ウイルス性肝炎の処置
【課題】ウイルス性肝炎を処置する方法、ウイルス性肝炎の処置に有用な化合物、およびこのような化合物を含む医薬組成物を提供すること。
【解決手段】Ｃ型肝炎を患っている患者を処置する方法であって、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体、またはそれらの混合物から選択される化合物の治療的に有効な量を該患者に投与することを含む、方法。Ｃ型肝炎を患っている患者を処置する方法であって：（ａ）ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される化合物、またはそれらの混合物の治療的に有効な量を含む第１組成物を所定期間にわたって患者に投与することによって、該患者を前処置すること；（ｂ）該所定期間の後、活性な作用物質を含む第２組成物の治療的に有効な量を該患者に投与することを含む、方法。
【解決手段】Ｃ型肝炎を患っている患者を処置する方法であって、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体、またはそれらの混合物から選択される化合物の治療的に有効な量を該患者に投与することを含む、方法。Ｃ型肝炎を患っている患者を処置する方法であって：（ａ）ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される化合物、またはそれらの混合物の治療的に有効な量を含む第１組成物を所定期間にわたって患者に投与することによって、該患者を前処置すること；（ｂ）該所定期間の後、活性な作用物質を含む第２組成物の治療的に有効な量を該患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の権利
合衆国政府は、ＮＩＡＩＤによって認められた契約番号ＮＯ１−ＡＩ−３００４６に従って本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９号の下で、２００６年１月９日に出願された仮米国特許出願第６０／７５７，０３６号に対する優先権を主張する。仮米国特許出願第６０／７５７，０３６号の開示は本明細書中に参考として援用される。
【０００３】
技術分野
本開示は、ウイルス性肝炎を処置する方法、ウイルス性肝炎の処置に有用な化合物、およびこのような化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
肝炎は、肝臓の炎症に関与する様々な状態を指す。ウイルス性肝炎は、いくつかのタイプ（例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、およびＥ型肝炎）があり、ウイルス感染が原因となる肝臓の炎症である。各種のウイルス性肝炎は、異なった症状を示してもよく、処置および予防に対する様々なアプローチによって特徴付けられてもよい。例えば、ワクチンは、Ａ型およびＢ型肝炎に対して開発されているが、Ｃ型またはＥ型肝炎に対しては開発されていない。
【０００５】
慢性Ｃ型肝炎の処置の主な目標は、血液から検出可能なウイルスＲＮＡを取り除くことである。処置完了後の２４週間、血中に検出可能なＣ型肝炎ウイルスＲＮＡを欠いている患者は、概して、好ましい予後であり、このウイルスから治癒していると考えてよい。このような状態は、持続性ウイルス学的応答として知られている。持続性ウイルス学的応答に到達していない患者に関しては、肝臓の瘢痕（線維化）の進行を遅らせるなどの他のより僅かな処置の利益があってもよい。
【０００６】
Ｃ型肝炎ウイルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ：ＨＣＶ）の処置は、通常、注射可能なインターフェロン（もしくは注射可能なペグ化インターフェロン）、リバビリン、またはそれらの組合せの投与を伴う。インターフェロンアルファは、ウイルス感染に応答して細胞によって分泌される天然に存在する糖タンパク質である。インターフェロンアルファは、膜受容体に結合することによってその効果を発揮する。受容体結合によって一連の細胞内シグナリング事象が開始され、最終的には、ある種の遺伝子の発現増強をもたらす。これは、リンパ球による標的細胞の死滅の増大、および感染した細胞におけるウイルス複製の阻害を含むある種の細胞活性の増強および誘導へと導く。リバビリンは、広範囲のウイルスに対して活性を有する合成ヌクレオシドである。
【０００７】
インターフェロンアルファは、リバビリンの有無に関わらず、多くの副作用と関連している。インフルエンザに似た症状、うつ状態、発疹、他の普通と異なる反応および異常な血球数は、このような副作用の共通した例である。リバビリンは、異常な胎児発育の重大な危険性と関連している。したがって、妊娠の可能性のある女性は、陰性の妊娠検査の報告が得られるまで、治療を開始すべきではない。女性患者は、処置中に妊娠することを避けるように助言される。インターフェロンアルファおよびリバビリンを使用している患者は、月におよそ１回、処置の開始時には幾分より頻繁に、血液検査をするように助言される。ある種の患者群、例えば、貧血、心疾患または腎臓病である患者は、リバビリンを摂取することができない。このような場合には、ペグ化されたインターフェロンアルファが、通常、単独で処方される。Ｃ型肝炎を患っている患者（例えば、進行した肝疾患でもある患者）の中には、重大な副作用の危険性があるために、インターフェロンアルファまたはペグ化されたインターフェロンアルファを摂取しないように助言される者もいる。このような患者に対して、従来の利用可能な処置方法は、Ｃ型肝炎の処置に効果があり、安全なものとして認識されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、Ｃ型肝炎の処置に有効な方法を開発することが、当該技術分野において必要とされている。理想的な処置方法は、幅広い患者において持続性ウイルス学的応答を達成することである。このような処置は、容易に利用可能である活性な作用物質を採用し、最小の副作用を有する。インターフェロンアルファの同時投与が採用される場合、理想的な処置方法は、伝統的な処置方法と比較して、インターフェロンの量を減少させること（即ち、投与回数の減少、投与当たりの量の減少、またはそれらの両方）が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
開示の要旨
本発明は、ウイルス性Ｃ型肝炎を処置するための知られている方法の上述した１以上の欠点を解決しようとすることに向けられている。
【００１０】
次に、一態様では、本開示は、Ｃ型肝炎を患っている患者を処置する方法を記載する。この方法は、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される、治療的に有効な量の化合物を患者に投与することを含む。
【００１１】
別の態様では、本開示は、ウイルス性肝炎を患っている患者を処置する方法を記載する。この方法は、式Ｉ：Ｒ１−ＮＨＣＯ−Ｒ２の構造を有する、治療的に有効な量の第１化合物を患者に投与することを含む。式Ｉ中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、体液および組織においてＮＨＣＯ基の改善された安定性を提供する部分から選択される。この態様の一局面では、第１化合物は、ニタゾキサニドでもチゾキサニドでもない。
【００１２】
さらに別の態様では、本開示は、治療的に有効な量のニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を患者に投与することを含む、Ｃ型肝炎を患っている患者を処置する方法における改善を記載する。
【００１３】
さらに別の態様では、本開示は、Ｃ型肝炎を患っている患者を処置する方法を記載する。この方法は、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される化合物、またはそれらの混合物の治療的に有効な量を含む第１組成物を所定期間にわたって患者に投与することによって患者を前処置することを含む。該方法は、所定期間後に、活性な作用物質を含む第２組成物の治療的に有効な量をさらに患者に投与することを含む。
【００１４】
さらに別の態様では、本開示は、（ａ）ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される１以上の化合物；（ｂ）インターフェロン；および（ｃ）抗糖尿病薬を含む組成物を記載する。
【００１５】
さらに別の態様では、本開示は、本明細書中に開示している処置方法に効果的な組成物を記載する。
本発明の好適な実施形態では、以下の方法などが提供される：
（項目１）
Ｃ型肝炎を患っている患者を処置する方法であって、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体、またはそれらの混合物から選択される化合物の治療的に有効な量を該患者に投与することを含む、方法。
（項目２）
前記化合物が、薬学的に許容可能な担体をさらに含む組成物の形態で投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記組成物が、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される化合物の混合物を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記組成物が、１以上の付加的な生物学的に活性な作用物質をさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目５）
約３日間と約２４週間との間の期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与し、続いて、約１週間と約４８週間との間の期間、前記化合物およびインターフェロンを前記患者に投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
約３日間と約２年間との間の期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
１以上の付加的な活性な作用物質を前記患者に投与することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記１以上の付加的な活性な作用物質がインターフェロンを含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記インターフェロンが、前記化合物とは別々に前記患者に投与される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記インターフェロンが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、またはインターフェロンα−２ａもしくはインターフェロンα−２ｂのポリエチレングリコール誘導体である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記インターフェロンが、約１週間〜約４８週間の期間にわたって、前記患者に投与される、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記インターフェロンが、約１週間から約４〜１２週間までの期間にわたって、前記患者に投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記インターフェロンが、週に１回〜３回、前記患者に投与される、項目８に記載の方法。
（項目１４）
前記化合物で所定期間にわたって前記患者を処置した後、前記インターフェロンの投与が開始される、項目８に記載の方法。
（項目１５）
前記所定期間が、約３日間と約６ヶ月間との間である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記所定期間が、約１週間と約４週間との間である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記化合物が、所定の処置期間にわたって１日に１〜３回、前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記１以上の付加的な活性な作用物質が、抗糖尿病薬を含む、項目７に記載の方法。
（項目１９）
前記糖尿病薬が、前記化合物とは別々に投与される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記組成物が、前記化合物および１以上の付加的な活性な作用物質を含む、項目２に記載の方法。
（項目２１）
前記組成物が、抗糖尿病薬をさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記組成物が、インターフェロンをさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記組成物が、インターフェロンおよび抗糖尿病薬をさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
Ｃ型肝炎を患っている患者を処置する方法であって：
（ａ）ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される化合物、またはそれらの混合物の治療的に有効な量を含む第１組成物を所定期間にわたって患者に投与することによって、該患者を前処置すること；
（ｂ）該所定期間の後、活性な作用物質を含む第２組成物の治療的に有効な量を該患者に投与すること
を含む、方法。
（項目２５）
前記所定期間が、約３日間と約３ヶ月間との間である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記所定期間が、約１週間と約４週間との間である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記活性な作用物質が、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、およびインターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα−２ｂのポリエチレングリコール誘導体から選択されるインターフェロンである、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
第２組成物が、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体、またはそれらの混合物から選択される化合物をさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
ウイルス性肝炎を患っている患者を処置するための方法であって、該方法は、式Ｒ１−ＮＨＣＯ−Ｒ２を有する第１化合物の治療的に有効な量を該患者に投与することを含み、式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、体液および組織において該ＮＨＣＯ基の改善された安定性を提供する部分から選択され、ただし、該化合物は、ニタゾキサニドでもチゾキサニドでもない、方法。
（項目３０）
前記化合物の前記ＮＨＣＯ基の反応性が、Ｒ１またはＲ２のいずれかとして水素を有する類似化合物の反応性と比較して、開裂反応に対して減少する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
Ｒ１およびＲ２が、独立して、置換環式基、未置換環式基、置換複素環式基、および未置換複素環式基から選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ１およびＲ２の両方は、必要に応じて芳香族である、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記第１化合物が、組成物の形態であって、該組成物が、薬学的に許容可能な担体をさらに含む、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記組成物が、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、およびインターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα−２ｂのポリエチレングリコール誘導体から選択される付加的な活性な作用物質をさらに含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記第１化合物が、約１週間と約２年間との間の期間にわたって、前記患者に投与される、項目２９に記載の方法。
（項目３５）
約１週間と約４８週間との間の期間にわたって、前記患者にインターフェロンを投与することをさらに含む、項目２９に記載の方法。
（項目３６）
前記インターフェロンを用いた前記処置期間が、前記化合物による処置が開始されてから１２週間後に開始される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
処置されるべき前記ウイルス性肝炎がＣ型肝炎である、項目２９に記載の方法。
（項目３８）
治療的に有効な量のインターフェロンを用いてＣ型肝炎を患っている患者を処置するための方法であって、その改善点が、治療的に有効な量のニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を該患者に投与することを含む、方法。
（項目３９）
前記患者において持続性応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量が、ニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を投与しない前記患者において持続性応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量と比較して減少している、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記患者において持続性応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量が、リバビリンと該インターフェロンとの組合せで処置される場合に患者において持続性応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量と比較して減少している、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記方法が、リバビリンと前記インターフェロンとの組合せでＣ型肝炎を処置する方法と比較して、処置後に血清のＨＣＶ ＲＮＡが減少した、増加した機会を前記患者に提供する、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記方法が、リバビリンと前記インターフェロンとの組合せでＣ型肝炎を処置する方法と比較して、処置後に血清のＨＣＶ ＲＮＡが減少した、類似した機会を前記患者に提供する、項目３８に記載の方法。
（項目４３）
前記方法が、リバビリンと前記インターフェロンとの組合せでＣ型肝炎を処置する方法と比較して副作用を生じさせることがより少ない、項目３８に記載の方法。
（項目４４）
組成物であって、
（ａ）ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される１以上の化合物；
（ｂ）インターフェロン；ならびに
（ｃ）抗糖尿病薬
を含む、組成物。
（項目４５）
前記インターフェロンが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、およびインターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα−２ｂのポリエチレングリコール誘導体から選択される、項目４４に記載の組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１ａ】図１ａは、ＨＣＶレプリコンを含む細胞株におけるＨＣＶ複製に対して、ニタゾキサニドとインターフェロンアルファ−２ｂまたは２’−Ｃ−メチルシチジンとの相乗活性を例証するグラフである。
【図１ｂ】図１ｂは、ＨＣＶレプリコンを含む細胞株におけるＨＣＶ複製に対して、ニタゾキサニドとインターフェロンアルファ−２ｂまたは２’−Ｃ−メチルシチジンとの相乗活性を例証するグラフである。
【図２ａ】図２ａは、ＨＣＶレプリコンを含む細胞株が、最初にニタゾキサニドで処理され、次にニタゾキサニド＋インターフェロンアルファ−２ｂで処理された場合の相乗活性を例証するグラフである。
【図２ｂ】図２ｂは、ＨＣＶレプリコンを含む細胞株が、最初にニタゾキサニドで処理され、次にニタゾキサニド＋インターフェロンアルファ−２ｂで処理された場合の相乗活性を例証するグラフである。
【図３】図３は、実施例５に記載される実験のための参加者の選択を示す患者の配置チャートである。
【図４】図４は、実施例５に記載され、様々な処置群に対する時間経過の平均の定量的血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルを示すグラフである。
【図５】図５は、実施例５に記載され、様々な患者群に対する経時的な定量的血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルを示すグラフである。
【図６】図６は、実施例６に記載される実験のための参加者の選択を示す患者の配置チャートである。
【図７】図７は、実施例６に記載され、ペグ化されたインターフェロンアルファ−２ｂ＋アリニア（Ａｌｉｎｉａ）（登録商標）または偽薬のいずれかを投与された患者についての時間に対する血小板数を示すグラフである。
【図８】図８は、実施例６に記載され、ペグ化されたインターフェロンアルファ−２ｂ＋アリニア（登録商標）または偽薬のいずれかを投与された患者についての時間に対する好中球数を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
定義および命名：
本発明を詳細に説明する前に、特に明記しない限り、本発明は、特定の投薬量、製剤または使用方法に限定されず、これらは変更してもよいことは理解されたい。また、本明細書中で用いられる専門用語は、特定の態様のみを記述することを目的とするものであって、限定することを意図していないことも理解されたい。
【００１８】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられるとき、単数形の「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」には、文脈によって明確に他に明示されていなければ、複数形の指示対象が含まれることに留意しなければならない。したがって、例えば、「１つの剤形（ａ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」とは、単一の剤形だけでなく、２以上の異なった剤形の組合せも指し、「１つの活性な作用物質（ａｎ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）」は、単一の活性な作用物質のみならず、複数の活性な作用物質の組合せを指す、等である。
【００１９】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられるとき、用語「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例として（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「などの（ｓｕｃｈ ａｓ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などは、より一般的な対象物をさらに明確にする例を紹介することが意図される。特に明記されなければ、これらの例は、本発明を理解する手助けとしてのみ提供され、いずれかの方法で限定されることは意図していない。
【００２０】
特に明記されなければ、本明細書中で用いられている全ての技術的および科学的用語は、本発明が関連する当業者によって通常理解される意味を有する。本明細書中に記載されている方法および材料に類似するかまたは同等である任意の方法および材料は、本発明の実施または試験に有用であり得るが、好ましい方法および材料は下記に説明されている。本発明の説明に特に重要な特定の専門用語は、下記に定義されている。
【００２１】
本発明の化合物に言及する場合、特に明記されなければ、用語「化合物」は、特定の分子的実体だけでなく、下記のような分子的実体への修飾が適切である場合、その医薬として許容され、薬理学的に活性な類似体、例えば、限定されないが、塩、多形、エステル、アミド、プロドラッグ、付加物、結合体、活性代謝物なども包含することが意図される。
【００２２】
用語「処置すること」および「処置」とは、本明細書中で使用されるとき、症状の重症度および／または頻度の減少、症状および／または根本にある原因の排除、症状および／またはそれらの根本にある原因の発症の予防（例えば、予防的治療）、損傷の改善または修復、あるいは感染強度の減少を意味する。
【００２３】
本発明の化合物の「有効量」および「治療的に有効な量」なる用語は、非毒性であるが、所望の効果を提供するのに十分な量の薬物または作用物質を意味する。
【００２４】
「薬学的に許容可能な」とは、生物学的に望ましくないことも他の点で望ましくないこともない材料を意味し、即ち、この材料は、いずれの望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、含まれる組成物の他の成分のいずれとも有害な方法で相互作用することなしに、患者に投与される医薬組成物に組み入れることができる。用語「薬学的に許容可能な」は、医薬としての担体または賦形剤を指すために用いられるとき、この担体または賦形剤は、毒性および製造試験に必要とされる標準を満たしているか、または連邦食品医薬品局（Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって作成された非活性成分ガイド（Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ）に含まれていることが意味される。
【００２５】
「患者」、または「対象者」とは、処置が望まれるいずれかの動物を意味する。患者は、哺乳動物であり得て、典型的には、本明細書中に用いられるとき、患者はヒト個体である。
【００２６】
本開示は、式Ｉ：Ｒ１−ＮＨＣＯ−Ｒ２の化合物、並びに肝炎、特にＣ型肝炎の処置におけるそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物を含む。
【００２７】
式Ｉの一態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＮＨＣＯ基を安定化する（即ち、その基の改善された安定性を提供する）部分から選択される。「安定化する」とは、未置換のＮＨＣＯ基（例えば、ＮＨ２ＣＯＨ、Ｒ１−ＮＨＣＯＨ、ＮＨ２ＣＯ−Ｒ２など）と対比して、即ち、Ｒ１またはＲ２のいずれかとして水素を有する類似化合物と比較して、体液および組織中で反応する傾向が低いことを意味する。このような反応には、ＮＨＣＯ基の切断（例えば、窒素−炭素結合の破壊）、ＮＨＣＯ基への付加、置換反応、水素化反応、水和反応、酸化反応、還元反応などが含まれる。
【００２８】
一態様では、式Ｉの化合物は、ニタゾキサニドおよびチゾキサニドを除く。別の態様では、式Ｉの化合物は、ニタゾキサニドおよびチザキサニドを含む。
【００２９】
別の態様では、Ｒ１およびＲ２は、各々、置換または未置換の環式基である。このような基は、複素環式基または炭素環式基、例えば、アリールまたはシクロアルキル基であってもよい。一つの例では、Ｒ１は、複素環であり、Ｒ２は、アリールであり、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換される。式Ｉの化合物の別の例となる基は、Ｒ１およびＲ２がともにベンゼンである化合物を含み、各々は、１〜３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００３０】
さらに別の態様では、Ｒ１は、１〜３個の置換基で置換されたチアゾールおよびチアジアゾールから選択され、Ｒ２は、１〜３個の置換基で置換されたベンゼンである。
【００３１】
Ｒ１およびＲ２に対する置換基の例には、ＯＨ、アルコキシ、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、エステル、チオアルキル、および官能基が挙げられる。具体的な例には、フルオロ、ブロモ、ＯＡｃ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３などが挙げられる。
【００３２】
Ｒ１およびＲ２に対する複素環式基の例には、芳香族複素環式基または飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環式基（脂環式複素環式基）が挙げられる。このような基は、炭素原子に加えて、少なくとも１個のヘテロ原子（好ましくは１〜４個のヘテロ原子（単数または複数）、より好ましくは１〜２個のヘテロ原子（単数または複数））を含み、１〜３個の異種のヘテロ原子（好ましくは１〜２種のヘテロ原子（単数または複数））を含んでもよい。本明細書中で使用するとき、用語「ヘテロ原子」は、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子を含むことが意図される。
【００３３】
「芳香族複素環式基」の例には、芳香族単環式複素環式基、例えば５または６員の芳香族単環式複素環式基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾイル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど）；芳香族縮合複素環式基、例えば８〜１２員の芳香族縮合複素環式基（例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、アルファ−カルボリニル、ベータ−カルボリニル、ガンマ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダイジニル）；好ましくは、上述した、ベンゼン環と縮合した５−もしくは６−員の芳香族単環式複素環式基からなる複素環式基、または同一であるかもしくは異なっている上述した５−もしくは６−員の芳香族単環式複素環式基と縮合した上述した５−もしくは６−員の芳香族単環式複素環式基からなる複素環式基が挙げられる。
【００３４】
「非芳香族複素環式基」の例には、３〜８員（好ましくは５若しくは６員）の飽和または不飽和（好ましくは飽和）非芳香族複素環式基（脂肪族複素環式基）、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルが挙げられる。
【００３５】
式Ｉの構造を有する化合物の一態様では、Ｒ１は複素環である。別の態様では、Ｒ１は、２または３個のヘテロ原子を含む複素環である。さらに別の態様では、Ｒ１は、置換された複素環であり、２または３個のヘテロ原子を含む。さらに別の態様では、Ｒ１は、ヒドロキシド、ハロゲン（即ち、ヨード、クロロ、ブロモ、またはフルオロ）、アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３）、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）、エステル（例えば、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ）、チオアルキル（例えば、ＳＣＨ３）、ＯＡｃ、およびアルキル（例えば、ＣＨ３）から選択される１、２、または３個の基で置換された複素環である。例えば、Ｒ１は、チアゾールまたは置換されたチアゾールである。
【００３６】
式Ｉの構造を有する化合物の一態様では、Ｒ２はアリールである。別の態様では、Ｒ２は、置換されたアリールである。さらに別の態様では、Ｒ２は、２、３、または４個の置換基を含むアリールである。別の態様では、Ｒ２は、アリールであり、（式Ｉのカルボニル基へのアリール基の結合点と比べて）オルトおよびメタ位で置換基を含む。なお別の態様では、Ｒ２は、ヒドロキシド、ハロゲン（即ち、ヨード、クロロ、ブロモ、またはフルオロ）、アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３）、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）、エステル（例えば、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ）、チオアルキル（例えば、ＳＣＨ３）、ＯＡｃ、およびアルキル（例えば、ＣＨ３）から選択される２以上の置換基を含むアリールである。
【００３７】
式Ｉの構造を有する化合物の一態様では、この化合物におけるＮＨＣＯ基の反応性は、Ｒ１またはＲ２のいずれかとして水素を有する類似化合物の反応性と比較して、開裂反応に対して減少している。
【００３８】
別の態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換された環式基、未置換の環式基、置換された複素環式基、および未置換の複素環式基から選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ１とＲ２の両方のいずれかは、必要に応じて芳香族である。さらに別の態様では、Ｒ１およびＲ２は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、脂環式、置換された脂環式、複素環式、および置換された複素環式から選択される。さらに別の態様では、Ｒ１およびＲ２は、各々、ＯＨ、ＮＯ２、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロ（例えば、ＦおよびＢｒ）、アルキル（例えば、メチル）、フルオロアルキル（例えば、フルオロメチル）、エステル（例えば、ＯＡｃ、およびＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ）、およびチオアルキル（例えば、チオメチル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。なお更なる態様では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、複素環式である。なお更なる態様では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、１〜３個のヘテロ原子を含む。さらに別の態様では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、芳香族単環式複素環、芳香族縮合複素環、および非芳香族複素環から選択される複素環式基を含む。なお更なる態様では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、アルファ−カルボリニル、ベータ−カルボリニル、ガンマ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダイジニル）、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピペラジニルから選択される複素環式基を含み、そのうちいずれかは、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換されてもよい。別の態様では、Ｒ１は、１〜３個の置換基で必要に応じて置換された複素環式基であり、およびＲ２は、１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたアリールである。さらに別の態様では、Ｒ１は、１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたチアゾールまたはチアジアゾールである。なお更なる態様では、Ｒ２は、１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである。なお更なる態様では、Ｒ１およびＲ２はともに、各々が１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたアリールである。
【００３９】
式Ｉの構造を有する化合物の例には、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ＲＭ−４８０３、ＲＭ−４８１９、ＲＭ−４８３２、およびＲＭ−４８５０が挙げられ、ここでは、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ＲＭ−４８１９、ＲＭ−４８３２、およびＲＭ−４８５０が特に好ましい。これらの化合物の構造は、下記のリストに示される：
【００４０】
【化１】
下記に記載される通り、本開示の組成物は、活性な作用物質として、薬学的に許容可能な形態で式Ｉの構造を有する化合物を含む。所望により、この組成物は、１以上の付加的な活性な作用物質（下記にも詳細に記載されている）をさらに含むことができる。それが適切である場合、いずれかの活性な作用物質は、化合物自体の形態で、および／または塩、多形、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体などの形態で投与することができるが、ただし、その塩、多形、エステル、アミド、プロドラッグまたは誘導体が、薬理学的に適切であるという条件に限る。それが適切である場合、活性な作用物質の塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび他の誘導体は、合成有機化学の当業者に知られている標準的な手法を用いて調製することができ、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第４版（ニューヨーク：ウィリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），１９９２）に説明されている。鏡像異性形態で存在し得る任意の活性な作用物質に関して、この活性な作用物質は、ラセミ体として、または鏡像異性的に富んだ形態としてのいずれかで本組成物に取り込まれることが可能である。
【００４１】
式Ｉの構造を有する化合物は、文献に記載の方法に従って調製することができる。例えば、化合物１ａおよび１ｂの調製は、それぞれ、米国特許第３，９５０，３５１号、および国際公開第ＷＯ９５／２８３９３号に記載されている。１ａおよび１ｂの類似体および誘導体、並びに式Ｉの範囲に含まれる構造を有する他の化合物を調製する合成法は、当業者に明らかである知られた手法を採用する。
【００４２】
本開示に係る医薬組成物は、本明細書中に記載されているように、式Ｉの構造を有する化合物を含む。また、このような医薬組成物は、（１）式（Ｉ）の構造を有する１以上の付加的な化合物；（２）本明細書に開示されている１以上の薬学的に許容可能な担体；および（３）本明細書に記載されている１以上の付加的な成分を含むことができる。この組成物は、０．０５重量％〜９５重量％の活性な作用物質（単数または複数）、並びに残りの５重量％〜９９．９５重量％を形成する薬学的に許容可能な担体（単数または複数）および任意の付加的な成分（複数）を含むことができる。
【００４３】
１以上の付加的な活性な作用物質は、本明細書に記載されている医薬組成物および処置方法において含むことができる。一態様では、付加的な活性な作用物質は、肝炎の処置に効果的である。例えば、この組成物は、Ｃ型肝炎の処置に有用な１以上の付加的な治療薬、例えばリバビリン、および免疫刺激剤、例えばインターフェロン、例えばインターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂの誘導体、例えばインターフェロンα−２ｂのポリエチレングリコール結合形態、インターフェロンα−２ａ、またはインターフェロンアルファコン−１を含むことができる。また、特定の例には、オメガ（Ｏｍｅｇａ）ＩＦＮ（バイオメディスンズ・インコーポレイテッド（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州エメリービル（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ））；ＢＩＬＮ−２０６１（ベーリンガー・インゲルハイム・ファーマ・ケイ・ジー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａ ＫＧ）、インゲルハイム、ドイツ）；サムメトレル（Ｓｕｍｍｅｔｒｅｌ）（エンド・ファーマシューティカルズ・ホールディングズ・インコーポレイテッド（Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ
Ｉｎｃ．）、ペンシルバニア州チャズフォード（Ｃｈａｄｄｓ Ｆｏｒｄ，ＰＡ））；ロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ）Ａ、ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ペガシスおよびリバビリン、並びにセルセプト（ＣｅｌｌＣｅｐｔ）（エフ．ホフマン−ラ・ロシュ・リミテッド（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＬＴＤ）、バーゼル（Ｂａｓｅｌ）、スイス）；ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）（グラクソ・スミス・クライン・パブリック・リミテッド・カンパニー（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ）、オックスブリッジ（Ｕｘｂｒｉｄｇｅ）、イギリス）、アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）−α（ヒューマン・ゲノム・サイエンシーズ・インコーポレイテッド（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、メリーランド州ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ））；レボビリン（Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）（アイシーエヌ・ファーマシューティカルズ（アイ・シー・エヌ・ファーマシューティカルズ（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、カリフォルニア州コスタメサ（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ））；ＩＤＮ−６５５６（イドゥン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド（Ｉｄｕｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））；ＩＰ−５０１（インデバス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド（Ｉｎｄｅｖｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、マサチューセッツ州レキシントン（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ））；アクチミュン（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）（インターミュン・インコーポレイテッド（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州ブリズベン（Ｂｒｉｓｂａｎｅ，ＣＡ））；インファージェン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）Ａ（インターミュン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州ブリズベン）；ＩＳＩＳ １４８０３（アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、カリフォルニア州カールズバッド（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）／エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド（Ｅｌａｎ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、ニューヨーク州ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）；ＪＴＫ−００３（日本たばこ産業株式会社、東京、日本）；セプレン（Ｃｅｐｌｅｎｅ）、ペガシスおよびセプレン（マキシム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Ｍａｘｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州サンディエゴ）；シバシル（Ｃｉｖａｃｉｒ）（バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、フロリダ州ボーカラトーン（Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ））；イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）Ａおよびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）（リジーンアールエックス・バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（ＲｅｇｅｎｅＲｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍｉｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、メリーランド州ベセスダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）／サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、カリフォルニア州サンマテオ（Ｓａｎ Ｍａｔｅｏ，ＣＡ））；レボビリン（Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）（リバファーム・インコーポレイテッド（Ｒｉｂａｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州コスタメサ）；ヘプタザイム（Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ）（リボザイム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、コロラド州ボールダー（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ））；イントロンＡ、ＰＥＧ−イントロン、レベトロン（Ｒｅｂｅｔｒｏｎ）、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ＰＥＧ−イントロン／リバビリン（シェーリング−プラウ・コーポレイション（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ニュージャージー州ケニルワース（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ））；ザダジム（Ｚａｄａｚｉｍ（サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、カリフォルニア州サンマテオ）；レビフ（Ｒｅｂｉｆ）（セロノ（Ｓｅｒｏｎｏ）、ジュネーブ、スイス）；ＩＦＮ−βおよびＥＭＺ７０１（トランジション・セラピューティクス・インコーポレイテッド（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）、オンタリオ、カナダ）；Ｔ６７（ツラリク・インコーポレイティッド（Ｔｕｌａｒｉｋ Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ））；ＶＸ−４９７（ベルテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、マサチューセッツ州ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ））；ＶＸ−９５０／ＬＹ−５７０３１０（ベルテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド、マサチューセッツ州ケンブリッジ／（イーライリリー・アンド・カンパニー・インコーポレイテッド（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．Ｉｎｃ．），インディアナ州インディアナポリス（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ））；オミフェロン（Ｏｍｎｉｆｅｒｏｎ）（ビラゲン・インコーポレイテッド（Ｖｉｒａｇｅｎ Ｉｎｃ．）、フロリダ州プランテーション（Ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＦＬ））；および、ＸＴＬ−００２（バイオファーマシューティカル・リミテッド（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．），レホボト（Ｒｅｈｏｖｏｔ）、イスラエル）が挙げられる。
【００４４】
抗肝炎薬に加えて、またはその代わりに、本明細書に記載されている医薬組成物および方法は、必要に応じて１以上の付加的な活性な作用物質を含むことができる。付加的な活性な作用物質には、糖尿病および高インスリン血症などの内分泌系の障害の処置に有効な作用物質が含まれる。抗糖尿病薬の例には、インスリン、プラムリンチド、エクセナチド、スルホニルウレア類（例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）、メグリニチド類（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、ビグアニド類（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン）、およびα−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボーズ、メグリトール）が挙げられる。このような活性な作用物質は、インスリンの血漿中濃度を調節するために、本明細書に開示されている化合物の投与前またはその投与と同時のいずれかで投与することができる。同時に投与される場合、このような付加的な活性な作用物質は、本明細書に開示されている化合物を含む同製剤の一部として投与することができ、またはそれらは、別々の製剤で投与することができる。同様に、他の活性な作用物質、例えば、肝臓の疾患の処置に有効な作用物質も本明細書に開示されている化合物とともに用いることができる。
【００４５】
本明細書に記載されている使用に適切である本開示の化合物を含む医薬組成物も薬学的に許容可能な担体を含むことができる。適切な医薬的な担体は、例えば、組成物の投与の方法に依存し得て、それらは当業者に承認される。
【００４６】
薬学的に許容可能な担体は、固体もしくは液体、またはそれらの混合物であってもよい。薬学的に許容可能な担体は、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、乳化剤、着色剤などの材料である。結合剤は、凝集性を与えるために用いられ、したがって、この組成物は、（例えば、移植片または錠剤として）未処理のままであることが保証される。適切な結合剤の材料には、限定されないが、重合体マトリックス、ハイドロゲル、スターチ（例えば、コーンスターチおよびプレゼラチン化スターチ）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、およびラクトース）、ポリエチレングリコール、ワックス、並びに天然ガムおよび合成ガム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース重合体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）、およびビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）が含まれる。潤滑剤は、製造を円滑に進めるために用いられ、圧力から開放された場合、粒子の流れを促進し、および粒子キャッピング（即ち、粒子破砕）を妨げる。有用な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸である。崩壊剤は、この組成物の崩壊を促進するために用いられ、一般には、スターチ、クレイ、セルロース、アルギン、ガム、または架橋された重合体である。充填剤には、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロースなどの材料、並びにマンニトール、ウレア、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性材料が含まれる。界面活性剤は、湿潤剤であり、脂肪酸塩などのイオン性材料およびプルロニクス（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ）（商標）（例えば、Ｆ−１２７、Ｌ−１２２、Ｌ−１０１、Ｌ−９２、Ｌ−８１、およびＬ−６１）などの非イオン性材料が含まれてもよい。
【００４７】
例えば、本明細書に開示されている組成物のための薬学的に許容可能な担体は、１以上の生体適合性重合体を含むことができる。「生体適合性」とは、インビボにおける移植または注入によるなどの生物環境に供されると、有害反応を誘発しない材料を意味する。さらに、一態様では、生体適合性材料は、インビボにおいて投与されると免疫応答を誘発しない。特に明示がなければ、生体適合性材料には、生体浸食性、生分解性および生体吸収性である材料が含まれる。
【００４８】
生体適合性重合体などの重合体担体は、本明細書に記載されている単量体単位のいずれかのホモ重合体または共重合体であり得る。さらに、共重合体は、任意の特定の構造（ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ）に限定されず、ランダム、交互、ブロック（マルチブロックを含む）、星型、櫛型、グラフト、およびデンドリマー型共重合体、並びにそれらの組合せからなっていてもよい。１を超える生体浸食性重合体のブレンドも本開示の範囲内である。架橋された重合体および架橋され得る重合体は、このような架橋が本明細書に記載されている化合物を形成する材料の能力（例えば、生体浸食する材料の能力）に有害に影響しない限り、用いることができることは承認される。例えば、可逆的な架橋（ここで、該架橋は、非共有的および／または弱共有的分子間結合を含む）は、組成物の投与前に存在してもよく、またはこのような結合はインビボで形成されてもよい。
【００４９】
適切な生体浸食性重合体には、ポリ（オルトエステル）類、ポリ（ラクトン）類、例えばポリ（ε−カプロラクトン）およびポリ（γ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド）類、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコリド）類、ポリ（グリコール酸）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、無水物の重合体類、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、α−ヒドロキシカルボン酸の重合体およびそれらの誘導体、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、スターチ、セルロースおよびセルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カゼイン、デキストラン類、多糖類、フィブリノーゲン、ポリ（エーテルエステル）マルチブロック共重合体、ポリ（エーテル）類、例えばポリ（エチレングリコール）、およびポリ（ブチレンテレフタレート）、チロシン誘導ポリカーボネート類、ポリ（ヒドロキシル酸）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキルカーボネート）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、分解性ポリエステル、ポリ（マレイン酸）、ポリ（タルトロン酸）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリホスファゼン類、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（アルキレンオキシド）−ポリ（エステル）ブロック共重合体、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ベータ−ブチロラクトン）、ポリ（ガンマ−ブチロラクトン）、ポリ（ガンマ−バレロラクトン）、ポリ（ｄ−デカノラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（１，４−ジオキサン−２−オン）もしくはポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）、またはそれらの組合せ（即ち、構成要素の単量体単位、ブレンドなどの共重合体）が含まれてもよい。
【００５０】
生分解性重合体の例には、合成重合体、例えば乳酸およびグリコール酸の重合体、ポリ無水物類、ポリ（オルト）エステル類、ポリウレタン類、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、およびポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、および天然重合体、例えばアルギン酸塩および他の多糖類、例えばデキストランおよびセルロース、コラーゲン、それらの化学的誘導体（置換、化学基、例えばアルキル、アルキレンの付加、水酸化、酸化、および当業者によって通常なされる他の修飾）、アルブミンおよび他の親水性タンパク質、ゼインおよび他のプロラミン類および疎水性タンパク質、それらの共重合体およびそれらの混合物が挙げられる。一般に、これらの材料は、インビボでは酵素的な加水分解によるかまたは水に晒させるかのいずれかによって、表面またはバルクの浸食によって分解する。
【００５１】
組成物の成分（複数）は、薬学的に許容可能な担体全体で均一に分布されてもよく、または濃度勾配の局在化した領域が存在してもよい。「均一な分布」とは、分子の均一性、並びにバルクまたは巨視的な均一性の例を含むことが意図される。例えば、活性な作用物質は、（溶媒内に均一に分布される溶質に関して）分子レベルで、または（担体全体を通じて均一に分布される活性な作用物質の別々の粒子に関して）巨視的なレベルで均一に分布することができる。組成物の成分（複数）は、薬学的に許容可能な担体に（共有結合的に、または物理的吸着やイオン的な結合などを含む他の方法で）結合することができる。
【００５２】
水性または他の溶媒系の剤形として（例えば、非経口投与のために）投与される組成物に対しては、種々の液体担体を用いることができる。水溶液には、塩、緩衝剤などが含まれてもよい。非水性液体担体には、例えば、脂肪油類、例えばオリーブ油およびコーン油、合成脂肪酸エステル類、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、低分子量アルコール、例えばプロピレングリコール、合成親水性重合体、例えばポリエチレングリコール、リポソームなどが含まれ得る。
【００５３】
１以上の薬学的に許容可能な担体に加えて、本明細書に開示されている１以上の化合物を含み、本明細書に記載されている使用に適した医薬組成物も１以上の付加的な成分を含むことができる。付加的な成分（複数）には、例えば、塩、緩衝剤、浸透増強剤、吸収促進剤、ゲル形成材料、例えば重合体、視覚化補助剤、分散剤、安定化剤、賦形剤、および可塑剤が含まれる。
【００５４】
緩衝剤は、分析物の濃度を所望の範囲内に維持させることを補助するために採用される化合物（複数）または溶液（複数）である。例えば、薬学的に許容可能なｐＨ緩衝剤は、溶液の酸性度または塩基性度を薬学的に許容可能な範囲内に維持するために用いられる。本明細書に開示されている組成物において使用するための緩衝剤は、いずれかの知られているかまたは今後発見される緩衝剤であってもよい。
【００５５】
浸透増強剤には、メンブレンなどの境界を横切って組成物の浸透を可能にするかまたは増強する化合物が含まれる。浸透増強剤の例には、関連する文献（例えば、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，ＳｍｉｔｈおよびＭａｉｂａｃｈ編集，ＣＲＣプレス，ニューヨーク州ニューヨーク，２００５）に見出すことができ、シクロヘキサノン誘導体、環状モノテルペン類、ピロリドン類、ジオキソラン類、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびリモネンが含まれる。
【００５６】
ゲル形成材料は、重合体であるかまたは非重合体であってもよく、一般に、ゼラチン様ネットワークを形成することができる。一態様では、ゲル形成材料は、インビボではゲルを形成することができ、他の態様では、ゲル形成は、エクスビボで生じる。ゲル形成材料の例には、コラーゲン、キトサン、ペクチン、ヒアルロン酸などが含まれる。
【００５７】
分散剤は、水などの溶媒を組み合わせた（例えば、本明細書に記載されている）界面活性剤である。
【００５８】
可塑剤は、プラスチックおよび他の材料を可塑化する（即ち、軟化する）ために用いられる化合物である。例としては、プロピレングリコール、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、サリチル酸ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ステアリン酸ブチル、グリコール酸ブチルフタリルブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）、フタル酸ジエチル、アジピン酸ジイソブチル、フタル酸ジイソオクチル、リン酸ジフェニル−２−エチルヘキシル、エポキシ化大豆油、グリコール酸エチルフタリルエチル、モノオレイン酸グリセロール、クエン酸モノイソプロピル、モノ、ジ−、およびトリステアリル・シトレート、トリアセチン（グリセロールトリアセテート）、クエン酸トリエチル、および３−（２−キセノリル）−１，２−エポキシプロパンが挙げられる。
【００５９】
賦形剤は、種々の理由で、本明細書に記載されている組成物に採用され得る不活性な成分である。広範囲の賦形剤は、文献（例えば、Ｒｏｗｅら，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００６）に記載されている。
【００６０】
視覚化補助剤は、蛍光透視、磁気共鳴画像（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ：ＭＲＩ）、可視光、超音波、またはＸ線撮影（ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ）などの視覚化法を介して、薬物送達組成物またはその成分のいずれかの視覚化を補助する化合物である。当該技術分野において知られている任意の視覚化補助剤は、本明細書に開示されている組成物に用いることができる。
【００６１】
一局面では、本開示の組成物は、組成物を維持し、および／または組成物中の細菌増殖を阻害するのに有効な量で存在する１以上の防腐剤または静菌剤を含む。例としては、ビスマストリブロモフェナート、ヒドロキシ安息香酸メチル、バシトラシン、ヒドロキシ安息香酸エチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、エリスロマイシン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ドキソルビシン、ミトキサントロン、リファマイシン、クロロクレゾール、ベンザルコニウムクロリド類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【００６２】
安定化剤には、抗酸化剤などの化合物が含まれ、一例として、酸化反応を含む分解反応を阻害するかまたは遅延させるために用いられる。安定化剤の例には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ：ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ：ＢＨＡ）、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｄｉａｍｉｎｅ ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＥＤＴＡ）、トコフェロール誘導化合物、例えばアルファ−トコフェロール、亜硫酸塩剤、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、クエン酸、酢酸、およびペクチンが挙げられる。
【００６３】
本明細書に開示されている組成物またはその前駆体は、例えば、インプラントまたは錠剤のより大きな表面積を達成する孔質化剤をさらに含むことができる。孔質化剤の例には、無機塩、スクロース、界面活性剤、低分子量重合体、急速分解重合体、熱可逆性重合体沈殿物、気泡、およびキャビテーションバブルが挙げられる。
【００６４】
本明細書に開示されている組成物中の活性な作用物質（および、存在する場合には、他の有効成分）の量は、多数の因子に依存し、対象者ごとに変更する。このような因子は、当業者に明確であり、処置される特定の障害または状態、投与様式、症状の重症度、患者の年齢、体重および一般な健康状態、並びに処方する医師の判断を含む。
【００６５】
一態様では、組成物は、活性な作用物質として式Ｉの化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む。この担体は、活性な作用物質と比較して任意の適切な量で用いることができ、担体と活性な作用物質との重量比は、用途に応じて、約０．１〜１から約１００，０００〜１で変更することができる。この態様の一例では、組成物は、活性な作用物質および薬学的に許容可能な担体だけからなる。別の例では、組成物は、活性な作用物質、担体、および１以上の付加的な成分、例えば本明細書に記載されているものを含む。なお更なる例では、組成物は、活性な作用物質、第２の活性な作用物質、１以上の担体、および１以上の付加的な成分を含む。
【００６６】
本明細書に開示されている式Ｉの構造を有する化合物は、医薬組成物中の薬剤として、および活性な作用物質として有用である。一態様では、このような化合物および組成物は、ウイルス性肝炎の処置に有用である。特に、この化合物および組成物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を患っている患者の処置に有用である。
【００６７】
別の態様では、本明細書に記載されている化合物は、Ｃ型肝炎をインターフェロンで処置する改善された方法に有用であり、改善には、有効量のニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を、それを必要とする対象者に投与することが含まれる。この改善の目的で、血清ＨＣＶ ＲＮＡの減少を示している対象者の割合は、Ｃ型肝炎をインターフェロンで処置するかまたはリバビリンおよびインターフェロンの組み合わせで処置する方法と比較して増加する。さらに、患者において持続性ウイルス学的応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量は、ニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を投与されない患者における持続性ウイルス学的応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量と比較して減少させることができる。さらに、患者における持続性ウイルス学的応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量は、リバビリンおよびインターフェロンの組み合わせで処置された場合の患者における持続性ウイルス学的応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量と比較して減少させることができる。一態様では、Ｃ型肝炎を患っている患者が、（本明細書に記載されているいずれかのインターフェロンなどの）インターフェロンを用いて処置される前に、ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドを用いて前処置される処置方法が提供される。この態様および他の態様の特定の例が、以下により詳細に記載されている。
【００６８】
ニタゾキサニド、チゾキサニド、およびそれらの混合物は、Ｃ型肝炎の処置に特に効果的である。ニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を用いてＣ型肝炎患者を処置することによって、効果的な処置に必要とされるインターフェロンの量を減少させることができる場合があるが、このような減少は必要ではない。また、リバビリンの使用を完全に避けることもできる場合があるが、これも必要ではない。これらの利点は、血清ＨＣＶ ＲＮＡの減少に関して、都合よく応答する対象者の割合を同時に増加させながら得ることができる。このようにして、本開示は、Ｃ型肝炎を処置する方法を記載し、この方法は、それを必要とする対象者に有効量のニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を投与することを含む。同様に、本発明は、いずれかの前述した態様を含み、その場合、式Ｉの任意の化合物またはこのような化合物の組み合わせは、ニタゾキサニドおよびチゾキサニドの代わりに用いられる。
【００６９】
本明細書に記載されている組成物の投与は、任意の適切な投与様式および剤形を用いて実行することができる。したがって、投与は、例えば、経口、眼内、口腔、直腸、局所、非経口、経皮、経粘膜、舌下、吸入による（固体または液体組成物のいずれかを用いる）、または剤形に埋め込んだレザバを介して、であり得る。任意の所定の場合における最も適した経路は、処置される状態の性質および重症度に依存し、および用いられる式Ｉの化合物の特定の形態の性質に依存することは承認される。用語「非経口」とは、本明細書中で使用するとき、例えば、皮下、静脈、皮内、および筋内注射を含むことが意図される。用語「経皮」とは、本明細書中で使用するとき、例えば、直腸、膣、口腔、舌下、および陰茎投与を含むことが意図される。用途「吸入」とは、本明細書中で使用されるとき、鼻または口を介した吸入を含むことが意図され、組成物の吸収が、肺、並びに、例えば口、鼻、および咽喉の粘膜で起こる場合を含む。インプラントを介した投与とは、体腔内（例えば、腹腔内インプラント、眼内インプラント、関節におけるインプラントなど）、臓器内、および皮下を含む体内のいずれかに添加されたインプラント、またはいずれかに配置されたインプラントを含むことが意味される。
【００７０】
投与の意図された様式に依存して、医薬組成物は、固体、半固体、または液体、例えば錠剤、カプセル、カプレット、エアロゾル、液体、懸濁液、エマルジョン、クリーム、ゲル、坐薬、顆粒、ペレット、ビーズ、フィルム、粉末、スポンジなどであってもよい。
【００７１】
一態様では、組成物は、正確な用量の１回投与に適した単位剤形を含む。別の態様では、組成物は、経時的に組成物の制御された送達を可能にするインプラントなどのレザバを含む。
【００７２】
適切な医薬組成物および剤形は、医薬製剤の分野における当業者に知られている慣用的な方法を用いて調製することができ、それらの方法は、関連するテキストおよび文献、例えばＲｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）に記載されている。全てではないにしても、適切な剤形のいくつかの記載は、下記に提供されている。
【００７３】
経口投与に適した製剤は、カプセル、カプセル（ｃａｃｈｅｔ）、ロゼンジ、または錠剤などの別々のユニットとして提示することができ、各々は、所定量の式Ｉの化合物を含み；粉末または顆粒として；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供することができる。このような製剤は、活性な化合物および（１以上の副成分を含んでもよい）適切な担体を関連付ける工程を含む任意の適切な薬学的方法によって調製することができる。
【００７４】
錠剤は、標準的な錠剤加工手段および機器を用いて製造することができる。リバーシンに加えて、錠剤は、一般に、本明細書に記載されている不活性な、薬学的に許容可能な担体材料を含む。適切なカプセルは、硬質または軟質のいずれかであってもよく、一般に、ゼラチン、スターチ、またはセルロース性の材料からできていて、ゼラチンカプセルが好ましい。２片の硬質ゼラチンカプセルは、好ましくは、例えばゼラチンバンドなどを用いてシールされる。例えば、上記で引用される、カプセル化された医薬品を調製するための材料および方法を記載しているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照されたい。経口剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、または微粒子であって、所望により、長期間にわたって活性な作用物質の段階的な持続放出を提供するように調合されてもよい。例えば、当業者に認識されるように、剤形は、親水性重合体などの段階的に加水分解され得る材料のマトリックス中に活性な作用物質を分散させることによって、またはこのような材料で固体の薬物含有剤形を被覆することによって調合されてもよい。好ましい剤形の一例は、アリニア（登録商標）（アリニア（登録商標）添付文書および／または米国特許第５，３８７，５９８号、同第５，５７８，６２１号、同第５，９６８，９６１号、同５，８５６，３４８号、同５，８５９，１３８号、同第５，８８６，０１３号、同第５，９６５，５９０号、同第６，０２０，３５３号、および同第６，１１７，８９４号を参照）である。特に明記がなければ、本開示（実施例および特許請求の範囲を含む）では、アリニア（登録商標）に対する任意の参考文献は、一例としてのみ提供され、限定することを意味しない。このようにして、このような参考文献は、ニタゾキサニド、チゾキサニド、および／または式Ｉの構造を有する化合物を含む他の製剤と同等に適用することが意図される。
【００７５】
口腔（例えば、舌下）投与に適した製剤には、風味基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に式Ｉの化合物を含むロゼンジ；不活性な基材、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に前記化合物を含むトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）が含まれる。
【００７６】
非経口投与に適した本開示にかかる調合物には、無菌の水溶液および非水性溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。このような調製物は、好ましくは、対象とするレシピエントの血液と等張である。注射可能な水溶液は、水溶性形態の活性な作用物質を含んでもよく、または活性な作用物質の懸濁液もしくはエマルジョンを含んでもよい。非水性溶媒またはビヒクルの例は、本明細書に記載されている。また、非経口製剤は、アジュバント、例えば可溶化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、および安定化剤を含むことができ、水性懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、およびデキストランを含むことができる。注射可能な組成物は、例えば、滅菌剤の組み込み、細菌保持フィルターを介したろ過、照射、または熱を介して無菌にすることができる。また、それらは、無菌の注射可能な媒体を用いて製造することができる。また、組成物に存在する任意の活性な作用物質は、注射を介した投与の直前に適切なビヒクルを用いて再水和できる乾燥した形態、例えば凍結乾燥形態であってもよい。非経口製剤は、好ましくは静脈投与されるが、投与は皮下、筋内、または皮内注射を用いて達成してもよい。一態様では、このような製剤は、化合物と水またはグリシンバッファーとを混合し、得られる溶液を無菌にし、および血液と等張にすることによって調製される。
【００７７】
また、本明細書中に開示されている組成物は、従来の経皮薬物送達システムを用いて皮膚を介して投与することができ、前記活性な作用物質は、皮膚に貼られるような薬物送達装置として役立つラミネート構造内に含まれる。このような構造では、活性な作用物質の組成物は、上部支持層の下にある層、即ち、「レザバ」に含まれる。薄層状の構造は、１個のレザバを含むことができ、または複数のレザバを含むことができる。一態様では、レザバは、薬物送達中の皮膚に該システムを貼るように機能する薬学的に許容可能な接触接着材料の重合体マトリックスを含む。あるいは、活性な作用物質を含むレザバおよび皮膚接触接着剤は、別々であり、区別される層として存在し、該接着剤は、該レザバの下にあって、この場合、上述した重合体マトリックスのいずれかであってもよく、または液体もしくはハイドロゲルレザバであってもよく、または何らかの他の形態であってもよい。経皮薬物送達システムは、さらに、皮膚透過促進剤を含むことができる。また、経皮投与のための製剤は、イオントフォレシスによって送達することができ（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３（６），３１８，（１９８６）を参照）、適切な製剤は、典型的には、式Ｉの化合物の必要に応じて緩衝化された水溶液の形態をとる。適切な製剤は、例えば、クエン酸塩またはビス／トリスバッファー（ｐＨ６）、またはエタノール／水を含み、０．１〜０．２Ｍの有効成分を含む。
【００７８】
また、本明細書に開示されている組成物は、典型的には、従来の局所的な剤形を用いて投与することもでき、活性な作用物質は担体中に含まれる。局所的用途に適した剤形には、例として、クリーム、ペースト、ゼリー、ゲル、軟膏、液体、エアロゾル、オイル、ローション、泡、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。用いることができる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、およびそれらの２以上の組み合わせが含まれる。
【００７９】
前述した製剤に加えて、前記化合物も活性な作用物質の制御放出、好ましくは長期間にわたる持続放出のためのデボ調製物として調合されてもよい。これらの持続放出剤形は、移植によって（例えば、皮下、腹腔、筋内または筋内注射によって）投与することができる。
【００８０】
直腸投与に適した製剤は、好ましくは、単位用量の坐剤として提示される。これらは、式Ｉの化合物と１以上の従来の固体担体、例えばココアバターと混合し、次に、得られる混合物を成形することによって調製することができる。
【００８１】
本明細書に開示されている組成物は、一般に、経口、非経口、経皮、または移植したデポーを介して投与されるが、他の投与様式も同様に適している。例えば、投与は、直腸または膣であってもよく、好ましくは、活性な作用物質に加えて、坐薬ワックスなどの賦形剤を含む坐薬を用いてよい。また、経鼻または舌下投与のための製剤は、当該技術分野で周知な標準的な賦形剤を用いて調製される。本発明の医薬組成物も、例えば、生理食塩水の溶液として、乾燥粉末として、またはエアロゾルとして吸入用に調合することができる。
【００８２】
本明細書に開示されている組成物は、単回投与量単位として、例えば経口投与用（例えば、錠剤）に調製され、包装されてもよいことが理解される。また、製剤は、複数回の服用製剤として、または局所投与（例えば、クリーム）、膜貫通投与（例えば、パッチ）、もしくは移植などの長期間の投与に適した投与量として調製され、包装されてもよい。
【００８３】
本明細書に開示されている化合物は、意図された使用に適した任意の長さの時間、投与されてもよい。本明細書に開示されている化合物の投与は、典型的には、約３日間〜約１０４週間の期間にわたって実行されるが、１０４週間を超える期間にわたって実行されてもよく、さらに無期限に実行されてもよい。例えば、本明細書に開示されている化合物を用いたＣ型肝炎の処置は、典型的には、１２、２４、または４８週間の期間にわたって化合物の投与を伴う。
【００８４】
任意の適切な投与量および処方計画は、本明細書に開示されている化合物、およびこのような化合物を含む医薬組成物に用いることができる。一態様では、式Ｉの構造を有する化合物は、例えば、本明細書に記載されているインターフェロンのいずれかなどのインターフェロンなどの付加的な活性な作用物質と併用して投与される。式Ｉの構造を有する化合物、および付加的な活性な作用物質（例えば、インターフェロン）は、同じ組成物の部分として投与されることができ、またはそれらは、別々の組成物（剤形、放出プロフィールなどにおいて変更する別々の組成物で含む）で投与することができる。
【００８５】
一態様では、Ｃ型肝炎を患っている患者は、ニタゾキサニド、チゾキサニド、または式Ｉの構造を有する本明細書に開示されている化合物のいずれかとともに最初に前処置される。前処置期間の持続期間は、約３日間と約６ヶ月間との間、例えば、約１週間と約１２週間との間、更なる例としては、約１週間と約４週間との間であってもよい。前処置期間は、続いて処置期間となり、前処置された患者は、インターフェロン単独、もしくはインターフェロン＋ニタゾキサニド、チゾキサニド、または式Ｉの構造を有する化合物のいずれかで処置される。本明細書に記載されているインターフェロンのいずれかは、処置期間中に用いることができる。処置期間の持続期間は、所望の応答を得ることが必要である任意の期間であって、典型的には、約１日と約１２ヶ月間との間または１２ヶ月間以上である。例えば、処置期間は、インターフェロンを毎週注射することを含み、１週間の処置、２〜４週間の処置、４〜１２週間の処置を伴い、またはそれを超えてもよい（例えば、６ヶ月間、１年間、２年間、または無期限）。
【００８６】
本明細書に開示されている化合物の投与に適している処方計画の例には、下記が挙げられる：２４週間のニタゾキサニドの投与、続く１２週間のニタゾキサニドおよびインターフェロンα−２ｂまたはペグ化したインターフェロンα−２ｂを含む組成物の投与；２〜４週間のニタゾキサニドの投与、続く１２週間のニタゾキサニドおよびペグ化したインターフェロンα−２ｂを含む組成物の投与；ニタゾキサニド＋ペグ化したインターフェロンα−２ｂを含む組成物の１２、２４、または４８週間の投与；ニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの組み合わせの１２、２４、または４８週間の投与。適切な持続期間、服用量、および投与の順番は変更されるので、このような処方計画は、単に一例として提供されることが認識される。適切な処方計画は、通常、医師によって決定される。
【００８７】
服用量は変化し得ることは認識され、典型的には、患者に対して治療的に有効な量の活性な作用物質を提供するように選択される。一つの例では、服用量は、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲で、または約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、もしくは好ましくは約５００ｍｇの範囲であり得る。別の特定の例では、適切な服用量は、約０．１μｇ／ｍｌと約１０μｇ／ｍｌとの間、好ましくは約１μｇ／ｍｌである、患者において活性な作用物質（例えば、ニタゾキサニド）の血中濃度を達成し、維持するように選択される。
【００８８】
本明細書に開示されている組成物を調製する方法は、当業者に明確となる。一態様では、本開示の製剤は、活性な化合物と液体もしくは微粉化した固体担体または両方と均一におよび緊密に混合し、次に、必要ならば、得られる混合物を成形することによって調製することができる。例えば、錠剤は、必要に応じて１以上の補助成分を有する、活性な化合物を含む被覆したもしくは被覆していない粉末、または被覆したもしくは被覆していない顆粒を圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮した錠剤は、適切な機械で、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、および／または界面活性剤／分散剤（単数または複数）と混合した粉末または顆粒などのフリーフロー形態で化合物を圧縮することによって調製することができる。成形される錠剤は、適切な機械で、不活性な液体結合剤で湿らせた粉末化された化合物を成形することによって作製され得る。
【００８９】
また、本開示は、本明細書に記載されているこのような処置を達成するためのキットを提供する。このキットは、（ｉ）有効量の式Ｉの化合物；（ｉｉ）１以上の薬学的に許容可能な担体および／または添加剤；および（ｉｉｉ）（例えば、肝炎の処置における）使用のための取扱説明書を含む。
【００９０】
本明細書中で使用するとき、句「使用のための取扱説明書」とは、任意のＦＤＡ指定の表示、指示、またはウイルス性肝炎を処置する目的のために、式Ｉの化合物の投与に関する添付文書を意味する。例えば、使用のための取扱説明書には、限定されないが、特定の疾患に対する指示、特許請求の範囲に記載の化合物によって改善し得る特定の疾患の特定の症状の識別、疾患を患っている対象者のための推奨される服用量が含まれ得る。本発明のキットは、ウイルス性肝炎を処置するのに有効な単位服用量の化合物をさらに含む。
【００９１】
本発明は、好ましい特定のその態様と併せて記載されているが、上記の記載並びに続く実施例は、本発明の範囲を例証することを意図し、限定することは意図していないことは理解すべきである。他の局面、本発明の範囲内の利点および変更は、本発明が関係する当業者に明らかとなる。
【００９２】
本明細書に言及されている全ての特許、特許出願、および刊行物は、全体として参照により本明細書に援用される。しかしながら、明らかな定義を含む特許、特許出願、または刊行物が参照により援用される場合、それらの明らかな定義は、それらが見出される、援用される特許、特許出願、または刊行物に適用され、本出願のテキストの残り部分、特に本出願の特許請求の範囲に適用されないことを理解すべきである。
【実施例】
【００９３】
実施例１
ＨＣＶ複製に対する活性
ニタゾキサニド、チゾキサニド、インターフェロンα、リバビリン、および２’−Ｃ−メチルシチジンの抗ウイルス活性は、５種のＨＣＶレプリコン細胞株で評価された：（１）ＡＶＡ５、遺伝子型１ｂのサブゲノム構築物（Ｂｌｉｇｈｔら，２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９０：１９７２−１９７４）；（２）Ｈ／ＦＬ−Ｎｅｏ、遺伝子型１ａの全長構築物（Ｂｌｉｇｈｔら，２００３，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７７：３１８１−３１９０）；（３）ＪＷＴ，遺伝子型１ｂのサブゲノム構築物（ＰｆｅｉｆｆｅｒおよびＫｉｒｋｅｇａａｒｄ，２００５，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７９：２３４６−２３５５）；（４）４−３−１０、遺伝子型１ｂのサブゲノム構築物、１００μＭのリバビリンで１ヶ月間、次に４００μＭのリバビリンで２週間、ＪＷＴ細胞の連続継代を伴うプロトコールによって発生させる（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ａｎｄ Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ，２００５，Ｊｏｒｕｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，７９：２３４６−２３５５）；および、（５）ＲＰ７、遺伝子型１ｂのサブゲノム構築物（Ｅｌａｚａｒら，２００３，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７７：６０５５−６０６１）。
【００９４】
各々の試験化合物についての抗ウイルス活性は、前述の通りに決定された（Ｏｋｕｓｅら，２００５，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６５：２３−３４）。簡潔に説明すると、レプリコン細胞株は、９６−ウェルプレートでサブコンフルエントな培養物として維持された。化合物は３日間、毎日、新鮮な培地に添加された。化合物の最終添加の２４時間後、抗ウイルス活性は、細胞内ＨＣＶ ＲＮＡのブロットハイブリタイゼーション分析によって決定され、細胞毒性は、ニュートラルレッド色素の取り込みによって評価された。ＥＣ５０、ＥＣ９０、ＣＣ５０および選択指数は、レプリコン細胞株において試験した各々の化合物に対して計算された。ＥＣ５０＝未処理培養物における平均レベルと比較して、細胞内ＨＣＶ ＲＮＡの５０％減少を生じさせる薬物濃度。ＥＣ９０＝未処理培養物における平均レベルと比較して、細胞内ＨＣＶ ＲＮＡの９０％減少を生じさせる薬物濃度。ＣＣ５０＝未処理培養物における平均レベルと比較して、ニュートラルレッド色素の取り込みの５０％減少を生じさせる薬物濃度。選択指数＝ＥＣ５０で割ったＣＣ５０。ＥＣ５０、ＥＣ９０およびＣＣ５０値（±標準偏差［Ｓ．Ｄ．］）は、処理した全ての培養物から合わせたデータを用いた線形回帰分析によって計算された。中央値ＥＣ５０およびＥＣ９０の値は、５種のレプリコン細胞株について決定された結果に基づいて、各々の化合物に対して計算された。
【００９５】
ニタゾキサニドおよびチゾキサニドは、ローマーク・ラボラトリーズ（Ｒｏｍａｒｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ），Ｌ．Ｃ．（フロリダ州タンパ（Ｔａｍｐａ，ＦＬ）、米国）によって提供された。組換えインターフェロンα−２ｂは、ＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ニュージャージー州ピスカタウェイ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、米国）より購入した。リバビリンは、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、米国）より購入した。２’−Ｃ−メチルシチジン（Ｐｉｅｒｒａら，２００５，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２４：７６７−７７０）は、モラヴェク・バイオケミカル・インコーポレイティド（Ｍｏｒａｖｅｃｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）（カリフォルニア州ラ・ブレア（Ｌａ Ｂｒｅａ，ＣＡ）、米国）より購入した。インターフェロンα−２ｂは、製造業者の指示通りに、無菌のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）／１％ＢＳＡに溶解され、および／または希釈された。リバビリン、ニタゾキサニド、チゾキサニドおよび２’−Ｃ−メチルシチジンは、１００％の組織培養等級のＤＭＳＯ（シグマ）に溶解した。原液は、１回の実験に十分な量で、（インターフェロンα−２ｂは−７０℃で、ニタゾキサニド、チゾキサニド、リバビリンおよび２’−Ｃ−メチルシチジンは−２０℃で）保存され、１回だけ使用した。試験化合物の毎日のアリコートは、個々のチューブに原液から作製し、適切な温度で保存された。処理の各々の日に、試験化合物の毎日のアリコートは、室温で培養培地中に懸濁させ、すぐに細胞培養物に添加された。それによって、試験化合物の各々のアリコートは、制限された同数の凍結融解サイクルを受けた。
【００９６】
ニタゾキサニドおよびチゾキサニドは、５種のＨＣＶ遺伝子型１由来のレプリコン細胞株のそれぞれにおける細胞内ＨＣＶ複製を選択的に減少させた（表１）。中央値ＥＣ５０は、インターフェロンα−２ｂの０．８６ＩＵ／ｍＬ、リバビリンの６９μＭおよび２’−Ｃ−メチルシチジンの２．１μＭと比較して、ニタゾキサニドおよびチゾキサニドのそれぞれについて０．１３μＭおよび０．１５μＭであった。
【００９７】
【表１】
実施例２
ニタゾキサニドおよびチゾキサニドと他の抗ＨＣＶ薬物との相乗活性
ＨＣＶ複製に対するニタゾキサニド＋インターフェロンα−２ｂ、チゾキサニド＋インターフェロンα−２ｂ、ニタゾキサニド＋２’−Ｃ−メチルシチジン、およびチゾキサニド＋２’−Ｃ−メチルシチジンを用いた併用処置の活性は、前述した方法（Ｏｋｕｓｅら，２００５，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６５：２３−３４）を用いて、ＡＶＡ５レプリコン細胞株で評価された。併用処置に用いられる化合物間の相互作用の分析は、カルキュシン（Ｃａｌｃｕｓｙｎ）（商標）ソフトウェア（バイオソフト（Ｂｉｏｓｏｆｔ）、ケンブリッジ、英国）を用いて実行された。
【００９８】
ニタゾキサニドとインターフェロンα−２ｂまたは２’−Ｃ−メチルシチジンのいずれかとの組み合わせ、およびチゾキサニドとインターフェロンα−２ｂまたは２’−Ｃ−メチルシチジンのいずれかとの組み合わせは、ＨＣＶ複製に対する相乗的な相互作用を示した（表２、図１ａおよび１ｂ）。図１ａおよび１ｂには、併用処置における化合物間の相互作用の分析が示されている。
【００９９】
【表２】
図１ａは、ＣＩ−Ｆａ（影響を受ける（ウイルスの）組み合わせ指数フラクション）プロット（Ｂｅｌｅｎ’ｋｉｉおよびＳｃｈｉｎａｚｉ，１９９４，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２５：１１−１８）を提示する。これらのプロットについて、１．０より大きな組み合わせ指数［ＣＩ］は拮抗作用を示し、１．０未満のＣＩは相乗作用を示す。ウイルス阻害の種々のレベル（例えば、５％、またはＦａ＝０．０５〜９９％、またはＦａ＝０．９９）での相乗効果、加算性（総和）、または拮抗作用の評価は、プロットされた直線および点によって与えられる。図１ｂは、保存的なアイソボログラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）を示す。これらのプロットに関して、併用処置に関するＥＣ５０、ＥＣ７５、およびＥＣ９０（５０％、７５％、および９０％の有効な抗ウイルス濃度）値は、単一の点として表示される。軸から放射状に延びている３つの線は、単剤治療から計算される薬物の組合せについての期待される（例えば、付加的な）ＥＣ５０、ＥＣ７５、およびＥＣ９０値を示す。対応する線の左（例えば、未満）にプロットする組合せについてＥＣ５０、ＥＣ７５、およびＥＣ９０値は相乗作用を示し、対応する線の右（例えば、より大きい）にプロットする値は拮抗作用を示す。
【０１００】
実施例３
ニタゾキサニドを用いた前処理後のインターフェロンアルファ＋ニタゾキサニドの増強した活性
併用処置による処理前に、ニタゾキサニドで前処理した効果を評価するために、培養物は、３または６日間のいずれか、ニタゾキサニド、インターフェロンα−２ｂ、もしくは２’−Ｃ−メチルシチジン、またはニタゾキサニドとインターフェロンα−２ｂもしくは２’−Ｃ−メチルシチジンのいずれかとの組合せを用いて処理された。あるいは、培養物は、３日間、ニタゾキサニドで処理され、更に３日間、ニタゾキサニドとインターフェロンα−２ｂまたは２’−Ｃ−メチルシチジンのいずれかとの組合せを用いて処理された。抗ウイルス活性および細胞毒性は、前述した通り、各々のそれぞれの処理の終了後の２４時間で測定された。
【０１０１】
ニタゾキサニドを用いた前処理は、ニタゾキサニド＋インターフェロンα−２ｂを用いた併用処置の有効性を約３倍改善した（表３並びに図２ａおよび２ｂ）。しかしながら、前処理は、２’−Ｃ−メチルシチジンを用いた併用処置の有効性を改善しなかった（表４）。図２ａおよび２ｂは、ニタゾキサニド＋インターフェロンα−２ｂでの処理前にニタゾキサニドで前処理した培養物における効果の分析を示す。分析は、カルキュシン（商標）ソフトウェア（バイオソフト、ケンブリッジ、英国）を用いて行った。２つのタイプの評価が示されている。図２ａは、ＣＩ−Ｆａ（影響を受ける（ウイルスの）組み合わせ指数フラクション）プロット（Ｂｅｌｅｎ’ｋｉｉおよびＳｃｈｉｎａｚｉ，１９９４）を示す。これらのプロットについては、１．０を超える組み合わせ指数［ＣＩ］は拮抗作用を示し、１．０未満のＣＩは相乗作用を示す。ウイルス阻害の種々のレベル（例えば、５％、またはＦａ＝０．０５〜９９％、またはＦａ＝０．９９）での相乗性、加算性（総和）、または拮抗作用の評価は、プロットされた直線および点によって与えられる。点線は、１．９６標準偏差を示す（図１ａでは明確性のために示していない）。図２ｂは、保存的なアイソボログラムを示す。これらのプロットに関して、併用処置に関するＥＣ５０、ＥＣ７５、およびＥＣ９０（５０％、７５％、および９０％の有効な抗ウイルス濃度）値は、単一の点として表示される。軸から放射状に延びている３つの線は、単剤治療から計算される薬物の組合せについて期待される（例えば、付加的な）ＥＣ５０、ＥＣ７５、およびＥＣ９０値を示す。対応する線の左（例えば、未満）にプロットする組合せについてのＥＣ５０、ＥＣ７５、およびＥＣ９０値は相乗作用を示し、対応する線の右（例えば、より大きい）にプロットする値は拮抗作用を示す。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
【表４】
実施例４
ニタゾキサニドまたはチゾキサニドを用いた前処理後のインターフェロンアルファの増強された活性
ニタゾキサニドまたはチゾキサニドを用いた前処理後のインターフェロンアルファの効果を評価するために、親のレプリコンを含む細胞株（ＲＰ−７）は、濃度増加したニタゾキサニドまたはチゾキサニド中で連続的に継代された。インターフェロンアルファ−２ｂの抗ＨＣＶ活性は、親の細胞株、およびニタゾキサニドまたはチゾキサニド中で継代した後に得られた細胞株を用いて測定された。抗ＨＣＶ活性は、上述した方法によって測定された。
【０１０４】
親のレプリコンを含む細胞株は、Ｓｃａ−Ｉで線形化したＢａｒｔ ７９Ｉプラスミドからインビトロにおいて転写されたＲＮＡをＨｕｈ−７細胞にエレクトロポーレーションすることによって樹立された（Ｅｌａｚａｒら，２００３）。Ｂａｒｔ ７９Ｉは、ＮＳ５Ａ遺伝子に１つの適応変異（Ｓ１１７９Ｉ）を含む遺伝性型１ｂの第二世代の高効率な複シストロン性（ｂｉ−ｃｉｓｔｒｏｎｉｃ）サブゲノムレプリコン、および第１シストロンにネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子をコードする。エレクトロポーレートされた細胞は、未使用のＨｕｈ−７支持細胞とともに播種され、培地−−ＤＭＥＭ（４．５ｇ／ｌグルコース、Ｌ−グルタミンおよびピルビン酸ナトリウム――メディアテック（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）１０−０１３−ＣＶ）、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１％Ｌ−グルタミン（最終濃度２ｍＭ）、１×ＭＥＭ、非必須アミノ酸（１００×）（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））−−および１ｍｇ／ｍｌ
Ｇ４１８中で増殖させた。３週間後、Ｇ４１８耐性コロニーが出現した。得られたコロニーの１つを分離し、広げ、７００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８で継代し、ＰＲ−７と命名した。
【０１０５】
ＲＰ−７細胞は、次の通り、耐性促進処方計画に晒した。細胞は、７００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（インビトロゲン）、１％組織培養等級ＤＭＳＯ（シグマ（Ｓｉｇｍａ））、および開始の低濃度のニタゾキサニドまたはチゾキサニドを含む上述した培地中で増殖させ、次に、ニタゾキサニドまたはチゾキサニドの濃度は、毎週必ず増加させ、各用量増加の間には介在する２日間の休薬があった。薬物の各投与量の第１日から第５日では、培地を毎日交換し、新鮮な薬物源を供給した。第６日および第７日は培地交換を行わなかった（薬休）。ニタゾキサニドまたはチゾキサニドの開始濃度は、０．０２μＭであり、続けて０．０５μＭ、０．１μＭ、０．５μＭ、１μＭとし、その後、毎週１μＭを増加させた。最終濃度である１１μＭは、ニタゾキサニド中で継代した細胞に対して使用し、最終濃度である８μＭは、チゾキサニドに継代した細胞に対して使用した。得られた細胞は、インターフェロンアルファ−２ｂの抗ＨＣＶ活性を試験するために用いる前に、少なくとも２ヶ月間、この最終濃度で連続して継代した。
【０１０６】
結果を表５に示す。濃度増加したニタゾキサニドまたはチゾキサニド中で親の細胞株の連続継代は、インターフェロンアルファ−２ｂに対する耐性を誘導しなかった。ニタゾキサニドまたはチゾキサニド中で継代した細胞株は、ニタゾキサニドまたはチゾキサニド中で継代しなかった親のレプリコンを含む細胞株と比較して、インターフェロンアルファ−２ｂに対して、実際に２．５〜７．６倍の感受性があった。
【０１０７】
【表５】
実施例５
ニタゾキサニドおよびチゾキサニドの組合せを用いた慢性Ｃ型肝炎の処置
５０人の患者は、アリニア（登録商標）（活性な作用物質として９９％ニタゾキサニドおよび１％チゾキサニドを含む医薬組成物）の二重盲検試験に登録させた。アリニアは、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型４を有する患者の処置において、偽薬と比較して、２４週間、毎日２回、５００ｍｇの錠剤として経口投与された。この５０人の患者は、エジプトの３箇所の試験場所で登録され、カイロでは３２人、アレクサンドリアでは１２人、タンタでは６人であった。３人の患者は、登録直後にこの試験から脱落し、処置後の追跡調査のいずれにも戻さなかった。１人の患者は、１２週間後の追跡調査に戻さなかった。残りの４６人の患者の各々は、試験を完了した。患者の処置フローチャートについては図３を参照されたい。１人の患者は、Ｂ型肝炎ウイルスに同時感染した。患者は、ＨＢｅＡｇ陰性であり、例外的に、この患者の登録を認めた。このプロトコールは、初期効果の分析のために全症例（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）（全ての患者は無作為に選ばれる）の使用を必要とした。いずれかの薬剤を受け入れる前に脱落した３人の患者は、有効性分析から除外した。１２週間後に脱落した患者は、有効性分析に含められ、前に行った最終の観察（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）に基づいて分析された。有効性分析に含められる４７人の患者についての人口統計学的な特徴および疾患に関連した特徴は、表６の処置群によって要約されている。
【０１０８】
各試験の来診（ｖｉｓｉｔ）では、患者は、処置応諾に関して問診された。唯一の例外として、この試験を完了している患者の各々は、彼らが薬剤を摂取することに応諾したことを記録した。１人の患者は、試験を完了したが、腹痛により薬剤を摂取することに時々応諾しないことについて記録した。
【０１０９】
【表６】
ウイルス学的応答は、表７の処置群によって要約される。実薬処置群のウイルス学的応答者の比率は、偽薬の処置群よりも有意に高かった（Ｐ＝．００３９）。ウイルス学的応答（検出不能な血清ＨＣＶ ＲＮＡ）は、第４週（ｎ＝３）、第８週（ｎ＝３）および第２０週（ｎ＝１）で観察された。これらの応答の各々は、処置期間を通じて維持された。
【０１１０】
【表７】
人口統計学的な特徴、基準となる検査データ、肝臓生検のデータ、および病歴は、実薬処置群内のウイルス学的応答の独立した予測因子を同定するために評価された。応答の予測因子は、表８に列挙されている。最も重要な応答の予測因子は、基準ではより低いウイルス量であった。全ての応答者は、基準のウイルス量≦３８４，６１５ＩＵ／ｍＬを有していた。また、基準（血小板数、プロトロンビン時間、およびアルファフェトプロテイン）の検査値は、応答者がそれほど重篤ではない肝臓病であることを示唆した。
【０１１１】
【表８】
高いウイルス量、肝硬変、制御されていない真性糖尿病またはＢ型肝炎同時感染などの疾患関連悪化因子を有する患者の更なる分析は、これらの患者の小集団において非常に不良な応答率を示した（表９を参照されたい）。１６人のアリニア（登録商標）処置の失敗例のうち１５人は、高いウイルス量、進行した肝臓病、制御されていない真性糖尿病またはＢ型肝炎ウイルスの同時感染を有していた。したがって、アリニア（登録商標）応答者は、低いウイルス量（＜８００，０００ＩＵ／ｍＬ）を有する患者として記載することができ、彼らの疾患は、肝硬変に進行せず、制御されていない真性糖尿病またはＢ型肝炎ウイルスの同時感染はなかった。実薬処置群における２人のウイルス学的応答者は、ペグインターフェロン／リバビリンを用いた処置の前歴があった。１人は、ペグインターフェロン／リバビリンに耐容性を示すことができず、５週間後には治療を中止した。他者は、ペグインターフェロン／リバビリンの４８週間の完了後に再発した。
【０１１２】
【表９】
持続性ウイルス学的応答：７人のウイルス学的応答者は、処置の終了後、少なくとも２４週間は追跡調査され、これらの患者のうち５人は、追跡調査で持続性ウイルス学的応答（検出不能な血清ＨＣＶ ＲＮＡ）を有していた。持続性ウイルス学的応答の率は、表１０の処置群によって示されている。２人の患者は、処置中断中に彼らのウイルス学的応答を維持することができなかった。１人の患者だけが、８週間の処置を完了した。１人の患者は、試験を完了したが、腹痛により薬剤を摂取することに時々応諾しないことについて記録した。これらの２人の患者の各々は、進行した肝臓病（架橋線維症）であった。
【０１１３】
【表１０】
定量的な血清ＨＣＶ ＲＮＡ（ウイルス量）における変化：実薬処置群、偽薬処置群、実薬処置群のウイルス学的応答者、および実薬処置群のウイルス学的失敗例の平均の定量的ウイルス量は、表１１および図４に示されている。基準から処置の終了までの平均の定量的ウイルス量の減少は、偽薬処置群について観察された偽薬群（０．２１±０．９８ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬの減少）と比べて、実薬処置群（１．５５±２．３４ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬの減少）に対して有意に大きかった（Ｐ＝０．０１６６、ｔ−検定）。実薬処置群について観察された平均のウイルス量におけるこの減少は、ウイルス学的応答者に完全に起因していた。非応答者のウイルス量の変化は、偽薬処置群に対して指摘された変化と比べて有意な違いはなかった。７人のウイルス学的応答者に対する経時的な実際の定量的ウイルス量は、表１２および図５に示されている。
【０１１４】
【表１１】
【０１１５】
【表１２】
ＡＬＴの変化：基準から処置の終了までのＡＬＴの平均的な変化は、２つの処置群については有意な違いはなかった（実薬処置群については−３．９±３２、偽薬群については−１．３±４２、Ｐ＝０．８２、ｔ検定）。基準から処置の終了までのＡＬＴの分類変化は、表１３に処置群によって要約されている。実薬処置群における３人のウイルス学的応答者は、基準では正常なＡＬＴ値を有し、処置の終了で正常を維持していた。基準でＡＬＴが上昇した４人のウイルス学的応答者のうち１人は、処置の終了で正常なＡＬＴを有し、他の３人のＡＬＴは上昇したままであった。持続性ウイルス学的応答を有する５人の患者のうち４人は、２４週間の処置中断後でも正常なＡＬＴであった。
【０１１６】
【表１３】
定量的ＨＣＶ ＲＮＡ値は、１人の患者について２４週間で、１人の患者について１２週間、１６週間、２０週間および２４週間で欠いていた。これらの患者についての処置データの終了は、利用できる最後のデータ点（前に行った最終の観察）を用いて分析された。処置終結のウイルス学的応答の中間解析は、この試験に登録された最初の２１人の患者について行った。この記録の目的のために、複数の分析を説明するための調整は行わなかった。
【０１１７】
ウイルス学的応答の率は、表１４において試験センターによる処置群によって示されている。カイロ試験センターに関する実薬処置群において観察されたより高い応答率は、別の場所で登録された患者の疾患に関連した特徴に起因している。アレクサンドリアおよびタンタでの実薬処置群に登録した９人の患者の各々は、高いウイルス量（＞８００，０００ＩＵ／ｍＬ）、進行した肝臓病、制御されていない真性糖尿病またはＢ型肝炎ウイルスの同時感染であった。
【０１１８】
【表１４】
疾患に関連した合併症および試験センターによる実薬処置群についての応答率の要約は表１５に示されている。
【０１１９】
【表１５】
有効性の小集団解析を正当化する重大なプロトコール逸脱はなかった。低いウイルス量であり、肝硬変、制御されていない糖尿病またはＢ型肝炎ウイルスの同時感染がない患者の小集団の分析は、表１６に示されている。
【０１２０】
【表１６】
２４週間で食物とともに毎日２回、５００ｍｇを投与されたアリニア（登録商標）錠剤は、偽薬群の２５人の患者のうち０人（０％）であるのと比較して、２３人の患者のうち７人（３０．４％）においてウイルス学的応答（検出不能な血清ＨＣＶ ＲＮＡ）を生じた（Ｐ＝０．００３９）。
【０１２１】
ウイルス学的応答は、処置の４週間と２０週間との間で（第４週で３回、第８週で３回、第２０週で１回）起こり、ウイルス学的に解明されることなしに処置の終了を経て維持された。
【０１２２】
ウイルス学的応答は、処置の終了後、少なくとも２４週間でアリニア（登録商標）処置群において２３人の患者のうち５人に維持された（Ｐ＝０．０２１９）。処置来診の終了後に再発した２人の患者の各々は、進行した肝臓病（架橋線維症）であった。１人は、処置の８週間後に試験から脱落し、他の１人は、試験薬剤を摂取することに時々応諾しないことについて記録した。
【０１２３】
低いウイルス量は、ウイルス学的応答の最も重要な独立した予測因子であった（Ｐ＝０．００８６）。肝硬変、制御されていない真性糖尿病またはＢ型肝炎ウイルスの同時感染を有する患者のうち一人も処置に応答しなかった。
【０１２４】
高いウイルス量、肝硬変、制御されていない糖尿病またはＢ型肝炎の同時感染である患者は、有効性分析から除外された場合、ウイルス学的応答の率は、実薬処置群について７／１０（７０％）であり、偽薬群について０／１５であった（Ｐ＝０．０００２）。この分析に含まれる３人のアリニア（登録商標）処置の失敗例のうち２人は、架橋線維症を伴う進行した肝臓病であった。
【０１２５】
これらの結果は、２４週間のアリニア（登録商標）の単剤治療は、慢性Ｃ型肝炎遺伝子型４を有する患者が低いウイルス量を有し、肝硬変、制御されていない糖尿病またはＢ型肝炎の同時感染などの他の悪化因子がない場合に、該患者において持続性ウイルス学的応答の達成に有効であることを示す。
【０１２６】
安全対策は、偽薬の錠剤を受け入れる患者と比較して、アリニア（登録商標）を受け入れる患者において試験された。曝露の程度は、表１７に要約されている。３人の患者（２人はアリニア（登録商標）処置群に無作為に選ばれ、１人は偽薬群に無作為に選ばれる）は、いずれかの追跡調査の来診のために戻す前に、この試験から脱落した。これらの患者は、いずれかの薬剤を摂取するかまたはいずれかの有害事象を経験したことについて記録せず、安全分析から除外された。
【０１２７】
【表１７】
１６人の患者（アリニア（登録商標）群から１１人、偽薬群から５人）は、合計３３個の有害事象を記録した。２つの重大な有害事象があった。偽薬群の１人の患者は、重篤な吐血を経験し、アリニア（登録商標）処置群の１人の患者は、中程度の下血を経験した。両事象は、入院を必要としたが、処置を中断することなく解決した。残りの有害事象は、軽度から中程度であり、事実上、一時的であり、処置の変更または中断は必要なかった。有害事象は、実薬処置群については表１８、偽薬処置群については表１９に、身体の系、標準条件、重症度および因果関係によって示されている。各々の有害事象を記録している患者の比率を処置群によって比較した。２つの処置群によって記録された有害事象の頻度または性質において有意な違いはなかった。
【０１２８】
【表１８】
【０１２９】
【表１９】
経時的な実験室安全パラメータの変化は、連続データに対する相違の繰り返し測定分析、および分類データのためのフィッシャーの正確確率検定を用いた処置群によって分析された。実験室安全パラメータの有意な変化は観察されなかった。
【０１３０】
安全性に関する懸念は、本試験の過程では確認されなかった。慢性Ｃ型肝炎を患っている患者における食物とともに５００ｍｇを毎日２回投与されるアリニア（登録商標）錠剤は、安全であり、十分に容認された。アリニア（登録商標）錠剤を用いて処置された患者に関して報告された有害事象は、偽薬を用いて処置された患者によって報告された有害事象と同じであった。
【０１３１】
この試験では、２４週間、食物とともに５００ｍｇを毎日２回投与されるアリニア（登録商標）錠剤は、偽薬群の２５人の患者のうちゼロ（０％）と比較して、２３人の患者のうちの７人（３０．４％）において、ウイルス学的応答（検出不能な血清ＨＣＶ ＲＮＡ）を生じさせた（Ｐ＝０．００３９）。ウイルス学的応答は、処置の４週間と２０週間との間で（第４週で３回、第８週で３回、第２０週で１回）起こり、ウイルス学的に解明されることなしに処置の終了を経て維持された。ウイルス学的応答は、処置の終了後、少なくとも２４週間で５人の患者に持続された。
【０１３２】
低いウイルス量は、ウイルス学的応答の最も重要な独立した予測因子であった（Ｐ＝０．００８６）。肝硬変、制御されていない真性糖尿病またはＢ型肝炎ウイルスの同時感染を有する患者のうち一人も処置に応答しなかった。
【０１３３】
高いウイルス量、肝硬変、制御されていない糖尿病またはＢ型肝炎の同時感染である患者は、有効性分析から除外された場合、ウイルス学的応答の率は、実薬処置群について７／１０（７０％）であり、偽薬群について０／１５であった（Ｐ＝０．０００２）。この分析に含まれる３人のアリニア（登録商標）処置の失敗例のうち２人は、架橋線維症を伴う進行した肝臓病であった。
【０１３４】
これらの結果は、２４週間のアリニア（登録商標）の単剤治療は、慢性Ｃ型肝炎遺伝子型４を有する患者が低いウイルス量を有し、肝硬変、制御されていない糖尿病またはＢ型肝炎の同時感染などの他の悪化因子がない場合に、該患者において持続性ウイルス学的応答の達成に有効であることを示す。
【０１３５】
安全に関する懸念は、本試験の経過において確認されなかった。アリニア（登録商標）処置群の患者に関して報告された有害事象は、偽薬群に対して報告された有害事象と同様であった。偽薬群と比較して、アリニア（登録商標）処置群についての処置の２４週間の経過にわたって臨床的実験室値における有意な変化はなかった。
【０１３６】
実施例６
アリニアおよびペグ化したインターフェロンアルファ−２Ｂを用いたウイルス性肝炎の処置
３６人の患者が、慢性Ｃ型肝炎の処置における偽薬＋ペグ化したインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰｅｇＩＦＮα−２ｂ）と比較して、アリニア（登録商標）＋ＰｅｇＩＦＮα−２ｂを用いた併用治療の有効性および安全性を評価するために臨床試験に登録された。患者は、次のように採用された：試験ＲＭ０１−３０２７（実施例４を参照されたい）、アリニア（登録商標）の無作為化二重盲検偽薬制御試験の２４週間の処置段階の完了に応じて、１８人の非応答者は、この臨床試験に参加する機会が提供された。２人の患者は、疾患の進行段階およびペグ化したインターフェロンを用いて処置されるという不本意により、登録を辞退した。１６人の患者が、この試験に登録された。これらの患者は、毎週に１２回のＰｅｇＩＦＮα−２ｂの注射とともに、それらの盲検化した経口試験薬剤を続けた。処置を受けていない２０人の患者は、同時に盲検化した試験薬剤＋ＰｅｇＩＦＮα−２ｂを開始するためこの試験に対して採用された（同日に最初のＰｅｇＩＦＮ注射および最初の経口盲検化した薬剤の服用）。患者の振り分けフローチャートについては図６を参照されたい。ＨＣＶ遺伝型２を有する１人の患者が登録された（前処置された実薬群に無作為化された）。１人の患者は、ＰｅｇＩＦＮの最初の投与を受け入れた直後に試験から脱落し、いずれの処置後の追跡調査に戻さなかった。１人の患者は、第８週後の追跡調査に戻さなかった。残りの３４人の患者の各々は、試験を完了した。治療を割り振られた集団（無作為化された全ての患者）は、初期の有効性分析のために用いられ、脱落者は失敗例として扱った。人口統計学的データおよび疾患に関連した特徴は、表２０における処置群に要約されている。
【０１３７】
【表２０】
毎週のペグインターフェロン注射の各々は、医師によって投与された。各試験の来診時には、患者は、経口試験薬剤（アリニアまたは偽薬）の投与の応諾に関して問診された。第１週に試験から脱落した１人の患者、および第１２週で評価のために戻さず、非応答者として扱われた別の患者は例外として、患者の各々は、薬剤を摂取することについて応諾したことを記録した。その患者のうち一人も未使用の薬剤を戻さなかった。
【０１３８】
ウイルス学的応答は、表２１における処置群によって要約されている。前処置した実薬群に対する応答率（５／８、６３％）は、前処置した偽薬群（Ｐ＝０．１５７３４）、非前処置実薬群（Ｐ＝０．０８８２４）、非前処置偽薬群（Ｐ＝０．３１８５９）、合わせた２つの偽薬群（Ｐ＝０．１６８８８）、および合わせた３つの他の群（Ｐ＝０．０９１０２）の応答率よりも高かった。
【０１３９】
【表２１】
ロジスティック回帰分析により、試験された患者（ｎ＝３６）の全集団に関するウイルス学的応答の有意な独立した予測因子として空腹時の低血糖値が確認された（Ｐ＝０．０１０１）。空腹時の血糖値とウイルス学的応答との間の関係は、前処置した実薬群において最も有意であり（Ｐ＝０．００１１）、その中には、制御されていない真性糖尿病を患った３人の患者がいた。
【０１４０】
ウイルス学的応答と空腹時の血糖値との間に観察された関係を考慮して、有効性分析は、制御されていない真性糖尿病を患っている患者を除外した患者の小集団について繰り返された。この分析の結果を表５に示す。糖尿病でない患者のこの小集団において、前処置した実薬群についての応答率（５／５、１００％）は、前処置した偽薬群（Ｐ＝０．０２６５２）、前処置していない実薬群（Ｐ＝０．０１０４９）、前処置していない偽薬群（Ｐ＝０．０６２９４）、合わせた２つの偽薬群（Ｐ＝０．０２２７０）、および合わせた他の３つの群（Ｐ＝０．００９０３）の応答率よりも高かった。表２２に分析された糖尿病でない患者の小集団の人口統計学的な特徴および疾患に関連した特徴は、処置群と比較され、これらの群の間には有意差はなかった。
【０１４１】
【表２２】
前処置したアリニア（登録商標）＋ペグＩＦＮ群におけるウイルス学的応答者の各々は、通常、ペグＩＦＮ−リバビリンによる処置の成功の可能性を減少され得る疾患関連悪化因子を有していた。高いウイルス量、進行した肝臓病、および制御されていない糖尿病を有する患者の小集団に関しての応答率は、表２３において処置群によって示されている。
【０１４２】
【表２３】
血清ＨＣＶ ＲＮＡにおける２ｌｏｇ低下。また、処置の終了で血清ＨＣＶ ＲＮＡにおいて２ｌｏｇ低下した全ての患者は、検出不能な血清ＨＣＶ ＲＮＡを有していた。したがって、結果は、表２１、２２、および２３に示されるものと同じである。
【０１４３】
基準から第１２週までのＡＬＴの変化は、表２４に処置群によって要約されている。
【０１４４】
【表２４】
処置群によるウイルス学的応答は、表２５における２つの試験センターの各々について示されている。同じデータが、表２６において制御されていない糖尿病でない患者の小集団について示されている。全体の分析では、２つの試験センターについて観察された応答率間に有意差はなかった。小集団の分析では、応答率は、有意に相違しており、これは、２番目の試験センターが偽薬＋ペグＩＦＮに応答した２人の患者を有していたためであった。これらの２人の患者は、２７歳および３０歳の男性であり、低いウイルス量を有し、疾患に関連した悪化状態ではなかった。遺伝子型２を有する、前処置していない実薬群に登録した患者は、無応答者であった。他の重大なプロトコール逸脱はなかった。
【０１４５】
【表２５】
【０１４６】
【表２６】
２４週間のアリニア（登録商標）、続く１２週間のアリニア＋ペグＩＦＮアルファ−２ｂの投与は、１２週間のペグＩＦＮアルファ−２ｂ＋偽薬（６／１８、３３％）、または前処置なしの１２週間のアリニア（登録商標）＋ペグＩＦＮアルファ−２ｂ（２／１０、２０％）のいずれかよりも高いウイルス学的応答の率（５／８、６３％）を生じさせた。
【０１４７】
制御されていない真性糖尿病を患っている患者を除外した場合、前処置した実薬群についての率（５／５、１００％）は、前処置した偽薬群（２／７、２９％、Ｐ＝０．０２６５２）、前処置していない実薬群（２／９、２２％、Ｐ＝０．０１０４９）、前処置していない偽薬群（４／９、４４％、Ｐ＝０．０６２９４）、合わせた２つの偽薬群（６／１６、３８％、Ｐ＝０．０２２７０）および合わせた他の３つの群（８／２５、３２％、Ｐ＝０．００９０３）の率よりも高かった。
【０１４８】
前処置した実薬処置群における５人のウイルス学的応答者の各々は、典型的には、ペグＩＦＮ−リバビリン治療による成功の可能性を減少させ得る疾患関連の合併症を有していた：２人はウイルス量が＞８００，０００ＩＵ／ｍＬであり、２人は進行した肝臓病（１人は肝硬変、１人は架橋線維症）、１人はＢ型肝炎ウイルスの同時感染であった。
【０１４９】
これらの結果は、ペグＩＦＮを添加する前にアリニア（登録商標）による患者の前処置が、ペグＩＦＮの効果を可能にし、前処置期間なしにペグＩＦＮ単独またはアリニア＋ペグＩＦＮよりも有意に高い応答の率を生じさることを示している。
【０１５０】
薬物安全対策は、アリニア（登録商標）＋ペグＩＦＮで処置した患者、および偽薬＋ペグＩＦＮを受け入れる患者について試験された。曝露の程度は、表２７に要約されている。
【０１５１】
【表２７】
４つの軽度の有害事象（ＡＥ）が記録され、偽薬処置群の患者については３つ、実薬処置群の患者については１つであった。重大な有害事象はなかった。有害事象には、処置の変更または中断を必要するものはなかった。有害事象は、実薬処置群については表２８、偽薬処置群については表２９に、身体の系、標準条件、重症度および因果関係によって示されている。各々の有害事象を記録している患者の比率を処置群によって比較した。２つの処置群によって記録された有害事象の頻度または性質において有意差はなかった。死者、重篤なＡＥ、または他の重大なＡＥは記録されなかった。実験室有害事象は、試験中に記録されなかった。
【０１５２】
【表２８】
【０１５３】
【表２９】
経時的な実験室安全パラメータの変化は、連続データに対する繰り返し測定分散分析、および分類データのためのフィッシャーの正確確率検定を用いた処置群によって分析された。有意差は、２つのパラメータについて観察された：経時的な血小板数は、図７に示されるように、ペグＩＦＮ＋偽薬を用いて処置された患者に対してよりも、アリニア＋ペグＩＦＮを用いて処置された患者に対して高かった（Ｐ＝０．０１３８）；経時的な絶対的な好中球数は、図８に示されるように、ペグＩＦＮ＋偽薬を用いて処置された患者に対してよりも、アリニア＋ペグＩＦＮを用いて処置された患者に対して高かった（Ｐ＝０．０２０５）。
【０１５４】
血小板数および好中球数に対して記録された値は、第８週〜第１２週で増加した。多くの患者は、３〜７日遅く（ペグＩＦＮの最終注射後の１０〜１４日）回収した患者の第１２週の血清試料を有し、患者の血小板数および好中球数は回復し始めた。第１２週時点において遅くに回収したデータの効果を除外するために、基準から第８週までのデータを別々に分析した。第１２週のデータ点を除外した場合、経時的な血小板数および絶対的な好中球数における差異は、有意なままであった（血小板についてＰ＝０．００４４、好中球についてＰ＝０．０１０１）。
【０１５５】
経時的な血小板数または好中球数の変化に対するウイルス学的応答またはアリニアによる前処置の効果を評価するための分析を行った。この相違は、ウイルス学的応答およびアリニアによる前処置とは関係がなかった。
【０１５６】
生命徴候、身体所見、および安全に関する他の観察は、顕著な所見を与えなかった。
【０１５７】
慢性Ｃ型肝炎を患っている患者において、１２週間、ペグ化したインターフェロンアルファ−２ｂの毎週の注射を伴い、食物とともに５００ｍｇを１日に２回投与されたアリニア錠剤の投与は、安全であり、十分に許容された。
【０１５８】
ペグＩＦＮの投与と典型的に関連した血小板数および好中球数の減少は、アリニアを用いて処置された患者において有意に小さかった（それぞれ、Ｐ＝０．００４４および０．０１０１）。
【０１５９】
２４週間のアリニアの投与、続く１２週間のアリニア＋ペグＩＦＮアルファ−２ｂの投与は、１２週間のペグＩＦＮアルファ−２ｂ＋偽薬（６／１８、３３％）、または前処置なしの１２週間のアリニア＋ペグＩＦＮアルファ−２ｂ（２／１０、２０％）よりも高いウイルス学的応答の率（５／８、６３％）を生じさせた。
【０１６０】
制御されていない真性糖尿病を患っている患者を除外した場合、前処置した実薬群に対する応答の率（５／５、１００％）は、前処置した偽薬群（２／７、２９％、Ｐ＝０．０２６５２）、前処置していない実薬群（２／９、２２％、Ｐ＝０．０１０４９）、前処置していない偽薬群（４／９、４４％、Ｐ＝０．０６２９４）、合わせた２つの偽薬群（６／１６、３８％、Ｐ＝０．０２２７０）、および合わせた３つの他の群（８／２５、３２％、Ｐ＝０．００９０３）の応答の率よりも高かった。
【０１６１】
前処置した実薬処置群における５人のウイルス学的応答者の各々は、ペグＩＦＮ−リバビリン治療での成功の可能性を典型的には減少させ得る疾患に関連した合併症があった：２人はウイルス量＞８００，０００ＩＵ／ｍＬ、２人は進行した肝臓病（１人は肝硬変、１人は架橋線維症）、１人はＢ型肝炎ウイルスの同時感染であった。
【０１６２】
慢性Ｃ型肝炎を患っている患者におけるペグＩＦＮアルファ−２ｂの投与を伴うアリニアの投与は安全であり、十分に許容された。安全に関する懸念は確認されなかった。
【０１６３】
ペグＩＦＮの投与と典型的に関連した血小板数および好中球数の減少は、アリニアを用いて処置した患者において有意に小さかった（それぞれ、Ｐ＝０．００４４および０．０１０１）。
【０１６４】
これらの結果は、ペグＩＦＮを添加する前にアリニアを用いた患者の前処置がペグＩＦＮの効果を可能にし、前処置期間なしにペグＩＦＮ単独またはアリニア＋ペグＩＦＮよりも有意に高い応答の率を与えることを示している。アリニアの併用投与は、ペグＩＦＮの血液学的毒性をさらに減少させることができる。
【技術分野】
【０００１】
政府の権利
合衆国政府は、ＮＩＡＩＤによって認められた契約番号ＮＯ１−ＡＩ−３００４６に従って本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９号の下で、２００６年１月９日に出願された仮米国特許出願第６０／７５７，０３６号に対する優先権を主張する。仮米国特許出願第６０／７５７，０３６号の開示は本明細書中に参考として援用される。
【０００３】
技術分野
本開示は、ウイルス性肝炎を処置する方法、ウイルス性肝炎の処置に有用な化合物、およびこのような化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
肝炎は、肝臓の炎症に関与する様々な状態を指す。ウイルス性肝炎は、いくつかのタイプ（例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、およびＥ型肝炎）があり、ウイルス感染が原因となる肝臓の炎症である。各種のウイルス性肝炎は、異なった症状を示してもよく、処置および予防に対する様々なアプローチによって特徴付けられてもよい。例えば、ワクチンは、Ａ型およびＢ型肝炎に対して開発されているが、Ｃ型またはＥ型肝炎に対しては開発されていない。
【０００５】
慢性Ｃ型肝炎の処置の主な目標は、血液から検出可能なウイルスＲＮＡを取り除くことである。処置完了後の２４週間、血中に検出可能なＣ型肝炎ウイルスＲＮＡを欠いている患者は、概して、好ましい予後であり、このウイルスから治癒していると考えてよい。このような状態は、持続性ウイルス学的応答として知られている。持続性ウイルス学的応答に到達していない患者に関しては、肝臓の瘢痕（線維化）の進行を遅らせるなどの他のより僅かな処置の利益があってもよい。
【０００６】
Ｃ型肝炎ウイルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ：ＨＣＶ）の処置は、通常、注射可能なインターフェロン（もしくは注射可能なペグ化インターフェロン）、リバビリン、またはそれらの組合せの投与を伴う。インターフェロンアルファは、ウイルス感染に応答して細胞によって分泌される天然に存在する糖タンパク質である。インターフェロンアルファは、膜受容体に結合することによってその効果を発揮する。受容体結合によって一連の細胞内シグナリング事象が開始され、最終的には、ある種の遺伝子の発現増強をもたらす。これは、リンパ球による標的細胞の死滅の増大、および感染した細胞におけるウイルス複製の阻害を含むある種の細胞活性の増強および誘導へと導く。リバビリンは、広範囲のウイルスに対して活性を有する合成ヌクレオシドである。
【０００７】
インターフェロンアルファは、リバビリンの有無に関わらず、多くの副作用と関連している。インフルエンザに似た症状、うつ状態、発疹、他の普通と異なる反応および異常な血球数は、このような副作用の共通した例である。リバビリンは、異常な胎児発育の重大な危険性と関連している。したがって、妊娠の可能性のある女性は、陰性の妊娠検査の報告が得られるまで、治療を開始すべきではない。女性患者は、処置中に妊娠することを避けるように助言される。インターフェロンアルファおよびリバビリンを使用している患者は、月におよそ１回、処置の開始時には幾分より頻繁に、血液検査をするように助言される。ある種の患者群、例えば、貧血、心疾患または腎臓病である患者は、リバビリンを摂取することができない。このような場合には、ペグ化されたインターフェロンアルファが、通常、単独で処方される。Ｃ型肝炎を患っている患者（例えば、進行した肝疾患でもある患者）の中には、重大な副作用の危険性があるために、インターフェロンアルファまたはペグ化されたインターフェロンアルファを摂取しないように助言される者もいる。このような患者に対して、従来の利用可能な処置方法は、Ｃ型肝炎の処置に効果があり、安全なものとして認識されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、Ｃ型肝炎の処置に有効な方法を開発することが、当該技術分野において必要とされている。理想的な処置方法は、幅広い患者において持続性ウイルス学的応答を達成することである。このような処置は、容易に利用可能である活性な作用物質を採用し、最小の副作用を有する。インターフェロンアルファの同時投与が採用される場合、理想的な処置方法は、伝統的な処置方法と比較して、インターフェロンの量を減少させること（即ち、投与回数の減少、投与当たりの量の減少、またはそれらの両方）が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
開示の要旨
本発明は、ウイルス性Ｃ型肝炎を処置するための知られている方法の上述した１以上の欠点を解決しようとすることに向けられている。
【００１０】
次に、一態様では、本開示は、Ｃ型肝炎を患っている患者を処置する方法を記載する。この方法は、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される、治療的に有効な量の化合物を患者に投与することを含む。
【００１１】
別の態様では、本開示は、ウイルス性肝炎を患っている患者を処置する方法を記載する。この方法は、式Ｉ：Ｒ１−ＮＨＣＯ−Ｒ２の構造を有する、治療的に有効な量の第１化合物を患者に投与することを含む。式Ｉ中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、体液および組織においてＮＨＣＯ基の改善された安定性を提供する部分から選択される。この態様の一局面では、第１化合物は、ニタゾキサニドでもチゾキサニドでもない。
【００１２】
さらに別の態様では、本開示は、治療的に有効な量のニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を患者に投与することを含む、Ｃ型肝炎を患っている患者を処置する方法における改善を記載する。
【００１３】
さらに別の態様では、本開示は、Ｃ型肝炎を患っている患者を処置する方法を記載する。この方法は、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される化合物、またはそれらの混合物の治療的に有効な量を含む第１組成物を所定期間にわたって患者に投与することによって患者を前処置することを含む。該方法は、所定期間後に、活性な作用物質を含む第２組成物の治療的に有効な量をさらに患者に投与することを含む。
【００１４】
さらに別の態様では、本開示は、（ａ）ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される１以上の化合物；（ｂ）インターフェロン；および（ｃ）抗糖尿病薬を含む組成物を記載する。
【００１５】
さらに別の態様では、本開示は、本明細書中に開示している処置方法に効果的な組成物を記載する。
本発明の好適な実施形態では、以下の方法などが提供される：
（項目１）
Ｃ型肝炎を患っている患者を処置する方法であって、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体、またはそれらの混合物から選択される化合物の治療的に有効な量を該患者に投与することを含む、方法。
（項目２）
前記化合物が、薬学的に許容可能な担体をさらに含む組成物の形態で投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記組成物が、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される化合物の混合物を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記組成物が、１以上の付加的な生物学的に活性な作用物質をさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目５）
約３日間と約２４週間との間の期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与し、続いて、約１週間と約４８週間との間の期間、前記化合物およびインターフェロンを前記患者に投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
約３日間と約２年間との間の期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
１以上の付加的な活性な作用物質を前記患者に投与することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記１以上の付加的な活性な作用物質がインターフェロンを含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記インターフェロンが、前記化合物とは別々に前記患者に投与される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記インターフェロンが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、またはインターフェロンα−２ａもしくはインターフェロンα−２ｂのポリエチレングリコール誘導体である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記インターフェロンが、約１週間〜約４８週間の期間にわたって、前記患者に投与される、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記インターフェロンが、約１週間から約４〜１２週間までの期間にわたって、前記患者に投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記インターフェロンが、週に１回〜３回、前記患者に投与される、項目８に記載の方法。
（項目１４）
前記化合物で所定期間にわたって前記患者を処置した後、前記インターフェロンの投与が開始される、項目８に記載の方法。
（項目１５）
前記所定期間が、約３日間と約６ヶ月間との間である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記所定期間が、約１週間と約４週間との間である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記化合物が、所定の処置期間にわたって１日に１〜３回、前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記１以上の付加的な活性な作用物質が、抗糖尿病薬を含む、項目７に記載の方法。
（項目１９）
前記糖尿病薬が、前記化合物とは別々に投与される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記組成物が、前記化合物および１以上の付加的な活性な作用物質を含む、項目２に記載の方法。
（項目２１）
前記組成物が、抗糖尿病薬をさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記組成物が、インターフェロンをさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記組成物が、インターフェロンおよび抗糖尿病薬をさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
Ｃ型肝炎を患っている患者を処置する方法であって：
（ａ）ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される化合物、またはそれらの混合物の治療的に有効な量を含む第１組成物を所定期間にわたって患者に投与することによって、該患者を前処置すること；
（ｂ）該所定期間の後、活性な作用物質を含む第２組成物の治療的に有効な量を該患者に投与すること
を含む、方法。
（項目２５）
前記所定期間が、約３日間と約３ヶ月間との間である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記所定期間が、約１週間と約４週間との間である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記活性な作用物質が、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、およびインターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα−２ｂのポリエチレングリコール誘導体から選択されるインターフェロンである、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
第２組成物が、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体、またはそれらの混合物から選択される化合物をさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
ウイルス性肝炎を患っている患者を処置するための方法であって、該方法は、式Ｒ１−ＮＨＣＯ−Ｒ２を有する第１化合物の治療的に有効な量を該患者に投与することを含み、式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、体液および組織において該ＮＨＣＯ基の改善された安定性を提供する部分から選択され、ただし、該化合物は、ニタゾキサニドでもチゾキサニドでもない、方法。
（項目３０）
前記化合物の前記ＮＨＣＯ基の反応性が、Ｒ１またはＲ２のいずれかとして水素を有する類似化合物の反応性と比較して、開裂反応に対して減少する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
Ｒ１およびＲ２が、独立して、置換環式基、未置換環式基、置換複素環式基、および未置換複素環式基から選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ１およびＲ２の両方は、必要に応じて芳香族である、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記第１化合物が、組成物の形態であって、該組成物が、薬学的に許容可能な担体をさらに含む、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記組成物が、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、およびインターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα−２ｂのポリエチレングリコール誘導体から選択される付加的な活性な作用物質をさらに含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記第１化合物が、約１週間と約２年間との間の期間にわたって、前記患者に投与される、項目２９に記載の方法。
（項目３５）
約１週間と約４８週間との間の期間にわたって、前記患者にインターフェロンを投与することをさらに含む、項目２９に記載の方法。
（項目３６）
前記インターフェロンを用いた前記処置期間が、前記化合物による処置が開始されてから１２週間後に開始される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
処置されるべき前記ウイルス性肝炎がＣ型肝炎である、項目２９に記載の方法。
（項目３８）
治療的に有効な量のインターフェロンを用いてＣ型肝炎を患っている患者を処置するための方法であって、その改善点が、治療的に有効な量のニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を該患者に投与することを含む、方法。
（項目３９）
前記患者において持続性応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量が、ニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を投与しない前記患者において持続性応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量と比較して減少している、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記患者において持続性応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量が、リバビリンと該インターフェロンとの組合せで処置される場合に患者において持続性応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量と比較して減少している、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記方法が、リバビリンと前記インターフェロンとの組合せでＣ型肝炎を処置する方法と比較して、処置後に血清のＨＣＶ ＲＮＡが減少した、増加した機会を前記患者に提供する、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記方法が、リバビリンと前記インターフェロンとの組合せでＣ型肝炎を処置する方法と比較して、処置後に血清のＨＣＶ ＲＮＡが減少した、類似した機会を前記患者に提供する、項目３８に記載の方法。
（項目４３）
前記方法が、リバビリンと前記インターフェロンとの組合せでＣ型肝炎を処置する方法と比較して副作用を生じさせることがより少ない、項目３８に記載の方法。
（項目４４）
組成物であって、
（ａ）ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される１以上の化合物；
（ｂ）インターフェロン；ならびに
（ｃ）抗糖尿病薬
を含む、組成物。
（項目４５）
前記インターフェロンが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、およびインターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα−２ｂのポリエチレングリコール誘導体から選択される、項目４４に記載の組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１ａ】図１ａは、ＨＣＶレプリコンを含む細胞株におけるＨＣＶ複製に対して、ニタゾキサニドとインターフェロンアルファ−２ｂまたは２’−Ｃ−メチルシチジンとの相乗活性を例証するグラフである。
【図１ｂ】図１ｂは、ＨＣＶレプリコンを含む細胞株におけるＨＣＶ複製に対して、ニタゾキサニドとインターフェロンアルファ−２ｂまたは２’−Ｃ−メチルシチジンとの相乗活性を例証するグラフである。
【図２ａ】図２ａは、ＨＣＶレプリコンを含む細胞株が、最初にニタゾキサニドで処理され、次にニタゾキサニド＋インターフェロンアルファ−２ｂで処理された場合の相乗活性を例証するグラフである。
【図２ｂ】図２ｂは、ＨＣＶレプリコンを含む細胞株が、最初にニタゾキサニドで処理され、次にニタゾキサニド＋インターフェロンアルファ−２ｂで処理された場合の相乗活性を例証するグラフである。
【図３】図３は、実施例５に記載される実験のための参加者の選択を示す患者の配置チャートである。
【図４】図４は、実施例５に記載され、様々な処置群に対する時間経過の平均の定量的血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルを示すグラフである。
【図５】図５は、実施例５に記載され、様々な患者群に対する経時的な定量的血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルを示すグラフである。
【図６】図６は、実施例６に記載される実験のための参加者の選択を示す患者の配置チャートである。
【図７】図７は、実施例６に記載され、ペグ化されたインターフェロンアルファ−２ｂ＋アリニア（Ａｌｉｎｉａ）（登録商標）または偽薬のいずれかを投与された患者についての時間に対する血小板数を示すグラフである。
【図８】図８は、実施例６に記載され、ペグ化されたインターフェロンアルファ−２ｂ＋アリニア（登録商標）または偽薬のいずれかを投与された患者についての時間に対する好中球数を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
定義および命名：
本発明を詳細に説明する前に、特に明記しない限り、本発明は、特定の投薬量、製剤または使用方法に限定されず、これらは変更してもよいことは理解されたい。また、本明細書中で用いられる専門用語は、特定の態様のみを記述することを目的とするものであって、限定することを意図していないことも理解されたい。
【００１８】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられるとき、単数形の「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」には、文脈によって明確に他に明示されていなければ、複数形の指示対象が含まれることに留意しなければならない。したがって、例えば、「１つの剤形（ａ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」とは、単一の剤形だけでなく、２以上の異なった剤形の組合せも指し、「１つの活性な作用物質（ａｎ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）」は、単一の活性な作用物質のみならず、複数の活性な作用物質の組合せを指す、等である。
【００１９】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられるとき、用語「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例として（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「などの（ｓｕｃｈ ａｓ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などは、より一般的な対象物をさらに明確にする例を紹介することが意図される。特に明記されなければ、これらの例は、本発明を理解する手助けとしてのみ提供され、いずれかの方法で限定されることは意図していない。
【００２０】
特に明記されなければ、本明細書中で用いられている全ての技術的および科学的用語は、本発明が関連する当業者によって通常理解される意味を有する。本明細書中に記載されている方法および材料に類似するかまたは同等である任意の方法および材料は、本発明の実施または試験に有用であり得るが、好ましい方法および材料は下記に説明されている。本発明の説明に特に重要な特定の専門用語は、下記に定義されている。
【００２１】
本発明の化合物に言及する場合、特に明記されなければ、用語「化合物」は、特定の分子的実体だけでなく、下記のような分子的実体への修飾が適切である場合、その医薬として許容され、薬理学的に活性な類似体、例えば、限定されないが、塩、多形、エステル、アミド、プロドラッグ、付加物、結合体、活性代謝物なども包含することが意図される。
【００２２】
用語「処置すること」および「処置」とは、本明細書中で使用されるとき、症状の重症度および／または頻度の減少、症状および／または根本にある原因の排除、症状および／またはそれらの根本にある原因の発症の予防（例えば、予防的治療）、損傷の改善または修復、あるいは感染強度の減少を意味する。
【００２３】
本発明の化合物の「有効量」および「治療的に有効な量」なる用語は、非毒性であるが、所望の効果を提供するのに十分な量の薬物または作用物質を意味する。
【００２４】
「薬学的に許容可能な」とは、生物学的に望ましくないことも他の点で望ましくないこともない材料を意味し、即ち、この材料は、いずれの望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、含まれる組成物の他の成分のいずれとも有害な方法で相互作用することなしに、患者に投与される医薬組成物に組み入れることができる。用語「薬学的に許容可能な」は、医薬としての担体または賦形剤を指すために用いられるとき、この担体または賦形剤は、毒性および製造試験に必要とされる標準を満たしているか、または連邦食品医薬品局（Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって作成された非活性成分ガイド（Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ）に含まれていることが意味される。
【００２５】
「患者」、または「対象者」とは、処置が望まれるいずれかの動物を意味する。患者は、哺乳動物であり得て、典型的には、本明細書中に用いられるとき、患者はヒト個体である。
【００２６】
本開示は、式Ｉ：Ｒ１−ＮＨＣＯ−Ｒ２の化合物、並びに肝炎、特にＣ型肝炎の処置におけるそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物を含む。
【００２７】
式Ｉの一態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＮＨＣＯ基を安定化する（即ち、その基の改善された安定性を提供する）部分から選択される。「安定化する」とは、未置換のＮＨＣＯ基（例えば、ＮＨ２ＣＯＨ、Ｒ１−ＮＨＣＯＨ、ＮＨ２ＣＯ−Ｒ２など）と対比して、即ち、Ｒ１またはＲ２のいずれかとして水素を有する類似化合物と比較して、体液および組織中で反応する傾向が低いことを意味する。このような反応には、ＮＨＣＯ基の切断（例えば、窒素−炭素結合の破壊）、ＮＨＣＯ基への付加、置換反応、水素化反応、水和反応、酸化反応、還元反応などが含まれる。
【００２８】
一態様では、式Ｉの化合物は、ニタゾキサニドおよびチゾキサニドを除く。別の態様では、式Ｉの化合物は、ニタゾキサニドおよびチザキサニドを含む。
【００２９】
別の態様では、Ｒ１およびＲ２は、各々、置換または未置換の環式基である。このような基は、複素環式基または炭素環式基、例えば、アリールまたはシクロアルキル基であってもよい。一つの例では、Ｒ１は、複素環であり、Ｒ２は、アリールであり、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換される。式Ｉの化合物の別の例となる基は、Ｒ１およびＲ２がともにベンゼンである化合物を含み、各々は、１〜３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００３０】
さらに別の態様では、Ｒ１は、１〜３個の置換基で置換されたチアゾールおよびチアジアゾールから選択され、Ｒ２は、１〜３個の置換基で置換されたベンゼンである。
【００３１】
Ｒ１およびＲ２に対する置換基の例には、ＯＨ、アルコキシ、ハロ、アルキル、フルオロアルキル、エステル、チオアルキル、および官能基が挙げられる。具体的な例には、フルオロ、ブロモ、ＯＡｃ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３などが挙げられる。
【００３２】
Ｒ１およびＲ２に対する複素環式基の例には、芳香族複素環式基または飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環式基（脂環式複素環式基）が挙げられる。このような基は、炭素原子に加えて、少なくとも１個のヘテロ原子（好ましくは１〜４個のヘテロ原子（単数または複数）、より好ましくは１〜２個のヘテロ原子（単数または複数））を含み、１〜３個の異種のヘテロ原子（好ましくは１〜２種のヘテロ原子（単数または複数））を含んでもよい。本明細書中で使用するとき、用語「ヘテロ原子」は、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子を含むことが意図される。
【００３３】
「芳香族複素環式基」の例には、芳香族単環式複素環式基、例えば５または６員の芳香族単環式複素環式基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾイル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど）；芳香族縮合複素環式基、例えば８〜１２員の芳香族縮合複素環式基（例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、アルファ−カルボリニル、ベータ−カルボリニル、ガンマ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダイジニル）；好ましくは、上述した、ベンゼン環と縮合した５−もしくは６−員の芳香族単環式複素環式基からなる複素環式基、または同一であるかもしくは異なっている上述した５−もしくは６−員の芳香族単環式複素環式基と縮合した上述した５−もしくは６−員の芳香族単環式複素環式基からなる複素環式基が挙げられる。
【００３４】
「非芳香族複素環式基」の例には、３〜８員（好ましくは５若しくは６員）の飽和または不飽和（好ましくは飽和）非芳香族複素環式基（脂肪族複素環式基）、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルが挙げられる。
【００３５】
式Ｉの構造を有する化合物の一態様では、Ｒ１は複素環である。別の態様では、Ｒ１は、２または３個のヘテロ原子を含む複素環である。さらに別の態様では、Ｒ１は、置換された複素環であり、２または３個のヘテロ原子を含む。さらに別の態様では、Ｒ１は、ヒドロキシド、ハロゲン（即ち、ヨード、クロロ、ブロモ、またはフルオロ）、アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３）、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）、エステル（例えば、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ）、チオアルキル（例えば、ＳＣＨ３）、ＯＡｃ、およびアルキル（例えば、ＣＨ３）から選択される１、２、または３個の基で置換された複素環である。例えば、Ｒ１は、チアゾールまたは置換されたチアゾールである。
【００３６】
式Ｉの構造を有する化合物の一態様では、Ｒ２はアリールである。別の態様では、Ｒ２は、置換されたアリールである。さらに別の態様では、Ｒ２は、２、３、または４個の置換基を含むアリールである。別の態様では、Ｒ２は、アリールであり、（式Ｉのカルボニル基へのアリール基の結合点と比べて）オルトおよびメタ位で置換基を含む。なお別の態様では、Ｒ２は、ヒドロキシド、ハロゲン（即ち、ヨード、クロロ、ブロモ、またはフルオロ）、アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３）、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）、エステル（例えば、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ）、チオアルキル（例えば、ＳＣＨ３）、ＯＡｃ、およびアルキル（例えば、ＣＨ３）から選択される２以上の置換基を含むアリールである。
【００３７】
式Ｉの構造を有する化合物の一態様では、この化合物におけるＮＨＣＯ基の反応性は、Ｒ１またはＲ２のいずれかとして水素を有する類似化合物の反応性と比較して、開裂反応に対して減少している。
【００３８】
別の態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、置換された環式基、未置換の環式基、置換された複素環式基、および未置換の複素環式基から選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ１とＲ２の両方のいずれかは、必要に応じて芳香族である。さらに別の態様では、Ｒ１およびＲ２は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、脂環式、置換された脂環式、複素環式、および置換された複素環式から選択される。さらに別の態様では、Ｒ１およびＲ２は、各々、ＯＨ、ＮＯ２、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロ（例えば、ＦおよびＢｒ）、アルキル（例えば、メチル）、フルオロアルキル（例えば、フルオロメチル）、エステル（例えば、ＯＡｃ、およびＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ）、およびチオアルキル（例えば、チオメチル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。なお更なる態様では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、複素環式である。なお更なる態様では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、１〜３個のヘテロ原子を含む。さらに別の態様では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、芳香族単環式複素環、芳香族縮合複素環、および非芳香族複素環から選択される複素環式基を含む。なお更なる態様では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、アルファ−カルボリニル、ベータ−カルボリニル、ガンマ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダイジニル）、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピペラジニルから選択される複素環式基を含み、そのうちいずれかは、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換されてもよい。別の態様では、Ｒ１は、１〜３個の置換基で必要に応じて置換された複素環式基であり、およびＲ２は、１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたアリールである。さらに別の態様では、Ｒ１は、１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたチアゾールまたはチアジアゾールである。なお更なる態様では、Ｒ２は、１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである。なお更なる態様では、Ｒ１およびＲ２はともに、各々が１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたアリールである。
【００３９】
式Ｉの構造を有する化合物の例には、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ＲＭ−４８０３、ＲＭ−４８１９、ＲＭ−４８３２、およびＲＭ−４８５０が挙げられ、ここでは、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ＲＭ−４８１９、ＲＭ−４８３２、およびＲＭ−４８５０が特に好ましい。これらの化合物の構造は、下記のリストに示される：
【００４０】
【化１】
下記に記載される通り、本開示の組成物は、活性な作用物質として、薬学的に許容可能な形態で式Ｉの構造を有する化合物を含む。所望により、この組成物は、１以上の付加的な活性な作用物質（下記にも詳細に記載されている）をさらに含むことができる。それが適切である場合、いずれかの活性な作用物質は、化合物自体の形態で、および／または塩、多形、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体などの形態で投与することができるが、ただし、その塩、多形、エステル、アミド、プロドラッグまたは誘導体が、薬理学的に適切であるという条件に限る。それが適切である場合、活性な作用物質の塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび他の誘導体は、合成有機化学の当業者に知られている標準的な手法を用いて調製することができ、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第４版（ニューヨーク：ウィリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），１９９２）に説明されている。鏡像異性形態で存在し得る任意の活性な作用物質に関して、この活性な作用物質は、ラセミ体として、または鏡像異性的に富んだ形態としてのいずれかで本組成物に取り込まれることが可能である。
【００４１】
式Ｉの構造を有する化合物は、文献に記載の方法に従って調製することができる。例えば、化合物１ａおよび１ｂの調製は、それぞれ、米国特許第３，９５０，３５１号、および国際公開第ＷＯ９５／２８３９３号に記載されている。１ａおよび１ｂの類似体および誘導体、並びに式Ｉの範囲に含まれる構造を有する他の化合物を調製する合成法は、当業者に明らかである知られた手法を採用する。
【００４２】
本開示に係る医薬組成物は、本明細書中に記載されているように、式Ｉの構造を有する化合物を含む。また、このような医薬組成物は、（１）式（Ｉ）の構造を有する１以上の付加的な化合物；（２）本明細書に開示されている１以上の薬学的に許容可能な担体；および（３）本明細書に記載されている１以上の付加的な成分を含むことができる。この組成物は、０．０５重量％〜９５重量％の活性な作用物質（単数または複数）、並びに残りの５重量％〜９９．９５重量％を形成する薬学的に許容可能な担体（単数または複数）および任意の付加的な成分（複数）を含むことができる。
【００４３】
１以上の付加的な活性な作用物質は、本明細書に記載されている医薬組成物および処置方法において含むことができる。一態様では、付加的な活性な作用物質は、肝炎の処置に効果的である。例えば、この組成物は、Ｃ型肝炎の処置に有用な１以上の付加的な治療薬、例えばリバビリン、および免疫刺激剤、例えばインターフェロン、例えばインターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂの誘導体、例えばインターフェロンα−２ｂのポリエチレングリコール結合形態、インターフェロンα−２ａ、またはインターフェロンアルファコン−１を含むことができる。また、特定の例には、オメガ（Ｏｍｅｇａ）ＩＦＮ（バイオメディスンズ・インコーポレイテッド（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州エメリービル（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ））；ＢＩＬＮ−２０６１（ベーリンガー・インゲルハイム・ファーマ・ケイ・ジー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａ ＫＧ）、インゲルハイム、ドイツ）；サムメトレル（Ｓｕｍｍｅｔｒｅｌ）（エンド・ファーマシューティカルズ・ホールディングズ・インコーポレイテッド（Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ
Ｉｎｃ．）、ペンシルバニア州チャズフォード（Ｃｈａｄｄｓ Ｆｏｒｄ，ＰＡ））；ロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ）Ａ、ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ペガシスおよびリバビリン、並びにセルセプト（ＣｅｌｌＣｅｐｔ）（エフ．ホフマン−ラ・ロシュ・リミテッド（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＬＴＤ）、バーゼル（Ｂａｓｅｌ）、スイス）；ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）（グラクソ・スミス・クライン・パブリック・リミテッド・カンパニー（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ）、オックスブリッジ（Ｕｘｂｒｉｄｇｅ）、イギリス）、アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）−α（ヒューマン・ゲノム・サイエンシーズ・インコーポレイテッド（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、メリーランド州ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ））；レボビリン（Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）（アイシーエヌ・ファーマシューティカルズ（アイ・シー・エヌ・ファーマシューティカルズ（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、カリフォルニア州コスタメサ（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ））；ＩＤＮ−６５５６（イドゥン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド（Ｉｄｕｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））；ＩＰ−５０１（インデバス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド（Ｉｎｄｅｖｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、マサチューセッツ州レキシントン（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ））；アクチミュン（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）（インターミュン・インコーポレイテッド（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州ブリズベン（Ｂｒｉｓｂａｎｅ，ＣＡ））；インファージェン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）Ａ（インターミュン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州ブリズベン）；ＩＳＩＳ １４８０３（アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、カリフォルニア州カールズバッド（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）／エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド（Ｅｌａｎ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、ニューヨーク州ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）；ＪＴＫ−００３（日本たばこ産業株式会社、東京、日本）；セプレン（Ｃｅｐｌｅｎｅ）、ペガシスおよびセプレン（マキシム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Ｍａｘｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州サンディエゴ）；シバシル（Ｃｉｖａｃｉｒ）（バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、フロリダ州ボーカラトーン（Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ））；イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）Ａおよびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）（リジーンアールエックス・バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（ＲｅｇｅｎｅＲｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍｉｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、メリーランド州ベセスダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）／サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、カリフォルニア州サンマテオ（Ｓａｎ Ｍａｔｅｏ，ＣＡ））；レボビリン（Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）（リバファーム・インコーポレイテッド（Ｒｉｂａｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州コスタメサ）；ヘプタザイム（Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ）（リボザイム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、コロラド州ボールダー（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ））；イントロンＡ、ＰＥＧ−イントロン、レベトロン（Ｒｅｂｅｔｒｏｎ）、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ＰＥＧ−イントロン／リバビリン（シェーリング−プラウ・コーポレイション（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ニュージャージー州ケニルワース（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ））；ザダジム（Ｚａｄａｚｉｍ（サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、カリフォルニア州サンマテオ）；レビフ（Ｒｅｂｉｆ）（セロノ（Ｓｅｒｏｎｏ）、ジュネーブ、スイス）；ＩＦＮ−βおよびＥＭＺ７０１（トランジション・セラピューティクス・インコーポレイテッド（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）、オンタリオ、カナダ）；Ｔ６７（ツラリク・インコーポレイティッド（Ｔｕｌａｒｉｋ Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ））；ＶＸ−４９７（ベルテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、マサチューセッツ州ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ））；ＶＸ−９５０／ＬＹ−５７０３１０（ベルテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド、マサチューセッツ州ケンブリッジ／（イーライリリー・アンド・カンパニー・インコーポレイテッド（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．Ｉｎｃ．），インディアナ州インディアナポリス（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ））；オミフェロン（Ｏｍｎｉｆｅｒｏｎ）（ビラゲン・インコーポレイテッド（Ｖｉｒａｇｅｎ Ｉｎｃ．）、フロリダ州プランテーション（Ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＦＬ））；および、ＸＴＬ−００２（バイオファーマシューティカル・リミテッド（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．），レホボト（Ｒｅｈｏｖｏｔ）、イスラエル）が挙げられる。
【００４４】
抗肝炎薬に加えて、またはその代わりに、本明細書に記載されている医薬組成物および方法は、必要に応じて１以上の付加的な活性な作用物質を含むことができる。付加的な活性な作用物質には、糖尿病および高インスリン血症などの内分泌系の障害の処置に有効な作用物質が含まれる。抗糖尿病薬の例には、インスリン、プラムリンチド、エクセナチド、スルホニルウレア類（例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）、メグリニチド類（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、ビグアニド類（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン）、およびα−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボーズ、メグリトール）が挙げられる。このような活性な作用物質は、インスリンの血漿中濃度を調節するために、本明細書に開示されている化合物の投与前またはその投与と同時のいずれかで投与することができる。同時に投与される場合、このような付加的な活性な作用物質は、本明細書に開示されている化合物を含む同製剤の一部として投与することができ、またはそれらは、別々の製剤で投与することができる。同様に、他の活性な作用物質、例えば、肝臓の疾患の処置に有効な作用物質も本明細書に開示されている化合物とともに用いることができる。
【００４５】
本明細書に記載されている使用に適切である本開示の化合物を含む医薬組成物も薬学的に許容可能な担体を含むことができる。適切な医薬的な担体は、例えば、組成物の投与の方法に依存し得て、それらは当業者に承認される。
【００４６】
薬学的に許容可能な担体は、固体もしくは液体、またはそれらの混合物であってもよい。薬学的に許容可能な担体は、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、乳化剤、着色剤などの材料である。結合剤は、凝集性を与えるために用いられ、したがって、この組成物は、（例えば、移植片または錠剤として）未処理のままであることが保証される。適切な結合剤の材料には、限定されないが、重合体マトリックス、ハイドロゲル、スターチ（例えば、コーンスターチおよびプレゼラチン化スターチ）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、およびラクトース）、ポリエチレングリコール、ワックス、並びに天然ガムおよび合成ガム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース重合体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）、およびビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）が含まれる。潤滑剤は、製造を円滑に進めるために用いられ、圧力から開放された場合、粒子の流れを促進し、および粒子キャッピング（即ち、粒子破砕）を妨げる。有用な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸である。崩壊剤は、この組成物の崩壊を促進するために用いられ、一般には、スターチ、クレイ、セルロース、アルギン、ガム、または架橋された重合体である。充填剤には、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロースなどの材料、並びにマンニトール、ウレア、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性材料が含まれる。界面活性剤は、湿潤剤であり、脂肪酸塩などのイオン性材料およびプルロニクス（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ）（商標）（例えば、Ｆ−１２７、Ｌ−１２２、Ｌ−１０１、Ｌ−９２、Ｌ−８１、およびＬ−６１）などの非イオン性材料が含まれてもよい。
【００４７】
例えば、本明細書に開示されている組成物のための薬学的に許容可能な担体は、１以上の生体適合性重合体を含むことができる。「生体適合性」とは、インビボにおける移植または注入によるなどの生物環境に供されると、有害反応を誘発しない材料を意味する。さらに、一態様では、生体適合性材料は、インビボにおいて投与されると免疫応答を誘発しない。特に明示がなければ、生体適合性材料には、生体浸食性、生分解性および生体吸収性である材料が含まれる。
【００４８】
生体適合性重合体などの重合体担体は、本明細書に記載されている単量体単位のいずれかのホモ重合体または共重合体であり得る。さらに、共重合体は、任意の特定の構造（ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ）に限定されず、ランダム、交互、ブロック（マルチブロックを含む）、星型、櫛型、グラフト、およびデンドリマー型共重合体、並びにそれらの組合せからなっていてもよい。１を超える生体浸食性重合体のブレンドも本開示の範囲内である。架橋された重合体および架橋され得る重合体は、このような架橋が本明細書に記載されている化合物を形成する材料の能力（例えば、生体浸食する材料の能力）に有害に影響しない限り、用いることができることは承認される。例えば、可逆的な架橋（ここで、該架橋は、非共有的および／または弱共有的分子間結合を含む）は、組成物の投与前に存在してもよく、またはこのような結合はインビボで形成されてもよい。
【００４９】
適切な生体浸食性重合体には、ポリ（オルトエステル）類、ポリ（ラクトン）類、例えばポリ（ε−カプロラクトン）およびポリ（γ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド）類、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコリド）類、ポリ（グリコール酸）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、無水物の重合体類、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、α−ヒドロキシカルボン酸の重合体およびそれらの誘導体、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、スターチ、セルロースおよびセルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カゼイン、デキストラン類、多糖類、フィブリノーゲン、ポリ（エーテルエステル）マルチブロック共重合体、ポリ（エーテル）類、例えばポリ（エチレングリコール）、およびポリ（ブチレンテレフタレート）、チロシン誘導ポリカーボネート類、ポリ（ヒドロキシル酸）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリジオキサノン、ポリ（アルキルカーボネート）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、分解性ポリエステル、ポリ（マレイン酸）、ポリ（タルトロン酸）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリホスファゼン類、ポリ（アミノ酸類）、ポリ（アルキレンオキシド）−ポリ（エステル）ブロック共重合体、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ベータ−ブチロラクトン）、ポリ（ガンマ−ブチロラクトン）、ポリ（ガンマ−バレロラクトン）、ポリ（ｄ−デカノラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（１，４−ジオキサン−２−オン）もしくはポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）、またはそれらの組合せ（即ち、構成要素の単量体単位、ブレンドなどの共重合体）が含まれてもよい。
【００５０】
生分解性重合体の例には、合成重合体、例えば乳酸およびグリコール酸の重合体、ポリ無水物類、ポリ（オルト）エステル類、ポリウレタン類、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、およびポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、および天然重合体、例えばアルギン酸塩および他の多糖類、例えばデキストランおよびセルロース、コラーゲン、それらの化学的誘導体（置換、化学基、例えばアルキル、アルキレンの付加、水酸化、酸化、および当業者によって通常なされる他の修飾）、アルブミンおよび他の親水性タンパク質、ゼインおよび他のプロラミン類および疎水性タンパク質、それらの共重合体およびそれらの混合物が挙げられる。一般に、これらの材料は、インビボでは酵素的な加水分解によるかまたは水に晒させるかのいずれかによって、表面またはバルクの浸食によって分解する。
【００５１】
組成物の成分（複数）は、薬学的に許容可能な担体全体で均一に分布されてもよく、または濃度勾配の局在化した領域が存在してもよい。「均一な分布」とは、分子の均一性、並びにバルクまたは巨視的な均一性の例を含むことが意図される。例えば、活性な作用物質は、（溶媒内に均一に分布される溶質に関して）分子レベルで、または（担体全体を通じて均一に分布される活性な作用物質の別々の粒子に関して）巨視的なレベルで均一に分布することができる。組成物の成分（複数）は、薬学的に許容可能な担体に（共有結合的に、または物理的吸着やイオン的な結合などを含む他の方法で）結合することができる。
【００５２】
水性または他の溶媒系の剤形として（例えば、非経口投与のために）投与される組成物に対しては、種々の液体担体を用いることができる。水溶液には、塩、緩衝剤などが含まれてもよい。非水性液体担体には、例えば、脂肪油類、例えばオリーブ油およびコーン油、合成脂肪酸エステル類、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、低分子量アルコール、例えばプロピレングリコール、合成親水性重合体、例えばポリエチレングリコール、リポソームなどが含まれ得る。
【００５３】
１以上の薬学的に許容可能な担体に加えて、本明細書に開示されている１以上の化合物を含み、本明細書に記載されている使用に適した医薬組成物も１以上の付加的な成分を含むことができる。付加的な成分（複数）には、例えば、塩、緩衝剤、浸透増強剤、吸収促進剤、ゲル形成材料、例えば重合体、視覚化補助剤、分散剤、安定化剤、賦形剤、および可塑剤が含まれる。
【００５４】
緩衝剤は、分析物の濃度を所望の範囲内に維持させることを補助するために採用される化合物（複数）または溶液（複数）である。例えば、薬学的に許容可能なｐＨ緩衝剤は、溶液の酸性度または塩基性度を薬学的に許容可能な範囲内に維持するために用いられる。本明細書に開示されている組成物において使用するための緩衝剤は、いずれかの知られているかまたは今後発見される緩衝剤であってもよい。
【００５５】
浸透増強剤には、メンブレンなどの境界を横切って組成物の浸透を可能にするかまたは増強する化合物が含まれる。浸透増強剤の例には、関連する文献（例えば、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，ＳｍｉｔｈおよびＭａｉｂａｃｈ編集，ＣＲＣプレス，ニューヨーク州ニューヨーク，２００５）に見出すことができ、シクロヘキサノン誘導体、環状モノテルペン類、ピロリドン類、ジオキソラン類、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびリモネンが含まれる。
【００５６】
ゲル形成材料は、重合体であるかまたは非重合体であってもよく、一般に、ゼラチン様ネットワークを形成することができる。一態様では、ゲル形成材料は、インビボではゲルを形成することができ、他の態様では、ゲル形成は、エクスビボで生じる。ゲル形成材料の例には、コラーゲン、キトサン、ペクチン、ヒアルロン酸などが含まれる。
【００５７】
分散剤は、水などの溶媒を組み合わせた（例えば、本明細書に記載されている）界面活性剤である。
【００５８】
可塑剤は、プラスチックおよび他の材料を可塑化する（即ち、軟化する）ために用いられる化合物である。例としては、プロピレングリコール、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、サリチル酸ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ステアリン酸ブチル、グリコール酸ブチルフタリルブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）、フタル酸ジエチル、アジピン酸ジイソブチル、フタル酸ジイソオクチル、リン酸ジフェニル−２−エチルヘキシル、エポキシ化大豆油、グリコール酸エチルフタリルエチル、モノオレイン酸グリセロール、クエン酸モノイソプロピル、モノ、ジ−、およびトリステアリル・シトレート、トリアセチン（グリセロールトリアセテート）、クエン酸トリエチル、および３−（２−キセノリル）−１，２−エポキシプロパンが挙げられる。
【００５９】
賦形剤は、種々の理由で、本明細書に記載されている組成物に採用され得る不活性な成分である。広範囲の賦形剤は、文献（例えば、Ｒｏｗｅら，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００６）に記載されている。
【００６０】
視覚化補助剤は、蛍光透視、磁気共鳴画像（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ：ＭＲＩ）、可視光、超音波、またはＸ線撮影（ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ）などの視覚化法を介して、薬物送達組成物またはその成分のいずれかの視覚化を補助する化合物である。当該技術分野において知られている任意の視覚化補助剤は、本明細書に開示されている組成物に用いることができる。
【００６１】
一局面では、本開示の組成物は、組成物を維持し、および／または組成物中の細菌増殖を阻害するのに有効な量で存在する１以上の防腐剤または静菌剤を含む。例としては、ビスマストリブロモフェナート、ヒドロキシ安息香酸メチル、バシトラシン、ヒドロキシ安息香酸エチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、エリスロマイシン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ドキソルビシン、ミトキサントロン、リファマイシン、クロロクレゾール、ベンザルコニウムクロリド類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【００６２】
安定化剤には、抗酸化剤などの化合物が含まれ、一例として、酸化反応を含む分解反応を阻害するかまたは遅延させるために用いられる。安定化剤の例には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ：ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ：ＢＨＡ）、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｄｉａｍｉｎｅ ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＥＤＴＡ）、トコフェロール誘導化合物、例えばアルファ−トコフェロール、亜硫酸塩剤、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、クエン酸、酢酸、およびペクチンが挙げられる。
【００６３】
本明細書に開示されている組成物またはその前駆体は、例えば、インプラントまたは錠剤のより大きな表面積を達成する孔質化剤をさらに含むことができる。孔質化剤の例には、無機塩、スクロース、界面活性剤、低分子量重合体、急速分解重合体、熱可逆性重合体沈殿物、気泡、およびキャビテーションバブルが挙げられる。
【００６４】
本明細書に開示されている組成物中の活性な作用物質（および、存在する場合には、他の有効成分）の量は、多数の因子に依存し、対象者ごとに変更する。このような因子は、当業者に明確であり、処置される特定の障害または状態、投与様式、症状の重症度、患者の年齢、体重および一般な健康状態、並びに処方する医師の判断を含む。
【００６５】
一態様では、組成物は、活性な作用物質として式Ｉの化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む。この担体は、活性な作用物質と比較して任意の適切な量で用いることができ、担体と活性な作用物質との重量比は、用途に応じて、約０．１〜１から約１００，０００〜１で変更することができる。この態様の一例では、組成物は、活性な作用物質および薬学的に許容可能な担体だけからなる。別の例では、組成物は、活性な作用物質、担体、および１以上の付加的な成分、例えば本明細書に記載されているものを含む。なお更なる例では、組成物は、活性な作用物質、第２の活性な作用物質、１以上の担体、および１以上の付加的な成分を含む。
【００６６】
本明細書に開示されている式Ｉの構造を有する化合物は、医薬組成物中の薬剤として、および活性な作用物質として有用である。一態様では、このような化合物および組成物は、ウイルス性肝炎の処置に有用である。特に、この化合物および組成物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を患っている患者の処置に有用である。
【００６７】
別の態様では、本明細書に記載されている化合物は、Ｃ型肝炎をインターフェロンで処置する改善された方法に有用であり、改善には、有効量のニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を、それを必要とする対象者に投与することが含まれる。この改善の目的で、血清ＨＣＶ ＲＮＡの減少を示している対象者の割合は、Ｃ型肝炎をインターフェロンで処置するかまたはリバビリンおよびインターフェロンの組み合わせで処置する方法と比較して増加する。さらに、患者において持続性ウイルス学的応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量は、ニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を投与されない患者における持続性ウイルス学的応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量と比較して減少させることができる。さらに、患者における持続性ウイルス学的応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量は、リバビリンおよびインターフェロンの組み合わせで処置された場合の患者における持続性ウイルス学的応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量と比較して減少させることができる。一態様では、Ｃ型肝炎を患っている患者が、（本明細書に記載されているいずれかのインターフェロンなどの）インターフェロンを用いて処置される前に、ニタゾキサニドおよび／またはチゾキサニドを用いて前処置される処置方法が提供される。この態様および他の態様の特定の例が、以下により詳細に記載されている。
【００６８】
ニタゾキサニド、チゾキサニド、およびそれらの混合物は、Ｃ型肝炎の処置に特に効果的である。ニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を用いてＣ型肝炎患者を処置することによって、効果的な処置に必要とされるインターフェロンの量を減少させることができる場合があるが、このような減少は必要ではない。また、リバビリンの使用を完全に避けることもできる場合があるが、これも必要ではない。これらの利点は、血清ＨＣＶ ＲＮＡの減少に関して、都合よく応答する対象者の割合を同時に増加させながら得ることができる。このようにして、本開示は、Ｃ型肝炎を処置する方法を記載し、この方法は、それを必要とする対象者に有効量のニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を投与することを含む。同様に、本発明は、いずれかの前述した態様を含み、その場合、式Ｉの任意の化合物またはこのような化合物の組み合わせは、ニタゾキサニドおよびチゾキサニドの代わりに用いられる。
【００６９】
本明細書に記載されている組成物の投与は、任意の適切な投与様式および剤形を用いて実行することができる。したがって、投与は、例えば、経口、眼内、口腔、直腸、局所、非経口、経皮、経粘膜、舌下、吸入による（固体または液体組成物のいずれかを用いる）、または剤形に埋め込んだレザバを介して、であり得る。任意の所定の場合における最も適した経路は、処置される状態の性質および重症度に依存し、および用いられる式Ｉの化合物の特定の形態の性質に依存することは承認される。用語「非経口」とは、本明細書中で使用するとき、例えば、皮下、静脈、皮内、および筋内注射を含むことが意図される。用語「経皮」とは、本明細書中で使用するとき、例えば、直腸、膣、口腔、舌下、および陰茎投与を含むことが意図される。用途「吸入」とは、本明細書中で使用されるとき、鼻または口を介した吸入を含むことが意図され、組成物の吸収が、肺、並びに、例えば口、鼻、および咽喉の粘膜で起こる場合を含む。インプラントを介した投与とは、体腔内（例えば、腹腔内インプラント、眼内インプラント、関節におけるインプラントなど）、臓器内、および皮下を含む体内のいずれかに添加されたインプラント、またはいずれかに配置されたインプラントを含むことが意味される。
【００７０】
投与の意図された様式に依存して、医薬組成物は、固体、半固体、または液体、例えば錠剤、カプセル、カプレット、エアロゾル、液体、懸濁液、エマルジョン、クリーム、ゲル、坐薬、顆粒、ペレット、ビーズ、フィルム、粉末、スポンジなどであってもよい。
【００７１】
一態様では、組成物は、正確な用量の１回投与に適した単位剤形を含む。別の態様では、組成物は、経時的に組成物の制御された送達を可能にするインプラントなどのレザバを含む。
【００７２】
適切な医薬組成物および剤形は、医薬製剤の分野における当業者に知られている慣用的な方法を用いて調製することができ、それらの方法は、関連するテキストおよび文献、例えばＲｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）に記載されている。全てではないにしても、適切な剤形のいくつかの記載は、下記に提供されている。
【００７３】
経口投与に適した製剤は、カプセル、カプセル（ｃａｃｈｅｔ）、ロゼンジ、または錠剤などの別々のユニットとして提示することができ、各々は、所定量の式Ｉの化合物を含み；粉末または顆粒として；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供することができる。このような製剤は、活性な化合物および（１以上の副成分を含んでもよい）適切な担体を関連付ける工程を含む任意の適切な薬学的方法によって調製することができる。
【００７４】
錠剤は、標準的な錠剤加工手段および機器を用いて製造することができる。リバーシンに加えて、錠剤は、一般に、本明細書に記載されている不活性な、薬学的に許容可能な担体材料を含む。適切なカプセルは、硬質または軟質のいずれかであってもよく、一般に、ゼラチン、スターチ、またはセルロース性の材料からできていて、ゼラチンカプセルが好ましい。２片の硬質ゼラチンカプセルは、好ましくは、例えばゼラチンバンドなどを用いてシールされる。例えば、上記で引用される、カプセル化された医薬品を調製するための材料および方法を記載しているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照されたい。経口剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、または微粒子であって、所望により、長期間にわたって活性な作用物質の段階的な持続放出を提供するように調合されてもよい。例えば、当業者に認識されるように、剤形は、親水性重合体などの段階的に加水分解され得る材料のマトリックス中に活性な作用物質を分散させることによって、またはこのような材料で固体の薬物含有剤形を被覆することによって調合されてもよい。好ましい剤形の一例は、アリニア（登録商標）（アリニア（登録商標）添付文書および／または米国特許第５，３８７，５９８号、同第５，５７８，６２１号、同第５，９６８，９６１号、同５，８５６，３４８号、同５，８５９，１３８号、同第５，８８６，０１３号、同第５，９６５，５９０号、同第６，０２０，３５３号、および同第６，１１７，８９４号を参照）である。特に明記がなければ、本開示（実施例および特許請求の範囲を含む）では、アリニア（登録商標）に対する任意の参考文献は、一例としてのみ提供され、限定することを意味しない。このようにして、このような参考文献は、ニタゾキサニド、チゾキサニド、および／または式Ｉの構造を有する化合物を含む他の製剤と同等に適用することが意図される。
【００７５】
口腔（例えば、舌下）投与に適した製剤には、風味基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に式Ｉの化合物を含むロゼンジ；不活性な基材、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に前記化合物を含むトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）が含まれる。
【００７６】
非経口投与に適した本開示にかかる調合物には、無菌の水溶液および非水性溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。このような調製物は、好ましくは、対象とするレシピエントの血液と等張である。注射可能な水溶液は、水溶性形態の活性な作用物質を含んでもよく、または活性な作用物質の懸濁液もしくはエマルジョンを含んでもよい。非水性溶媒またはビヒクルの例は、本明細書に記載されている。また、非経口製剤は、アジュバント、例えば可溶化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、および安定化剤を含むことができ、水性懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、およびデキストランを含むことができる。注射可能な組成物は、例えば、滅菌剤の組み込み、細菌保持フィルターを介したろ過、照射、または熱を介して無菌にすることができる。また、それらは、無菌の注射可能な媒体を用いて製造することができる。また、組成物に存在する任意の活性な作用物質は、注射を介した投与の直前に適切なビヒクルを用いて再水和できる乾燥した形態、例えば凍結乾燥形態であってもよい。非経口製剤は、好ましくは静脈投与されるが、投与は皮下、筋内、または皮内注射を用いて達成してもよい。一態様では、このような製剤は、化合物と水またはグリシンバッファーとを混合し、得られる溶液を無菌にし、および血液と等張にすることによって調製される。
【００７７】
また、本明細書中に開示されている組成物は、従来の経皮薬物送達システムを用いて皮膚を介して投与することができ、前記活性な作用物質は、皮膚に貼られるような薬物送達装置として役立つラミネート構造内に含まれる。このような構造では、活性な作用物質の組成物は、上部支持層の下にある層、即ち、「レザバ」に含まれる。薄層状の構造は、１個のレザバを含むことができ、または複数のレザバを含むことができる。一態様では、レザバは、薬物送達中の皮膚に該システムを貼るように機能する薬学的に許容可能な接触接着材料の重合体マトリックスを含む。あるいは、活性な作用物質を含むレザバおよび皮膚接触接着剤は、別々であり、区別される層として存在し、該接着剤は、該レザバの下にあって、この場合、上述した重合体マトリックスのいずれかであってもよく、または液体もしくはハイドロゲルレザバであってもよく、または何らかの他の形態であってもよい。経皮薬物送達システムは、さらに、皮膚透過促進剤を含むことができる。また、経皮投与のための製剤は、イオントフォレシスによって送達することができ（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３（６），３１８，（１９８６）を参照）、適切な製剤は、典型的には、式Ｉの化合物の必要に応じて緩衝化された水溶液の形態をとる。適切な製剤は、例えば、クエン酸塩またはビス／トリスバッファー（ｐＨ６）、またはエタノール／水を含み、０．１〜０．２Ｍの有効成分を含む。
【００７８】
また、本明細書に開示されている組成物は、典型的には、従来の局所的な剤形を用いて投与することもでき、活性な作用物質は担体中に含まれる。局所的用途に適した剤形には、例として、クリーム、ペースト、ゼリー、ゲル、軟膏、液体、エアロゾル、オイル、ローション、泡、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。用いることができる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、およびそれらの２以上の組み合わせが含まれる。
【００７９】
前述した製剤に加えて、前記化合物も活性な作用物質の制御放出、好ましくは長期間にわたる持続放出のためのデボ調製物として調合されてもよい。これらの持続放出剤形は、移植によって（例えば、皮下、腹腔、筋内または筋内注射によって）投与することができる。
【００８０】
直腸投与に適した製剤は、好ましくは、単位用量の坐剤として提示される。これらは、式Ｉの化合物と１以上の従来の固体担体、例えばココアバターと混合し、次に、得られる混合物を成形することによって調製することができる。
【００８１】
本明細書に開示されている組成物は、一般に、経口、非経口、経皮、または移植したデポーを介して投与されるが、他の投与様式も同様に適している。例えば、投与は、直腸または膣であってもよく、好ましくは、活性な作用物質に加えて、坐薬ワックスなどの賦形剤を含む坐薬を用いてよい。また、経鼻または舌下投与のための製剤は、当該技術分野で周知な標準的な賦形剤を用いて調製される。本発明の医薬組成物も、例えば、生理食塩水の溶液として、乾燥粉末として、またはエアロゾルとして吸入用に調合することができる。
【００８２】
本明細書に開示されている組成物は、単回投与量単位として、例えば経口投与用（例えば、錠剤）に調製され、包装されてもよいことが理解される。また、製剤は、複数回の服用製剤として、または局所投与（例えば、クリーム）、膜貫通投与（例えば、パッチ）、もしくは移植などの長期間の投与に適した投与量として調製され、包装されてもよい。
【００８３】
本明細書に開示されている化合物は、意図された使用に適した任意の長さの時間、投与されてもよい。本明細書に開示されている化合物の投与は、典型的には、約３日間〜約１０４週間の期間にわたって実行されるが、１０４週間を超える期間にわたって実行されてもよく、さらに無期限に実行されてもよい。例えば、本明細書に開示されている化合物を用いたＣ型肝炎の処置は、典型的には、１２、２４、または４８週間の期間にわたって化合物の投与を伴う。
【００８４】
任意の適切な投与量および処方計画は、本明細書に開示されている化合物、およびこのような化合物を含む医薬組成物に用いることができる。一態様では、式Ｉの構造を有する化合物は、例えば、本明細書に記載されているインターフェロンのいずれかなどのインターフェロンなどの付加的な活性な作用物質と併用して投与される。式Ｉの構造を有する化合物、および付加的な活性な作用物質（例えば、インターフェロン）は、同じ組成物の部分として投与されることができ、またはそれらは、別々の組成物（剤形、放出プロフィールなどにおいて変更する別々の組成物で含む）で投与することができる。
【００８５】
一態様では、Ｃ型肝炎を患っている患者は、ニタゾキサニド、チゾキサニド、または式Ｉの構造を有する本明細書に開示されている化合物のいずれかとともに最初に前処置される。前処置期間の持続期間は、約３日間と約６ヶ月間との間、例えば、約１週間と約１２週間との間、更なる例としては、約１週間と約４週間との間であってもよい。前処置期間は、続いて処置期間となり、前処置された患者は、インターフェロン単独、もしくはインターフェロン＋ニタゾキサニド、チゾキサニド、または式Ｉの構造を有する化合物のいずれかで処置される。本明細書に記載されているインターフェロンのいずれかは、処置期間中に用いることができる。処置期間の持続期間は、所望の応答を得ることが必要である任意の期間であって、典型的には、約１日と約１２ヶ月間との間または１２ヶ月間以上である。例えば、処置期間は、インターフェロンを毎週注射することを含み、１週間の処置、２〜４週間の処置、４〜１２週間の処置を伴い、またはそれを超えてもよい（例えば、６ヶ月間、１年間、２年間、または無期限）。
【００８６】
本明細書に開示されている化合物の投与に適している処方計画の例には、下記が挙げられる：２４週間のニタゾキサニドの投与、続く１２週間のニタゾキサニドおよびインターフェロンα−２ｂまたはペグ化したインターフェロンα−２ｂを含む組成物の投与；２〜４週間のニタゾキサニドの投与、続く１２週間のニタゾキサニドおよびペグ化したインターフェロンα−２ｂを含む組成物の投与；ニタゾキサニド＋ペグ化したインターフェロンα−２ｂを含む組成物の１２、２４、または４８週間の投与；ニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの組み合わせの１２、２４、または４８週間の投与。適切な持続期間、服用量、および投与の順番は変更されるので、このような処方計画は、単に一例として提供されることが認識される。適切な処方計画は、通常、医師によって決定される。
【００８７】
服用量は変化し得ることは認識され、典型的には、患者に対して治療的に有効な量の活性な作用物質を提供するように選択される。一つの例では、服用量は、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲で、または約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、もしくは好ましくは約５００ｍｇの範囲であり得る。別の特定の例では、適切な服用量は、約０．１μｇ／ｍｌと約１０μｇ／ｍｌとの間、好ましくは約１μｇ／ｍｌである、患者において活性な作用物質（例えば、ニタゾキサニド）の血中濃度を達成し、維持するように選択される。
【００８８】
本明細書に開示されている組成物を調製する方法は、当業者に明確となる。一態様では、本開示の製剤は、活性な化合物と液体もしくは微粉化した固体担体または両方と均一におよび緊密に混合し、次に、必要ならば、得られる混合物を成形することによって調製することができる。例えば、錠剤は、必要に応じて１以上の補助成分を有する、活性な化合物を含む被覆したもしくは被覆していない粉末、または被覆したもしくは被覆していない顆粒を圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮した錠剤は、適切な機械で、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、および／または界面活性剤／分散剤（単数または複数）と混合した粉末または顆粒などのフリーフロー形態で化合物を圧縮することによって調製することができる。成形される錠剤は、適切な機械で、不活性な液体結合剤で湿らせた粉末化された化合物を成形することによって作製され得る。
【００８９】
また、本開示は、本明細書に記載されているこのような処置を達成するためのキットを提供する。このキットは、（ｉ）有効量の式Ｉの化合物；（ｉｉ）１以上の薬学的に許容可能な担体および／または添加剤；および（ｉｉｉ）（例えば、肝炎の処置における）使用のための取扱説明書を含む。
【００９０】
本明細書中で使用するとき、句「使用のための取扱説明書」とは、任意のＦＤＡ指定の表示、指示、またはウイルス性肝炎を処置する目的のために、式Ｉの化合物の投与に関する添付文書を意味する。例えば、使用のための取扱説明書には、限定されないが、特定の疾患に対する指示、特許請求の範囲に記載の化合物によって改善し得る特定の疾患の特定の症状の識別、疾患を患っている対象者のための推奨される服用量が含まれ得る。本発明のキットは、ウイルス性肝炎を処置するのに有効な単位服用量の化合物をさらに含む。
【００９１】
本発明は、好ましい特定のその態様と併せて記載されているが、上記の記載並びに続く実施例は、本発明の範囲を例証することを意図し、限定することは意図していないことは理解すべきである。他の局面、本発明の範囲内の利点および変更は、本発明が関係する当業者に明らかとなる。
【００９２】
本明細書に言及されている全ての特許、特許出願、および刊行物は、全体として参照により本明細書に援用される。しかしながら、明らかな定義を含む特許、特許出願、または刊行物が参照により援用される場合、それらの明らかな定義は、それらが見出される、援用される特許、特許出願、または刊行物に適用され、本出願のテキストの残り部分、特に本出願の特許請求の範囲に適用されないことを理解すべきである。
【実施例】
【００９３】
実施例１
ＨＣＶ複製に対する活性
ニタゾキサニド、チゾキサニド、インターフェロンα、リバビリン、および２’−Ｃ−メチルシチジンの抗ウイルス活性は、５種のＨＣＶレプリコン細胞株で評価された：（１）ＡＶＡ５、遺伝子型１ｂのサブゲノム構築物（Ｂｌｉｇｈｔら，２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９０：１９７２−１９７４）；（２）Ｈ／ＦＬ−Ｎｅｏ、遺伝子型１ａの全長構築物（Ｂｌｉｇｈｔら，２００３，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７７：３１８１−３１９０）；（３）ＪＷＴ，遺伝子型１ｂのサブゲノム構築物（ＰｆｅｉｆｆｅｒおよびＫｉｒｋｅｇａａｒｄ，２００５，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７９：２３４６−２３５５）；（４）４−３−１０、遺伝子型１ｂのサブゲノム構築物、１００μＭのリバビリンで１ヶ月間、次に４００μＭのリバビリンで２週間、ＪＷＴ細胞の連続継代を伴うプロトコールによって発生させる（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ａｎｄ Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ，２００５，Ｊｏｒｕｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，７９：２３４６−２３５５）；および、（５）ＲＰ７、遺伝子型１ｂのサブゲノム構築物（Ｅｌａｚａｒら，２００３，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７７：６０５５−６０６１）。
【００９４】
各々の試験化合物についての抗ウイルス活性は、前述の通りに決定された（Ｏｋｕｓｅら，２００５，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６５：２３−３４）。簡潔に説明すると、レプリコン細胞株は、９６−ウェルプレートでサブコンフルエントな培養物として維持された。化合物は３日間、毎日、新鮮な培地に添加された。化合物の最終添加の２４時間後、抗ウイルス活性は、細胞内ＨＣＶ ＲＮＡのブロットハイブリタイゼーション分析によって決定され、細胞毒性は、ニュートラルレッド色素の取り込みによって評価された。ＥＣ５０、ＥＣ９０、ＣＣ５０および選択指数は、レプリコン細胞株において試験した各々の化合物に対して計算された。ＥＣ５０＝未処理培養物における平均レベルと比較して、細胞内ＨＣＶ ＲＮＡの５０％減少を生じさせる薬物濃度。ＥＣ９０＝未処理培養物における平均レベルと比較して、細胞内ＨＣＶ ＲＮＡの９０％減少を生じさせる薬物濃度。ＣＣ５０＝未処理培養物における平均レベルと比較して、ニュートラルレッド色素の取り込みの５０％減少を生じさせる薬物濃度。選択指数＝ＥＣ５０で割ったＣＣ５０。ＥＣ５０、ＥＣ９０およびＣＣ５０値（±標準偏差［Ｓ．Ｄ．］）は、処理した全ての培養物から合わせたデータを用いた線形回帰分析によって計算された。中央値ＥＣ５０およびＥＣ９０の値は、５種のレプリコン細胞株について決定された結果に基づいて、各々の化合物に対して計算された。
【００９５】
ニタゾキサニドおよびチゾキサニドは、ローマーク・ラボラトリーズ（Ｒｏｍａｒｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ），Ｌ．Ｃ．（フロリダ州タンパ（Ｔａｍｐａ，ＦＬ）、米国）によって提供された。組換えインターフェロンα−２ｂは、ＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ニュージャージー州ピスカタウェイ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、米国）より購入した。リバビリンは、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、米国）より購入した。２’−Ｃ−メチルシチジン（Ｐｉｅｒｒａら，２００５，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２４：７６７−７７０）は、モラヴェク・バイオケミカル・インコーポレイティド（Ｍｏｒａｖｅｃｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）（カリフォルニア州ラ・ブレア（Ｌａ Ｂｒｅａ，ＣＡ）、米国）より購入した。インターフェロンα−２ｂは、製造業者の指示通りに、無菌のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）／１％ＢＳＡに溶解され、および／または希釈された。リバビリン、ニタゾキサニド、チゾキサニドおよび２’−Ｃ−メチルシチジンは、１００％の組織培養等級のＤＭＳＯ（シグマ）に溶解した。原液は、１回の実験に十分な量で、（インターフェロンα−２ｂは−７０℃で、ニタゾキサニド、チゾキサニド、リバビリンおよび２’−Ｃ−メチルシチジンは−２０℃で）保存され、１回だけ使用した。試験化合物の毎日のアリコートは、個々のチューブに原液から作製し、適切な温度で保存された。処理の各々の日に、試験化合物の毎日のアリコートは、室温で培養培地中に懸濁させ、すぐに細胞培養物に添加された。それによって、試験化合物の各々のアリコートは、制限された同数の凍結融解サイクルを受けた。
【００９６】
ニタゾキサニドおよびチゾキサニドは、５種のＨＣＶ遺伝子型１由来のレプリコン細胞株のそれぞれにおける細胞内ＨＣＶ複製を選択的に減少させた（表１）。中央値ＥＣ５０は、インターフェロンα−２ｂの０．８６ＩＵ／ｍＬ、リバビリンの６９μＭおよび２’−Ｃ−メチルシチジンの２．１μＭと比較して、ニタゾキサニドおよびチゾキサニドのそれぞれについて０．１３μＭおよび０．１５μＭであった。
【００９７】
【表１】
実施例２
ニタゾキサニドおよびチゾキサニドと他の抗ＨＣＶ薬物との相乗活性
ＨＣＶ複製に対するニタゾキサニド＋インターフェロンα−２ｂ、チゾキサニド＋インターフェロンα−２ｂ、ニタゾキサニド＋２’−Ｃ−メチルシチジン、およびチゾキサニド＋２’−Ｃ−メチルシチジンを用いた併用処置の活性は、前述した方法（Ｏｋｕｓｅら，２００５，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６５：２３−３４）を用いて、ＡＶＡ５レプリコン細胞株で評価された。併用処置に用いられる化合物間の相互作用の分析は、カルキュシン（Ｃａｌｃｕｓｙｎ）（商標）ソフトウェア（バイオソフト（Ｂｉｏｓｏｆｔ）、ケンブリッジ、英国）を用いて実行された。
【００９８】
ニタゾキサニドとインターフェロンα−２ｂまたは２’−Ｃ−メチルシチジンのいずれかとの組み合わせ、およびチゾキサニドとインターフェロンα−２ｂまたは２’−Ｃ−メチルシチジンのいずれかとの組み合わせは、ＨＣＶ複製に対する相乗的な相互作用を示した（表２、図１ａおよび１ｂ）。図１ａおよび１ｂには、併用処置における化合物間の相互作用の分析が示されている。
【００９９】
【表２】
図１ａは、ＣＩ−Ｆａ（影響を受ける（ウイルスの）組み合わせ指数フラクション）プロット（Ｂｅｌｅｎ’ｋｉｉおよびＳｃｈｉｎａｚｉ，１９９４，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２５：１１−１８）を提示する。これらのプロットについて、１．０より大きな組み合わせ指数［ＣＩ］は拮抗作用を示し、１．０未満のＣＩは相乗作用を示す。ウイルス阻害の種々のレベル（例えば、５％、またはＦａ＝０．０５〜９９％、またはＦａ＝０．９９）での相乗効果、加算性（総和）、または拮抗作用の評価は、プロットされた直線および点によって与えられる。図１ｂは、保存的なアイソボログラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）を示す。これらのプロットに関して、併用処置に関するＥＣ５０、ＥＣ７５、およびＥＣ９０（５０％、７５％、および９０％の有効な抗ウイルス濃度）値は、単一の点として表示される。軸から放射状に延びている３つの線は、単剤治療から計算される薬物の組合せについての期待される（例えば、付加的な）ＥＣ５０、ＥＣ７５、およびＥＣ９０値を示す。対応する線の左（例えば、未満）にプロットする組合せについてＥＣ５０、ＥＣ７５、およびＥＣ９０値は相乗作用を示し、対応する線の右（例えば、より大きい）にプロットする値は拮抗作用を示す。
【０１００】
実施例３
ニタゾキサニドを用いた前処理後のインターフェロンアルファ＋ニタゾキサニドの増強した活性
併用処置による処理前に、ニタゾキサニドで前処理した効果を評価するために、培養物は、３または６日間のいずれか、ニタゾキサニド、インターフェロンα−２ｂ、もしくは２’−Ｃ−メチルシチジン、またはニタゾキサニドとインターフェロンα−２ｂもしくは２’−Ｃ−メチルシチジンのいずれかとの組合せを用いて処理された。あるいは、培養物は、３日間、ニタゾキサニドで処理され、更に３日間、ニタゾキサニドとインターフェロンα−２ｂまたは２’−Ｃ−メチルシチジンのいずれかとの組合せを用いて処理された。抗ウイルス活性および細胞毒性は、前述した通り、各々のそれぞれの処理の終了後の２４時間で測定された。
【０１０１】
ニタゾキサニドを用いた前処理は、ニタゾキサニド＋インターフェロンα−２ｂを用いた併用処置の有効性を約３倍改善した（表３並びに図２ａおよび２ｂ）。しかしながら、前処理は、２’−Ｃ−メチルシチジンを用いた併用処置の有効性を改善しなかった（表４）。図２ａおよび２ｂは、ニタゾキサニド＋インターフェロンα−２ｂでの処理前にニタゾキサニドで前処理した培養物における効果の分析を示す。分析は、カルキュシン（商標）ソフトウェア（バイオソフト、ケンブリッジ、英国）を用いて行った。２つのタイプの評価が示されている。図２ａは、ＣＩ−Ｆａ（影響を受ける（ウイルスの）組み合わせ指数フラクション）プロット（Ｂｅｌｅｎ’ｋｉｉおよびＳｃｈｉｎａｚｉ，１９９４）を示す。これらのプロットについては、１．０を超える組み合わせ指数［ＣＩ］は拮抗作用を示し、１．０未満のＣＩは相乗作用を示す。ウイルス阻害の種々のレベル（例えば、５％、またはＦａ＝０．０５〜９９％、またはＦａ＝０．９９）での相乗性、加算性（総和）、または拮抗作用の評価は、プロットされた直線および点によって与えられる。点線は、１．９６標準偏差を示す（図１ａでは明確性のために示していない）。図２ｂは、保存的なアイソボログラムを示す。これらのプロットに関して、併用処置に関するＥＣ５０、ＥＣ７５、およびＥＣ９０（５０％、７５％、および９０％の有効な抗ウイルス濃度）値は、単一の点として表示される。軸から放射状に延びている３つの線は、単剤治療から計算される薬物の組合せについて期待される（例えば、付加的な）ＥＣ５０、ＥＣ７５、およびＥＣ９０値を示す。対応する線の左（例えば、未満）にプロットする組合せについてのＥＣ５０、ＥＣ７５、およびＥＣ９０値は相乗作用を示し、対応する線の右（例えば、より大きい）にプロットする値は拮抗作用を示す。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
【表４】
実施例４
ニタゾキサニドまたはチゾキサニドを用いた前処理後のインターフェロンアルファの増強された活性
ニタゾキサニドまたはチゾキサニドを用いた前処理後のインターフェロンアルファの効果を評価するために、親のレプリコンを含む細胞株（ＲＰ−７）は、濃度増加したニタゾキサニドまたはチゾキサニド中で連続的に継代された。インターフェロンアルファ−２ｂの抗ＨＣＶ活性は、親の細胞株、およびニタゾキサニドまたはチゾキサニド中で継代した後に得られた細胞株を用いて測定された。抗ＨＣＶ活性は、上述した方法によって測定された。
【０１０４】
親のレプリコンを含む細胞株は、Ｓｃａ−Ｉで線形化したＢａｒｔ ７９Ｉプラスミドからインビトロにおいて転写されたＲＮＡをＨｕｈ−７細胞にエレクトロポーレーションすることによって樹立された（Ｅｌａｚａｒら，２００３）。Ｂａｒｔ ７９Ｉは、ＮＳ５Ａ遺伝子に１つの適応変異（Ｓ１１７９Ｉ）を含む遺伝性型１ｂの第二世代の高効率な複シストロン性（ｂｉ−ｃｉｓｔｒｏｎｉｃ）サブゲノムレプリコン、および第１シストロンにネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子をコードする。エレクトロポーレートされた細胞は、未使用のＨｕｈ−７支持細胞とともに播種され、培地−−ＤＭＥＭ（４．５ｇ／ｌグルコース、Ｌ−グルタミンおよびピルビン酸ナトリウム――メディアテック（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）１０−０１３−ＣＶ）、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１％Ｌ−グルタミン（最終濃度２ｍＭ）、１×ＭＥＭ、非必須アミノ酸（１００×）（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））−−および１ｍｇ／ｍｌ
Ｇ４１８中で増殖させた。３週間後、Ｇ４１８耐性コロニーが出現した。得られたコロニーの１つを分離し、広げ、７００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８で継代し、ＰＲ−７と命名した。
【０１０５】
ＲＰ−７細胞は、次の通り、耐性促進処方計画に晒した。細胞は、７００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（インビトロゲン）、１％組織培養等級ＤＭＳＯ（シグマ（Ｓｉｇｍａ））、および開始の低濃度のニタゾキサニドまたはチゾキサニドを含む上述した培地中で増殖させ、次に、ニタゾキサニドまたはチゾキサニドの濃度は、毎週必ず増加させ、各用量増加の間には介在する２日間の休薬があった。薬物の各投与量の第１日から第５日では、培地を毎日交換し、新鮮な薬物源を供給した。第６日および第７日は培地交換を行わなかった（薬休）。ニタゾキサニドまたはチゾキサニドの開始濃度は、０．０２μＭであり、続けて０．０５μＭ、０．１μＭ、０．５μＭ、１μＭとし、その後、毎週１μＭを増加させた。最終濃度である１１μＭは、ニタゾキサニド中で継代した細胞に対して使用し、最終濃度である８μＭは、チゾキサニドに継代した細胞に対して使用した。得られた細胞は、インターフェロンアルファ−２ｂの抗ＨＣＶ活性を試験するために用いる前に、少なくとも２ヶ月間、この最終濃度で連続して継代した。
【０１０６】
結果を表５に示す。濃度増加したニタゾキサニドまたはチゾキサニド中で親の細胞株の連続継代は、インターフェロンアルファ−２ｂに対する耐性を誘導しなかった。ニタゾキサニドまたはチゾキサニド中で継代した細胞株は、ニタゾキサニドまたはチゾキサニド中で継代しなかった親のレプリコンを含む細胞株と比較して、インターフェロンアルファ−２ｂに対して、実際に２．５〜７．６倍の感受性があった。
【０１０７】
【表５】
実施例５
ニタゾキサニドおよびチゾキサニドの組合せを用いた慢性Ｃ型肝炎の処置
５０人の患者は、アリニア（登録商標）（活性な作用物質として９９％ニタゾキサニドおよび１％チゾキサニドを含む医薬組成物）の二重盲検試験に登録させた。アリニアは、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型４を有する患者の処置において、偽薬と比較して、２４週間、毎日２回、５００ｍｇの錠剤として経口投与された。この５０人の患者は、エジプトの３箇所の試験場所で登録され、カイロでは３２人、アレクサンドリアでは１２人、タンタでは６人であった。３人の患者は、登録直後にこの試験から脱落し、処置後の追跡調査のいずれにも戻さなかった。１人の患者は、１２週間後の追跡調査に戻さなかった。残りの４６人の患者の各々は、試験を完了した。患者の処置フローチャートについては図３を参照されたい。１人の患者は、Ｂ型肝炎ウイルスに同時感染した。患者は、ＨＢｅＡｇ陰性であり、例外的に、この患者の登録を認めた。このプロトコールは、初期効果の分析のために全症例（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）（全ての患者は無作為に選ばれる）の使用を必要とした。いずれかの薬剤を受け入れる前に脱落した３人の患者は、有効性分析から除外した。１２週間後に脱落した患者は、有効性分析に含められ、前に行った最終の観察（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）に基づいて分析された。有効性分析に含められる４７人の患者についての人口統計学的な特徴および疾患に関連した特徴は、表６の処置群によって要約されている。
【０１０８】
各試験の来診（ｖｉｓｉｔ）では、患者は、処置応諾に関して問診された。唯一の例外として、この試験を完了している患者の各々は、彼らが薬剤を摂取することに応諾したことを記録した。１人の患者は、試験を完了したが、腹痛により薬剤を摂取することに時々応諾しないことについて記録した。
【０１０９】
【表６】
ウイルス学的応答は、表７の処置群によって要約される。実薬処置群のウイルス学的応答者の比率は、偽薬の処置群よりも有意に高かった（Ｐ＝．００３９）。ウイルス学的応答（検出不能な血清ＨＣＶ ＲＮＡ）は、第４週（ｎ＝３）、第８週（ｎ＝３）および第２０週（ｎ＝１）で観察された。これらの応答の各々は、処置期間を通じて維持された。
【０１１０】
【表７】
人口統計学的な特徴、基準となる検査データ、肝臓生検のデータ、および病歴は、実薬処置群内のウイルス学的応答の独立した予測因子を同定するために評価された。応答の予測因子は、表８に列挙されている。最も重要な応答の予測因子は、基準ではより低いウイルス量であった。全ての応答者は、基準のウイルス量≦３８４，６１５ＩＵ／ｍＬを有していた。また、基準（血小板数、プロトロンビン時間、およびアルファフェトプロテイン）の検査値は、応答者がそれほど重篤ではない肝臓病であることを示唆した。
【０１１１】
【表８】
高いウイルス量、肝硬変、制御されていない真性糖尿病またはＢ型肝炎同時感染などの疾患関連悪化因子を有する患者の更なる分析は、これらの患者の小集団において非常に不良な応答率を示した（表９を参照されたい）。１６人のアリニア（登録商標）処置の失敗例のうち１５人は、高いウイルス量、進行した肝臓病、制御されていない真性糖尿病またはＢ型肝炎ウイルスの同時感染を有していた。したがって、アリニア（登録商標）応答者は、低いウイルス量（＜８００，０００ＩＵ／ｍＬ）を有する患者として記載することができ、彼らの疾患は、肝硬変に進行せず、制御されていない真性糖尿病またはＢ型肝炎ウイルスの同時感染はなかった。実薬処置群における２人のウイルス学的応答者は、ペグインターフェロン／リバビリンを用いた処置の前歴があった。１人は、ペグインターフェロン／リバビリンに耐容性を示すことができず、５週間後には治療を中止した。他者は、ペグインターフェロン／リバビリンの４８週間の完了後に再発した。
【０１１２】
【表９】
持続性ウイルス学的応答：７人のウイルス学的応答者は、処置の終了後、少なくとも２４週間は追跡調査され、これらの患者のうち５人は、追跡調査で持続性ウイルス学的応答（検出不能な血清ＨＣＶ ＲＮＡ）を有していた。持続性ウイルス学的応答の率は、表１０の処置群によって示されている。２人の患者は、処置中断中に彼らのウイルス学的応答を維持することができなかった。１人の患者だけが、８週間の処置を完了した。１人の患者は、試験を完了したが、腹痛により薬剤を摂取することに時々応諾しないことについて記録した。これらの２人の患者の各々は、進行した肝臓病（架橋線維症）であった。
【０１１３】
【表１０】
定量的な血清ＨＣＶ ＲＮＡ（ウイルス量）における変化：実薬処置群、偽薬処置群、実薬処置群のウイルス学的応答者、および実薬処置群のウイルス学的失敗例の平均の定量的ウイルス量は、表１１および図４に示されている。基準から処置の終了までの平均の定量的ウイルス量の減少は、偽薬処置群について観察された偽薬群（０．２１±０．９８ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬの減少）と比べて、実薬処置群（１．５５±２．３４ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬの減少）に対して有意に大きかった（Ｐ＝０．０１６６、ｔ−検定）。実薬処置群について観察された平均のウイルス量におけるこの減少は、ウイルス学的応答者に完全に起因していた。非応答者のウイルス量の変化は、偽薬処置群に対して指摘された変化と比べて有意な違いはなかった。７人のウイルス学的応答者に対する経時的な実際の定量的ウイルス量は、表１２および図５に示されている。
【０１１４】
【表１１】
【０１１５】
【表１２】
ＡＬＴの変化：基準から処置の終了までのＡＬＴの平均的な変化は、２つの処置群については有意な違いはなかった（実薬処置群については−３．９±３２、偽薬群については−１．３±４２、Ｐ＝０．８２、ｔ検定）。基準から処置の終了までのＡＬＴの分類変化は、表１３に処置群によって要約されている。実薬処置群における３人のウイルス学的応答者は、基準では正常なＡＬＴ値を有し、処置の終了で正常を維持していた。基準でＡＬＴが上昇した４人のウイルス学的応答者のうち１人は、処置の終了で正常なＡＬＴを有し、他の３人のＡＬＴは上昇したままであった。持続性ウイルス学的応答を有する５人の患者のうち４人は、２４週間の処置中断後でも正常なＡＬＴであった。
【０１１６】
【表１３】
定量的ＨＣＶ ＲＮＡ値は、１人の患者について２４週間で、１人の患者について１２週間、１６週間、２０週間および２４週間で欠いていた。これらの患者についての処置データの終了は、利用できる最後のデータ点（前に行った最終の観察）を用いて分析された。処置終結のウイルス学的応答の中間解析は、この試験に登録された最初の２１人の患者について行った。この記録の目的のために、複数の分析を説明するための調整は行わなかった。
【０１１７】
ウイルス学的応答の率は、表１４において試験センターによる処置群によって示されている。カイロ試験センターに関する実薬処置群において観察されたより高い応答率は、別の場所で登録された患者の疾患に関連した特徴に起因している。アレクサンドリアおよびタンタでの実薬処置群に登録した９人の患者の各々は、高いウイルス量（＞８００，０００ＩＵ／ｍＬ）、進行した肝臓病、制御されていない真性糖尿病またはＢ型肝炎ウイルスの同時感染であった。
【０１１８】
【表１４】
疾患に関連した合併症および試験センターによる実薬処置群についての応答率の要約は表１５に示されている。
【０１１９】
【表１５】
有効性の小集団解析を正当化する重大なプロトコール逸脱はなかった。低いウイルス量であり、肝硬変、制御されていない糖尿病またはＢ型肝炎ウイルスの同時感染がない患者の小集団の分析は、表１６に示されている。
【０１２０】
【表１６】
２４週間で食物とともに毎日２回、５００ｍｇを投与されたアリニア（登録商標）錠剤は、偽薬群の２５人の患者のうち０人（０％）であるのと比較して、２３人の患者のうち７人（３０．４％）においてウイルス学的応答（検出不能な血清ＨＣＶ ＲＮＡ）を生じた（Ｐ＝０．００３９）。
【０１２１】
ウイルス学的応答は、処置の４週間と２０週間との間で（第４週で３回、第８週で３回、第２０週で１回）起こり、ウイルス学的に解明されることなしに処置の終了を経て維持された。
【０１２２】
ウイルス学的応答は、処置の終了後、少なくとも２４週間でアリニア（登録商標）処置群において２３人の患者のうち５人に維持された（Ｐ＝０．０２１９）。処置来診の終了後に再発した２人の患者の各々は、進行した肝臓病（架橋線維症）であった。１人は、処置の８週間後に試験から脱落し、他の１人は、試験薬剤を摂取することに時々応諾しないことについて記録した。
【０１２３】
低いウイルス量は、ウイルス学的応答の最も重要な独立した予測因子であった（Ｐ＝０．００８６）。肝硬変、制御されていない真性糖尿病またはＢ型肝炎ウイルスの同時感染を有する患者のうち一人も処置に応答しなかった。
【０１２４】
高いウイルス量、肝硬変、制御されていない糖尿病またはＢ型肝炎の同時感染である患者は、有効性分析から除外された場合、ウイルス学的応答の率は、実薬処置群について７／１０（７０％）であり、偽薬群について０／１５であった（Ｐ＝０．０００２）。この分析に含まれる３人のアリニア（登録商標）処置の失敗例のうち２人は、架橋線維症を伴う進行した肝臓病であった。
【０１２５】
これらの結果は、２４週間のアリニア（登録商標）の単剤治療は、慢性Ｃ型肝炎遺伝子型４を有する患者が低いウイルス量を有し、肝硬変、制御されていない糖尿病またはＢ型肝炎の同時感染などの他の悪化因子がない場合に、該患者において持続性ウイルス学的応答の達成に有効であることを示す。
【０１２６】
安全対策は、偽薬の錠剤を受け入れる患者と比較して、アリニア（登録商標）を受け入れる患者において試験された。曝露の程度は、表１７に要約されている。３人の患者（２人はアリニア（登録商標）処置群に無作為に選ばれ、１人は偽薬群に無作為に選ばれる）は、いずれかの追跡調査の来診のために戻す前に、この試験から脱落した。これらの患者は、いずれかの薬剤を摂取するかまたはいずれかの有害事象を経験したことについて記録せず、安全分析から除外された。
【０１２７】
【表１７】
１６人の患者（アリニア（登録商標）群から１１人、偽薬群から５人）は、合計３３個の有害事象を記録した。２つの重大な有害事象があった。偽薬群の１人の患者は、重篤な吐血を経験し、アリニア（登録商標）処置群の１人の患者は、中程度の下血を経験した。両事象は、入院を必要としたが、処置を中断することなく解決した。残りの有害事象は、軽度から中程度であり、事実上、一時的であり、処置の変更または中断は必要なかった。有害事象は、実薬処置群については表１８、偽薬処置群については表１９に、身体の系、標準条件、重症度および因果関係によって示されている。各々の有害事象を記録している患者の比率を処置群によって比較した。２つの処置群によって記録された有害事象の頻度または性質において有意な違いはなかった。
【０１２８】
【表１８】
【０１２９】
【表１９】
経時的な実験室安全パラメータの変化は、連続データに対する相違の繰り返し測定分析、および分類データのためのフィッシャーの正確確率検定を用いた処置群によって分析された。実験室安全パラメータの有意な変化は観察されなかった。
【０１３０】
安全性に関する懸念は、本試験の過程では確認されなかった。慢性Ｃ型肝炎を患っている患者における食物とともに５００ｍｇを毎日２回投与されるアリニア（登録商標）錠剤は、安全であり、十分に容認された。アリニア（登録商標）錠剤を用いて処置された患者に関して報告された有害事象は、偽薬を用いて処置された患者によって報告された有害事象と同じであった。
【０１３１】
この試験では、２４週間、食物とともに５００ｍｇを毎日２回投与されるアリニア（登録商標）錠剤は、偽薬群の２５人の患者のうちゼロ（０％）と比較して、２３人の患者のうちの７人（３０．４％）において、ウイルス学的応答（検出不能な血清ＨＣＶ ＲＮＡ）を生じさせた（Ｐ＝０．００３９）。ウイルス学的応答は、処置の４週間と２０週間との間で（第４週で３回、第８週で３回、第２０週で１回）起こり、ウイルス学的に解明されることなしに処置の終了を経て維持された。ウイルス学的応答は、処置の終了後、少なくとも２４週間で５人の患者に持続された。
【０１３２】
低いウイルス量は、ウイルス学的応答の最も重要な独立した予測因子であった（Ｐ＝０．００８６）。肝硬変、制御されていない真性糖尿病またはＢ型肝炎ウイルスの同時感染を有する患者のうち一人も処置に応答しなかった。
【０１３３】
高いウイルス量、肝硬変、制御されていない糖尿病またはＢ型肝炎の同時感染である患者は、有効性分析から除外された場合、ウイルス学的応答の率は、実薬処置群について７／１０（７０％）であり、偽薬群について０／１５であった（Ｐ＝０．０００２）。この分析に含まれる３人のアリニア（登録商標）処置の失敗例のうち２人は、架橋線維症を伴う進行した肝臓病であった。
【０１３４】
これらの結果は、２４週間のアリニア（登録商標）の単剤治療は、慢性Ｃ型肝炎遺伝子型４を有する患者が低いウイルス量を有し、肝硬変、制御されていない糖尿病またはＢ型肝炎の同時感染などの他の悪化因子がない場合に、該患者において持続性ウイルス学的応答の達成に有効であることを示す。
【０１３５】
安全に関する懸念は、本試験の経過において確認されなかった。アリニア（登録商標）処置群の患者に関して報告された有害事象は、偽薬群に対して報告された有害事象と同様であった。偽薬群と比較して、アリニア（登録商標）処置群についての処置の２４週間の経過にわたって臨床的実験室値における有意な変化はなかった。
【０１３６】
実施例６
アリニアおよびペグ化したインターフェロンアルファ−２Ｂを用いたウイルス性肝炎の処置
３６人の患者が、慢性Ｃ型肝炎の処置における偽薬＋ペグ化したインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰｅｇＩＦＮα−２ｂ）と比較して、アリニア（登録商標）＋ＰｅｇＩＦＮα−２ｂを用いた併用治療の有効性および安全性を評価するために臨床試験に登録された。患者は、次のように採用された：試験ＲＭ０１−３０２７（実施例４を参照されたい）、アリニア（登録商標）の無作為化二重盲検偽薬制御試験の２４週間の処置段階の完了に応じて、１８人の非応答者は、この臨床試験に参加する機会が提供された。２人の患者は、疾患の進行段階およびペグ化したインターフェロンを用いて処置されるという不本意により、登録を辞退した。１６人の患者が、この試験に登録された。これらの患者は、毎週に１２回のＰｅｇＩＦＮα−２ｂの注射とともに、それらの盲検化した経口試験薬剤を続けた。処置を受けていない２０人の患者は、同時に盲検化した試験薬剤＋ＰｅｇＩＦＮα−２ｂを開始するためこの試験に対して採用された（同日に最初のＰｅｇＩＦＮ注射および最初の経口盲検化した薬剤の服用）。患者の振り分けフローチャートについては図６を参照されたい。ＨＣＶ遺伝型２を有する１人の患者が登録された（前処置された実薬群に無作為化された）。１人の患者は、ＰｅｇＩＦＮの最初の投与を受け入れた直後に試験から脱落し、いずれの処置後の追跡調査に戻さなかった。１人の患者は、第８週後の追跡調査に戻さなかった。残りの３４人の患者の各々は、試験を完了した。治療を割り振られた集団（無作為化された全ての患者）は、初期の有効性分析のために用いられ、脱落者は失敗例として扱った。人口統計学的データおよび疾患に関連した特徴は、表２０における処置群に要約されている。
【０１３７】
【表２０】
毎週のペグインターフェロン注射の各々は、医師によって投与された。各試験の来診時には、患者は、経口試験薬剤（アリニアまたは偽薬）の投与の応諾に関して問診された。第１週に試験から脱落した１人の患者、および第１２週で評価のために戻さず、非応答者として扱われた別の患者は例外として、患者の各々は、薬剤を摂取することについて応諾したことを記録した。その患者のうち一人も未使用の薬剤を戻さなかった。
【０１３８】
ウイルス学的応答は、表２１における処置群によって要約されている。前処置した実薬群に対する応答率（５／８、６３％）は、前処置した偽薬群（Ｐ＝０．１５７３４）、非前処置実薬群（Ｐ＝０．０８８２４）、非前処置偽薬群（Ｐ＝０．３１８５９）、合わせた２つの偽薬群（Ｐ＝０．１６８８８）、および合わせた３つの他の群（Ｐ＝０．０９１０２）の応答率よりも高かった。
【０１３９】
【表２１】
ロジスティック回帰分析により、試験された患者（ｎ＝３６）の全集団に関するウイルス学的応答の有意な独立した予測因子として空腹時の低血糖値が確認された（Ｐ＝０．０１０１）。空腹時の血糖値とウイルス学的応答との間の関係は、前処置した実薬群において最も有意であり（Ｐ＝０．００１１）、その中には、制御されていない真性糖尿病を患った３人の患者がいた。
【０１４０】
ウイルス学的応答と空腹時の血糖値との間に観察された関係を考慮して、有効性分析は、制御されていない真性糖尿病を患っている患者を除外した患者の小集団について繰り返された。この分析の結果を表５に示す。糖尿病でない患者のこの小集団において、前処置した実薬群についての応答率（５／５、１００％）は、前処置した偽薬群（Ｐ＝０．０２６５２）、前処置していない実薬群（Ｐ＝０．０１０４９）、前処置していない偽薬群（Ｐ＝０．０６２９４）、合わせた２つの偽薬群（Ｐ＝０．０２２７０）、および合わせた他の３つの群（Ｐ＝０．００９０３）の応答率よりも高かった。表２２に分析された糖尿病でない患者の小集団の人口統計学的な特徴および疾患に関連した特徴は、処置群と比較され、これらの群の間には有意差はなかった。
【０１４１】
【表２２】
前処置したアリニア（登録商標）＋ペグＩＦＮ群におけるウイルス学的応答者の各々は、通常、ペグＩＦＮ−リバビリンによる処置の成功の可能性を減少され得る疾患関連悪化因子を有していた。高いウイルス量、進行した肝臓病、および制御されていない糖尿病を有する患者の小集団に関しての応答率は、表２３において処置群によって示されている。
【０１４２】
【表２３】
血清ＨＣＶ ＲＮＡにおける２ｌｏｇ低下。また、処置の終了で血清ＨＣＶ ＲＮＡにおいて２ｌｏｇ低下した全ての患者は、検出不能な血清ＨＣＶ ＲＮＡを有していた。したがって、結果は、表２１、２２、および２３に示されるものと同じである。
【０１４３】
基準から第１２週までのＡＬＴの変化は、表２４に処置群によって要約されている。
【０１４４】
【表２４】
処置群によるウイルス学的応答は、表２５における２つの試験センターの各々について示されている。同じデータが、表２６において制御されていない糖尿病でない患者の小集団について示されている。全体の分析では、２つの試験センターについて観察された応答率間に有意差はなかった。小集団の分析では、応答率は、有意に相違しており、これは、２番目の試験センターが偽薬＋ペグＩＦＮに応答した２人の患者を有していたためであった。これらの２人の患者は、２７歳および３０歳の男性であり、低いウイルス量を有し、疾患に関連した悪化状態ではなかった。遺伝子型２を有する、前処置していない実薬群に登録した患者は、無応答者であった。他の重大なプロトコール逸脱はなかった。
【０１４５】
【表２５】
【０１４６】
【表２６】
２４週間のアリニア（登録商標）、続く１２週間のアリニア＋ペグＩＦＮアルファ−２ｂの投与は、１２週間のペグＩＦＮアルファ−２ｂ＋偽薬（６／１８、３３％）、または前処置なしの１２週間のアリニア（登録商標）＋ペグＩＦＮアルファ−２ｂ（２／１０、２０％）のいずれかよりも高いウイルス学的応答の率（５／８、６３％）を生じさせた。
【０１４７】
制御されていない真性糖尿病を患っている患者を除外した場合、前処置した実薬群についての率（５／５、１００％）は、前処置した偽薬群（２／７、２９％、Ｐ＝０．０２６５２）、前処置していない実薬群（２／９、２２％、Ｐ＝０．０１０４９）、前処置していない偽薬群（４／９、４４％、Ｐ＝０．０６２９４）、合わせた２つの偽薬群（６／１６、３８％、Ｐ＝０．０２２７０）および合わせた他の３つの群（８／２５、３２％、Ｐ＝０．００９０３）の率よりも高かった。
【０１４８】
前処置した実薬処置群における５人のウイルス学的応答者の各々は、典型的には、ペグＩＦＮ−リバビリン治療による成功の可能性を減少させ得る疾患関連の合併症を有していた：２人はウイルス量が＞８００，０００ＩＵ／ｍＬであり、２人は進行した肝臓病（１人は肝硬変、１人は架橋線維症）、１人はＢ型肝炎ウイルスの同時感染であった。
【０１４９】
これらの結果は、ペグＩＦＮを添加する前にアリニア（登録商標）による患者の前処置が、ペグＩＦＮの効果を可能にし、前処置期間なしにペグＩＦＮ単独またはアリニア＋ペグＩＦＮよりも有意に高い応答の率を生じさることを示している。
【０１５０】
薬物安全対策は、アリニア（登録商標）＋ペグＩＦＮで処置した患者、および偽薬＋ペグＩＦＮを受け入れる患者について試験された。曝露の程度は、表２７に要約されている。
【０１５１】
【表２７】
４つの軽度の有害事象（ＡＥ）が記録され、偽薬処置群の患者については３つ、実薬処置群の患者については１つであった。重大な有害事象はなかった。有害事象には、処置の変更または中断を必要するものはなかった。有害事象は、実薬処置群については表２８、偽薬処置群については表２９に、身体の系、標準条件、重症度および因果関係によって示されている。各々の有害事象を記録している患者の比率を処置群によって比較した。２つの処置群によって記録された有害事象の頻度または性質において有意差はなかった。死者、重篤なＡＥ、または他の重大なＡＥは記録されなかった。実験室有害事象は、試験中に記録されなかった。
【０１５２】
【表２８】
【０１５３】
【表２９】
経時的な実験室安全パラメータの変化は、連続データに対する繰り返し測定分散分析、および分類データのためのフィッシャーの正確確率検定を用いた処置群によって分析された。有意差は、２つのパラメータについて観察された：経時的な血小板数は、図７に示されるように、ペグＩＦＮ＋偽薬を用いて処置された患者に対してよりも、アリニア＋ペグＩＦＮを用いて処置された患者に対して高かった（Ｐ＝０．０１３８）；経時的な絶対的な好中球数は、図８に示されるように、ペグＩＦＮ＋偽薬を用いて処置された患者に対してよりも、アリニア＋ペグＩＦＮを用いて処置された患者に対して高かった（Ｐ＝０．０２０５）。
【０１５４】
血小板数および好中球数に対して記録された値は、第８週〜第１２週で増加した。多くの患者は、３〜７日遅く（ペグＩＦＮの最終注射後の１０〜１４日）回収した患者の第１２週の血清試料を有し、患者の血小板数および好中球数は回復し始めた。第１２週時点において遅くに回収したデータの効果を除外するために、基準から第８週までのデータを別々に分析した。第１２週のデータ点を除外した場合、経時的な血小板数および絶対的な好中球数における差異は、有意なままであった（血小板についてＰ＝０．００４４、好中球についてＰ＝０．０１０１）。
【０１５５】
経時的な血小板数または好中球数の変化に対するウイルス学的応答またはアリニアによる前処置の効果を評価するための分析を行った。この相違は、ウイルス学的応答およびアリニアによる前処置とは関係がなかった。
【０１５６】
生命徴候、身体所見、および安全に関する他の観察は、顕著な所見を与えなかった。
【０１５７】
慢性Ｃ型肝炎を患っている患者において、１２週間、ペグ化したインターフェロンアルファ−２ｂの毎週の注射を伴い、食物とともに５００ｍｇを１日に２回投与されたアリニア錠剤の投与は、安全であり、十分に許容された。
【０１５８】
ペグＩＦＮの投与と典型的に関連した血小板数および好中球数の減少は、アリニアを用いて処置された患者において有意に小さかった（それぞれ、Ｐ＝０．００４４および０．０１０１）。
【０１５９】
２４週間のアリニアの投与、続く１２週間のアリニア＋ペグＩＦＮアルファ−２ｂの投与は、１２週間のペグＩＦＮアルファ−２ｂ＋偽薬（６／１８、３３％）、または前処置なしの１２週間のアリニア＋ペグＩＦＮアルファ−２ｂ（２／１０、２０％）よりも高いウイルス学的応答の率（５／８、６３％）を生じさせた。
【０１６０】
制御されていない真性糖尿病を患っている患者を除外した場合、前処置した実薬群に対する応答の率（５／５、１００％）は、前処置した偽薬群（２／７、２９％、Ｐ＝０．０２６５２）、前処置していない実薬群（２／９、２２％、Ｐ＝０．０１０４９）、前処置していない偽薬群（４／９、４４％、Ｐ＝０．０６２９４）、合わせた２つの偽薬群（６／１６、３８％、Ｐ＝０．０２２７０）、および合わせた３つの他の群（８／２５、３２％、Ｐ＝０．００９０３）の応答の率よりも高かった。
【０１６１】
前処置した実薬処置群における５人のウイルス学的応答者の各々は、ペグＩＦＮ−リバビリン治療での成功の可能性を典型的には減少させ得る疾患に関連した合併症があった：２人はウイルス量＞８００，０００ＩＵ／ｍＬ、２人は進行した肝臓病（１人は肝硬変、１人は架橋線維症）、１人はＢ型肝炎ウイルスの同時感染であった。
【０１６２】
慢性Ｃ型肝炎を患っている患者におけるペグＩＦＮアルファ−２ｂの投与を伴うアリニアの投与は安全であり、十分に許容された。安全に関する懸念は確認されなかった。
【０１６３】
ペグＩＦＮの投与と典型的に関連した血小板数および好中球数の減少は、アリニアを用いて処置した患者において有意に小さかった（それぞれ、Ｐ＝０．００４４および０．０１０１）。
【０１６４】
これらの結果は、ペグＩＦＮを添加する前にアリニアを用いた患者の前処置がペグＩＦＮの効果を可能にし、前処置期間なしにペグＩＦＮ単独またはアリニア＋ペグＩＦＮよりも有意に高い応答の率を与えることを示している。アリニアの併用投与は、ペグＩＦＮの血液学的毒性をさらに減少させることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図３】
【図１ｂ】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図３】
【公開番号】特開２０１０−７０５６６（Ｐ２０１０−７０５６６Ａ）
【公開日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２９３３９８（Ｐ２００９−２９３３９８）
【出願日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【分割の表示】特願２００８−５４９６１６（Ｐ２００８−５４９６１６）の分割
【原出願日】平成１９年１月９日（２００７．１．９）
【出願人】（５０７３３７８６５）ロマーク ラボラトリーズ エル．シー． (6)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【分割の表示】特願２００８−５４９６１６（Ｐ２００８−５４９６１６）の分割
【原出願日】平成１９年１月９日（２００７．１．９）
【出願人】（５０７３３７８６５）ロマーク ラボラトリーズ エル．シー． (6)
【Ｆターム（参考）】
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