カルシウムチャネル遮断薬
【課題】疼痛のような状態の処置に有用なベンズヒドリルおよび６員環の複素環式部分を含む化合物などの提供。
【解決手段】被験者においてカルシウムチャネル活性に関係する状態を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする被験者に、以下の式の化合物：
を投与する工程を包含し、ｍは、０、１または２であり；ここで、ｍが０である場合、ＺはＯであり、ｍが１である場合、そしてＺはＮであり、ｍが２である場合、ＺはＣであり；
ＹはＨ、ＯＨ、ＮＨ2、または１〜２０Ｃの有機部分であり、ｌ1およびｌ2の各々は、独立して、０〜５であり；ｌ3は、０または１であり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の各々は、独立して、アルキル（１−６Ｃ）などであるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、ハロ、ＣＯＯＲなどであり得、ｎは、０または１であり；Ｘは、リンカーである、方法。
【解決手段】被験者においてカルシウムチャネル活性に関係する状態を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする被験者に、以下の式の化合物：
を投与する工程を包含し、ｍは、０、１または２であり；ここで、ｍが０である場合、ＺはＯであり、ｍが１である場合、そしてＺはＮであり、ｍが２である場合、ＺはＣであり；
ＹはＨ、ＯＨ、ＮＨ2、または１〜２０Ｃの有機部分であり、ｌ1およびｌ2の各々は、独立して、０〜５であり；ｌ3は、０または１であり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の各々は、独立して、アルキル（１−６Ｃ）などであるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、ハロ、ＣＯＯＲなどであり得、ｎは、０または１であり；Ｘは、リンカーである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、１９９８年６月３０日に出願され、そして現在認定された米国特許第０９／１０７，０３７号の一部継続であり、そしてこの内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、カルシウムチャネル機能に関連する状態を処置するのに有用な化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、発作および疼痛のような状態の処置に有用である、ベンズヒドリル（ｂｅｎｚｈｙｄｒｉｌ）および６員環の複素環式部分を含む化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景技術）
ネイティブなカルシウムチャネルは、Ｔ、Ｌ、Ｎ、ＰおよびＱ型のような電気生理学的および薬理学的特性によって分類されてきた（再考のために、ＭｃＣｌｅｓｋｅｙ，Ｅ．Ｗ．ら、Ｃｕｒｒ Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｅｍｂｒ（１９９１）３９：２９５−３２６、およびＤｕｎｌａｐ，Ｋ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（１９９５）１８：８９−９８を参照のこと）。Ｔ型（すなわち低電圧活性化の）チャネルは、負の電位で過渡的に活性化され、そして静止電位における変化に対して高く敏感性である、幅広いクラスの分子を示す。Ｌ、Ｎ、ＰおよびＱ型チャネルは、より正の電位（高電圧活性化）で活性化し、多様な動力学特性および電圧依存特性を示す。高電圧活性化チャネルの生物物理学的特性において、いくつかの重複部分が存在し、結果として、理学的プロフィールが、これらをさらに区別するのに有用である。Ｌ型チャネルは、ジヒドロピリジンアゴニストおよびアンタゴニストに敏感性であり、Ｎ型チャネルは、Ｃｏｎｕｓ ｇｅｏｇｒａｐｈｕｓペプチドトキシン、ω−コノトキシンＧＶＩＡによって遮断され、そしてＰ型チャネルは、ファネルウェブスパイダー（ｆｕｎｎｅｌ ｗｅｂ ｓｐｉｄｅｒ）（Ａｇｅｌｅｎｏｐｓｉｓ ａｐｅｒｔａ）の毒液由来のペプチドω−アガトキシンＩＶＡによって遮断される。４つの型の高電圧活性化カルシウムチャネル（Ｑ型）を記載したが、ＱおよびＰ型チャネルが明確な分子要素であるかどうかは、議論の余地がある（Ｓａｔｈｅｒ，Ｗ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９５）１１：２９１−３０３；Ｓｔｅａ，Ａ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９４）９１：１０５７６−１０５８０；Ｂｏｕｒｉｎｅｔ，Ｅ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２：４０７−４１５）。いくつかの型のカルシウムコンダクタンスが、上記の分類のいずれにもきちんと入らず、１つのカテゴリー内にさえ特性の可変性が存在し、このことは、さらなるカルシウムチャネルのサブタイプが分類されるべきままであることを示す。
【０００４】
生化学分析により、神経細胞の高電圧活性化カルシウムチャネルは、３種の明確なサブユニット（α1、α2δおよびβ）からなるヘテロオリゴマー複合体であることが示される（Ｄｅ Ｗａａｒｄ，Ｍ．ら、Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ（１９９７）第４巻、Ｎａｒａｈａｓｈｉ，Ｔ．編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹにより再考のこと）。α1サブユニットは、主細孔形成サブユニットであり、カルシウムチャネルアンタゴニストのための電圧センサーおよび結合部位を備える。主に細胞外のα2は、膜内外δサブユニットにジスルフィド連結されており、この両方は、同じ遺伝子に由来し、インビボでタンパク分解的に切断される。βサブユニットは、α1サブユニットの細胞質領域への結合の高い親和性を有する非グルコシル化親水性タンパク質である。４番目のサブユニットであるγは、骨格筋Ｔ管で発現されるＬ型カルシウムチャネルに固有である。γサブユニットをコードするｃＤＮＡの単離および帰属は、米国特許第５，３８６，０２５号（本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【０００５】
最近、これらのα1サブユニットの各々は、クローン化されており、かつ発現されており、従って、より広範な薬理学的研究が可能である。これらのチャネルは、α1A−α1Iおよびα1Sと命名されており、上記のサブユニットと相互関係を示してきた。α1Aチャネルは、Ｐ／Ｑ型であり；α1Bは、Ｎを示し；α1C、α’1D、α1Fおよびα1Sは、Ｌを示し；α1Eは、新規な型のカルシウムコンダクタンスを示し、そしてα1G−α1Iは、Ｔ型のファミリーのメンバーを示す（Ｓｔｅａ，Ａ．ら、ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ（１９９４）、Ｎｏｒｔｈ，Ｒ．Ａ．編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９１：８９６−９００；Ｃｒｉｂｂｓ，Ｌ．Ｌ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）８３：１０３−１０９；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）１９：１９１２−１９２１を再考のこと）。
【０００６】
米国特許第５，６４６，１４９号は、式Ａ−Ｙ−Ｂ（ここで、Ｂは、Ｙに直接連結するピペラジンまたはピペリジン環を含む）のカルシウムアンタゴニストを記載する。これらの分子の本質的な成分は、Ａによって示され、このＡは、抗酸化剤でなければならず；ピペラジンまたはピペリジンそれ自体が、重要だと言われている。例示される化合物は、ベンズヒドリル置換基（公知のカルシウムチャネル遮断薬（以下を参照のこと）に基づく）を含む。米国特許第５，７０３，０７１号は、虚血性疾患の処置に有用だと言われる化合物を開示する。この分子の必須タンパク質は、トロポロン残基であり、許容される置換基の中には、ピペラジン誘導体（それらのベンズヒドリル誘導体を含む）がある。米国特許第５，４２８，０３８号は、神経保護効果および抗アレルギー効果を及ぼすと言われる化合物を開示する。これらの化合物は、ピペラジンおよび他の６員環の複素環の誘導体を含み得るクマリン誘導体である。複素環上で許容される置換基は、ジフェニルヒドロキシメチルである。従って、カルシウムチャネル遮断活性に関連し得る種々の適応症について当該分野でのアプローチは、ベンズヒドリルで置換されたピペリジンまたはピペラジン部分を付随的に含むが、機能を維持するためにさらなる置換基を要求する化合物を使用した。
【０００７】
ベンズヒドリル部分とピペリジンまたはピペラジンの両方を含む特定の化合物は、カルシウムチャネルアンタゴニストおよび神経弛緩薬であることが公知である。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９８３）８０：５１２２−５１２５は、抗分裂病性の神経弛緩薬（例えば、リドフラジン、フルスピリレン、ピモジド、クロピモジド、およびペンフリドール）を記載する。フルスピリレンは、Ｌ型カルシウムチャネル上の部位に結合する（Ｋｉｎｇ、Ｖ．Ｋ．ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９８９）２６４：５６３３−５６４１）と同時に、Ｎ型カルシウム電流（Ｇｒａｎｔｈａｍ、Ｃ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９４４）１１１：４８３−４８８）を遮断することがまた分かっている。さらに、Ｋｅｎｅｂｏ ＫＫによって市販されているロメリジン（ｌｏｍｅｒｉｚｉｎｅ）は、公知のカルシウムチャネル遮断薬である。ロメリジンに関する刊行物の再考は、Ｄｏｏｌｅｙ，Ｄ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ（１９９９）１：１１６−１２５に見出される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ベンズヒドリル部分へのリンカーを介して必要に応じて連結される、少なくとも１個の窒素を含む６員環複素環式環の組み合わせにより、カルシウムチャネル遮断活性が得られるばかりでなく、Ｎ型チャネルの特異性を増強し、従って発作および疼痛の処置に特に有用な化合物となるという認識に基づく。こららの部分に注目することで、過剰なカルシウムチャネル活性に関連する適応症を処置するのに有用な化合物およびこれらの化合物を含むコンビナトリアルライブラリが、調製され得る。
【０００９】
（発明の開示）
（１） 被験者においてカルシウムチャネル活性に関係する状態を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする被験者に、以下の式の化合物：
【００１０】
【化１】
を投与する工程を包含し、
ここで、ｍは、０、１または２であり；
ここで、ｍが０である場合、ＺはＯであり、ｍが１である場合、そしてＺはＮであり、ｍが２である場合、ＺはＣであり；
ＹはＨ、ＯＨ、ＮＨ2、または１〜２０Ｃの有機部分（必要に応じて、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓおよびハロからなる群から選択される１〜８個のヘテロ原子をさらに含む）であり、
ｌ1およびｌ2の各々は、独立して、０〜５であり；
ｌ3は、０または１であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の各々は、独立して、アルキル（１−６Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）またはアリールアルキル（７−１６Ｃ）（必要に応じて、ハロ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）であるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、ハロ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2であり得、ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキル（１−４Ｃ）またはアルキル（１−６Ｃ）であり；
ｎは、０または１であり；
Ｘは、リンカーであり；
ただし、Ｙは、トロポロン、クマリン、または抗酸化剤（芳香族基を含む）ではなく、そしてただし、さらに、ｌ3が０である場合、Ｒ1またはＲ2のどちらとも、パラの位置においてＦではあり得ない、
方法。
（２） 項目１に記載の方法であって、ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つは、ハロ置換基である、方法。
（３） 項目１に記載の方法であって、ここで式（１）の前記化合物が、以下の式（１ａ）：
【００１１】
【化２】
の化合物であり、
ここで、Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
ここで、ｎ1およびｎ2の各々は、独立して、０または１であり；
Ｘ1およびＸ2は、リンカーであり；そして
Ａｒは、１個または２個の、置換もしくは非置換の芳香族環または複素芳香族環を示す、
方法。
（４） 項目３に記載の方法であって、ここで、Ａｒは、１個または２個の非置換のフェニル部分を示す、方法。
（５） 項目３に記載の方法であって、ここで、ｎ2は１であり、そしてＸ2は、リンカーを示し、該リンカーは、ＡｒをＺから３〜２０Åの距離で間隔をあける、方法。
（６） 項目５に記載の方法であって、ここで、ｎ2は１であり、そしてＸ2は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、方法。
（７） 項目５に記載の方法であって、ここで、ｎ2は１であり、そしてＸ2は、−（ＣＨ2）1-8−または−（ＣＨ2）1-5−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）0-3−を示す、方法。
（８） 項目５に記載の方法であって、ここで、Ａｒは、２個のフェニル部分を示し、そしてｎ2は１であり、そしてＸ2は、式−（ＣＨ2）0-6−ＣＨである、方法。
（９） ｌ3が０である、項目３に記載の方法。
（１０） ｌ1およびｌ2が０である、項目３に記載の方法。
（１１） 項目３に記載の方法であって、ここで、ｎ1は１であり、そしてＸ1は、リンカーを示し、該リンカーは、ベンズヒドリル部分をＮから３〜２０Åの距離で間隔をあける、方法。
（１２） 項目１１に記載の方法であって、ここで、ｎ1は１であり、そしてＸ1は、ＯまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、方法。
（１３） 項目１１に記載の方法であって、ここで、ｎ1は１であり、そしてＸ1は、−（ＣＨ2）1-8−または−（ＣＨ2）1-5−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）0-3−を示す、方法。
（１４） 項目１に記載の方法であって、ここで式（１）の前記化合物が、以下の式（１ｂ）：
【００１２】
【化３】
の化合物であり、
ここで、Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
ここで、ｎ1およびｎ2の各々は、独立して、０または１であり；
Ｘ1およびＸ2は、リンカーであり；そして
Ｃｙは、１個または２個の、置換または非置換の脂肪族環式部分または複素環式部分を示すか、あるいは、１個の置換または非置換の脂肪族環式部分または複素環式部分、および１個の置換または非置換の芳香族部分または複素芳香族部分からなる、
方法。
（１５） 項目１４に記載の方法であって、ここで、ｎ2は１であり、そしてＸ2は、リンカーを示し、該リンカーは、ＣｙをＺから３〜２０Åの距離で間隔をあける、方法。
（１６） 項目１５に記載の方法であって、ここで、ｎ2は１であり、そしてＸ2は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、方法。
（１７） 項目１５に記載の方法であって、ここで、ｎ2は１であり、そしてＸ2は、−（ＣＨ2）1-8−または−（ＣＨ2）1-5−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）0-3−を示す、方法。
（１８） ｌ3が０である、項目１４に記載の方法。
（１９） ｌ1およびｌ2が０である、項目１４に記載の方法。
（２０） 項目１４に記載の方法であって、ここで、ｎ1は１であり、そしてＸ1は、リンカーを示し、該リンカーは、ベンズヒドリル部分を、Ｎから３〜２０Åの距離で間隔をあける、方法。
（２１） 項目２０に記載の方法であって、ここで、ｎ1は１であり、そしてＸ1は、ＯまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、方法。
（２２） 項目２０に記載の方法であって、ここで、ｎ1は１であり、そしてＸ1は、−（ＣＨ2）1-8−または−（ＣＨ2）1-5−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）0-3−を示す、方法。
（２３） カルシウムチャネル活性によって特徴付られる状態を処置するのに使用するための薬学的組成物であって、該組成物は、薬学的受容可能な賦形剤との混和剤中に、以下の式の化合物の投与量を含み：
【００１３】
【化４】
ここで、ｍは、０、１または２であり；
ここで、ｍが０である場合、ＺはＯであり、ｍが１である場合、ＺはＮであり、そしてｍが２である場合、ＺはＣであり；
ＹはＨ、ＯＨ、ＮＨ2、または１〜２０Ｃの有機部分（必要に応じて、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓおよびハロからなる群から選択される１〜８個のヘテロ原子をさらに含む）であり、
ｌ1およびｌ2の各々は、独立して、０〜５であり；
ｌ3は、０または１であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の各々は、独立して、アルキル（１−６Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）またはアリールアルキル（７−１６Ｃ）（必要に応じて、ハロ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）であるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、ハロ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2であり得、ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキル（１−４Ｃ）またはアルキル（１−６Ｃ）であり；
ｎは、０または１であり；
Ｘは、リンカーであり；
ただし、Ｙは、トロポロン、クマリン、または抗酸化剤（芳香族基を含む）ではなく、そしてただし、さらに、ｌ3が０である場合、Ｒ1またはＲ2のどちらとも、パラの位置においてＦではあり得ない、
組成物。
（２４） 以下の式：
【００１４】
【化５】
の少なくとも１０個の異なる化合物を含むライブラリであって、
ここで、ｍは、０、１または２であり；
ここで、ｍが０である場合、ＺはＯであり、ｍが１である場合、ＺはＮであり、そしてｍが２である場合、ＺはＣであり；
ＹはＨ、ＯＨ、ＮＨ2、もしくは１〜２０Ｃの有機部分（必要に応じて、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓおよびハロからなる群から選択される１〜８個のヘテロ原子をさらに含む）であり、
ｌ1およびｌ2の各々は、独立して、０〜５であり；
ｌ3は、０または１であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の各々は、独立して、アルキル（１−６Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）またはアリールアルキル（７−１６Ｃ）（必要に応じて、ハロ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）であるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、ハロ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2であり得、ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキル（１−４Ｃ）またはアルキル（１−６Ｃ）であり；
ｎは、０または１であり；そして
Ｘは、リンカーである、
ライブラリ。
（２５） 標的レセプターに拮抗する化合物を同定する方法であって、該方法は、
該ターゲットレセプターを示す宿主細胞を、該レセプターに対するアゴニストの存在下で、項目１４に記載の前記ライブラリのメンバーと接触させる工程、
該レセプターのそのアゴニストに対する応答に影響を与える、該ライブラリのメンバーの能力をアッセイする工程、
該レセプターのそのアゴニストに対する応答を減少させる該ライブラリの任意のメンバーを、アンタゴニストとして同定する工程、を包含する、
方法。
（２６） 前記レセプターが、イオンチャネルである、項目２５に記載の方法。
本発明は、発作、慢性および急性疼痛、癲癇、高血圧症、心律動異常および他のカルシウム代謝に関連する適応症などの状態を処置するのに有用な化合物に関する。本発明の化合物は、この化合物のカルシウムチャネル遮断活性を増強するが、しかし抗酸化剤、トロポロン（ｔｒｏｐｈｏｌｏｎｅ）またはクマリンである置換基を含まない置換基を有する、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンのベンズヒドリル誘導体である。従って、１つの局面において、本発明は、以下の式：
【００１５】
【化６】
の化合物を使用する治療方法に関し、
ここで、ｍは、０、１または２であり；
ここで、ｍが０である場合、ＺはＯであり、ｍが１である場合、ＺはＮであり、そしてｍが２である場合、ＺはＣであり；
ＹはＨ、ＯＨ、ＮＨ2、または１〜２０Ｃの有機部分（必要に応じて、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓおよびハロからなる群から選択される１〜８個のヘテロ原子をさらに含む）であり、
ｌ1およびｌ2の各々は、独立して、０〜５であり；
ｌ3は、０または１であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の各々は、独立して、アルキル（１−６Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）またはアリールアルキル（７−１６Ｃ）（必要に応じて、ハロ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）であるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、ハロ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2であり得、ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキル（１−４Ｃ）またはアルキル（１−６Ｃ）であり；
ｎは、０または１であり；
Ｘは、リンカーであり；
ただし、Ｙは、トロポロン、クマリン、または抗酸化剤（芳香族基を含む）ではなく、そしてただし、さらに、ｌ3が０である場合、Ｒ1またはＲ2のどちらとも、パラの位置においてＦではない。
【００１６】
本発明は、式（１）の化合物を使用してカルシウムチャネル活性に拮抗するための方法、および従って、関連する状態を処置するための方法に関する。これらの状態は、異常なカルシウムチャネル活性に関し得るか、または被験体は、正常のカルシウムチャネル機能を有し得るが、それにもかかわらず所望されない身体的なまたは代謝的な状態を生じることが注目される。別の局面において、本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００１７】
本発明はまた、式（１）の化合物を含むコンビナトリアルライブラリ、および特に強力なカルシウムチャネル遮断活性を含むメンバーについて、または他のレセプターに拮抗するメンバーについて、これらのライブラリをスクリーニングする方法に関する。これらのライブラリはまた、式（１）の化合物を含み得る（ここで、但書きは、適用されない）。
【００１８】
（本発明の実施の形態）
本発明の方法に有用な式（１）の化合物は、カルシウムチャネルの活性に拮抗するそれらの能力によってそれらの所望の効果を及ぼす。一般に、式（１）の化合物がこの活性を有する間、複数のカルシウムチャネル遮断薬のアベイラビリティーにより、特定の障害に対する化合物の微妙な選択が可能となる。従って、このクラスの化合物のアベイラビリティーは、過剰なカルシウムチャネル活性によって作用を受ける適応症における１種類の一般的有用性を提供するばかりでなく、カルシウムチャネルの特定の形態と特異的な相互作用で実施され、操作され得る非常に多種の化合物を提供する。上記の組み換え的に産生されるα1A−α1Iおよびα1S型のカルシウムチャネルは、選択プロセスを容易にする。Ｄｕｂｅｌ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９２）８９：５０５８−５０６２；Ｆｕｇｉｔａ，Ｙ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９３）１０：５８５−５９８；Ｍｉｋａｍｉ，Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８９）３４０：２３０−２３３；Ｍｏｒｉ，Ｙ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９１）３５０：３９８−４０２；Ｓｎｕｔｃｈ，Ｔ．Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９１）７：４５−５７；Ｓｏｏｎｇ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９３）２６０：１１３３−１１３６；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９３）３２：１１１７−１１２６；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９２）８：７１−８４；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２）２５７：３８９−３９５；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９１：８９６−９００；Ｃｒｉｂｂｓ，Ｌ．Ｌ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）８３：１０３−１０９；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）１９：１９１２−１９２１。
【００１９】
従って、カルシウムチャネル活性が、多数の障害に関連していることは公知であり、特定の状態に関連するチャネルの型は、進行中のデータ収集の主題である。例えば、特定の状態において、他の型とは対照的にＮ型チャネルの会合は、Ｎ−型レセプターを特異的に標的とする本発明の化合物が、この状態において最も有用であることを示す。式（１）の化合物の種のメンバーの多くは、Ｎ型チャネルを特異的に標的とするようである。この種の他のメンバーは、他のチャネルを標的とし得る。
【００２０】
過剰なカルシウムを遮断することが治療的な価値のある関連する状態の中には、発作、癲癇、ならびに慢性および急性の疼痛がある。他の心血管状態には、高血圧症および心律動異常が挙げられる。カルシウムはまた、片頭痛、癲癇および特定の変性障害のような他の神経性障害に関連する。
【００２１】
式（１）の化合物（但書きが適用しない化合物を含む）を含むライブラリのアベイラビリティーはまた、さらなるイオンチャネルおよびレセプターに関する活性についてスクリーニングされ得る化合物源を提供する。これらのチャネルおよびレセプターはまた、処置に対して感受性である状態に関連している。例えば、ナトリウムチャネルの遮断薬は、局所麻酔薬として、心律動異常を処置するのに、鎮痙薬として、高カリウム血性周期性麻痺を処置するのに有用である。カリウムチャネル遮断薬は、高血圧症および心律動異常を処置するのに有用であり；種々の他のレセプターは、精神病、精神分裂病、うつ病および無呼吸に関連する。従って、本発明の化合物のライブラリは、有効な薬学的化合物源として標準的なスクリーニング技術において有用である。
【００２２】
本発明の化合物は、従来の方法を使用して合成され得る。このような方法の例示が、スキーム１および２である：
（スキーム１（ＺはＮである））
【００２３】
【化７】
あるいは、ベンズヒドリル部分を有するカルボン酸を合成し、次いでピペラジン（またはピペリジン）部分と反応させ、続いて還元し得る。これらの場合において、ω−ブロモカルボン酸を、メチルニトリルの存在下で、トリフェニルホスフィンを用いて還流し、次いでＴＨＦのような溶媒中でリチウムヘキサメチルジシラジドで処理する。得られた２個のフェニル置換基を有する不飽和カルボン酸を、次いでパラジウム触媒上の水素で、スキーム１に示されるように還元し、次いでアミドを形成するために誘導体化したピペラジン（またはピペリジン）と反応させる。このアミドは、次いで、上に示されるように還元され得る。
【００２４】
（スキーム２（ＺはＣＨである））
【００２５】
【化８】
式（１）の化合物は、それらの種々の置換基の実施態様によって示されるように定義される：
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＣ（ここで、ｍが適切な値を有する）であり得、すなわちｍが０である場合Ｏであり、ｍが１である場合Ｎであり、ｍが２である場合Ｃである。ｍが２である場合、置換基Ｙのうちの１個は、好ましくは、Ｈ、ＯＲ、ＮＲ2（ここでＲは、Ｈ、アルキル（１−６Ｃ）である）であり、または１個のＹそれ自体がアルキル（１−６Ｃ）であり得る。好ましいＺの形態はＮ、およびＣ（ここで、Ｙの１個は、ＨまたはＯＨである）である。
【００２６】
ＹはＨ、ＯＨ、もしくはＮＨ2、または１〜２５Ｃの有機部分（必要に応じて、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓおよびハロからなる群から選択される１〜８個のヘテロ原子をさらに含む）である。少なくとも１個のＹの好ましい形態は、芳香族環系を含有する形態を含み、この系は、１個以上のヘテロ原子を含有する環および縮合環系を含む。特に、少なくとも１個のＹの好ましい形態は、フェニル部分を含有する形態である。Ｙ内部に含まれる芳香族部分は、置換または非置換され得、；「置換基」は、アルキル（１−６Ｃ）、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、ＣＯＯＲ、またはＣＯＮＲ2（ここで各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキル（１−６Ｃ）である）を含み得、あるいは「置換基」は、ＣＮ、ＣＦ3、またはＮＯ2であり得る。この部分の組合せは、「置換基」として本明細書中に記載される。当然、ＺがＯである場合、Ｙは存在しない（ｍ＝０）。
【００２７】
さらに好ましいＹの実施態様は、以下を含む：アミノインダン（ａｍｉｎｏｉｎｄａｎｅ）、アズレン、シクロヘキサン、ヘキサヒドロアゼピン、インダン（ｉｎｄａｎｅ）、インデン、インダゾール、インドール、インドラジン、モルホリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ピペリジン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、チオナフテン、チオモルホリン、チアジン、およびチアゾールまたはさらなるリンカーを通じて連結されるこれらの系。ｍが２である場合、２個のＹの基は、同じであるか、または異なり得、そして好ましい形態は、上記の形態である。しかし、特に好ましいのは、ｍが２である場合、ＺがＣであり、一方のＹが前のリストから選択され、そして他方のＹがＨまたはＯＨである実施態様である。
【００２８】
Ｒ3は、アルキル（１−６Ｃ）アリール、（６−１０Ｃ）、またはアリールアルキル（７−１６Ｃ）（必要に応じて、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびハロからなる群から選択される１−４ヘテロ原子を含む）であり得；Ｒ3の好ましい実施態様は、メチルを含む。典型的に、ｌ3は、０または１である。
【００２９】
ｎが０または１であり得るので、Ｘは、存在し得るかまたは存在し得ない。Ｘは、１−１０Ｃを含む適切なリンカーであり、これは、飽和または不飽和であり得、そして環を含み得る。リンカーはまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み得、そして上記で列挙される「置換基」で置換され得る。Ｘの好ましい実施態様は、−（ＣＨ2）n−を含み、ここで、ｎは１〜１０、好ましくは１〜６である。
【００３０】
Ｒ1およびＲ2は、独立して、アルキル（１−６Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）、またはアリールアルキル（７−１６Ｃ）（必要に応じて１〜４個のヘテロ原子を含み、そして必要に応じて、上記の任意の「置換基」を含む）、あるいはＲ1およびＲ2は、これら自体独立して、上記の置換基であり得；ｌ1およびｌ2の各々は、独立して、０〜５、好ましくは、０〜３である。ｌ1およびｌ2の好ましい実施態様は、１（ここで上記の置換基は、パラ位（１ｐ）にある）または３（ここで上記の置換基は、２個のオルト位、およびパラ位（３ｏ，ｐ）にある）または２（ここで置換基は、メタ位に（２ｍ）にある）を含む。Ｒ1およびＲ2の好ましい形態には、フェニル、フェニルアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、アミノおよびアルキルが挙げられる。
【００３１】
式（１）の化合物を使用する処置の方法において、Ｙは、トロポロン、クマリン、または酸化剤（芳香族基を含む）以外でなければならない。さらに、これらの方法において、式（１）の化合物は、ｌ3が０であり、かつ、Ｒ1またはＲ3のいずれもがパラ位でＦを示すものではあり得ない。式（１）の化合物を含むライブラリにおいて、これらの但書きは適用しない。
【００３２】
本発明の方法における使用のための好ましい化合物は、式（１ａ）および（１ｂ）の化合物を含み、ここで、式（１ａ）は、以下の化合物であり：
【００３３】
【化９】
ここで、Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
ここで、ｎ1およびｎ2の各々は、独立して、０または１であり；
Ｘ1およびＸ2は、リンカーであり；そして
Ａｒは、１個または２個の、置換もしくは非置換の芳香族環または複素芳香族環を示し、そして、ここで、式（１ｂ）は、以下の化合物であり：
【００３４】
【化１０】
ここで、Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
ここで、ｎ1およびｎ2の各々は、独立して、０または１であり；
Ｘ1およびＸ2は、リンカーであり；そして
Ｃｙは、１個または２個の、置換または非置換の脂肪族環式部分または複素環式部分を示すか、あるいは、１個の置換または非置換の脂肪族環部分またはヘテロ環式部分、および１個の置換または非置換の芳香族部分または複素芳香族部分を示す。
【００３５】
従って、式（１ａ）および（１ｂ）は、式（１ａ）の化合物がヘテロ環式の６員環に連結する芳香族置換基を含有し、式（１ｂ）の化合物が脂肪族環部分またはヘテロ環式部分を含有することを除いて、同じである。各場合において、好ましくは、Ｘ2が存在する場合、Ｘ2は、ＡｒまたはＣｙ部分をＺから３〜２０Åの距離で間隔をあけるリンカーを示し、そして、窒素または酸素である少なくとも１個のヘテロ原子を含有し得る。これらのリンカー内には、アミンおよびカルボニル官能基（アミドを含む）が含まれる。このリンカーはまた、不飽和であり得るか、またはアルキレン基であり得る。典型的に、Ｘ2は、（ＣＨ2）1-8または（ＣＨ2）1-5−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）0-3−である。同様に、Ｘ1（存在する場合）は、ベンズヒドリル部分をヘテロ環式環の窒素から３〜２０Åの距離で間隔をあけ、そしてヘテロ原子を含み得る。好ましい実施態様は、Ｘ2の実施態様と同じである。
【００３６】
両方の場合において、２個の芳香族部分または複素環部分が存在する場合、Ｘ2は、このことに適応すべきであり、そして典型的な実施態様は、−（ＣＨ2）0-6−ＣＨであり、これはまた、π結合を含み得る。
【００３７】
従って、式（１ａ）および（１ｂ）の好ましい形態において、ｎ1は１であり、そしてＸ1は、（ＣＨ2）1-5ＣＯ（ＣＨ2）0-3、（ＣＨ2）1-5ＮＨ（ＣＨ2）0-3、（ＣＨ2）1-5ＣＯＮＨ（ＣＨ2）0-3、および（ＣＨ2）1-5ＮＨＣＯ（ＣＨ2）0-3である。
【００３８】
Ｘ2の好ましい実施態様は、ＡｒまたはＣｙが２個の環を示し、この２個の環がリンカーＸ2の末端部分のＣＨに連結される場合を除いて、同じである。Ｘ1およびＸ2は、これらの好ましい実施態様から選択され、ｌ1およびｌ2が両方０であることが好ましいが、ベンズヒドリル系においてＲ1およびＲ2による置換は、上の本発明の説明において示されるように許容され、そしてまた、これらの場合においてパラ−フルオロ置換を含み得る。
【００３９】
本発明の化合物のハロゲン化は、インビボでの半減期を調節するのに有用であり、Ｒ1およびＲ2のようなハロゲン置換基を含むことが有利であり得ると考えられる。式（１ａ）および（１ｂ）において、このような置換基はまた、ＡｒおよびＣｙにおいて含まれ得る。
【００４０】
本発明の化合物はまた、薬学的に受容可能な塩として供給され得る。薬学的に受容可能な塩は、酸付加塩を含み、これらは、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸から、または酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、グルタル酸のような有機酸、ならびに酸イオン交換樹脂から形成され得る。
【００４１】
（有用性および投与）
動物被検体の処置での使用のために、本発明の化合物は、薬学的組成物または獣医学的組成物として処方され得る。処置される被検体、投与のモード、および所望される処置の型（例えば、阻止、予防、治療）に依存して、これらの化合物は、これらのパラメータと一致させる方法で処方される。このような技術の要約は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、最新版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出される。
【００４２】
一般的に、処置における使用のために、式（１）の化合物は、単独で、式（１）の２以上の化合物の混合物として、または他の医薬品と組合せて使用され得る。投与モードに依存して、これらの化合物は、容易な送達を可能とするために適切な組成物に処方される。
【００４３】
処方物は、全身的投与、あるいは局所的または局所（ｔｏｐｉｃａｌまたはｌｏｃａｌ）投与に適切な様式で調製され得る。全身的処方物は、注射（例えば筋内、静脈内または皮下の注射）用に設計された処方物を含み、あるいは経皮、経粘膜、または経口投与用に調製され得る。処方物は、一般的に、希釈剤ならびに、いくつかの場合において、アジュバンド、バッファー、保存剤などを含む。これらの化合物はまた、リポソーム組成物で、またはミクロエマルジョン（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）として投与され得る。
【００４４】
注射用に、処方物は、液体溶液もしくは懸濁液として、または注射前に液体中の溶液もしくは懸濁液にするために適切な固体形態として、またはエマルジョンとして従来の形態で調製され得る。例えば、適切な賦形剤には、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などのような無毒の補助物質（例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタンなど）の含量を含む。
【００４５】
薬物用の種々の持続性放出システムがまた、発明されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照のこと。
【００４６】
全身的投与はまた、比較的非侵襲性の方法（例えば、坐剤、経皮的パッチ、経粘膜送達、および鼻腔内投与の使用）を含み得る。経口投与はまた、本発明の化合物に適切である。適切な形態には、シロップ、カプセル、錠剤の当該技術分野で理解されているものが挙げられる。
【００４７】
動物またはヒト被検体への投与に対して、本発明の化合物の用量は、典型的に０．１〜１００μｇ／ｋｇである。しかし、用量レベルは、状態の性質、患者の状態、医者の判断、および投与の回数および方法に高く依存している。
【００４８】
（スクリーニング方法）
本発明の化合物は、それ自体がまたは、コンビナトリアルライブラリのメンバーとして、当該技術分野で公知の方法を使用して、個々に合成され得る。一般的に、この分子のベンズヒドリル部分（典型的に、任意のＲ1およびＲ2置換基を含む）は、任意の連結部分と一緒に、モルホリン、ピペラジン、またはピペリジン環の窒素に連結される。この環それ自体は、一般的に、この連結前に適切に置換される。典型的に、ベンズヒドリル−リンカー部分が提供され、これは、適切な電子吸引脱離基を含み、従って環の窒素への連結に影響を与える。
【００４９】
ベンズヒドリル部分のハロゲン化誘導体を、窒素含有複素環に縮合させる工程に加えて、これらの分子の適切な部分を縮合させるさらなる従来の方法が使用され得る。例えば、適切に置換されたベンズヒドリルのブロム化形態を、グリニャール試薬に変換し得、これを次いで、例えばモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン環の窒素から伸びる（ＣＨ2）nＣＨＯ部分（ここで、ｎは、１〜４の整数である）を介して縮合し得る。さらに、窒素含有複素環のブロムアルキル化形態を、グリニャール試薬に変換し、そして適切に置換されたジフェニルケトンと縮合させ得る。さらに、窒素含有複素環のアミノアルキル化形態を、イミンを得るために適切に置換されたジフェニルケトンと縮合させ得、所望であれば次いでこれを還元し得る。最後に、ベンズヒドリル基に関連する２個のフェニル部分を、別個に調製し、１個のフェニル基から調製されるグリニャール試薬および適切に置換されたベンズアルデヒドを使用して、ベンズヒドリルアルコールを得るために縮合した。次いで、ベンズヒドリルアルコールをブロム化し得るか、またはさらにアルキル化によって伸ばされ、そしてモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン誘導体と縮合され得る。
【００５０】
コンビナトリアルライブラリの合成は、現在、当該技術分野において一般的である。このような合成の適切な説明は、例えば、Ｗｅｎｔｗｏｒｔｈ，Ｊｒ．，Ｐ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｌ（１９９３）９：１０９−１０５；Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．ら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（１９９７）５：３１９−３２４に見出される。ライブラリは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ＹおよびＺの種々の実施態様を有する化合物を含む。次いで、わずか１０個だが、典型的に数百のメンバーから数千のメンバーを含むライブラリは、カルシウムチャネルの特定のサブタイプに対して特に有効である化合物についてスクリーニングされ得る。さらに、標準的なスクリーニングのプロトコルを使用して、ライブラリは、さらなるチャネルまたはレセプター（ナトリウムチャネル、カリウムチャネルなど）を遮断する化合物についてスクリーニングされ得る。
【００５１】
これらのスクリーニング機能を実施する方法は、当該分野で周知である。典型的に、標的にされるべきレセプターは、ヒトの腎臓の胎児性細胞のような組み換え宿主細胞に表面で発現される。ライブラリのメンバーがレセプターまたはチャネルに結合する能力は、ライブラリ中の化合物が、標識化された結合リガンド（例えば、通常、レセプターに連結されるリガンド）、またはレセプターに対する抗体と置き換わる能力によって測定される。より典型的には、レセプターに拮抗する能力は、適切なアゴニストの存在下で測定され、そしてこの化合物の発生するシグナルに干渉する能力は、標準的な技術を使用して測定される。
【００５２】
より詳細には、１方法は、カルシウムチャネルと相互作用する、放射標識された試薬の結合、引き続く平衡結合（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｂｉｎｄｉｎｇ）測定（オンレイト（ｏｎ ｒａｔｅ）、オフレイト（ｏｆｆ ｒａｔｅ）、Ｋd値および他の分子による競合的結合を含むが、これらに限定されない）の分析を含む。別の方法は、電気生理学的なアッセイによって化合物のアベイラビリティーについてスクリーニングする工程を含み、これによって個々の細胞は、微小電極を用いて付加し、そしてカルシウチャネルを流れる電流を、関心の化合物への付加前および付加後に記録する。別の方法（高処理能力を持った分光光度アッセイ）は、細胞内のカルシウム濃度に敏感な蛍光色素を用いて細胞株に付加し、引き続き、塩化カリウムまたは細胞内のカルシウムのレベルを変えるための他の方法によって、脱分極の能力について、化合物の効力の試験を利用する。
【００５３】
次の実施例は、本発明を例示するためであり、限定することを意図しない。
【実施例】
【００５４】
（実施例１）
（ピペリジン／ピペラジン環の存在とのカルシウムチャネル遮断の相関関係）
アンタゴニスト活性を、ヒト胎児性腎臓細胞において、ナイスタチンパッチ記録を使用して、電荷キャリア（ｃｈａｒｇｅ ｃａｒｒｉｅｒ）としての５ｍＭバリウムで安定発現するラットα1B＋α2b＋β1bチャネルまたは一過性発現するラットα1B＋α2b＋β1bチャネルのいずれかを測定した。
【００５５】
一過性発現について、宿主細胞（例えば、ヒト胎児性腎臓細胞、ＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ１５７３））を、２ｍＭのグルタミンおよび１０％のウシ胎仔血清で補充した標準ＤＭＥＭ培地中で培養した。ＨＥＫ２９３細胞を、脊椎動物発現ベクター中のラットα1B＋β1b＋α2δＮ型カルシウムチャネルサブユニットを使用して、標準リン酸カルシウム−ＤＮＡ共沈法によって、トランスフェクトした（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙを参照のこと）。
【００５６】
２４時間〜７２時間のインキュベーション後、培養培地を除去し、そして、外部記録溶液（以下を参照のこと）へ移した。全細胞パッチクランプ実験を、ｐＣＬＡＭＰソフトウエアを備えたＩＢＭ互換性パーソナルコンピュータに連結されたＡｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を使用して、実施する。外部記録溶液は、５〜２０ｍＭのＢａＣｌ2、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４０ｍＭのＴＥＡＣｌ、１０ｍＭのグルコース、６５ｍＭのＣｓＣｌ（ｐＨ７．２）である。内部ペプチド溶液は、１０５ｍＭのＣｓＣｌ、２５ｍＭのＴＥＡＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ2、１１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）である。電流は、典型的には、保持電位−１００ｍＶから種々の試験電位まで引き出される。データは、１ｋＨｚでフィルターされ、そしてパーソナルコンピュータのハードドライブへ直接記録される。漏れ減法（ｌｅａｋ ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）は、標準Ｐ／５プロトコルを使用して、オンラインで実施される。電流は、ｐＣＬＡＭＰバージョン５．５および６．０を使用して分析される。巨視的電流−電圧関係は、等式Ｉ＝｛１／（１＋ｅｘｐ（−（Ｖm−Ｖh）／Ｓ）｝×Ｇ−（Ｖm−Ｅrev）にフィットされ、ここで、Ｖmは、試験電位であり、Ｖhは、チャネルの半分が活性化される時の電圧であり、そしてＳは活性化曲線の急勾配を反映し、そして電荷移動の有効なゲートティングの指標である。不活性化曲線は、１へ規準化され、そしてＩ＝（１／１＋ｅｘｐ（（Ｖm＋Ｖh）／Ｓ）でフィットされる（Ｖmは保持電位である）。
【００５７】
３つの実験の結果を平均化した。ほとんどの試験した化合物の構造を、図１および２に示す。図１の化合物は、有効な遮断活性を示した。
【００５８】
ペンフルリドールは、５μＭのＩＣ50を有し；遮断は、１０μＭ濃度で６０〜９０秒にわたって発生し、不十分に可逆的である（ｐＫａ＝９．０）。
【００５９】
ピモジドは、約２〜３μＭのＩＣ50を示し；遮断は、１０μＭで９０秒で発生し、完全に可逆的である（ｐＫａ＝７．３２）。８０％よりも高い活性が１０μＭで遮断される。
【００６０】
ハロペリドールは、９０μＭのＩＣ50を有し、そして、遮断は、１６秒未満で発生する。これは１５秒以内は可逆的である（ｐＫａ＝８．３）。１０μＭの濃度で、遮断は約１０％である。
【００６１】
フルナリジンは、１μＭ未満のＩＣ50を有し；その遮断は、１０μＭ濃度で約１２０秒にわたって発生し、そして約５分にわたって可逆的である。その遮断は、１０μＭで９０〜９５％有効である。
【００６２】
一方、少ない活性が、プレニラミン（ＩＣ50＞４０μＭ）；プリジノール（ＩＣ50＞４００μＭ）；プリミドン（ＩＣ50＞５００μＭ）；およびピペリドレート（ＩＣ50＞３００μＭ）によって示された。ＩＣ50について高い値を示したさらなる化合物には、ブピバカイン、トリルピペラジン、ピペリン、トリフルオロメチルフェノチアジン、モルホリンアセトフェノン、モルホリンベンゾフェノンおよびクロロエチルピペラジンが挙げられる。示すように、活性を示す式（１）の化合物は、Ｘに結合されたＣＨが次に２個のフェニル環へ結合され、かつＹが１個のフェニル環（必要に応じてハロによって置換されている）を含むものを含む。
【００６３】
（実施例２）
（式（１）の例示的化合物の合成）
（Ａ．６，６−ジフェニルヘキサン酸の合成）
６−ブロモヘキサン酸（７．０８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ3ＣＮ（４０ｍｌ）中に混合し、一晩、加熱還流し、そして室温まで冷却した。この溶液を減圧下で濃縮し、粘性ゲルを得た。約７５ｍｌのＴＨＦを、この反応混合物へ添加し、そしてこのフラスコの壁をスパチュラで引っかいて、結晶化を開始した。得られた固体を真空下で濾過し、ＴＨＦで洗浄し、そして減圧下で乾燥し、そしてさらなる精製をせずに使用した。
【００６４】
この生成物（１．５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）へ懸濁し、そしてこのフラスコをＮ2でパージし、そして−７８℃まで冷却した。この攪拌した反応物へ、リチウムヘキサメチルシラジド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）（ＬｉＨＭＤＳ）（１０ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。この黄色溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、この時間にわたって、この反応物はわずかに黒ずんだ。冷却浴を除去し、そしてこの反応物を室温まで加温した。この反応物を室温で１時間維持し、この時間の間に、この溶液は、暗赤色となり、そしてほとんどの固体は溶液になった。ベンゾフェノン（０．５４ｇ、ＴＨＦ中３ｍｌ）を、この反応物に添加し、そして一晩反応させた。この黄色溶液を減圧下で濃縮し、そして黄色固体を得た。得られた固体をエーテルと１０％ＨＣｌとの間に分配した。この有機層を水（２×）で洗浄し、そして１０％ＮａＯＨ（３×）で抽出した。この合わせた水性ベース画分を濃ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。この水層をエーテル（３×）で抽出し、そしてこの合わせた有機層画分をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。
【００６５】
エーテルを減圧下でエバポレートして乾燥し、そして無色オイルを得、これを静置して結晶化し、ろう質の固体、６，６−ジフェニルヘキサ−５−エノイックアシッド（６，６−ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｈｅｘ−５−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）を得、これを、３０ｍｌのＭｅＯＨへ溶解し、そして５％のＰｄ−Ｃと混合し、そしてＰａｒｒ水素化機（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）へ配置した。この反応容器を水素でパージし、そして６０ＰＳＩＧまで加圧し、室温で４時間反応させた。この反応混合物をサンプリングし、そしてＴＬＣで分析した。ＫＭｎＯ4で染色した場合にＴＬＣがアルケンについての陽性試験を示したら、この反応混合物は、反応条件へ再度供した。次いで、この溶液をセライトのプラグを通して濾過し、そしてこの６，６−ジフェニルヘキサン酸を含有するメタノール濾液を真空下で濃縮した。
【００６６】
（Ｂ．置換ピペラジンとの反応）
６，６−ジフェニルヘキサン酸（０．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中の所望のＮ−アルキル化ピペラジン（０．３５ｍｍｏｌ）と共に混合した。ＥＤＣ（０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）を添加し、そしてこの混合物を４０℃まで一晩攪拌しながら加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水（４×）および１０％のＮａＯＨ（３×）で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、そしてＨＰＬＣ−ＭＳによって特徴付けした。
【００６７】
上記の手順において使用したピペラジンには、フェニルピペラジン、ベンジルピペラジン、ベンズヒドリルピペラジン、およびＢＯＣまたはφ−ＣＨ＝ＣＨ2−によって１位で置換されたピペラジンが挙げられる。
【００６８】
この得られた化合物は、ピペラジンの環窒素に隣接するカルボニルを含む。これらの化合物は、式（１）の化合物であり、そしてカルシウムイオンチャネル遮断活性を示す。
【００６９】
（Ｃ．Ｘ1におけるＣＯの還元）
段落Ｂにおいて調製した化合物を、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そしてＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ）を用いて反応させ、そして６時間反応させた。この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）でクエンチし、そして水（５×）、１０％ＮａＯＨ（１０×）およびブライン（１×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ほとんどの化合物がこの段階で８０％を超える純度であった。８０％未満のものを、ショートカラム（シリカゲル、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を実行するために精製した。
【００７０】
（Ｄ．ベンズヒドリルピペラジン誘導体からの式（１）の化合物の調製）
Ｎ−（ジフェニルメチル）ピペラジン（０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。各反応フラスコへ、粉末Ｋ2ＣＯ3および式Ｙ’−ＣＯ−Ｃｌ（０．７ｍｍｏｌ）の酸塩化物を添加した。この反応系を室温で２時間攪拌し、そして１０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。この有機層を１０％ＮａＯＨ（４×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望のアミドを得た。この手順において使用したハロゲン化アシルには、シクロヘキシルＣＯＣｌ、φＣＯＣｌおよびφＣＨ＝ＣＨＣＯＣｌが挙げられる。
【００７１】
得られたアミドを還元するために、上記の生成物を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）へ溶解し、そしてＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ）を用いて反応させ、そして６時間反応させた。この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）でクエンチし、そして水（５×）、１０％ＮａＯＨ（１０×）、ブライン（１×）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ほとんどの生成物がこの段階で８０％を超える純度であった。８０％未満のものを、ショートカラム（シリカゲル、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を実行するために精製した。
【００７２】
（実施例３）
（式（１）のさらなる化合物の合成）
反応スキーム１および２において上記で記載した一般的手順に従って、以下の式（１）の化合物を、表にＡ示すように合成する。
【００７３】
【表１】
（実施例４）
（種々の発明化合物のチャネル遮断活性）
実施例１において記載した手順を使用して、本発明の種々の化合物を、Ｎ型カルシウムイオンチャネルを遮断するそれらの能力について試験した。この結果を、表１〜３に示し、ここでＩＣ50を、μＭ（マイクロモル）で与える。表１は、ＺがＣＨである式（１ａ）の化合物についての結果を示し；表２は、ＺがＮである式（１ａ）の化合物についての結果を示し；そして表３は、ＺがＮである式（１ｂ）の化合物についての結果を示す。全ての場合において、ｌ1、ｌ2およびｌ3は０である。
【００７４】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】図１は、いくつかの公知の化合物の構造を示す。これらの化合物は、カルシウムチャネル拮抗活性を提示することが示されている。
【図２Ａ】図２Ａは、いくつかの公知の化合物の構造を示す。これらの化合物は、受容可能な濃度でカルシウムチャネル遮断活性を欠くことが実証されている。
【図２Ｂ】図２Ｂは、いくつかの公知の化合物の構造を示す。これらの化合物は、受容可能な濃度でカルシウムチャネル遮断活性を欠くことが実証されている。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、１９９８年６月３０日に出願され、そして現在認定された米国特許第０９／１０７，０３７号の一部継続であり、そしてこの内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、カルシウムチャネル機能に関連する状態を処置するのに有用な化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、発作および疼痛のような状態の処置に有用である、ベンズヒドリル（ｂｅｎｚｈｙｄｒｉｌ）および６員環の複素環式部分を含む化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景技術）
ネイティブなカルシウムチャネルは、Ｔ、Ｌ、Ｎ、ＰおよびＱ型のような電気生理学的および薬理学的特性によって分類されてきた（再考のために、ＭｃＣｌｅｓｋｅｙ，Ｅ．Ｗ．ら、Ｃｕｒｒ Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｅｍｂｒ（１９９１）３９：２９５−３２６、およびＤｕｎｌａｐ，Ｋ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（１９９５）１８：８９−９８を参照のこと）。Ｔ型（すなわち低電圧活性化の）チャネルは、負の電位で過渡的に活性化され、そして静止電位における変化に対して高く敏感性である、幅広いクラスの分子を示す。Ｌ、Ｎ、ＰおよびＱ型チャネルは、より正の電位（高電圧活性化）で活性化し、多様な動力学特性および電圧依存特性を示す。高電圧活性化チャネルの生物物理学的特性において、いくつかの重複部分が存在し、結果として、理学的プロフィールが、これらをさらに区別するのに有用である。Ｌ型チャネルは、ジヒドロピリジンアゴニストおよびアンタゴニストに敏感性であり、Ｎ型チャネルは、Ｃｏｎｕｓ ｇｅｏｇｒａｐｈｕｓペプチドトキシン、ω−コノトキシンＧＶＩＡによって遮断され、そしてＰ型チャネルは、ファネルウェブスパイダー（ｆｕｎｎｅｌ ｗｅｂ ｓｐｉｄｅｒ）（Ａｇｅｌｅｎｏｐｓｉｓ ａｐｅｒｔａ）の毒液由来のペプチドω−アガトキシンＩＶＡによって遮断される。４つの型の高電圧活性化カルシウムチャネル（Ｑ型）を記載したが、ＱおよびＰ型チャネルが明確な分子要素であるかどうかは、議論の余地がある（Ｓａｔｈｅｒ，Ｗ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９５）１１：２９１−３０３；Ｓｔｅａ，Ａ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９４）９１：１０５７６−１０５８０；Ｂｏｕｒｉｎｅｔ，Ｅ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２：４０７−４１５）。いくつかの型のカルシウムコンダクタンスが、上記の分類のいずれにもきちんと入らず、１つのカテゴリー内にさえ特性の可変性が存在し、このことは、さらなるカルシウムチャネルのサブタイプが分類されるべきままであることを示す。
【０００４】
生化学分析により、神経細胞の高電圧活性化カルシウムチャネルは、３種の明確なサブユニット（α1、α2δおよびβ）からなるヘテロオリゴマー複合体であることが示される（Ｄｅ Ｗａａｒｄ，Ｍ．ら、Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ（１９９７）第４巻、Ｎａｒａｈａｓｈｉ，Ｔ．編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹにより再考のこと）。α1サブユニットは、主細孔形成サブユニットであり、カルシウムチャネルアンタゴニストのための電圧センサーおよび結合部位を備える。主に細胞外のα2は、膜内外δサブユニットにジスルフィド連結されており、この両方は、同じ遺伝子に由来し、インビボでタンパク分解的に切断される。βサブユニットは、α1サブユニットの細胞質領域への結合の高い親和性を有する非グルコシル化親水性タンパク質である。４番目のサブユニットであるγは、骨格筋Ｔ管で発現されるＬ型カルシウムチャネルに固有である。γサブユニットをコードするｃＤＮＡの単離および帰属は、米国特許第５，３８６，０２５号（本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【０００５】
最近、これらのα1サブユニットの各々は、クローン化されており、かつ発現されており、従って、より広範な薬理学的研究が可能である。これらのチャネルは、α1A−α1Iおよびα1Sと命名されており、上記のサブユニットと相互関係を示してきた。α1Aチャネルは、Ｐ／Ｑ型であり；α1Bは、Ｎを示し；α1C、α’1D、α1Fおよびα1Sは、Ｌを示し；α1Eは、新規な型のカルシウムコンダクタンスを示し、そしてα1G−α1Iは、Ｔ型のファミリーのメンバーを示す（Ｓｔｅａ，Ａ．ら、ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ（１９９４）、Ｎｏｒｔｈ，Ｒ．Ａ．編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９１：８９６−９００；Ｃｒｉｂｂｓ，Ｌ．Ｌ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）８３：１０３−１０９；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）１９：１９１２−１９２１を再考のこと）。
【０００６】
米国特許第５，６４６，１４９号は、式Ａ−Ｙ−Ｂ（ここで、Ｂは、Ｙに直接連結するピペラジンまたはピペリジン環を含む）のカルシウムアンタゴニストを記載する。これらの分子の本質的な成分は、Ａによって示され、このＡは、抗酸化剤でなければならず；ピペラジンまたはピペリジンそれ自体が、重要だと言われている。例示される化合物は、ベンズヒドリル置換基（公知のカルシウムチャネル遮断薬（以下を参照のこと）に基づく）を含む。米国特許第５，７０３，０７１号は、虚血性疾患の処置に有用だと言われる化合物を開示する。この分子の必須タンパク質は、トロポロン残基であり、許容される置換基の中には、ピペラジン誘導体（それらのベンズヒドリル誘導体を含む）がある。米国特許第５，４２８，０３８号は、神経保護効果および抗アレルギー効果を及ぼすと言われる化合物を開示する。これらの化合物は、ピペラジンおよび他の６員環の複素環の誘導体を含み得るクマリン誘導体である。複素環上で許容される置換基は、ジフェニルヒドロキシメチルである。従って、カルシウムチャネル遮断活性に関連し得る種々の適応症について当該分野でのアプローチは、ベンズヒドリルで置換されたピペリジンまたはピペラジン部分を付随的に含むが、機能を維持するためにさらなる置換基を要求する化合物を使用した。
【０００７】
ベンズヒドリル部分とピペリジンまたはピペラジンの両方を含む特定の化合物は、カルシウムチャネルアンタゴニストおよび神経弛緩薬であることが公知である。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９８３）８０：５１２２−５１２５は、抗分裂病性の神経弛緩薬（例えば、リドフラジン、フルスピリレン、ピモジド、クロピモジド、およびペンフリドール）を記載する。フルスピリレンは、Ｌ型カルシウムチャネル上の部位に結合する（Ｋｉｎｇ、Ｖ．Ｋ．ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９８９）２６４：５６３３−５６４１）と同時に、Ｎ型カルシウム電流（Ｇｒａｎｔｈａｍ、Ｃ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９４４）１１１：４８３−４８８）を遮断することがまた分かっている。さらに、Ｋｅｎｅｂｏ ＫＫによって市販されているロメリジン（ｌｏｍｅｒｉｚｉｎｅ）は、公知のカルシウムチャネル遮断薬である。ロメリジンに関する刊行物の再考は、Ｄｏｏｌｅｙ，Ｄ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ（１９９９）１：１１６−１２５に見出される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ベンズヒドリル部分へのリンカーを介して必要に応じて連結される、少なくとも１個の窒素を含む６員環複素環式環の組み合わせにより、カルシウムチャネル遮断活性が得られるばかりでなく、Ｎ型チャネルの特異性を増強し、従って発作および疼痛の処置に特に有用な化合物となるという認識に基づく。こららの部分に注目することで、過剰なカルシウムチャネル活性に関連する適応症を処置するのに有用な化合物およびこれらの化合物を含むコンビナトリアルライブラリが、調製され得る。
【０００９】
（発明の開示）
（１） 被験者においてカルシウムチャネル活性に関係する状態を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする被験者に、以下の式の化合物：
【００１０】
【化１】
を投与する工程を包含し、
ここで、ｍは、０、１または２であり；
ここで、ｍが０である場合、ＺはＯであり、ｍが１である場合、そしてＺはＮであり、ｍが２である場合、ＺはＣであり；
ＹはＨ、ＯＨ、ＮＨ2、または１〜２０Ｃの有機部分（必要に応じて、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓおよびハロからなる群から選択される１〜８個のヘテロ原子をさらに含む）であり、
ｌ1およびｌ2の各々は、独立して、０〜５であり；
ｌ3は、０または１であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の各々は、独立して、アルキル（１−６Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）またはアリールアルキル（７−１６Ｃ）（必要に応じて、ハロ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）であるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、ハロ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2であり得、ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキル（１−４Ｃ）またはアルキル（１−６Ｃ）であり；
ｎは、０または１であり；
Ｘは、リンカーであり；
ただし、Ｙは、トロポロン、クマリン、または抗酸化剤（芳香族基を含む）ではなく、そしてただし、さらに、ｌ3が０である場合、Ｒ1またはＲ2のどちらとも、パラの位置においてＦではあり得ない、
方法。
（２） 項目１に記載の方法であって、ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つは、ハロ置換基である、方法。
（３） 項目１に記載の方法であって、ここで式（１）の前記化合物が、以下の式（１ａ）：
【００１１】
【化２】
の化合物であり、
ここで、Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
ここで、ｎ1およびｎ2の各々は、独立して、０または１であり；
Ｘ1およびＸ2は、リンカーであり；そして
Ａｒは、１個または２個の、置換もしくは非置換の芳香族環または複素芳香族環を示す、
方法。
（４） 項目３に記載の方法であって、ここで、Ａｒは、１個または２個の非置換のフェニル部分を示す、方法。
（５） 項目３に記載の方法であって、ここで、ｎ2は１であり、そしてＸ2は、リンカーを示し、該リンカーは、ＡｒをＺから３〜２０Åの距離で間隔をあける、方法。
（６） 項目５に記載の方法であって、ここで、ｎ2は１であり、そしてＸ2は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、方法。
（７） 項目５に記載の方法であって、ここで、ｎ2は１であり、そしてＸ2は、−（ＣＨ2）1-8−または−（ＣＨ2）1-5−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）0-3−を示す、方法。
（８） 項目５に記載の方法であって、ここで、Ａｒは、２個のフェニル部分を示し、そしてｎ2は１であり、そしてＸ2は、式−（ＣＨ2）0-6−ＣＨである、方法。
（９） ｌ3が０である、項目３に記載の方法。
（１０） ｌ1およびｌ2が０である、項目３に記載の方法。
（１１） 項目３に記載の方法であって、ここで、ｎ1は１であり、そしてＸ1は、リンカーを示し、該リンカーは、ベンズヒドリル部分をＮから３〜２０Åの距離で間隔をあける、方法。
（１２） 項目１１に記載の方法であって、ここで、ｎ1は１であり、そしてＸ1は、ＯまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、方法。
（１３） 項目１１に記載の方法であって、ここで、ｎ1は１であり、そしてＸ1は、−（ＣＨ2）1-8−または−（ＣＨ2）1-5−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）0-3−を示す、方法。
（１４） 項目１に記載の方法であって、ここで式（１）の前記化合物が、以下の式（１ｂ）：
【００１２】
【化３】
の化合物であり、
ここで、Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
ここで、ｎ1およびｎ2の各々は、独立して、０または１であり；
Ｘ1およびＸ2は、リンカーであり；そして
Ｃｙは、１個または２個の、置換または非置換の脂肪族環式部分または複素環式部分を示すか、あるいは、１個の置換または非置換の脂肪族環式部分または複素環式部分、および１個の置換または非置換の芳香族部分または複素芳香族部分からなる、
方法。
（１５） 項目１４に記載の方法であって、ここで、ｎ2は１であり、そしてＸ2は、リンカーを示し、該リンカーは、ＣｙをＺから３〜２０Åの距離で間隔をあける、方法。
（１６） 項目１５に記載の方法であって、ここで、ｎ2は１であり、そしてＸ2は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、方法。
（１７） 項目１５に記載の方法であって、ここで、ｎ2は１であり、そしてＸ2は、−（ＣＨ2）1-8−または−（ＣＨ2）1-5−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）0-3−を示す、方法。
（１８） ｌ3が０である、項目１４に記載の方法。
（１９） ｌ1およびｌ2が０である、項目１４に記載の方法。
（２０） 項目１４に記載の方法であって、ここで、ｎ1は１であり、そしてＸ1は、リンカーを示し、該リンカーは、ベンズヒドリル部分を、Ｎから３〜２０Åの距離で間隔をあける、方法。
（２１） 項目２０に記載の方法であって、ここで、ｎ1は１であり、そしてＸ1は、ＯまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、方法。
（２２） 項目２０に記載の方法であって、ここで、ｎ1は１であり、そしてＸ1は、−（ＣＨ2）1-8−または−（ＣＨ2）1-5−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）0-3−を示す、方法。
（２３） カルシウムチャネル活性によって特徴付られる状態を処置するのに使用するための薬学的組成物であって、該組成物は、薬学的受容可能な賦形剤との混和剤中に、以下の式の化合物の投与量を含み：
【００１３】
【化４】
ここで、ｍは、０、１または２であり；
ここで、ｍが０である場合、ＺはＯであり、ｍが１である場合、ＺはＮであり、そしてｍが２である場合、ＺはＣであり；
ＹはＨ、ＯＨ、ＮＨ2、または１〜２０Ｃの有機部分（必要に応じて、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓおよびハロからなる群から選択される１〜８個のヘテロ原子をさらに含む）であり、
ｌ1およびｌ2の各々は、独立して、０〜５であり；
ｌ3は、０または１であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の各々は、独立して、アルキル（１−６Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）またはアリールアルキル（７−１６Ｃ）（必要に応じて、ハロ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）であるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、ハロ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2であり得、ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキル（１−４Ｃ）またはアルキル（１−６Ｃ）であり；
ｎは、０または１であり；
Ｘは、リンカーであり；
ただし、Ｙは、トロポロン、クマリン、または抗酸化剤（芳香族基を含む）ではなく、そしてただし、さらに、ｌ3が０である場合、Ｒ1またはＲ2のどちらとも、パラの位置においてＦではあり得ない、
組成物。
（２４） 以下の式：
【００１４】
【化５】
の少なくとも１０個の異なる化合物を含むライブラリであって、
ここで、ｍは、０、１または２であり；
ここで、ｍが０である場合、ＺはＯであり、ｍが１である場合、ＺはＮであり、そしてｍが２である場合、ＺはＣであり；
ＹはＨ、ＯＨ、ＮＨ2、もしくは１〜２０Ｃの有機部分（必要に応じて、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓおよびハロからなる群から選択される１〜８個のヘテロ原子をさらに含む）であり、
ｌ1およびｌ2の各々は、独立して、０〜５であり；
ｌ3は、０または１であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の各々は、独立して、アルキル（１−６Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）またはアリールアルキル（７−１６Ｃ）（必要に応じて、ハロ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）であるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、ハロ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2であり得、ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキル（１−４Ｃ）またはアルキル（１−６Ｃ）であり；
ｎは、０または１であり；そして
Ｘは、リンカーである、
ライブラリ。
（２５） 標的レセプターに拮抗する化合物を同定する方法であって、該方法は、
該ターゲットレセプターを示す宿主細胞を、該レセプターに対するアゴニストの存在下で、項目１４に記載の前記ライブラリのメンバーと接触させる工程、
該レセプターのそのアゴニストに対する応答に影響を与える、該ライブラリのメンバーの能力をアッセイする工程、
該レセプターのそのアゴニストに対する応答を減少させる該ライブラリの任意のメンバーを、アンタゴニストとして同定する工程、を包含する、
方法。
（２６） 前記レセプターが、イオンチャネルである、項目２５に記載の方法。
本発明は、発作、慢性および急性疼痛、癲癇、高血圧症、心律動異常および他のカルシウム代謝に関連する適応症などの状態を処置するのに有用な化合物に関する。本発明の化合物は、この化合物のカルシウムチャネル遮断活性を増強するが、しかし抗酸化剤、トロポロン（ｔｒｏｐｈｏｌｏｎｅ）またはクマリンである置換基を含まない置換基を有する、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンのベンズヒドリル誘導体である。従って、１つの局面において、本発明は、以下の式：
【００１５】
【化６】
の化合物を使用する治療方法に関し、
ここで、ｍは、０、１または２であり；
ここで、ｍが０である場合、ＺはＯであり、ｍが１である場合、ＺはＮであり、そしてｍが２である場合、ＺはＣであり；
ＹはＨ、ＯＨ、ＮＨ2、または１〜２０Ｃの有機部分（必要に応じて、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓおよびハロからなる群から選択される１〜８個のヘテロ原子をさらに含む）であり、
ｌ1およびｌ2の各々は、独立して、０〜５であり；
ｌ3は、０または１であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の各々は、独立して、アルキル（１−６Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）またはアリールアルキル（７−１６Ｃ）（必要に応じて、ハロ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）であるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、ハロ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2であり得、ここで、Ｒは、Ｈまたは低級アルキル（１−４Ｃ）またはアルキル（１−６Ｃ）であり；
ｎは、０または１であり；
Ｘは、リンカーであり；
ただし、Ｙは、トロポロン、クマリン、または抗酸化剤（芳香族基を含む）ではなく、そしてただし、さらに、ｌ3が０である場合、Ｒ1またはＲ2のどちらとも、パラの位置においてＦではない。
【００１６】
本発明は、式（１）の化合物を使用してカルシウムチャネル活性に拮抗するための方法、および従って、関連する状態を処置するための方法に関する。これらの状態は、異常なカルシウムチャネル活性に関し得るか、または被験体は、正常のカルシウムチャネル機能を有し得るが、それにもかかわらず所望されない身体的なまたは代謝的な状態を生じることが注目される。別の局面において、本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００１７】
本発明はまた、式（１）の化合物を含むコンビナトリアルライブラリ、および特に強力なカルシウムチャネル遮断活性を含むメンバーについて、または他のレセプターに拮抗するメンバーについて、これらのライブラリをスクリーニングする方法に関する。これらのライブラリはまた、式（１）の化合物を含み得る（ここで、但書きは、適用されない）。
【００１８】
（本発明の実施の形態）
本発明の方法に有用な式（１）の化合物は、カルシウムチャネルの活性に拮抗するそれらの能力によってそれらの所望の効果を及ぼす。一般に、式（１）の化合物がこの活性を有する間、複数のカルシウムチャネル遮断薬のアベイラビリティーにより、特定の障害に対する化合物の微妙な選択が可能となる。従って、このクラスの化合物のアベイラビリティーは、過剰なカルシウムチャネル活性によって作用を受ける適応症における１種類の一般的有用性を提供するばかりでなく、カルシウムチャネルの特定の形態と特異的な相互作用で実施され、操作され得る非常に多種の化合物を提供する。上記の組み換え的に産生されるα1A−α1Iおよびα1S型のカルシウムチャネルは、選択プロセスを容易にする。Ｄｕｂｅｌ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９２）８９：５０５８−５０６２；Ｆｕｇｉｔａ，Ｙ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９３）１０：５８５−５９８；Ｍｉｋａｍｉ，Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８９）３４０：２３０−２３３；Ｍｏｒｉ，Ｙ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９１）３５０：３９８−４０２；Ｓｎｕｔｃｈ，Ｔ．Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９１）７：４５−５７；Ｓｏｏｎｇ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９３）２６０：１１３３−１１３６；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９３）３２：１１１７−１１２６；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９２）８：７１−８４；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２）２５７：３８９−３９５；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９１：８９６−９００；Ｃｒｉｂｂｓ，Ｌ．Ｌ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）８３：１０３−１０９；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）１９：１９１２−１９２１。
【００１９】
従って、カルシウムチャネル活性が、多数の障害に関連していることは公知であり、特定の状態に関連するチャネルの型は、進行中のデータ収集の主題である。例えば、特定の状態において、他の型とは対照的にＮ型チャネルの会合は、Ｎ−型レセプターを特異的に標的とする本発明の化合物が、この状態において最も有用であることを示す。式（１）の化合物の種のメンバーの多くは、Ｎ型チャネルを特異的に標的とするようである。この種の他のメンバーは、他のチャネルを標的とし得る。
【００２０】
過剰なカルシウムを遮断することが治療的な価値のある関連する状態の中には、発作、癲癇、ならびに慢性および急性の疼痛がある。他の心血管状態には、高血圧症および心律動異常が挙げられる。カルシウムはまた、片頭痛、癲癇および特定の変性障害のような他の神経性障害に関連する。
【００２１】
式（１）の化合物（但書きが適用しない化合物を含む）を含むライブラリのアベイラビリティーはまた、さらなるイオンチャネルおよびレセプターに関する活性についてスクリーニングされ得る化合物源を提供する。これらのチャネルおよびレセプターはまた、処置に対して感受性である状態に関連している。例えば、ナトリウムチャネルの遮断薬は、局所麻酔薬として、心律動異常を処置するのに、鎮痙薬として、高カリウム血性周期性麻痺を処置するのに有用である。カリウムチャネル遮断薬は、高血圧症および心律動異常を処置するのに有用であり；種々の他のレセプターは、精神病、精神分裂病、うつ病および無呼吸に関連する。従って、本発明の化合物のライブラリは、有効な薬学的化合物源として標準的なスクリーニング技術において有用である。
【００２２】
本発明の化合物は、従来の方法を使用して合成され得る。このような方法の例示が、スキーム１および２である：
（スキーム１（ＺはＮである））
【００２３】
【化７】
あるいは、ベンズヒドリル部分を有するカルボン酸を合成し、次いでピペラジン（またはピペリジン）部分と反応させ、続いて還元し得る。これらの場合において、ω−ブロモカルボン酸を、メチルニトリルの存在下で、トリフェニルホスフィンを用いて還流し、次いでＴＨＦのような溶媒中でリチウムヘキサメチルジシラジドで処理する。得られた２個のフェニル置換基を有する不飽和カルボン酸を、次いでパラジウム触媒上の水素で、スキーム１に示されるように還元し、次いでアミドを形成するために誘導体化したピペラジン（またはピペリジン）と反応させる。このアミドは、次いで、上に示されるように還元され得る。
【００２４】
（スキーム２（ＺはＣＨである））
【００２５】
【化８】
式（１）の化合物は、それらの種々の置換基の実施態様によって示されるように定義される：
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＣ（ここで、ｍが適切な値を有する）であり得、すなわちｍが０である場合Ｏであり、ｍが１である場合Ｎであり、ｍが２である場合Ｃである。ｍが２である場合、置換基Ｙのうちの１個は、好ましくは、Ｈ、ＯＲ、ＮＲ2（ここでＲは、Ｈ、アルキル（１−６Ｃ）である）であり、または１個のＹそれ自体がアルキル（１−６Ｃ）であり得る。好ましいＺの形態はＮ、およびＣ（ここで、Ｙの１個は、ＨまたはＯＨである）である。
【００２６】
ＹはＨ、ＯＨ、もしくはＮＨ2、または１〜２５Ｃの有機部分（必要に応じて、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓおよびハロからなる群から選択される１〜８個のヘテロ原子をさらに含む）である。少なくとも１個のＹの好ましい形態は、芳香族環系を含有する形態を含み、この系は、１個以上のヘテロ原子を含有する環および縮合環系を含む。特に、少なくとも１個のＹの好ましい形態は、フェニル部分を含有する形態である。Ｙ内部に含まれる芳香族部分は、置換または非置換され得、；「置換基」は、アルキル（１−６Ｃ）、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、ＣＯＯＲ、またはＣＯＮＲ2（ここで各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキル（１−６Ｃ）である）を含み得、あるいは「置換基」は、ＣＮ、ＣＦ3、またはＮＯ2であり得る。この部分の組合せは、「置換基」として本明細書中に記載される。当然、ＺがＯである場合、Ｙは存在しない（ｍ＝０）。
【００２７】
さらに好ましいＹの実施態様は、以下を含む：アミノインダン（ａｍｉｎｏｉｎｄａｎｅ）、アズレン、シクロヘキサン、ヘキサヒドロアゼピン、インダン（ｉｎｄａｎｅ）、インデン、インダゾール、インドール、インドラジン、モルホリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ピペリジン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、チオナフテン、チオモルホリン、チアジン、およびチアゾールまたはさらなるリンカーを通じて連結されるこれらの系。ｍが２である場合、２個のＹの基は、同じであるか、または異なり得、そして好ましい形態は、上記の形態である。しかし、特に好ましいのは、ｍが２である場合、ＺがＣであり、一方のＹが前のリストから選択され、そして他方のＹがＨまたはＯＨである実施態様である。
【００２８】
Ｒ3は、アルキル（１−６Ｃ）アリール、（６−１０Ｃ）、またはアリールアルキル（７−１６Ｃ）（必要に応じて、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびハロからなる群から選択される１−４ヘテロ原子を含む）であり得；Ｒ3の好ましい実施態様は、メチルを含む。典型的に、ｌ3は、０または１である。
【００２９】
ｎが０または１であり得るので、Ｘは、存在し得るかまたは存在し得ない。Ｘは、１−１０Ｃを含む適切なリンカーであり、これは、飽和または不飽和であり得、そして環を含み得る。リンカーはまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み得、そして上記で列挙される「置換基」で置換され得る。Ｘの好ましい実施態様は、−（ＣＨ2）n−を含み、ここで、ｎは１〜１０、好ましくは１〜６である。
【００３０】
Ｒ1およびＲ2は、独立して、アルキル（１−６Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）、またはアリールアルキル（７−１６Ｃ）（必要に応じて１〜４個のヘテロ原子を含み、そして必要に応じて、上記の任意の「置換基」を含む）、あるいはＲ1およびＲ2は、これら自体独立して、上記の置換基であり得；ｌ1およびｌ2の各々は、独立して、０〜５、好ましくは、０〜３である。ｌ1およびｌ2の好ましい実施態様は、１（ここで上記の置換基は、パラ位（１ｐ）にある）または３（ここで上記の置換基は、２個のオルト位、およびパラ位（３ｏ，ｐ）にある）または２（ここで置換基は、メタ位に（２ｍ）にある）を含む。Ｒ1およびＲ2の好ましい形態には、フェニル、フェニルアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、アミノおよびアルキルが挙げられる。
【００３１】
式（１）の化合物を使用する処置の方法において、Ｙは、トロポロン、クマリン、または酸化剤（芳香族基を含む）以外でなければならない。さらに、これらの方法において、式（１）の化合物は、ｌ3が０であり、かつ、Ｒ1またはＲ3のいずれもがパラ位でＦを示すものではあり得ない。式（１）の化合物を含むライブラリにおいて、これらの但書きは適用しない。
【００３２】
本発明の方法における使用のための好ましい化合物は、式（１ａ）および（１ｂ）の化合物を含み、ここで、式（１ａ）は、以下の化合物であり：
【００３３】
【化９】
ここで、Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
ここで、ｎ1およびｎ2の各々は、独立して、０または１であり；
Ｘ1およびＸ2は、リンカーであり；そして
Ａｒは、１個または２個の、置換もしくは非置換の芳香族環または複素芳香族環を示し、そして、ここで、式（１ｂ）は、以下の化合物であり：
【００３４】
【化１０】
ここで、Ｚは、ＮまたはＣＨであり；
ここで、ｎ1およびｎ2の各々は、独立して、０または１であり；
Ｘ1およびＸ2は、リンカーであり；そして
Ｃｙは、１個または２個の、置換または非置換の脂肪族環式部分または複素環式部分を示すか、あるいは、１個の置換または非置換の脂肪族環部分またはヘテロ環式部分、および１個の置換または非置換の芳香族部分または複素芳香族部分を示す。
【００３５】
従って、式（１ａ）および（１ｂ）は、式（１ａ）の化合物がヘテロ環式の６員環に連結する芳香族置換基を含有し、式（１ｂ）の化合物が脂肪族環部分またはヘテロ環式部分を含有することを除いて、同じである。各場合において、好ましくは、Ｘ2が存在する場合、Ｘ2は、ＡｒまたはＣｙ部分をＺから３〜２０Åの距離で間隔をあけるリンカーを示し、そして、窒素または酸素である少なくとも１個のヘテロ原子を含有し得る。これらのリンカー内には、アミンおよびカルボニル官能基（アミドを含む）が含まれる。このリンカーはまた、不飽和であり得るか、またはアルキレン基であり得る。典型的に、Ｘ2は、（ＣＨ2）1-8または（ＣＨ2）1-5−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）0-3−である。同様に、Ｘ1（存在する場合）は、ベンズヒドリル部分をヘテロ環式環の窒素から３〜２０Åの距離で間隔をあけ、そしてヘテロ原子を含み得る。好ましい実施態様は、Ｘ2の実施態様と同じである。
【００３６】
両方の場合において、２個の芳香族部分または複素環部分が存在する場合、Ｘ2は、このことに適応すべきであり、そして典型的な実施態様は、−（ＣＨ2）0-6−ＣＨであり、これはまた、π結合を含み得る。
【００３７】
従って、式（１ａ）および（１ｂ）の好ましい形態において、ｎ1は１であり、そしてＸ1は、（ＣＨ2）1-5ＣＯ（ＣＨ2）0-3、（ＣＨ2）1-5ＮＨ（ＣＨ2）0-3、（ＣＨ2）1-5ＣＯＮＨ（ＣＨ2）0-3、および（ＣＨ2）1-5ＮＨＣＯ（ＣＨ2）0-3である。
【００３８】
Ｘ2の好ましい実施態様は、ＡｒまたはＣｙが２個の環を示し、この２個の環がリンカーＸ2の末端部分のＣＨに連結される場合を除いて、同じである。Ｘ1およびＸ2は、これらの好ましい実施態様から選択され、ｌ1およびｌ2が両方０であることが好ましいが、ベンズヒドリル系においてＲ1およびＲ2による置換は、上の本発明の説明において示されるように許容され、そしてまた、これらの場合においてパラ−フルオロ置換を含み得る。
【００３９】
本発明の化合物のハロゲン化は、インビボでの半減期を調節するのに有用であり、Ｒ1およびＲ2のようなハロゲン置換基を含むことが有利であり得ると考えられる。式（１ａ）および（１ｂ）において、このような置換基はまた、ＡｒおよびＣｙにおいて含まれ得る。
【００４０】
本発明の化合物はまた、薬学的に受容可能な塩として供給され得る。薬学的に受容可能な塩は、酸付加塩を含み、これらは、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸から、または酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、グルタル酸のような有機酸、ならびに酸イオン交換樹脂から形成され得る。
【００４１】
（有用性および投与）
動物被検体の処置での使用のために、本発明の化合物は、薬学的組成物または獣医学的組成物として処方され得る。処置される被検体、投与のモード、および所望される処置の型（例えば、阻止、予防、治療）に依存して、これらの化合物は、これらのパラメータと一致させる方法で処方される。このような技術の要約は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、最新版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出される。
【００４２】
一般的に、処置における使用のために、式（１）の化合物は、単独で、式（１）の２以上の化合物の混合物として、または他の医薬品と組合せて使用され得る。投与モードに依存して、これらの化合物は、容易な送達を可能とするために適切な組成物に処方される。
【００４３】
処方物は、全身的投与、あるいは局所的または局所（ｔｏｐｉｃａｌまたはｌｏｃａｌ）投与に適切な様式で調製され得る。全身的処方物は、注射（例えば筋内、静脈内または皮下の注射）用に設計された処方物を含み、あるいは経皮、経粘膜、または経口投与用に調製され得る。処方物は、一般的に、希釈剤ならびに、いくつかの場合において、アジュバンド、バッファー、保存剤などを含む。これらの化合物はまた、リポソーム組成物で、またはミクロエマルジョン（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）として投与され得る。
【００４４】
注射用に、処方物は、液体溶液もしくは懸濁液として、または注射前に液体中の溶液もしくは懸濁液にするために適切な固体形態として、またはエマルジョンとして従来の形態で調製され得る。例えば、適切な賦形剤には、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などのような無毒の補助物質（例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタンなど）の含量を含む。
【００４５】
薬物用の種々の持続性放出システムがまた、発明されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照のこと。
【００４６】
全身的投与はまた、比較的非侵襲性の方法（例えば、坐剤、経皮的パッチ、経粘膜送達、および鼻腔内投与の使用）を含み得る。経口投与はまた、本発明の化合物に適切である。適切な形態には、シロップ、カプセル、錠剤の当該技術分野で理解されているものが挙げられる。
【００４７】
動物またはヒト被検体への投与に対して、本発明の化合物の用量は、典型的に０．１〜１００μｇ／ｋｇである。しかし、用量レベルは、状態の性質、患者の状態、医者の判断、および投与の回数および方法に高く依存している。
【００４８】
（スクリーニング方法）
本発明の化合物は、それ自体がまたは、コンビナトリアルライブラリのメンバーとして、当該技術分野で公知の方法を使用して、個々に合成され得る。一般的に、この分子のベンズヒドリル部分（典型的に、任意のＲ1およびＲ2置換基を含む）は、任意の連結部分と一緒に、モルホリン、ピペラジン、またはピペリジン環の窒素に連結される。この環それ自体は、一般的に、この連結前に適切に置換される。典型的に、ベンズヒドリル−リンカー部分が提供され、これは、適切な電子吸引脱離基を含み、従って環の窒素への連結に影響を与える。
【００４９】
ベンズヒドリル部分のハロゲン化誘導体を、窒素含有複素環に縮合させる工程に加えて、これらの分子の適切な部分を縮合させるさらなる従来の方法が使用され得る。例えば、適切に置換されたベンズヒドリルのブロム化形態を、グリニャール試薬に変換し得、これを次いで、例えばモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン環の窒素から伸びる（ＣＨ2）nＣＨＯ部分（ここで、ｎは、１〜４の整数である）を介して縮合し得る。さらに、窒素含有複素環のブロムアルキル化形態を、グリニャール試薬に変換し、そして適切に置換されたジフェニルケトンと縮合させ得る。さらに、窒素含有複素環のアミノアルキル化形態を、イミンを得るために適切に置換されたジフェニルケトンと縮合させ得、所望であれば次いでこれを還元し得る。最後に、ベンズヒドリル基に関連する２個のフェニル部分を、別個に調製し、１個のフェニル基から調製されるグリニャール試薬および適切に置換されたベンズアルデヒドを使用して、ベンズヒドリルアルコールを得るために縮合した。次いで、ベンズヒドリルアルコールをブロム化し得るか、またはさらにアルキル化によって伸ばされ、そしてモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン誘導体と縮合され得る。
【００５０】
コンビナトリアルライブラリの合成は、現在、当該技術分野において一般的である。このような合成の適切な説明は、例えば、Ｗｅｎｔｗｏｒｔｈ，Ｊｒ．，Ｐ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｌ（１９９３）９：１０９−１０５；Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．ら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（１９９７）５：３１９−３２４に見出される。ライブラリは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ＹおよびＺの種々の実施態様を有する化合物を含む。次いで、わずか１０個だが、典型的に数百のメンバーから数千のメンバーを含むライブラリは、カルシウムチャネルの特定のサブタイプに対して特に有効である化合物についてスクリーニングされ得る。さらに、標準的なスクリーニングのプロトコルを使用して、ライブラリは、さらなるチャネルまたはレセプター（ナトリウムチャネル、カリウムチャネルなど）を遮断する化合物についてスクリーニングされ得る。
【００５１】
これらのスクリーニング機能を実施する方法は、当該分野で周知である。典型的に、標的にされるべきレセプターは、ヒトの腎臓の胎児性細胞のような組み換え宿主細胞に表面で発現される。ライブラリのメンバーがレセプターまたはチャネルに結合する能力は、ライブラリ中の化合物が、標識化された結合リガンド（例えば、通常、レセプターに連結されるリガンド）、またはレセプターに対する抗体と置き換わる能力によって測定される。より典型的には、レセプターに拮抗する能力は、適切なアゴニストの存在下で測定され、そしてこの化合物の発生するシグナルに干渉する能力は、標準的な技術を使用して測定される。
【００５２】
より詳細には、１方法は、カルシウムチャネルと相互作用する、放射標識された試薬の結合、引き続く平衡結合（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｂｉｎｄｉｎｇ）測定（オンレイト（ｏｎ ｒａｔｅ）、オフレイト（ｏｆｆ ｒａｔｅ）、Ｋd値および他の分子による競合的結合を含むが、これらに限定されない）の分析を含む。別の方法は、電気生理学的なアッセイによって化合物のアベイラビリティーについてスクリーニングする工程を含み、これによって個々の細胞は、微小電極を用いて付加し、そしてカルシウチャネルを流れる電流を、関心の化合物への付加前および付加後に記録する。別の方法（高処理能力を持った分光光度アッセイ）は、細胞内のカルシウム濃度に敏感な蛍光色素を用いて細胞株に付加し、引き続き、塩化カリウムまたは細胞内のカルシウムのレベルを変えるための他の方法によって、脱分極の能力について、化合物の効力の試験を利用する。
【００５３】
次の実施例は、本発明を例示するためであり、限定することを意図しない。
【実施例】
【００５４】
（実施例１）
（ピペリジン／ピペラジン環の存在とのカルシウムチャネル遮断の相関関係）
アンタゴニスト活性を、ヒト胎児性腎臓細胞において、ナイスタチンパッチ記録を使用して、電荷キャリア（ｃｈａｒｇｅ ｃａｒｒｉｅｒ）としての５ｍＭバリウムで安定発現するラットα1B＋α2b＋β1bチャネルまたは一過性発現するラットα1B＋α2b＋β1bチャネルのいずれかを測定した。
【００５５】
一過性発現について、宿主細胞（例えば、ヒト胎児性腎臓細胞、ＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ１５７３））を、２ｍＭのグルタミンおよび１０％のウシ胎仔血清で補充した標準ＤＭＥＭ培地中で培養した。ＨＥＫ２９３細胞を、脊椎動物発現ベクター中のラットα1B＋β1b＋α2δＮ型カルシウムチャネルサブユニットを使用して、標準リン酸カルシウム−ＤＮＡ共沈法によって、トランスフェクトした（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙを参照のこと）。
【００５６】
２４時間〜７２時間のインキュベーション後、培養培地を除去し、そして、外部記録溶液（以下を参照のこと）へ移した。全細胞パッチクランプ実験を、ｐＣＬＡＭＰソフトウエアを備えたＩＢＭ互換性パーソナルコンピュータに連結されたＡｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を使用して、実施する。外部記録溶液は、５〜２０ｍＭのＢａＣｌ2、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４０ｍＭのＴＥＡＣｌ、１０ｍＭのグルコース、６５ｍＭのＣｓＣｌ（ｐＨ７．２）である。内部ペプチド溶液は、１０５ｍＭのＣｓＣｌ、２５ｍＭのＴＥＡＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ2、１１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）である。電流は、典型的には、保持電位−１００ｍＶから種々の試験電位まで引き出される。データは、１ｋＨｚでフィルターされ、そしてパーソナルコンピュータのハードドライブへ直接記録される。漏れ減法（ｌｅａｋ ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）は、標準Ｐ／５プロトコルを使用して、オンラインで実施される。電流は、ｐＣＬＡＭＰバージョン５．５および６．０を使用して分析される。巨視的電流−電圧関係は、等式Ｉ＝｛１／（１＋ｅｘｐ（−（Ｖm−Ｖh）／Ｓ）｝×Ｇ−（Ｖm−Ｅrev）にフィットされ、ここで、Ｖmは、試験電位であり、Ｖhは、チャネルの半分が活性化される時の電圧であり、そしてＳは活性化曲線の急勾配を反映し、そして電荷移動の有効なゲートティングの指標である。不活性化曲線は、１へ規準化され、そしてＩ＝（１／１＋ｅｘｐ（（Ｖm＋Ｖh）／Ｓ）でフィットされる（Ｖmは保持電位である）。
【００５７】
３つの実験の結果を平均化した。ほとんどの試験した化合物の構造を、図１および２に示す。図１の化合物は、有効な遮断活性を示した。
【００５８】
ペンフルリドールは、５μＭのＩＣ50を有し；遮断は、１０μＭ濃度で６０〜９０秒にわたって発生し、不十分に可逆的である（ｐＫａ＝９．０）。
【００５９】
ピモジドは、約２〜３μＭのＩＣ50を示し；遮断は、１０μＭで９０秒で発生し、完全に可逆的である（ｐＫａ＝７．３２）。８０％よりも高い活性が１０μＭで遮断される。
【００６０】
ハロペリドールは、９０μＭのＩＣ50を有し、そして、遮断は、１６秒未満で発生する。これは１５秒以内は可逆的である（ｐＫａ＝８．３）。１０μＭの濃度で、遮断は約１０％である。
【００６１】
フルナリジンは、１μＭ未満のＩＣ50を有し；その遮断は、１０μＭ濃度で約１２０秒にわたって発生し、そして約５分にわたって可逆的である。その遮断は、１０μＭで９０〜９５％有効である。
【００６２】
一方、少ない活性が、プレニラミン（ＩＣ50＞４０μＭ）；プリジノール（ＩＣ50＞４００μＭ）；プリミドン（ＩＣ50＞５００μＭ）；およびピペリドレート（ＩＣ50＞３００μＭ）によって示された。ＩＣ50について高い値を示したさらなる化合物には、ブピバカイン、トリルピペラジン、ピペリン、トリフルオロメチルフェノチアジン、モルホリンアセトフェノン、モルホリンベンゾフェノンおよびクロロエチルピペラジンが挙げられる。示すように、活性を示す式（１）の化合物は、Ｘに結合されたＣＨが次に２個のフェニル環へ結合され、かつＹが１個のフェニル環（必要に応じてハロによって置換されている）を含むものを含む。
【００６３】
（実施例２）
（式（１）の例示的化合物の合成）
（Ａ．６，６−ジフェニルヘキサン酸の合成）
６−ブロモヘキサン酸（７．０８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ3ＣＮ（４０ｍｌ）中に混合し、一晩、加熱還流し、そして室温まで冷却した。この溶液を減圧下で濃縮し、粘性ゲルを得た。約７５ｍｌのＴＨＦを、この反応混合物へ添加し、そしてこのフラスコの壁をスパチュラで引っかいて、結晶化を開始した。得られた固体を真空下で濾過し、ＴＨＦで洗浄し、そして減圧下で乾燥し、そしてさらなる精製をせずに使用した。
【００６４】
この生成物（１．５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）へ懸濁し、そしてこのフラスコをＮ2でパージし、そして−７８℃まで冷却した。この攪拌した反応物へ、リチウムヘキサメチルシラジド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）（ＬｉＨＭＤＳ）（１０ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。この黄色溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、この時間にわたって、この反応物はわずかに黒ずんだ。冷却浴を除去し、そしてこの反応物を室温まで加温した。この反応物を室温で１時間維持し、この時間の間に、この溶液は、暗赤色となり、そしてほとんどの固体は溶液になった。ベンゾフェノン（０．５４ｇ、ＴＨＦ中３ｍｌ）を、この反応物に添加し、そして一晩反応させた。この黄色溶液を減圧下で濃縮し、そして黄色固体を得た。得られた固体をエーテルと１０％ＨＣｌとの間に分配した。この有機層を水（２×）で洗浄し、そして１０％ＮａＯＨ（３×）で抽出した。この合わせた水性ベース画分を濃ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。この水層をエーテル（３×）で抽出し、そしてこの合わせた有機層画分をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。
【００６５】
エーテルを減圧下でエバポレートして乾燥し、そして無色オイルを得、これを静置して結晶化し、ろう質の固体、６，６−ジフェニルヘキサ−５−エノイックアシッド（６，６−ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｈｅｘ−５−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）を得、これを、３０ｍｌのＭｅＯＨへ溶解し、そして５％のＰｄ−Ｃと混合し、そしてＰａｒｒ水素化機（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）へ配置した。この反応容器を水素でパージし、そして６０ＰＳＩＧまで加圧し、室温で４時間反応させた。この反応混合物をサンプリングし、そしてＴＬＣで分析した。ＫＭｎＯ4で染色した場合にＴＬＣがアルケンについての陽性試験を示したら、この反応混合物は、反応条件へ再度供した。次いで、この溶液をセライトのプラグを通して濾過し、そしてこの６，６−ジフェニルヘキサン酸を含有するメタノール濾液を真空下で濃縮した。
【００６６】
（Ｂ．置換ピペラジンとの反応）
６，６−ジフェニルヘキサン酸（０．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中の所望のＮ−アルキル化ピペラジン（０．３５ｍｍｏｌ）と共に混合した。ＥＤＣ（０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）を添加し、そしてこの混合物を４０℃まで一晩攪拌しながら加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水（４×）および１０％のＮａＯＨ（３×）で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、そしてＨＰＬＣ−ＭＳによって特徴付けした。
【００６７】
上記の手順において使用したピペラジンには、フェニルピペラジン、ベンジルピペラジン、ベンズヒドリルピペラジン、およびＢＯＣまたはφ−ＣＨ＝ＣＨ2−によって１位で置換されたピペラジンが挙げられる。
【００６８】
この得られた化合物は、ピペラジンの環窒素に隣接するカルボニルを含む。これらの化合物は、式（１）の化合物であり、そしてカルシウムイオンチャネル遮断活性を示す。
【００６９】
（Ｃ．Ｘ1におけるＣＯの還元）
段落Ｂにおいて調製した化合物を、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そしてＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ）を用いて反応させ、そして６時間反応させた。この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）でクエンチし、そして水（５×）、１０％ＮａＯＨ（１０×）およびブライン（１×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ほとんどの化合物がこの段階で８０％を超える純度であった。８０％未満のものを、ショートカラム（シリカゲル、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を実行するために精製した。
【００７０】
（Ｄ．ベンズヒドリルピペラジン誘導体からの式（１）の化合物の調製）
Ｎ−（ジフェニルメチル）ピペラジン（０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。各反応フラスコへ、粉末Ｋ2ＣＯ3および式Ｙ’−ＣＯ−Ｃｌ（０．７ｍｍｏｌ）の酸塩化物を添加した。この反応系を室温で２時間攪拌し、そして１０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。この有機層を１０％ＮａＯＨ（４×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望のアミドを得た。この手順において使用したハロゲン化アシルには、シクロヘキシルＣＯＣｌ、φＣＯＣｌおよびφＣＨ＝ＣＨＣＯＣｌが挙げられる。
【００７１】
得られたアミドを還元するために、上記の生成物を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）へ溶解し、そしてＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ）を用いて反応させ、そして６時間反応させた。この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）でクエンチし、そして水（５×）、１０％ＮａＯＨ（１０×）、ブライン（１×）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ほとんどの生成物がこの段階で８０％を超える純度であった。８０％未満のものを、ショートカラム（シリカゲル、１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を実行するために精製した。
【００７２】
（実施例３）
（式（１）のさらなる化合物の合成）
反応スキーム１および２において上記で記載した一般的手順に従って、以下の式（１）の化合物を、表にＡ示すように合成する。
【００７３】
【表１】
（実施例４）
（種々の発明化合物のチャネル遮断活性）
実施例１において記載した手順を使用して、本発明の種々の化合物を、Ｎ型カルシウムイオンチャネルを遮断するそれらの能力について試験した。この結果を、表１〜３に示し、ここでＩＣ50を、μＭ（マイクロモル）で与える。表１は、ＺがＣＨである式（１ａ）の化合物についての結果を示し；表２は、ＺがＮである式（１ａ）の化合物についての結果を示し；そして表３は、ＺがＮである式（１ｂ）の化合物についての結果を示す。全ての場合において、ｌ1、ｌ2およびｌ3は０である。
【００７４】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】図１は、いくつかの公知の化合物の構造を示す。これらの化合物は、カルシウムチャネル拮抗活性を提示することが示されている。
【図２Ａ】図２Ａは、いくつかの公知の化合物の構造を示す。これらの化合物は、受容可能な濃度でカルシウムチャネル遮断活性を欠くことが実証されている。
【図２Ｂ】図２Ｂは、いくつかの公知の化合物の構造を示す。これらの化合物は、受容可能な濃度でカルシウムチャネル遮断活性を欠くことが実証されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実施例に記載の化合物。
【請求項１】
実施例に記載の化合物。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【公開番号】特開２００６−１８２７８６（Ｐ２００６−１８２７８６Ａ）
【公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−４００３１（Ｐ２００６−４００３１）
【出願日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【分割の表示】特願２０００−５５７８２２（Ｐ２０００−５５７８２２）の分割
【原出願日】平成１１年６月３０日（１９９９．６．３０）
【出願人】（５００５８６７４９）ニューロメド テクノロジーズ， インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【分割の表示】特願２０００−５５７８２２（Ｐ２０００−５５７８２２）の分割
【原出願日】平成１１年６月３０日（１９９９．６．３０）
【出願人】（５００５８６７４９）ニューロメド テクノロジーズ， インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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