インプラント及びその製造方法
本発明は、少なくとも、埋入時硬組織及び／又は軟組織と接触する表面領域にコーティングを有する、ステント、骨置換材料、プロテーゼ、骨組又は類似物等の、インプラントに関する。確実に、コーティング中に含まれる有効成分（ビスホスホネート）が周囲組織に放出され、又は周囲組織において的確な速度で制御されて作用できるようにするため、コーティングは、分岐又は直鎖の、置換又は非置換の、飽和又は部分的に不飽和の、Ｃ１０〜Ｃ３０のアルキル−、アルケニル−、アルキルアリール−、アリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、アルキルシクロアリール−カルボン酸塩、−リン酸塩又は−硫酸塩又はこれらの混合物から選択される少なくとも１つの両親媒性成分、及び／又は水溶性イオン高分子成分、に加えて、ビスホスホネート、あるいはこの医薬適合性塩又はエステルを含むことを特徴とする。本発明はまた、この種のインプラントの製造方法及びこの種のコーティングを製造するために使用できる特定の組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくともある領域において、埋入状態で硬組織及び／又は軟組織と接触する表面領域にコーティングが設けられているインプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
人体の硬組織及び／又は軟組織の傷ついた又は損傷した部分は、自己硬組織及び／又は軟組織を用いて復元又は機械的に補強することが最も良い。このことは、様々な理由で必ずしも可能であるとは限らないため、多くの場合、人工材料が一時的な（生分解性の、又は後で手術的に取り除くことが可能な）又は永久的な置換材料として用いられる。
【０００３】
硬組織及び／又は軟組織にしっかりと固定されたインプラントは、事故、摩耗、欠損又は病気により損なわれた、又はそうでなければ劣化した、人体各部の一時的な又は永久的な置換又はサポートとして働く。通常、インプラントは、プラスチックの置換物として、又は、機械的な補強のために、体内に導入される、人工の、化学的に安定した材料である（例えば、Ｒｏｃｈｅ Ｌｅｘｉｋｏｎ Ｍｅｄｉｚｉｎ， Ｕｒｂａｎ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ（編）； 第５版 ２００３参照）。体内におけるサポート及び置換機能は、機械的特性及びインプラントの形状に基づいて引き継がれる。従って、例えば、人工股関節及び人工膝関節、脊椎インプラント及び人工血管は、長年臨床的にうまく使用されてきた。インプラントの固定、及び、インプラント表面／隣接組織の界面におけるインプラントの耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）にとって、インプラント表面は非常に重要である。インプラント表面を変えることにより、回復過程を速めることができる。
【０００４】
表面処理及び表面構造形成のためには、例えば、医薬におけるチタン：材料科学、表面化学、工学、生物学的反応と医学的応用シリーズ：エンジリアニング材料（Ｂｒｕｎｅｔｔｅ，Ｄ．Ｍ．； Ｔｅｎｇｖａｌｌ，Ｐ．； Ｔｅｘｔｏｒ，Ｍ．； Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｐ．（編））、及びこの中で引用された参考文献等、様々な方法が使用される。
【０００５】
例えば、粗さを増すことはよく実施されている（多くについては、例えば、医薬におけるチタン：材料科学、表面化学、工学、生物学的反応と医学的応用シリーズ：エンジリアニング材料（Ｂｒｕｎｅｔｔｅ，Ｄ．Ｍ．； Ｔｅｎｇｖａｌｌ，Ｐ．； Ｔｅｘｔｏｒ，Ｍ．； Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｐ．（編）を参照）。
【０００６】
さらに、インプラント表面と骨のよりよい結合を得るために、インプラント表面の化学的改質について述べた論文が存在する（Ｘｕｅ Ｗ．， Ｌｉｕ Ｘ， Ｚｈｅｎｇ Ｘ， Ｄｉｎｇ Ｃ， Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ． ２００５ Ｊｕｎ； ２６（１６）：３０２９−３７）。
【０００７】
より最近のアプローチには、インプラントのオッセオインテグレーションを速め、及び／又は周囲の硬組織及び／又は軟組織の再生を促進又は活性化するために、例えば成長因子を用いた、表面の薬学的改質がある（Ｒａｓｃｈｋｅ ＭＪ， Ｓｃｈｍｉｄｍａｉｅｒ Ｇ． Ｕｎｆａｌｌｃｈｉｒｕｎｇ． ２００４ Ａｕｇ； １０７（８）：６５３−６３）。
【０００８】
一方、活性物質をのせた層は、インプラント、例えば人工血管への望まない反応を防ぐことに役立つ（Ｈａｕｓｌｅｉｔｅｒ Ｊ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｈｅａｒｔ Ｊ． ２００５ Ａｕｇ； ２６（１５）： １４７５−８１． Ｅｐｕｂ ２００５ Ｊｕｎ ２３）。
【０００９】
薬学的表面改質に役立つ他の薬物には、例えばカルシトニン、ストロンチウムラネレート及び各種ビスホスホネート等の、骨粗しょう症の全身的治療のために開発された薬がある。
【００１０】
ビスホスホネートは、ピロリン酸塩の構造類似体と解釈することができ、Ｐ−Ｏ−Ｐ基が、酵素的に安定なＰ−Ｃ−Ｐ基で置き換えられている。Ｐ−Ｃ−Ｐ基の炭素（Ｃ）原子の水素原子を置換することによって、様々な構造要素と特性を有するビスホスホネートが可能となる。臨床用途に承認されている公知のビスホスホネートは、例えば、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸又はエチドロン酸である。医学分野では、ビスホスホネートは、代謝性骨疾患、特に腫瘍関連性高カルシウム血症、溶血性骨転移、閉経後及びグルココルチコイド誘発性骨粗しょう症の治療において確立された。さらに、試験により、ビスホスホネートが、血管再狭窄の予防又は治療のために使用可能であることが示されている（ＷＯ０２／００３６７７）。公知のビスホスホネートのいくつかは、構造の違いにより、明らかに、治療効果に関して互いに異なる。特に、構造単位の２つのリン原子の間にアミノ官能基を有するビスホスホネートは、高い治療効果を有する。以下、これらの化合物をアミノ−ビスホスホネートと呼ぶ。
【００１１】
ビスホスホネートの薬理作用は、骨表面のリン酸カルシウム構造への高い親和性に基づき、続いて骨分解細胞（破骨細胞）が抑制され、骨吸収の減少及び同時に骨形成細胞（骨芽細胞）の再活性化につながる。ビスホスホネートは特有の薬物動態を有するため、全身投与に比べ局所療法が好ましい。
【００１２】
この知識に基づいて、ここ数年、硬組織インプラント上での特定のビスホスホネートの固定及びこのインプラントの内部成長挙動への影響を調べる多くの試験が行われた。
【００１３】
例えば、ＵＳ５，７３３，５６４には、インプラント周りの骨再生を促進する目的をもって、ビスホスホネート水溶液で材料（人工器官（ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ）、ねじ、ピン等）をコーティングすることが述べられている。しかしながら、金属表面でのビスホスホネートの乏しい付着性及び水への溶解性が、このアプローチのデメリットとなっている。
【００１４】
Ｙｏｓｈｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２３（２００２），２８７９−２８８５）は、インビボ研究によって、パミドロネート水溶液を含浸させた、リン酸カルシウム被覆した純チタンのインプラントが、パミドロネートを含浸させなかったインプラントに比べ、インプラント表面での骨形成を改善することを示した。ビスホスホネートはカルシウムイオン含有基材への親和性が高いため、リン酸カルシウム表面は、この表面でのビスホスホネートの生体的利用、即ちカルシウムイオンとの相互作用による治療有効性が、カルシウムイオンがほとんどない表面より高い。このため、リン酸カルシウム表面は、ビスホスホネートを固定化できる基材となり得る。
【００１５】
ＷＯ−Ａ−０２／０４０３８には、骨インプラントのハイドロキシアパタイト含有コーティングにおけるビスホスホネートの固定化の他の例が記載されている。硬組織領域では金属インプラントが支配的である。しかし、金属表面のリン酸カルシウムコーティングは製造経費の増加を伴う。従って、その上にビスホスホネートを効果的に固定できるように金属インプラント材料を改質するために、過去において多くの試みがなされた。
【００１６】
従って、ビスホスホネートの付着性を改善するために、カルシウムイオンを、電子ビーム注入によりチタンインプラントの表面に持ち込む研究が現れた（ＪＰ２００００７０２８８，Ｈ．Ｋａｊｉｗａｒａ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２６ （２００５）， ５８１−５８７）。しかしながら、この方法は装置が高価であるという欠点を有する。
【００１７】
別の研究は、純チタン上のエチドロン酸カルシウムの電解分離に関する（Ｋ．Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒ． Ｒｅｓ． ：Ａｐｐｌ． Ｂｉｏｍａｔｅｒ． ７２Ｂ （２００５）， ４３−５１）。この場合、一方で、ビスホスホネートの薄膜を分離できたが、乾燥工程中、不均一性及び収縮徴候を示した。
【００１８】
ＷＯ−Ａ−２００５／０１８６９９には、ビスホスホネート被覆した金属インプラントについて記載されている。これは以下の方法で製造する。最初に、例えばフィブリノゲンのタンパク質層を金属表面に固定する。続いて、１以上のビスホスホネートが、反応性官能基を介してこのタンパク質層に共有結合する。この方法の重大な欠点は、タンパク質層の固定化又は架橋結合、及び、ビスホスホネートの共有結合の際に、有毒な試薬を使用することにある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従って、本発明の1つの目的は、特に、例えば、良好で合併症のない（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｆｒｅｅ）オステオインテグレーションを示し、簡単で費用効率の高い方法で製造可能な、改良されたインプラントを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
このための1つの解決法は、例えば、少なくともいくらかの領域において、埋入状態で硬組織及び／又は軟組織と少なくとも間接的に接触するインプラントの表面領域にコーティングを設けることで達成される。ここでいう、少なくとも間接的に接触しているとは、コーティングが、硬組織及び／又は軟組織と直接に接触可能か、又は、溝、開口、及び／又は、１つ又は複数の層（但し、これらの層は以下に記載されるビスホスホネートの放出特性に影響又は変化を与えないか、わずかに与えるだけである）を介して、接触可能なことを意味する。このコーティングは、分岐又は直鎖の、置換又は非置換の、飽和又は部分的に不飽和の、Ｃ１０〜Ｃ３０のアルキル−、アルケニル−、アルキルアリール−、アリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、アルキルシクロアリール−カルボン酸塩、−リン酸塩又は−硫酸塩又はこの混合物から選択される少なくとも１つの両親媒性成分、及び／又は水溶性イオン高分子成分、に加えて、少なくとも、一般式（Ｈ２Ｏ３Ｐ）−ＣＸＹ−（ＰＯ３Ｈ２）のビスホスホネート（式中、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ又はメチル基から選択され、Ｙは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、又は、非置換の又は、好ましくはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ２０のアルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ１０、より好ましくはＣ１〜Ｃ７）から選択され、１つ以上の炭素原子は、−ＮＲ１−（ここでＲ１は、−Ｈ又は−ＣＨ３から選択される）、−Ｓ−又は−Ｏ−から選択されるヘテロ原子により置き換えることができる、ただし２つのヘテロ原子は互いに結合していない）、又はこの医薬適合性（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）塩又はエステルを含む。
【００２１】
両親媒性成分又は水溶性イオン高分子成分それぞれは混合物でもよく、ビスホスホネートも混合物でもよい。
【００２２】
Ｙのアルキル基の置換基は、例えばＮ（ＣＨ２ＣＨ３）３等のカチオン性のＣ２〜Ｃ５のアンモニウム誘導体でもよい。
【００２３】
Ｙは、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖のＣ１〜Ｃ７のアルキル基であることが好ましい。両親媒性成分は、直鎖で非置換の、Ｃ１０〜Ｃ２０のアルキルカルボン酸塩又はアルキル硫酸塩であることがより好ましい。
【００２４】
本発明の要点の１つは、特別の措置をとらなければ、高い溶解性のため水溶液中での可動性が高すぎて、インプラント固定後、表面から素早く運び去られるビスホスホネートを、複合塩中で第２の成分と混合又は結合させることであり、こうすることにより、水への、即ちインプラント固定後の生理環境への溶解度が極めて低いこの複合塩が、極めて長い期間にわたり、対象となる表面（ｄｅｃｉｓｉｖｅ ｓｕｒｆａｃｅ）に効力を与えることができるという結果をもたらす。本発明のコーティングの使用中、コーティング内に存在するビスホスホネートの利用可能性が、驚くべきことに、インプラント表面で又はインプラントのまじかの環境において、数日から数週間の間保証されることである。驚くべきことに、このことは、特定の付加的成分の選択により達成することができる。両親媒性成分、又は、ビスホスホネート及び水溶性イオン高分子成分は、混合物、好ましくは水への溶解度の低い複合塩（即ち、両親媒性成分もイオン性である）として存在し、特定の両親媒性又は水溶性イオン高分子成分の使用により、一般的なインプラント材料へのビスホスホネートの驚くほど良好な付着性を達成できることがわかる。好ましくは、コーティングはドライコーティングである。本発明は、インプラントコーティングから周囲への低分子作用物質の放出が、インプラント水性環境の場合に、乾燥層から環境への拡散により大きく決定され、この放出自体が周囲の水性媒体中のこの作用物質の溶解度によって決定されるというアイデアに基づいている。通常、ビスホスホネートは水に良く溶ける化合物であり、湿潤物及び同様にドライコーティングからの速い拡散、ひいては作用場所における作用物質の低い遅延により評価することができる。従って、本発明の主旨の1つは、本来の溶液として又は溶けやすい塩形態で既に存在していた、従来技術による方法で使用された作用物質を、乾燥層中の溶けにくい塩形態に変えることである。従って、作用物質の利用可能性は、本来は、遊離した作用物質と不溶性塩の形で存在する作用物質との間の溶解平衡により決定される。溶けにくい作用物質塩の溶解度積に従って、自由に利用できる作用物質が、コーティングから水性媒体中に拡散する場合、平衡は遊離した作用物質のほうへシフトし、それにより、溶けにくい作用物質塩から作用物質が徐々に放出される。言い換えると、溶解平衡が拡散平衡より先にあり（前もっておこり）、溶けにくい作用物質塩からの作用物質の放出が、作用物質の放出の律速段階である拡散に置き換わる。この概念使用のための前提条件は、本発明により提案される両親媒性イオン又は水溶性イオン高分子成分の、対応するアニオン又はカチオンの反応相手と、水性媒体中に溶けにくい塩を生成する、ビスホスホネートの能力である。
【００２５】
アミノ−ビスホスホネートと、両親媒性のイオン性、即ちアニオン性成分、具体的には長鎖アルカン−硫酸塩又は−カルボン酸塩との塩においては、ビスホスホネートがカチオン成分を形成し、両親媒性イオン性又は水溶性イオン性高分子成分、具体的には長鎖カルボン酸塩又はアルカン−硫酸塩がアニオン成分を形成する。さらに、例えばカルシウム塩又はストロンチウム塩としての水溶性塩の同時又は後からの添加により、アミノ−ビスホスホネートと長鎖カルボン酸塩又は長鎖アルカン−硫酸塩の各塩の水への溶解度をさらに低下させることができることがわかった。水溶性の塩形態の代わりに、長鎖カルボン酸及び長鎖アルキル−硫酸の使用もまた、本発明の範囲内である。
【００２６】
上述のように、本発明はさらに、特に、アミノ−ビスホスホネートが、公知の生物学的に適合した（バイオ−）ポリマー由来の水溶性イオン高分子とともに、水への溶解度が低く、さらなる層形成手段又は支持体（担体）を必要とせずに非金属又は金属表面に付着するビスホスホネート高分子塩を形成するという、驚くべき発見に基づいている。アミノ−ビスホスホネートと長鎖カルボン酸又は長鎖アルカン−硫酸塩の塩、並びにビスホスホネート高分子塩は、非金属又は金属表面用のコーティングとして適しており、水性媒体中でビスホスホネートを遅延的に放出する。
【００２７】
例えば、本発明の1つの態様としては、非金属又は金属表面上に、コーティング方法によって、例えば浸漬、吹き付け又は滴下によって、アミノ−ビスホスホネートと長鎖カルボン酸又は長鎖アルカン−硫酸塩の塩、並びにビスホスホネート高分子塩は、水、又は、例えばクロロホルム又はクロロホルム混合物等の揮発しやすい有機溶媒の微細分散懸濁液として塗布することができ、それにより良好な付着性を有するコーティングを形成する。
【００２８】
本コーティングは、付加的な支持体又は付加的な担体なしに存在するコーティングであることが好ましい。言い換えれば、本コーティングは、実質的に又は完全に、複合塩のみを含む。このことは、このようなインプラントの製造を非常に容易にする。驚くべきことに、即ち、提案した複合塩は、他の作用物質とは対照的に、コーティングとして直接塗布でき、付加的な特別の支持体又は担体を必要としない。
【００２９】
本コーティングは、適切な溶媒で、被覆されるべき表面上への浸漬、吹き付け又は滴下によって、塗布することができ、溶媒の気化又は蒸発の後、水への溶解度の低い、ビスホスホネート含有コーティングが、ｉｎ ｓｉｔｕ塩生成によって形成される。
【００３０】
従って、本コーティングは、好ましくは、特に、人の又は動物の組織又は人の又は動物の骨への導入後、インプラントのすぐ周囲の環境に、長い時間にわたり、遅延（遅発、持続放出）的にビスホスホネートを放出し、又は、この効力をインプラントのすぐ周囲の環境において示す特徴を有する。
【００３１】
第1の好ましい実施形態によると、混合物又は複合塩は、純水への溶解度が、室温で１ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは、室温で０．０５〜０．９ｍｇ／ｍｌの範囲である。
【００３２】
本発明の意味におけるインプラントは、好ましくは、人の又は動物の組織又は骨の中及び／又は上での使用又は埋め込みに適した各支持構造物と理解されるべきである。従って、歯科インプラントは明確に除外される。本インプラントは、平らな（滑らかな）、又は、粗面化された表面を有してもよい。本インプラントは、多孔性又は非多孔性であってよく、非多孔性の場合、構造全体を貫通する開いた孔を有するか、又は表面的な孔だけを有していてもよい。本インプラントは、非強化の、又は、強化された支持構造物、例えば繊維強化支持構造物であってもよい。このようなインプラントは、例えば、人工血管、骨置換材料、骨支持材料、骨組、膜、ピン、はり、枠、くぎ、針金、ねじ、板、管、ホース、開いた孔構造を有する高分子発泡体部材、繊維、織物、プロテーゼ、特に人工関節、網、ケージ、金属発泡体、多孔質金属及びセラミックコーティング、同種及び異種インプラント、心臓血管インプラント、人工靱帯、人工椎間板、角膜内及び眼球内インプラント、蝸牛人工装具、アクティブインプラント、電極、及び／又は、これらの組み合わせから選択することができる。さらに、本インプラントは、部分的に又は完全に生分解性に設計することができる。
【００３３】
原則として、支持構造物は、中期的又は長期的に、動物又は人の体に設けられることが好ましい。しかしながら、本発明によるコーティングを、一時的だけ及びできればビスホスホネートが徐々に放出される間だけ体内に設けられる構造物に、適用することもできる。従って、本発明によるインプラントは、例えば、被膜された球面、繊維、織物、膜又は類似物であってもよい。特に、本発明においては、実際の支持構造物を、作用物質の放出の後、後で手術的に取り除く必要がなく、自然に体内で溶け、分解可能であるように、生分解性に設計することもできる。従って、本発明によるコーティングは、例えば、手術を受けた骨の領域に全体的に侵入させた後、このような生分解性材料に載せることができ、続いて、ここで、作用物質をこのゾーンで必要な限り放出し、この後体内で分解される。
【００３４】
さらに好ましい実施形態は、ビスホスホネートがアミノ−ビスホスホネートであることを特徴とする。例えば、パミドロン酸、アレンドロン酸、ネリドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、オルパドロン酸、イバンドロン酸、ミノドロン酸又はシマドロン酸、又は、これらの混合物及び／又はアルカリ塩又はアルカリ土類塩等である。既に公知の成分であるパミドロン酸及び／又はアレンドロン酸は、例えばアレンドロン酸ナトリウム又はパミドロン酸ナトリウム等のアルカリ塩又はアルカリ土類塩の形において、特に効果的であることが示されている。一般に、ビスホスホネートが遊離ホスホン酸の形、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及び／又はストロンチウム塩の形で存在していることが好ましい。
【００３５】
さらなる好ましい実施形態によると、両親媒性成分は、ビスホスホネートを含む複合塩中のビスホスホネートの溶解度を低減する原因であり、直鎖非置換のＣ１０〜Ｃ２０のアルキルカルボン酸塩又はアルキル硫酸塩、又はこれらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩から選択される少なくとも1つの成分であり、好ましくは、ラウリン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、ミリスチン酸塩、オレイン酸塩、ベヘン酸塩、ドデシル硫酸塩であり、好ましくはこれらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩、又はこれらの混合物である。
【００３６】
他の好ましい実施形態によると、水溶性イオン高分子成分は、ビスホスホネートを含む複合塩中のビスホスホネートの溶解度を低減する原因であり、遊離アニオン基を有する高分子成分であり、好ましくは、生物学的に適合したバイオポリマー由来の高分子成分である。水溶性イオン高分子成分は、天然多糖、より好ましくはデキストラン、プルラン、キトサン、でんぷん又はセルロースから選択される多糖の、カルボキシル化、カルボキシメチル化、硫酸化、又はリン酸化誘導体、又はこの混合物であることが好ましい。
【００３７】
好ましくは、アミノ−ビスホスホネートとして選択されるビスホスホネートと、アルキル硫酸塩又はアルキルカルボン酸塩として選択される両親媒性成分は、コーティング中に、好ましくは１０：１と１：５の間のモル比、より好ましくは２：１から１：２のモル比で存在している。アミノ−ビスホスホネートとして選ばれたビスホスホネートと水溶性イオン高分子成分は、コーティング中に、使用するアミノ基含有ビスホスホネートのアミノ基と高分子成分中に存在するアニオン基に対し、好ましくは１０：１と１：５の間のモル比、より好ましくは２：１から１：２のモル比で存在している。
【００３８】
このようなコーティングは、平らな（滑らかな）、多孔性の及び／又は粗面化された表面に塗布できる。このような表面構造は、機械的工程（例えばサンドブラスト）及び／又は化学工程（例えば酸処理）及び／又は例えばプラズマインジェクション等の化学物理的工程によって製造することができる。
【００３９】
基本的には、このコーティングは、例えば、金属及び／又はセラミックベースのインプラント等の、従来技術によるインプラントに用いることができる。従って、本コーティングは、ビスホスホネートを固定するために、特別のアンダーコート層又は付加的な支持体／担体を必要とせず、製造を大幅に容易にし、費用効率をより高くする。従って、本コーティングは、このようなインプラントに、中間層無しで直接塗布できる。本インプラントは、好ましくは、例えば、リン酸カルシウムセラミックス、バイオガラス、ガラスセラミックス、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、有機及び好ましくは吸収性ポリマー、又は前記材料の複合材ベースの、又は、純チタン、チタン合金、コバルト−クロム合金又はステンレス鋼ベースの、又は、コラーゲン、ゼラチン又は同種源の物質等の天然成分ベースのインプラントである。
【００４０】
好ましくは、本コーティングは、０．１〜１０μｍ、好ましくは０．５〜５μｍの範囲の厚みを有する。
【００４１】
さらに、本発明は、好ましくは上述の種類のインプラントの製造方法に関する。この方法では、上に示した一般式のビスホスホネート、並びに、上に示した少なくとも1つの両親媒性成分、及び／又は、上述の水溶性イオン高分子成分を含む懸濁液又は溶液を製造し、コーティングを、インプラントの被覆されるべき表面に、懸濁液又は溶液（又は懸濁液混合物又は溶媒混合物）の浸漬、吹き付け又は滴下によって塗布し、懸濁剤又は溶媒（又は懸濁液混合物又は溶媒混合物）を気化又は蒸発した後に、水への溶解度の低いコーティングが形成される。
【００４２】
または、以下のようにしてコーティングを製造することもできる。第１のコーティング工程において、例えば適切な溶媒にアミノ−ビスホスホネートを溶かした溶液を、被覆されるべき表面に浸漬、吹き付け又は滴下によって塗布し、溶媒を気化又は蒸発した後、第２のコーティング工程において、適切な溶媒中の両親媒性及び／又は高分子成分を、被覆されるべき表面に浸漬、吹き付け又は滴下によって塗布し、第２の溶媒を気化又は蒸発した後、水への溶解度の低い、ビスホスホネート含有コーティングがｉｎ ｓｉｔｕ塩生成により形成される。
【００４３】
しかしながら、また、まず、水溶液中に２つの成分を製造し、これらをそこから沈殿させ、続いてこれらを適切な溶媒又は懸濁剤と共に、前記方法により塗布する。例えば、以下のようにして、ビスホスホネートと両親媒性成分及び／又は水溶性イオン高分子成分を製造することができる。水に溶かしたビスホスホネートを水に溶かした両親媒性成分又は水溶性イオン高分子成分と混合する。所望により、例えば塩化カルシウムのような付加的な塩を加えた後、沈殿生成物を複合塩として単離し、続いてこの複合塩を、懸濁剤又は溶媒（例えばクロロホルム等の有機溶媒又は水）、又は懸濁液混合物又は溶媒混合物に溶かすか、又は懸濁させる。沈殿のために使用する付加的な塩は、例えば、ビスホスホネート：付加的塩＝１：２〜２：１の割合で使用することができる。
【００４４】
被覆されたインプラントの乾燥は、公知の乾燥工程、例えば、ガス流での乾燥、又は、真空及び／又は高温を利用して行うことができる。本発明では、両溶液の塗布は、順番を逆にして実施することも可能である。好ましくは、付加的に、例えば７０℃より高いインプラント温度で予め暖めたインプラントに、複合塩を塗布することもできる。
【００４５】
本発明によると、非金属、金属、天然のインプラント表面を、上記のビスホスホネート含有組成物で被覆することができる。第１の場合、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、リン酸カルシウムセラミックス、バイオガラス又はガラスセラミックス、又はこれらのセラミックスの混合物及び好ましくは吸収性ポリマーが特に好ましい。第２の場合、これらは、例えば純チタン、チタン合金、コバルト−クロム合金又はステンレス鋼等の、インプラント医学において通常使用される純金属又は金属合金からなる。天然物質は、例えば、コラーゲン骨組又は同種移植インプラントからなっていてもよい。
【００４６】
構造化表面を有するインプラントの使用が特に好ましい。
【００４７】
本発明の方法の好ましい実施形態によると、アミノ−ビスホスホネートと両親媒性及び／又は高分子成分を含むコーティング溶液の濃度は、ｉｎ ｓｉｔｕ塩生成により形成されたコーティング中に、（アミノ−）ビスホスホネートと両親媒性成分又は高分子成分が、１０：１と１：５の間、好ましくは２：１と１：２の間のモル比で存在するように選択される。
【００４８】
懸濁剤又は溶媒、あるいは懸濁液混合物又は溶媒混合物に関しては、水、さらに、１以上の有機懸濁剤及び／又は溶媒、例えば懸濁剤としてクロロホルム又は溶媒として９７．５：２．５の割合のクロロホルムとトリエチレングリコールの混合物等を使用することができる。
【００４９】
さらに、本発明は、複合塩の形での、水性環境への溶解度が低い、ビスホスホネート含有組成物に関する。この組成物は、分岐又は直鎖の、置換又は非置換の、飽和又は部分的に不飽和の、Ｃ１０〜Ｃ３０のアルキル−、アルケニル−、アルキルアリール−、アリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、アルキルシクロアリール−カルボン酸塩、−リン酸塩又は−硫酸塩又はこれらの混合物から選択される少なくとも１つの両親媒性成分、及び／又は水溶性イオン高分子成分に加え、一般式（Ｈ２Ｏ３Ｐ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−（ＰＯ３Ｈ２）のビスホスホネート（式中、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ又はメチル基から選択され、Ｙは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２又は、非置換の又は、好ましくはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ２０のアルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ１０、又はＣ１〜Ｃ７）から選択され、１つ以上の炭素原子は、ＮＲ１（ここでＲ１は、Ｈ又はＣＨ３から選択される）、Ｓ又はＯから選択されるヘテロ原子により置き換えることができる、ただし、２つのヘテロ原子は互いに結合していない。）、又はこの医薬適合性塩又はエステルを含む。
【００５０】
Ｙは、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖のＣ１〜Ｃ７のアルキル基であることが好ましい。両親媒性成分は、直鎖で非置換の、Ｃ１０〜Ｃ２０のアルキルカルボン酸塩又はアルキル硫酸塩であることがより好ましい。
【００５１】
複合塩は、純水への溶解度が、好ましくは、室温で１ｍｇ／ｍｌ未満、より好ましくは、室温で０．０５〜０．９ｍｇ／ｍｌ未満の範囲である。好ましくは、ビスホスホネートがアミノ−ビスホスホネート、好ましくは、パミドロン酸、アレンドロン酸、ネリドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、オルパドロン酸、イバンドロン酸、ミノドロン酸又はシマドロン酸、又は、これらの混合物及び／又はアルカリ塩又はアルカリ土類塩であり、好ましくは、パミドロン酸及び／又はアレンドロン酸であり、好ましくは、これらのアルカリ又はアルカリ土類塩であり、特に好ましくは、ビスホスホネートは遊離ホスホン酸の形、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及び／又はストロンチウム塩の形で存在している。さらに、好ましくは、両親媒性成分は、直鎖非置換のＣ８〜Ｃ２０のアルキルカルボン酸塩又はアルキル硫酸塩、あるいはこれらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩から選択される少なくとも1つの成分であり、特に好ましくは、ラウリン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、ミリスチン酸塩、オレイン酸塩、ベヘン酸塩、ドデシル硫酸塩であり、好ましくは、これらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩、又はこれらの混合物であり、又は、水溶性イオン高分子成分は、好ましくは、遊離アニオン基を有する高分子成分であり、特に好ましくは、生物学的に適合したバイオポリマー由来の高分子成分である。水溶性イオン高分子成分は、好ましくは、天然多糖、より好ましくはデキストラン、プルラン、キトサン、でんぷん又はセルロースから選択される多糖の、カルボキシル化、カルボキシメチル化、硫酸化、又はリン酸化誘導体、又はこれらの混合物である。
【００５２】
さらに、本発明は、非金属、金属、ポリマー、セラミック、又は天然のインプラント表面のコーティングのための上記の組成物の使用に関し、インプラント表面は、平ら（滑らか）、構造化された及び／又は多孔性であることが可能である。
【００５３】
本発明のさらなる好ましい実施の形態は従属項に記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
本発明を、図を参照して実施形態によりさらに説明する。
以下の例は、本発明を限定することなく、さらに説明するためのものである。当業者は、特許請求の範囲に含まれる、以下に説明する実施形態を、当業者の技術的専門知識の範囲で変えることができる。従って、以下に示される実施形態は、特許請求の範囲の限定のために使用されるべきでなく、サポート目的だけで解釈されるべきである。
【００５５】
［アレンドロン酸ステアレート塩の製造］
アレンドロン酸ナトリウム１００ｍｇ（０．３０７６ｍｍｏｌ）を８０℃で水１０ｍｌに溶かし、水５ｍｌにステアリン酸ナトリウム９４．３ｍｇ（０．３０７６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液（８０℃で溶かす）に加える。これによって生成した乳状の懸濁液を、不活性条件下、８０℃で、１８時間撹拌する。続いて、懸濁液を１４０００Ｕ／分で１０分間遠心分離する。上澄みを取り除いた後、沈殿物を蒸留水で洗浄し、少なくとも二日間、室温で真空（１０ｍｂａｒ）のデシケータにて乾燥する。最終生成物を収率３０％で得た。
【００５６】
［カルシウムパミドロネートステアレートの製造］
パミドロン酸二ナトリウム２０ｍｇ（０．０７１７ｍｍｏｌ）を水５ｍｌに、ステアリン酸ナトリウム２１．９７ｍｇ（０．０７１７ｍｍｏｌ）を水５ｍｌに、それぞれ８０℃で溶かす。両方の透明な溶液を混合し、８０℃で３０分間撹拌する。１Ｍ塩化カルシウム溶液（割合は、パミドロン酸塩：ステアリン酸塩：ＣａＣｌ２＝１：１：１）を加えた後、乳白色の懸濁液が生成し、これを不活性条件下、８０℃で１８時間撹拌する。続いて、沈殿物を遠心分離し（１４０００Ｕ／分で１０分）、上澄みを取り除く。残った沈殿物を蒸留水で一度洗浄する。最終生成物を少なくとも二日間、真空（１０ｍｂａｒ）のデシケータにて乾燥する。カルシウムパミドロネートステアレートを収率６９．３％で得る。
【００５７】
［アレンドロン酸ドデシルサルフェートの製造］
アレンドロン酸ナトリウム１００ｍｇ（０．３０７６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの水に室温で溶かし、水５ｍｌにドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）８８．７ｍｇ（０．３０７６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液（室温で溶かす）に加え、室温で３０分間撹拌する。アレンドロン酸塩：ＳＤＳ：ＣａＣｌ２＝１：１：１の割合で１Ｍ塩化カルシウム溶液を加えると、白い沈殿物が生じる。懸濁液を室温でさらに１８時間撹拌する。遠心分離（１４０００Ｕ／分で１０分）後、透明の上澄みを取り除き、沈殿物を蒸留水で洗浄する。最終生成物を、少なくとも二日間、室温で真空（１０ｍｂａｒ）のデシケータにて乾燥する。アレンドロン酸ドデシルサルフェートの収率は８８．４％である。
【００５８】
［カルシウムアレンドロン酸カルボシキメチルデキシトラン塩の製造］
アレンドロン酸ナトリウム５０ｍｇ（０．１５３７８ｍｍｏｌ）（水４ｍｌに溶かした）を、水１ｍｌに溶かした置換度０．７４のカルボキシメチルデキシトラン（ＣＭＤ）２２．９８ｍｇ（０．１０３８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３０分間撹拌する。アレンドロン酸塩：ＣＭＤ：ＣａＣｌ２＝２：１：２の割合で１Ｍ塩化カルシウム溶液を加えると、白い乳状の沈殿物が生成される。懸濁液を室温でさらに１８時間撹拌した。遠心分離（１４０００Ｕ／分で１０分）後、透明の上澄みを取り除き、残った沈殿物を蒸留水で洗浄する。最終生成物を、少なくとも二日間、室温で真空（１０ｍｂａｒ）のデシケータにて乾燥する。ＣＭＤに対するアレンドロン酸塩の割合は、２：１から１：２まで様々であった。収率は、２：１に対し５４．２％、１：１に対し４４．８％、及び１：２に対し１２．２％であった。
【００５９】
［インプラントのコーティング］
チタンベースのインプラント（股関節インプラント）の骨に露出する領域を、まず、サンドブラスト工程によって粗面化した。続いて、上で製造したアレンドロン酸ステアレート塩０．０２５ｇをクロロホルム４．９７５ｇ（３．３ｍｌ）に加え、１０分以内撹拌して、アレンドロン酸ステアレート塩のクロロホルム懸濁液を製造した。超音波ホモジナイザー（総能力２０ワット）で処理することにより、均一な懸濁液を得た。
【００６０】
インプラントを８０℃まで暖め、上記懸濁液を数回、従来型散布機（３ｘ）を用いて吹き付けた。吹き付け工程中、適当な装置に固定したインプラントを、この長手方向軸の周りに均一に回転した。吹き付けサイクルの間、インプラントを、溶媒が完全に蒸発するまで、８０℃で乾燥した。
【００６１】
［動物実験］
このようにして製造したインプラントは、合併症のない内部成長挙動と、従来技術によるインプラントに比べ、改良されたオステオインテグレーションを示した。さらに、軟組織での良好な組み込み（インテグレーション）が示される。
【００６２】
図１は、三つの異なる表面のインプラントについて行った実験の結果を示す。ここでは、直径４．２ｍｍ、長さ８ｍｍのピンの形をしたチタンインプラントを使用した。インプラント（１）の表面は、サンドブラスト及び酸エッチングし、コーティングはせず、インプラント（２）の表面は、プラズマ化学的に陽極酸化し、コーティングはせず、インプラント（３）の表面は、サンドブラスト及び酸エッチングし、インプラントのコーティングに関する上述の例と同様のコーティングで被覆した（上記、[インプラントのコーティング]参照）。インプラント（１）、（２）及び（３）を動物実験で比較した。
【００６３】
サンドブラスト、酸エッチング表面とプラズマ化学的に陽極酸化された表面は、商業的に普及し、しばしば使用されるインプラントの表面に関連している。
【００６４】
インプラントを、羊の骨盤に埋入した。二週間の回復期間の後、骨から内部成長したインプラントをはずすために必要な取出（ｔｕｒｎｉｎｇ−ｏｕｔ）トルク（Ｎｍｍ）を測定した。図１が示すように、本発明により被覆されたインプラント（３）の内部成長は大幅に改善されている。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図１は、異なる表面を有するインプラントの取出トルクを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくともある領域において、埋入状態で硬組織及び／又は軟組織と接触する表面領域にコーティングが設けられているインプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
人体の硬組織及び／又は軟組織の傷ついた又は損傷した部分は、自己硬組織及び／又は軟組織を用いて復元又は機械的に補強することが最も良い。このことは、様々な理由で必ずしも可能であるとは限らないため、多くの場合、人工材料が一時的な（生分解性の、又は後で手術的に取り除くことが可能な）又は永久的な置換材料として用いられる。
【０００３】
硬組織及び／又は軟組織にしっかりと固定されたインプラントは、事故、摩耗、欠損又は病気により損なわれた、又はそうでなければ劣化した、人体各部の一時的な又は永久的な置換又はサポートとして働く。通常、インプラントは、プラスチックの置換物として、又は、機械的な補強のために、体内に導入される、人工の、化学的に安定した材料である（例えば、Ｒｏｃｈｅ Ｌｅｘｉｋｏｎ Ｍｅｄｉｚｉｎ， Ｕｒｂａｎ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ（編）； 第５版 ２００３参照）。体内におけるサポート及び置換機能は、機械的特性及びインプラントの形状に基づいて引き継がれる。従って、例えば、人工股関節及び人工膝関節、脊椎インプラント及び人工血管は、長年臨床的にうまく使用されてきた。インプラントの固定、及び、インプラント表面／隣接組織の界面におけるインプラントの耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）にとって、インプラント表面は非常に重要である。インプラント表面を変えることにより、回復過程を速めることができる。
【０００４】
表面処理及び表面構造形成のためには、例えば、医薬におけるチタン：材料科学、表面化学、工学、生物学的反応と医学的応用シリーズ：エンジリアニング材料（Ｂｒｕｎｅｔｔｅ，Ｄ．Ｍ．； Ｔｅｎｇｖａｌｌ，Ｐ．； Ｔｅｘｔｏｒ，Ｍ．； Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｐ．（編））、及びこの中で引用された参考文献等、様々な方法が使用される。
【０００５】
例えば、粗さを増すことはよく実施されている（多くについては、例えば、医薬におけるチタン：材料科学、表面化学、工学、生物学的反応と医学的応用シリーズ：エンジリアニング材料（Ｂｒｕｎｅｔｔｅ，Ｄ．Ｍ．； Ｔｅｎｇｖａｌｌ，Ｐ．； Ｔｅｘｔｏｒ，Ｍ．； Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｐ．（編）を参照）。
【０００６】
さらに、インプラント表面と骨のよりよい結合を得るために、インプラント表面の化学的改質について述べた論文が存在する（Ｘｕｅ Ｗ．， Ｌｉｕ Ｘ， Ｚｈｅｎｇ Ｘ， Ｄｉｎｇ Ｃ， Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ． ２００５ Ｊｕｎ； ２６（１６）：３０２９−３７）。
【０００７】
より最近のアプローチには、インプラントのオッセオインテグレーションを速め、及び／又は周囲の硬組織及び／又は軟組織の再生を促進又は活性化するために、例えば成長因子を用いた、表面の薬学的改質がある（Ｒａｓｃｈｋｅ ＭＪ， Ｓｃｈｍｉｄｍａｉｅｒ Ｇ． Ｕｎｆａｌｌｃｈｉｒｕｎｇ． ２００４ Ａｕｇ； １０７（８）：６５３−６３）。
【０００８】
一方、活性物質をのせた層は、インプラント、例えば人工血管への望まない反応を防ぐことに役立つ（Ｈａｕｓｌｅｉｔｅｒ Ｊ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｈｅａｒｔ Ｊ． ２００５ Ａｕｇ； ２６（１５）： １４７５−８１． Ｅｐｕｂ ２００５ Ｊｕｎ ２３）。
【０００９】
薬学的表面改質に役立つ他の薬物には、例えばカルシトニン、ストロンチウムラネレート及び各種ビスホスホネート等の、骨粗しょう症の全身的治療のために開発された薬がある。
【００１０】
ビスホスホネートは、ピロリン酸塩の構造類似体と解釈することができ、Ｐ−Ｏ−Ｐ基が、酵素的に安定なＰ−Ｃ−Ｐ基で置き換えられている。Ｐ−Ｃ−Ｐ基の炭素（Ｃ）原子の水素原子を置換することによって、様々な構造要素と特性を有するビスホスホネートが可能となる。臨床用途に承認されている公知のビスホスホネートは、例えば、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸又はエチドロン酸である。医学分野では、ビスホスホネートは、代謝性骨疾患、特に腫瘍関連性高カルシウム血症、溶血性骨転移、閉経後及びグルココルチコイド誘発性骨粗しょう症の治療において確立された。さらに、試験により、ビスホスホネートが、血管再狭窄の予防又は治療のために使用可能であることが示されている（ＷＯ０２／００３６７７）。公知のビスホスホネートのいくつかは、構造の違いにより、明らかに、治療効果に関して互いに異なる。特に、構造単位の２つのリン原子の間にアミノ官能基を有するビスホスホネートは、高い治療効果を有する。以下、これらの化合物をアミノ−ビスホスホネートと呼ぶ。
【００１１】
ビスホスホネートの薬理作用は、骨表面のリン酸カルシウム構造への高い親和性に基づき、続いて骨分解細胞（破骨細胞）が抑制され、骨吸収の減少及び同時に骨形成細胞（骨芽細胞）の再活性化につながる。ビスホスホネートは特有の薬物動態を有するため、全身投与に比べ局所療法が好ましい。
【００１２】
この知識に基づいて、ここ数年、硬組織インプラント上での特定のビスホスホネートの固定及びこのインプラントの内部成長挙動への影響を調べる多くの試験が行われた。
【００１３】
例えば、ＵＳ５，７３３，５６４には、インプラント周りの骨再生を促進する目的をもって、ビスホスホネート水溶液で材料（人工器官（ｅｎｄｏｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ）、ねじ、ピン等）をコーティングすることが述べられている。しかしながら、金属表面でのビスホスホネートの乏しい付着性及び水への溶解性が、このアプローチのデメリットとなっている。
【００１４】
Ｙｏｓｈｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２３（２００２），２８７９−２８８５）は、インビボ研究によって、パミドロネート水溶液を含浸させた、リン酸カルシウム被覆した純チタンのインプラントが、パミドロネートを含浸させなかったインプラントに比べ、インプラント表面での骨形成を改善することを示した。ビスホスホネートはカルシウムイオン含有基材への親和性が高いため、リン酸カルシウム表面は、この表面でのビスホスホネートの生体的利用、即ちカルシウムイオンとの相互作用による治療有効性が、カルシウムイオンがほとんどない表面より高い。このため、リン酸カルシウム表面は、ビスホスホネートを固定化できる基材となり得る。
【００１５】
ＷＯ−Ａ−０２／０４０３８には、骨インプラントのハイドロキシアパタイト含有コーティングにおけるビスホスホネートの固定化の他の例が記載されている。硬組織領域では金属インプラントが支配的である。しかし、金属表面のリン酸カルシウムコーティングは製造経費の増加を伴う。従って、その上にビスホスホネートを効果的に固定できるように金属インプラント材料を改質するために、過去において多くの試みがなされた。
【００１６】
従って、ビスホスホネートの付着性を改善するために、カルシウムイオンを、電子ビーム注入によりチタンインプラントの表面に持ち込む研究が現れた（ＪＰ２００００７０２８８，Ｈ．Ｋａｊｉｗａｒａ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２６ （２００５）， ５８１−５８７）。しかしながら、この方法は装置が高価であるという欠点を有する。
【００１７】
別の研究は、純チタン上のエチドロン酸カルシウムの電解分離に関する（Ｋ．Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒ． Ｒｅｓ． ：Ａｐｐｌ． Ｂｉｏｍａｔｅｒ． ７２Ｂ （２００５）， ４３−５１）。この場合、一方で、ビスホスホネートの薄膜を分離できたが、乾燥工程中、不均一性及び収縮徴候を示した。
【００１８】
ＷＯ−Ａ−２００５／０１８６９９には、ビスホスホネート被覆した金属インプラントについて記載されている。これは以下の方法で製造する。最初に、例えばフィブリノゲンのタンパク質層を金属表面に固定する。続いて、１以上のビスホスホネートが、反応性官能基を介してこのタンパク質層に共有結合する。この方法の重大な欠点は、タンパク質層の固定化又は架橋結合、及び、ビスホスホネートの共有結合の際に、有毒な試薬を使用することにある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従って、本発明の1つの目的は、特に、例えば、良好で合併症のない（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｆｒｅｅ）オステオインテグレーションを示し、簡単で費用効率の高い方法で製造可能な、改良されたインプラントを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
このための1つの解決法は、例えば、少なくともいくらかの領域において、埋入状態で硬組織及び／又は軟組織と少なくとも間接的に接触するインプラントの表面領域にコーティングを設けることで達成される。ここでいう、少なくとも間接的に接触しているとは、コーティングが、硬組織及び／又は軟組織と直接に接触可能か、又は、溝、開口、及び／又は、１つ又は複数の層（但し、これらの層は以下に記載されるビスホスホネートの放出特性に影響又は変化を与えないか、わずかに与えるだけである）を介して、接触可能なことを意味する。このコーティングは、分岐又は直鎖の、置換又は非置換の、飽和又は部分的に不飽和の、Ｃ１０〜Ｃ３０のアルキル−、アルケニル−、アルキルアリール−、アリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、アルキルシクロアリール−カルボン酸塩、−リン酸塩又は−硫酸塩又はこの混合物から選択される少なくとも１つの両親媒性成分、及び／又は水溶性イオン高分子成分、に加えて、少なくとも、一般式（Ｈ２Ｏ３Ｐ）−ＣＸＹ−（ＰＯ３Ｈ２）のビスホスホネート（式中、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ又はメチル基から選択され、Ｙは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、又は、非置換の又は、好ましくはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ２０のアルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ１０、より好ましくはＣ１〜Ｃ７）から選択され、１つ以上の炭素原子は、−ＮＲ１−（ここでＲ１は、−Ｈ又は−ＣＨ３から選択される）、−Ｓ−又は−Ｏ−から選択されるヘテロ原子により置き換えることができる、ただし２つのヘテロ原子は互いに結合していない）、又はこの医薬適合性（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）塩又はエステルを含む。
【００２１】
両親媒性成分又は水溶性イオン高分子成分それぞれは混合物でもよく、ビスホスホネートも混合物でもよい。
【００２２】
Ｙのアルキル基の置換基は、例えばＮ（ＣＨ２ＣＨ３）３等のカチオン性のＣ２〜Ｃ５のアンモニウム誘導体でもよい。
【００２３】
Ｙは、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖のＣ１〜Ｃ７のアルキル基であることが好ましい。両親媒性成分は、直鎖で非置換の、Ｃ１０〜Ｃ２０のアルキルカルボン酸塩又はアルキル硫酸塩であることがより好ましい。
【００２４】
本発明の要点の１つは、特別の措置をとらなければ、高い溶解性のため水溶液中での可動性が高すぎて、インプラント固定後、表面から素早く運び去られるビスホスホネートを、複合塩中で第２の成分と混合又は結合させることであり、こうすることにより、水への、即ちインプラント固定後の生理環境への溶解度が極めて低いこの複合塩が、極めて長い期間にわたり、対象となる表面（ｄｅｃｉｓｉｖｅ ｓｕｒｆａｃｅ）に効力を与えることができるという結果をもたらす。本発明のコーティングの使用中、コーティング内に存在するビスホスホネートの利用可能性が、驚くべきことに、インプラント表面で又はインプラントのまじかの環境において、数日から数週間の間保証されることである。驚くべきことに、このことは、特定の付加的成分の選択により達成することができる。両親媒性成分、又は、ビスホスホネート及び水溶性イオン高分子成分は、混合物、好ましくは水への溶解度の低い複合塩（即ち、両親媒性成分もイオン性である）として存在し、特定の両親媒性又は水溶性イオン高分子成分の使用により、一般的なインプラント材料へのビスホスホネートの驚くほど良好な付着性を達成できることがわかる。好ましくは、コーティングはドライコーティングである。本発明は、インプラントコーティングから周囲への低分子作用物質の放出が、インプラント水性環境の場合に、乾燥層から環境への拡散により大きく決定され、この放出自体が周囲の水性媒体中のこの作用物質の溶解度によって決定されるというアイデアに基づいている。通常、ビスホスホネートは水に良く溶ける化合物であり、湿潤物及び同様にドライコーティングからの速い拡散、ひいては作用場所における作用物質の低い遅延により評価することができる。従って、本発明の主旨の1つは、本来の溶液として又は溶けやすい塩形態で既に存在していた、従来技術による方法で使用された作用物質を、乾燥層中の溶けにくい塩形態に変えることである。従って、作用物質の利用可能性は、本来は、遊離した作用物質と不溶性塩の形で存在する作用物質との間の溶解平衡により決定される。溶けにくい作用物質塩の溶解度積に従って、自由に利用できる作用物質が、コーティングから水性媒体中に拡散する場合、平衡は遊離した作用物質のほうへシフトし、それにより、溶けにくい作用物質塩から作用物質が徐々に放出される。言い換えると、溶解平衡が拡散平衡より先にあり（前もっておこり）、溶けにくい作用物質塩からの作用物質の放出が、作用物質の放出の律速段階である拡散に置き換わる。この概念使用のための前提条件は、本発明により提案される両親媒性イオン又は水溶性イオン高分子成分の、対応するアニオン又はカチオンの反応相手と、水性媒体中に溶けにくい塩を生成する、ビスホスホネートの能力である。
【００２５】
アミノ−ビスホスホネートと、両親媒性のイオン性、即ちアニオン性成分、具体的には長鎖アルカン−硫酸塩又は−カルボン酸塩との塩においては、ビスホスホネートがカチオン成分を形成し、両親媒性イオン性又は水溶性イオン性高分子成分、具体的には長鎖カルボン酸塩又はアルカン−硫酸塩がアニオン成分を形成する。さらに、例えばカルシウム塩又はストロンチウム塩としての水溶性塩の同時又は後からの添加により、アミノ−ビスホスホネートと長鎖カルボン酸塩又は長鎖アルカン−硫酸塩の各塩の水への溶解度をさらに低下させることができることがわかった。水溶性の塩形態の代わりに、長鎖カルボン酸及び長鎖アルキル−硫酸の使用もまた、本発明の範囲内である。
【００２６】
上述のように、本発明はさらに、特に、アミノ−ビスホスホネートが、公知の生物学的に適合した（バイオ−）ポリマー由来の水溶性イオン高分子とともに、水への溶解度が低く、さらなる層形成手段又は支持体（担体）を必要とせずに非金属又は金属表面に付着するビスホスホネート高分子塩を形成するという、驚くべき発見に基づいている。アミノ−ビスホスホネートと長鎖カルボン酸又は長鎖アルカン−硫酸塩の塩、並びにビスホスホネート高分子塩は、非金属又は金属表面用のコーティングとして適しており、水性媒体中でビスホスホネートを遅延的に放出する。
【００２７】
例えば、本発明の1つの態様としては、非金属又は金属表面上に、コーティング方法によって、例えば浸漬、吹き付け又は滴下によって、アミノ−ビスホスホネートと長鎖カルボン酸又は長鎖アルカン−硫酸塩の塩、並びにビスホスホネート高分子塩は、水、又は、例えばクロロホルム又はクロロホルム混合物等の揮発しやすい有機溶媒の微細分散懸濁液として塗布することができ、それにより良好な付着性を有するコーティングを形成する。
【００２８】
本コーティングは、付加的な支持体又は付加的な担体なしに存在するコーティングであることが好ましい。言い換えれば、本コーティングは、実質的に又は完全に、複合塩のみを含む。このことは、このようなインプラントの製造を非常に容易にする。驚くべきことに、即ち、提案した複合塩は、他の作用物質とは対照的に、コーティングとして直接塗布でき、付加的な特別の支持体又は担体を必要としない。
【００２９】
本コーティングは、適切な溶媒で、被覆されるべき表面上への浸漬、吹き付け又は滴下によって、塗布することができ、溶媒の気化又は蒸発の後、水への溶解度の低い、ビスホスホネート含有コーティングが、ｉｎ ｓｉｔｕ塩生成によって形成される。
【００３０】
従って、本コーティングは、好ましくは、特に、人の又は動物の組織又は人の又は動物の骨への導入後、インプラントのすぐ周囲の環境に、長い時間にわたり、遅延（遅発、持続放出）的にビスホスホネートを放出し、又は、この効力をインプラントのすぐ周囲の環境において示す特徴を有する。
【００３１】
第1の好ましい実施形態によると、混合物又は複合塩は、純水への溶解度が、室温で１ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは、室温で０．０５〜０．９ｍｇ／ｍｌの範囲である。
【００３２】
本発明の意味におけるインプラントは、好ましくは、人の又は動物の組織又は骨の中及び／又は上での使用又は埋め込みに適した各支持構造物と理解されるべきである。従って、歯科インプラントは明確に除外される。本インプラントは、平らな（滑らかな）、又は、粗面化された表面を有してもよい。本インプラントは、多孔性又は非多孔性であってよく、非多孔性の場合、構造全体を貫通する開いた孔を有するか、又は表面的な孔だけを有していてもよい。本インプラントは、非強化の、又は、強化された支持構造物、例えば繊維強化支持構造物であってもよい。このようなインプラントは、例えば、人工血管、骨置換材料、骨支持材料、骨組、膜、ピン、はり、枠、くぎ、針金、ねじ、板、管、ホース、開いた孔構造を有する高分子発泡体部材、繊維、織物、プロテーゼ、特に人工関節、網、ケージ、金属発泡体、多孔質金属及びセラミックコーティング、同種及び異種インプラント、心臓血管インプラント、人工靱帯、人工椎間板、角膜内及び眼球内インプラント、蝸牛人工装具、アクティブインプラント、電極、及び／又は、これらの組み合わせから選択することができる。さらに、本インプラントは、部分的に又は完全に生分解性に設計することができる。
【００３３】
原則として、支持構造物は、中期的又は長期的に、動物又は人の体に設けられることが好ましい。しかしながら、本発明によるコーティングを、一時的だけ及びできればビスホスホネートが徐々に放出される間だけ体内に設けられる構造物に、適用することもできる。従って、本発明によるインプラントは、例えば、被膜された球面、繊維、織物、膜又は類似物であってもよい。特に、本発明においては、実際の支持構造物を、作用物質の放出の後、後で手術的に取り除く必要がなく、自然に体内で溶け、分解可能であるように、生分解性に設計することもできる。従って、本発明によるコーティングは、例えば、手術を受けた骨の領域に全体的に侵入させた後、このような生分解性材料に載せることができ、続いて、ここで、作用物質をこのゾーンで必要な限り放出し、この後体内で分解される。
【００３４】
さらに好ましい実施形態は、ビスホスホネートがアミノ−ビスホスホネートであることを特徴とする。例えば、パミドロン酸、アレンドロン酸、ネリドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、オルパドロン酸、イバンドロン酸、ミノドロン酸又はシマドロン酸、又は、これらの混合物及び／又はアルカリ塩又はアルカリ土類塩等である。既に公知の成分であるパミドロン酸及び／又はアレンドロン酸は、例えばアレンドロン酸ナトリウム又はパミドロン酸ナトリウム等のアルカリ塩又はアルカリ土類塩の形において、特に効果的であることが示されている。一般に、ビスホスホネートが遊離ホスホン酸の形、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及び／又はストロンチウム塩の形で存在していることが好ましい。
【００３５】
さらなる好ましい実施形態によると、両親媒性成分は、ビスホスホネートを含む複合塩中のビスホスホネートの溶解度を低減する原因であり、直鎖非置換のＣ１０〜Ｃ２０のアルキルカルボン酸塩又はアルキル硫酸塩、又はこれらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩から選択される少なくとも1つの成分であり、好ましくは、ラウリン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、ミリスチン酸塩、オレイン酸塩、ベヘン酸塩、ドデシル硫酸塩であり、好ましくはこれらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩、又はこれらの混合物である。
【００３６】
他の好ましい実施形態によると、水溶性イオン高分子成分は、ビスホスホネートを含む複合塩中のビスホスホネートの溶解度を低減する原因であり、遊離アニオン基を有する高分子成分であり、好ましくは、生物学的に適合したバイオポリマー由来の高分子成分である。水溶性イオン高分子成分は、天然多糖、より好ましくはデキストラン、プルラン、キトサン、でんぷん又はセルロースから選択される多糖の、カルボキシル化、カルボキシメチル化、硫酸化、又はリン酸化誘導体、又はこの混合物であることが好ましい。
【００３７】
好ましくは、アミノ−ビスホスホネートとして選択されるビスホスホネートと、アルキル硫酸塩又はアルキルカルボン酸塩として選択される両親媒性成分は、コーティング中に、好ましくは１０：１と１：５の間のモル比、より好ましくは２：１から１：２のモル比で存在している。アミノ−ビスホスホネートとして選ばれたビスホスホネートと水溶性イオン高分子成分は、コーティング中に、使用するアミノ基含有ビスホスホネートのアミノ基と高分子成分中に存在するアニオン基に対し、好ましくは１０：１と１：５の間のモル比、より好ましくは２：１から１：２のモル比で存在している。
【００３８】
このようなコーティングは、平らな（滑らかな）、多孔性の及び／又は粗面化された表面に塗布できる。このような表面構造は、機械的工程（例えばサンドブラスト）及び／又は化学工程（例えば酸処理）及び／又は例えばプラズマインジェクション等の化学物理的工程によって製造することができる。
【００３９】
基本的には、このコーティングは、例えば、金属及び／又はセラミックベースのインプラント等の、従来技術によるインプラントに用いることができる。従って、本コーティングは、ビスホスホネートを固定するために、特別のアンダーコート層又は付加的な支持体／担体を必要とせず、製造を大幅に容易にし、費用効率をより高くする。従って、本コーティングは、このようなインプラントに、中間層無しで直接塗布できる。本インプラントは、好ましくは、例えば、リン酸カルシウムセラミックス、バイオガラス、ガラスセラミックス、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、有機及び好ましくは吸収性ポリマー、又は前記材料の複合材ベースの、又は、純チタン、チタン合金、コバルト−クロム合金又はステンレス鋼ベースの、又は、コラーゲン、ゼラチン又は同種源の物質等の天然成分ベースのインプラントである。
【００４０】
好ましくは、本コーティングは、０．１〜１０μｍ、好ましくは０．５〜５μｍの範囲の厚みを有する。
【００４１】
さらに、本発明は、好ましくは上述の種類のインプラントの製造方法に関する。この方法では、上に示した一般式のビスホスホネート、並びに、上に示した少なくとも1つの両親媒性成分、及び／又は、上述の水溶性イオン高分子成分を含む懸濁液又は溶液を製造し、コーティングを、インプラントの被覆されるべき表面に、懸濁液又は溶液（又は懸濁液混合物又は溶媒混合物）の浸漬、吹き付け又は滴下によって塗布し、懸濁剤又は溶媒（又は懸濁液混合物又は溶媒混合物）を気化又は蒸発した後に、水への溶解度の低いコーティングが形成される。
【００４２】
または、以下のようにしてコーティングを製造することもできる。第１のコーティング工程において、例えば適切な溶媒にアミノ−ビスホスホネートを溶かした溶液を、被覆されるべき表面に浸漬、吹き付け又は滴下によって塗布し、溶媒を気化又は蒸発した後、第２のコーティング工程において、適切な溶媒中の両親媒性及び／又は高分子成分を、被覆されるべき表面に浸漬、吹き付け又は滴下によって塗布し、第２の溶媒を気化又は蒸発した後、水への溶解度の低い、ビスホスホネート含有コーティングがｉｎ ｓｉｔｕ塩生成により形成される。
【００４３】
しかしながら、また、まず、水溶液中に２つの成分を製造し、これらをそこから沈殿させ、続いてこれらを適切な溶媒又は懸濁剤と共に、前記方法により塗布する。例えば、以下のようにして、ビスホスホネートと両親媒性成分及び／又は水溶性イオン高分子成分を製造することができる。水に溶かしたビスホスホネートを水に溶かした両親媒性成分又は水溶性イオン高分子成分と混合する。所望により、例えば塩化カルシウムのような付加的な塩を加えた後、沈殿生成物を複合塩として単離し、続いてこの複合塩を、懸濁剤又は溶媒（例えばクロロホルム等の有機溶媒又は水）、又は懸濁液混合物又は溶媒混合物に溶かすか、又は懸濁させる。沈殿のために使用する付加的な塩は、例えば、ビスホスホネート：付加的塩＝１：２〜２：１の割合で使用することができる。
【００４４】
被覆されたインプラントの乾燥は、公知の乾燥工程、例えば、ガス流での乾燥、又は、真空及び／又は高温を利用して行うことができる。本発明では、両溶液の塗布は、順番を逆にして実施することも可能である。好ましくは、付加的に、例えば７０℃より高いインプラント温度で予め暖めたインプラントに、複合塩を塗布することもできる。
【００４５】
本発明によると、非金属、金属、天然のインプラント表面を、上記のビスホスホネート含有組成物で被覆することができる。第１の場合、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、リン酸カルシウムセラミックス、バイオガラス又はガラスセラミックス、又はこれらのセラミックスの混合物及び好ましくは吸収性ポリマーが特に好ましい。第２の場合、これらは、例えば純チタン、チタン合金、コバルト−クロム合金又はステンレス鋼等の、インプラント医学において通常使用される純金属又は金属合金からなる。天然物質は、例えば、コラーゲン骨組又は同種移植インプラントからなっていてもよい。
【００４６】
構造化表面を有するインプラントの使用が特に好ましい。
【００４７】
本発明の方法の好ましい実施形態によると、アミノ−ビスホスホネートと両親媒性及び／又は高分子成分を含むコーティング溶液の濃度は、ｉｎ ｓｉｔｕ塩生成により形成されたコーティング中に、（アミノ−）ビスホスホネートと両親媒性成分又は高分子成分が、１０：１と１：５の間、好ましくは２：１と１：２の間のモル比で存在するように選択される。
【００４８】
懸濁剤又は溶媒、あるいは懸濁液混合物又は溶媒混合物に関しては、水、さらに、１以上の有機懸濁剤及び／又は溶媒、例えば懸濁剤としてクロロホルム又は溶媒として９７．５：２．５の割合のクロロホルムとトリエチレングリコールの混合物等を使用することができる。
【００４９】
さらに、本発明は、複合塩の形での、水性環境への溶解度が低い、ビスホスホネート含有組成物に関する。この組成物は、分岐又は直鎖の、置換又は非置換の、飽和又は部分的に不飽和の、Ｃ１０〜Ｃ３０のアルキル−、アルケニル−、アルキルアリール−、アリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、アルキルシクロアリール−カルボン酸塩、−リン酸塩又は−硫酸塩又はこれらの混合物から選択される少なくとも１つの両親媒性成分、及び／又は水溶性イオン高分子成分に加え、一般式（Ｈ２Ｏ３Ｐ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−（ＰＯ３Ｈ２）のビスホスホネート（式中、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ又はメチル基から選択され、Ｙは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２又は、非置換の又は、好ましくはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ２０のアルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ１０、又はＣ１〜Ｃ７）から選択され、１つ以上の炭素原子は、ＮＲ１（ここでＲ１は、Ｈ又はＣＨ３から選択される）、Ｓ又はＯから選択されるヘテロ原子により置き換えることができる、ただし、２つのヘテロ原子は互いに結合していない。）、又はこの医薬適合性塩又はエステルを含む。
【００５０】
Ｙは、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖のＣ１〜Ｃ７のアルキル基であることが好ましい。両親媒性成分は、直鎖で非置換の、Ｃ１０〜Ｃ２０のアルキルカルボン酸塩又はアルキル硫酸塩であることがより好ましい。
【００５１】
複合塩は、純水への溶解度が、好ましくは、室温で１ｍｇ／ｍｌ未満、より好ましくは、室温で０．０５〜０．９ｍｇ／ｍｌ未満の範囲である。好ましくは、ビスホスホネートがアミノ−ビスホスホネート、好ましくは、パミドロン酸、アレンドロン酸、ネリドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、オルパドロン酸、イバンドロン酸、ミノドロン酸又はシマドロン酸、又は、これらの混合物及び／又はアルカリ塩又はアルカリ土類塩であり、好ましくは、パミドロン酸及び／又はアレンドロン酸であり、好ましくは、これらのアルカリ又はアルカリ土類塩であり、特に好ましくは、ビスホスホネートは遊離ホスホン酸の形、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及び／又はストロンチウム塩の形で存在している。さらに、好ましくは、両親媒性成分は、直鎖非置換のＣ８〜Ｃ２０のアルキルカルボン酸塩又はアルキル硫酸塩、あるいはこれらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩から選択される少なくとも1つの成分であり、特に好ましくは、ラウリン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、ミリスチン酸塩、オレイン酸塩、ベヘン酸塩、ドデシル硫酸塩であり、好ましくは、これらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩、又はこれらの混合物であり、又は、水溶性イオン高分子成分は、好ましくは、遊離アニオン基を有する高分子成分であり、特に好ましくは、生物学的に適合したバイオポリマー由来の高分子成分である。水溶性イオン高分子成分は、好ましくは、天然多糖、より好ましくはデキストラン、プルラン、キトサン、でんぷん又はセルロースから選択される多糖の、カルボキシル化、カルボキシメチル化、硫酸化、又はリン酸化誘導体、又はこれらの混合物である。
【００５２】
さらに、本発明は、非金属、金属、ポリマー、セラミック、又は天然のインプラント表面のコーティングのための上記の組成物の使用に関し、インプラント表面は、平ら（滑らか）、構造化された及び／又は多孔性であることが可能である。
【００５３】
本発明のさらなる好ましい実施の形態は従属項に記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
本発明を、図を参照して実施形態によりさらに説明する。
以下の例は、本発明を限定することなく、さらに説明するためのものである。当業者は、特許請求の範囲に含まれる、以下に説明する実施形態を、当業者の技術的専門知識の範囲で変えることができる。従って、以下に示される実施形態は、特許請求の範囲の限定のために使用されるべきでなく、サポート目的だけで解釈されるべきである。
【００５５】
［アレンドロン酸ステアレート塩の製造］
アレンドロン酸ナトリウム１００ｍｇ（０．３０７６ｍｍｏｌ）を８０℃で水１０ｍｌに溶かし、水５ｍｌにステアリン酸ナトリウム９４．３ｍｇ（０．３０７６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液（８０℃で溶かす）に加える。これによって生成した乳状の懸濁液を、不活性条件下、８０℃で、１８時間撹拌する。続いて、懸濁液を１４０００Ｕ／分で１０分間遠心分離する。上澄みを取り除いた後、沈殿物を蒸留水で洗浄し、少なくとも二日間、室温で真空（１０ｍｂａｒ）のデシケータにて乾燥する。最終生成物を収率３０％で得た。
【００５６】
［カルシウムパミドロネートステアレートの製造］
パミドロン酸二ナトリウム２０ｍｇ（０．０７１７ｍｍｏｌ）を水５ｍｌに、ステアリン酸ナトリウム２１．９７ｍｇ（０．０７１７ｍｍｏｌ）を水５ｍｌに、それぞれ８０℃で溶かす。両方の透明な溶液を混合し、８０℃で３０分間撹拌する。１Ｍ塩化カルシウム溶液（割合は、パミドロン酸塩：ステアリン酸塩：ＣａＣｌ２＝１：１：１）を加えた後、乳白色の懸濁液が生成し、これを不活性条件下、８０℃で１８時間撹拌する。続いて、沈殿物を遠心分離し（１４０００Ｕ／分で１０分）、上澄みを取り除く。残った沈殿物を蒸留水で一度洗浄する。最終生成物を少なくとも二日間、真空（１０ｍｂａｒ）のデシケータにて乾燥する。カルシウムパミドロネートステアレートを収率６９．３％で得る。
【００５７】
［アレンドロン酸ドデシルサルフェートの製造］
アレンドロン酸ナトリウム１００ｍｇ（０．３０７６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの水に室温で溶かし、水５ｍｌにドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）８８．７ｍｇ（０．３０７６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液（室温で溶かす）に加え、室温で３０分間撹拌する。アレンドロン酸塩：ＳＤＳ：ＣａＣｌ２＝１：１：１の割合で１Ｍ塩化カルシウム溶液を加えると、白い沈殿物が生じる。懸濁液を室温でさらに１８時間撹拌する。遠心分離（１４０００Ｕ／分で１０分）後、透明の上澄みを取り除き、沈殿物を蒸留水で洗浄する。最終生成物を、少なくとも二日間、室温で真空（１０ｍｂａｒ）のデシケータにて乾燥する。アレンドロン酸ドデシルサルフェートの収率は８８．４％である。
【００５８】
［カルシウムアレンドロン酸カルボシキメチルデキシトラン塩の製造］
アレンドロン酸ナトリウム５０ｍｇ（０．１５３７８ｍｍｏｌ）（水４ｍｌに溶かした）を、水１ｍｌに溶かした置換度０．７４のカルボキシメチルデキシトラン（ＣＭＤ）２２．９８ｍｇ（０．１０３８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３０分間撹拌する。アレンドロン酸塩：ＣＭＤ：ＣａＣｌ２＝２：１：２の割合で１Ｍ塩化カルシウム溶液を加えると、白い乳状の沈殿物が生成される。懸濁液を室温でさらに１８時間撹拌した。遠心分離（１４０００Ｕ／分で１０分）後、透明の上澄みを取り除き、残った沈殿物を蒸留水で洗浄する。最終生成物を、少なくとも二日間、室温で真空（１０ｍｂａｒ）のデシケータにて乾燥する。ＣＭＤに対するアレンドロン酸塩の割合は、２：１から１：２まで様々であった。収率は、２：１に対し５４．２％、１：１に対し４４．８％、及び１：２に対し１２．２％であった。
【００５９】
［インプラントのコーティング］
チタンベースのインプラント（股関節インプラント）の骨に露出する領域を、まず、サンドブラスト工程によって粗面化した。続いて、上で製造したアレンドロン酸ステアレート塩０．０２５ｇをクロロホルム４．９７５ｇ（３．３ｍｌ）に加え、１０分以内撹拌して、アレンドロン酸ステアレート塩のクロロホルム懸濁液を製造した。超音波ホモジナイザー（総能力２０ワット）で処理することにより、均一な懸濁液を得た。
【００６０】
インプラントを８０℃まで暖め、上記懸濁液を数回、従来型散布機（３ｘ）を用いて吹き付けた。吹き付け工程中、適当な装置に固定したインプラントを、この長手方向軸の周りに均一に回転した。吹き付けサイクルの間、インプラントを、溶媒が完全に蒸発するまで、８０℃で乾燥した。
【００６１】
［動物実験］
このようにして製造したインプラントは、合併症のない内部成長挙動と、従来技術によるインプラントに比べ、改良されたオステオインテグレーションを示した。さらに、軟組織での良好な組み込み（インテグレーション）が示される。
【００６２】
図１は、三つの異なる表面のインプラントについて行った実験の結果を示す。ここでは、直径４．２ｍｍ、長さ８ｍｍのピンの形をしたチタンインプラントを使用した。インプラント（１）の表面は、サンドブラスト及び酸エッチングし、コーティングはせず、インプラント（２）の表面は、プラズマ化学的に陽極酸化し、コーティングはせず、インプラント（３）の表面は、サンドブラスト及び酸エッチングし、インプラントのコーティングに関する上述の例と同様のコーティングで被覆した（上記、[インプラントのコーティング]参照）。インプラント（１）、（２）及び（３）を動物実験で比較した。
【００６３】
サンドブラスト、酸エッチング表面とプラズマ化学的に陽極酸化された表面は、商業的に普及し、しばしば使用されるインプラントの表面に関連している。
【００６４】
インプラントを、羊の骨盤に埋入した。二週間の回復期間の後、骨から内部成長したインプラントをはずすために必要な取出（ｔｕｒｎｉｎｇ−ｏｕｔ）トルク（Ｎｍｍ）を測定した。図１が示すように、本発明により被覆されたインプラント（３）の内部成長は大幅に改善されている。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図１は、異なる表面を有するインプラントの取出トルクを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも、埋入時に硬組織及び／又は軟組織と少なくとも間接的に接触する表面領域に、コーティングを含む、歯科インプラントを除くインプラントであって、
このコーティングが、
分岐又は直鎖の、置換又は非置換の、飽和又は部分的に不飽和の、Ｃ１０〜Ｃ３０のアルキル−、アルケニル−、アルキルアリール−、アリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、アルキルシクロアリール−カルボン酸塩、−リン酸塩又は−硫酸塩又はこれらの混合物から選択される少なくとも１つの両親媒性成分、及び／又は
水溶性イオン高分子成分、に加えて、
一般式
（Ｈ２Ｏ３Ｐ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−（ＰＯ３Ｈ２） （Ｉ）
のビスホスホネート
（式中、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ又はメチル基から選択され、
Ｙは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、又は、非置換の又はＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ２０のアルキル基から選択され、１つ以上の炭素原子は、ＮＲ１（Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３から選択される）、Ｓ又はＯから選択されるヘテロ原子により置き換えることができる、ただし、２つのヘテロ原子は結合しない。）、又は
この医薬適合性（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）塩又はエステルを含む、インプラント。
【請求項２】
Ｙは、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖のＣ１〜Ｃ７のアルキル基であり、好ましくは、前記両親媒性成分は、直鎖非置換の、Ｃ１０〜Ｃ２０のアルキルカルボン酸塩又はアルキル硫酸塩であることを特徴とする、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
前記コーティング中に、前記ビスホスホネート及び前記両親媒性成分、又は、前記ビスホスホネート及び前記水溶性イオン高分子成分が、混合物として、好ましくは水への溶解度の低い複合塩として存在していることを特徴とする、請求項１又は２に記載のインプラント。
【請求項４】
前記混合物又は前記複合塩は、純水への溶解度が、室温で１ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは、室温で０．０５〜０．９ｍｇ／ｍｌ未満の範囲であることを特徴とする、請求項３に記載のインプラント。
【請求項５】
滑らかな又は粗面化された、多孔性又は非多孔性の、強化又は非強化の支持構造物であり、好ましくは、人工血管、骨置換材料、骨支持材料、骨組、膜、ピン、はり、枠、くぎ、針金、ねじ、板、管、ホース、開いた孔構造を有する高分子発泡体部材、繊維、織物、プロテーゼ、特に人工関節、網、ケージ、金属発泡体、多孔質金属及びセラミックコーティング、同種及び異種インプラント、心臓血管インプラント、人工靱帯、人工椎間板、角膜内及び眼球内インプラント、蝸牛人工装具、アクティブインプラント、電極、及び／又は、これらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項６】
前記ビスホスホネートは、アミノ−ビスホスホネート、好ましくは、パミドロン酸、アレンドロン酸、ネリドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、オルパドロン酸、イバンドロン酸、ミノドロン酸又はシマドロン酸、又は、これらの混合物及び／又はアルカリ塩又はアルカリ土類塩であり、特に、アルカリ塩又はアルカリ土類塩の形をとり得る、パミドロン酸及び／又はアレンドロン酸が好ましいことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項７】
前記ビスホスホネートは遊離ホスホン酸の形、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及び／又はストロンチウム塩の形で存在していることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項８】
前記両親媒性成分は、直鎖非置換のＣ１０〜Ｃ２０のアルキルカルボン酸塩又はアルキル硫酸塩、あるいはこれらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩、好ましくはラウリン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、ミリスチン酸塩、オレイン酸塩、ベヘン酸塩、ドデシル硫酸塩、好ましくはこれらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩、又はこれらの混合物から選択される少なくとも1つの成分であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項９】
前記水溶性イオン高分子成分は、遊離アニオン基を有する高分子成分であり、好ましくは、生物学的に適合したバイオポリマー由来の高分子成分であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１０】
前記水溶性イオン高分子成分は、天然多糖、好ましくはデキストラン、プルラン、キトサン、でんぷん又はセルロースから選択される多糖の、カルボキシル化、カルボキシメチル化、硫酸化、又はリン酸化誘導体、又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項９に記載のインプラント。
【請求項１１】
好ましくはアミノ−ビスホスホネートとして選択される前記ビスホスホネート、及び、好ましくはアルキル硫酸塩又はアルキルカルボン酸塩として選択される前記両親媒性成分は、前記コーティング中に、１０：１と１：５の間のモル比、好ましくは２：１から１：２のモル比で存在していることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１２】
アミノ−ビスホスホネートとして選択される前記ビスホスホネート、及び、前記水溶性イオン高分子成分は、前記コーティング中に、使用する前記アミノ基含有ビスホスホネートのアミノ基及び存在する前記高分子成分のアニオン基に対し、１０：１と１：５の間のモル比、好ましくは２：１から１：２のモル比で存在していることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１３】
前記コーティングは、支持体又は担体なしで、平らな、多孔性の及び／又は粗面化された表面に塗布されていることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１４】
金属及び／又はセラミック及び／又はポリマー及び／又は天然ベースのインプラントに関し、
好ましくは、前記コーティングがこのようなインプラントに中間層なしで直接塗布され、
前記インプラントは、好ましくは、リン酸カルシウムセラミックス、バイオガラス、ガラスセラミックス、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、有機ポリマー、又はこれら材料の複合材であり、又は、純チタン、チタン合金、コバルト−クロム合金又はステンレス鋼のインプラント表面、又は、コラーゲン、ゼラチン又は同種源の物質からなる天然のインプラント表面であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１５】
人の又は動物の組織、あるいは、人の又は動物の骨への導入後、前記コーティングは、環境に、遅延的に前記ビスホスホネートを放出することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１６】
前記コーティングは、０．１〜１０μｍ、好ましくは０．５〜５μｍの範囲の厚みを有することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１７】
乾燥した、実質的に溶媒の無い、及び、実質的に水の無いコーティングに関することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１８】
前記両親媒性成分は、アニオン特性を有し、好ましくは一価又は二価の負電荷を有することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１９】
前記コーティングは、有機溶媒のスラリー又は懸濁液として、好ましくは吹き付け工程又は浸漬工程で塗布され、続いて完全に乾燥されることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項２０】
分岐又は直鎖の、置換又は非置換の、飽和又は部分的に不飽和の、Ｃ１０〜Ｃ３０のアルキル−、アルケニル−、アルキルアリール−、アリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、アルキルシクロアリール−カルボン酸塩、−リン酸塩又は−硫酸塩又はこれらの混合物から選択される少なくとも１つの両親媒性成分、及び／又は
水溶性イオン高分子成分、に加えて、
一般式
（Ｈ２Ｏ３Ｐ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−（ＰＯ３Ｈ２） （Ｉ）
のビスホスホネート
（式中、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ又はメチル基から選択され、
Ｙは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、又は、非置換の又は、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ２０のアルキル基から選択され、１つ以上の炭素原子は、ＮＲ１（Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３から選択される）、Ｓ又はＯから選択されるヘテロ原子により置き換えることができる、ただし、２つのヘテロ原子は結合しない。）、又は
この医薬適合性塩又はエステルを含む、懸濁液又は溶液、又は懸濁液混合物又は溶液混合物を製造し、
前記コーティングを、被覆されるべきインプラント表面に、この懸濁液又は溶液、又は懸濁液混合物又は溶媒混合物の浸漬、吹き付け又は滴下によって塗布し、
前記懸濁液又は溶液、又は、懸濁液混合物又は溶媒混合物の気化又は蒸発の後、水への溶解度の低い、ビスホスホネート含有コーティングが形成されることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のインプラントを製造する方法。
【請求項２１】
第１のコーティング工程において、適切な溶媒にアミノ−ビスホスホネートを溶かした溶液を、被覆されるべき表面に浸漬、吹き付け又は滴下によって塗布し、
前記溶媒の気化又は蒸発の後、第２のコーティング工程において、適切な溶媒中の両親媒性及び／又は高分子成分を、既に被覆されている表面に浸漬、吹き付け又は滴下によって塗布し、
第２の溶媒の気化又は蒸発の後、水への溶解度の低い、ビスホスホネート含有コーティングがｉｎ ｓｉｔｕ塩生成により形成されることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記アミノ−ビスホスホネート、及び前記両親媒性及び／又は前記高分子成分を含むコーティング溶液の濃度は、ｉｎ ｓｉｔｕ塩生成によって形成されるコーティング中に、前記アミノ−ビスホスホネートと前記両親媒性成分が、１０：１と１：５の間、好ましくは２：１と１：２の間のモル比で存在するように選択されることを特徴とする、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ビスホスホネート、及び前記両親媒性成分及び／又は前記水溶性イオン高分子成分は、水に溶かしたビスホスホネートを水に溶かした両親媒性成分又は水溶性イオン高分子成分と混合することにより製造され、所望により、例えば塩化カルシウム等の付加的な塩を加えた後、沈殿生成物を複合塩として単離し、続いてこの複合塩を、懸濁剤又は溶媒、又は懸濁液混合物又は溶媒混合物に溶かすか、又は懸濁することを特徴とする、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
水、又は、１以上の有機懸濁剤及び／又は溶媒が、例えば懸濁剤としてクロロホルム、又は溶媒として好ましくは９７．５：２．５の割合のクロロホルムとトリエチレングリコールの混合物等の、懸濁剤又は溶媒又は懸濁液混合物又は溶媒混合物として使用される、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記コーティングは、有機溶媒のスラリー又は懸濁液として、好ましくは吹き付け方法又は浸漬方法で塗布され、続いて完全に乾燥されることを特徴とする、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
分岐又は直鎖の、置換又は非置換の、飽和又は部分的に不飽和の、Ｃ１０〜Ｃ３０のアルキル−、アルケニル−、アルキルアリール−、アリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、アルキルシクロアリール−カルボン酸塩、−リン酸塩又は−硫酸塩又はこれらの混合物から選択される少なくとも１つの両親媒性成分、及び／又は
水溶性イオン高分子成分、に加えて、
一般式
（Ｈ２Ｏ３Ｐ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−（ＰＯ３Ｈ２） （Ｉ）
のビスホスホネート
（式中、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ又はメチル基から選択され、
Ｙは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、又は、非置換の又は、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ２０のアルキル基から選択され、１つ以上の炭素原子は、ＮＲ１（Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３から選択される）、Ｓ又はＯから選択されるヘテロ原子により置き換えることができる、ただし、２つのヘテロ原子は結合しない。）、又は
この医薬適合性塩又はエステルを含む、複合塩の形での、水性環境への溶解度の低い、ビスホスホネート含有組成物。
【請求項２７】
前記複合塩は、純水への溶解度が、室温で１ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは、室温で０．０５〜０．９ｍｇ／ｍｌ未満の範囲であることを特徴とする、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ビスホスホネートがアミノ−ビスホスホネート、好ましくは、パミドロン酸、アレンドロン酸、ネリドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、オルパドロン酸、イバンドロン酸、ミノドロン酸又はシマドロン酸、又は、これらの混合物及び／又はアルカリ塩又はアルカリ土類塩であり、
好ましくは、アルカリ塩又はアルカリ土類塩の形をとり得る、パミドロン酸及び／又はアレンドロン酸であり、
好ましくは、前記ビスホスホネートが遊離ホスホン酸の形、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及び／又はストロンチウム塩の形で存在していることを特徴とする、請求項２６又は２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記両親媒性成分は、直鎖非置換のＣ１０〜Ｃ２０のアルキルカルボン酸塩又はアルキル硫酸塩、又はこれらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩から選択される少なくとも1つの成分であり、
好ましくは、ラウリン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、ミリスチン酸塩、オレイン酸塩、ベヘン酸塩、ドデシル硫酸塩、好ましくはこれらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩又は混合物であり、又は、
前記水溶性イオン高分子成分は、生物学的に適合したバイオポリマー由来の高分子成分であり、
前記水溶性イオン高分子成分は、好ましくは、天然多糖、好ましくはデキストラン、プルラン、キトサン、でんぷん又はセルロースから選択される多糖の、カルボキシル化、カルボキシメチル化、硫酸化、又はリン酸化誘導体、又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記インプラント表面が、好ましくは滑らかな、構造化された及び／又は多孔性である、非金属、金属、又は天然のインプラント表面のコーティングのための、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１】
少なくとも、埋入時に硬組織及び／又は軟組織と少なくとも間接的に接触する表面領域に、コーティングを含む、歯科インプラントを除くインプラントであって、
このコーティングが、
分岐又は直鎖の、置換又は非置換の、飽和又は部分的に不飽和の、Ｃ１０〜Ｃ３０のアルキル−、アルケニル−、アルキルアリール−、アリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、アルキルシクロアリール−カルボン酸塩、−リン酸塩又は−硫酸塩又はこれらの混合物から選択される少なくとも１つの両親媒性成分、及び／又は
水溶性イオン高分子成分、に加えて、
一般式
（Ｈ２Ｏ３Ｐ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−（ＰＯ３Ｈ２） （Ｉ）
のビスホスホネート
（式中、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ又はメチル基から選択され、
Ｙは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、又は、非置換の又はＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ２０のアルキル基から選択され、１つ以上の炭素原子は、ＮＲ１（Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３から選択される）、Ｓ又はＯから選択されるヘテロ原子により置き換えることができる、ただし、２つのヘテロ原子は結合しない。）、又は
この医薬適合性（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）塩又はエステルを含む、インプラント。
【請求項２】
Ｙは、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖のＣ１〜Ｃ７のアルキル基であり、好ましくは、前記両親媒性成分は、直鎖非置換の、Ｃ１０〜Ｃ２０のアルキルカルボン酸塩又はアルキル硫酸塩であることを特徴とする、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
前記コーティング中に、前記ビスホスホネート及び前記両親媒性成分、又は、前記ビスホスホネート及び前記水溶性イオン高分子成分が、混合物として、好ましくは水への溶解度の低い複合塩として存在していることを特徴とする、請求項１又は２に記載のインプラント。
【請求項４】
前記混合物又は前記複合塩は、純水への溶解度が、室温で１ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは、室温で０．０５〜０．９ｍｇ／ｍｌ未満の範囲であることを特徴とする、請求項３に記載のインプラント。
【請求項５】
滑らかな又は粗面化された、多孔性又は非多孔性の、強化又は非強化の支持構造物であり、好ましくは、人工血管、骨置換材料、骨支持材料、骨組、膜、ピン、はり、枠、くぎ、針金、ねじ、板、管、ホース、開いた孔構造を有する高分子発泡体部材、繊維、織物、プロテーゼ、特に人工関節、網、ケージ、金属発泡体、多孔質金属及びセラミックコーティング、同種及び異種インプラント、心臓血管インプラント、人工靱帯、人工椎間板、角膜内及び眼球内インプラント、蝸牛人工装具、アクティブインプラント、電極、及び／又は、これらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項６】
前記ビスホスホネートは、アミノ−ビスホスホネート、好ましくは、パミドロン酸、アレンドロン酸、ネリドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、オルパドロン酸、イバンドロン酸、ミノドロン酸又はシマドロン酸、又は、これらの混合物及び／又はアルカリ塩又はアルカリ土類塩であり、特に、アルカリ塩又はアルカリ土類塩の形をとり得る、パミドロン酸及び／又はアレンドロン酸が好ましいことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項７】
前記ビスホスホネートは遊離ホスホン酸の形、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及び／又はストロンチウム塩の形で存在していることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項８】
前記両親媒性成分は、直鎖非置換のＣ１０〜Ｃ２０のアルキルカルボン酸塩又はアルキル硫酸塩、あるいはこれらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩、好ましくはラウリン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、ミリスチン酸塩、オレイン酸塩、ベヘン酸塩、ドデシル硫酸塩、好ましくはこれらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩、又はこれらの混合物から選択される少なくとも1つの成分であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項９】
前記水溶性イオン高分子成分は、遊離アニオン基を有する高分子成分であり、好ましくは、生物学的に適合したバイオポリマー由来の高分子成分であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１０】
前記水溶性イオン高分子成分は、天然多糖、好ましくはデキストラン、プルラン、キトサン、でんぷん又はセルロースから選択される多糖の、カルボキシル化、カルボキシメチル化、硫酸化、又はリン酸化誘導体、又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項９に記載のインプラント。
【請求項１１】
好ましくはアミノ−ビスホスホネートとして選択される前記ビスホスホネート、及び、好ましくはアルキル硫酸塩又はアルキルカルボン酸塩として選択される前記両親媒性成分は、前記コーティング中に、１０：１と１：５の間のモル比、好ましくは２：１から１：２のモル比で存在していることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１２】
アミノ−ビスホスホネートとして選択される前記ビスホスホネート、及び、前記水溶性イオン高分子成分は、前記コーティング中に、使用する前記アミノ基含有ビスホスホネートのアミノ基及び存在する前記高分子成分のアニオン基に対し、１０：１と１：５の間のモル比、好ましくは２：１から１：２のモル比で存在していることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１３】
前記コーティングは、支持体又は担体なしで、平らな、多孔性の及び／又は粗面化された表面に塗布されていることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１４】
金属及び／又はセラミック及び／又はポリマー及び／又は天然ベースのインプラントに関し、
好ましくは、前記コーティングがこのようなインプラントに中間層なしで直接塗布され、
前記インプラントは、好ましくは、リン酸カルシウムセラミックス、バイオガラス、ガラスセラミックス、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、有機ポリマー、又はこれら材料の複合材であり、又は、純チタン、チタン合金、コバルト−クロム合金又はステンレス鋼のインプラント表面、又は、コラーゲン、ゼラチン又は同種源の物質からなる天然のインプラント表面であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１５】
人の又は動物の組織、あるいは、人の又は動物の骨への導入後、前記コーティングは、環境に、遅延的に前記ビスホスホネートを放出することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１６】
前記コーティングは、０．１〜１０μｍ、好ましくは０．５〜５μｍの範囲の厚みを有することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１７】
乾燥した、実質的に溶媒の無い、及び、実質的に水の無いコーティングに関することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１８】
前記両親媒性成分は、アニオン特性を有し、好ましくは一価又は二価の負電荷を有することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１９】
前記コーティングは、有機溶媒のスラリー又は懸濁液として、好ましくは吹き付け工程又は浸漬工程で塗布され、続いて完全に乾燥されることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項２０】
分岐又は直鎖の、置換又は非置換の、飽和又は部分的に不飽和の、Ｃ１０〜Ｃ３０のアルキル−、アルケニル−、アルキルアリール−、アリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、アルキルシクロアリール−カルボン酸塩、−リン酸塩又は−硫酸塩又はこれらの混合物から選択される少なくとも１つの両親媒性成分、及び／又は
水溶性イオン高分子成分、に加えて、
一般式
（Ｈ２Ｏ３Ｐ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−（ＰＯ３Ｈ２） （Ｉ）
のビスホスホネート
（式中、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ又はメチル基から選択され、
Ｙは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、又は、非置換の又は、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ２０のアルキル基から選択され、１つ以上の炭素原子は、ＮＲ１（Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３から選択される）、Ｓ又はＯから選択されるヘテロ原子により置き換えることができる、ただし、２つのヘテロ原子は結合しない。）、又は
この医薬適合性塩又はエステルを含む、懸濁液又は溶液、又は懸濁液混合物又は溶液混合物を製造し、
前記コーティングを、被覆されるべきインプラント表面に、この懸濁液又は溶液、又は懸濁液混合物又は溶媒混合物の浸漬、吹き付け又は滴下によって塗布し、
前記懸濁液又は溶液、又は、懸濁液混合物又は溶媒混合物の気化又は蒸発の後、水への溶解度の低い、ビスホスホネート含有コーティングが形成されることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のインプラントを製造する方法。
【請求項２１】
第１のコーティング工程において、適切な溶媒にアミノ−ビスホスホネートを溶かした溶液を、被覆されるべき表面に浸漬、吹き付け又は滴下によって塗布し、
前記溶媒の気化又は蒸発の後、第２のコーティング工程において、適切な溶媒中の両親媒性及び／又は高分子成分を、既に被覆されている表面に浸漬、吹き付け又は滴下によって塗布し、
第２の溶媒の気化又は蒸発の後、水への溶解度の低い、ビスホスホネート含有コーティングがｉｎ ｓｉｔｕ塩生成により形成されることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記アミノ−ビスホスホネート、及び前記両親媒性及び／又は前記高分子成分を含むコーティング溶液の濃度は、ｉｎ ｓｉｔｕ塩生成によって形成されるコーティング中に、前記アミノ−ビスホスホネートと前記両親媒性成分が、１０：１と１：５の間、好ましくは２：１と１：２の間のモル比で存在するように選択されることを特徴とする、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ビスホスホネート、及び前記両親媒性成分及び／又は前記水溶性イオン高分子成分は、水に溶かしたビスホスホネートを水に溶かした両親媒性成分又は水溶性イオン高分子成分と混合することにより製造され、所望により、例えば塩化カルシウム等の付加的な塩を加えた後、沈殿生成物を複合塩として単離し、続いてこの複合塩を、懸濁剤又は溶媒、又は懸濁液混合物又は溶媒混合物に溶かすか、又は懸濁することを特徴とする、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
水、又は、１以上の有機懸濁剤及び／又は溶媒が、例えば懸濁剤としてクロロホルム、又は溶媒として好ましくは９７．５：２．５の割合のクロロホルムとトリエチレングリコールの混合物等の、懸濁剤又は溶媒又は懸濁液混合物又は溶媒混合物として使用される、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記コーティングは、有機溶媒のスラリー又は懸濁液として、好ましくは吹き付け方法又は浸漬方法で塗布され、続いて完全に乾燥されることを特徴とする、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
分岐又は直鎖の、置換又は非置換の、飽和又は部分的に不飽和の、Ｃ１０〜Ｃ３０のアルキル−、アルケニル−、アルキルアリール−、アリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、アルキルシクロアリール−カルボン酸塩、−リン酸塩又は−硫酸塩又はこれらの混合物から選択される少なくとも１つの両親媒性成分、及び／又は
水溶性イオン高分子成分、に加えて、
一般式
（Ｈ２Ｏ３Ｐ）−Ｃ（Ｘ）（Ｙ）−（ＰＯ３Ｈ２） （Ｉ）
のビスホスホネート
（式中、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ又はメチル基から選択され、
Ｙは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、又は、非置換の又は、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）３、ピリジニル又はイミダゾリルによって置換された直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ２０のアルキル基から選択され、１つ以上の炭素原子は、ＮＲ１（Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３から選択される）、Ｓ又はＯから選択されるヘテロ原子により置き換えることができる、ただし、２つのヘテロ原子は結合しない。）、又は
この医薬適合性塩又はエステルを含む、複合塩の形での、水性環境への溶解度の低い、ビスホスホネート含有組成物。
【請求項２７】
前記複合塩は、純水への溶解度が、室温で１ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは、室温で０．０５〜０．９ｍｇ／ｍｌ未満の範囲であることを特徴とする、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ビスホスホネートがアミノ−ビスホスホネート、好ましくは、パミドロン酸、アレンドロン酸、ネリドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、オルパドロン酸、イバンドロン酸、ミノドロン酸又はシマドロン酸、又は、これらの混合物及び／又はアルカリ塩又はアルカリ土類塩であり、
好ましくは、アルカリ塩又はアルカリ土類塩の形をとり得る、パミドロン酸及び／又はアレンドロン酸であり、
好ましくは、前記ビスホスホネートが遊離ホスホン酸の形、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及び／又はストロンチウム塩の形で存在していることを特徴とする、請求項２６又は２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記両親媒性成分は、直鎖非置換のＣ１０〜Ｃ２０のアルキルカルボン酸塩又はアルキル硫酸塩、又はこれらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩から選択される少なくとも1つの成分であり、
好ましくは、ラウリン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、ミリスチン酸塩、オレイン酸塩、ベヘン酸塩、ドデシル硫酸塩、好ましくはこれらのアルカリ塩又はアルカリ土類塩又は混合物であり、又は、
前記水溶性イオン高分子成分は、生物学的に適合したバイオポリマー由来の高分子成分であり、
前記水溶性イオン高分子成分は、好ましくは、天然多糖、好ましくはデキストラン、プルラン、キトサン、でんぷん又はセルロースから選択される多糖の、カルボキシル化、カルボキシメチル化、硫酸化、又はリン酸化誘導体、又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記インプラント表面が、好ましくは滑らかな、構造化された及び／又は多孔性である、非金属、金属、又は天然のインプラント表面のコーティングのための、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５１３１９６（Ｐ２００９−５１３１９６Ａ）
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３６９０１（Ｐ２００８−５３６９０１）
【出願日】平成１８年１０月１７日（２００６．１０．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＨ２００６／０００５７６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４８２６３
【国際公開日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【出願人】（５０６３４５３４０）ニクリス アーゲー (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月１７日（２００６．１０．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＨ２００６／０００５７６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４８２６３
【国際公開日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【出願人】（５０６３４５３４０）ニクリス アーゲー (3)
【Ｆターム（参考）】
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