エストロゲン関連受容体−αモジュレーターとしての置換フェノキシチアゾリジンジオン
【化１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、これらの化合物、それらの組成物、中間体および誘導体の製造方法、ならびに、限定されるものでないが強直性脊椎炎、アテローム硬化症、関節炎（関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎のような）、骨関連疾患（骨形成に関するものを包含する）、乳癌（抗エストロゲン療法に非応答性のものを包含する）、心血管系障害、軟骨関連疾患（軟骨傷害／減少、軟骨変性および軟骨形成に関するもののような）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性背部傷害、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の障害、痛風、偽性痛風、脂質代謝異常、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、骨粗鬆症、骨形成不全症、骨溶解性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛症、ライター症候群、反復性過多損傷、高血糖症、血糖値上昇およびインスリン抵抗性を挙げることができる状態の処置方法に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、これらの化合物、それらの組成物、中間体および誘導体の製造方法、ならびに、限定されるものでないが強直性脊椎炎、アテローム硬化症、関節炎（関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎のような）、骨関連疾患（骨形成に関するものを包含する）、乳癌（抗エストロゲン療法に非応答性のものを包含する）、心血管系障害、軟骨関連疾患（軟骨傷害／減少、軟骨変性および軟骨形成に関するもののような）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性背部傷害、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の障害、痛風、偽性痛風、脂質代謝異常、メタボリックシンドローム、多発性骨髄腫、肥満、骨粗鬆症、骨形成不全症、骨溶解性骨転移、骨軟化症、骨粗鬆症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛症、ライター症候群、反復性過多損傷、高血糖症、血糖値上昇およびインスリン抵抗性を挙げることができる状態の処置方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中
Ｒ１はハロ、場合によっては置換されているＣ１−４アルキル、場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシ、若しくはヒドロキシルであり；
Ｒ２は、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ２はＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているアリールを形成し；
Ｒ３はＨであるか、若しくは、あるいは、Ｒ３はＲ２と一緒に連結され、示されているＲ３およびＲ２が結合しているフェニル環と縮合しているアリールを形成し；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、−Ｃ≡ＣＨ、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−４アルキルであり；ならびに
ＸはＳ若しくはＯである］
の化合物；
または、その光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、ラセミ化合物、プロドラッグ若しくは製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１がＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ３若しくは−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃｌ若しくはＢｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣＦ３であり、およびＲ３がＨであるか、若しくは、あるいは、Ｒ２がＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｂｒ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がシアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒであり；Ｒ２がＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃｌ若しくはＢｒであるか；または、あるいは、Ｒ２がＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成し；
Ｒ４がＢｒ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３であり；ならびに
ＸがＳである
請求項１に記載の化合物；
または、その光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、プロドラッグ若しくは製薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ１がＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ２がＣＦ３であるか、若しくは、あるいは、Ｒ２がＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成し；ならびにＲ４がシアノ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
【化６】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
【化７】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【化８】
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の最低１種の化合物および最低１種の製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１８】
ＥＲＲ−α媒介性疾患を処置、軽減若しくはその進行を遅延するための最低１種の付加的な剤、薬物、医薬品、抗体および／若しくは阻害剤をさらに含んでなる、請求項１７に記載の製薬学的組成物。
【請求項１９】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
から選択される最低１種の化合物を含んでなる、請求項１８に記載の製薬学的組成物。
【請求項２０】
【化１３】
から選択される最低１種の化合物を含んでなる、請求項１９に記載の製薬学的組成物。
【請求項２１】
治療上有効な量の請求項１に記載の最低１種の化合物を被験体に投与することを含んでなる、ＥＲＲ−α活性により媒介される疾患、障害若しくは状態に苦しめられている若しくはそれらと診断された被験体の処置方法。
【請求項２２】
疾患、障害若しくは病状が、骨関連疾患、骨形成、軟骨形成、軟骨減少、軟骨変性、軟骨傷害、強直性脊椎炎、慢性背部傷害、痛風、骨粗鬆症、骨溶解性骨転移、多発性骨髄腫
、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛症、偽性痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群および反復性過多損傷よりなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
疾患、障害若しくは状態が、歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患よりなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
疾患、障害若しくは状態が乳癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
疾患、障害若しくは状態が、メタボリックシンドローム、肥満、エネルギー恒常性の障害、糖尿病、脂質代謝異常、心血管系障害、アテローム硬化症、高血糖症、血糖値上昇およびインスリン抵抗性よりなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
治療上有効な量の（ａ）請求項１に記載の最低１種の化合物；ならびに（ｂ）第二のＥＲＲ−αインバースアゴニスト、ＥＲＲ−α拮抗薬、グルコキナーゼモジュレーター、抗糖尿病薬、抗肥満薬、高脂血症治療薬、抗血栓薬、直接トロンビン阻害薬および降圧薬から選択される最低１種の付加的な剤を被験体に投与することを含んでなり、前記投与はいずれかの順序である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
（ｂ）の付加的な剤が（ａ）の化合物と異なる第二のＥＲＲ−αインバースアゴニストである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
（ｂ）の付加的な剤が、ＣＢ１拮抗薬、モノアミン再取込み阻害剤およびリパーゼ阻害剤から選択される抗肥満薬である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
（ｂ）の付加的な剤がリモナバント、シブトラミンおよびオルリスタットから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
治療上有効な量の請求項１に記載の最低１種の化合物をそれの必要な被験体に投与することを含んでなる、前記被験体におけるＥＲＲ−α媒介性の状態の処置若しくはその進行の阻害方法。
【請求項３１】
治療上有効な量の請求項１に記載の最低１種の化合物をそれの必要な被験体に投与することを含んでなる、前記被験体における前糖尿病状態の処置方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物の治療上有効な量が約０．１ｍｇ／用量から約５ｇ／用量までである、請求項２１、３０若しくは３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物の治療上有効な量が約０．５ｍｇ／用量から約１０００ｍｇ／用量までである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物の治療上有効な量が約１ｍｇ／用量から約１００ｍｇ／用量までである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することを含んでなる、製薬学的組成物の作成方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中
Ｒ１はハロ、場合によっては置換されているＣ１−４アルキル、場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシ、若しくはヒドロキシルであり；
Ｒ２は、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ２はＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているアリールを形成し；
Ｒ３はＨであるか、若しくは、あるいは、Ｒ３はＲ２と一緒に連結され、示されているＲ３およびＲ２が結合しているフェニル環と縮合しているアリールを形成し；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、−Ｃ≡ＣＨ、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−４アルキルであり；ならびに
ＸはＳ若しくはＯである］
の化合物；
または、その光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、ラセミ化合物、プロドラッグ若しくは製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１がＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ３若しくは−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃｌ若しくはＢｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣＦ３であり、およびＲ３がＨであるか、若しくは、あるいは、Ｒ２がＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｂｒ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がシアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒであり；Ｒ２がＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃｌ若しくはＢｒであるか；または、あるいは、Ｒ２がＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成し；
Ｒ４がＢｒ、シアノ、ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３であり；ならびに
ＸがＳである
請求項１に記載の化合物；
または、その光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、プロドラッグ若しくは製薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ１がＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ２がＣＦ３であるか、若しくは、あるいは、Ｒ２がＲ３と一緒に連結され、示されているＲ２およびＲ３が結合しているフェニル環と縮合しているフェニルを形成し；ならびにＲ４がシアノ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
【化６】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
【化７】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【化８】
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の最低１種の化合物および最低１種の製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１８】
ＥＲＲ−α媒介性疾患を処置、軽減若しくはその進行を遅延するための最低１種の付加的な剤、薬物、医薬品、抗体および／若しくは阻害剤をさらに含んでなる、請求項１７に記載の製薬学的組成物。
【請求項１９】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
から選択される最低１種の化合物を含んでなる、請求項１８に記載の製薬学的組成物。
【請求項２０】
【化１３】
から選択される最低１種の化合物を含んでなる、請求項１９に記載の製薬学的組成物。
【請求項２１】
治療上有効な量の請求項１に記載の最低１種の化合物を被験体に投与することを含んでなる、ＥＲＲ−α活性により媒介される疾患、障害若しくは状態に苦しめられている若しくはそれらと診断された被験体の処置方法。
【請求項２２】
疾患、障害若しくは病状が、骨関連疾患、骨形成、軟骨形成、軟骨減少、軟骨変性、軟骨傷害、強直性脊椎炎、慢性背部傷害、痛風、骨粗鬆症、骨溶解性骨転移、多発性骨髄腫
、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛症、偽性痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群および反復性過多損傷よりなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
疾患、障害若しくは状態が、歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患よりなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
疾患、障害若しくは状態が乳癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
疾患、障害若しくは状態が、メタボリックシンドローム、肥満、エネルギー恒常性の障害、糖尿病、脂質代謝異常、心血管系障害、アテローム硬化症、高血糖症、血糖値上昇およびインスリン抵抗性よりなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
治療上有効な量の（ａ）請求項１に記載の最低１種の化合物；ならびに（ｂ）第二のＥＲＲ−αインバースアゴニスト、ＥＲＲ−α拮抗薬、グルコキナーゼモジュレーター、抗糖尿病薬、抗肥満薬、高脂血症治療薬、抗血栓薬、直接トロンビン阻害薬および降圧薬から選択される最低１種の付加的な剤を被験体に投与することを含んでなり、前記投与はいずれかの順序である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
（ｂ）の付加的な剤が（ａ）の化合物と異なる第二のＥＲＲ−αインバースアゴニストである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
（ｂ）の付加的な剤が、ＣＢ１拮抗薬、モノアミン再取込み阻害剤およびリパーゼ阻害剤から選択される抗肥満薬である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
（ｂ）の付加的な剤がリモナバント、シブトラミンおよびオルリスタットから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
治療上有効な量の請求項１に記載の最低１種の化合物をそれの必要な被験体に投与することを含んでなる、前記被験体におけるＥＲＲ−α媒介性の状態の処置若しくはその進行の阻害方法。
【請求項３１】
治療上有効な量の請求項１に記載の最低１種の化合物をそれの必要な被験体に投与することを含んでなる、前記被験体における前糖尿病状態の処置方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物の治療上有効な量が約０．１ｍｇ／用量から約５ｇ／用量までである、請求項２１、３０若しくは３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物の治療上有効な量が約０．５ｍｇ／用量から約１０００ｍｇ／用量までである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物の治療上有効な量が約１ｍｇ／用量から約１００ｍｇ／用量までである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することを含んでなる、製薬学的組成物の作成方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２０１０−５２０３０６（Ｐ２０１０−５２０３０６Ａ）
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５２８８１（Ｐ２００９−５５２８８１）
【出願日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５６００４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０９７２７
【国際公開日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５６００４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０９７２７
【国際公開日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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