペキソール（（ｓ）‐４，５，６，７，‐テトラヒドロ‐Ｎ６‐プロピル‐２，６‐ベンゾチアゾールジアミン）、キンピロール塩酸塩（Ｑｕｉｎｐｉｒｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｉｒｏｄｉｅ）（トランス‐（−）‐４ａＲ‐４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９‐オクタヒドロ‐５‐プロピル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｇ］キノリン塩酸塩）、ロピニロール（４‐（２‐（ジプロピルアミノ）エチル）‐１，３‐ジヒドロ‐２Ｈ‐インドール‐２‐オン）、およびタリペキソール（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐６‐（２‐プロペニル）‐４Ｈ‐チアゾロ［４，５‐ｄ］アゼピン‐２‐アミン）が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で使用するその他のドーパミンＤ２受容体作動薬は国際特許出願公開第９９／３６０９５号に開示されている。
【００８４】
本明細書で説明する吸入用組成物に使用するためのその他の活性成分には、参考としてそれぞれ本明細書で援用されるものとする米国特許第５６６８１１０号明細書、第５６８３９８３号明細書、第５６７７２８０号明細書、第６０７１９１０号明細書、および第５６５４２７６号明細書に開示されるもののようなＩＬ‐５阻害薬、その関連する開示内容が参考として本明細書で援用されるものとする米国特許第６１３６６０３号明細書に開示されるもののようなＩＬ‐５のアンチセンス修飾物質、ミルリノン（１，６‐ジヒドロ‐２‐メチル‐６‐オキソ‐［３，４’‐ビピリジン］‐５‐カルボニトリル）、乳酸ミルリノン、参考として本明細書で援用されるものとする米国特許第５５２５６２３号明細書に開示されるもののようなトリプターゼ阻害薬、参考としてそれぞれ本明細書で援用されるものとする米国特許第５６９１３３６号明細書、第５８７７１９１号明細書、第５９２９０９４号明細書、第５７５０５４９号明細書、および第５７８０４６７号明細書に開示されるもののようなタキキニン受容体拮抗薬、モンテルカストナトリウム（シングレア（Ｓｉｎｇｕｌａｒ）、Ｒ‐（Ｅ））‐１‐［［［１‐［３‐［２‐（７‐クロロ‐２‐キノリニル）‐エテニル］‐フェニル］‐３‐［２‐（Ｉ‐ヒドロキシ‐１‐メチルエチル）‐フェニル］‐プロピル］‐チオ］‐メチル］シクロプロパン酢酸、モノナトリウム塩）のようなロイコトリエン受容体拮抗薬、ジレウトン（Ｚｙｆｌｏ（商標登録）、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、イリノイ州Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ）のような５‐リポキシゲナーゼ（ｌｙｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ）阻害薬、およびＸｏｌａｉｒ（遺伝子組み換えヒト化抗ＩｇＥモノクローナル抗体（ＣＧＰ ５１９０１、ＩＧＥ ０２５Ａ、ｒｈｕＭＡｂ‐Ｅ２５）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、カリフォルニア州南サンフランシスコ）のような抗ＩｇＥ抗体や、リドカイン、Ｎ‐アリールアミド、アミノアルキルベンゾエート、プリロカイン、エチドカイン（その関連する開示内容が参考として本明細書で援用されるものとする米国特許第５５１０３３９号明細書、第５６３１２６７号明細書、および第５８３７７１３号明細書）のような局所麻酔剤が含まれるがこれらに限定されない。
【００８５】
併用療法を使用する治療方法が本明細書で提供され、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー喘息、職業性喘息、アスピリン過敏性喘息、運動誘発性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫からなる群から選択される病気と診断された、またはその存在が疑われる患者の治療に、本明細書で説明する単位用量製剤と第２の薬学的に活性な物質を一緒に投与することができる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、併用療法は、本発明の単位用量製剤と第２の薬学的に活性な物質を有し、β２刺激薬と第２の薬学的に活性な物質は１つの単位用量溶液として製剤化され同時に送達される。他の実施形態では、併用療法は、本発明の単位用量製剤と、第２の薬学的に活性な物質を有する吸入用ミクスチャーを有することができ、２つの吸入用ミクスチャーは個別に調製され、送達時に混合され、同時に送達される。他の実施形態では、併用療法は、本発明の単位用量製剤と、第２の薬学的に活性な物質を有する吸入用ミクスチャーを有し、２つの吸入用ミクスチャーは連続して送達される。
【００８７】
ＩＩＩ．本発明の単位用量製剤の送達に使用されるネブライザー
本明細書で説明する単位用量製剤は、１つ以上の単位用量製剤の吸入用ネブライザーによる送達による、それを必要とする患者における気管支拡張の誘発による病気または疾患の治療に適している。任意の既知の吸入用ネブライザーが本発明での使用に適している。適当な吸入用ネブライザーには、例えば、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、振動ネブライザー、および振動メッシュまたはプレートを有し、水溶液チャンバーを備えるネブライザー（例えば、Ｐａｒｉ ｅＦｌｏｗ（登録商標）、ＴｏｕｃｈＳｐｒａｙ（登録商標）、ＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）、Ａｅｒｏｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌａｒ、またはＯｍｒｏｎ（登録商標）ＮＥ‐Ｕ０３ ＮＥ‐Ｕ２２）が含まれる。これらのうちの任意のもの、およびその他の既知のネブライザーを、本発明で説明する吸入用ミクスチャーの送達に使用できる。いくつかの実施形態では、ネブライザーは、例えばＰａｒｉ ＧｍｂＨ（ドイツ、シュタルンベルク（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ））、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（英国ミドルセックス州ヘストン）、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ、Ｖｉｔａｌ Ｓｉｇｎｓ、Ｂａｘｔｅｒ、Ａｌｌｉｅｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ、Ｉｎｖａｃａｒｅ、Ｈｕｄｓｏｎ、Ｏｍｒｏｎ、Ｂｒｅｍｅｄ、ＡｉｒＳｅｐ、Ｌｕｍｉｎｓｃｏｐｅ、Ｍｅｄｉｓａｎａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ａｅｒｏｇｅｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ．（英国エセックス州コルチェスター）、ＡＦＰ Ｍｅｄｉｃａｌ（英国ウォリックシャー州ラグビー）、Ｂａｒｄ Ｌｔｄ．（英国サンダーランド）、Ｃａｒｒｉ‐Ｍｅｄ Ｌｔｄ．（英国ドーキング）、Ｐｌａｅｍ Ｎｕｉｖａ（イタリア、ブレシア）、Ｈｅｎｌｅｙｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（英国ロンドン）、Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ（英国バークシャー州）、Ｌｉｆｅｃａｒｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（英国Ｌｅｉｅｓ）、Ｍｅｄｉｃ‐Ａｉｄ Ｌｔｄ．（英国ウエストサセックス州）、Ｍｅｄｉｘ Ｌｔｄ．（英国エセックス州）、Ｓｉｎｃｌａｉｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ．（英国サリー州）、およびその他多くの製造業者から入手可能である。ある実施形態では、ネブライザーは、振動メッシュまたはプレートを有し、水溶液チャンバーを備える。一実施形態では、ネブライザーはＰａｒｉ ｅＦｌｏｗ（登録商標）ネブライザーである。
【００８８】
本明細書で説明する方法とシステムでの使用に適したその他のネブライザーには、ジェットネブライザー（場合によってコンプレッサーとともに市販されている）、超音波ネブライザー、およびその他が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で使用するジェットネブライザーの例には、Ｐａｒｉ ＬＣ ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ、Ｐａｒｉ ＬＣ ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ Ｔｕｒｂｏ、Ｐａｒｉ ＬＣＰｌｕｓ／Ｄｕｒａ Ｎｅｂ １０００＆２０００ Ｐａｒｉ ＬＣ ｐｌｕｓ／Ｗａｌｋｈａｌｅｒ、Ｐａｒｉ ＬＣ ｐｌｕｓ／Ｐａｒｉ Ｍａｓｔｅｒ、Ｐａｒｉ ＬＣ ｓｔａｒ、Ｏｍｒｏｎ ＣｏｍｐＡｉｒ ＸＬ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ‐Ｃ１８およびＪｅｔＡｉｒ Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、Ｏｍｒｏｎ ｃｏｍｐａｒｅ Ｅｌｉｔｅ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ‐Ｃ２１）およびＥｌｉｔｅ Ａｉｒ Ｒｅｕｓａｂｌｅ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｐｒｏｎｅｂ Ｕｌｔｒａコンプレッサー付きＰａｒｉ ＬＣ ＰｌｕｓまたはＰａｒｉ ＬＣ Ｓｔａｒネブライザー、Ｐｕｌｏｍｏ‐ａｉｄｅ、Ｐｕｌｍｏ‐ａｉｄｅ ＬＴ、Ｐｕｌｍｏ‐ａｉｄｅ ｔｒａｖｅｌｅｒ、Ｉｎｖａｃａｒｅ Ｐａｓｓｐｏｒｔ、Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ ６２６、Ｐｕｌｍｏ‐Ｎｅｂ Ｔｒａｖｅｌｅｒ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ ６４６、Ｗｈｉｓｐｅｒ Ｊｅｔ、ＡｃｏｒｎＩＩ、Ｍｉｓｔｙ‐Ｎｅｂ、Ａｌｌｉｅｄ ａｅｒｏｓｏｌ、Ｓｃｈｕｃｏ Ｈｏｍｅ Ｃａｒｅ、Ｌｅｘａｎ Ｐｌａｓｉｃ Ｐｏｃｅｔ Ｎｅｂ、ＳｉｄｅＳｔｒｅａｍ Ｈａｎｄ Ｈｅｌｄ Ｎｅｂ、Ｍｏｂｉｌ Ｍｉｓｔ、Ｕｐ‐Ｄｒａｆｔ、Ｕｐ‐ＤｒａｆｔＩＩ、Ｔ Ｕｐ‐Ｄｒａｆｔ、ＩＳＯ‐ＮＥＢ、Ａｖａ‐Ｎｅｂ、Ｍｉｃｒｏ Ｍｉｓｔ、およびＰｕｌｍｏＭａｔｅが含まれる。
【００８９】
本明細書で使用する超音波ネブライザーの例には、ＭｉｃｒｏＡｉｒ、ＵｌｔｒａＡｉｒ、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｕｌｔｒａ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ １４５、ＣｏｍｐＡｉｒ、Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ、Ｓｃｏｕｔ、５００３ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂ、５１１０ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂ、５００４ Ｄｅｓｋ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｙｓｔｉｑｕｅ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ、Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ’ｓ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｅｄｉｓａｎａ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｔａｔ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、およびＭａｂｉｓｍｉｓｔ Ｈａｎｄ Ｈｅｌｄ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒが含まれる。本明細書で使用するその他のネブライザーには、５０００ Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｎｅｂ、５００１ Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｎｅｂ ５００２ Ｒｏｔａｒｙ Ｐｉｓｔｏｎ Ｎｅｂ、Ｌｕｍｉｎｅｂ Ｉ Ｐｉｓｔｏｎ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ５５００、Ａｅｒｏｎｅｂ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｅｒｏｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒ、およびＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ Ｂｒｅａｔｈ Ａｃｔｕａｔｅｄ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒが含まれる。
【００９０】
ある実施形態では、ここで説明する発明で使用するのに適したネブライザーには、振動メッシュまたはプレートを有し、水溶液チャンバーを備えるネブライザーが含まれる。そのようなネブライザーは、例えばＰａｒｉ ｅＦｌｏｗ（登録商標）として市販されており、参考としてそれぞれ本明細書で具体的に援用されるものとする米国特許第６９６２１５１号明細書、第５５１８１７９号明細書、第５２６１６０１号明細書、および第５１５２４５６号明細書に開示されている。さらに他の実施形態では、ここで説明する発明での使用に適したネブライザーには、参考としてそれぞれの開示内容全体が本明細書で援用されるものとする、Ｎｅｗ Ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ‐Ａｅｒｏｓｏｌ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｖｉｂｒａｔｉｎｇ Ｍｅｓｈ ｏｒ Ｐｌａｔｅ ｗｉｔｈ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ａｐｅｒｔｕｒｅｓ，Ｌｏｎｇ‐Ｔｅｒｍ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ２００３（２００３年７月）の１〜４ページにおいて、およびＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ，４７：１４０６‐１４１６（２００２）においてＲ．Ｄｈａｎｄが説明しているような振動メッシュまたはプレートを有し、複数の開口部を備えるネブライザーが含まれる。
【００９１】
流量、メッシュメンブレンの大きさ、エアゾール吸入チャンバーの大きさ、マスクの大きさと材質、バルブ、および電源のような、噴霧化において用いられるパラメータは、様々な種類の吸入用ミクスチャーまたは様々な種類のβ２刺激薬ならびに本明細書で定める送達時間条件とともにそれらを最大限に利用するため、本発明の原理に従って変動してもよい。
【実施例】
【００９２】
本明細書で説明する方法を実施するための以下の原料、プロセス、および手順は、上記で説明したものに対応する。以下の実施例において詳細に説明されていない任意の方法または材料は本発明の範囲に含まれ、本明細書の開示内容が参考として当業者には明白であろう。
【００９３】
実施例１
以下の内訳に従って各種濃度のアルブテロール遊離塩基からアルブテロール吸入液を調製した。
【００９４】
【表１】
全質量がおよそ１００グラムの３種類のアルブテロール吸入液（低、中、および高）を、以下の薬学的に許容される物質を使用して調製した：
【００９５】
【表２】
低濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）９０２ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）３０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１７０ｍｇのＨＣｌ‐１Ｎを（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．７３であり、質量オスモル濃度は０．２８８Ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。初めのアルブテロール遊離塩基：塩酸のモル比は０．８７１であった。
【００９６】
中濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）８７５ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）６０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）５５０ｍｇのＨＣｌ‐１Ｎを（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．６０であり、質量オスモル濃度は０．２８６Ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。初めのアルブテロール遊離塩基：塩酸のモル比は１．０７６であった。
【００９７】
高濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）８４０ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）２５０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１０６０ｍｇのＨＣｌ‐１Ｎを（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．４１であり、質量オスモル濃度は０．２８２Ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。初めのアルブテロール遊離塩基：塩酸のモル比は１．１６４であった。
【００９８】
３種類の濃度のアルブテロール吸入液は濾過滅菌され、約０．５〜約０．５８ｍｌのアルブテロール溶液をポリエチレン製の単位用量バイアルに加えて０．５ｍｌの単位用量に包装する。得られる単位用量製剤の濃度はそれぞれ、およそ初めのアルブテロール遊離塩基０．１５ｍｇ／用量、およそ初めのアルブテロール遊離塩基０．６０ｍｇ／用量、ならびにおよそ初めのアルブテロール遊離塩基１．２５ｍｇ／用量である。
【００９９】
実施例２
以下の内訳に従って各種濃度のアルブテロール遊離塩基からアルブテロール吸入液を調製した。
【０１００】
【表３】
全質量がおよそ１００グラムの３種類のアルブテロール吸入液（低、中、および高）を、以下の薬学的に許容される物質を使用して調製した：
【０１０１】
【表４】
低濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）９００ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）３０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）３０ｍｇのクエン酸を（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．７６であり、質量オスモル濃度は０．２８６Ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比は０．８０３であった。
【０１０２】
中濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）８７１ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）６０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１１０ｍｇのクエン酸を（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．７６であり、質量オスモル濃度は０．２８６Ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比は０．８７６であった。
【０１０３】
高濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）８４０ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）２５０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）２１０ｍｇのクエン酸を（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．７８であり、質量オスモル濃度は０．２８６Ｏｓｍｏｌ／ｋｇである。初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比は０．９５６であった。
【０１０４】
３種類の濃度のアルブテロール吸入液は濾過滅菌され、約０．５〜約０．５８ｍｌのアルブテロール溶液をポリエチレン製の単位用量バイアルに加えて０．５ｍｌの単位用量に包装する。得られる単位用量製剤の濃度はそれぞれ、およそ初めのアルブテロール遊離塩基０．１５ｍｇ／用量、およそ初めのアルブテロール遊離塩基０．６０ｍｇ／用量、ならびにおよそ初めのアルブテロール遊離塩基１．２５ｍｇ／用量である。
【０１０５】
実施例３
以下の内訳に従って各種濃度のアルブテロール遊離塩基からアルブテロール吸入液を調製した。
【０１０６】
【表５】
全質量がおよそ１００グラムの３種類のアルブテロール吸入液（低、中、および高）を、以下の薬学的に許容される物質を使用して調製した：
【０１０７】
【表６】
低濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）９０１ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）３０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１００ｍｇのＨ３ＰＯ４を（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．７２であり、質量オスモル濃度は０．２８８Ｏｓｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１０８】
中濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）８７３ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）６０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）３４０ｍｇのＨ３ＰＯ４を（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．７７であり、質量オスモル濃度は０．２８５Ｏｓｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１０９】
高濃度のアルブテロール吸入液を以下の方法に従って製剤化した：（ａ）８４０ｍｇのＮａＣｌをおよそ８０ｇの水に加えて水溶液を作製した、（ｂ）２５０ｍｇのアルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加えた、（ｃ）１０２０ｍｇのＨ３ＰＯ４を（ｂ）の溶液に加えた、および（ｄ）およそ２０ｇの水を（ｃ）の溶液に加えた。この方法に従って調製したアルブテロール吸入液のｐＨは３．６７であり、質量オスモル濃度は０．２８３Ｏｓｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１１０】
３種類の濃度のアルブテロール吸入液は濾過滅菌され、約０．５〜約０．５８ｍｌのアルブテロール溶液をポリエチレンの単位用量バイアルに加えて０．５ｍｌの単位用量に包装する。得られる単位用量製剤の濃度はそれぞれ、およそ初めのアルブテロール遊離塩基０．１５ｍｇ／用量、およそ初めのアルブテロール遊離塩基０．６０ｍｇ／用量、ならびにおよそ初めのアルブテロール遊離塩基１．２５ｍｇ／用量である。
【０１１１】
実施例４
喘息患者は、気管支拡張を誘発することにより喘息の治療を開始する。Ｐａｒｉ ｅＦｌｏｗ（登録商標）振動メンブレン吸入用ネブライザーのリザーバーに、実施例１で説明したような約１．２５ｍｇ／用量のアルブテロールを有する単回単位用量の吸入用ミクスチャーを入れることによって、患者は気管支拡張を誘発する。次にネブライザーによる吸入用ミクスチャーの送達が開始される。３分未満の間に、吸入用ミクスチャーが吸入用ネブライザーによって送達され、喘息の症状が改善または緩和される。
【０１１２】
実施例５
実施例４と同様の手順に従うが、この例では、３分未満の間に初回用量が送達された後も患者の症状は十分に改善されない。依然として症状があるのを受けて、患者は実施例４で説明した通りの手順を繰り返す。アルブテロール吸入用ミクスチャーの２回目の送達が終了すると、喘息の症状は改善または緩和される。
【０１１３】
実施例６
実施例１〜３で説明した方法に従って、アルブテロール吸入液を調製した。得られたアルブテロール溶液を等量のＣＢＩＳ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ吸入液）と混合して、この２つの溶液の化学的適合性を判定した。溶液のｐＨを、０時間、０．５時間、１時間、および３時間の時間ポイントで判定した。観察期間の間に溶液の外観を記録した。
【０１１４】
【表７】
＊アルブテロール吸入液とＣａｐｔｉｓｏｌ Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ吸入液を混合した直後にｐＨを判定した
実施例７
アルブテロール遊離塩基を使用して調製したアルブテロール溶液を有する単位用量製剤の大量生産
アルブテロール遊離塩基を使用して調製したアルブテロール溶液を有するおよそ５００ｍｌの単位用量製剤の大量生産の方法が提供され、本方法は、（ａ）アルブテロール遊離塩基、ＮａＣｌ、およびＨＣＬ（１Ｎ）を分注ルームから調達する、（ｂ）ＮａＣｌを８０重量％の水に加える、（ｃ）アルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に加える、（ｄ）ＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に加える、（ｅ）（ｄ）の溶液に総重量％が１００に等しくなるのに十分な量の水を加える、（ｆ）（ｅ）の溶液を１５℃〜２０℃で、適切な速度で２時間混合する、（ｇ）（ｆ）の溶液を、バイオバーデン、ｐＨ、活性薬剤含有量、および質量オスモル濃度を含む工程間管理（ＩＰＣ）のもとで評価する、（ｈ）（ｆ）の溶液を０．２２ミクロンのフィルターで濾過滅菌する、（ｉ）（ｈ）の濾過した溶液を５℃〜２５℃で７日間を超えないように貯蔵タンクで保存する、（ｊ）（ｈ）の溶液を０．２２ミクロンのフィルターで濾過滅菌する、（ｋ）（ｈ）のろ過した溶液を充填機用バッファータンクに移す、（ｌ）（ｋ）の溶液を０．２２ミクロンのフィルターで濾過滅菌する、（ｍ）（ｌ）の溶液を０．５２〜０．５７ｍｌからなる単位用量に充填し、１４日間を超えないように保管する、（ｎ）（ｍ）の単位用量のサンプルを、漏れ、充填量、外観、粒子の有無、密封性、単位用量開封能力、刻印の評価項目を含むＩＰＣのもと評価する、（ｏ）１パウチにつき５つの単位用量バイアルを含むパウチを作成する、（ｐ）（ｏ）の単位用量バイアルを出荷前に検査する、（ｑ）パウチを発送用カートンに詰めるステップを有する。
【０１１５】
図１は、実施例７で説明したおよそ０．５ｍｌの単位用量製剤の製造と包装に用いられる大量生産プロセスを説明するフローチャートを提供する。
【０１１６】
実施例８
アルブテロール遊離塩基を使用して調製したアルブテロール溶液を有するおよそ５００ｍｌの単位用量製剤の大量生産の方法を、（ａ）アルブテロール遊離塩基、ＮａＣｌ、およびクエン酸を分注ルームから調達する、および（ｄ）クエン酸を（ｃ）の溶液に加えるステップ以外、実施例７の説明通りに実施する。
【０１１７】
実施例９
以下の薬学的に許容される物質を使用し、下記で説明する方法に従って、３種類のアルブテロール吸入液を調製する。
【０１１８】
【表８】
アルブテロール吸入液を、（ａ）ＮａＣｌをおよそ８０ｍＬの水に加えて水溶液を作製する、（ｂ）アルブテロール遊離塩基を（ａ）の溶液に加える、（ｃ）ＨＣｌを（ｂ）の溶液に加える、（ｄ）およそ２０ｍＬの水を（ｃ）の溶液に加える方法に従って製剤化する。当該技術分野で既知の標準的な化学的技法を使用してｐＨを判定する。もし、（ａ）〜（ｄ）を有する吸入用水溶液のｐＨが３．７５±０．１５より低い場合は、本プロセスは（ｅ）ｐＨが３．７５±０．１５になるまでＮａＯＨを加えるというステップをさらに有する。
【０１１９】
実施例１０
アルブテロール遊離塩基を使用して調製されたアルブテロール溶液を有する単位用量製剤の大量生産
以下の薬学的に許容される物質を使用し、下記で説明する処方に従って、３種類のアルブテロール吸入液を調製した。
【０１２０】
【表９】
アルブテロール溶液を有する単位用量製剤の大量生産に使用される薬学的に許容される物質の実際の量は以下の通りであった：
【０１２１】
【表１０】
アルブテロール遊離塩基を使用して調製したアルブテロール溶液を有するおよそ２００Ｌの単位用量製剤の大量生産の方法が提供され、本方法は、（ａ）生産エリアの環境的清浄度をチェックする、（ｂ）滅菌スチームで調合タンクを消毒する、（ｃ）バッチの調製に必要な約１２０％（２２０ｋｇ）の注射用水を加え、水を２５〜３０℃に冷却する、（ｄ）ミキサーを起動し、バッチの最終重量がおよそ８０％（１６０Ｋｇ）になるまで冷却した注射用水をタンクから除去する、（ｅ）必要な量の塩化ナトリウムを調合タンクにゆっくりと加え、視覚的に透明になるまで混合する、（ｆ）必要な量のアルブテロール遊離塩基を調合タンクに加え、視覚的に透明になるまで混合する、（ｇ）上記の処方の表示通りに１．０Ｎの塩酸を加え、ｐＨ測定用サンプルを採取し、１．０Ｎの塩酸または１．０Ｎの水酸化ナトリウムをさらに加えてｐＨを３．７５±０．１５に調節し、それぞれ添加後に最低１０分間混合してから、ｐＨ測定用のサンプルを採取し、目標のｐＨが得られるまでｐＨ測定用のサンプル採取と酸／塩基による調節を繰り返す、（ｈ）ミキサーの電源を切りロードセルの表示が一定になるまでバッチを一定に保ち、バッチの最終重量が得られるまで先に冷却しておいた（２５〜３０℃）注射用水を調合タンクにゆっくりと加え、（ｉ）ミキサーの電源を入れ、溶液を最低１０分間混合する、（ｊ）適切な数のサンプルを化学的試験（ｐＨ、質量オスモル濃度、アッセイ、酸素含有量）用、および生物学的試験（バイオバーデンおよび微生物学的バリデーション、必要な場合）用にバルク溶液から採取する、（ｋ）もし、アッセイ、ｐＨ、および質量オスモル濃度の検査が規格内であれば、バッチを放出してさらなるプロセスに移る、（ｌ）バルク製剤を無菌的に濾過して予め滅菌した貯蔵タンク内へ移し、０．１ミクロンのＰａｌｌ Ｕｌｔｉｐｏｒｅナイロンフィルターを生産物の濾過に使用した、（ｍ）およそ０．５ｍＬの生産物を、予め滅菌したブローフィルシール機内で滅菌バイアルに無菌的に充填し、生産物を貯蔵タンクからバイアルに移す際に２つの０．１ミクロンのＰａｌｌ Ｕｌｔｉｐｏｒｅナイロンフィルターを使用する、（ｎ）４つのバイアルをアルミホイルの外装で包み、ロット番号を外装に印刷するステップを有する。
【０１２２】
図２は、本実施例で説明したおよそ０．５ｍｌの単位用量製剤の製造と包装に用いられる大量生産プロセスを説明するフローチャートを提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．１０〜約１．３重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８５〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、単位用量製剤。
【請求項２】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．１７重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８７、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１記載の単位用量製剤。
【請求項３】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．５５重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約１．０８、ｐＨが約３．６であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１記載の単位用量製剤。
【請求項４】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８８重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０６２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．３３重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．９４、ｐＨが約３．７５±０．１５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１記載の単位用量製剤。
【請求項５】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８６重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．１２６重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．６４重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．９７、ｐＨが約３．７５±０．１５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１記載の単位用量製剤。
【請求項６】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約１．３０重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．９５、ｐＨが約３．７５±０．１５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１記載の単位用量製剤。
【請求項７】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約１．０６重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約１．１６、ｐＨが約３．４であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１記載の単位用量製剤。
【請求項８】
ａ．約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．０３〜約０．３５重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０〜約１．０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、単位用量製剤。
【請求項９】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．０３重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のクエン酸ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項８記載の単位用量製剤。
【請求項１０】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．１１重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のクエン酸ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８８、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項８記載の単位用量製剤。
【請求項１１】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．２１重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のクエン酸ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．９６、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項８記載の単位用量製剤。
【請求項１２】
ａ．約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．１０〜約１．２０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のリン酸水素二ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、単位用量製剤。
【請求項１３】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．１０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のリン酸水素二ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１２記載の単位用量製剤。
【請求項１４】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．３４重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のリン酸水素二ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１２記載の単位用量製剤。
【請求項１５】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約１．０２重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のリン酸水素二ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１２記載の単位用量製剤。
【請求項１６】
ａ．約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．００１〜約５．０重量％の安定化剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．約０．１０〜約１．３重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｄ）の溶液に添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｉ．（ｈ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８５〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、単位用量製剤。
【請求項１７】
ａ．約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．００１〜約５．０重量％の安定化剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．約０．０３〜約０．３５重量％のクエン酸を（ｄ）の溶液に添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のクエン酸ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｉ．（ｈ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０〜約１．０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、単位用量製剤。
【請求項１８】
ａ．約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．００１〜約５．０重量％の安定化剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．約０．１０〜約１．２０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｄ）の溶液に添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のリン酸水素二ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｉ．（ｈ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、単位用量製剤。
【請求項１９】
前記安定化剤は、キレート剤、保存剤、酸化防止剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６から１８のいずれか１項記載の単位用量製剤。
【請求項２０】
前記安定化剤はキレート剤である、請求項１９記載の単位用量製剤。
【請求項２１】
前記キレート剤はＥＤＴＡである、請求項２０記載の単位用量製剤。
【請求項２２】
前記安定化剤は保存剤である、請求項１９記載の単位用量製剤。
【請求項２３】
前記保存剤は塩化ベンザルコニウムである、請求項１９記載の単位用量製剤。
【請求項２４】
前記安定化剤は酸化防止剤である、請求項１９記載の単位用量製剤。
【請求項２５】
前記酸化防止剤は、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、αトコフェロール、ビタミンＥ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４記載の単位用量製剤。
【請求項２６】
第２の薬学的に活性な物質をさらに有する、請求項１から２５のいずれか１項記載の単位用量製剤。
【請求項２７】
前記第２の薬学的に活性な物質はコルチコステロイドである、請求項２６記載の単位用量製剤。
【請求項２８】
前記第２の薬学的に活性な物質は抗生物質である、請求項２６記載の単位用量製剤。
【請求項２９】
前記第２の薬学的に活性な物質は抗コリン薬である、請求項２６記載の単位用量製剤。
【請求項３０】
前記第２の薬学的に活性な物質はドーパミン（Ｄ２）受容体作動薬である、請求項２６記載の単位用量製剤。
【請求項３１】
請求項１から３０のいずれか１項記載の単位用量製剤を投与する工程を包含する、気管支収縮性疾患と診断されたかまたはその存在が疑われる患者の治療方法。
【請求項３２】
前記気管支収縮性疾患は、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー喘息、職業性喘息、アスピリン過敏性喘息、運動誘発性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫からなる群から選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項１】
ａ．約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．１０〜約１．３重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８５〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、単位用量製剤。
【請求項２】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．１７重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｄ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｆ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８７、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１記載の単位用量製剤。
【請求項３】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．５５重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約１．０８、ｐＨが約３．６であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１記載の単位用量製剤。
【請求項４】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８８重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０６２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．３３重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．９４、ｐＨが約３．７５±０．１５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１記載の単位用量製剤。
【請求項５】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８６重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．１２６重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．６４重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．９７、ｐＨが約３．７５±０．１５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１記載の単位用量製剤。
【請求項６】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約１．３０重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．９５、ｐＨが約３．７５±０．１５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１記載の単位用量製剤。
【請求項７】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約１．０６重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約１．１６、ｐＨが約３．４であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１記載の単位用量製剤。
【請求項８】
ａ．約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．０３〜約０．３５重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０〜約１．０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、単位用量製剤。
【請求項９】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．０３重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のクエン酸ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項８記載の単位用量製剤。
【請求項１０】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．１１重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のクエン酸ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８８、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項８記載の単位用量製剤。
【請求項１１】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．２１重量％のクエン酸を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のクエン酸ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｅ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．９６、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項８記載の単位用量製剤。
【請求項１２】
ａ．約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．１０〜約１．２０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のリン酸水素二ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、単位用量製剤。
【請求項１３】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．１０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のリン酸水素二ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１２記載の単位用量製剤。
【請求項１４】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８７重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．１２重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．３４重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のリン酸水素二ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１２記載の単位用量製剤。
【請求項１５】
前記単位用量製剤は、
ａ．約０．８４重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約１．０２重量％のＨ３ＰＯ４を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．（ｄ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のリン酸水素二ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製され、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．７であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、請求項１２記載の単位用量製剤。
【請求項１６】
ａ．約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．００１〜約５．０重量％の安定化剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．約０．１０〜約１．３重量％のＨＣｌ（１Ｎ）を（ｄ）の溶液に添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のＮａＯＨを場合により添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｉ．（ｈ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：ＨＣｌのモル比が約０．８５〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、単位用量製剤。
【請求項１７】
ａ．約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．００１〜約５．０重量％の安定化剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．約０．０３〜約０．３５重量％のクエン酸を（ｄ）の溶液に添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のクエン酸ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｉ．（ｈ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：クエン酸のモル比が約０．８０〜約１．０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、単位用量製剤。
【請求項１８】
ａ．約０．８４〜約０．９０重量％のＮａＣｌを用意するステップと、
ｂ．前記ＮａＣｌを約８０重量％の水と混合して水溶液を作製するステップと、
ｃ．約０．０３〜約０．２５重量％のアルブテロール遊離塩基を（ｂ）の溶液に添加するステップと、
ｄ．約０．００１〜約５．０重量％の安定化剤を（ｃ）の溶液に添加するステップと、
ｅ．約０．１０〜約１．２０重量％のＨ３ＰＯ４を（ｄ）の溶液に添加するステップと、
ｆ．（ｅ）の溶液に約０．００１〜約０．０５重量％のリン酸水素二ナトリウムを場合により添加するステップと、
ｇ．（ｆ）の溶液に総重量％を１００に等しくするのに十分な量の水を添加するステップと、
ｈ．（ｇ）の溶液を濾過滅菌するステップと、
ｉ．（ｈ）の溶液を約０．５ｍｌの単位用量に分割するステップとを有するプロセスによって調製される治療有効量のアルブテロール溶液を有する単位用量製剤であって、
前記単位用量製剤は、初めのアルブテロール遊離塩基：Ｈ３ＰＯ４のモル比が約０．８０〜約１．２０、ｐＨが約３．０〜約４．５であり、前記単位用量製剤は治療有効量のアルブテロールを有し、噴霧化による吸入療法に適している、単位用量製剤。
【請求項１９】
前記安定化剤は、キレート剤、保存剤、酸化防止剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６から１８のいずれか１項記載の単位用量製剤。
【請求項２０】
前記安定化剤はキレート剤である、請求項１９記載の単位用量製剤。
【請求項２１】
前記キレート剤はＥＤＴＡである、請求項２０記載の単位用量製剤。
【請求項２２】
前記安定化剤は保存剤である、請求項１９記載の単位用量製剤。
【請求項２３】
前記保存剤は塩化ベンザルコニウムである、請求項１９記載の単位用量製剤。
【請求項２４】
前記安定化剤は酸化防止剤である、請求項１９記載の単位用量製剤。
【請求項２５】
前記酸化防止剤は、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、αトコフェロール、ビタミンＥ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４記載の単位用量製剤。
【請求項２６】
第２の薬学的に活性な物質をさらに有する、請求項１から２５のいずれか１項記載の単位用量製剤。
【請求項２７】
前記第２の薬学的に活性な物質はコルチコステロイドである、請求項２６記載の単位用量製剤。
【請求項２８】
前記第２の薬学的に活性な物質は抗生物質である、請求項２６記載の単位用量製剤。
【請求項２９】
前記第２の薬学的に活性な物質は抗コリン薬である、請求項２６記載の単位用量製剤。
【請求項３０】
前記第２の薬学的に活性な物質はドーパミン（Ｄ２）受容体作動薬である、請求項２６記載の単位用量製剤。
【請求項３１】
請求項１から３０のいずれか１項記載の単位用量製剤を投与する工程を包含する、気管支収縮性疾患と診断されたかまたはその存在が疑われる患者の治療方法。
【請求項３２】
前記気管支収縮性疾患は、喘息、小児喘息、気管支喘息、アレルギー喘息、職業性喘息、アスピリン過敏性喘息、運動誘発性喘息、内因性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、および肺気腫からなる群から選択される、請求項３２記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５３７５７０（Ｐ２００９−５３７５７０Ａ）
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１１２５７（Ｐ２００９−５１１２５７）
【出願日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６９３１３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３７２０６
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（５０８１８５３２８）ティカ レーケメデル アーベー (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６９３１３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３７２０６
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（５０８１８５３２８）ティカ レーケメデル アーベー (11)
【Ｆターム（参考）】
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