オロパタジン経口固形組成物
【課題】オロパタジンまたはその薬学上許容される塩の光等による変色及び分解を簡便に防止し、安定化した経口固形組成物を提供する。
【解決手段】オロパタジンまたはその薬学上許容される塩、酸化鉄及び乳糖を含有し、かつ被覆層を有しない経口固形組成物。
【解決手段】オロパタジンまたはその薬学上許容される塩、酸化鉄及び乳糖を含有し、かつ被覆層を有しない経口固形組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオロパタジン塩酸塩を含有する光安定性の向上した経口固形組成物、更に口腔内崩壊型製剤及びその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オロパタジン塩酸塩は、抗アレルギー作用および抗炎症作用を示し、鼻アレルギーや喘息等のアレルギー疾患、蕁麻疹等の皮膚疾患に有用であることが報告されている（特開昭６３−１０７８４号公報）。
【０００３】
オロパタジンは光分解を受け、曝光量が多い場合には分解を受けて活性物質としての効力が低下することがある（特許文献１等）。このため、オロパタジン含有経口固形組成物には光に対する安定性を確保するための技術が必要であった。従来、光に対して不安定な薬物の製剤化に関しては、薬物の安定化を図るため種々の方法が知られている。
例えば、特許文献１は、パウダーコーティング法でコーティングして得られた核被覆層を有するオロパタジン塩酸塩固形製剤が、光安定性等の保存安定性に優れた固形製剤およびその製造方法を提供するものであるとしている。
特許文献２は、オロパタジン塩酸塩素製剤１００重量部に対して０．６重量部以上の遮光剤を含有する皮膜（コーティング）またはカプセルを含む固形製剤が同様に光安定性等の保存安定性に優れているオロパタジン塩酸塩製剤を提供するものであるとしている。
特許文献３は、乳糖および結晶セルロースをベースとした処方にセルロース誘導体を添加した処方が、安定なオロパタジン塩酸塩製剤を提供するものであるとしている
特許文献４には遮光剤として酸化チタン並びに着色剤として食用黄色５号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄を含有する光に安定なピリジン系化合物について開示されている。しかしこの文献で実際に開示されているのはアラニジピンを適切な賦形剤により固体分散化した製剤に着色剤及び遮光剤を含むコート液をスプレーすることを特徴とするものであるから、結局この文献も実質的には被覆層を有する製剤を開示するものである。
しかしながら、これら技術はオロパタジンの光安定性を向上させるための製剤としては、不十分であった。
【０００４】
一方、コーティングを施さない錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の光安定化方法としては、特許文献５に光に不安定な脂溶性薬物に黄色及び赤色の着色剤から選ばれる１種以上の物質を配合してなる光安定性の向上した組成物が開示されている。また、特許文献６には光に不安定な薬物を含有した粉体に着色剤を添加し、湿式造粒してなる口腔内崩壊型製剤が開示されている。さらに、ニフェジピンに黄色三二酸化鉄を添加した際に光によって生じる酸化体の生成量の抑制及び主薬含量の低下の抑制ができたことが文献等に散見されている。しかしながら、これら文献にはオロパタジン塩酸塩に関しての記載はない。
【０００５】
現在、市販されているオロパタジン塩酸塩製剤は、光安定性を向上させるために、一般的なフィルムコート錠剤として市販されている。しかしながら、フィルムコート錠剤とするには、フィルムコートするための工程が必要であり、そのための設備も必要であり、時間やコストがかかるというデメリットがあった。したがって、オロパタジン製剤には、フィルムコートを要しない製剤が望まれていた。なお、オロパタジン塩酸塩は、経口投与用の医薬品製剤の製造に多用される賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤等の添加物の添加により保存時に経時的に分解されることが知られて（特許３８２８２４７号）おり、薬物の安定化を図った製剤設計が必要となる。
【０００６】
一方、オロパタジン製剤には、後述するように口腔内崩壊型製剤が望まれていた。しかしながら、口腔内崩壊型製剤は、服装後速やかに崩壊しなければならないが、フィルムコート剤とすると口腔内で容易に崩壊することができなくなってしまうために、光安定性を向上させる目的のフィルムコート技術を用いることはできない。また、製剤中の原薬あるいは原薬を含有する粒子のみをコーティングすることで、製剤としては速崩壊性を保持させることは可能であるが、この場合口腔内でそれらコーティングされた製剤の一部が崩壊、溶解しないことから著しく服用し難くなることが予想される。オロパタジン塩酸塩口腔内崩壊型製剤に関する従来技術としては、オロパタジン塩酸塩に、結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンを配合した口腔内崩壊錠及びその製造方法が知られている（特許文献７）。しかしながら、当該出願では安定な口腔内崩壊錠を得ることはできていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００５／９７０７０号公報
【特許文献２】ＷＯ２００５／９７１０４号公報
【特許文献３】特許３８２８２４７号公報
【特許文献４】特開２００３−１０４８８７号公報
【特許文献５】特開２０００−７５８３号公報
【特許文献６】特開２０００−１９１５１６号公報
【特許文献７】特開２００９−１１４１１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
近年、高齢化社会が進み、生理的諸機能の低下または老人性痴呆症などにより、食物摂取機能（咀嚼、嚥下など）の低下したまたは障害のある高齢者が増加している。このような高齢の患者に対して、錠剤で経口投与を行った場合、服用が困難である等の問題が生じてきている。一方、忙しい現代社会において時間および場所を選ばずに服用することができるという利点から、服用時に水を必要とせず、安定かつ低容量で携帯に便利な経口製剤の開発が求められており、口腔内崩壊型製剤は、高齢者、小児及び嚥下困難な患者に飲みやすくする剤形で、水なしで服用することが可能なことから、患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を向上させる剤形として注目されている。しかしながら、上述のとおり、口腔内崩壊錠などその機能を発現する上でコーティングが不可能な製剤についてオロパタジンの光安定化を達成できる有効な手段は存在しなかった。
したがって、本発明が解決しようとする課題は、コーティングを施さずに、光による変色及び分解を防止し、光安定化したオロパタジンの経口固形組成物、特に口腔内崩壊錠を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、オロパタジンまたはその薬学上許容される塩に酸化鉄を配合することで、光安定化のために被覆層を必要とすることなく、非常に簡便に、光安定化されたオロパタジン含有経口固形組成物が得られることを見出した。また当該技術の応用により、オロパタジンまたはその薬学上許容される塩に酸化鉄を配合することで、非常に簡便に、服用性に優れた口腔内崩壊型製剤の光安定化ができることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は以下のものに関する。
（１）オロパタジン塩酸塩、酸化鉄及び乳糖又はマンニトールを含有し、かつ、被覆層を有しないオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
（２）酸化鉄が黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄である（１）に記載のオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
（３）酸化チタンを含有しない経口固形組成物である、（１）または（２）記載の経口固形組成物
（４）さらに、デンプンを含有する、（１）〜（３）のいずれかに記載の経口固形組成物
（５）デンプンがトウモロコシデンプンである、（４）記載の経口固形組成物
（６）さらに、結晶セルロースを含有する（１）〜（５）のいずれかに記載の経口固形組成物
（７）（ａ）オロパタジンまたはその塩の経口固形組成物中含量がオロパタジンとして１〜４重量％であり、
（ｂ）黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄の経口固形組成物中含量が０．０１〜２重量％であり、
（ｃ）乳糖又はマンニトールの経口固形組成物中含量が６０〜９０重量％であり、
（ｄ）結晶セルロースの経口固形組成物中含量が５〜１５重量％であり、かつ
（ｅ）トウモロコシデンプンの経口固形組成物中含量が５〜１５重量％である、
かつ、酸化チタンを含有せず、被覆層を有しないオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
（８）経口固形組成物が口腔内崩壊型製剤である（１）〜（７）のいずれかに記載のオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
【発明を実施するための形態】
【００１１】
オロパタジン塩酸塩は、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６、１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２−酢酸であって、（Ｅ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６、１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の一般名である。その製造および薬理学的活性はＥＰ２３５７９６に記載されているが、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒（湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症、尋常性乾癬、多形滲出性紅斑）に有効な医薬品である。
【００１２】
ここで使用されているオロパタジン塩酸塩という語は遊離塩基形およびその製薬学的に許容可能な酸付加塩を含んでなる。オロパタジン塩酸塩の溶解度はそのような塩の生成で増加し、それらは塩基形と適当な酸との反応により得られる。適当な塩を形成する無機酸の例としては、塩酸、臭素酸、硫酸、及びリン酸及びナトリウム一オルトリン酸塩及びカリウム水素硫酸塩が挙げられる。適当な塩を形成する有機酸の例としては、モノ、ジ及びトリカルボン酸が挙げられる。その様な酸の例としては、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸及び２−フェノキシ安息香酸が挙げられる。適当な塩を形成するその他の有機酸は、メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸の様なスルホン酸である。
【００１３】
これらの塩及び基本化合物は水和形態或いは実質的に無水の形態で存在できる。酸塩は、水性溶液又は水性−アルコール溶液或いは適当な酸を含むその他の適当な溶媒に遊離の塩基を溶解し、溶液を蒸発させて単離するか、又は、塩が直接に分離するか又は溶液の濃縮によって得る事のできるいずれかの場合において、遊離の塩基を有機溶媒で反応させる様な一般的な方法によって調製される。
以上で使用されている付加塩という語は、オロパタジン塩酸塩並びにその塩類が形成できる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば、アルコレート類などである。
【００１４】
本発明において酸化鉄としては黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、三二酸化鉄、ベンガラ及び黒酸化鉄が挙げられ、好ましくは黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、三二酸化鉄が挙げられる。さらに好ましくは黄色三二酸化鉄が挙げられる。
【００１５】
これら酸化鉄の適切な配合量は配合する酸化鉄、剤型の種類によって異なるが、例えば黄色三二酸化鉄を含有する錠剤の場合には、多量に配合すると打錠時に黒い斑点ができて品質を損ない、配合量が少なすぎると十分な効果を得られないため、好ましい添加量としては０．０１〜１０重量％が挙げられる。より好ましい添加量としては０．０１〜５重量％が挙げられ、さらに好ましい添加量としては０．０３〜２重量％が挙げられ、さらに好ましい添加量としては０．０３〜１重量％が挙げられ、特に好ましい添加量としては０．０５〜１．０重量％が挙げられる。
【００１６】
本発明における酸化鉄の粒子径は医薬品としての品質上、経口固形組成物中に均一に分散、配合できる大きさであれば特に制限はないが、例えばレーザー回折散乱式粒度分布測定装置を用いて測定した場合の体積平均粒子径が０．０１〜１．０μｍ、より好ましくは０．０１〜０．５μｍ、さらに好ましくは０．１〜０．５μｍが挙げられる。
【００１７】
本発明における経口固形組成物としては、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、細粒剤、顆粒剤等の粒状製剤、錠剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型製剤等の剤形の製剤が挙げられる。より好ましくは、服用時に水を必要としないことから時間、場所を選ばすに服用できるゼリー剤、グミ剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型製剤が挙げられる。さらに好ましくは口腔内崩壊型製剤が、特に好ましくは口腔内崩壊錠が挙げられる。
【００１８】
本発明における被覆層とは直接経口投与される単位の最も外側を覆う層であり、ＰＴＰシート等の包装は含まない。具体的には例えば主薬、賦形剤、崩壊剤、結合剤等を乾式造粒または湿式造粒等し、必要に応じて打錠等の成形をして得られる経口固形組成物にフィルム形成性の高分子溶液を噴霧、乾燥するなどして当該経口固形組成物の外側に施す当該経口固形組成物とは異なる組成で形成される外層が挙げられる。フィルム形成性高分子溶液には、通常フィルム形成を阻害しない範囲で各種添加剤が添加される。コーティングとはこのような被覆層の形成を指す。その他の被覆層としては軟カプセルや硬カプセル等のカプセルが挙げられる。
【００１９】
本発明におけるオロパタジンまたはその薬学上許容される塩の含有量に特に制限はないが、オロパタジンは通常１日５ｍｇを投与するため、製剤の大きさを考慮してオロパタジンまたはその薬学上許容される塩をオロパタジンとして０．１〜１０重量％含有するように配合することが望ましい。より好ましくはオロパタジンまたはその薬学上許容される塩をオロパタジンとして０．２５〜６．２５重量％含有するよう配合する、さらに好ましくは０．５〜５重量％含有するよう配合する、特に好ましくは１〜４重量％含有するよう配合する。
【００２０】
本発明における口腔内崩壊型製剤とは、水なしで口腔内において速やかに溶解又は崩壊させて服用可能で、通常の製剤と同様に水とともに服用することも可能な製剤である。剤型としては散剤、細粒剤、顆粒剤等の粒状製剤と錠剤が挙げられる。本発明における口腔内崩壊型粒状製剤、口腔内崩壊錠の口腔内での溶解または崩壊時間は通常１分以内、好ましくは４５秒以内、より好ましくは３０秒以内であることが挙げられる。本発明における口腔内崩壊型製剤においては、服用性の観点から賦形剤として水溶性賦形剤の添加が好ましい。水溶性賦形剤としては、服用の際良好な甘味を有する糖類（水溶性糖アルコールを含む。以下単に「糖類」という。）、甘味を有するアミノ酸類及びこれらの混合物が挙げられ、好ましくは糖類、グリシン及びこれらの混合物が挙げられ、特に好ましくは糖類である。
【００２１】
本発明における糖類とは、マルチトース、還元麦芽糖、ソルビトール、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらはその２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましい糖類としては、キシリトール、エリスリトールが挙げられる。本発明本発明における水溶性糖アルコールの含有量としては、特に限定されるものではないが、例えば５０〜９９．９重量％が挙げられ、好ましくは、６０〜９７重量％が挙げられ、より好ましくは、７０〜９０重量％が挙げられ、特に好ましくは７５〜８５重量％が挙げられる。
【００２２】
本発明における口腔内崩壊型製剤においては、特に崩壊性の観点から崩壊剤を含有することが好ましい。崩壊剤としては例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが挙げられ、これらはその２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくはデンプン、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンが挙げられる。より好ましくはデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースが挙げられ、さらに好ましくはデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。特に好ましくはデンプンが挙げられる。
【００２３】
本発明におけるデンプンとは医薬品に使用可能なあらゆる天然のデンプンに由来するすべてのデンプンを含む。例えば、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンや可溶性デンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピル化デンプンなどが挙げられ、好ましくはトウモロコシデンプンが挙げられる。これらのデンプンの含有量としては例えば、１〜５０重量％、好ましくは２〜３０重量％、より好ましくは３〜２０重量％、さらに好ましくは５〜１５重量％配合する。
【００２４】
本発明における口腔内崩壊型製剤においては、結合剤は特に限定されないが、デンプン（部分アルファ化デンプンを含む）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、アルキルヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。崩壊性の観点からは実質的にデンプン以外は使用しないことが望ましい。実質的にとは、当該口腔内崩壊型製剤、特に口腔内での溶解または崩壊速度、および本発明の光安定化効果に影響を与えない量であればその他結合剤の配合を許容することを意味する。
【００２５】
本発明の経口固形組成物においては上記成分以外に、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、実質的に本発明の効果に影響を与えず、一般に医薬品添加剤として添加されるものが挙げられる。例えば、乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、グリシン、タルク、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロース等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等の滑沢剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、アルキルヒドロキシエチルセルロース等の結合剤、その他着色剤、矯味剤、香料、吸着剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、流動化剤、帯電防止剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
【００２６】
特に、滑沢剤は本発明の錠剤を製造する際に使用されるが、中でもステアリン酸マグネシウムが好適である。
【００２７】
特に、流動化剤は本発明の錠剤を製造する際に使用されるが、中でも含水二酸化ケイ素が好適である。
【００２８】
特に、甘味剤は本発明の錠剤を製造する際に使用されるが、中でもアセスルファムカリウムが好適である。
【００２９】
本発明における甘味剤は、アスパルテーム、アセスルファムＫ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース等の高甘味度人工甘味料が挙げられるが、好ましくはアセスルファムＫである。
【００３０】
ペパーミント、スペアミント、メントール、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、パイン、フルーツ、ヨーグルト等の着香剤・香料を配合することができ、特にアセスルファムカリウムとメントール系の香料を配合した場合は、より好ましい服用感が得られる。
【００３１】
本発明の経口固形組成物の製造方法としては、公知の方法が挙げられるが、例えば造粒法としては、押し出し造粒法、破砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、高速撹拌造粒法が挙げられ、打錠法としては湿式打錠法、直接打錠法等が挙げられる。
【発明の効果】
【００３２】
本発明によって、非常に簡便に光に安定なオロパタジン含有の経口固形組成物を提供することが可能である。また、これによってコーティングを施すことが出来ないオロパタジンの口腔内崩壊錠等の易服用性製剤の光安定化による品質維持が可能となり、高齢者等の嚥下困難な患者や多忙な社会生活を送る人々がどのような場面においても容易に服用することが可能な、光に対して安定なオロパタジン口腔内崩壊錠を提供できる。すなわち、本発明の口腔内崩壊錠は、光に対して安定であり、かつ、適度の機械的強度を有し、口腔内での崩壊時間が短く、服用感のよいオロパタジン口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、オロパタジン塩酸塩の安定性試験を示すグラフである。
【図２】図２は、同様にオロパタジン塩酸塩の安定性試験を示すグラフである。
【実施例】
【００３４】
以下に、実施例及び比較例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
（１）オロパタジン塩酸塩５０ｇ、乳糖水和物（商品名：乳糖２００、ＨＭＶ）７５４．５９ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）１００ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ社製）１００ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：アドソリダー１０２、フロイント産業社製）５ｇ、黄色三二酸化鉄１ｇ（癸巳化成社製）を混合し、分散末を得た。
（３）上記分散末９９質量部に、ステアリン酸マグネシウム１質量部を混合して、打錠用末を得た。
（４）打錠用末をロータリー打錠機によって打錠し口腔内速崩壊錠を得た。
▲１▼使用した機械
・ロータリー式打錠機：ＶＥＬＡ５ ０３１２ＳＳ２ＭＺ
・臼・杵φ８．０ｍｍ、隅角平
▲２▼打錠条件
・回転盤回転数：毎分２５〜３５回転
・撹拌羽回転数：毎分１．０〜１０．０回転
・打 圧：約９ＫＮ
▲３▼工程確認
・平均質量：１７０．０±５．０ｍｇ
【００３６】
実施例２
（１）オロパタジン塩酸塩２９．４１ｇ、乳糖水和物（商品名：乳糖２００、ＨＭＶ）７４９．５９ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）１００ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ社製）１００ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：アドソリダー１０２、フロイント産業社製）５ｇ、黄色三二酸化鉄５ｇ（癸巳化成社製）を混合し、分散末を得た。
（３）上記分散末９９質量部に、ステアリン酸マグネシウム１質量部を混合して、打錠用末を得た。
（４）実施例１と同様に打錠用末をロータリー打錠機によって打錠し口腔内速崩壊錠を得た。
【００３７】
実施例３
（１）オロパタジン塩酸塩２９．４１ｇ、乳糖水和物（商品名：乳糖２００、ＨＭＶ）７４４．５９ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）１００ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ社製）１００ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：アドソリダー１０２、フロイント産業社製）５ｇ、黄色三二酸化鉄１０ｇ（癸巳化成社製）を混合し、分散末を得た。
（３）上記分散末９９質量部に、ステアリン酸マグネシウム１質量部を混合して、打錠用末を得た。
（４）実施例１と同様に打錠用末をロータリー打錠機によって打錠し口腔内速崩壊錠を得た。
【００３８】
実施例４
（１）オロパタジン塩酸塩５０ｇ、乳糖水和物（商品名：乳糖２００、ＨＭＶ）７５４．５９ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）１００ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ社製）１００ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：アドソリダー１０２、フロイント産業社製）５ｇ、三二酸化鉄１ｇ（癸巳化成社製）を混合し、分散末を得た。
（３）上記分散末９９質量部に、ステアリン酸マグネシウム１質量部を混合して、打錠用末を得た。
（４）実施例１と同様に打錠用末をロータリー打錠機によって打錠し口腔内速崩壊錠を得た。
【００３９】
実施例５
（１）オロパタジン塩酸塩２９．４１ｇ、乳糖水和物（商品名：乳糖２００、ＨＭＶ）７４９．５９ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）１００ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ社製）１００ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：アドソリダー１０２、フロイント産業社製）５ｇ、三二酸化鉄５ｇ（癸巳化成社製）を混合し、分散末を得た。
（３）上記分散末９９質量部に、ステアリン酸マグネシウム１質量部を混合して、打錠用末を得た。
（４）実施例１と同様に打錠用末をロータリー打錠機によって打錠し口腔内速崩壊錠を得た。
【００４０】
実施例６
（１）オロパタジン塩酸塩２９．４１ｇ、乳糖水和物（商品名：乳糖２００、ＨＭＶ）７４４．５９ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）１００ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ社製）１００ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：アドソリダー１０２、フロイント産業社製）５ｇ、三二酸化鉄１０ｇ（癸巳化成社製）を混合し、分散末を得た。
（３）上記分散末９９質量部に、ステアリン酸マグネシウム１質量部を混合して、打錠用末を得た。
（４）実施例１と同様に打錠用末をロータリー打錠機によって打錠し口腔内速崩壊錠を得た。
【００４１】
【表１】
【００４２】
（試験例１）
白色蛍光灯下におけるオロパタジン塩酸塩の安定性試験を行った。
黄色三二酸化鉄を用いた実施例１〜３及び比較例１の製剤を１００００ｌｕｘに設定した光試験装置に一定期間保管し、積算照射量が６０万ｌｕｘ及び１２０万ｌｕｘとなった時点で、類縁物質の測定を行った。結果は図１に示す。図１より、黄色三二酸化鉄が入っていない比較例１は著しい類縁物質の増加が認められたのに対し、実施例１の黄色三二酸化鉄０．１％を含有すると、類縁物質の増加は抑制され安定であることが認められた。また、黄色三二酸化鉄の含量が増すにつれて類縁物質の増加は抑制され、安定であることが認められた。
【００４３】
類縁物質の測定を下記に示す。
本品の表示量に従いオロパタジン塩酸塩１０ｍｇに対応する個数をとり、移動相１２ｍＬを加え、振り混ぜて崩壊させた後、移動相を加えて２０ｍＬとした。この液を遠心分離し、上澄液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液２ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。この液１ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に２０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に１０ｍＬとし、標準溶液とした。別に乳糖水和物０．３ｇ及びアセスルファムカリウム２ｍｇをとり、移動相に溶かし、２０ｍＬとし、乳糖・アセスルファムカリウム溶液とした。試料溶液、標準溶液及び乳糖・アセスルファムカリウム溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。試料溶液のオロパタジン及び乳糖・アセスルファムカリウム溶液から得られたピーク以外の各々のピーク面積及びオロパタジン並びに乳糖・アセスルファムカリウム溶液から得られたピーク以外のピークの合計面積と、標準溶液のオロパタジンのピーク面積を比較した。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム７．８０ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとし、薄めたリン酸（１→２）を加えてｐＨを３．５に調整した。この液に１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム２．０ｇを溶かした。この液７００ｍＬをとり、アセトニトリル３００ｍＬを加えた。
流量：オロパタジンの保持時間が約１２分になるように調整した。
面積測定範囲：オロパタジンの保持時間の約５倍の範囲、ただし、標準溶液及びシステム適合性の各溶液については、オロパタジンの保持時間の約１．３倍の範囲
【００４４】
（試験例２）
同様に、白色蛍光灯下におけるオロパタジン塩酸塩の安定性試験を行った。
三二酸化鉄を用いた実施例４〜６の製剤を１００００ｌｕｘに設定した光試験装置に一定期間保管し、積算照射量が６０万ｌｕｘ及び１２０万ｌｕｘとなった時点で、類縁物質の測定を行った。結果は図２に示す。類縁物質の測定方法は試験例１と同じである。図２より、三二酸化鉄の場合も同様に、類縁物質の増加は抑制され、安定であることが認められた。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明により、口腔内で速やかに崩壊する錠剤が提供される。
【技術分野】
【０００１】
本発明はオロパタジン塩酸塩を含有する光安定性の向上した経口固形組成物、更に口腔内崩壊型製剤及びその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オロパタジン塩酸塩は、抗アレルギー作用および抗炎症作用を示し、鼻アレルギーや喘息等のアレルギー疾患、蕁麻疹等の皮膚疾患に有用であることが報告されている（特開昭６３−１０７８４号公報）。
【０００３】
オロパタジンは光分解を受け、曝光量が多い場合には分解を受けて活性物質としての効力が低下することがある（特許文献１等）。このため、オロパタジン含有経口固形組成物には光に対する安定性を確保するための技術が必要であった。従来、光に対して不安定な薬物の製剤化に関しては、薬物の安定化を図るため種々の方法が知られている。
例えば、特許文献１は、パウダーコーティング法でコーティングして得られた核被覆層を有するオロパタジン塩酸塩固形製剤が、光安定性等の保存安定性に優れた固形製剤およびその製造方法を提供するものであるとしている。
特許文献２は、オロパタジン塩酸塩素製剤１００重量部に対して０．６重量部以上の遮光剤を含有する皮膜（コーティング）またはカプセルを含む固形製剤が同様に光安定性等の保存安定性に優れているオロパタジン塩酸塩製剤を提供するものであるとしている。
特許文献３は、乳糖および結晶セルロースをベースとした処方にセルロース誘導体を添加した処方が、安定なオロパタジン塩酸塩製剤を提供するものであるとしている
特許文献４には遮光剤として酸化チタン並びに着色剤として食用黄色５号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄を含有する光に安定なピリジン系化合物について開示されている。しかしこの文献で実際に開示されているのはアラニジピンを適切な賦形剤により固体分散化した製剤に着色剤及び遮光剤を含むコート液をスプレーすることを特徴とするものであるから、結局この文献も実質的には被覆層を有する製剤を開示するものである。
しかしながら、これら技術はオロパタジンの光安定性を向上させるための製剤としては、不十分であった。
【０００４】
一方、コーティングを施さない錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の光安定化方法としては、特許文献５に光に不安定な脂溶性薬物に黄色及び赤色の着色剤から選ばれる１種以上の物質を配合してなる光安定性の向上した組成物が開示されている。また、特許文献６には光に不安定な薬物を含有した粉体に着色剤を添加し、湿式造粒してなる口腔内崩壊型製剤が開示されている。さらに、ニフェジピンに黄色三二酸化鉄を添加した際に光によって生じる酸化体の生成量の抑制及び主薬含量の低下の抑制ができたことが文献等に散見されている。しかしながら、これら文献にはオロパタジン塩酸塩に関しての記載はない。
【０００５】
現在、市販されているオロパタジン塩酸塩製剤は、光安定性を向上させるために、一般的なフィルムコート錠剤として市販されている。しかしながら、フィルムコート錠剤とするには、フィルムコートするための工程が必要であり、そのための設備も必要であり、時間やコストがかかるというデメリットがあった。したがって、オロパタジン製剤には、フィルムコートを要しない製剤が望まれていた。なお、オロパタジン塩酸塩は、経口投与用の医薬品製剤の製造に多用される賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤等の添加物の添加により保存時に経時的に分解されることが知られて（特許３８２８２４７号）おり、薬物の安定化を図った製剤設計が必要となる。
【０００６】
一方、オロパタジン製剤には、後述するように口腔内崩壊型製剤が望まれていた。しかしながら、口腔内崩壊型製剤は、服装後速やかに崩壊しなければならないが、フィルムコート剤とすると口腔内で容易に崩壊することができなくなってしまうために、光安定性を向上させる目的のフィルムコート技術を用いることはできない。また、製剤中の原薬あるいは原薬を含有する粒子のみをコーティングすることで、製剤としては速崩壊性を保持させることは可能であるが、この場合口腔内でそれらコーティングされた製剤の一部が崩壊、溶解しないことから著しく服用し難くなることが予想される。オロパタジン塩酸塩口腔内崩壊型製剤に関する従来技術としては、オロパタジン塩酸塩に、結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドンを配合した口腔内崩壊錠及びその製造方法が知られている（特許文献７）。しかしながら、当該出願では安定な口腔内崩壊錠を得ることはできていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００５／９７０７０号公報
【特許文献２】ＷＯ２００５／９７１０４号公報
【特許文献３】特許３８２８２４７号公報
【特許文献４】特開２００３−１０４８８７号公報
【特許文献５】特開２０００−７５８３号公報
【特許文献６】特開２０００−１９１５１６号公報
【特許文献７】特開２００９−１１４１１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
近年、高齢化社会が進み、生理的諸機能の低下または老人性痴呆症などにより、食物摂取機能（咀嚼、嚥下など）の低下したまたは障害のある高齢者が増加している。このような高齢の患者に対して、錠剤で経口投与を行った場合、服用が困難である等の問題が生じてきている。一方、忙しい現代社会において時間および場所を選ばずに服用することができるという利点から、服用時に水を必要とせず、安定かつ低容量で携帯に便利な経口製剤の開発が求められており、口腔内崩壊型製剤は、高齢者、小児及び嚥下困難な患者に飲みやすくする剤形で、水なしで服用することが可能なことから、患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を向上させる剤形として注目されている。しかしながら、上述のとおり、口腔内崩壊錠などその機能を発現する上でコーティングが不可能な製剤についてオロパタジンの光安定化を達成できる有効な手段は存在しなかった。
したがって、本発明が解決しようとする課題は、コーティングを施さずに、光による変色及び分解を防止し、光安定化したオロパタジンの経口固形組成物、特に口腔内崩壊錠を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、オロパタジンまたはその薬学上許容される塩に酸化鉄を配合することで、光安定化のために被覆層を必要とすることなく、非常に簡便に、光安定化されたオロパタジン含有経口固形組成物が得られることを見出した。また当該技術の応用により、オロパタジンまたはその薬学上許容される塩に酸化鉄を配合することで、非常に簡便に、服用性に優れた口腔内崩壊型製剤の光安定化ができることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は以下のものに関する。
（１）オロパタジン塩酸塩、酸化鉄及び乳糖又はマンニトールを含有し、かつ、被覆層を有しないオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
（２）酸化鉄が黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄である（１）に記載のオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
（３）酸化チタンを含有しない経口固形組成物である、（１）または（２）記載の経口固形組成物
（４）さらに、デンプンを含有する、（１）〜（３）のいずれかに記載の経口固形組成物
（５）デンプンがトウモロコシデンプンである、（４）記載の経口固形組成物
（６）さらに、結晶セルロースを含有する（１）〜（５）のいずれかに記載の経口固形組成物
（７）（ａ）オロパタジンまたはその塩の経口固形組成物中含量がオロパタジンとして１〜４重量％であり、
（ｂ）黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄の経口固形組成物中含量が０．０１〜２重量％であり、
（ｃ）乳糖又はマンニトールの経口固形組成物中含量が６０〜９０重量％であり、
（ｄ）結晶セルロースの経口固形組成物中含量が５〜１５重量％であり、かつ
（ｅ）トウモロコシデンプンの経口固形組成物中含量が５〜１５重量％である、
かつ、酸化チタンを含有せず、被覆層を有しないオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
（８）経口固形組成物が口腔内崩壊型製剤である（１）〜（７）のいずれかに記載のオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
【発明を実施するための形態】
【００１１】
オロパタジン塩酸塩は、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６、１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２−酢酸であって、（Ｅ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６、１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の一般名である。その製造および薬理学的活性はＥＰ２３５７９６に記載されているが、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒（湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症、尋常性乾癬、多形滲出性紅斑）に有効な医薬品である。
【００１２】
ここで使用されているオロパタジン塩酸塩という語は遊離塩基形およびその製薬学的に許容可能な酸付加塩を含んでなる。オロパタジン塩酸塩の溶解度はそのような塩の生成で増加し、それらは塩基形と適当な酸との反応により得られる。適当な塩を形成する無機酸の例としては、塩酸、臭素酸、硫酸、及びリン酸及びナトリウム一オルトリン酸塩及びカリウム水素硫酸塩が挙げられる。適当な塩を形成する有機酸の例としては、モノ、ジ及びトリカルボン酸が挙げられる。その様な酸の例としては、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸及び２−フェノキシ安息香酸が挙げられる。適当な塩を形成するその他の有機酸は、メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸の様なスルホン酸である。
【００１３】
これらの塩及び基本化合物は水和形態或いは実質的に無水の形態で存在できる。酸塩は、水性溶液又は水性−アルコール溶液或いは適当な酸を含むその他の適当な溶媒に遊離の塩基を溶解し、溶液を蒸発させて単離するか、又は、塩が直接に分離するか又は溶液の濃縮によって得る事のできるいずれかの場合において、遊離の塩基を有機溶媒で反応させる様な一般的な方法によって調製される。
以上で使用されている付加塩という語は、オロパタジン塩酸塩並びにその塩類が形成できる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば、アルコレート類などである。
【００１４】
本発明において酸化鉄としては黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、三二酸化鉄、ベンガラ及び黒酸化鉄が挙げられ、好ましくは黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、三二酸化鉄が挙げられる。さらに好ましくは黄色三二酸化鉄が挙げられる。
【００１５】
これら酸化鉄の適切な配合量は配合する酸化鉄、剤型の種類によって異なるが、例えば黄色三二酸化鉄を含有する錠剤の場合には、多量に配合すると打錠時に黒い斑点ができて品質を損ない、配合量が少なすぎると十分な効果を得られないため、好ましい添加量としては０．０１〜１０重量％が挙げられる。より好ましい添加量としては０．０１〜５重量％が挙げられ、さらに好ましい添加量としては０．０３〜２重量％が挙げられ、さらに好ましい添加量としては０．０３〜１重量％が挙げられ、特に好ましい添加量としては０．０５〜１．０重量％が挙げられる。
【００１６】
本発明における酸化鉄の粒子径は医薬品としての品質上、経口固形組成物中に均一に分散、配合できる大きさであれば特に制限はないが、例えばレーザー回折散乱式粒度分布測定装置を用いて測定した場合の体積平均粒子径が０．０１〜１．０μｍ、より好ましくは０．０１〜０．５μｍ、さらに好ましくは０．１〜０．５μｍが挙げられる。
【００１７】
本発明における経口固形組成物としては、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、細粒剤、顆粒剤等の粒状製剤、錠剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型製剤等の剤形の製剤が挙げられる。より好ましくは、服用時に水を必要としないことから時間、場所を選ばすに服用できるゼリー剤、グミ剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型製剤が挙げられる。さらに好ましくは口腔内崩壊型製剤が、特に好ましくは口腔内崩壊錠が挙げられる。
【００１８】
本発明における被覆層とは直接経口投与される単位の最も外側を覆う層であり、ＰＴＰシート等の包装は含まない。具体的には例えば主薬、賦形剤、崩壊剤、結合剤等を乾式造粒または湿式造粒等し、必要に応じて打錠等の成形をして得られる経口固形組成物にフィルム形成性の高分子溶液を噴霧、乾燥するなどして当該経口固形組成物の外側に施す当該経口固形組成物とは異なる組成で形成される外層が挙げられる。フィルム形成性高分子溶液には、通常フィルム形成を阻害しない範囲で各種添加剤が添加される。コーティングとはこのような被覆層の形成を指す。その他の被覆層としては軟カプセルや硬カプセル等のカプセルが挙げられる。
【００１９】
本発明におけるオロパタジンまたはその薬学上許容される塩の含有量に特に制限はないが、オロパタジンは通常１日５ｍｇを投与するため、製剤の大きさを考慮してオロパタジンまたはその薬学上許容される塩をオロパタジンとして０．１〜１０重量％含有するように配合することが望ましい。より好ましくはオロパタジンまたはその薬学上許容される塩をオロパタジンとして０．２５〜６．２５重量％含有するよう配合する、さらに好ましくは０．５〜５重量％含有するよう配合する、特に好ましくは１〜４重量％含有するよう配合する。
【００２０】
本発明における口腔内崩壊型製剤とは、水なしで口腔内において速やかに溶解又は崩壊させて服用可能で、通常の製剤と同様に水とともに服用することも可能な製剤である。剤型としては散剤、細粒剤、顆粒剤等の粒状製剤と錠剤が挙げられる。本発明における口腔内崩壊型粒状製剤、口腔内崩壊錠の口腔内での溶解または崩壊時間は通常１分以内、好ましくは４５秒以内、より好ましくは３０秒以内であることが挙げられる。本発明における口腔内崩壊型製剤においては、服用性の観点から賦形剤として水溶性賦形剤の添加が好ましい。水溶性賦形剤としては、服用の際良好な甘味を有する糖類（水溶性糖アルコールを含む。以下単に「糖類」という。）、甘味を有するアミノ酸類及びこれらの混合物が挙げられ、好ましくは糖類、グリシン及びこれらの混合物が挙げられ、特に好ましくは糖類である。
【００２１】
本発明における糖類とは、マルチトース、還元麦芽糖、ソルビトール、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらはその２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましい糖類としては、キシリトール、エリスリトールが挙げられる。本発明本発明における水溶性糖アルコールの含有量としては、特に限定されるものではないが、例えば５０〜９９．９重量％が挙げられ、好ましくは、６０〜９７重量％が挙げられ、より好ましくは、７０〜９０重量％が挙げられ、特に好ましくは７５〜８５重量％が挙げられる。
【００２２】
本発明における口腔内崩壊型製剤においては、特に崩壊性の観点から崩壊剤を含有することが好ましい。崩壊剤としては例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが挙げられ、これらはその２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくはデンプン、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンが挙げられる。より好ましくはデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースが挙げられ、さらに好ましくはデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。特に好ましくはデンプンが挙げられる。
【００２３】
本発明におけるデンプンとは医薬品に使用可能なあらゆる天然のデンプンに由来するすべてのデンプンを含む。例えば、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンや可溶性デンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピル化デンプンなどが挙げられ、好ましくはトウモロコシデンプンが挙げられる。これらのデンプンの含有量としては例えば、１〜５０重量％、好ましくは２〜３０重量％、より好ましくは３〜２０重量％、さらに好ましくは５〜１５重量％配合する。
【００２４】
本発明における口腔内崩壊型製剤においては、結合剤は特に限定されないが、デンプン（部分アルファ化デンプンを含む）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、アルキルヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。崩壊性の観点からは実質的にデンプン以外は使用しないことが望ましい。実質的にとは、当該口腔内崩壊型製剤、特に口腔内での溶解または崩壊速度、および本発明の光安定化効果に影響を与えない量であればその他結合剤の配合を許容することを意味する。
【００２５】
本発明の経口固形組成物においては上記成分以外に、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、実質的に本発明の効果に影響を与えず、一般に医薬品添加剤として添加されるものが挙げられる。例えば、乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、グリシン、タルク、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロース等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等の滑沢剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、アルキルヒドロキシエチルセルロース等の結合剤、その他着色剤、矯味剤、香料、吸着剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、流動化剤、帯電防止剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
【００２６】
特に、滑沢剤は本発明の錠剤を製造する際に使用されるが、中でもステアリン酸マグネシウムが好適である。
【００２７】
特に、流動化剤は本発明の錠剤を製造する際に使用されるが、中でも含水二酸化ケイ素が好適である。
【００２８】
特に、甘味剤は本発明の錠剤を製造する際に使用されるが、中でもアセスルファムカリウムが好適である。
【００２９】
本発明における甘味剤は、アスパルテーム、アセスルファムＫ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース等の高甘味度人工甘味料が挙げられるが、好ましくはアセスルファムＫである。
【００３０】
ペパーミント、スペアミント、メントール、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、パイン、フルーツ、ヨーグルト等の着香剤・香料を配合することができ、特にアセスルファムカリウムとメントール系の香料を配合した場合は、より好ましい服用感が得られる。
【００３１】
本発明の経口固形組成物の製造方法としては、公知の方法が挙げられるが、例えば造粒法としては、押し出し造粒法、破砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、高速撹拌造粒法が挙げられ、打錠法としては湿式打錠法、直接打錠法等が挙げられる。
【発明の効果】
【００３２】
本発明によって、非常に簡便に光に安定なオロパタジン含有の経口固形組成物を提供することが可能である。また、これによってコーティングを施すことが出来ないオロパタジンの口腔内崩壊錠等の易服用性製剤の光安定化による品質維持が可能となり、高齢者等の嚥下困難な患者や多忙な社会生活を送る人々がどのような場面においても容易に服用することが可能な、光に対して安定なオロパタジン口腔内崩壊錠を提供できる。すなわち、本発明の口腔内崩壊錠は、光に対して安定であり、かつ、適度の機械的強度を有し、口腔内での崩壊時間が短く、服用感のよいオロパタジン口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、オロパタジン塩酸塩の安定性試験を示すグラフである。
【図２】図２は、同様にオロパタジン塩酸塩の安定性試験を示すグラフである。
【実施例】
【００３４】
以下に、実施例及び比較例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
（１）オロパタジン塩酸塩５０ｇ、乳糖水和物（商品名：乳糖２００、ＨＭＶ）７５４．５９ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）１００ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ社製）１００ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：アドソリダー１０２、フロイント産業社製）５ｇ、黄色三二酸化鉄１ｇ（癸巳化成社製）を混合し、分散末を得た。
（３）上記分散末９９質量部に、ステアリン酸マグネシウム１質量部を混合して、打錠用末を得た。
（４）打錠用末をロータリー打錠機によって打錠し口腔内速崩壊錠を得た。
▲１▼使用した機械
・ロータリー式打錠機：ＶＥＬＡ５ ０３１２ＳＳ２ＭＺ
・臼・杵φ８．０ｍｍ、隅角平
▲２▼打錠条件
・回転盤回転数：毎分２５〜３５回転
・撹拌羽回転数：毎分１．０〜１０．０回転
・打 圧：約９ＫＮ
▲３▼工程確認
・平均質量：１７０．０±５．０ｍｇ
【００３６】
実施例２
（１）オロパタジン塩酸塩２９．４１ｇ、乳糖水和物（商品名：乳糖２００、ＨＭＶ）７４９．５９ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）１００ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ社製）１００ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：アドソリダー１０２、フロイント産業社製）５ｇ、黄色三二酸化鉄５ｇ（癸巳化成社製）を混合し、分散末を得た。
（３）上記分散末９９質量部に、ステアリン酸マグネシウム１質量部を混合して、打錠用末を得た。
（４）実施例１と同様に打錠用末をロータリー打錠機によって打錠し口腔内速崩壊錠を得た。
【００３７】
実施例３
（１）オロパタジン塩酸塩２９．４１ｇ、乳糖水和物（商品名：乳糖２００、ＨＭＶ）７４４．５９ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）１００ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ社製）１００ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：アドソリダー１０２、フロイント産業社製）５ｇ、黄色三二酸化鉄１０ｇ（癸巳化成社製）を混合し、分散末を得た。
（３）上記分散末９９質量部に、ステアリン酸マグネシウム１質量部を混合して、打錠用末を得た。
（４）実施例１と同様に打錠用末をロータリー打錠機によって打錠し口腔内速崩壊錠を得た。
【００３８】
実施例４
（１）オロパタジン塩酸塩５０ｇ、乳糖水和物（商品名：乳糖２００、ＨＭＶ）７５４．５９ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）１００ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ社製）１００ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：アドソリダー１０２、フロイント産業社製）５ｇ、三二酸化鉄１ｇ（癸巳化成社製）を混合し、分散末を得た。
（３）上記分散末９９質量部に、ステアリン酸マグネシウム１質量部を混合して、打錠用末を得た。
（４）実施例１と同様に打錠用末をロータリー打錠機によって打錠し口腔内速崩壊錠を得た。
【００３９】
実施例５
（１）オロパタジン塩酸塩２９．４１ｇ、乳糖水和物（商品名：乳糖２００、ＨＭＶ）７４９．５９ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）１００ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ社製）１００ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：アドソリダー１０２、フロイント産業社製）５ｇ、三二酸化鉄５ｇ（癸巳化成社製）を混合し、分散末を得た。
（３）上記分散末９９質量部に、ステアリン酸マグネシウム１質量部を混合して、打錠用末を得た。
（４）実施例１と同様に打錠用末をロータリー打錠機によって打錠し口腔内速崩壊錠を得た。
【００４０】
実施例６
（１）オロパタジン塩酸塩２９．４１ｇ、乳糖水和物（商品名：乳糖２００、ＨＭＶ）７４４．５９ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）１００ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＫＧ−１０００、旭化成ケミカルズ社製）１００ｇ、含水二酸化ケイ素（商品名：アドソリダー１０２、フロイント産業社製）５ｇ、三二酸化鉄１０ｇ（癸巳化成社製）を混合し、分散末を得た。
（３）上記分散末９９質量部に、ステアリン酸マグネシウム１質量部を混合して、打錠用末を得た。
（４）実施例１と同様に打錠用末をロータリー打錠機によって打錠し口腔内速崩壊錠を得た。
【００４１】
【表１】
【００４２】
（試験例１）
白色蛍光灯下におけるオロパタジン塩酸塩の安定性試験を行った。
黄色三二酸化鉄を用いた実施例１〜３及び比較例１の製剤を１００００ｌｕｘに設定した光試験装置に一定期間保管し、積算照射量が６０万ｌｕｘ及び１２０万ｌｕｘとなった時点で、類縁物質の測定を行った。結果は図１に示す。図１より、黄色三二酸化鉄が入っていない比較例１は著しい類縁物質の増加が認められたのに対し、実施例１の黄色三二酸化鉄０．１％を含有すると、類縁物質の増加は抑制され安定であることが認められた。また、黄色三二酸化鉄の含量が増すにつれて類縁物質の増加は抑制され、安定であることが認められた。
【００４３】
類縁物質の測定を下記に示す。
本品の表示量に従いオロパタジン塩酸塩１０ｍｇに対応する個数をとり、移動相１２ｍＬを加え、振り混ぜて崩壊させた後、移動相を加えて２０ｍＬとした。この液を遠心分離し、上澄液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液２ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。この液１ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に２０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、移動相を加えて正確に１０ｍＬとし、標準溶液とした。別に乳糖水和物０．３ｇ及びアセスルファムカリウム２ｍｇをとり、移動相に溶かし、２０ｍＬとし、乳糖・アセスルファムカリウム溶液とした。試料溶液、標準溶液及び乳糖・アセスルファムカリウム溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。試料溶液のオロパタジン及び乳糖・アセスルファムカリウム溶液から得られたピーク以外の各々のピーク面積及びオロパタジン並びに乳糖・アセスルファムカリウム溶液から得られたピーク以外のピークの合計面積と、標準溶液のオロパタジンのピーク面積を比較した。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム７．８０ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとし、薄めたリン酸（１→２）を加えてｐＨを３．５に調整した。この液に１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム２．０ｇを溶かした。この液７００ｍＬをとり、アセトニトリル３００ｍＬを加えた。
流量：オロパタジンの保持時間が約１２分になるように調整した。
面積測定範囲：オロパタジンの保持時間の約５倍の範囲、ただし、標準溶液及びシステム適合性の各溶液については、オロパタジンの保持時間の約１．３倍の範囲
【００４４】
（試験例２）
同様に、白色蛍光灯下におけるオロパタジン塩酸塩の安定性試験を行った。
三二酸化鉄を用いた実施例４〜６の製剤を１００００ｌｕｘに設定した光試験装置に一定期間保管し、積算照射量が６０万ｌｕｘ及び１２０万ｌｕｘとなった時点で、類縁物質の測定を行った。結果は図２に示す。類縁物質の測定方法は試験例１と同じである。図２より、三二酸化鉄の場合も同様に、類縁物質の増加は抑制され、安定であることが認められた。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明により、口腔内で速やかに崩壊する錠剤が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オロパタジン塩酸塩、酸化鉄及び乳糖又はマンニトールを含有し、かつ、被覆層を有しないオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
【請求項２】
酸化鉄が黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄である請求項１に記載のオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
【請求項３】
酸化チタンを含有しない経口固形組成物である請求項１乃至請求項２記載の経口固形組成物
【請求項４】
さらに、デンプンを含有する請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の経口固形組成物
【請求項５】
デンプンがトウモロコシデンプンである請求項４記載の経口固形組成物
【請求項６】
さらに、結晶セルロースを含有する請求項１乃至請求項５のいずれかに記載の経口固形組成物
【請求項７】
（ａ）オロパタジンまたはその塩の経口固形組成物中含量がオロパタジンとして１〜４重量％であり、
（ｂ）黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄の経口固形組成物中含量が０．０１〜２重量％であり、
（ｃ）乳糖又はマンニトールの経口固形組成物中含量が６０〜９０重量％であり、
（ｄ）結晶セルロースの経口固形組成物中含量が５〜１５重量％であり、かつ
（ｅ）トウモロコシデンプンの経口固形組成物中含量が５〜１５重量％である、
かつ、酸化チタンを含有せず、被覆層を有しないオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
【請求項８】
経口固形組成物が口腔内崩壊型製剤である請求項１乃至請求項７のいずれかに記載のオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
【請求項１】
オロパタジン塩酸塩、酸化鉄及び乳糖又はマンニトールを含有し、かつ、被覆層を有しないオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
【請求項２】
酸化鉄が黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄である請求項１に記載のオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
【請求項３】
酸化チタンを含有しない経口固形組成物である請求項１乃至請求項２記載の経口固形組成物
【請求項４】
さらに、デンプンを含有する請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の経口固形組成物
【請求項５】
デンプンがトウモロコシデンプンである請求項４記載の経口固形組成物
【請求項６】
さらに、結晶セルロースを含有する請求項１乃至請求項５のいずれかに記載の経口固形組成物
【請求項７】
（ａ）オロパタジンまたはその塩の経口固形組成物中含量がオロパタジンとして１〜４重量％であり、
（ｂ）黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄の経口固形組成物中含量が０．０１〜２重量％であり、
（ｃ）乳糖又はマンニトールの経口固形組成物中含量が６０〜９０重量％であり、
（ｄ）結晶セルロースの経口固形組成物中含量が５〜１５重量％であり、かつ
（ｅ）トウモロコシデンプンの経口固形組成物中含量が５〜１５重量％である、
かつ、酸化チタンを含有せず、被覆層を有しないオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
【請求項８】
経口固形組成物が口腔内崩壊型製剤である請求項１乃至請求項７のいずれかに記載のオロパタジン塩酸塩経口固形組成物
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１１−１０５６９４（Ｐ２０１１−１０５６９４Ａ）
【公開日】平成２３年６月２日（２０１１．６．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２７４９４２（Ｐ２００９−２７４９４２）
【出願日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【出願人】（０００１６９８８０）高田製薬株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年６月２日（２０１１．６．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【出願人】（０００１６９８８０）高田製薬株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
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