インスリン受容体に対して高い活性を示すＹＬ系インスリン様増殖因子
インスリン様増殖因子類縁体であって、天然インスリンの位置Ｂ１６及びＢ１７に対応する位置のＩＧＦ天然アミノ酸のそれぞれチロシン及びロイシンによる置換が、インスリン受容体に対するその効力を１０倍増大させる類縁体が開示される。さらに、ＩＧＦ類縁体に対し、アミド結合を介してジペプチドを結合することによって修飾される、ＩＧＦ類縁体のプロドラッグ処方及び沈着処方が開示される。本発明において開示されるプロドラッグ処方及び沈着処方は、少なくとも２時間、１０時間、及びより一般的には２０時間を超える時間、の延長半減期を有し、生理的条件下に化学的不安定性によって駆動される非酵素的反応によって、活性型に変換される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列
Ｘ２５ＬＣＧＸ２９Ｘ３０ＬＶＸ３３Ｘ３４ＬＹＬＶＣＧＤＸ４２ＧＦＹ（配列番号９）
を含むポリペプチドであって、
Ｘ２５は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ２９は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ３０は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ３３は、アスパラギン酸及びグルタミン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ３４は、アラニン及びトレオニンから成る群から選ばれ；且つ、
Ｘ４２は、アラニン、オルニチン、及びアルギニンから成る群から選ばれる、
ポリペプチド。
【請求項２】
配列番号９の前記ペプチドに結合される第２ペプチドをさらに含み、前記第２ペプチドは、配列ＧＩＶＸ４ＥＣＣＸ８Ｘ９ＳＣＤＬＸ１４Ｘ１５ＬＥＸ１８Ｘ１９ＣＸ２１−Ｒ１３（配列番号１９）を含み、ここで、
Ｘ４は、グルタミン酸、又はアスパラギン酸であり；
Ｘ８は、ヒスチジン、又はフェニルアラニンであり；
Ｘ９及びＸ１４は、それぞれ独立に、アルギニン、オルニチン、又はアラニンから選ばれ；
Ｘ１５は、アルギニン、アラニン、オルニチン、又はロイシンであり；
Ｘ１８は、メチオニン、アスパラギン、又はトレオニンであり；
Ｘ１９は、チロシン、４−メトキシ−フェニルアラニン、又は４−アミノフェニルアラニンであり；
Ｘ２１は、アラニン、グリシン、又はアスパラギンであり；且つ、
Ｒ１３は、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ２である
ことを特徴とする、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
配列番号９の前記ペプチド及び前記第２ペプチドが、分子間ジスルフィド結合を介して互いに結合されることを特徴とする、請求項２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
配列番号９のカルボキシ末端が、ペプチドリンカーを介して前記第２ペプチドのＮ−末端に結合されて、連続的アミノ酸鎖を形成することを特徴とする、請求項２に記載のポリペプチド。
【請求項５】
前記第２ペプチドが、配列Ｒ２２−Ｘ２５ＬＣＧＸ２９Ｘ３０ＬＶＸ３３Ｘ３４ＬＸ３６ＬＶＣＧＤＸ４２ＧＦＸ４５Ｒ４７−Ｒ４８−Ｒ４９−Ｒ１４（配列番号２０）を含み、ここで、
Ｘ２５は、ヒスチジン、又はトレオニンであり；
Ｘ２９は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ３０は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ３３は、アスパラギン酸及びグルタミン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ３４は、アラニン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ３６は、チロシンであり；
Ｘ４２は、アラニン、オルニチン、及びアルギニンから成る群から選ばれ；
Ｘ４５は、チロシンであり；
Ｒ２２は、ＡＹＲＰＳＥ（配列番号１４）、ＰＧＰＥ（配列番号６８）、トリペプチドであるグリシン−プロリン−グルタミン酸、ジペプチドであるプロリン−グルタミン酸、グルタミン酸、及びＮ−末端アミン、から成る群から選ばれ；
Ｒ４７は、フェニルアラニン−アスパラギンジペプチド、フェニルアラニン−セリンジペプチド、又はチロシン−トレオニンジペプチドであり；
Ｒ４８は、アスパラギン酸−リシンジペプチド、アルギニン−プロリンジペプチド、プロリン−アルギニンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり；
Ｒ４９は、トレオニン又はアラニンであり；且つ、
Ｒ１４は、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２である
ことを特徴とする、請求項３又は４に記載のポリペプチド。
【請求項６】
Ｘ４が、アスパラギン酸であり；
Ｘ８は、フェニルアラニン、又はヒスチジンであり；
Ｘ９は、アルギニン、オルニチン、又はアラニンであり；
Ｘ２１は、アラニン、グリシン、又はアスパラギンであり；
Ｘ２５は、ヒスチジン、又はトレオニンであり；
Ｘ２９は、アラニンであり；
Ｘ３０は、グルタミン酸、又はアスパラギン酸であり；
Ｘ３３は、アスパラギン酸であり；
Ｘ３４は、アラニンであり；
Ｒ２２は、グリシン−プロリン−グルタミン酸トリペプチドであり；
Ｒ４７は、フェニルアラニン−アスパラギンジペプチドであり；
Ｒ４８は、アスパラギン酸−リシンジペプチド、又はリシン−プロリンジペプチドであり；
Ｒ４９は、トレオニンであり；
Ｒ１３は、ＣＯＯＨであり；且つ、
Ｒ１４は、ＣＯＮＨ２である
ことを特徴とする、請求項５に記載のポリペプチド。
【請求項７】
前記ポリペプチドのアミノ酸に結合される親水性成分をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項８】
前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項７に記載のポリペプチド。
【請求項９】
前記ポリエチレングリコールが、前記Ｂ鎖のＮ−末端アミノ酸か、又は、該Ｂ鎖の位置２８又は２９におけるアミノ酸の側鎖に結合されることを特徴とする、請求項８に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
前記ポリペプチドが、Ａ９、Ａ１４、Ａ１５、Ｂ２２、Ｂ２８、又はＢ２９から選ばれる一つ以上の位置においてアシル化されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１１】
前記ジペプチドが、Ｃ２６脂肪酸又はＣ２８脂肪酸によってアシル化されることを特徴とする、請求項１０に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかに記載のポリペプチドを含む、二量体又は多量体。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載のポリペプチド、及び、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
有効量の、請求項１３の医薬組成物を投与することを含む、糖尿病の治療方法。
【請求項１５】
Ａ鎖及びＢ鎖を含むインスリン様増殖因子類縁体であって、前記Ａ鎖は、
Ｚ−ＧＩＶＸ４ＥＣＣＸ８Ｘ９ＳＣＤＬＸ１４Ｘ１５ＬＥＸ１８Ｘ１９ＣＸ２１−Ｒ１３（配列番号１９）なる配列か、又は、配列番号２９の位置５、８、９、１０、１４、１５、１７、１８、及び２１から選ばれる１から３個のアミノ酸修飾だけ配列番号１９とは異なる配列、を含み、且つ、前記Ｂ鎖は、
Ｊ−Ｒ２２−Ｘ２５ＬＣＧＸ２９Ｘ３０ＬＶＸ３３Ｘ３４ＬＸ３６ＬＶＣＧＤＸ４２ＧＦＸ４５（配列番号２０）なる配列か、又は、配列番号２０の位置５、６、９、１０、１６、１８、１９、及び２１から選ばれる１から３個のアミノ酸修飾だけ配列番号２０とは異なる配列、を含み、
ここで、Ｚ及びＪは、それぞれ独立に、水素であるか、又は、Ｕ−Ｏの一般構造を含むジペプチドであり、ここで、Ｕはアミノ酸又はヒドロキシル酸であり、ＯはＮ−アルキル化アミノ酸であり；
Ｘ４は、アスパラギン酸、又はグルタミン酸であり；
Ｘ８は、ヒスチジン、又はフェニルアラニンであり；
Ｘ９及びＸ１４は、それぞれ独立に、アルギニン又はアラニンから選ばれ；
Ｘ１５は、アルギニン、又はロイシンであり；
Ｘ１８は、メチオニン、アスパラギン、又はトレオニンであり；
Ｘ１９は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化１】
上式において、Ｘは、ＯＨ又はＮＨＲ１０から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１０は、一般構造Ｕ−Ｏを含むジペプチド要素であり：
Ｘ２１は、アラニン、グリシン、又はアスパラギンであり；
Ｒ２２は、共有結合手、ＡＹＲＰＳＥ（配列番号１４）、ＦＧＰＥ（配列番号６８）、トリペプチドであるグリシン−プロリン−グルタミン酸、ジペプチドであるプロリン−グルタミン酸、及びグルタミン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ２５は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ２９は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ３０は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ３３は、アスパラギン酸及びグルタミン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ３４は、アラニン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ３６は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化２】
上式において、Ｘ１２は、ＯＨ及びＮＨＲ１１から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１１は、一般構造Ｕ−Ｏを含むジペプチドであり：
Ｘ４２は、アラニン及びアルギニンから成る群から選ばれ；
Ｘ４５は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化３】
上式において、Ｘ１３は、ＯＨ及びＮＨＲ１２から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、一般構造Ｕ−Ｏを含むジペプチドであり：
ｍは、０−３から選ばれる整数であり；
Ｒ１３は、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２であるが、
ただし、Ｘ、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｊ、及びＺの内の唯一つだけが、Ｕ−Ｏを含むことを条件とする、類縁体。
【請求項１６】
Ｕ、Ｏ、又は、Ｕ−Ｏが結合される、前記インスリン様増殖因子類縁体のアミノ酸が、非コードアミノ酸であることを特徴とする、請求項１５に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項１７】
ｍが１であり；且つ、
Ｕ−Ｏが、下記の式Ｉのジペプチド要素を含み：
【化４】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗは、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項１５又は１６に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項１８】
ｍが１であり；且つ、
Ｕ−Ｏが、下記の式Ｉの一般構造を有する化合物であり：
【化５】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項１５又は１６に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項１９】
前記Ｂ鎖が、配列Ｊ−Ｒ２２−Ｘ２５ＬＣＧＸ２９Ｘ３０ＬＶＸ３３Ｘ３４ＬＸ３６ＬＶＣＧＤＸ４２ＧＦＸ４５Ｒ４７−Ｒ４８−Ｒ４９−Ｒ１４（配列番号２０）を含み、ここで、
Ｒ４７は、フェニルアラニン−アスパラギンジペプチド、フェニルアラニン−セリンジペプチド、又はチロシン−トレオニンジペプチドであり；
Ｒ４８は、アスパラギン酸−リシンジペプチド、アルギニン−プロリンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり；
Ｒ４９は、トレオニン又はアラニンであり；且つ、
Ｒ１４は、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ２である
ことを特徴とする、請求項１８に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２０】
前記Ａ鎖が、配列Ｚ−ＧＩＶＤＥＣＣＸ８Ｘ９ＳＣＤＬＲＲＬＥＭＸ１９ＣＸ２１−Ｒ１３（配列番号２１）を含み、Ｂ鎖が、配列Ｊ−Ｒ２２−Ｘ２５ＬＣＧＡＸ３０ＬＶＤＡＬＹＬＶＣＧＤＸ４２ＧＦＹＦＮ−Ｒ４８−Ｒ４９−Ｒ１４（配列番号１５）を有し、ここで、
Ｒ２２は、ＡＹＲＰＳＥ（配列番号１４）、又はグリシン−プロリン−グルタミン酸トリペプチドであり；
Ｒ４８は、アスパラギン酸−リシンジペプチド、アルギニン−プロリンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり；
Ｒ４９は、トレオニンであり；
Ｒ１３は、ＣＯＯＨであり；且つ、
Ｒ１４は、ＣＯＮＨ２である
ことを特徴とする、請求項１９に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２１】
Ｘ４２がアルギニンであることを特徴とする、請求項２０に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２２】
前記Ａ鎖が、配列Ｚ−ＧＩＶＤＥＣＣＦＲＳＣＤＬＲＲＬＥＭＸ１９ＣＸ２１−Ｒ１３を含み、前記Ｂ鎖が、配列Ｊ−Ｒ２２−ＴＬＣＧＡＥＬＶＤＡＬＸ３６ＬＶＣＧＤＲＧＦＸ４５ＦＮＫＰＸ４９−Ｒ１４を含むことを特徴とする、請求項１８又は２０に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２３】
前記Ａ鎖が、配列Ｚ−ＧＩＶＤＥＣＣＨＡＳＣＤＬＲＲＬＥＭＸ１９ＣＮ−Ｒ１３を含み、前記Ｂ鎖が、配列Ｊ−Ｒ２２−ＨＬＣＧＡＤＬＶＤＡＬＸ３６ＬＶＣＧＤＡＧＦＸ４５ＦＮＫＰＸ４９−Ｒ１４を含むことを特徴とする、請求項１８又は２０に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２４】
Ｚが、下記の一般構造のジペプチド要素を含み：
【化６】
前記ジペプチド要素がアシル化又はＰＥＧ化されていることを特徴とする、請求項１８〜２３のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２５】
Ｊが、下記の一般構造のジペプチド要素を含み：
【化７】
前記ジペプチド要素がアシル化又はＰＥＧ化されていることを特徴とする、請求項１８〜２３のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２６】
前記ジペプチド要素が、１本又は２本のポリエチレングリコール鎖によってＰＥＧ化され、ここで、該ポリエチレングリコール鎖の総計分子量が、約２０，０００から約８０，０００ダルトンの範囲にあることを特徴とする、請求項２４又は２５に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２７】
前記ジペプチド要素が、１６から３０炭素原子を含むアシル基によってアシル化されることを特徴とする、請求項２４又は２５に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２８】
前記ジペプチド要素が、Ｃ２６脂肪酸又はＣ２８脂肪酸によってアシル化されることを特徴とする、請求項２７に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２９】
Ｚ及びＪが、それぞれＨであり；
Ｘ１２及びＸ１３は、それぞれＯＨであり；
Ｘは、ＮＨＲ１０である
ことを特徴とする、請求項１８〜２３のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３０】
Ｚ及びＪが、それぞれＨであり；
Ｘ及びＸ１３は、それぞれＯＨであり；
Ｘ１２は、ＮＨＲ１１である
ことを特徴とする、請求項１８〜２３のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３１】
前記Ｂ鎖が、配列ＦＶＮＱＴＬＣＧＡＥＬＶＤＡＬＹＬＶＣＧＤＲＧＦＹＦＮＫＰＸ４９−Ｒ１４を含むことを特徴とする、請求項１８〜２５のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３２】
Ｘ、Ｘ１２、及びＸ１３がそれぞれＯＨであり；且つ、
Ｚ及びＪの一方がＨで、他方が、下記の一般構造を含むジペプチド要素であるが：
【化８】
ただし、Ｒ４及びＲ３が、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ１及びＲ２の一方はＨではないことをさらに条件とする
ことを特徴とする、請求項１８又は２０に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３３】
Ｚ及びＪが、それぞれＨであり；
Ｘ１９が、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化９】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項２０に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３４】
Ｒ２２が、トリペプチドであるグリシン−プロリン−グルタミン酸であり；且つ、
Ｒ４９が、トレオニンである
ことを特徴とする、請求項３３に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３５】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル又はアリールであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４−１２員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５は、アミン又はヒドロキシルである
ことを特徴とする、請求項３３又は３４に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３６】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を介して結合され、前式においてｐは２−９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５は、アミン又はＮ−置換アミンである
ことを特徴とする、請求項３３又は３４のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３７】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ５は、アミン、Ｎ−置換アミン、及びヒドロキシルから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項３３又は３４のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３８】
前記Ｂ鎖のアミノ酸に結合される親水性成分をさらに含む、請求項１８〜３７のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３９】
前記親水性成分が、前記Ｂ鎖のＮ−末端アミノ酸に結合されることを特徴とする、請求項３８に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４０】
親水性成分が、Ｃ−末端リシンアミノ酸の側鎖に結合されることを特徴とする、請求項３８に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４１】
前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項３８〜４０に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４２】
Ａ９、Ａ１４、Ａ１５、Ｂ２２、Ｂ２８、又はＢ２９から選ばれる一つ以上の位置においてアシル化されることを特徴とする、請求項１８〜３８のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４３】
前記Ｂ鎖のカルボキシ末端の、最後の５アミノ酸内に存在するリシン残基においてアシル化されることを特徴とする、請求項１８〜３８のいずれかに記載にインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４４】
式Ｉのジペプチド要素を含む前記アミノ酸の内の一つの側鎖が、沈着ポリマーをさらに含むことを特徴とする、請求項１８〜３７のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４５】
前記沈着ポリマーがポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項４４に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体を含む、二量体又は多量体。
【請求項４７】
Ｕに対応する前記ジペプチド要素のアミノ酸が、Ｄ−立体化学配置を持つアミノ酸であることを特徴とする、請求項１５〜４６のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４８】
前記Ａ鎖及び前記Ｂ鎖が、分子間ジスルフィド結合によって互いに結合されることを特徴とする、請求項１５〜４６のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４９】
前記Ｂ鎖のカルボキシ末端が、ペプチドリンカーを介して、前記Ａ鎖のＮ−末端に結合されて、連続的アミノ酸配列を形成することを特徴とする、請求項１５〜４６のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項５０】
前記ペプチドリンカーが、配列ＳＲＶＳＲＲＳＲ（配列番号７９）を含むことを特徴とする、請求項４９に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項５１】
請求項１９又は３３に記載のインスリン様増殖因子類縁体、及び、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５２】
有効量の、請求項５１の医薬組成物を投与することを含む、糖尿病の治療方法。
【請求項５３】
高血糖症治療用薬剤の製造における、請求項１から５０のいずれかに記載の化合物の使用方法。
【請求項５４】
糖尿病を治療するための、請求項１から５０のいずれかに記載の化合物の使用方法。
【請求項１】
配列
Ｘ２５ＬＣＧＸ２９Ｘ３０ＬＶＸ３３Ｘ３４ＬＹＬＶＣＧＤＸ４２ＧＦＹ（配列番号９）
を含むポリペプチドであって、
Ｘ２５は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ２９は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ３０は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ３３は、アスパラギン酸及びグルタミン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ３４は、アラニン及びトレオニンから成る群から選ばれ；且つ、
Ｘ４２は、アラニン、オルニチン、及びアルギニンから成る群から選ばれる、
ポリペプチド。
【請求項２】
配列番号９の前記ペプチドに結合される第２ペプチドをさらに含み、前記第２ペプチドは、配列ＧＩＶＸ４ＥＣＣＸ８Ｘ９ＳＣＤＬＸ１４Ｘ１５ＬＥＸ１８Ｘ１９ＣＸ２１−Ｒ１３（配列番号１９）を含み、ここで、
Ｘ４は、グルタミン酸、又はアスパラギン酸であり；
Ｘ８は、ヒスチジン、又はフェニルアラニンであり；
Ｘ９及びＸ１４は、それぞれ独立に、アルギニン、オルニチン、又はアラニンから選ばれ；
Ｘ１５は、アルギニン、アラニン、オルニチン、又はロイシンであり；
Ｘ１８は、メチオニン、アスパラギン、又はトレオニンであり；
Ｘ１９は、チロシン、４−メトキシ−フェニルアラニン、又は４−アミノフェニルアラニンであり；
Ｘ２１は、アラニン、グリシン、又はアスパラギンであり；且つ、
Ｒ１３は、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ２である
ことを特徴とする、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
配列番号９の前記ペプチド及び前記第２ペプチドが、分子間ジスルフィド結合を介して互いに結合されることを特徴とする、請求項２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
配列番号９のカルボキシ末端が、ペプチドリンカーを介して前記第２ペプチドのＮ−末端に結合されて、連続的アミノ酸鎖を形成することを特徴とする、請求項２に記載のポリペプチド。
【請求項５】
前記第２ペプチドが、配列Ｒ２２−Ｘ２５ＬＣＧＸ２９Ｘ３０ＬＶＸ３３Ｘ３４ＬＸ３６ＬＶＣＧＤＸ４２ＧＦＸ４５Ｒ４７−Ｒ４８−Ｒ４９−Ｒ１４（配列番号２０）を含み、ここで、
Ｘ２５は、ヒスチジン、又はトレオニンであり；
Ｘ２９は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ３０は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ３３は、アスパラギン酸及びグルタミン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ３４は、アラニン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ３６は、チロシンであり；
Ｘ４２は、アラニン、オルニチン、及びアルギニンから成る群から選ばれ；
Ｘ４５は、チロシンであり；
Ｒ２２は、ＡＹＲＰＳＥ（配列番号１４）、ＰＧＰＥ（配列番号６８）、トリペプチドであるグリシン−プロリン−グルタミン酸、ジペプチドであるプロリン−グルタミン酸、グルタミン酸、及びＮ−末端アミン、から成る群から選ばれ；
Ｒ４７は、フェニルアラニン−アスパラギンジペプチド、フェニルアラニン−セリンジペプチド、又はチロシン−トレオニンジペプチドであり；
Ｒ４８は、アスパラギン酸−リシンジペプチド、アルギニン−プロリンジペプチド、プロリン−アルギニンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり；
Ｒ４９は、トレオニン又はアラニンであり；且つ、
Ｒ１４は、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２である
ことを特徴とする、請求項３又は４に記載のポリペプチド。
【請求項６】
Ｘ４が、アスパラギン酸であり；
Ｘ８は、フェニルアラニン、又はヒスチジンであり；
Ｘ９は、アルギニン、オルニチン、又はアラニンであり；
Ｘ２１は、アラニン、グリシン、又はアスパラギンであり；
Ｘ２５は、ヒスチジン、又はトレオニンであり；
Ｘ２９は、アラニンであり；
Ｘ３０は、グルタミン酸、又はアスパラギン酸であり；
Ｘ３３は、アスパラギン酸であり；
Ｘ３４は、アラニンであり；
Ｒ２２は、グリシン−プロリン−グルタミン酸トリペプチドであり；
Ｒ４７は、フェニルアラニン−アスパラギンジペプチドであり；
Ｒ４８は、アスパラギン酸−リシンジペプチド、又はリシン−プロリンジペプチドであり；
Ｒ４９は、トレオニンであり；
Ｒ１３は、ＣＯＯＨであり；且つ、
Ｒ１４は、ＣＯＮＨ２である
ことを特徴とする、請求項５に記載のポリペプチド。
【請求項７】
前記ポリペプチドのアミノ酸に結合される親水性成分をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項８】
前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項７に記載のポリペプチド。
【請求項９】
前記ポリエチレングリコールが、前記Ｂ鎖のＮ−末端アミノ酸か、又は、該Ｂ鎖の位置２８又は２９におけるアミノ酸の側鎖に結合されることを特徴とする、請求項８に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
前記ポリペプチドが、Ａ９、Ａ１４、Ａ１５、Ｂ２２、Ｂ２８、又はＢ２９から選ばれる一つ以上の位置においてアシル化されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１１】
前記ジペプチドが、Ｃ２６脂肪酸又はＣ２８脂肪酸によってアシル化されることを特徴とする、請求項１０に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかに記載のポリペプチドを含む、二量体又は多量体。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載のポリペプチド、及び、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
有効量の、請求項１３の医薬組成物を投与することを含む、糖尿病の治療方法。
【請求項１５】
Ａ鎖及びＢ鎖を含むインスリン様増殖因子類縁体であって、前記Ａ鎖は、
Ｚ−ＧＩＶＸ４ＥＣＣＸ８Ｘ９ＳＣＤＬＸ１４Ｘ１５ＬＥＸ１８Ｘ１９ＣＸ２１−Ｒ１３（配列番号１９）なる配列か、又は、配列番号２９の位置５、８、９、１０、１４、１５、１７、１８、及び２１から選ばれる１から３個のアミノ酸修飾だけ配列番号１９とは異なる配列、を含み、且つ、前記Ｂ鎖は、
Ｊ−Ｒ２２−Ｘ２５ＬＣＧＸ２９Ｘ３０ＬＶＸ３３Ｘ３４ＬＸ３６ＬＶＣＧＤＸ４２ＧＦＸ４５（配列番号２０）なる配列か、又は、配列番号２０の位置５、６、９、１０、１６、１８、１９、及び２１から選ばれる１から３個のアミノ酸修飾だけ配列番号２０とは異なる配列、を含み、
ここで、Ｚ及びＪは、それぞれ独立に、水素であるか、又は、Ｕ−Ｏの一般構造を含むジペプチドであり、ここで、Ｕはアミノ酸又はヒドロキシル酸であり、ＯはＮ−アルキル化アミノ酸であり；
Ｘ４は、アスパラギン酸、又はグルタミン酸であり；
Ｘ８は、ヒスチジン、又はフェニルアラニンであり；
Ｘ９及びＸ１４は、それぞれ独立に、アルギニン又はアラニンから選ばれ；
Ｘ１５は、アルギニン、又はロイシンであり；
Ｘ１８は、メチオニン、アスパラギン、又はトレオニンであり；
Ｘ１９は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化１】
上式において、Ｘは、ＯＨ又はＮＨＲ１０から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１０は、一般構造Ｕ−Ｏを含むジペプチド要素であり：
Ｘ２１は、アラニン、グリシン、又はアスパラギンであり；
Ｒ２２は、共有結合手、ＡＹＲＰＳＥ（配列番号１４）、ＦＧＰＥ（配列番号６８）、トリペプチドであるグリシン−プロリン−グルタミン酸、ジペプチドであるプロリン−グルタミン酸、及びグルタミン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ２５は、ヒスチジン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ２９は、アラニン、グリシン、及びセリンから成る群から選ばれ；
Ｘ３０は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、及びシステイン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ３３は、アスパラギン酸及びグルタミン酸から成る群から選ばれ；
Ｘ３４は、アラニン及びトレオニンから成る群から選ばれ；
Ｘ３６は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化２】
上式において、Ｘ１２は、ＯＨ及びＮＨＲ１１から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１１は、一般構造Ｕ−Ｏを含むジペプチドであり：
Ｘ４２は、アラニン及びアルギニンから成る群から選ばれ；
Ｘ４５は、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化３】
上式において、Ｘ１３は、ＯＨ及びＮＨＲ１２から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、一般構造Ｕ−Ｏを含むジペプチドであり：
ｍは、０−３から選ばれる整数であり；
Ｒ１３は、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２であるが、
ただし、Ｘ、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｊ、及びＺの内の唯一つだけが、Ｕ−Ｏを含むことを条件とする、類縁体。
【請求項１６】
Ｕ、Ｏ、又は、Ｕ−Ｏが結合される、前記インスリン様増殖因子類縁体のアミノ酸が、非コードアミノ酸であることを特徴とする、請求項１５に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項１７】
ｍが１であり；且つ、
Ｕ−Ｏが、下記の式Ｉのジペプチド要素を含み：
【化４】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗは、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、Ｈ及びＯＨから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項１５又は１６に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項１８】
ｍが１であり；且つ、
Ｕ−Ｏが、下記の式Ｉの一般構造を有する化合物であり：
【化５】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項１５又は１６に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項１９】
前記Ｂ鎖が、配列Ｊ−Ｒ２２−Ｘ２５ＬＣＧＸ２９Ｘ３０ＬＶＸ３３Ｘ３４ＬＸ３６ＬＶＣＧＤＸ４２ＧＦＸ４５Ｒ４７−Ｒ４８−Ｒ４９−Ｒ１４（配列番号２０）を含み、ここで、
Ｒ４７は、フェニルアラニン−アスパラギンジペプチド、フェニルアラニン−セリンジペプチド、又はチロシン−トレオニンジペプチドであり；
Ｒ４８は、アスパラギン酸−リシンジペプチド、アルギニン−プロリンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり；
Ｒ４９は、トレオニン又はアラニンであり；且つ、
Ｒ１４は、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ２である
ことを特徴とする、請求項１８に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２０】
前記Ａ鎖が、配列Ｚ−ＧＩＶＤＥＣＣＸ８Ｘ９ＳＣＤＬＲＲＬＥＭＸ１９ＣＸ２１−Ｒ１３（配列番号２１）を含み、Ｂ鎖が、配列Ｊ−Ｒ２２−Ｘ２５ＬＣＧＡＸ３０ＬＶＤＡＬＹＬＶＣＧＤＸ４２ＧＦＹＦＮ−Ｒ４８−Ｒ４９−Ｒ１４（配列番号１５）を有し、ここで、
Ｒ２２は、ＡＹＲＰＳＥ（配列番号１４）、又はグリシン−プロリン−グルタミン酸トリペプチドであり；
Ｒ４８は、アスパラギン酸−リシンジペプチド、アルギニン−プロリンジペプチド、リシン−プロリンジペプチド、又はプロリン−リシンジペプチドであり；
Ｒ４９は、トレオニンであり；
Ｒ１３は、ＣＯＯＨであり；且つ、
Ｒ１４は、ＣＯＮＨ２である
ことを特徴とする、請求項１９に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２１】
Ｘ４２がアルギニンであることを特徴とする、請求項２０に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２２】
前記Ａ鎖が、配列Ｚ−ＧＩＶＤＥＣＣＦＲＳＣＤＬＲＲＬＥＭＸ１９ＣＸ２１−Ｒ１３を含み、前記Ｂ鎖が、配列Ｊ−Ｒ２２−ＴＬＣＧＡＥＬＶＤＡＬＸ３６ＬＶＣＧＤＲＧＦＸ４５ＦＮＫＰＸ４９−Ｒ１４を含むことを特徴とする、請求項１８又は２０に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２３】
前記Ａ鎖が、配列Ｚ−ＧＩＶＤＥＣＣＨＡＳＣＤＬＲＲＬＥＭＸ１９ＣＮ−Ｒ１３を含み、前記Ｂ鎖が、配列Ｊ−Ｒ２２−ＨＬＣＧＡＤＬＶＤＡＬＸ３６ＬＶＣＧＤＡＧＦＸ４５ＦＮＫＰＸ４９−Ｒ１４を含むことを特徴とする、請求項１８又は２０に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２４】
Ｚが、下記の一般構造のジペプチド要素を含み：
【化６】
前記ジペプチド要素がアシル化又はＰＥＧ化されていることを特徴とする、請求項１８〜２３のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２５】
Ｊが、下記の一般構造のジペプチド要素を含み：
【化７】
前記ジペプチド要素がアシル化又はＰＥＧ化されていることを特徴とする、請求項１８〜２３のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２６】
前記ジペプチド要素が、１本又は２本のポリエチレングリコール鎖によってＰＥＧ化され、ここで、該ポリエチレングリコール鎖の総計分子量が、約２０，０００から約８０，０００ダルトンの範囲にあることを特徴とする、請求項２４又は２５に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２７】
前記ジペプチド要素が、１６から３０炭素原子を含むアシル基によってアシル化されることを特徴とする、請求項２４又は２５に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２８】
前記ジペプチド要素が、Ｃ２６脂肪酸又はＣ２８脂肪酸によってアシル化されることを特徴とする、請求項２７に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項２９】
Ｚ及びＪが、それぞれＨであり；
Ｘ１２及びＸ１３は、それぞれＯＨであり；
Ｘは、ＮＨＲ１０である
ことを特徴とする、請求項１８〜２３のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３０】
Ｚ及びＪが、それぞれＨであり；
Ｘ及びＸ１３は、それぞれＯＨであり；
Ｘ１２は、ＮＨＲ１１である
ことを特徴とする、請求項１８〜２３のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３１】
前記Ｂ鎖が、配列ＦＶＮＱＴＬＣＧＡＥＬＶＤＡＬＹＬＶＣＧＤＲＧＦＹＦＮＫＰＸ４９−Ｒ１４を含むことを特徴とする、請求項１８〜２５のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３２】
Ｘ、Ｘ１２、及びＸ１３がそれぞれＯＨであり；且つ、
Ｚ及びＪの一方がＨで、他方が、下記の一般構造を含むジペプチド要素であるが：
【化８】
ただし、Ｒ４及びＲ３が、それらが付着する原子と一緒になって５又は６員のヘテロ環を形成する場合、Ｒ１及びＲ２の一方はＨではないことをさらに条件とする
ことを特徴とする、請求項１８又は２０に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３３】
Ｚ及びＪが、それぞれＨであり；
Ｘ１９が、下記の一般構造のアミノ酸であり：
【化９】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）、及びＣ１−Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１−Ｃ１２アルキルから成る群から選ばれ、ここに、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、及びＯから成る群から選ばれるヘテロ原子であるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ１２シクロアルキル又はアリールを形成し；又は、Ｒ４及びＲ８は、それらが付着する原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ２−Ｃ５ヘテロ環）、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｒ７、及び（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリール）から成る群から選ばれるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ５はＮＨＲ６又はＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又は、Ｒ６及びＲ１は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、又は６員のヘテロ環を形成し；且つ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＨ、及びハロから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項２０に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３４】
Ｒ２２が、トリペプチドであるグリシン−プロリン−グルタミン酸であり；且つ、
Ｒ４９が、トレオニンである
ことを特徴とする、請求項３３に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３５】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル又はアリールであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４−１２員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５は、アミン又はヒドロキシルである
ことを特徴とする、請求項３３又は３４に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３６】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル及びアリールから成る群から選ばれるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−を介して結合され、前式においてｐは２−９であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１８アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；且つ、
Ｒ５は、アミン又はＮ−置換アミンである
ことを特徴とする、請求項３３又は３４のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３７】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びアリールから成る群から選ばれ；
Ｒ３はＣ１−Ｃ１８アルキルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４は、それらが付着する原子と一緒になって、４−６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ水素であり；且つ、
Ｒ５は、アミン、Ｎ−置換アミン、及びヒドロキシルから成る群から選ばれる
ことを特徴とする、請求項３３又は３４のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３８】
前記Ｂ鎖のアミノ酸に結合される親水性成分をさらに含む、請求項１８〜３７のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項３９】
前記親水性成分が、前記Ｂ鎖のＮ−末端アミノ酸に結合されることを特徴とする、請求項３８に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４０】
親水性成分が、Ｃ−末端リシンアミノ酸の側鎖に結合されることを特徴とする、請求項３８に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４１】
前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項３８〜４０に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４２】
Ａ９、Ａ１４、Ａ１５、Ｂ２２、Ｂ２８、又はＢ２９から選ばれる一つ以上の位置においてアシル化されることを特徴とする、請求項１８〜３８のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４３】
前記Ｂ鎖のカルボキシ末端の、最後の５アミノ酸内に存在するリシン残基においてアシル化されることを特徴とする、請求項１８〜３８のいずれかに記載にインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４４】
式Ｉのジペプチド要素を含む前記アミノ酸の内の一つの側鎖が、沈着ポリマーをさらに含むことを特徴とする、請求項１８〜３７のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４５】
前記沈着ポリマーがポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項４４に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体を含む、二量体又は多量体。
【請求項４７】
Ｕに対応する前記ジペプチド要素のアミノ酸が、Ｄ−立体化学配置を持つアミノ酸であることを特徴とする、請求項１５〜４６のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４８】
前記Ａ鎖及び前記Ｂ鎖が、分子間ジスルフィド結合によって互いに結合されることを特徴とする、請求項１５〜４６のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項４９】
前記Ｂ鎖のカルボキシ末端が、ペプチドリンカーを介して、前記Ａ鎖のＮ−末端に結合されて、連続的アミノ酸配列を形成することを特徴とする、請求項１５〜４６のいずれかに記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項５０】
前記ペプチドリンカーが、配列ＳＲＶＳＲＲＳＲ（配列番号７９）を含むことを特徴とする、請求項４９に記載のインスリン様増殖因子類縁体。
【請求項５１】
請求項１９又は３３に記載のインスリン様増殖因子類縁体、及び、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５２】
有効量の、請求項５１の医薬組成物を投与することを含む、糖尿病の治療方法。
【請求項５３】
高血糖症治療用薬剤の製造における、請求項１から５０のいずれかに記載の化合物の使用方法。
【請求項５４】
糖尿病を治療するための、請求項１から５０のいずれかに記載の化合物の使用方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【公表番号】特表２０１２−５１２９００（Ｐ２０１２−５１２９００Ａ）
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４２４８３（Ｐ２０１１−５４２４８３）
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６８７１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８０６０７
【国際公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【出願人】（５０７２７７６４２）インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション (21)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＩＡＮＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６８７１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８０６０７
【国際公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【出願人】（５０７２７７６４２）インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション (21)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＩＡＮＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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