エポチロン、その中間体、類似体の合成およびその使用
【課題】治療的有用性を有する12,13-デスオキシエポチロンの付加的な類似体、さらに現存するエポチロン、デスオキシエポチロンおよびその類似体ならびにそれらの新規類似体を大量に提供しうる方法論を開発することを目的とする。
【解決手段】新規の9,10-トランス-12,13-シス-エポチロン化合物を提供する。
【解決手段】新規の9,10-トランス-12,13-シス-エポチロン化合物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
[上式中、
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7であり、ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物。
【請求項２】
次式:
【化２】
[上式中、
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7（ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである）であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
RBは、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
R8は独立に、水素、ハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9、あるいは、1個または複数のハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはへテロアリールアルキル基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R9はそれぞれ独立に、水素;保護基;環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基であり;
Vはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノあるいは保護されているヒドロキシ、チオまたはアミノであり;tはそれぞれ独立に、0、1または2であり;nはそれぞれ独立に、0〜10である] の化合物。
【請求項３】
RBは、メチルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
RBは、-CF3である、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R8は、メチルである、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R8は、-CH2OHである、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R8は、-CH2NH2である、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
次式:
【化３】
[上式中、
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7（ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである）であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
RBは、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
R8は独立に、水素、ハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9、あるいは、1個または複数のハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはへテロアリールアルキル基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R9はそれぞれ独立に、水素;保護基;環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基であり;
Vはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノあるいは保護されているヒドロキシ、チオまたはアミノであり;tはそれぞれ独立に、0、1または2であり;nはそれぞれ独立に、0〜10である] の化合物。
【請求項９】
RBは、メチルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
RBは、-CF3である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
R8は、メチルである、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R8は、-CH2OHである、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R8は、-CH2NH2である、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
次式:
【化４】
[上式中、
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
R8は独立に、水素、ハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9、あるいは、1個または複数のハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはへテロアリールアルキル基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R9はそれぞれ独立に、水素;保護基;環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基であり;
Vはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノあるいは保護されているヒドロキシ、チオまたはアミノであり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7（ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである）であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基である] の化合物。
【請求項１５】
RBは、メチルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
RBは、-CF3である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１７】
R8は、メチルである、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R8は、-CH2OHである、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
R8は、-CH2NH2である、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
以下：
【化５】
から選択される式の化合物。
【請求項２１】
トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
【請求項２２】
CCRF-CEM細胞系においてIC50が0.01未満であることを特徴とする、トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
【請求項２３】
CCRF-CEM細胞系においてIC50が0.05未満であることを特徴とする、トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
【請求項２４】
タキソール耐性CCRF-CEM細胞系においてIC50が0.01未満であることを特徴とする、トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
【請求項２５】
タキソール耐性CCRF-CEM細胞系においてIC50が0.05未満であることを特徴とする、トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
【請求項２６】
トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２７】
請求項1から20までのいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含有する癌を治療するための医薬組成物。
【請求項２８】
クレモフォールをさらに含有する、請求項26または27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
クレモフォールおよびエタノールをさらに含有する、請求項26または27に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物が、1:1のクレモフォール/EtOHに懸濁している、請求項26または27に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
追加の細胞毒剤をさらに含有する、請求項26または27に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
治療有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩;および、薬学的に許容できる担体または希釈剤を含有する、癌を治療するための医薬組成物であって、
前記化合物の治療有効量が、患者の体重1kg当り0.001から40mgの化合物を送達するのに十分な量である医薬組成物。
【請求項３３】
治療有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を含有する癌を治療するための医薬組成物。
【請求項３４】
前記化合物の治療有効量が、体重1kg当り0.001mgから40mgの化合物を送達するのに十分な量である、請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記化合物の治療有効量が、患者の体重1kg当り0.1mgから25mgの化合物を送達するのに十分な量である、請求項33に医薬組成物。
【請求項３６】
次式:
【化６】
[上式中、
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7（ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである）であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物を調製する方法であって、
前記方法が、
次式:
【化７】
の化合物を閉環複分解反応の条件に供する工程を含む方法。
【請求項３７】
次式:
【化８】
[上式中、
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7（ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである）であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物を調製する方法であって、
次式:
【化９】
の化合物を閉環複分解反応の条件に供する工程を含む方法。
【請求項３８】
前記閉環複分解反応の条件が、Grubbs触媒を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３９】
前記Grubbs触媒が、塩化トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)である、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
次式:
【化１０】
[上式中、
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7（ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである）であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物を調製する方法であって、
次式:
【化１１】
の化合物を還元する工程を含む方法。
【請求項４１】
次式:
【化１２】
[上式中、
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7（ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである）であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物を調製する方法であって、
次式:
【化１３】
[上式中、
R'およびR’’は独立に、C1〜C8直鎖または分枝鎖アルキルあるいは置換または非置換のフェニル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシであり;
Xは、クロリドまたはブロミドなどの対アニオンである]
の構造を有するホスフィンオキサイドまたはウィッティヒ試薬と、次式:
【化１４】
の構造を有するケトンとを縮合する工程を含む方法。
【請求項４２】
次式：
【化１５】
［上式中、
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
RBは-CF3である］の化合物。
【請求項４３】
R2が、置換または非置換のヘテロアリール基である、請求項42に記載の化合物。
【請求項４４】
前記へテロアリール基が、置換または非置換のイソオキサゾリルである、請求項43に記載の化合物。
【請求項４５】
R5およびR6のそれぞれが、水素である、請求項44に記載の化合物。
【請求項４６】
前記へテロアリール基が、置換イソオキサゾリルである、請求項44または45に記載の化合物。
【請求項４７】
前記へテロアリール基が、非置換イソオキサゾリルである、請求項44または45に記載の化合物。
【請求項４８】
前記イソオキサゾリル基が、51脂肪族基で置換されている、請求項46に記載の化合物。
【請求項４９】
前記イソオキサゾリル基が、C1-4アルキル基で置換されている、請求項48に記載の化合物。
【請求項５０】
前記イソオキサゾリル基が、メチル基で置換されている、請求項49に記載の化合物。
【請求項５１】
請求項42から50のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；および、薬学的に許容できる担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１】
次式：
【化１】
[上式中、
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7であり、ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物。
【請求項２】
次式:
【化２】
[上式中、
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7（ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである）であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
RBは、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
R8は独立に、水素、ハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9、あるいは、1個または複数のハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはへテロアリールアルキル基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R9はそれぞれ独立に、水素;保護基;環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基であり;
Vはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノあるいは保護されているヒドロキシ、チオまたはアミノであり;tはそれぞれ独立に、0、1または2であり;nはそれぞれ独立に、0〜10である] の化合物。
【請求項３】
RBは、メチルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
RBは、-CF3である、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R8は、メチルである、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R8は、-CH2OHである、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R8は、-CH2NH2である、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
次式:
【化３】
[上式中、
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7（ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである）であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
RBは、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
R8は独立に、水素、ハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9、あるいは、1個または複数のハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはへテロアリールアルキル基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R9はそれぞれ独立に、水素;保護基;環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基であり;
Vはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノあるいは保護されているヒドロキシ、チオまたはアミノであり;tはそれぞれ独立に、0、1または2であり;nはそれぞれ独立に、0〜10である] の化合物。
【請求項９】
RBは、メチルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
RBは、-CF3である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
R8は、メチルである、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R8は、-CH2OHである、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R8は、-CH2NH2である、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
次式:
【化４】
[上式中、
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
R8は独立に、水素、ハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9、あるいは、1個または複数のハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはへテロアリールアルキル基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R9はそれぞれ独立に、水素;保護基;環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基であり;
Vはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノあるいは保護されているヒドロキシ、チオまたはアミノであり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7（ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである）であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基である] の化合物。
【請求項１５】
RBは、メチルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
RBは、-CF3である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１７】
R8は、メチルである、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R8は、-CH2OHである、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
R8は、-CH2NH2である、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
以下：
【化５】
から選択される式の化合物。
【請求項２１】
トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
【請求項２２】
CCRF-CEM細胞系においてIC50が0.01未満であることを特徴とする、トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
【請求項２３】
CCRF-CEM細胞系においてIC50が0.05未満であることを特徴とする、トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
【請求項２４】
タキソール耐性CCRF-CEM細胞系においてIC50が0.01未満であることを特徴とする、トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
【請求項２５】
タキソール耐性CCRF-CEM細胞系においてIC50が0.05未満であることを特徴とする、トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
【請求項２６】
トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２７】
請求項1から20までのいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含有する癌を治療するための医薬組成物。
【請求項２８】
クレモフォールをさらに含有する、請求項26または27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
クレモフォールおよびエタノールをさらに含有する、請求項26または27に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物が、1:1のクレモフォール/EtOHに懸濁している、請求項26または27に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
追加の細胞毒剤をさらに含有する、請求項26または27に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
治療有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩;および、薬学的に許容できる担体または希釈剤を含有する、癌を治療するための医薬組成物であって、
前記化合物の治療有効量が、患者の体重1kg当り0.001から40mgの化合物を送達するのに十分な量である医薬組成物。
【請求項３３】
治療有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を含有する癌を治療するための医薬組成物。
【請求項３４】
前記化合物の治療有効量が、体重1kg当り0.001mgから40mgの化合物を送達するのに十分な量である、請求項33に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記化合物の治療有効量が、患者の体重1kg当り0.1mgから25mgの化合物を送達するのに十分な量である、請求項33に医薬組成物。
【請求項３６】
次式:
【化６】
[上式中、
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7（ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである）であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物を調製する方法であって、
前記方法が、
次式:
【化７】
の化合物を閉環複分解反応の条件に供する工程を含む方法。
【請求項３７】
次式:
【化８】
[上式中、
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7（ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである）であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物を調製する方法であって、
次式:
【化９】
の化合物を閉環複分解反応の条件に供する工程を含む方法。
【請求項３８】
前記閉環複分解反応の条件が、Grubbs触媒を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３９】
前記Grubbs触媒が、塩化トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)である、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
次式:
【化１０】
[上式中、
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7（ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである）であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物を調製する方法であって、
次式:
【化１１】
の化合物を還元する工程を含む方法。
【請求項４１】
次式:
【化１２】
[上式中、
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7（ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである）であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物を調製する方法であって、
次式:
【化１３】
[上式中、
R'およびR’’は独立に、C1〜C8直鎖または分枝鎖アルキルあるいは置換または非置換のフェニル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシであり;
Xは、クロリドまたはブロミドなどの対アニオンである]
の構造を有するホスフィンオキサイドまたはウィッティヒ試薬と、次式:
【化１４】
の構造を有するケトンとを縮合する工程を含む方法。
【請求項４２】
次式：
【化１５】
［上式中、
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
RBは-CF3である］の化合物。
【請求項４３】
R2が、置換または非置換のヘテロアリール基である、請求項42に記載の化合物。
【請求項４４】
前記へテロアリール基が、置換または非置換のイソオキサゾリルである、請求項43に記載の化合物。
【請求項４５】
R5およびR6のそれぞれが、水素である、請求項44に記載の化合物。
【請求項４６】
前記へテロアリール基が、置換イソオキサゾリルである、請求項44または45に記載の化合物。
【請求項４７】
前記へテロアリール基が、非置換イソオキサゾリルである、請求項44または45に記載の化合物。
【請求項４８】
前記イソオキサゾリル基が、51脂肪族基で置換されている、請求項46に記載の化合物。
【請求項４９】
前記イソオキサゾリル基が、C1-4アルキル基で置換されている、請求項48に記載の化合物。
【請求項５０】
前記イソオキサゾリル基が、メチル基で置換されている、請求項49に記載の化合物。
【請求項５１】
請求項42から50のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩；および、薬学的に許容できる担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０Ａ】
【図６０Ｂ】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図６４】
【図６５】
【図６６】
【図６７】
【図６８】
【図６９】
【図７０】
【図７１】
【図７２】
【図７３】
【図７４】
【図７５】
【図７６】
【図７７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０Ａ】
【図６０Ｂ】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図６４】
【図６５】
【図６６】
【図６７】
【図６８】
【図６９】
【図７０】
【図７１】
【図７２】
【図７３】
【図７４】
【図７５】
【図７６】
【図７７】
【公開番号】特開２０１１−１９５５８９（Ｐ２０１１−１９５５８９Ａ）
【公開日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−９４３０２（Ｐ２０１１−９４３０２）
【出願日】平成２３年４月２０日（２０１１．４．２０）
【分割の表示】特願２００５−５０１７７４（Ｐ２００５−５０１７７４）の分割
【原出願日】平成１５年８月２２日（２００３．８．２２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＷＩＮＤＯＷＳ
【出願人】（５００４４６６６１）スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ (5)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年４月２０日（２０１１．４．２０）
【分割の表示】特願２００５−５０１７７４（Ｐ２００５−５０１７７４）の分割
【原出願日】平成１５年８月２２日（２００３．８．２２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＷＩＮＤＯＷＳ
【出願人】（５００４４６６６１）スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ (5)
【Ｆターム（参考）】
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