オロパタジンの製造方法
本発明は、改良型の中間体から出発するオロパタジン塩酸塩の新規な製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸オロパタジンの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の塩酸オロパタジン、
【化１】
【０００３】
すなわち、化学名ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸，１１−［３−（ジメチルアミノ）プロピリデン］−６，１１−ジヒドロ塩酸塩，（１１ｚ）は、協和発酵によりＡｌｌｅｌｏｃｋ（登録商標）の名前で販売されている新規な抗ヒスタミン剤である。特に、オロパタジンは、ヒスタミンＨ１レセプターに選択的であり、気管支、循環系、中枢神経系及び腸に主に局在している。それは、経口投与用製剤として、アレルギー性鼻炎、じんましん及び皮膚炎の症状の経口的治療において使用される。
【０００４】
点眼薬（Ｐａｔａｎｏｌ（登録商標））（Ｐａｔａｄａｙ（登録商標）又はＰａｔａｎｏｌ Ｐｌｕｓ（登録商標））及びスプレー式点鼻薬（Ｐａｔａｎａｓｅ（登録商標））製剤が既知である。
【０００５】
他方では、抗喘息薬としてのその使用は、まだ、フェーズＩＩの臨床開発中である。
【０００６】
オロパタジンは、最初にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＥＰ２１４７７９）によって開示され、その後、Ｋｙｏｗａ（ＥＰ２３５７９６）によって開示され、一方で、結膜炎治療におけるその使用は、Ａｌｃｏｎ及びＫｙｏｗａ（ＥＰ７９９０４４）によって開示された。
【０００７】
その調製に関して、物の特許において記載されている合成方法は、イソキセパク（又はジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸６，１１−ジヒドロ−１１−オキソ）を、改良型の中間体（advanced intermediate）として使用する。しかしながら、イソキセパクの調製からなる既知のオロパタジンの製造方法は、最終生成物を限られた収率で提供するという欠点を有する。さらに、得られる生成物は、純度の点では不十分であり、従って、薬学的に許容可能な活性物質の獲得のためのプロセスを、より長く、より複雑且つより高価にする。
【０００８】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，３５，ｐａｇｅｓ ２０７４−２０８４において、創作者は、同じウィッティヒ反応条件を用い、イソキセパクからではあるが、イソキセパクエステル及び類似体からオロパタジンエステル及び類似体（化合物３７−４０）を調製する試みが、基質間での無反応を意味する出発物質の回収をもたらしたことについて言及している。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１及び２は、本発明に従うオロパタジン及びその塩酸塩の製造方法を示す。
【図２】図１及び２は、本発明に従うオロパタジン及びその塩酸塩の製造方法を示す。
【図３】図３及び４は、以下の記載において説明する工程不純物の形成のメカニズムを示す。
【図４】図３及び４は、以下の記載において説明する工程不純物の形成のメカニズムを示す。
【発明の詳細な説明】
【００１０】
従って、本発明の１つの目的は、図１及び２のスキームに報告される既知のプロセスよりも高い収率及び高い純度を有するオロパタジン及びその塩酸塩の製造方法を記載することである。
【００１１】
これに加え、記載された方法は、立体配置（Ｚ）を有する薬学的活性物質について、予測できず且つ有利な立体異性体の比率の獲得を可能にする。
【００１２】
特に、本発明は、Ｒが直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４飽和アルキルである式（Ｖ）の中間体の調製を含んだオロパタジンの製造方法であって、
【化２】
【００１３】
ａ）式（ＩＶ）のイソキセパクを、
【化３】
【００１４】
式（ＩＶａ）のエステルに変換する工程と；
【化４】
【００１５】
ｂ）工程ａ）から得られたイソキセパクエステル（ＩＶａ）を、ウィッティヒ反応により式（Ｖ）の化合物に変換する工程と；
ｃ）式（Ｖ）の化合物をオロパタジン遊離塩基に変換する工程とを含んだ製造方法に関する。
【００１６】
より詳細には、本発明は、Ｒが直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４飽和アルキルである式（Ｖ）のオロパタジンエステル
【化５】
【００１７】
の調製を含んだオロパタジン及びその塩酸塩の製造方法に関する。
【００１８】
特に、当該方法は、以下のスキーム１に従った、Ｒが直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４飽和アルキルであるイソキセパク（ＩＶ）の、酸性環境でのアルコールＲ−ＯＨとのエステル化による式（ＩＶａ）のイソキセパクエステルの調製を含んだ第１工程を含んでいる。
【化６】
【００１９】
一実施形態においては、エステル（ＩＶａ）が得られ、これは、炭素の添加によって精製され、続いて適切に濾過され、続いて、直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４飽和アルキルによって又は好ましくは、反応アルコールによって洗浄され、結晶化され、そのようにして得られた結晶は、真空下、室温で乾燥される。
【００２０】
本発明に従う方法の第２工程においては、以下のスキーム２に従い、イソキセパクエステル（ＩＶａ）が、適切な溶媒においてウィッティヒ反応による適切なリンイリドとの反応に供され、その後、そのようにして得られた化合物がアルカリ性の環境において処理され、オロパタジンエステル（Ｖ）を提供する。
【化７】
【００２１】
一実施形態においては、反応が終了すると、混合物が冷却され、オロパタジンエステルの加水分解と、次いで、遊離塩基としてのオロパタジンとを得るため、ｐＨが塩基性になるまで、精製水及び水酸化ナトリウムが添加される。あるいは、加水分解は、他の無機塩基、例えば、水酸化カリウムによって得られてもよい。
【００２２】
オロパタジン遊離塩基は、任意に、その後のｐＨ１２−１４からｐＨ３．３−３．４への酸処理によって、オロパタジン臭化水素酸塩のようなオロパタジン塩に変換され、オロパタジンの塩を提供してもよい。
【００２３】
これに続き、アセトン及びその同種の化合物並びに直鎖状若しくは分枝状のＣ１−Ｃ４飽和アルコール、好ましくは、ｎ−ブタノールから、又は反応アルコールによって結晶化が行われ、粗オロパタジン塩の結晶を減圧下、乾燥する。
【００２４】
続いて、精製水及びアセトン又はその同種の化合物並びに直鎖状若しくは分枝状のＣ１−Ｃ４飽和アルコール、好ましくは、ｎ−ブタノール、又は反応アルコールからなる混合物への溶解、その後の冷却によって、精製が行われる。そのようにして得られた純粋なオロパタジン塩の結晶は、再度、事前に０〜５℃に冷却された直鎖状若しくは分枝状のＣ１−Ｃ４飽和アルコール、好ましくは、ｎ−ブタノール、又は反応アルコールによって洗浄され、減圧下、乾燥される。
【００２５】
更なる実施形態に従うと、オロパタジン遊離塩基は、その後ａｃｔｉｃａｒｂｏｎ及びトルエンが添加されるアセトンを含んだ精製水の溶液中で、結晶を処理して得られる。続いて、そのようにして得られた水相に、ｐＨが＞１２となるまで、水酸化ナトリウムが添加される。
【００２６】
上記オロパタジン遊離塩基をオロパタジン臭化水素酸塩のようなオロパタジン塩に変換する任意の工程が行われる場合には、オロパタジン遊離塩基を含んだ水相に、ｐＨが２．５〜３．０になるまで、塩酸が添加される。
【００２７】
水相は、トルエンによって３回洗浄され、有機不純物を除去し、次に、３０％水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６．８〜７．２にし、次いで、アセトンの一部が蒸留される。次に、得られる懸濁液が、冷却され、濾過され、得られた結晶は、精製水により洗浄され、続いて真空下、乾燥される。好都合なことには、オロパタジン遊離塩基は、約４倍量のジメチルホルムアミドにより再結晶され得る。
【００２８】
本発明の方法の最後の工程において、オロパタジン遊離塩基は、以下のスキーム３に従って、アセトン中、塩酸で処理され、オロパタジン塩酸塩を提供する。
【化８】
【００２９】
得られた最終生成物は、濾過され、再度アセトンによって洗浄され、その後、減圧下、乾燥される。
【００３０】
本発明の方法において、出発化合物、即ち、イソキセパクは、商業的に入手可能であるか、あるいは、文献において利用可能な既知の方法に従って調製されてもよい。
【００３１】
そしてまた、イソキセパク（ＩＶ）のエステル化反応は、当業者に既知の方法に従って、例えば、硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸から選択される酸の存在下行われる（例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ６ｔｈ Ｅｄ．， ｐａｇｅ １４１４を参照のこと、又はその内容がここにおいて引用により組み込まれるＵＳ ４．０８２．８５０に記載される通りである）。
【００３２】
既に説明した通り、エステル化反応において使用されるアルコールは、Ｒが直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４の飽和アルキルである式Ｒ−ＯＨのアルコールであり、好ましくは、メタノール、イソプロパノール及びノルマル−ブタノールであり、後者が最も好ましく、このようにして式ＩＶｂのイソキセパクブチルエステルを提供する。
【化９】
【００３３】
リンイリドとイソキセパクエステル（ＩＶａ）とのウィッティヒ反応に関して、これは、３−ジメチルアミノプロピルトリフェニル−ホスホニウム臭化水素酸塩を用いて行われ、この式は以下に報告され、
【化１０】
【００３４】
これは、商業的に入手可能な生成物であり、代わりに、ジメチルアミン及び（３−ブロモプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミドから得ることができ、このうち後者は、購入されてもよく、又は以下のスキーム４に従って、１，３−ジブロモプロパン及びトリフェニルホスフィンから調製されてもよい。
【化１１】
【００３５】
特に、当量比約１．５、好ましくは、１．２のリンイリド／イソキセパクエステルが、この反応に使用される。さらに、ウィッティヒ反応は、好ましく且つ有利には、適切な溶媒、例えば、メチルテトラヒドロフラン又は他の同様のエーテル、例えば、テルブチルエーテル（terbutylether）、ジイソプロピルエーテル又はテトラヒドロフラン中で行われる。あるいは、上記エーテルと、脂肪族又は芳香族炭化水素との混合物が使用されてもよい。
【００３６】
他方、オロパタジンエステル（Ｖ）の加水分解から得られたオロパタジンの塩化に関しては、これは、有利には、臭化水素酸による処理によって得られ、そのようにしてオロパタジンの臭化水素酸塩を提供するか、又は塩酸による処理によって得られ、そのようにしてオロパタジンの塩酸塩を提供する（例えば、図１及び２に示す図を参照のこと）。
【００３７】
本発明の別の側面は、最終的なオロパタジン塩酸塩生成物における臭化物イオンの含有率である。
【００３８】
臭化物イオンは、工程不純物を表し；それらは、食欲喪失、吐き気／嘔吐、倦怠感、日中の睡眠傾向及び頭痛の原因となる；従って、そのようなイオン不純物の含有率を最終生成物において、最も低い程度まで低減することは都合がよい。
【００３９】
オロパタジン塩酸塩における臭化物イオンの含有率は、例６における方法に従うイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）により定量化され得る。
【００４０】
特許文献ＷＯ２００７／１１９１２０は、１０００ｐｐｍ未満の臭化物イオンを含んだオロパタジン塩酸塩の異なる製造方法について開示している。実施例は、６００〜８００ｐｐｍ未満の臭化物含有量を示している。我々の分析によれば医薬品における臭化物含有量は、約１１００乃至１１５０ｐｐｍである。
【００４１】
本発明に従う方法は、３００ｐｐｍ未満、好ましくは、実施例に開示されているＩＣ法の検出限界である３０ｐｐｍ未満の臭化物含有量を有するオロパタジン塩酸塩を提供する。
【００４２】
本発明の方法に従って製造されたＫｉｌｏｌａｂの試料は、臭化物イオンを含まないことを示す（常に３０ｐｐｍ未満、往々にして０ｐｐｍである）。
【００４３】
従って、本発明の別の側面は、工程有機不純物の含有率の観点から、最終生成物の純度によって示される。本発明の方法は、オロパタジン塩酸塩の製造を可能にし、これは、ＨＰＬＣ純度９９．９０％（面積％）以上を有し、1つ1つが０．０５％（ＨＰＬＣ面積％）未満である不純物を有し（欧州薬局方、総論＜２０３４＞を参照のこと）、ＨＰＬＣ分析（％ｗ／ｗ）は、９９乃至１０１％の範囲を構成する。
【００４４】
プロセスの進行の間、工程不純物は、特に、生成物から除去することが難しく、故に、全ての不純物が０．０５％（ＨＰＬＣ面積％）未満の生成物を得ることはできないことが言及される。
【００４５】
ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲ研究は、不純物の構造を解明し、図３のスキームに従う不純物及びその前駆体の形成のメカニズムを明らかにした。従って、不純物（３−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インデン−３−イル｝−４−ｎ−ブチルオキシフェニル）酢酸のｎ−ブチルエステルは、ウィッティヒ反応工程の間に生成し、次に、オロパタジンエステルのオロパタジンへの加水分解工程の間に、遊離酸の形態へと加水分解される。
【００４６】
驚くべきことに、イソキセパクエステルを含んだ溶液を、リンイリドを含んだ溶液に添加する代わりに、リンイリドを含んだ溶液の式（ＩＶａ）のイソキセパクエステルを含んだ溶液への添加という順序の逆転により、オロパタジン塩酸塩における不純物（３−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インデン−３−イル｝−４−ｎ−ブチルオキシフェニル）酢酸の量が、０．０５％（ＨＰＬＣ面積％）未満になるということが見出された。
【００４７】
リンイリドの溶液の添加は、１０℃乃至６０℃の温度範囲且つ３０分乃至１２０分の時間で行われる。好ましくは、そのような添加は、３０−５０℃で６０分、好ましくは、３８−４２℃で６０分行われる。
【００４８】
更に、逆転させた添加によって、図４のスキームにおいて説明される副反応を回避し、プロセスの収量を改善することを可能にする。
【００４９】
当業者は、本発明のプロセスが、高い収率及び高い純度を有する遊離オロパタジン及びその臭化水素酸塩又は塩酸塩の両方を、オロパタジンエステル中間体、好ましくは、オロパタジンのブチルエステル、更に好ましくは、ノルマルブチルエステルの可能な単離によって、どのようにして取得することができるかを理解することができ、これは、副産物、故に、最終生成物における不純物の存在を低減するか又はさらに排除し、従って、薬学的に許容可能な等級の医薬活性物質を提供することを可能にする。
【００５０】
更に、ウィッティヒ反応自体は、より少ないリンイリドと水素化ナトリウムとを必要とし、これは、著しいコスト削減を可能にする。
【００５１】
従って、本発明の方法が、実験室及び工業規模での使用に、特にどれ程有利であるかは明らかである。
【００５２】
本発明の方法は、臭化物を含まないオロパタジン塩酸塩を提供し、これは、形態Ａの結晶及び薬学的に許容可能な等級を有する。本発明の方法に従って得られるオロパタジン塩酸塩は、都合のいいことには、薬剤、特に、抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬として使用される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んだ医薬組成物に処方される。
【００５３】
例１
ａ）イソキセパクブチルエステルの調製
温度計、スターラー、冷却器及びディーン・スターク装置を備えた３ｌのフラスコに、イソキセパク（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸１００ｇ、ｎ−ブタノール１６００ｍｌ、硫酸０．２ｍｌを添加する。沸点（約１１５℃）まで加熱し、少なくとも２時間、前記温度で攪拌を続ける。
【００５４】
２時間の攪拌の後、溶媒５００ｍｌを大気圧で蒸留する。Ｔ＝２０／２５℃まで冷却し、炭素１０ｇを反応混合物に添加し、Ｔ＝２０／２５℃で１０分間攪拌し、ダイカライト（dicalite）によってろ過し、ブタノール１００ｍｌで洗浄する。真空下、濃縮して油状の残渣を提供し、ヘプタンの異性体３５０ｍｌを添加する。生成物を結晶化させるため、Ｔ＝−１５／−２０℃まで冷却する。Ｔ＝−１５／−２０℃で１時間攪拌し、ろ過し、得られた結晶を、ヘプタンの異性体９０ｍｌによって、Ｔ＝−１５／−２０℃で洗浄する。真空下、生成物を、温度２５℃で少なくとも８時間乾燥させる。収量：１１２．５ｇ、９３％；ＨＰＬＣによる滴定量＞９９．５％、ＨＰＬＣによる純度＞９９．５％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：０．８４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，２Ｈ），１．５３（ｄｄ，２Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，２Ｈ），５．２８（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ））。
【００５５】
ｂ）オロパタジン臭化水素酸塩の調製（未精製）
鉱物油中の６０％の水素化ナトリウム２９．６ｇ（４．０等量）、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスフィンブロミド−ＨＢｒ１６４．８５ｇ（１．７５等量）及びＴＨＦ３６０ｍｌ（６Ｖ）をフラスコに添加する。Ｔ＝０／５℃で３０分間攪拌し、続いて、混合物をゆっくりとＴ＝６０℃まで加熱し、前記温度で３時間攪拌する。０〜５℃の温度まで冷却し、ＴＨＦ２１０ｍｌ（３．５Ｖ）中の６０ｇのイソキセパクブチルエステルからなる混合物を分子篩に添加する。Ｔ＝２７〜３０℃に反応混合物を加熱し、前記温度で少なくとも１５時間攪拌する。
【００５６】
反応が完了したことを確認し、Ｔ＝０〜５℃まで冷却し、精製水８０ｍｌ、続いて、３０％ＮａＯＨ３５ｍｌを添加する。
【００５７】
反応混合物をＴ＝５５〜６０℃まで加熱し、前記温度で少なくとも４時間攪拌する。Ｔ＝２０〜２５℃まで冷却し、精製水３００ｍｌを添加する。混合物のｐＨが塩基性であることを確認し、真空下で濃縮し、溶媒６００ｍｌを得る。蒸留プロセスが完了すると、精製水２４０ｍｌとトルエン３６０ｍｌとを添加する。少なくとも２０分、Ｔ＝２０〜２５℃で攪拌し、続いて、相を分離し、有機相を廃棄する。トルエン３６０ｍｌで生成物を含んだ水相を再度洗浄する。次に、常時、水相を保持するよう注意しながら、水相を３×３６０ｍｌのメチレンクロリドで洗浄する。最大真空及びＴｍａｘ７０℃で、蒸留液２００ｍｌが回収されるまで、蒸留する。５００ｍｌのメチルＴＨＦ及び１００ｍｌのイソプロパノールを使用して調製したイソプロパノール／メチルＴＨＦの混合物を、水相に添加する。水相のｐＨを、１２〜２４から３．３乃至３．４に調節し、６０％臭化水素酸溶液７０ｍｌを添加することにより、Ｔ＝２０〜２５℃に維持する。Ｔ＝２０〜２５℃で２０分間攪拌し、続いて、相を分離し、有機相を保持する。水相を、メチルＴＨＦ５００ｍｌとイソプロパノール１００ｍｌとからなる混合物により２回以上抽出する。有機相を組合せた後、真空下で溶液を濃縮し、油状の残渣を得る。ｎ−ブタノール５００ｍｌに当該オイルを溶解させ、次に、共沸して水を全て除去するために、真空下で、再度、濃縮し（浴温Ｔｍａｘ＝４５℃）、再度、オイルを得る。次に、ｎ−ブタノール４８０ｍｌを、得られたオイルに添加する。混合物を加熱して、生成物が溶解する（Ｔ＝７０〜８０℃）。Ｔ＝５０℃まで冷却し、結晶化を促進するために、任意に、オロパタジン−ＨＢｒを混ぜる。次に、Ｔ＝２０〜２５℃に冷却し、前記温度で少なくとも１５時間攪拌する。注意深く９６ｍｌのｎ−ブタノールにより結晶を洗浄し、生成物を濾過する。減圧下、８０℃で、少なくとも１２時間乾燥する。
【００５８】
収量：４７ｇ、６１％；ＨＰＬＣによる滴定濃度＞９０％、ＨＰＬＣによる純度＞９５％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：２．７４（ｓ，６Ｈ），３．３９（ｂｒ，６Ｈ），５．１９（ｂｒ，２Ｈ），５．６１（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，４Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）。
【００５９】
ｃ）オロパタジン臭化水素酸塩ＲＩＸＸの調製
粗オロパタジン−ＨＢｒ４５ｇ、ｎ−ブタノール２７０ｍｌ及び精製水４．５ｍｌをフラスコに入れる。生成物が溶解するまで、混合物を加熱する（Ｔ＝７５〜８０℃）。次に、Ｔ＝０〜５℃までゆっくりと冷却し、前記温度で１時間攪拌する。得られた結晶を、あらかじめＴ＝０〜５℃まで冷却したｎ−ブタノール６５ｍｌで、濾過及び洗浄する。減圧下、Ｔ=８０℃で少なくとも８時間乾燥する。
【００６０】
収量：３６ｇ、８０％；ＨＰＬＣによる滴定濃度＞９８％、ＨＰＬＣによる純度＞９５％。
【００６１】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：２．７４（ｓ、６Ｈ）、３．３９（ｂｒ，６Ｈ）、５．１９（ｂｒ，２Ｈ）、５．６１（ｔ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．４３（ｍ，４Ｈ）、１０．８０（ｓ，１Ｈ）、１２．３４（ｓ，１Ｈ）。
【００６２】
ｄ）オロパタジン遊離塩基の調製
精製したオロパタジン−ＨＢｒ１００ｇ、精製水１６００ｍｌ（１６Ｖ）及びアセトン６５０ｍｌ（６．５Ｖ）をフラスコに入れる。混合物を、生成物が溶解するまで、Ｔ＝３５〜４５℃までゆっくりと加熱する。活性炭７．５ｇを混合物に添加し、Ｔ＝３５〜４５℃の温度に維持しながら１５分間攪拌する。精製水７５ｍｌ（０．７５Ｖ）及び事前にＴ＝３５〜４５℃に温めたアセトン４０ｍｌ（０．４Ｖ）を含んだ混合物によって、ａｃｔｉｃａｒｂｏｎを注意深く洗浄し、炭素をダイカライトのパネル上で濾過する。次に、トルエン６００ｍｌ（６Ｖ）を、Ｔ＝３５／４５℃に維持した濾過された溶液に添加し、相の分離の前に、Ｔ＝３５〜４５℃で少なくとも１０分間攪拌する。有機相を廃棄する。
【００６３】
水相をＴ＝２０〜２５℃の温度まで冷却し、３０％ＮａＯＨを添加し、ｐＨ＞１２を達成する。次に、Ｔ＝２０〜２５℃に保持しながら、トルエン６００ｍｌ（６Ｖ）を得られた溶液に添加し、１０分間攪拌し、次に、相を分離し、有機相を廃棄する。
【００６４】
次に、Ｔ＝２０〜２５℃に維持し、ｐＨ６．８〜７．２を得るため、３０％ＨＣｌを、得られた水相に添加する。５０℃未満の内部Ｔｍａｘを維持し、残留量８５０ｍｌまで真空下、蒸留し、存在するアセトンを全て除去し、生成物を再結晶する。次に、懸濁液をＴ＝１５〜２０℃まで冷却する。生成物を濾過し、精製水３００ｍｌ（３体積）により洗浄する。減圧下、Ｔ＝５０℃で少なくとも１２時間乾燥する。
【００６５】
収量：７３ｇ、９０％；ＨＰＬＣによる滴定濃度＞９９．５％、ＨＰＬＣによる純度＞９９．５％（面積％）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：２．２０（ｓ，６Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｂｒ，２Ｈ），５．６３（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，４Ｈ）。
【００６６】
ｅ）オロパタジン塩酸塩の調製
オロパタジン遊離塩基１００ｇ及び精製水１４０ｍｌ（１．４Ｖ）をフラスコに入れる。Ｔ＝２０〜２５℃に維持し、３０％ＨＣｌ５８．２ｍｌ（２．０等量）を、遊離塩基が溶解するまで滴下し、次に、Ｔ＝２０〜２５℃に維持し、アセトン２１００ｍｌ（２１Ｖ）を混合物に添加する。Ｔ＝２０〜２５℃で少なくとも１時間攪拌し、Ｔ＝０〜５℃に冷却し、前記温度で少なくとも２時間攪拌する。生成物を濾過し、アセトン５２５ｍｌ（５．２Ｖ）により洗浄する。減圧下、Ｔ＝５０℃で、少なくとも１２時間乾燥する。
【００６７】
収量：７０ｇ、６３％；ＨＰＬＣによる滴定濃度＞９９．９％、ＨＰＬＣによる純度＞９９．８％；（ＤＭＳＯ ｄ６）：２．７０（ｓ，６Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｂｒ，２Ｈ），５．６３（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，４Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ））。
【００６８】
m.p.（ＤＳＣ開始）：２５３℃（多形の形態Ａ）。
【００６９】
結晶形態Ａであり且つ薬学的に許容される等級の化合物は、このようにして得られる。
【００７０】
例２
例１に従った方法が、繰り返され、以下に記載する工程ｂ）におけるオロパタジンブチルエステル中間体を単離するために続行する。
【００７１】
鉱物油中の６０％の水酸化ナトリウム２９．６ｇ（４．０等量）、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスフィンブロミド−ＨＢｒ１６５．８５ｇ（１．７５等量）及びＴＨＦ３６０ｍｌ（６Ｖ）をフラスコに入れる。Ｔ＝０／５℃で３０分間攪拌し、次に、混合物をゆっくりとＴ＝６０℃まで加熱し、前記温度で３時間攪拌する。０〜５℃の温度に冷却し、ＴＨＦ２１０ｍｌ（３．５Ｖ）におけるイソキセパクブチルエステル６０ｇからなる混合物を、分子篩に添加する。反応混合物をＴ＝２７〜３０℃まで加熱し、前記温度で少なくとも１５時間攪拌する。
【００７２】
反応が完了したことを確認し、Ｔ＝０〜５℃に冷却し、精製水８０ｍｌを添加し、次に、３２％ＨＣｌをｐＨ７に到達するまで添加することにより中和する。
【００７３】
全てのＴＨＦ（少なくとも５５０ｍｌ）が回収されるまで、真空下で蒸留する。トルエン４００ｍｌと精製水２００ｍｌとを添加する。攪拌し、次に相を分離する。
【００７４】
ヘプタン３００ｍｌをトルエンの相に添加し、少なくとも１時間攪拌する。得られたホスフィンを濾過し、オロパタジンブチルエステル異性体を含んだ有機相を濃縮する。
【００７５】
そのようにして得られたオイルを、１５０ｍｌのｎ−ブタノールによって回収し、Ｔ＝−１０／−１５℃まで冷却し、生成物が結晶化するまで１時間攪拌する。濾過し、ｎ−ブタノール２０ｍｌによって洗浄し、Ｔ＝−１５℃まで冷却する。
【００７６】
そのようにして得られたオロパタジンブチルエステルは、以下のＮＭＲスペクトルを有する：
（ＤＭＳＯ ｄ６)：０．９０（ｔ，３Ｈ)， １．３２（ｓｅｓｔ．，２Ｈ），１．６０（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）,２．４５（ｔ，２Ｈ），２．６（ｑ．，２Ｈ）,３．５１（ｓ，２Ｈ）,４．０８（ｔ，２Ｈ），５．４０（ｓｂ， ２Ｈ)，５．７（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ）,７．０６（ｄｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ)。
【００７７】
次に、オロパタジンブチルエステルは、水酸化ナトリウム、続いて、臭化水素酸により処理され、オロパタジン臭化水素酸塩を未精製の形態で提供し、これは、精製されるか又は後のプロセス工程（工程ｃ）−ｅ））に使用される。
【００７８】
例３
オロパタジン遊離塩基の調製
ＲＢＦは、分子篩上で、６０％水素化ナトリウム１９．６ｇを含んだ鉱物油（２．７６ｍｏｌ等量）、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスフィンブロミド臭化水素酸塩（１．３ｍｏｌ等量）１１７．７ｇ及び事前に窒素の通気により脱気したメチル−ＴＨＦ３００ｍＬによって充填される。
【００７９】
Ｔ＝０／５℃で３０分間攪拌し、次に、Ｔ＝４０℃で約１時間、混合物をゆっくりと加熱する。
【００８０】
混合物を還流温度（およそ８０〜８２℃）で約３０分間加熱し、少なくとも６時間攪拌する。
【００８１】
Ｔ＝３８〜４２℃で約３０分冷やし、１時間その温度で維持する。
【００８２】
約６０分間、温度をＴ＝３８／４２℃に保ち、上記調製した溶液を、分子篩上で、窒素の通気によって事前に脱気したイソキセパクブチルエステル６０ｇを含んだメチルＴＨＦ２１０ｍＬに添加する。
【００８３】
Ｔ＝３８〜４２℃で、溶液を少なくとも２時間攪拌する。反応が完了したと考えられる時、混合物をＴ＝０／５℃で約１時間冷却し、約１時間精製水２５０ｍＬを添加する。次に、混合物はＴ＝１０／１５℃で加熱され、相が分離される。
【００８４】
有機相を、塩化ナトリウム３５ｇの精製水２２０ｍＬの溶液により、２度洗浄する。オロパタジンノルマル−ブチルエステルを含んだ有機相は、真空下、Ｔｍａｘ＝５０℃で蒸留され、溶媒を除去し、次に、残渣がエタノール８１０ｍＬ及び精製水４５０ｍＬに添加される。
【００８５】
混合物をＴ＝５／１０℃に冷却し、ＫＯＨ８．８ｇの精製水７９．５ｍＬの溶液を、Ｔを５／１０℃に保持して約３０分滴下する。混合物をＴ＝６０／７０℃に約３０分間加熱し、この温度で少なくとも３時間保持する。エステルの加水分解反応が終了したとき、Ｔｍａｘ＝６５℃に保持し、混合物を約３０分、Ｔ＝２０−２５℃で冷却し、混合物を、９００ｍＬの溶媒が回収されるまで蒸留する。ＮａＯＨ３０％（ｗ／ｗ）７．４ｍＬ及び４５０ｍＬのトルエンの溶液を混合物に添加し、Ｔ＝２０／２５℃で少なくとも２０分間攪拌した後、相が分離される。水相は、Ｔ＝２０／２５℃で、各回３６０ｍＬのトルエンで３回抽出され、次に、アセトン２５０ｍＬ及び塩酸３２％（ｗ／ｗ）（およそ３５ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝２．５〜３．０に到達させる。混合物に、３ｇのＡｃｔｉｃａｒｂｏｎ ＳＡ１８９を添加し、Ｔ＝２０−２５℃で少なくとも１５分間攪拌する。混合物をセライト上で濾過し、フィルターを精製水４０ｍＬとアセトン１８ｍＬとの混合物により洗浄する。混合物に、トルエン２５０ｍＬを添加し、Ｔ＝３５−４５℃で加熱し、相を分離する。水相にＮａＯＨ溶液３０％（およそ１８．５ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝６．８−７．２に到達させる。混合物を、真空下、Ｔｍａｘ．＝６０℃で、最終体積２８０ｍＬまで濃縮し、Ｔ＝２０／２５℃に冷却し、この温度で少なくとも６時間攪拌し、オロパタジン遊離塩基の沈殿を促進する（２時間後に生成物が結晶化しない場合、混合物にオロパタジン遊離塩基の種晶を入れる）。スラリーを、Ｔ＝１５〜２０℃で冷却し、少なくとも１時間攪拌し、濾過し、ケークを精製水８０ｍＬにより洗浄する。生成物オロパタジン遊離塩基をＴ＝６０℃で、少なくとも８時間乾燥させ、２８．８ｇを得る（モル収率＝４６．１％）。
【００８６】
例４
オロパタジン遊離塩基の再結晶
ＲＢＦを、５０ｇのオロパタジン遊離塩基及び２００ｍＬのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）により充填し（例３）、生成物が溶解するまで、Ｔ＝９５〜１０５℃で加熱する。溶液をＴ＝０〜５℃で約２時間冷却し、３時間攪拌する。スラリーを濾過し、生成物を、Ｔ＝０／５℃で、ＤＭＦ８５ｍＬによって洗浄する。生成物をＴ＝６０℃で少なくとも８時間乾燥させ、４５．０ｇを得る（収率＝９０％）。
【００８７】
例５
ＲＢＦを、オロパタジン遊離塩基（例４）１００ｇ、精製水６０ｍＬ、アセトン１００ｍＬにより充填し、Ｔ＝２０〜２５℃に保持し、１０／１５分、塩酸３２％（ｗ／ｗ）４４ｍＬを添加する。Ｔ＝２０〜２５℃に保ち、混合物に、アセトン１８００ｍＬを約３０分添加する。スラリーを、約３０分、還流下（Ｔ約６０℃）加熱し、少なくとも３０分間攪拌する。スラリーをＴ＝２０〜２５℃で冷却し、少なくとも１時間攪拌し、次に、Ｔ＝０〜５℃で約１時間冷却し、少なくとも２時間攪拌する。スラリーを濾過し、ケークを、事前にＴ＝０〜５℃に冷却したアセトン４００ｍＬで洗浄する。生成物であるオロパタジン塩酸塩を真空下、Ｔ＝５０℃で少なくとも６時間乾燥させ、９０．０ｇ（モル収率＝８１．２ｇ）を得る。
【００８８】
ＨＰＬＣ純度：９９．９４％（面積％）及び全ての不純物は、０．０５％（ＨＰＬＣ面積％）（例７のＨＰＬＣ手法に従う）未満である。臭化物イオン＝検出されず（０ｐｐｍ）（例６のＩＣ手法に従う）。ｍ．ｐ．＝２５３℃（ＤＳＣ開始）。
【００８９】
このようにして臭化物を含まない結晶形態Ａの薬学的に許容可能な等級のオロパタジン塩酸塩が得られる。
【００９０】
例６
臭化物含有量−イオンクロマトグラフィー法
計器：Ｄｉｏｎｅｘ ＩＣＳ−１５００イオンクロマトグラフィーシステム；
サプレッサー：ＡＡＥＳ Ａｎｉｏｎ Ａｔｌａｓ 電解サプレッサー；
カラム：Ｉｏｎｐａｋ ＡＳ １４°，２５０ｘ４ｍｍ；
プレカラム：Ｉｏｎｐａｋ ＡＳ １４°，５０ｘ４ｍｍ；
カラム温度コロンナ（Column Temperature colonna）：３０℃；
オートサンプラー：ＡＳ ５０ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ；
注入容積：２５／Ｌ；
移動相：バッファ Ｎａ２ＣＯ３ ８ｍＭ ＮａＨＣＯ３ １ｍＭを含んだ水；
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；
検出器：伝導率、１ＣＳ １５００ ５５ｍＡ*；
分析時間：〜２０分；
分析溶媒：水。
【００９１】
例７
オロパタジン塩酸塩の純度（面積％）決定用のＨＰＬＣ手法
クロマトグラフィーの条件：
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ａｑ ２５０ｘ４，６ｍｍ，３μｍ
カラム温度：２０℃
相Ａ：ＨＣｌＯ４ 水中０．１％
相Ｂ：ＡＣＮ
勾配： 時間（分） ％Ａ ％Ｂ
０ ８０ ２０
２７ ５５ ４５
４２ １０ ９０
４５ １０ ９０
平衡時間：１０分。
【００９２】
流量：１，１ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、ｂｗ ４ ｎｍ
注入容積：５μＬ
希釈剤：Ｈ３ＰＯ４ ０．１％を含んだＨ２Ｏ／ＡＣＮ（８／２）
分析時間：４５分
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸オロパタジンの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の塩酸オロパタジン、
【化１】
【０００３】
すなわち、化学名ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸，１１−［３−（ジメチルアミノ）プロピリデン］−６，１１−ジヒドロ塩酸塩，（１１ｚ）は、協和発酵によりＡｌｌｅｌｏｃｋ（登録商標）の名前で販売されている新規な抗ヒスタミン剤である。特に、オロパタジンは、ヒスタミンＨ１レセプターに選択的であり、気管支、循環系、中枢神経系及び腸に主に局在している。それは、経口投与用製剤として、アレルギー性鼻炎、じんましん及び皮膚炎の症状の経口的治療において使用される。
【０００４】
点眼薬（Ｐａｔａｎｏｌ（登録商標））（Ｐａｔａｄａｙ（登録商標）又はＰａｔａｎｏｌ Ｐｌｕｓ（登録商標））及びスプレー式点鼻薬（Ｐａｔａｎａｓｅ（登録商標））製剤が既知である。
【０００５】
他方では、抗喘息薬としてのその使用は、まだ、フェーズＩＩの臨床開発中である。
【０００６】
オロパタジンは、最初にＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＥＰ２１４７７９）によって開示され、その後、Ｋｙｏｗａ（ＥＰ２３５７９６）によって開示され、一方で、結膜炎治療におけるその使用は、Ａｌｃｏｎ及びＫｙｏｗａ（ＥＰ７９９０４４）によって開示された。
【０００７】
その調製に関して、物の特許において記載されている合成方法は、イソキセパク（又はジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸６，１１−ジヒドロ−１１−オキソ）を、改良型の中間体（advanced intermediate）として使用する。しかしながら、イソキセパクの調製からなる既知のオロパタジンの製造方法は、最終生成物を限られた収率で提供するという欠点を有する。さらに、得られる生成物は、純度の点では不十分であり、従って、薬学的に許容可能な活性物質の獲得のためのプロセスを、より長く、より複雑且つより高価にする。
【０００８】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，３５，ｐａｇｅｓ ２０７４−２０８４において、創作者は、同じウィッティヒ反応条件を用い、イソキセパクからではあるが、イソキセパクエステル及び類似体からオロパタジンエステル及び類似体（化合物３７−４０）を調製する試みが、基質間での無反応を意味する出発物質の回収をもたらしたことについて言及している。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１及び２は、本発明に従うオロパタジン及びその塩酸塩の製造方法を示す。
【図２】図１及び２は、本発明に従うオロパタジン及びその塩酸塩の製造方法を示す。
【図３】図３及び４は、以下の記載において説明する工程不純物の形成のメカニズムを示す。
【図４】図３及び４は、以下の記載において説明する工程不純物の形成のメカニズムを示す。
【発明の詳細な説明】
【００１０】
従って、本発明の１つの目的は、図１及び２のスキームに報告される既知のプロセスよりも高い収率及び高い純度を有するオロパタジン及びその塩酸塩の製造方法を記載することである。
【００１１】
これに加え、記載された方法は、立体配置（Ｚ）を有する薬学的活性物質について、予測できず且つ有利な立体異性体の比率の獲得を可能にする。
【００１２】
特に、本発明は、Ｒが直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４飽和アルキルである式（Ｖ）の中間体の調製を含んだオロパタジンの製造方法であって、
【化２】
【００１３】
ａ）式（ＩＶ）のイソキセパクを、
【化３】
【００１４】
式（ＩＶａ）のエステルに変換する工程と；
【化４】
【００１５】
ｂ）工程ａ）から得られたイソキセパクエステル（ＩＶａ）を、ウィッティヒ反応により式（Ｖ）の化合物に変換する工程と；
ｃ）式（Ｖ）の化合物をオロパタジン遊離塩基に変換する工程とを含んだ製造方法に関する。
【００１６】
より詳細には、本発明は、Ｒが直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４飽和アルキルである式（Ｖ）のオロパタジンエステル
【化５】
【００１７】
の調製を含んだオロパタジン及びその塩酸塩の製造方法に関する。
【００１８】
特に、当該方法は、以下のスキーム１に従った、Ｒが直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４飽和アルキルであるイソキセパク（ＩＶ）の、酸性環境でのアルコールＲ−ＯＨとのエステル化による式（ＩＶａ）のイソキセパクエステルの調製を含んだ第１工程を含んでいる。
【化６】
【００１９】
一実施形態においては、エステル（ＩＶａ）が得られ、これは、炭素の添加によって精製され、続いて適切に濾過され、続いて、直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４飽和アルキルによって又は好ましくは、反応アルコールによって洗浄され、結晶化され、そのようにして得られた結晶は、真空下、室温で乾燥される。
【００２０】
本発明に従う方法の第２工程においては、以下のスキーム２に従い、イソキセパクエステル（ＩＶａ）が、適切な溶媒においてウィッティヒ反応による適切なリンイリドとの反応に供され、その後、そのようにして得られた化合物がアルカリ性の環境において処理され、オロパタジンエステル（Ｖ）を提供する。
【化７】
【００２１】
一実施形態においては、反応が終了すると、混合物が冷却され、オロパタジンエステルの加水分解と、次いで、遊離塩基としてのオロパタジンとを得るため、ｐＨが塩基性になるまで、精製水及び水酸化ナトリウムが添加される。あるいは、加水分解は、他の無機塩基、例えば、水酸化カリウムによって得られてもよい。
【００２２】
オロパタジン遊離塩基は、任意に、その後のｐＨ１２−１４からｐＨ３．３−３．４への酸処理によって、オロパタジン臭化水素酸塩のようなオロパタジン塩に変換され、オロパタジンの塩を提供してもよい。
【００２３】
これに続き、アセトン及びその同種の化合物並びに直鎖状若しくは分枝状のＣ１−Ｃ４飽和アルコール、好ましくは、ｎ−ブタノールから、又は反応アルコールによって結晶化が行われ、粗オロパタジン塩の結晶を減圧下、乾燥する。
【００２４】
続いて、精製水及びアセトン又はその同種の化合物並びに直鎖状若しくは分枝状のＣ１−Ｃ４飽和アルコール、好ましくは、ｎ−ブタノール、又は反応アルコールからなる混合物への溶解、その後の冷却によって、精製が行われる。そのようにして得られた純粋なオロパタジン塩の結晶は、再度、事前に０〜５℃に冷却された直鎖状若しくは分枝状のＣ１−Ｃ４飽和アルコール、好ましくは、ｎ−ブタノール、又は反応アルコールによって洗浄され、減圧下、乾燥される。
【００２５】
更なる実施形態に従うと、オロパタジン遊離塩基は、その後ａｃｔｉｃａｒｂｏｎ及びトルエンが添加されるアセトンを含んだ精製水の溶液中で、結晶を処理して得られる。続いて、そのようにして得られた水相に、ｐＨが＞１２となるまで、水酸化ナトリウムが添加される。
【００２６】
上記オロパタジン遊離塩基をオロパタジン臭化水素酸塩のようなオロパタジン塩に変換する任意の工程が行われる場合には、オロパタジン遊離塩基を含んだ水相に、ｐＨが２．５〜３．０になるまで、塩酸が添加される。
【００２７】
水相は、トルエンによって３回洗浄され、有機不純物を除去し、次に、３０％水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６．８〜７．２にし、次いで、アセトンの一部が蒸留される。次に、得られる懸濁液が、冷却され、濾過され、得られた結晶は、精製水により洗浄され、続いて真空下、乾燥される。好都合なことには、オロパタジン遊離塩基は、約４倍量のジメチルホルムアミドにより再結晶され得る。
【００２８】
本発明の方法の最後の工程において、オロパタジン遊離塩基は、以下のスキーム３に従って、アセトン中、塩酸で処理され、オロパタジン塩酸塩を提供する。
【化８】
【００２９】
得られた最終生成物は、濾過され、再度アセトンによって洗浄され、その後、減圧下、乾燥される。
【００３０】
本発明の方法において、出発化合物、即ち、イソキセパクは、商業的に入手可能であるか、あるいは、文献において利用可能な既知の方法に従って調製されてもよい。
【００３１】
そしてまた、イソキセパク（ＩＶ）のエステル化反応は、当業者に既知の方法に従って、例えば、硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸から選択される酸の存在下行われる（例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ６ｔｈ Ｅｄ．， ｐａｇｅ １４１４を参照のこと、又はその内容がここにおいて引用により組み込まれるＵＳ ４．０８２．８５０に記載される通りである）。
【００３２】
既に説明した通り、エステル化反応において使用されるアルコールは、Ｒが直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４の飽和アルキルである式Ｒ−ＯＨのアルコールであり、好ましくは、メタノール、イソプロパノール及びノルマル−ブタノールであり、後者が最も好ましく、このようにして式ＩＶｂのイソキセパクブチルエステルを提供する。
【化９】
【００３３】
リンイリドとイソキセパクエステル（ＩＶａ）とのウィッティヒ反応に関して、これは、３−ジメチルアミノプロピルトリフェニル−ホスホニウム臭化水素酸塩を用いて行われ、この式は以下に報告され、
【化１０】
【００３４】
これは、商業的に入手可能な生成物であり、代わりに、ジメチルアミン及び（３−ブロモプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミドから得ることができ、このうち後者は、購入されてもよく、又は以下のスキーム４に従って、１，３−ジブロモプロパン及びトリフェニルホスフィンから調製されてもよい。
【化１１】
【００３５】
特に、当量比約１．５、好ましくは、１．２のリンイリド／イソキセパクエステルが、この反応に使用される。さらに、ウィッティヒ反応は、好ましく且つ有利には、適切な溶媒、例えば、メチルテトラヒドロフラン又は他の同様のエーテル、例えば、テルブチルエーテル（terbutylether）、ジイソプロピルエーテル又はテトラヒドロフラン中で行われる。あるいは、上記エーテルと、脂肪族又は芳香族炭化水素との混合物が使用されてもよい。
【００３６】
他方、オロパタジンエステル（Ｖ）の加水分解から得られたオロパタジンの塩化に関しては、これは、有利には、臭化水素酸による処理によって得られ、そのようにしてオロパタジンの臭化水素酸塩を提供するか、又は塩酸による処理によって得られ、そのようにしてオロパタジンの塩酸塩を提供する（例えば、図１及び２に示す図を参照のこと）。
【００３７】
本発明の別の側面は、最終的なオロパタジン塩酸塩生成物における臭化物イオンの含有率である。
【００３８】
臭化物イオンは、工程不純物を表し；それらは、食欲喪失、吐き気／嘔吐、倦怠感、日中の睡眠傾向及び頭痛の原因となる；従って、そのようなイオン不純物の含有率を最終生成物において、最も低い程度まで低減することは都合がよい。
【００３９】
オロパタジン塩酸塩における臭化物イオンの含有率は、例６における方法に従うイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）により定量化され得る。
【００４０】
特許文献ＷＯ２００７／１１９１２０は、１０００ｐｐｍ未満の臭化物イオンを含んだオロパタジン塩酸塩の異なる製造方法について開示している。実施例は、６００〜８００ｐｐｍ未満の臭化物含有量を示している。我々の分析によれば医薬品における臭化物含有量は、約１１００乃至１１５０ｐｐｍである。
【００４１】
本発明に従う方法は、３００ｐｐｍ未満、好ましくは、実施例に開示されているＩＣ法の検出限界である３０ｐｐｍ未満の臭化物含有量を有するオロパタジン塩酸塩を提供する。
【００４２】
本発明の方法に従って製造されたＫｉｌｏｌａｂの試料は、臭化物イオンを含まないことを示す（常に３０ｐｐｍ未満、往々にして０ｐｐｍである）。
【００４３】
従って、本発明の別の側面は、工程有機不純物の含有率の観点から、最終生成物の純度によって示される。本発明の方法は、オロパタジン塩酸塩の製造を可能にし、これは、ＨＰＬＣ純度９９．９０％（面積％）以上を有し、1つ1つが０．０５％（ＨＰＬＣ面積％）未満である不純物を有し（欧州薬局方、総論＜２０３４＞を参照のこと）、ＨＰＬＣ分析（％ｗ／ｗ）は、９９乃至１０１％の範囲を構成する。
【００４４】
プロセスの進行の間、工程不純物は、特に、生成物から除去することが難しく、故に、全ての不純物が０．０５％（ＨＰＬＣ面積％）未満の生成物を得ることはできないことが言及される。
【００４５】
ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲ研究は、不純物の構造を解明し、図３のスキームに従う不純物及びその前駆体の形成のメカニズムを明らかにした。従って、不純物（３−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インデン−３−イル｝−４−ｎ−ブチルオキシフェニル）酢酸のｎ−ブチルエステルは、ウィッティヒ反応工程の間に生成し、次に、オロパタジンエステルのオロパタジンへの加水分解工程の間に、遊離酸の形態へと加水分解される。
【００４６】
驚くべきことに、イソキセパクエステルを含んだ溶液を、リンイリドを含んだ溶液に添加する代わりに、リンイリドを含んだ溶液の式（ＩＶａ）のイソキセパクエステルを含んだ溶液への添加という順序の逆転により、オロパタジン塩酸塩における不純物（３−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インデン−３−イル｝−４−ｎ−ブチルオキシフェニル）酢酸の量が、０．０５％（ＨＰＬＣ面積％）未満になるということが見出された。
【００４７】
リンイリドの溶液の添加は、１０℃乃至６０℃の温度範囲且つ３０分乃至１２０分の時間で行われる。好ましくは、そのような添加は、３０−５０℃で６０分、好ましくは、３８−４２℃で６０分行われる。
【００４８】
更に、逆転させた添加によって、図４のスキームにおいて説明される副反応を回避し、プロセスの収量を改善することを可能にする。
【００４９】
当業者は、本発明のプロセスが、高い収率及び高い純度を有する遊離オロパタジン及びその臭化水素酸塩又は塩酸塩の両方を、オロパタジンエステル中間体、好ましくは、オロパタジンのブチルエステル、更に好ましくは、ノルマルブチルエステルの可能な単離によって、どのようにして取得することができるかを理解することができ、これは、副産物、故に、最終生成物における不純物の存在を低減するか又はさらに排除し、従って、薬学的に許容可能な等級の医薬活性物質を提供することを可能にする。
【００５０】
更に、ウィッティヒ反応自体は、より少ないリンイリドと水素化ナトリウムとを必要とし、これは、著しいコスト削減を可能にする。
【００５１】
従って、本発明の方法が、実験室及び工業規模での使用に、特にどれ程有利であるかは明らかである。
【００５２】
本発明の方法は、臭化物を含まないオロパタジン塩酸塩を提供し、これは、形態Ａの結晶及び薬学的に許容可能な等級を有する。本発明の方法に従って得られるオロパタジン塩酸塩は、都合のいいことには、薬剤、特に、抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬として使用される少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んだ医薬組成物に処方される。
【００５３】
例１
ａ）イソキセパクブチルエステルの調製
温度計、スターラー、冷却器及びディーン・スターク装置を備えた３ｌのフラスコに、イソキセパク（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸１００ｇ、ｎ−ブタノール１６００ｍｌ、硫酸０．２ｍｌを添加する。沸点（約１１５℃）まで加熱し、少なくとも２時間、前記温度で攪拌を続ける。
【００５４】
２時間の攪拌の後、溶媒５００ｍｌを大気圧で蒸留する。Ｔ＝２０／２５℃まで冷却し、炭素１０ｇを反応混合物に添加し、Ｔ＝２０／２５℃で１０分間攪拌し、ダイカライト（dicalite）によってろ過し、ブタノール１００ｍｌで洗浄する。真空下、濃縮して油状の残渣を提供し、ヘプタンの異性体３５０ｍｌを添加する。生成物を結晶化させるため、Ｔ＝−１５／−２０℃まで冷却する。Ｔ＝−１５／−２０℃で１時間攪拌し、ろ過し、得られた結晶を、ヘプタンの異性体９０ｍｌによって、Ｔ＝−１５／−２０℃で洗浄する。真空下、生成物を、温度２５℃で少なくとも８時間乾燥させる。収量：１１２．５ｇ、９３％；ＨＰＬＣによる滴定量＞９９．５％、ＨＰＬＣによる純度＞９９．５％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：０．８４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，２Ｈ），１．５３（ｄｄ，２Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，２Ｈ），５．２８（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ））。
【００５５】
ｂ）オロパタジン臭化水素酸塩の調製（未精製）
鉱物油中の６０％の水素化ナトリウム２９．６ｇ（４．０等量）、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスフィンブロミド−ＨＢｒ１６４．８５ｇ（１．７５等量）及びＴＨＦ３６０ｍｌ（６Ｖ）をフラスコに添加する。Ｔ＝０／５℃で３０分間攪拌し、続いて、混合物をゆっくりとＴ＝６０℃まで加熱し、前記温度で３時間攪拌する。０〜５℃の温度まで冷却し、ＴＨＦ２１０ｍｌ（３．５Ｖ）中の６０ｇのイソキセパクブチルエステルからなる混合物を分子篩に添加する。Ｔ＝２７〜３０℃に反応混合物を加熱し、前記温度で少なくとも１５時間攪拌する。
【００５６】
反応が完了したことを確認し、Ｔ＝０〜５℃まで冷却し、精製水８０ｍｌ、続いて、３０％ＮａＯＨ３５ｍｌを添加する。
【００５７】
反応混合物をＴ＝５５〜６０℃まで加熱し、前記温度で少なくとも４時間攪拌する。Ｔ＝２０〜２５℃まで冷却し、精製水３００ｍｌを添加する。混合物のｐＨが塩基性であることを確認し、真空下で濃縮し、溶媒６００ｍｌを得る。蒸留プロセスが完了すると、精製水２４０ｍｌとトルエン３６０ｍｌとを添加する。少なくとも２０分、Ｔ＝２０〜２５℃で攪拌し、続いて、相を分離し、有機相を廃棄する。トルエン３６０ｍｌで生成物を含んだ水相を再度洗浄する。次に、常時、水相を保持するよう注意しながら、水相を３×３６０ｍｌのメチレンクロリドで洗浄する。最大真空及びＴｍａｘ７０℃で、蒸留液２００ｍｌが回収されるまで、蒸留する。５００ｍｌのメチルＴＨＦ及び１００ｍｌのイソプロパノールを使用して調製したイソプロパノール／メチルＴＨＦの混合物を、水相に添加する。水相のｐＨを、１２〜２４から３．３乃至３．４に調節し、６０％臭化水素酸溶液７０ｍｌを添加することにより、Ｔ＝２０〜２５℃に維持する。Ｔ＝２０〜２５℃で２０分間攪拌し、続いて、相を分離し、有機相を保持する。水相を、メチルＴＨＦ５００ｍｌとイソプロパノール１００ｍｌとからなる混合物により２回以上抽出する。有機相を組合せた後、真空下で溶液を濃縮し、油状の残渣を得る。ｎ−ブタノール５００ｍｌに当該オイルを溶解させ、次に、共沸して水を全て除去するために、真空下で、再度、濃縮し（浴温Ｔｍａｘ＝４５℃）、再度、オイルを得る。次に、ｎ−ブタノール４８０ｍｌを、得られたオイルに添加する。混合物を加熱して、生成物が溶解する（Ｔ＝７０〜８０℃）。Ｔ＝５０℃まで冷却し、結晶化を促進するために、任意に、オロパタジン−ＨＢｒを混ぜる。次に、Ｔ＝２０〜２５℃に冷却し、前記温度で少なくとも１５時間攪拌する。注意深く９６ｍｌのｎ−ブタノールにより結晶を洗浄し、生成物を濾過する。減圧下、８０℃で、少なくとも１２時間乾燥する。
【００５８】
収量：４７ｇ、６１％；ＨＰＬＣによる滴定濃度＞９０％、ＨＰＬＣによる純度＞９５％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：２．７４（ｓ，６Ｈ），３．３９（ｂｒ，６Ｈ），５．１９（ｂｒ，２Ｈ），５．６１（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，４Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）。
【００５９】
ｃ）オロパタジン臭化水素酸塩ＲＩＸＸの調製
粗オロパタジン−ＨＢｒ４５ｇ、ｎ−ブタノール２７０ｍｌ及び精製水４．５ｍｌをフラスコに入れる。生成物が溶解するまで、混合物を加熱する（Ｔ＝７５〜８０℃）。次に、Ｔ＝０〜５℃までゆっくりと冷却し、前記温度で１時間攪拌する。得られた結晶を、あらかじめＴ＝０〜５℃まで冷却したｎ−ブタノール６５ｍｌで、濾過及び洗浄する。減圧下、Ｔ=８０℃で少なくとも８時間乾燥する。
【００６０】
収量：３６ｇ、８０％；ＨＰＬＣによる滴定濃度＞９８％、ＨＰＬＣによる純度＞９５％。
【００６１】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：２．７４（ｓ、６Ｈ）、３．３９（ｂｒ，６Ｈ）、５．１９（ｂｒ，２Ｈ）、５．６１（ｔ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．４３（ｍ，４Ｈ）、１０．８０（ｓ，１Ｈ）、１２．３４（ｓ，１Ｈ）。
【００６２】
ｄ）オロパタジン遊離塩基の調製
精製したオロパタジン−ＨＢｒ１００ｇ、精製水１６００ｍｌ（１６Ｖ）及びアセトン６５０ｍｌ（６．５Ｖ）をフラスコに入れる。混合物を、生成物が溶解するまで、Ｔ＝３５〜４５℃までゆっくりと加熱する。活性炭７．５ｇを混合物に添加し、Ｔ＝３５〜４５℃の温度に維持しながら１５分間攪拌する。精製水７５ｍｌ（０．７５Ｖ）及び事前にＴ＝３５〜４５℃に温めたアセトン４０ｍｌ（０．４Ｖ）を含んだ混合物によって、ａｃｔｉｃａｒｂｏｎを注意深く洗浄し、炭素をダイカライトのパネル上で濾過する。次に、トルエン６００ｍｌ（６Ｖ）を、Ｔ＝３５／４５℃に維持した濾過された溶液に添加し、相の分離の前に、Ｔ＝３５〜４５℃で少なくとも１０分間攪拌する。有機相を廃棄する。
【００６３】
水相をＴ＝２０〜２５℃の温度まで冷却し、３０％ＮａＯＨを添加し、ｐＨ＞１２を達成する。次に、Ｔ＝２０〜２５℃に保持しながら、トルエン６００ｍｌ（６Ｖ）を得られた溶液に添加し、１０分間攪拌し、次に、相を分離し、有機相を廃棄する。
【００６４】
次に、Ｔ＝２０〜２５℃に維持し、ｐＨ６．８〜７．２を得るため、３０％ＨＣｌを、得られた水相に添加する。５０℃未満の内部Ｔｍａｘを維持し、残留量８５０ｍｌまで真空下、蒸留し、存在するアセトンを全て除去し、生成物を再結晶する。次に、懸濁液をＴ＝１５〜２０℃まで冷却する。生成物を濾過し、精製水３００ｍｌ（３体積）により洗浄する。減圧下、Ｔ＝５０℃で少なくとも１２時間乾燥する。
【００６５】
収量：７３ｇ、９０％；ＨＰＬＣによる滴定濃度＞９９．５％、ＨＰＬＣによる純度＞９９．５％（面積％）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：２．２０（ｓ，６Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｂｒ，２Ｈ），５．６３（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，４Ｈ）。
【００６６】
ｅ）オロパタジン塩酸塩の調製
オロパタジン遊離塩基１００ｇ及び精製水１４０ｍｌ（１．４Ｖ）をフラスコに入れる。Ｔ＝２０〜２５℃に維持し、３０％ＨＣｌ５８．２ｍｌ（２．０等量）を、遊離塩基が溶解するまで滴下し、次に、Ｔ＝２０〜２５℃に維持し、アセトン２１００ｍｌ（２１Ｖ）を混合物に添加する。Ｔ＝２０〜２５℃で少なくとも１時間攪拌し、Ｔ＝０〜５℃に冷却し、前記温度で少なくとも２時間攪拌する。生成物を濾過し、アセトン５２５ｍｌ（５．２Ｖ）により洗浄する。減圧下、Ｔ＝５０℃で、少なくとも１２時間乾燥する。
【００６７】
収量：７０ｇ、６３％；ＨＰＬＣによる滴定濃度＞９９．９％、ＨＰＬＣによる純度＞９９．８％；（ＤＭＳＯ ｄ６）：２．７０（ｓ，６Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｂｒ，２Ｈ），５．６３（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，４Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ））。
【００６８】
m.p.（ＤＳＣ開始）：２５３℃（多形の形態Ａ）。
【００６９】
結晶形態Ａであり且つ薬学的に許容される等級の化合物は、このようにして得られる。
【００７０】
例２
例１に従った方法が、繰り返され、以下に記載する工程ｂ）におけるオロパタジンブチルエステル中間体を単離するために続行する。
【００７１】
鉱物油中の６０％の水酸化ナトリウム２９．６ｇ（４．０等量）、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスフィンブロミド−ＨＢｒ１６５．８５ｇ（１．７５等量）及びＴＨＦ３６０ｍｌ（６Ｖ）をフラスコに入れる。Ｔ＝０／５℃で３０分間攪拌し、次に、混合物をゆっくりとＴ＝６０℃まで加熱し、前記温度で３時間攪拌する。０〜５℃の温度に冷却し、ＴＨＦ２１０ｍｌ（３．５Ｖ）におけるイソキセパクブチルエステル６０ｇからなる混合物を、分子篩に添加する。反応混合物をＴ＝２７〜３０℃まで加熱し、前記温度で少なくとも１５時間攪拌する。
【００７２】
反応が完了したことを確認し、Ｔ＝０〜５℃に冷却し、精製水８０ｍｌを添加し、次に、３２％ＨＣｌをｐＨ７に到達するまで添加することにより中和する。
【００７３】
全てのＴＨＦ（少なくとも５５０ｍｌ）が回収されるまで、真空下で蒸留する。トルエン４００ｍｌと精製水２００ｍｌとを添加する。攪拌し、次に相を分離する。
【００７４】
ヘプタン３００ｍｌをトルエンの相に添加し、少なくとも１時間攪拌する。得られたホスフィンを濾過し、オロパタジンブチルエステル異性体を含んだ有機相を濃縮する。
【００７５】
そのようにして得られたオイルを、１５０ｍｌのｎ−ブタノールによって回収し、Ｔ＝−１０／−１５℃まで冷却し、生成物が結晶化するまで１時間攪拌する。濾過し、ｎ−ブタノール２０ｍｌによって洗浄し、Ｔ＝−１５℃まで冷却する。
【００７６】
そのようにして得られたオロパタジンブチルエステルは、以下のＮＭＲスペクトルを有する：
（ＤＭＳＯ ｄ６)：０．９０（ｔ，３Ｈ)， １．３２（ｓｅｓｔ．，２Ｈ），１．６０（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）,２．４５（ｔ，２Ｈ），２．６（ｑ．，２Ｈ）,３．５１（ｓ，２Ｈ）,４．０８（ｔ，２Ｈ），５．４０（ｓｂ， ２Ｈ)，５．７（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ）,７．０６（ｄｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ)。
【００７７】
次に、オロパタジンブチルエステルは、水酸化ナトリウム、続いて、臭化水素酸により処理され、オロパタジン臭化水素酸塩を未精製の形態で提供し、これは、精製されるか又は後のプロセス工程（工程ｃ）−ｅ））に使用される。
【００７８】
例３
オロパタジン遊離塩基の調製
ＲＢＦは、分子篩上で、６０％水素化ナトリウム１９．６ｇを含んだ鉱物油（２．７６ｍｏｌ等量）、（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスフィンブロミド臭化水素酸塩（１．３ｍｏｌ等量）１１７．７ｇ及び事前に窒素の通気により脱気したメチル−ＴＨＦ３００ｍＬによって充填される。
【００７９】
Ｔ＝０／５℃で３０分間攪拌し、次に、Ｔ＝４０℃で約１時間、混合物をゆっくりと加熱する。
【００８０】
混合物を還流温度（およそ８０〜８２℃）で約３０分間加熱し、少なくとも６時間攪拌する。
【００８１】
Ｔ＝３８〜４２℃で約３０分冷やし、１時間その温度で維持する。
【００８２】
約６０分間、温度をＴ＝３８／４２℃に保ち、上記調製した溶液を、分子篩上で、窒素の通気によって事前に脱気したイソキセパクブチルエステル６０ｇを含んだメチルＴＨＦ２１０ｍＬに添加する。
【００８３】
Ｔ＝３８〜４２℃で、溶液を少なくとも２時間攪拌する。反応が完了したと考えられる時、混合物をＴ＝０／５℃で約１時間冷却し、約１時間精製水２５０ｍＬを添加する。次に、混合物はＴ＝１０／１５℃で加熱され、相が分離される。
【００８４】
有機相を、塩化ナトリウム３５ｇの精製水２２０ｍＬの溶液により、２度洗浄する。オロパタジンノルマル−ブチルエステルを含んだ有機相は、真空下、Ｔｍａｘ＝５０℃で蒸留され、溶媒を除去し、次に、残渣がエタノール８１０ｍＬ及び精製水４５０ｍＬに添加される。
【００８５】
混合物をＴ＝５／１０℃に冷却し、ＫＯＨ８．８ｇの精製水７９．５ｍＬの溶液を、Ｔを５／１０℃に保持して約３０分滴下する。混合物をＴ＝６０／７０℃に約３０分間加熱し、この温度で少なくとも３時間保持する。エステルの加水分解反応が終了したとき、Ｔｍａｘ＝６５℃に保持し、混合物を約３０分、Ｔ＝２０−２５℃で冷却し、混合物を、９００ｍＬの溶媒が回収されるまで蒸留する。ＮａＯＨ３０％（ｗ／ｗ）７．４ｍＬ及び４５０ｍＬのトルエンの溶液を混合物に添加し、Ｔ＝２０／２５℃で少なくとも２０分間攪拌した後、相が分離される。水相は、Ｔ＝２０／２５℃で、各回３６０ｍＬのトルエンで３回抽出され、次に、アセトン２５０ｍＬ及び塩酸３２％（ｗ／ｗ）（およそ３５ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝２．５〜３．０に到達させる。混合物に、３ｇのＡｃｔｉｃａｒｂｏｎ ＳＡ１８９を添加し、Ｔ＝２０−２５℃で少なくとも１５分間攪拌する。混合物をセライト上で濾過し、フィルターを精製水４０ｍＬとアセトン１８ｍＬとの混合物により洗浄する。混合物に、トルエン２５０ｍＬを添加し、Ｔ＝３５−４５℃で加熱し、相を分離する。水相にＮａＯＨ溶液３０％（およそ１８．５ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝６．８−７．２に到達させる。混合物を、真空下、Ｔｍａｘ．＝６０℃で、最終体積２８０ｍＬまで濃縮し、Ｔ＝２０／２５℃に冷却し、この温度で少なくとも６時間攪拌し、オロパタジン遊離塩基の沈殿を促進する（２時間後に生成物が結晶化しない場合、混合物にオロパタジン遊離塩基の種晶を入れる）。スラリーを、Ｔ＝１５〜２０℃で冷却し、少なくとも１時間攪拌し、濾過し、ケークを精製水８０ｍＬにより洗浄する。生成物オロパタジン遊離塩基をＴ＝６０℃で、少なくとも８時間乾燥させ、２８．８ｇを得る（モル収率＝４６．１％）。
【００８６】
例４
オロパタジン遊離塩基の再結晶
ＲＢＦを、５０ｇのオロパタジン遊離塩基及び２００ｍＬのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）により充填し（例３）、生成物が溶解するまで、Ｔ＝９５〜１０５℃で加熱する。溶液をＴ＝０〜５℃で約２時間冷却し、３時間攪拌する。スラリーを濾過し、生成物を、Ｔ＝０／５℃で、ＤＭＦ８５ｍＬによって洗浄する。生成物をＴ＝６０℃で少なくとも８時間乾燥させ、４５．０ｇを得る（収率＝９０％）。
【００８７】
例５
ＲＢＦを、オロパタジン遊離塩基（例４）１００ｇ、精製水６０ｍＬ、アセトン１００ｍＬにより充填し、Ｔ＝２０〜２５℃に保持し、１０／１５分、塩酸３２％（ｗ／ｗ）４４ｍＬを添加する。Ｔ＝２０〜２５℃に保ち、混合物に、アセトン１８００ｍＬを約３０分添加する。スラリーを、約３０分、還流下（Ｔ約６０℃）加熱し、少なくとも３０分間攪拌する。スラリーをＴ＝２０〜２５℃で冷却し、少なくとも１時間攪拌し、次に、Ｔ＝０〜５℃で約１時間冷却し、少なくとも２時間攪拌する。スラリーを濾過し、ケークを、事前にＴ＝０〜５℃に冷却したアセトン４００ｍＬで洗浄する。生成物であるオロパタジン塩酸塩を真空下、Ｔ＝５０℃で少なくとも６時間乾燥させ、９０．０ｇ（モル収率＝８１．２ｇ）を得る。
【００８８】
ＨＰＬＣ純度：９９．９４％（面積％）及び全ての不純物は、０．０５％（ＨＰＬＣ面積％）（例７のＨＰＬＣ手法に従う）未満である。臭化物イオン＝検出されず（０ｐｐｍ）（例６のＩＣ手法に従う）。ｍ．ｐ．＝２５３℃（ＤＳＣ開始）。
【００８９】
このようにして臭化物を含まない結晶形態Ａの薬学的に許容可能な等級のオロパタジン塩酸塩が得られる。
【００９０】
例６
臭化物含有量−イオンクロマトグラフィー法
計器：Ｄｉｏｎｅｘ ＩＣＳ−１５００イオンクロマトグラフィーシステム；
サプレッサー：ＡＡＥＳ Ａｎｉｏｎ Ａｔｌａｓ 電解サプレッサー；
カラム：Ｉｏｎｐａｋ ＡＳ １４°，２５０ｘ４ｍｍ；
プレカラム：Ｉｏｎｐａｋ ＡＳ １４°，５０ｘ４ｍｍ；
カラム温度コロンナ（Column Temperature colonna）：３０℃；
オートサンプラー：ＡＳ ５０ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ；
注入容積：２５／Ｌ；
移動相：バッファ Ｎａ２ＣＯ３ ８ｍＭ ＮａＨＣＯ３ １ｍＭを含んだ水；
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；
検出器：伝導率、１ＣＳ １５００ ５５ｍＡ*；
分析時間：〜２０分；
分析溶媒：水。
【００９１】
例７
オロパタジン塩酸塩の純度（面積％）決定用のＨＰＬＣ手法
クロマトグラフィーの条件：
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ａｑ ２５０ｘ４，６ｍｍ，３μｍ
カラム温度：２０℃
相Ａ：ＨＣｌＯ４ 水中０．１％
相Ｂ：ＡＣＮ
勾配： 時間（分） ％Ａ ％Ｂ
０ ８０ ２０
２７ ５５ ４５
４２ １０ ９０
４５ １０ ９０
平衡時間：１０分。
【００９２】
流量：１，１ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、ｂｗ ４ ｎｍ
注入容積：５μＬ
希釈剤：Ｈ３ＰＯ４ ０．１％を含んだＨ２Ｏ／ＡＣＮ（８／２）
分析時間：４５分
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒが直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４の飽和アルキルである式（Ｖ）の中間体の調製を含んだオロパタジンの製造方法であって、
【化１】
ａ）以下式のイソキセパクを、
【化２】
式（ＩＶａ）のエステル
【化３】
に変換する工程と；
ｂ）工程ａ）で得られたイソキセパクエステル（ＩＶａ）を、ウィッティヒ反応により式（Ｖ）の化合物に変換する工程と；
ｃ）式（Ｖ）の化合物を加水分解してオロパタジン遊離塩基を提供する工程とを含んだ製造方法。
【請求項２】
工程ａ）は、Ｒが先に定義した通りである式Ｒ−ＯＨのアルコールと適切な酸触媒との存在下で起こる請求項１記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項３】
前記酸触媒は、硫酸又はパラトルエン硫酸である請求項２に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項４】
工程ｂ）において、式（ＩＶａ）の当該イソキセパクエステルは、水素化ナトリウムの存在下、適切な溶媒中で適切なリンイリドと反応させられて、Ｒが請求項１で規定した通りである式（Ｖ）の化合物
【化４】
を提供する、先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項５】
Ｒは、メチル、エチル、プロピル又はブチルである、先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項６】
Ｒは、ノルマル−ブチルである、先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項７】
前記リンイリドは、３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩である、先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項８】
前記リンイリドは、１乃至３、好ましくは、１．５、より好ましくは、１．２のリンイリド／イソキセパクエステル規定度比で使用される請求項７に記載のオロパタジン塩酸塩の製造方法。
【請求項９】
使用される当該溶媒は、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン又はこれらとテルブチルエーテル若しくはジイソプロピルエーテルなどのエーテルとの混合物である請求項４乃至８のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項１０】
工程ｃ）の加水分解は、水酸化ナトリウムを使用して得られる、先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項１１】
当該オロパタジン遊離塩基を適切な酸によって塩化し、未精製形態でオロパタジン塩を提供する工程ｄ）を更に含んだ先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項１２】
工程ｂ）で得られる当該オロパタジンエステル（Ｖ）は、中間体として単離される、先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項１３】
前記単離された中間体は、Ｒがノルマル−ブチルであるオロパタジンエステルである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
塩化に使用される当該酸は、約３．３〜３．４のｐＨが得られるまで添加される請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
工程ｄ）において塩化に使用される当該酸は、臭化水素酸又は塩酸であり、これらは、それぞれ、オロパタジンの臭化塩素酸塩又は塩酸塩を未精製の形態で提供する請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
工程ｄ）で得られる当該オロパタジンの塩は、その後、適切な溶媒からの結晶化によって精製される請求項１１乃至１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
純粋なオロパタジンの塩は、ｎ−ブタノールからの結晶化によって得られる請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
オロパタジン臭化水素酸塩は、適切な溶媒中、水酸化ナトリウムによる処理によってオロパタジン遊離塩基に変換される、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
水酸化ナトリウムは、ｐＨ＞１２が達成されるまで添加される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶媒はトルエンである請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
オロパタジン遊離塩基を、適切な溶媒中、塩酸で処理する工程を含んだ請求項１８乃至２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶媒はアセトンである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
当該オロパタジン遊離塩基を、ジメチルホルムアミドによって再結晶化する工程を更に含んだ先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項２４】
工程ｂ）において、適切な溶媒中にリンイリドを含んだ溶液が、式（ＩＶａ）のイソキセパクエステルを含んだ溶液に添加される請求項４に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項２５】
当該リンイリドの溶液の添加は、１０℃乃至６０℃の温度で３０分乃至１２０分の時間、好ましくは、３０〜５０℃で６０分、より好ましくは、３８〜４２℃で６０分行われる請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｖａ）のオロパタジンｎ−ブチルエステル
【化５】
およびその塩。
【請求項２７】
Ｒが、直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４の飽和アルキルである式（Ｖ）のオロパタジンエステルの製造方法であって、
【化６】
ａ）式（ＩＶ）のイソキセパクを、
【化７】
式（ＩＶａ）のエステルに変換する工程と、
【化８】
ｂ）工程ｂ）で得られたイソキセパクエステル（ＩＶａ）を、ウィッティヒ反応により式（Ｖ）の化合物に変換する工程とを含んだ製造方法。
【請求項２８】
工程ｂ）において、適切な溶媒中にリンイリドを含んだ溶液が、式（ＩＶａ）のイソキセパクエステルを含んだ溶液に添加される請求項２７に記載のオロパタジンエステルの製造方法。
【請求項２９】
Ｒはノルマル−ブチルである請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
３００ｐｐｍ未満の臭化物イオン、好ましくは、３０ｐｐｍ未満の臭化物イオンを含んだオロパタジン塩酸塩。
【請求項３１】
９９．９０％（面積％）以上のＨＰＬＣ純度及び各々が０．０５％未満（ＨＰＬＣ面積％）である不純物を有する請求項３０に記載のオロパタジン塩酸塩。
【請求項３２】
請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の方法により得られる請求項３０乃至３１に記載のオロパタジン塩酸塩。
【請求項１】
Ｒが直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４の飽和アルキルである式（Ｖ）の中間体の調製を含んだオロパタジンの製造方法であって、
【化１】
ａ）以下式のイソキセパクを、
【化２】
式（ＩＶａ）のエステル
【化３】
に変換する工程と；
ｂ）工程ａ）で得られたイソキセパクエステル（ＩＶａ）を、ウィッティヒ反応により式（Ｖ）の化合物に変換する工程と；
ｃ）式（Ｖ）の化合物を加水分解してオロパタジン遊離塩基を提供する工程とを含んだ製造方法。
【請求項２】
工程ａ）は、Ｒが先に定義した通りである式Ｒ−ＯＨのアルコールと適切な酸触媒との存在下で起こる請求項１記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項３】
前記酸触媒は、硫酸又はパラトルエン硫酸である請求項２に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項４】
工程ｂ）において、式（ＩＶａ）の当該イソキセパクエステルは、水素化ナトリウムの存在下、適切な溶媒中で適切なリンイリドと反応させられて、Ｒが請求項１で規定した通りである式（Ｖ）の化合物
【化４】
を提供する、先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項５】
Ｒは、メチル、エチル、プロピル又はブチルである、先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項６】
Ｒは、ノルマル−ブチルである、先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項７】
前記リンイリドは、３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩である、先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項８】
前記リンイリドは、１乃至３、好ましくは、１．５、より好ましくは、１．２のリンイリド／イソキセパクエステル規定度比で使用される請求項７に記載のオロパタジン塩酸塩の製造方法。
【請求項９】
使用される当該溶媒は、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン又はこれらとテルブチルエーテル若しくはジイソプロピルエーテルなどのエーテルとの混合物である請求項４乃至８のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項１０】
工程ｃ）の加水分解は、水酸化ナトリウムを使用して得られる、先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項１１】
当該オロパタジン遊離塩基を適切な酸によって塩化し、未精製形態でオロパタジン塩を提供する工程ｄ）を更に含んだ先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項１２】
工程ｂ）で得られる当該オロパタジンエステル（Ｖ）は、中間体として単離される、先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項１３】
前記単離された中間体は、Ｒがノルマル−ブチルであるオロパタジンエステルである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
塩化に使用される当該酸は、約３．３〜３．４のｐＨが得られるまで添加される請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
工程ｄ）において塩化に使用される当該酸は、臭化水素酸又は塩酸であり、これらは、それぞれ、オロパタジンの臭化塩素酸塩又は塩酸塩を未精製の形態で提供する請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
工程ｄ）で得られる当該オロパタジンの塩は、その後、適切な溶媒からの結晶化によって精製される請求項１１乃至１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
純粋なオロパタジンの塩は、ｎ−ブタノールからの結晶化によって得られる請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
オロパタジン臭化水素酸塩は、適切な溶媒中、水酸化ナトリウムによる処理によってオロパタジン遊離塩基に変換される、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
水酸化ナトリウムは、ｐＨ＞１２が達成されるまで添加される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶媒はトルエンである請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
オロパタジン遊離塩基を、適切な溶媒中、塩酸で処理する工程を含んだ請求項１８乃至２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶媒はアセトンである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
当該オロパタジン遊離塩基を、ジメチルホルムアミドによって再結晶化する工程を更に含んだ先行する請求項のいずれか１項に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項２４】
工程ｂ）において、適切な溶媒中にリンイリドを含んだ溶液が、式（ＩＶａ）のイソキセパクエステルを含んだ溶液に添加される請求項４に記載のオロパタジンの製造方法。
【請求項２５】
当該リンイリドの溶液の添加は、１０℃乃至６０℃の温度で３０分乃至１２０分の時間、好ましくは、３０〜５０℃で６０分、より好ましくは、３８〜４２℃で６０分行われる請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｖａ）のオロパタジンｎ−ブチルエステル
【化５】
およびその塩。
【請求項２７】
Ｒが、直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４の飽和アルキルである式（Ｖ）のオロパタジンエステルの製造方法であって、
【化６】
ａ）式（ＩＶ）のイソキセパクを、
【化７】
式（ＩＶａ）のエステルに変換する工程と、
【化８】
ｂ）工程ｂ）で得られたイソキセパクエステル（ＩＶａ）を、ウィッティヒ反応により式（Ｖ）の化合物に変換する工程とを含んだ製造方法。
【請求項２８】
工程ｂ）において、適切な溶媒中にリンイリドを含んだ溶液が、式（ＩＶａ）のイソキセパクエステルを含んだ溶液に添加される請求項２７に記載のオロパタジンエステルの製造方法。
【請求項２９】
Ｒはノルマル−ブチルである請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
３００ｐｐｍ未満の臭化物イオン、好ましくは、３０ｐｐｍ未満の臭化物イオンを含んだオロパタジン塩酸塩。
【請求項３１】
９９．９０％（面積％）以上のＨＰＬＣ純度及び各々が０．０５％未満（ＨＰＬＣ面積％）である不純物を有する請求項３０に記載のオロパタジン塩酸塩。
【請求項３２】
請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の方法により得られる請求項３０乃至３１に記載のオロパタジン塩酸塩。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１２−５２４７４０（Ｐ２０１２−５２４７４０Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０６４２３（Ｐ２０１２−５０６４２３）
【出願日】平成２２年３月２３日（２０１０．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５３７８３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２１８７７
【国際公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【出願人】（５１１２５５８３４）
【氏名又は名称原語表記】Ｆ．Ｉ．Ｓ． ＦＡＢＢＲＩＣＡ ＩＴＡＬＩＡＮＡ ＳＩＮＴＥＴＩＣＩ Ｓ．ｐ．Ａ．
【住所又は居所原語表記】Ｖｉａｌｅ Ｍｉｌａｎｏ， ２６， Ｉ−３６０７５ Ａｌｔｅ ｄｉ Ｍｏｎｔｅｃｃｈｉｏ Ｍａｇｇｉｏｒｅ， ＶＩＣＥＮＺＡ， Ｉｔａｌｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２３日（２０１０．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５３７８３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２１８７７
【国際公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【出願人】（５１１２５５８３４）
【氏名又は名称原語表記】Ｆ．Ｉ．Ｓ． ＦＡＢＢＲＩＣＡ ＩＴＡＬＩＡＮＡ ＳＩＮＴＥＴＩＣＩ Ｓ．ｐ．Ａ．
【住所又は居所原語表記】Ｖｉａｌｅ Ｍｉｌａｎｏ， ２６， Ｉ−３６０７５ Ａｌｔｅ ｄｉ Ｍｏｎｔｅｃｃｈｉｏ Ｍａｇｇｉｏｒｅ， ＶＩＣＥＮＺＡ， Ｉｔａｌｙ
【Ｆターム（参考）】
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