インターロイキン−4受容体α(IL−4Rα)−173に対する結合メンバー
インターロイキン(IL)-4受容体α(IL-4Rα)に対する結合メンバー、特に抗体分子、ならびにそれらの治療への使用、たとえばIL-4R、IL-4および/またはIL-13に関連する疾患(その例は喘息およびCOPDである)の処置または予防への治療的使用。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)に対する単離された結合メンバーであって、該結合メンバーは、18pMの可溶性ヒトIL-4タンパク質を用いるTF-1増殖アッセイにおいて、ヒトIL-4(hIL-4)誘発細胞増殖の阻害についてのIC50幾何平均が50 pM未満であり、かつ該結合メンバーはカニクイザルインターロイキン-4受容体α(cyIL-4Rα)に結合することもできる、前記結合メンバー。
【請求項2】
hIL-4誘発細胞増殖の阻害が20pM未満である、請求項1記載の結合メンバー。
【請求項3】
受容体−リガンド結合アッセイを用いて測定した、scFvとしての該結合メンバーの、hIL-4Rαへの、およびcyIL-4Rαへの結合の比が少なくとも6:1である、請求項1記載の結合メンバー。
【請求項4】
比が210:1未満である、請求項3記載の結合メンバー。
【請求項5】
配列番号460中の位置に従った位置67、68、92および93から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基においてヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)に結合することのできる単離された結合メンバー。
【請求項6】
配列番号460中の位置に従った位置92および93のアミノ酸に結合することのできる、請求項5記載の結合メンバー。
【請求項7】
配列番号460中の位置に従った67、68、92および93の各アミノ酸に結合することのできる、請求項5または6記載の結合メンバー。
【請求項8】
ヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)に対する単離された結合メンバーであって、CDRのセット:HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、
該CDRのセットが、以下の参照CDRのセット:
HCDR1が配列番号193のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号194のアミノ酸配列を有し、
HCDR3が配列番号195のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号198のアミノ酸配列を有し、
LCDR2が配列番号199のアミノ酸配列を有し、かつ
LCDR3が配列番号200のアミノ酸配列を有するもの
からの、10以下のアミノ酸置換を有する前記結合メンバー。
【請求項9】
CDRのセットが、参照CDRセットからの4以下のアミノ酸置換を有する、請求項8記載の単離された結合メンバー。
【請求項10】
アミノ酸置換が図3および4に示す1以上の置換を含む、請求項8または9記載の結合メンバー。
【請求項11】
前記アミノ酸置換が、Kabatの標準ナンバリングに従いCDR内の以下の残基、
HCDR2中の53、57、
HCDR3中の97、98、99、101、102、
LCDR1中の27、27A、27B、31、
LCDR2中の56、または
LCDR3中の92、93、94、95、95A 95B、95C、96、97
の1以上においてアミノ酸置換を有する、請求項8〜10のいずれか1項記載の結合メンバー。
【請求項12】
HCDR2中のKabat残基53および/または57が置換されている、請求項8または9記載の結合メンバー。
【請求項13】
HCDR2中のKabat残基53がアルギニンであり、かつ/またはKabat残基57がアラニンである、請求項12記載の結合メンバー。
【請求項14】
LCDR1中のKabat残基27および/または27Bが置換されている、請求項8または9記載の結合メンバー。
【請求項15】
LCDR1中のKabat残基27がグリシンであり、かつ/またはKabat残基27Bがセリンである、請求項14記載の結合メンバー。
【請求項16】
LCDR3中のKabat残基95が置換されている、請求項8または9記載の結合メンバー。
【請求項17】
LCDR3中のKabat残基95がプロリンである、請求項16記載の結合メンバー。
【請求項18】
フレームワーク領域内において、Kabatの標準ナンバリングを用いて以下の残基、
HFW1中の11、12、
HFW2中の37、48、
HFW3中の68、84、85、
HFW4中の105、108、113、
LFW1中の1、2、3、9、
LFW2中の38、42、または
LFW3中の58、65、66、70、74、85、87
において1以上のアミノ酸置換をさらに有する、請求項8〜11のいずれか1項記載の結合メンバー。
【請求項19】
フレームワーク領域中のアミノ酸置換が図3および4に示すとおりの1以上の置換を含む、請求項18記載の結合メンバー。
【請求項20】
ヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)に対する単離された結合メンバーであって、
HCDR1が配列番号363のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号364のアミノ酸配列を有し、
HCDR3が配列番号365のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号368のアミノ酸配列を有し、
LCDR2が配列番号369のアミノ酸配列を有し、かつ
LCDR3が配列番号370のアミノ酸配列を有する
前記結合メンバー。
【請求項21】
ヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)に対する単離された結合メンバーであって、
HCDR1が配列番号233のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号234のアミノ酸配列を有し、
HCDR3が配列番号235のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号238のアミノ酸配列を有し、
LCDR2が配列番号239のアミノ酸配列を有し、かつ
LCDR3が配列番号240のアミノ酸配列を有する
前記結合メンバー。
【請求項22】
抗体1−42のいずれかの6×CDR複合スコアと少なくとも73%アミノ酸配列同一性を有する、ヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)に対する単離された結合メンバー。
【請求項23】
結合メンバーが、抗体VHドメインおよび抗体VLドメインを含む抗体分子であるかまたは該抗体分子を含み、VHドメインがHCDR1、HCDR2、HCDR3および第1フレームワークを含み、VLドメインがLCDR1、LCDR2、LCDR3および第2フレームワークを含む、請求項1〜22のいずれか1項記載の結合メンバー。
【請求項24】
抗体分子がscFvである、請求項23記載の結合メンバー。
【請求項25】
抗体分子が抗体定常領域を含む、請求項23記載の結合メンバー。
【請求項26】
抗体分子がIgG1、IgG2またはIgG4分子である、請求項25記載の結合メンバー。
【請求項27】
VHドメインが、配列番号2、12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、212、222、232、242、252、262、272、282、292、302、312、322、332、342、352、362、372、382、392、402、412、422、432,および442からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項23〜26のいずれか1項記載の結合メンバー。
【請求項28】
VHドメインが配列番号362、442、232、422および432からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項27記載の結合メンバー。
【請求項29】
第1および第2フレームワークがヒト生殖細胞系列遺伝子セグメントによりコードされる、請求項23〜27のいずれか1項記載の結合メンバー。
【請求項30】
抗体VHドメインがヒト生殖細胞系列フレームワークVh1_DP-7_(1-46)を含む、請求項29記載の結合メンバー。
【請求項31】
抗体分子が配列番号7、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、297、307、317、327、337、347、357、367、377、387、397、407、417、427、437および447からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む、請求項23〜26のいずれか1項記載の結合メンバー。
【請求項32】
抗体分子が配列番号367、237、447、437および427から選択されるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む、請求項31記載の結合メンバー。
【請求項33】
抗体VLドメインがヒト生殖細胞系列フレームワークVλ1_DPL5を含む、請求項29記載の結合メンバー。
【請求項34】
結合メンバーが、表面プラズモン共鳴を用いて測定すると、20nM未満の親和性でヒトIL-4Rαに結合し、かつ該結合メンバーがカニクイザルIL-4Rαにも結合する、請求項1〜33のいずれか1項記載の結合メンバー。
【請求項35】
請求項1〜34のいずれか1項記載の単離された結合メンバーおよび製薬上許容される添加剤を含む組成物。
【請求項36】
手術または治療によるヒトもしくは動物の治療方法に用いるための、請求項1〜34のいずれか1項記載の単離された結合メンバーを含む組成物。
【請求項37】
IL-4Rαに関連する疾患の治療に使用するための、請求項35または36記載の組成物。
【請求項38】
IL-4、IL-13もしくはIL-4Rα発現および/またはIL-4Rα活性に関連した疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項1〜34のいずれか1項記載の単離された結合メンバーの使用。
【請求項39】
疾患がアレルギー、喘息、気管支炎、COPD、炎症性腸疾患、線維性疾患、アレルギー、移植拒絶反応、遅延型過敏症または接触過敏症反応の1以上である、請求項35〜37のいずれか1項記載の組成物または請求項34記載の使用。
【請求項40】
請求項1〜34のいずれか1項記載の結合メンバーを個体に投与することを含む、該個体における異常なIL-4Rα発現および/またはIL-4Rα活性に関連した疾患の治療方法。
【請求項41】
疾患が喘息である、請求項40記載の方法。
【請求項42】
請求項1〜34のいずれか1項記載の結合メンバーまたは結合メンバーの単離されたVHもしくはVLドメインをコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。
【請求項43】
請求項42記載の核酸により形質転換されたin vitroの宿主細胞。
【請求項44】
請求項43記載の宿主細胞を結合メンバーの産生のための条件下で培養することを含む、該結合メンバーの産生方法。
【請求項45】
結合メンバーを単離および/または精製することをさらに含む、請求項44記載の方法。
【請求項46】
結合メンバーを、少なくとも1つの追加成分を含んでなる組成物に配合することをさらに含む、請求項44または45記載の方法。
【請求項1】
ヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)に対する単離された結合メンバーであって、該結合メンバーは、18pMの可溶性ヒトIL-4タンパク質を用いるTF-1増殖アッセイにおいて、ヒトIL-4(hIL-4)誘発細胞増殖の阻害についてのIC50幾何平均が50 pM未満であり、かつ該結合メンバーはカニクイザルインターロイキン-4受容体α(cyIL-4Rα)に結合することもできる、前記結合メンバー。
【請求項2】
hIL-4誘発細胞増殖の阻害が20pM未満である、請求項1記載の結合メンバー。
【請求項3】
受容体−リガンド結合アッセイを用いて測定した、scFvとしての該結合メンバーの、hIL-4Rαへの、およびcyIL-4Rαへの結合の比が少なくとも6:1である、請求項1記載の結合メンバー。
【請求項4】
比が210:1未満である、請求項3記載の結合メンバー。
【請求項5】
配列番号460中の位置に従った位置67、68、92および93から選択される少なくとも1つのアミノ酸残基においてヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)に結合することのできる単離された結合メンバー。
【請求項6】
配列番号460中の位置に従った位置92および93のアミノ酸に結合することのできる、請求項5記載の結合メンバー。
【請求項7】
配列番号460中の位置に従った67、68、92および93の各アミノ酸に結合することのできる、請求項5または6記載の結合メンバー。
【請求項8】
ヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)に対する単離された結合メンバーであって、CDRのセット:HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、
該CDRのセットが、以下の参照CDRのセット:
HCDR1が配列番号193のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号194のアミノ酸配列を有し、
HCDR3が配列番号195のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号198のアミノ酸配列を有し、
LCDR2が配列番号199のアミノ酸配列を有し、かつ
LCDR3が配列番号200のアミノ酸配列を有するもの
からの、10以下のアミノ酸置換を有する前記結合メンバー。
【請求項9】
CDRのセットが、参照CDRセットからの4以下のアミノ酸置換を有する、請求項8記載の単離された結合メンバー。
【請求項10】
アミノ酸置換が図3および4に示す1以上の置換を含む、請求項8または9記載の結合メンバー。
【請求項11】
前記アミノ酸置換が、Kabatの標準ナンバリングに従いCDR内の以下の残基、
HCDR2中の53、57、
HCDR3中の97、98、99、101、102、
LCDR1中の27、27A、27B、31、
LCDR2中の56、または
LCDR3中の92、93、94、95、95A 95B、95C、96、97
の1以上においてアミノ酸置換を有する、請求項8〜10のいずれか1項記載の結合メンバー。
【請求項12】
HCDR2中のKabat残基53および/または57が置換されている、請求項8または9記載の結合メンバー。
【請求項13】
HCDR2中のKabat残基53がアルギニンであり、かつ/またはKabat残基57がアラニンである、請求項12記載の結合メンバー。
【請求項14】
LCDR1中のKabat残基27および/または27Bが置換されている、請求項8または9記載の結合メンバー。
【請求項15】
LCDR1中のKabat残基27がグリシンであり、かつ/またはKabat残基27Bがセリンである、請求項14記載の結合メンバー。
【請求項16】
LCDR3中のKabat残基95が置換されている、請求項8または9記載の結合メンバー。
【請求項17】
LCDR3中のKabat残基95がプロリンである、請求項16記載の結合メンバー。
【請求項18】
フレームワーク領域内において、Kabatの標準ナンバリングを用いて以下の残基、
HFW1中の11、12、
HFW2中の37、48、
HFW3中の68、84、85、
HFW4中の105、108、113、
LFW1中の1、2、3、9、
LFW2中の38、42、または
LFW3中の58、65、66、70、74、85、87
において1以上のアミノ酸置換をさらに有する、請求項8〜11のいずれか1項記載の結合メンバー。
【請求項19】
フレームワーク領域中のアミノ酸置換が図3および4に示すとおりの1以上の置換を含む、請求項18記載の結合メンバー。
【請求項20】
ヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)に対する単離された結合メンバーであって、
HCDR1が配列番号363のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号364のアミノ酸配列を有し、
HCDR3が配列番号365のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号368のアミノ酸配列を有し、
LCDR2が配列番号369のアミノ酸配列を有し、かつ
LCDR3が配列番号370のアミノ酸配列を有する
前記結合メンバー。
【請求項21】
ヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)に対する単離された結合メンバーであって、
HCDR1が配列番号233のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号234のアミノ酸配列を有し、
HCDR3が配列番号235のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号238のアミノ酸配列を有し、
LCDR2が配列番号239のアミノ酸配列を有し、かつ
LCDR3が配列番号240のアミノ酸配列を有する
前記結合メンバー。
【請求項22】
抗体1−42のいずれかの6×CDR複合スコアと少なくとも73%アミノ酸配列同一性を有する、ヒトインターロイキン-4受容体α(hIL-4Rα)に対する単離された結合メンバー。
【請求項23】
結合メンバーが、抗体VHドメインおよび抗体VLドメインを含む抗体分子であるかまたは該抗体分子を含み、VHドメインがHCDR1、HCDR2、HCDR3および第1フレームワークを含み、VLドメインがLCDR1、LCDR2、LCDR3および第2フレームワークを含む、請求項1〜22のいずれか1項記載の結合メンバー。
【請求項24】
抗体分子がscFvである、請求項23記載の結合メンバー。
【請求項25】
抗体分子が抗体定常領域を含む、請求項23記載の結合メンバー。
【請求項26】
抗体分子がIgG1、IgG2またはIgG4分子である、請求項25記載の結合メンバー。
【請求項27】
VHドメインが、配列番号2、12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、212、222、232、242、252、262、272、282、292、302、312、322、332、342、352、362、372、382、392、402、412、422、432,および442からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項23〜26のいずれか1項記載の結合メンバー。
【請求項28】
VHドメインが配列番号362、442、232、422および432からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項27記載の結合メンバー。
【請求項29】
第1および第2フレームワークがヒト生殖細胞系列遺伝子セグメントによりコードされる、請求項23〜27のいずれか1項記載の結合メンバー。
【請求項30】
抗体VHドメインがヒト生殖細胞系列フレームワークVh1_DP-7_(1-46)を含む、請求項29記載の結合メンバー。
【請求項31】
抗体分子が配列番号7、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、297、307、317、327、337、347、357、367、377、387、397、407、417、427、437および447からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む、請求項23〜26のいずれか1項記載の結合メンバー。
【請求項32】
抗体分子が配列番号367、237、447、437および427から選択されるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む、請求項31記載の結合メンバー。
【請求項33】
抗体VLドメインがヒト生殖細胞系列フレームワークVλ1_DPL5を含む、請求項29記載の結合メンバー。
【請求項34】
結合メンバーが、表面プラズモン共鳴を用いて測定すると、20nM未満の親和性でヒトIL-4Rαに結合し、かつ該結合メンバーがカニクイザルIL-4Rαにも結合する、請求項1〜33のいずれか1項記載の結合メンバー。
【請求項35】
請求項1〜34のいずれか1項記載の単離された結合メンバーおよび製薬上許容される添加剤を含む組成物。
【請求項36】
手術または治療によるヒトもしくは動物の治療方法に用いるための、請求項1〜34のいずれか1項記載の単離された結合メンバーを含む組成物。
【請求項37】
IL-4Rαに関連する疾患の治療に使用するための、請求項35または36記載の組成物。
【請求項38】
IL-4、IL-13もしくはIL-4Rα発現および/またはIL-4Rα活性に関連した疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項1〜34のいずれか1項記載の単離された結合メンバーの使用。
【請求項39】
疾患がアレルギー、喘息、気管支炎、COPD、炎症性腸疾患、線維性疾患、アレルギー、移植拒絶反応、遅延型過敏症または接触過敏症反応の1以上である、請求項35〜37のいずれか1項記載の組成物または請求項34記載の使用。
【請求項40】
請求項1〜34のいずれか1項記載の結合メンバーを個体に投与することを含む、該個体における異常なIL-4Rα発現および/またはIL-4Rα活性に関連した疾患の治療方法。
【請求項41】
疾患が喘息である、請求項40記載の方法。
【請求項42】
請求項1〜34のいずれか1項記載の結合メンバーまたは結合メンバーの単離されたVHもしくはVLドメインをコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。
【請求項43】
請求項42記載の核酸により形質転換されたin vitroの宿主細胞。
【請求項44】
請求項43記載の宿主細胞を結合メンバーの産生のための条件下で培養することを含む、該結合メンバーの産生方法。
【請求項45】
結合メンバーを単離および/または精製することをさらに含む、請求項44記載の方法。
【請求項46】
結合メンバーを、少なくとも1つの追加成分を含んでなる組成物に配合することをさらに含む、請求項44または45記載の方法。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【公表番号】特表2011−508592(P2011−508592A)
【公表日】平成23年3月17日(2011.3.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−538920(P2010−538920)
【出願日】平成20年12月19日(2008.12.19)
【国際出願番号】PCT/GB2008/051212
【国際公開番号】WO2009/081201
【国際公開日】平成21年7月2日(2009.7.2)
【出願人】(506042265)メディミューン リミテッド (11)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年3月17日(2011.3.17)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年12月19日(2008.12.19)
【国際出願番号】PCT/GB2008/051212
【国際公開番号】WO2009/081201
【国際公開日】平成21年7月2日(2009.7.2)
【出願人】(506042265)メディミューン リミテッド (11)
【Fターム(参考)】
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