カンデサルタンシレキセチル多形体
【課題】カンデサルタンシレキセチルの治療効果に対しては、製品へのより一層効率的な合成経路に対する要請、並びにカンデサルタンシレキセチルを、精製法のコストもしくは時間を増やしうる更なる化合物のロスもしくは余分な生成段階を伴わずに、高収率且つ高純度で提供する精製法に対する要請がある。
【解決手段】本発明は、カンデサルタンシレキセチル結晶及びそれらを調製する方法を供すること、そしてまた１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチル結晶を組み合わせることによって調製した医薬組成物を提供することを特徴とする。
【解決手段】本発明は、カンデサルタンシレキセチル結晶及びそれらを調製する方法を供すること、そしてまた１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチル結晶を組み合わせることによって調製した医薬組成物を提供することを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００５年２月１１日に提出されたＰＣＴ国際出願（番号未定）；２００５年２月１１日に提出された米国特許出願（番号未定）の優先権を主張し；そして本願は、２００４年２月１１日に提出された米国仮出願第６０／５４４，１３１号；２００４年５月１９日に提出された第６０／５７２，６７２号；２００４年８月３日に提出された第６０／６０７，１８０号；及び２００４年８月２８日に提出された第６０／６１３，６９８号の優先権を主張し；その内容の全ては本明細書中参照によって組み込まれている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、カンデサルタンシレキセチルの多形及びそれらを調製するための方法に関連する。本発明は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と１以上の本発明のカンデサルタンシレキセチル結晶を組み合わせることによって調製された医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
カンデサルタンは、長期に渡り作用する、有力な、選択的ＡＴ１サブタイプアンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストである。カンデサルタンは、とりわけ、循環系の疾患の例えば、高血圧疾患、心臓疾患（例えば、心臓肥大、心機能障害、心筋梗塞など）、動悸、脳出血、及び腎炎などを治療するための有用な治療剤である。カンデサルタンには高い効能があることが求められるが、経口的に投与された場合、吸収されるに乏しい。それ故に、プロドラッグカンデサルタンシレキセチルが開発された。カンデサルタンシレキセチルは、胃腸管からの吸収の間に迅速且つ完全にカンデサルタンへと加水分解される。カンデサルタンの化学名は：２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸である。カンデサルタンシレキセチルの化学名は：（±）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレートである。カンデサルタンシレキセチルは白〜オフホワイトの粉末であり、そして驚くほど水及びエタノールに可溶性である。カンデサルタンシレキセチルは、分子のエステル部分に不斉中心を含み、ラセミ混合物として売られている。
【０００４】
【化１】
【０００５】
アンジオテンシンＩＩは、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ、キナーゼＩＩ）によって触媒される反応においてアンジオテンシンＩから形成される。アンジオテンシンＩＩは、レニン−アンジオテンシン系の主要な抑制因子であり、血管収縮、アルドステロンの合成と放出の刺激、心臓刺激、及びナトリウムの腎再吸収などの効果を伴う。アンジオテンシンＩＩは、ある人が水分吸収、ナトリウム摂取の状態における変動及び他の生理的変化にあるにもかかわらず血圧を一定に保つのを助ける。アンジオテンシンＩＩは、ナトリウムの腎臓による排出を抑制すること、ノルフェドリン再吸収を抑制すること及びアルドステロン生合成を刺激することなど調節の仕事をもする。カンデサルタンは、多くの組織、例えば、心臓平滑筋及び副腎において、アンジオテンシンＩＩがＡＴ1レセプターに対して結合することを選択的に遮断することによって、アンジオテンシンＩＩの血管収縮及びアルドステロン分泌効果を遮断する。カンデサルタンは、ＡＴ1レセプターに対して結合するアンジオテンシンＩＩを抑制することによって、ＡＴ1レセプターが介在する血管収縮を中断させる。アンジオテンシンＩＩによって血管収縮を遮断させることは、高血圧を伴う患者に対して有利であることが発見されてきた。米国食品医薬局は、カンデサルタンを高血圧の治療のために単独でかあるいは他の抗高血圧剤との組み合わせにおいて承認している。
【０００６】
米国特許第５，１９６，４４４号は、カンデサルタンシレキセチルの１つの結晶形態のＣ型結晶（Ｉ型結晶）に関連する。この特許は、エステル化を可能にする酸性条件下でＩ型結晶を生産するための方法にも関連する。
【０００７】
カンデサルタンシレキセチルの治療効果は、製品へのより一層効率的な合成経路に対する要請、並びにカンデサルタンシレキセチルを、精製法のコストもしくは時間を増やしうる更なる化合物のロスもしくは余分な生成段階を伴わずに、高収率且つ高純度で提供する精製法に対する要請を生み出す。従って、この要請に応じるために、本発明は、新規カンデサルタンシレキセチル多形及びカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法を供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国仮出願第６０／５４４，１３１号
【特許文献２】米国仮出願第６０／５７２，６７２号
【特許文献３】米国仮出願第６０／６０７，１８０号
【特許文献４】米国仮出願第６０／６１３，６９８号
【特許文献５】米国特許第５，１９６，４４４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、結晶質カンデサルタンシレキセチル溶媒和物を包含する。
【００１０】
前記カンデサルタンシレキセチルは、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／ヘプタン、トルエン、メチルエチルケトン、ジオキサン／水、クロロホルム／ヘプタン、ジクロロメタン／酢酸イソアミル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン／水、アセトニトリル／水、クロロホルム／アセトニトリル、メタノール又はトルエン／メタノールの溶媒和物であってよい。
【００１１】
本発明の１つの実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、
カンデサルタンシレキセチルをある溶媒に溶かしてある溶液を形成させ；
当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈澱させる、
ことを含んで成り、ここで当該溶媒は、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、Ｃ3〜Ｃ8エステル、又はアセトニトリルのうちの少なくとも１つである。
【００１２】
好適な溶媒は、ブタノール、メタノール、イソプロパノール、エタノール、酢酸エチル又はアセトニトリルのうちの少なくとも１つである。好適に、段階（ｂ）の溶液は、約４５℃〜約７０℃の温度で、そして一層好適には還流温度で加熱されている。この方法は、更にカンデサルタンシレキセチルを約３５℃〜約６０℃の温度で乾燥させることを含んで成る。
【００１３】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための他の方法は、
カンデサルタンシレキセチルをある溶媒に溶かしてある溶液を形成させ；
当該溶液と水を組み合わせて混合物を形成させ；そして
当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させる、
ことを含んで成り、ここで当該溶媒は、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、ケトン、アルキルアミド、又はアセトニトリルのうちの少なくとも１つである。
【００１４】
好適な溶媒は、メタノール、イソプロパノール、エタノール、ブタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリルである。好適に、水を当該溶液に対して滴下して加えている。この方法は更に、当該溶液を、水と組み合わせる前に、約４５℃以上の温度で加熱することを含んで成る。
【００１５】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶又はＶＩＩＩ型結晶を約９０℃〜約１２０℃の温度で約１０時間以上に渡り加熱することを含んで成る。
【００１６】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチル形ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩの少なくとも１つをＣ1〜Ｃ4アルコール中に溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【００１７】
好適なアルコールはエタノールである。好適に、この溶液を、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させるために、約０℃〜約１０℃の温度で冷却している。
【００１８】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ、ＸＩＶ−Ｉ、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩ型結晶のスラリーをＣ1〜Ｃ4アルコール中で調製し；そして当該スラリーからカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を単離することを含んで成る。このスラリーは好適に、約−２０℃〜約２０℃の温度で冷却されている。
【００１９】
本発明の１つの実施態様は、６．１、７．３、１４．２、１７．５及び２２．４度２θ、それら±０．２度２θにおけるＸ線粉末回折ピークを特徴とするカンデサルタンシレキセチル結晶質形態（ＸＩＶ型結晶）を包含する。ＸＩＶ型結晶は、更に、約８．１、１０．４、１５．３、２０．５及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにおけるＸ線粉末回折ピークによって同定されてよい。ＸＩＶ型結晶は、ジクロロメタンの溶媒和物であってよく；ＴＧＡにより約１６重量％のＬ．Ｏ．Ｄを伴う。
【００２０】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタンに溶かして溶液を形成させ；トルエンと当該溶液を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶を沈殿させることを含んで成る方法によって調製したカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶を包含する。
【００２１】
本発明の１つの実施態様は、約７．３、８．２、１４．３、２０．５及び２３．８度２θ、それら±０．２度２θにおけるピークを有するＸ線粉末回折、又は約１７３３、１４７９、１３５９、１２８８、１２５３、及び１０８５ｃｍ-1における特徴的吸収バンドを伴うＦＴＩＲスペクトルのうちの１つを特徴とするカンデサルタンシレキセチル結晶質形態（ＸＩＶ−１型結晶）を含んで成る。ＸＩＶ−１型結晶は、約６．４、９．３、１６．７、２５．３、及び２８．０度２θ、それら±０．２度２θにおけるＸ線粉末回折ピークによって更に同定されてよい。
【００２２】
本発明の他の実施態様は、以下の方法によって調製したカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶を包含する。その方法とは、トルエンもしくはジクロロメタンの第一分量（ｐｏｒｔｉｏｎ）、及び第一のＣ1〜Ｃ4アルコール、酸もしくはその両方中でトリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液を調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルを脱保護し、そしてカンデサルタンシレキセチルを調製し；当該溶液を濃縮して残留物にし；当該残留物とトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールを組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【００２３】
好適に、前記第一又は第二のＣ1〜Ｃ4アルコールはメタノールである。好適な酸はギ酸である。この方法は更に、水とトリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液を組み合わせることを含んで成る。
【００２４】
本発明の１つの実施態様は、約１０．６、１２．１、１７．８、１９．４及び２１．７度２θ、それら±０．２度２θにおけるピークを有するＸ線粉末回折、又は約１７５９、１７２３、１４２９、１３５１、１２７９、及び１０８２ｃｍ-1における特徴的吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルのうちの１つを特徴とするカンデサルタンシレキセチル結晶質形態（ＸＸＩＩ型結晶）を包含する。ＸＸＩＩ型結晶は、約７．１、８．９、１６．３、２０．５、及び２４．０度２θにおけるＸ線粉末回折ピークによって更に同定されてよい。ＸＸＩＩ型結晶はメタノールの溶媒和物であり；約４重量％〜約２０重量％のＴ．Ｇ．ＡによるＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う。
【００２５】
本発明の他の実施態様は、以下の方法によって調製したカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を包含する。その方法とは、粗製のカンデサルタンをＣ1〜Ｃ4アルコールに溶かして溶液を形成させ；当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。好適なアルコールはメタノールである。
【００２６】
本発明の１つの実施態様は、約６．０、１２．０、１８．０、２１．０、及び２２．４度２θ、それら±０．２度２θにおけるピークを有するＸ線粉末回折、又は約１７５９、１７２７、１４６４、１４３８、及び１０７１ｃｍ-1における特徴的吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルのうちの１つを特徴とするカンデサルタンシレキセチル結晶質形態（ＸＸＩＩＩ型結晶）を包含する。ＸＸＩＩＩ型結晶は、約１０．３、１６．３、１９．８、２１．６、及び２３．１度２θ、それら±０．２度２θにおけるＸ線粉末回折ピークによって更に同定されてよい。ＸＸＩＩＩ型結晶はトルエン／メタノールの溶媒和物であってよく；約５重量％〜約４５重量％のＴ．Ｇ．ＡによるＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う。
【００２７】
本発明の実施態様は、以下の方法によって調製したカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を包含する。その方法とは、トルエンもしくはジクロロメタンの第一分量、第一のＣ1〜Ｃ4アルコール、及び水中でトリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液を調製し、そしてトリチルカンデサルタンシレキセチルを脱保護し、そしてカンデサルタンシレキセチルを獲得し；当該溶液を濃縮して残留物にし；当該残留物とトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールを組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【００２８】
好適に、前記第一又は第二のＣ1〜Ｃ4アルコールはメタノールである。当該混合物には、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を沈殿させるためにカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を播種してよい。
【００２９】
本発明は次のＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とするカンデサルタンシレキセチルをも包含する。６．５、１８．８、２０．３、２１．９、及び２３．６±０．２度２θ；６．１、１０．８、１８．４、２０．０、及び２１．６±０．２度２θ；６．２、６．５、７．３、１２．０、及び１８．３±０．２度２θ；６．５、７．３、９．３、１７．６、及び１９．８±０．２度２θ；７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θ；６．４、１０．２、１７．５、２０．５、及び２３．５±０．２度２θ；６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θ；６．０、１２．１、１８．１、１９．７、及び２１．３±０．２度２θ；６．５、８．５、１８．０、２１．１、及び２４．９±０．２度２θ；６．２、１１．８、１６．５、２０．１、及び２５．７±０．２度２θ；６．３、７．３、２０．０、２１．４、及び２４．３±０．２度２θ；７．０、８．９、１６．７、１７．４、及び１９．４±０．２度２θ；３．６±０．２度２θ；６．２、１０．８、２０．１、２０．７、及び２１．６±０．２度２θ；６．４、７．３、８．２、１４．７、及び１５．７±０．２度２θ；６．３、１２．５、１８．７、２０．３、及び２３．３±０．２度２θ；並びに６．１、７．３、２０．０、２１．６、及び２４．３±０．２度２θ。
【００３０】
本発明は更に他の多形結晶を約５重量％未満有するカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩ型結晶を包含する。
【００３１】
１つの実施態様において、本発明のカンデサルタンシレキセチル結晶に最大約５００ミクロン、好適には最大約２００ミクロン、そして一層好適には最大約５０ミクロンの平均粒度を有する。
【００３２】
他の実施態様において、本発明は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチル結晶を組み合わせることによって調製された医薬組成物を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図２】カンデサルタンシレキセチルＩＶ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図３】カンデサルタンシレキセチルＶ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図４】カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図５】カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図６】カンデサルタンシレキセチルＶＩＩＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図７】カンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図８】カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図９】カンデサルタンシレキセチルＸＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１０】カンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１１】カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１２】カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１３】カンデサルタンシレキセチルＸＶ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１４】カンデサルタンシレキセチルＸＶＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１５】カンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１６】カンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１７】カンデサルタンシレキセチルＸＩＸ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１８】カンデサルタンシレキセチルＸＸ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１９】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図２０】カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図２１ａ】カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図２１ｂ】カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図２１ｃ】カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図２２】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図２３】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図２４ａ】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶の拡大Ｘ線回折粉末パターンを示す。
【図２４ｂ】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶の拡大Ｘ線回折粉末パターンを示す。
【図２４ｃ】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶の拡大Ｘ線回折粉末パターンを示す。
【図２５】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２６】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図２７ａ】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶の拡大したＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図２７ｂ】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶の拡大したＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図２７ｃ】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶の拡大したＦＴＩＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
発明の詳細な説明
本発明は、カンデサルタンシレキセチル溶媒和物を包含する。
【００３５】
前記カンデサルタンシレキセチルは、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／ヘプタン、トルエン、メチルエチルケトン、ジオキサン／水、クロロホルム／ヘプタン、ジクロロメタン／酢酸イソアミル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン／水、アセトニトリル／水、クロロホルム／アセトニトリル、メタノール又はトルエン／メタノールの溶媒和物であってよい。
【００３６】
本発明は、カンデサルタンシレキセチル結晶及びそれらを調製するための方法を包含する。本発明は、本発明の、粒子の形態にありうるカンデサルタンシレキセチル結晶を含んで成る医薬組成物、及び当該医薬組成物を使用する循環系疾患を治療する方法をも包含する。加えて、本発明は、本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチル結晶と１以上の医薬的に許容できる賦形剤を組み合わせることを含んで成る、医薬組成物を調製する方法をも包含する。
【００３７】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中でＩＩＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約６〜約８重量％である。ＩＩＩ型結晶は、ＴＧＡによる乾燥減量（Ｌ．Ｏ．Ｄ）が約８．６重量％である、アセトンの溶媒和物でありうる。ＩＩＩ型結晶はテトラヒドロフランの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約６重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＩＩＩ型結晶は、約６．５、１８．８、２０．３、２１．９、及び２３．６度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＩＩＩ型結晶は更に、約１２．６、２２．７、２４．６、２５．３、及び２５．９度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１を参照のこと。
【００３８】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＩＶ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を約０．２〜０．３重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約６重量％である。ＩＶ型結晶はテトラヒドロフランの溶媒和物（約７重量％のＴ．Ｇ．ＡによるＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＩＶ型結晶は、約６．１、１０．８、１８．４、２０．０、及び２１．６度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＩＶ型結晶は更に、約７．３、１２．７、２２．５、２３．４、及び２５．８度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図２を参照のこと。
【００３９】
本発明の更なる実施態様は、本明細書中でＶ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約６重量％である。Ｖ型結晶はＴＧＡによる乾燥減量（Ｌ．Ｏ．Ｄ）が約６重量％である、アセトンの溶媒和物でありうる。Ｖ型結晶は、約６．２、６．５、７．３、１２．０、及び１８．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。Ｖ型結晶は更に、約９．２、１３．２、１７．４、２０．０、及び２２．８度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図３を参照のこと。
【００４０】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＶＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．４重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約１７重量％である。ＶＩ型結晶はＴＧＡによる乾燥減量（Ｌ．Ｏ．Ｄ）が約１７重量％である、ジクロロメタン／ヘプタンの溶媒和物でありうる。ＶＩ型結晶は、約６．５、７．３、９．３、１７．６、及び１９．８度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＶＩ型結晶は更に、約１２．６、１４．８、１５．５、２４．０、及び２５．７度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図４を参照のこと。
【００４１】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中でＶＩＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約３〜約７重量％である。ＶＩＩ型結晶はＴＧＡによる乾燥減量（Ｌ．Ｏ．Ｄ）が約７重量％である、トルエンの溶媒和物でありうる。ＶＩＩ型結晶はジクロロメタン／ヘプタンの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約３重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＶＩＩ型結晶は、約７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＶＩＩ型結晶は更に、約８．３、１４．４、１８．８、１９．４、及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図５を参照のこと。
【００４２】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＶＩＩＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．２重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約３〜約４重量％である。ＶＩＩＩ型結晶はＴＧＡによる乾燥減量（Ｌ．Ｏ．Ｄ）が約４重量％である、メチルエチルケトンの溶媒和物でありうる。ＶＩＩＩ型結晶は、約６．４、１０．２、１７．５、２０．５、及び２３．５度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＶＩＩＩ型結晶は更に、約１１．９、１８．９、１９．４、２２．５、及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図６を参照のこと。
【００４３】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＩＸ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．４重量％有する。ＩＸ型結晶は、約６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＩＸ型結晶は更に、約９．２、１０．２、１４．８、１９．１、及び２０．８度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図７を参照のこと。
【００４４】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＸ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を約５〜１１重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約１５〜約１７重量％である。Ｘ型結晶は、ジオキサン／水の溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約１６重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。Ｘ型結晶は、約６．０、１２．１、１８．１、１９．７、及び２１．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。Ｘ型結晶は更に、約１０．８、２０．７、２２．４、２４．９、及び２７．９度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図８を参照のこと。
【００４５】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中でＸＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．７重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約６重量％である。ＸＩ型結晶は、クロロホルム／ヘプタンの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約６重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＩ型結晶は、約６．５、８．５、１８．０、２１．１、及び２４．９度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＩ型結晶は更に、約７．４、１３．４、１５．８、１８．６、及び２２．２度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図９を参照のこと。
【００４６】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＸＩＩＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．２重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約８重量％である。ＸＩＩＩ型結晶は、ジクロロメタン／酢酸イソアミルの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約８重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＩＩＩ型結晶は、約６．２、１１．８、１６．５、２０．１、及び２５．７度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＩＩＩ型結晶は更に、約１０．１、１８．１、２１．３、２３．４、及び２４．６度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１０を参照のこと。
【００４７】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中でＸＩＶ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．３重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約１６重量％である。ＸＩＶ型結晶は、ジクロロメタンの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約１６重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＩＶ型結晶は、約６．１、７．３、１４．２、１７．５、及び２２．４度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＩＶ型結晶は更に、約８．１、１０．４、１５．３、２０．５、及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１１を参照のこと。
【００４８】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中でＸＩＶ−１型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含する。ＸＩＶ−１型結晶はＸ線粉末回折又はＦＴＩＲのうちの少なくとも１つを特徴とする。このＸ線粉末回折パターンは、図１２に実質的に描かれているように約７．３、８．２、１４．３、２０．５、及び２３．８度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有する。ＸＩＶ−１型結晶は更に、約６．４、９．３、１６．７、２５．３、及び２８．０度２θにおけるＸ線粉末回折ピークを更に特徴とする。ＦＴＩＲスペクトルは、約１７３３、１４７９、１３５９、１２８８、１２５３、及び１０８５ｃｍ-1に特徴的吸収バンドを有する。図２０及び図２１のａ〜ｃ（拡大図）を参照のこと。
【００４９】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中でＸＶ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．５重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約８重量％である。ＸＶ型結晶は、クロロホルム／アセトニトリルの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約８重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＶ型結晶は、約６．３、７．３、２０．０、２１．４、及び２４．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＶ型結晶は更に、約９．３、１２．０、１３．３、１８．３、及び２３．３度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１３を参照のこと。
【００５０】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中でＸＶＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．８重量％有する。ＸＶＩ型結晶、約７．０、８．９、１６．７、１７．４、及び１９．４度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＶＩ型結晶は更に、約８．３、１１．３、１５．１、２０．５、及び２３．７度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１４を参照のこと。
【００５１】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中でＸＶＩＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を１．２重量％有する。ＸＶＩＩ型結晶は、約３．６度２θ、±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＶＩＩ型結晶は更に、図１５に示すように、約２０．０度２θにおいて最大の広いＸ線粉末回折ピークによって同定されてよい。
【００５２】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＸＶＩＩＩ型結晶と規定した他のカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を約３０重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約３５重量％である。ＸＶＩＩＩ型結晶はＴＧＡによる乾燥減量（Ｌ．Ｏ．Ｄ）が約３５重量％である、ジオキサン／水の溶媒和物でありうる。ＸＶＩＩＩ型結晶はテトラヒドロフラン／水の溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約２７重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＶＩＩＩ型結晶は、約６．２、１０．８、２０．１、２０．７、及び２１．６度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＶＩＩＩ型結晶は更に、約１２．８、１６．３、１８．０、２３．３、及び２５．７度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１６を参照のこと。
【００５３】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中でＸＩＸ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．２重量％有する。ＸＩＸ型結晶は約１１重量％の含水率を有してよく、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約１６重量％である。ＸＩＸ型結晶はアセトニトリル／水の溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約６重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＩＸ型結晶は、約６．４、７．３、８．２、１４．７、及び１５．７度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＩＸ型結晶は更に、約９．１、１２．０、１５．１、２０．６、及び２５．０度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１７を参照のこと。
【００５４】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中でＸＸ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約１６重量％である。ＸＸ型結晶は、クロロホルム／アセトニトリルの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約１６重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＸ型結晶は、約６．３、１２．５、１８．７、２０．３、及び２３．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＸ型結晶は更に、約７．４、１１．８、２１．５、２５．０、及び３１．４度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１８を参照のこと。
【００５５】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中でＸＸＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約６重量％である。ＸＸＩ型結晶は、テトラヒドロフランの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約６重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＸＩ型結晶は、約６．１、７．３、２０．０、２１．６、及び２４．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＸＩ型結晶は更に、約１０．８、１８．３、２２．４、２３．３、及び２５．６度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１９を参照のこと。
【００５６】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中でＸＸＩＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．５重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約４重量％〜約８重量％である。ＸＸＩＩ型結晶は、メタノールの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約４重量％〜約２０重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＸＩＩ型結晶は、Ｘ線粉末回折パターン又はＦＴＩＲのうちの少なくとも１つを特徴としうる。ＸＸＩＩ型結晶は約１０．６、１２．１、１７．８、１９．４、及び２１．７度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＸＩＩ型結晶は更に、約７．１、８．９、１６．３、２０．５及び２４．０度２θ、それら±０．２度２θにおけるＸＲＤピークによって同定されてよい。ＸＸＩＩ型結晶のＸ線粉末回折ピークは図２２に実質的に描かれている。ＸＸＩＩ型結晶は、１７５９、１７２３、１４２９、１３５１、１２７９、及び１０８２ｃｍ-1に特徴的な吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴とする。ＸＸＩＩ型結晶のＦＴＩＲスペクトルは図２３に実質的に描かれている。ＸＸＩＩ型結晶の拡大したＦＴＩＲスペクトルは図２４ａ〜ｃに実質的に描かれている。
【００５７】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＸＸＩＩＩ型結晶と規定した他のカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を約０．２〜約０．４重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約５重量％〜約４５重量％である。ＸＸＩＩＩ型結晶は、トルエン／メタノールの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約５重量％〜約４５重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＸＩＩＩ型結晶は、Ｘ線粉末回折又はＦＴＩＲのうちの少なくとも１つに由来するデータを特徴としてよい。ＸＸＩＩＩ型結晶は、６．０、１２．０、１８．０、２１．０、及び２２．４度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴としうる。ＸＸＩＩＩ型結晶は更に、約１０．３、１６．３、１９．８、２１．６、及び２３．１度２θ、それら±０．２度２θにおけるＸ線回折ピークを更に特徴としてよい。ＸＸＩＩＩ型結晶のＸ線粉末回折パターンは、実質的に図２５に描かれている。ＸＸＩＩＩ型結晶は１７５９、１７２７、１４６４、１４３８、及び１０７１ｃｍ-1に吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴としうる。ＸＸＩＩＩ型結晶のＦＴＩＲは図２６実質的に描かれている。ＸＸＩＩＩ型結晶の拡大ＦＴＩＲは実質的に図２７のａ〜ｃに描かれている。
【００５８】
本発明は多形上純粋なカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩ型結晶をも包含する。用語「多形上純粋」とはカンデサルタンシレキセチル結晶が他の多形結晶を総重量の約５％未満含むことを意味する。好適に他の多形結晶はＩ型結晶である。
【００５９】
本発明は平均粒子サイズ約５００μｍ超、好適には約３００μｍ超、そして一層好適には約２００μｍ超を有するカンデサルタンシレキセチル多形を包含する。一層更に好適に、カンデサルタンシレキセチル多形は、約１００μｍ超の平均粒子サイズ、そして最も好適には、約５０μｍ超の平均粒子サイズを有する。
【００６０】
用語「平均粒子サイズ」とは平均粒子直径を意味し、それは当業者に公知の任意の方法によって測定されてよい。例えば、以下の方法：ふるい、沈降、エレクトロゾーンセンシング（コールターカウンター）、顕微鏡、又は低角度光散乱（ＬＡＬＬＳ）が使用されてよい。
【００６１】
本明細書中で開示されたサイズのカンデサルタンシレキセチルは当業界で周知の方法によって獲得されてよい（米国特許第４，１５１，２７３号、４，１９６，１８８号、４，３０２，４４６号、４，８４０，７９９号及び５，２７１，９４４号を参照のこと）。粒子サイズを下げる１つの慣用技術は、超微粉砕化による。超微粉砕化とは、粒子に対する力の適用を伴い、それによって粒子の破壊をもたらすことを含む方法である。かかる力は、粒子の高速での衝突によって適用されてよい。超微粉砕化は、例えば、粉砕によってかあるいはエアージェット粉砕装置によって行われてよい。
【００６２】
本発明は、本発明のカンデサルタンシレキセチル結晶を調製するための方法をも包含する。
【００６３】
本発明の１つの実施態様において、カンデサルタンシレキセチルを調製するための方法は、第２の結晶のカンデサルタンシレキセチルを獲得するために、第１の結晶のカンデサルタンシレキセチルを加熱することを含んで成る。この方法は更に、減圧下で加熱することを含んで成ってよい。好適に、温度は約１００℃であり、そしてもし加熱が減圧下、例えば２０ｍｂａｒで行われていれば、この温度は約４８℃〜約５０℃である。表１には方法の変形を要約している。
【００６４】
【表１】
【００６５】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を沈殿が形成される十分な時間に渡り冷却せしめ；そして当該沈殿を回収することを含んで成る。任意に、この方法は更に、当該溶液を加熱することを含んで成る。任意に、当該産物を特異的な温度及び減圧下で乾燥させてよい。溶解段階で使用した溶媒、当該溶媒を加熱する温度、冷却温度、及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。実施例３、４、９、１５、２０及び３０は本発明の方法を説明する。溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、メタノール、又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の少なくとも１つが挙げられるがそれらに限定されない。第一の溶媒の量は、カンデサルタンシレキセチルを実質的に溶かすために十分であるべきだ。用語「実質的に溶けた」とは、本明細書中で使用される場合、約８０％以上のカンデサルタンシレキセチルが解けていることを意味する。当業者は実験をほとんどしない又は全くしなくとも、溶媒の十分な量を容易に決定できる。
【００６６】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを第一の溶媒に溶かし、そしてこの混合物を加熱して溶液を形成させ；水を当該溶液に対して加え、当該溶液を沈殿が形成される十分な時間に渡り冷却し；そして沈殿を回収することを含んで成る。この溶液に対して水を滴下して加えてよいかあるいはこの溶液を水へと注いでよく、この場合の水の温度は室温（２０℃〜２５℃）であってよいかあるいは氷浴で冷却されていてよい。任意に、この方法は更に、前記溶液を第二のある時間に渡り冷却する、又は沈殿を乾燥させる、１以上の段階を含んで成る。任意の乾燥段階は、産物を特異的な温度及び減圧下で乾燥させることを含んで成る。溶解段階で使用する溶媒；水を加える方法；溶媒を加熱する温度；冷却温度；及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。実施例２、５、６、１９、１７及び２８は本発明の方法を説明する。この溶媒には、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、メタノール、又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のうちの少なくとも１つが挙げられるがそれらに限定されない。
【００６７】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを第一の溶媒に溶かし、そしてこの混合物を加熱して溶液を形成させ；第二の溶媒を当該溶液に対して加え、当該溶液を沈殿が形成される十分な時間に渡り冷却し；そして当該沈殿を回収することを含んで成る。この溶液に対して第二の溶媒を滴下して加えてよい。任意に、この方法は更に、前記溶液をある時間に渡り加熱し；当該溶液を第二のある時間に渡り冷却し；当該沈殿を乾燥させる、１以上の段階を含んで成る。任意の乾燥段階は、産物を特異的な温度及び減圧下で乾燥させることを含んで成る。溶解段階で使用する溶媒；第二の溶媒を加える方法；溶媒を加熱する温度；冷却温度；及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。実施例１２、２１〜２４、及び２９は本発明の方法を説明する。この前記第一の溶媒には、クロロホルム又はジクロロメタン（ＤＣＭ）のうちの少なくとも１つが挙げられるがそれらには限定されない。前記第二の溶媒には、アセトニトリル、ブタノール、シクロヘキサン、酢酸イソアミル、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、又はトルエンのうちの少なくとも１つが挙げられるがそれらに限定されない。
【００６８】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを第一の溶媒に溶かして溶液を形成させ；当該溶液に対して第二の溶媒を加え、当該溶液を第一冷却温度へと冷却せしめ；第三の溶媒を加え；当該溶液を第二の冷却温度に冷却して沈殿を形成させ；そして当該沈澱を回収することを含んで成る。この溶液に対して第二の溶媒及び第三の溶媒を滴下して加えてよい。任意に、前記方法は更に、沈殿を乾燥させることを含んで成りうる。この任意の乾燥段階は、産物を特異的な温度及び減圧下で乾燥させることを含んで成る。溶解段階並びに第二の段階及び第三の段階で使用する溶媒；第二の溶媒又は第三の溶媒を加える方法；第一冷却温度又は第二冷却温度；及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。実施例１７は本発明の方法を説明する。
【００６９】
好適に、この前記第二の溶媒を、溶液を沈殿させる前に当該溶液に対して注いでいる。第二の溶媒又は第三の溶媒には、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、又はトルエン少なくとも１つが挙げられるがそれらに限定されない。
【００７０】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを溶液中で沈殿が形成されるまで粉砕し、そして当該沈殿を加熱することを含んで成る。任意に、この方法は更に、溶液を加熱し；当該溶液を冷却し；又は当該沈殿を乾燥させることの少なくとも１つを含んで成る。この任意に乾燥段階は、産物を特異的温度及び減圧下で乾燥させることを含んで成る。粉砕段階で使用する溶媒；当該溶媒を加熱する温度；冷却温度；及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。実施例８及び１４は本発明の方法を説明する。
【００７１】
溶液を沈殿せしめることは、連続的又は段階的に行われてよい。例えば、冷却段階は、連続的に約２０〜２７℃で行われてよい。冷却段階は段階的に行われてもよく、最初に約２５〜２７℃で、そして約０℃〜５℃で行われてよい。段階的冷却の他の例は、溶液を最初の温度の約０〜５℃に至らせ、そして当該溶液を約２５℃〜２７℃の温度に至らせる。好適に、冷却段階は、溶液を撹拌しながら冷却することを含んで成る。
【００７２】
この方法は更に、沈殿を乾燥させる段階を含んで成りうる。本発明の１つの実施態様において、乾燥は、沈殿を、当該沈殿回収のために使用したフィルター上で乾燥させることを含んで成る。本発明の他の実施態様において、沈殿を乾燥させることは、減圧下、例えば２０ｍｂａｒ、約４０〜５０℃で一定の重量にするために行われてよい。沈殿を乾燥させることは、連続的又は段階的に行われてよい。
【００７３】
以下は、本発明の各カンデサルタンシレキセチル結晶を調製するための方法である。
【００７４】
本発明の１つの実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをある溶媒に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そしてカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。溶媒としては、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、Ｃ3〜Ｃ8エステル、アセトニトリル、又はそれらの混合物が挙げられうる。好適に、当該アルコールは、ブタノール、メタノール、イソプロパノール、又はエタノールのうちの少なくとも１つである。好適に、エステルは酢酸エチルである。
【００７５】
本明細書中で開示した他の溶媒を含め、前記溶媒の量は、カンデサルタンシレキセチルを溶かすために実質的に十分な量であるべきだ。用語「実質的に溶解した」とは、約８０％以上のカンデサルタンシレキセチルが溶けていることを意味する。当業者は、実験を殆どしないかあるいは全くせずとも、溶媒の十分な量を容易に特定できる。
【００７６】
溶液は、約４５℃〜約７０℃の温度に加熱されてよい。好適に、溶液は約５０℃〜約６４℃の温度で加熱されている。そしてまた好適に、溶媒がメタノールである場合、この溶液は還流温度で加熱されている。この溶液は、カンデサルタンシレキセチルの溶解を促すために加熱されている。
【００７７】
この溶液は、沈殿を形成させるために、好適には室温で冷却されてよい。この溶液は、カンデサルタンシレキセチルを完全に溶かすために予め加熱されており、結晶化を起こすためには極端な冷却は不要であり、そして容易に溶解することにより生じる収率減少がない。物質が容易に溶解する場合、物質を適切に結晶化せしめて収率を高めるためにより低い温度へと冷却することが必須である。
【００７８】
回収されたサルタンシレキセチルＩ型結晶は任意に、約３５℃〜約６０℃、好適には約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥されてよい。カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶は、減圧下、例えば、約５０ｍｂａｒ未満の圧力、好適に約２０ｍｂａｒ〜約３０ｍｂａｒの減圧下で乾燥させられてよい。
【００７９】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；水と溶液を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることを含んで成り、ここで当該溶媒は、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、ケトン、アルキルアミド、又はアセトニトリルのうちの少なくとも１つである。好適に、前記アルコールは、メタノール、イソプロパノール、又はエタノールのうちの少なくとも１つである。好適に、ケトンはアセトンである。好適にアルキルアミドはジメチルホルミアミドである。
【００８０】
この溶液は室温付近で維持されてよく、又はそれは加熱されてよい。この溶液は、好適に約４５℃〜約８０℃、そして一層好適には約５０℃〜約７５℃の温度で加熱されてよい。
【００８１】
好適に、水は溶液に対して滴下して加えられてよい。溶媒がアセトンである場合、この溶液は好適に水中へと注がれている。この方法において、水がアンチ溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）として使用されている。
【００８２】
回収されたカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶は任意に、約３５℃〜約６０℃、好適に、約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥されている。カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶は、減圧下、例えば、約５０ｍｂａｒ未満の圧力、又は約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥されてよい。
【００８３】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶又はＶＩＩＩ型結晶を加熱することを含んで成る。ＶＩＩ型結晶又はＶＩＩＩ型結晶は、約９０℃〜約１２０℃、好適には約１００℃の温度で加熱されてよい。ＶＩＩ型結晶又はＩＩＩ型結晶は、約１０時間以上に渡り、好適には約１３時間に渡り加熱されてよい。
【００８４】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＸＩＩ又はＸＸＩＩＩ型結晶のうちの少なくとも１つをＣ1〜Ｃ4アルコールに溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。好適に、前記アルコールはエタノールである。
【００８５】
この溶液は任意に冷却されてよい。この溶液は、もし冷却されるなら、好適に約０℃〜約１０℃、一層好適には、約４℃〜約８℃の温度で冷却されてよい。
【００８６】
回収されたカンデサルタンシシレキセチルＩ型結晶は、任意に約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で乾燥されてよい。カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶は、減圧下、例えば、約５０ｍｂａｒ未満の圧力、好適には、約１０ｍｂａｒ未満の圧力で乾燥させられてよい。
【００８７】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための他の方法は、無水エタノール中でカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ、ＸＩＶ−Ｉ、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩ型結晶のスラリーを調製し；そしてカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を当該スラリーから単離することを含んで成る。
【００８８】
好適に、前記混合物は、約−２０℃〜約２０℃、一層好適には約−１０℃〜約１０℃の温度で冷却されてよい。
【００８９】
本発明の１つの実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルを水中で沈殿が形成されるまで粉砕し、そして当該沈殿からＩＩ型結晶を回収することを含んで成る。好適に、粉砕されたカンデサルタンシレキセチルはＶ型結晶である。粉砕は室温で行われてよい。沈殿はろ過によって回収されてよい。
【００９０】
本発明の１つの実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成り、ここで当該溶媒は、ケトン又はテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つである。好適に、前記ケトンはアセトンである。
【００９１】
この溶液は任意に加熱されてよい。この溶液は、もし加熱されるなら、好適に約４０℃〜約６０℃、一層好適には、約５５℃〜約５６℃の温度で冷却されてよい。
【００９２】
カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフランに溶かして溶液を形成させ；そして当該溶液を水と組み合わせて沈殿を形成させ；当該沈殿を単離し；そして当該沈殿を乾燥させカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を獲得することを含んで成る。
【００９３】
この溶液は水と組み合わせる前に任意に加熱されてよい。この溶液は、もし加熱されるなら、好適に約４０℃〜約６０℃、一層好適には、約５５℃〜約５６℃で冷却されてよい。
【００９４】
この混合物は、水の添加後、任意に冷却されてよい。この混合物は、もし加熱されるなら、好適に約０℃〜約１０℃、一層好適には、約４℃〜約８℃の温度で冷却されてよい。
【００９５】
この沈殿は、約４０℃〜約６０℃、一層好適には約５０℃〜約５２℃の温度で乾燥されてよい。好適に、この沈殿は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力の下、好適には約１０ｍｂａｒの圧力の下で乾燥されてよい。
【００９６】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＩＶ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を乾燥させ約８．９％の重量減少にすることを含んで成る。
【００９７】
好適に、ＩＩＩ型結晶は、約４０℃〜約６０℃、一層好適には約４８℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。好適に、ＩＩＩ型結晶は、５０ｍｂａｒ未満の圧力下、一層好適には約２０ｍｂａｒの圧力の下で乾燥させられている。
【００９８】
本発明の他の実施形態は、カンデサルタンシレキセチルＶ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を乾燥させ約１１％の重量減少することを含んで成る。
【００９９】
好適に、ＩＩＩ型結晶は約４０℃〜約６０℃、一層好適には、約４８℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。好適に、ＩＩＩ型結晶は約５０ｍｂａｒ未満の圧力下、一層好適には約２０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられている。
【０１００】
カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタンに溶かして溶液を形成させ；ヘプタンと当該溶液を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１０１】
この混合物はヘプタンの添加後に任意に冷却させられてよい。もし冷却されるなら、当該混合物は約−５℃〜約１５℃、一層好適には約０℃〜約５℃の温度で冷却されている。
【０１０２】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶を乾燥させることを含んで成る。
【０１０３】
好適に、ＶＩ型結晶は、一定重量にするために乾燥させられている。用語「一定重量」とは、カンデサルタンシレキセチル結晶の重量が、乾燥法の間に総重量の約３％を越えて変動しないだろうことを意味する。好適に、ＶＩ型結晶は、約４０℃〜約６０℃の温度、一層好適には約４８℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。ＶＩ型結晶は約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、一層好適には約２０ｍｂａｒの圧力下で行われている。
【０１０４】
カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチル結晶をトルエン中で沈殿が形成される迄粉砕し、そして当該沈殿を回収することを含んで成る。粉砕は、上昇した温度で、好適には約４０℃〜約６０℃で、一層好適には約５０℃で行われてよい。好適に、カンデサルタンシレキセチルは、約１時間に渡り約５０℃の温度で粉砕されている。好適に、粉砕されたカンデサルタンシレキセチルはＩ型結晶である。
【０１０５】
そしてまた好適に、カンデサルタンシレキセチルは、約５０℃〜約７０℃の温度で、一層好適には約６０℃〜約６２℃の温度で約２４時間に渡り粉砕されている。
【０１０６】
沈殿は、ろ過によって回収されてよい。沈殿は、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃〜約５２℃の温度で乾燥させられてよい。好適に、沈殿は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力下、一層好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられてよい。
【０１０７】
カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；ブタノールと当該溶液を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１０８】
前記混合物はブタノールの添加後に任意に冷却させられてよい。もし冷却されるなら、当該混合物は約−５℃〜約−２０℃、一層好適には約−１１℃〜約−１４℃の温度で冷却されている。
【０１０９】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＶＩＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをメチルエチルケトン溶媒に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＶＩＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１１０】
この溶液は、約５０℃〜約７０℃の温度で加熱されている。好適に、この溶液は約６０℃〜約６２℃の温度で加熱されている。
【０１１１】
この溶液は、カンデサルタンシレキセチルＶＩＩＩ型結晶を沈殿させるために任意に冷却させられている。もし冷却されるなら、当該溶液は好適に室温へ、一層好適にはその後、約０℃〜約１０℃、最も好適には、約４℃〜約６℃の温度で冷却されている。
【０１１２】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタンに溶かして溶液を形成させ；当該溶液を溶媒の第一分量と組み合わせて第一混合物を形成させ；当該第一混合物を約１０℃未満の温度で冷却し；当該溶媒の第二分量と当該第一混合物を組み合わせて第二混合物を形成させ；そして当該第二混合物からカンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を沈殿させることを含んで成り、ここで当該溶媒は、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、又はトルエンのうちの少なくとも１つである。
【０１１３】
好適に、溶媒の第一分量は、滴下して加えられている。
【０１１４】
好適に、前記第一混合物は、溶媒の第二分量を添加する前に、約−１０℃〜約１０℃、一層好適には、当該第一混合物は約０℃へ氷浴上で冷却されている。
【０１１５】
前記第二混合物は、溶媒の第二分量を添加した後に、好適に約−２５℃〜約５℃、一層好適には、約−１５℃〜約０℃の温度で冷却されている。
【０１１６】
前記沈殿は、任意に約３５℃〜約６０℃、好適には約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。好適に、前記沈殿は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、一層好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられてよい。
【０１１７】
カンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をトルエンと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１１８】
好適に、前記トルエンは滴下して加えられている。前記混合物は、任意に、トルエンの添加後に、好適に約−２５℃〜約５℃、一層好適に約−１５℃〜約０℃の温度で冷却されてよい。
【０１１９】
前記沈殿は、任意に約３５℃〜約６０℃、好適には約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。好適に、前記沈殿は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、一層好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられている。
【０１２０】
カンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶を加熱することを含んで成る。Ｘ型結晶は約９０℃〜約１２０℃、好適には、約１００℃の温度で加熱されてよい。Ｘ型結晶は約１０時間以上に渡り、好適には約１３時間に渡り加熱されてよい。
【０１２１】
本発明の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を水と組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１２２】
好適に、水は滴下して加えられている。
【０１２３】
この溶液は、水が組み合わされる前に任意に加熱されてよい。もし加熱されるなら、この溶液は、好適に約４０℃〜約６０℃、一層好適には約５０℃の温度で加熱される。この混合物は、水の添加後に、好適には氷浴上で任意に冷却されてよい。
【０１２４】
この沈殿は、約３５℃〜約５０℃、好適には約４０℃〜約４５℃の温度で乾燥させられてよい。この沈殿は約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、好適には、約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられてよい。
【０１２５】
カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＸ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１２６】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を溶媒と組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩ型結晶を沈殿させることを含んで成り、ここで当該溶媒は、ヘプタン、シクロヘキサン、又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのうちの少なくとも１つである。
【０１２７】
好適に、前記溶媒は、滴下して加えられている。この混合物は、前記溶媒の添加後に、好適には約−１０℃〜約１０℃の温度で、一層好適には約０℃で任意に冷却されてよい。
【０１２８】
前記沈殿は任意に、約３５℃〜約６０℃、好適には約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥させられてよい。好適に、この沈殿は約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、一層好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられている。
【０１２９】
カンデサルタンシレキセチルＸＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をシクロヘキサンと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１３０】
好適に、前記シクロヘキサンは、滴下して加えられている。この混合物は、シクロヘキサンの添加後に、好適には約−１０℃〜約１０℃の温度で、一層好適には約０℃で任意に冷却されてよい。
【０１３１】
前記沈殿は任意に、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で乾燥されてよい。この沈殿は約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられている。
【０１３２】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を酢酸イソアミルと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１３３】
好適に、前記酢酸イソアミルは、滴下して加えられている。この混合物は、前記酢酸イソアミルの添加後に、そして好適には約０℃で任意に冷却されてよい。
【０１３４】
前記沈殿は任意に、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で乾燥されてよい。好適に、この沈殿は約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、一層好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられている。
【０１３５】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をトルエンと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１３６】
好適に、前記トルエンは、滴下して加えられている。任意に、当該トルエンは２つに小分けして加えられてよく、ここで当該混合物は、トルエンの第一分量を加えた後に、好適に氷浴において冷却され、しかる後に第二分量の添加が続く。この混合物は、ＸＩＶ型結晶を沈殿させるために、−２０℃〜０℃の温度で、一層好適には−１０℃で、任意に冷却させられてよい。好適に、前記沈殿は、ろ過によって乾燥させられている。
【０１３７】
カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へと、ＸＩＶ型結晶をＣ1〜Ｃ4アルコール中に溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることによって転換されてよい。
【０１３８】
カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へとカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶のスラリーを無水エタノール中で調製し；そして当該スラリーからカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を単離することによって転換させられてもよい。
【０１３９】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−Ｉ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のＣ1〜Ｃ4アルコール、酸、又はその両方中で調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルを脱保護してカンデサルタンシレキセチルを獲得し；当該溶液を濃縮して残留物にし；当該残留物をトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１４０】
濃縮は蒸発によって行われてよい。蒸発は、約５０℃〜約７０℃の温度で、一層好適には約６０℃の温度で行われてよい。蒸発は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、一層好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で行われてよい。残留物は粘性油の形態であってよい。
【０１４１】
任意に、水はトリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液に対して加えられてよい。好適に、トリチルカンデサルタンシレキセチル溶液を調製するために使用されるトルエン又はジクロロメタンは、トルエンである。好適に、前記第一のＣ1〜Ｃ4アルコールはメタノールである。好適に前記第二のＣ1〜Ｃ4アルコールはメタノールである。好適に、前記第一のＣ1〜Ｃ4アルコール及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールは同じであり、好適にはメタノールである。好適に、前記酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸と酢酸の混合物、及び塩化水素酸と硫酸の混合物からなる群から選択されている。一層好適に、前記酸はギ酸である。
【０１４２】
好適に、反応時間は約１０時間以上である。反応時間は、反応の進行及び／又は完了をＨＰＬＣによってモニタリングすることにより容易に決定されてよい。
【０１４３】
好適に、残留物を溶解させた後、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶は、当該混合物を約０℃〜約１０℃、好適には、約４℃〜約８℃の温度で冷却させることによって沈殿させられている。
【０１４４】
カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へと、ＸＩＶ−１型結晶をＣ1〜Ｃ4アルコールへと溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることによって転換されてよい。
【０１４５】
カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へと、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶のスラリーを無水エタノール中で調製し；そして当該スラリーからカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を単離することによって転換されてもよい。
【０１４６】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＶ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をアセトニトリルと組み合わせて沈殿を形成し；当該沈殿を単離し；そして当該沈殿を乾燥させカンデサルタンシレキセチルＸＶ型結晶を回収することを含んで成る。
【０１４７】
好適に、前記アセトニトリルは、滴下して加えられている。この混合物はアセトニトリルの添加後、好適には氷浴において沈殿が形成される迄、任意に冷却されてよい。
【０１４８】
好適に、沈殿は約４０℃〜約６０℃、一層好適には約４５℃の温度で乾燥させられている。好適に、当該沈殿は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力下、一層好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられている。
【０１４９】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＶＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶を加熱することを含んで成る。ＶＩ型結晶は、約９０℃〜約１２０℃、好適には約１００℃の温度で加熱されてよい。ＶＩ型結晶は約１０時間以上に渡り、好適には約１３時間に渡り加熱されてよい。
【０１５０】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶又はＸＶ型結晶を加熱することを含んで成る。ＸＩＩＩ型結晶又はＸＶ型結晶は、約９０℃〜約１２０℃、好適には１００℃の温度で加熱されてよい。ＸＩＩＩ型結晶又はＸＶ型結晶は、約１０時間以上に渡り、好適には約１３時間に渡り加熱されてよい。
【０１５１】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフランに溶かして溶液を形成させ；当該溶液を水へと注いで混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１５２】
この溶液は、水に対して注がれる前に任意に加熱されてよい。当該溶液は、もし加熱されるなら、好適に約５０℃〜約７０℃、一層好適には約６０℃〜約６２℃の温度で加熱されてよい。
【０１５３】
前記水は、約−１０℃〜約１０℃、一層好適には約５℃でありうる。混合物は水の添加の後に、好適には約−５℃〜約１０℃、一層好適には約５℃〜約７℃の温度で任意に冷却されてよい。
【０１５４】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＩＸ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをアセトニトリルに溶かして溶液を形成させ；当該溶液を水に注いで混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＸ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１５５】
この溶液は、水に対して注がれる前に任意に加熱されてよい。もし加熱されるなら、当該溶液は、好適に約５０℃〜約７０℃、一層好適には約６０℃〜約６４℃の温度で加熱されてよい。
【０１５６】
水は約−１０℃〜約１０℃、一層好適には約０℃〜約５℃の温度であってよい。混合物は、水の添加後に、好適には約−１０℃〜約１０℃、一層好適には約０℃〜約５℃の温度で任意に冷却されてよい。
【０１５７】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＸ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をアセトニトリルと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＸ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１５８】
好適に、アセトニトリルは滴下して加えられている。当該混合物は、アセトニトリルの添加の後、好適には氷浴中で、沈殿が形成される迄任意に冷却されてよい。好適に、沈殿物はろ過によって回収されている。
【０１５９】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフラン中に溶かして溶液を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１６０】
好適に、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩ型結晶は、約７日以上後に、一層好適には約３週後に沈殿せられてよい。
【０１６１】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、粗製のカンデサルタンを、約４５℃以上の温度でＣ1〜Ｃ4アルコールに溶かして溶液を形成させ；そしてカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。好適に、前記アルコールはメタノールである。
【０１６２】
好適に、この溶液は約５０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で加熱されている。
【０１６３】
カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶は、当該溶液を、好適には約−１０℃〜約２０℃の温度で、一層好適には−５℃〜約５℃の温度で、約６時間〜約１６時間に渡り、好適には１６時間に渡り、沈殿が形成される迄冷却することによって沈殿させられてよい。
【０１６４】
この沈殿は、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で任意に乾燥させられてよい。好適に、当該沈殿は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力下、一層好適には、約１０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられていてよい。
【０１６５】
カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へと、ＸＸＩＩ型結晶をＣ1〜Ｃ4アルコールに溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることによって転換されてよい。
【０１６６】
カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へと、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶のスラリーを無水エタノール中で調製し；そしてカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を当該スラリーから単離することによって転換されてよい。
【０１６７】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のＣ1〜Ｃ4アルコール及び水の中で調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルを脱保護し、そしてカンデサルタンシレキセチルを獲得し；当該溶液を濃縮して残留物にし；トルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールと当該残留物を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１６８】
好適に、トリチルカンデサルタンシレキセチル溶液を調製するために使用されるトルエン又はジクロロメタンはトルエンである。好適に、前記第一のＣ1〜Ｃ4アルコールはメタノールである。好適に前記第二のＣ1〜Ｃ4アルコールはメタノールである。好適に、第一のＣ1〜Ｃ4アルコール及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールは同じであり、一層好適にはメタノールである。好適に、トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液は、還流温度で約２．５〜約６時間に渡り、好適には約３時間に渡り維持されている。
【０１６９】
濃縮は蒸発によって行われてよい。蒸発は、約３０℃〜約６０℃、一層好適には約４５℃で行われてよい。蒸発は、約１００ｍｂａｒ未満の圧力下、一層好適には約９０ｍｂａｒの圧力下で行われてよい。残留物は粘性油の形態にあってよい。
【０１７０】
好適に、前記残留物は、ジクロロメタン又はトルエンの第二分量及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールと約４５℃〜約５５℃、一層好適には約５０℃の温度で組み合わされている。生じる混合物は、約３５℃〜約４５℃の温度で任意に冷却されてよく；そして更に−１５℃〜約１５℃、好適には約−５℃〜約５℃の温度で約１〜１２時間に渡り、沈殿が形成される迄冷却されてよい。任意に、この混合物には、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を獲得するためにカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶が播種されてよい。
【０１７１】
この沈殿は、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で任意に乾燥させられてよい。この沈殿は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、好適には約１０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられてよい。
【０１７２】
カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へと、ＸＸＩＩＩ型結晶をＣ1〜Ｃ4アルコール中で溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることによって転換させられてよい。
【０１７３】
カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へと、ＸＸＩＩＩ型結晶のスラリーを無水エタノール中で調製し；そして当該スラリーからカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を単離することによって転換させられてよい。
【０１７４】
本発明の他の実施態様は、非晶質カンデサルタンシレキセチルを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩ又はＸＩＶ型結晶を約１００℃で約１３時間に渡り加熱することを含んで成る。
【０１７５】
非晶質カンデサルタンシレキセチルを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチル結晶をジオキサン中で調製して溶液を形成させ；当該溶液を水中へ注いで混合物を形成させ；そして当該混合物から非晶質カンデサルタンシレキセチルを沈殿させることを含んで成る。
【０１７６】
好適に、この溶液は、約５０℃〜約７０℃、一層好適には約６０℃〜約６２℃の温度で加熱されている。好適に、溶液を水へと注いだ後、生じる混合物を撹拌して冷却している。好適に、この混合物を約−１５℃〜約１５℃、一層好適には約−１０℃〜約０℃の温度で冷却している。
【０１７７】
本発明のカンデサルタンシレキセチル結晶は、医薬組成物の形態において使用されてよい。本発明は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチルを組み合わせることによって調製した医薬組成物を包含する。本発明は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチルを含んで成る医薬組成物をも包含する。他の実施態様において、本発明は、本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチル結晶と１以上の医薬的に許容できる賦形剤を組み合わせることを含んで成る、医薬組成物を調製する方法をも包含する。
【０１７８】
本発明は更に、循環系の疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の本発明の組成物を必要とするホニュウ動物に対して投与することを含んで成る方法をも包含する。
【０１７９】
医薬組成物は１以上の希釈剤又は賦形剤の例えば、担体、充填剤、バルキング剤、結合剤、湿潤剤、錠剤分解促進剤、界面活性剤、潤滑剤などが挙げられる。当業界で共通する公知且つ幅広く使用されている全ての賦形剤が医薬組成物中で使用されてよい。担体としては、限定されないが、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース、及びケイ酸が挙げられるがそれらに限定はされない。結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、シンプルシロップ（ｓｉｍｐｌｅ ｓｙｒｕｐ）、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシルメチルセルロース、シェラク（ｓｈｅｌａｃ）、メチルセルロース、リン酸カリウム、及びポリビニルピロリドンが挙げられるがそれらに限定されない。錠剤分解促進物質としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、アガー粉末、ラミナリア粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、デンプン、及びラクトースが挙げられるがそれらに限定されない。分解促進阻害物質としては、白糖、ステアリン、ココナッツバター、及び水素化された油が挙げられるがそれらに限定されない。吸収促進剤としては、第四アンモニウム塩基、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがそれらに限定されない。湿潤剤としては、グリセリン及びデンプンが挙げられるがそれらに限定されない。吸収剤としては、デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、及びコロイド状ケイ酸が挙げられるがそれらに限定されない。使用される流動促進剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、シュウ酸粉末、及びポリエチレングリコールが挙げられるがそれらに限定されない。錠剤は更に、共通の公知のコーティング物質でコーティングされてよく、例えば、糖コーティングした錠剤、ゼラチンフィルムでコーティングした錠剤、腸溶性コーティングした錠剤、フィルムコーティングした錠剤、二層錠剤、及び多層錠剤が挙げられる。
【０１８０】
本発明の１つの実施態様は、医薬組成物を調製する方法に向けられており、当該方法は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明によって包含された結晶のいずれかを組み合わせることを含んで成る。様々な型の投与形態がこの方法から、治療目的に応じて調製されてよく、それは例えば、錠剤、ピル、粉末、液体、溶液、懸濁、エマルション、顆粒、カプセル、座薬、注射調製物（溶液及び懸濁）などである。
【０１８１】
医薬組成物を錠剤化する場合、当業界で共通する公知の全ての賦形剤が使用されてよい。例えば、担体としては、ラクトース、デンプン、ココナッツバター、硬化植物油、カオリン及びタルクなどが挙げられるがそれらに限定されない。結合剤としては、アラビアガム粉末、トラガカントガム粉末、ゼラチン、及びエタノールが挙げられるがそれらに限定されない。錠剤分解促進物質としては、アガー、及びラミナリアが挙げられるがそれに限定されない。
【０１８２】
医薬組成物を座薬の形状にするために、当業界で共通する公知の全ての賦形剤が使用されてよい。例えば、賦形剤としては、ポリエチレングリコール、ココナッツバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、及び合成グリセリドが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１８３】
注射可能医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁は滅菌され、そして好適に血液に対して等張であるように調製される。注射製剤は、当業界で共通して使用される担体を使用してよい。例えば、注射可能調製物のための担体としては、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシイソステアリルアルコール、ポリオキシイソステアリル、及びポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルが挙げられるがそれらに限定されない。当業者は、実験を殆どしない又は全くしなくとも、注射可能調製物を等張にするために必要な塩化ナトリウム、グルコース、又はグリセリンの量を容易に決定できるだろう。更なる成分の例えば、可溶化剤、緩衝剤、及び鎮痛剤も加えられてよい。もし必要なら、着色剤、防腐剤、香料、調味料、甘味剤、及び他の医薬も、循環系の疾患を治療する間に所望の調製物に対して加えられてよい。
【０１８４】
本発明の循環系の疾患を治療するための医薬組成物を投与する方法は、特に限定されてはおらず、年齢、性別、及び患者の症状に依存して、様々な調製物において投与されてよい。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁、エマルション、顆粒及びカプセルが経口的に投与されてよい。注射製剤は、個々に又は注射輸液の例えば、グルコース溶液及びアミノ酸溶液と混合されて静脈内に投与されてよい。もし必要であれば、注射調製物は、単独で筋内に、皮内に、皮下又は腹膜内に投与されてよい。座薬は直腸に対して投与されてよい。
【０１８５】
循環系を治療するための医薬組成物中に含まれた治療上有効な量のカンデサルタンシレキセチルは、循環系に関連した症状を治療、改善、又は軽減するために十分な用量であるべきだ。本発明の、循環系疾患を治療するための医薬組成物の投与量は、使用の方法、年齢、性別、及び患者の状態に依存するだろう。典型的に、約４ｍｇ〜３２ｍｇのカンデサルタンシレキセチルが投与形態単位に含まれていてよい。
【０１８６】
本発明は初手の好適な実施態様を参照に記載されているが、他の実施態様も、当業者には、本明細書を考慮することで明らかだろう。本発明は、多形結晶及びそれらを調製するための方法を詳細に記載した下の実施例を参照することによって更に特定されるだろう。当業者には、材料と方法の両方に対する変更が本発明の範囲を逸脱することなく行われてよいことが明らかだろう。
【実施例】
【０１８７】
実施例
カンデサルタンシレキセチル結晶をＳｃｉｎｔａｇＸ線粉末回折計モデルＸ’ＴＲＡ、Ｃｕ−管固体状態検出器を使用して同定した。サンプルホルダーは丸い標準的なアルミニウムサンプルホルダーであり、２５（直径）×０．５ｍｍ（深さ）のキャビティーを伴うラフゼロバックグランド石英プレートを伴っていた。走査パラメーターは範囲：２〜４０であり、ある場合は２〜３０度２θ；走査モード：連続走査；段階サイズ：０．０５度；及び３度／分の速度であった。
【０１８８】
典型的に、熱重量分析（ＴＧＡ）によって乾燥減量（Ｌ．Ｏ．Ｄ．）を測定するために、試料を約２５℃〜２００℃へ、加熱速度約１０℃／分で、窒素ガスを流速４０ｍｌ／分でパージングしながら加熱した。
【０１８９】
実施例１：非晶質カンデサルタンシレキセチルの調製
カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶（０．５ｇ）をガラス容器に置き、そして静電オーブン（ｓｔａｔｉｃ ｏｖｅｎ）中、約１００℃で約１３時間に渡り加熱し、非晶質カンデサルタンシレキセチルを獲得した。この方法を、Ｖ、ＩＸ、ＸＩ及びＸＩＶ型結晶でも行い、非晶質カンデサルタンシレキセチルを獲得した。
【０１９０】
実施例２：非晶質カンデサルタンシレキセチルの調製
カンデサルタンシレキセチル（５ｇ）をジオキサン（１５．５ｇ）に溶かして約６０℃〜６２℃の温度に加熱し、溶液を形成させた。溶液を水（５０ｇ、約２０℃〜２５℃）に対して注いだ場合、粘性の塊として固体が形成された。その後、この溶液を撹拌して最初に約５℃〜７℃に約３０分に渡り冷却し、そして−１０℃〜０℃に約３０分に渡り冷却し、当該溶液内で沈殿を形成させた。沈殿をろ過にとって回収し、そしてフィルター上で約２時間に渡り乾燥させ、そして湿った非晶質形態（７ｇ）を獲得した。湿った非晶質形態の一部（４．６３ｇ）を減圧、２０ｍｂａｒ下、約５０℃〜５２℃で２時間に渡り乾燥させ、非晶質形態（３．４１ｇ）を獲得した。
【０１９１】
実施例３：カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチル（５ｇ）をブタノール（６４．７ｇ）中にアルゴンの下で溶かし、そして約６２℃〜６４℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液を２０℃〜２５℃に冷却して約１２時間に渡り撹拌し、その後沈殿が形成された。この沈殿をろ過によって回収して（湿った）Ｉ型結晶を獲得した。
【０１９２】
実施例４：カンデサルタンシレキセチル形態Ｉの調製
実施例３の手順を様々な溶媒及び温度を使用して繰り返した。一般に、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）を溶媒中に溶かして、当該混合物をある温度に加熱して溶液を形成させ、当該溶液を約２０℃〜２５℃の温度に冷却し、そして当該温度を沈殿が形成されるまで（時間）維持し、当該沈殿をろ過によって回収し、そして沈殿を乾燥させた。任意に、もし必要なら、任意に当該沈殿を洗浄してもよい。結果を表１にまとめている。
【０１９３】
【表２】
【０１９４】
実施例５：カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）を溶媒中に溶かして、溶液を形成させた。水を当該溶液に対して沈殿が形成されるまで滴下して加えた。この溶液を約２０℃〜２５℃に冷却して撹拌した（時間１）。その後、この溶液を氷水で約０℃に冷却して撹拌した（時間２）。沈殿をろ過によって回収し、そして減圧下（３０ｍｂａｒ）で乾燥させ、Ｉ型結晶を獲得した。任意に、もし必要なら、任意に当該沈殿を、乾燥前に洗浄（２０ｍｌ）してもよい。結果を表２にまとめている。
【０１９５】
【表３】
【０１９６】
実施例６：カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）をアセトン中に溶かして６２℃〜６４℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液を水（５０ｇ、約２０℃〜２５℃）に注いで沈殿を形成させた。この溶液を３０分に渡り撹拌して粘性の塊を獲得し、次いで約３０分に渡り０℃に冷却した。この沈殿をろ過によって回収し、そしてフィルター上で約０．５〜１時間に渡り乾燥させ、湿試料Ｉ型結晶を獲得した。それを２０ｍｂａｒ、５０℃〜５２℃で乾燥させて一定重量にし、Ｉ型結晶を獲得した。
【０１９７】
実施例７：カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶（０．５ｇ）をガラス容器に配置し、そして静電オーブン中約１００℃で約１３時間に渡り加熱してカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を獲得した。この方法をＶＩＩＩ型結晶でも行った。
【０１９８】
実施例８：カンデサルタンシレキセチルＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＶ型結晶（３．２６ｇ）を約２０℃〜約２５℃で２４時間に渡り水（６０ｇ）で破砕して沈殿を形成させた。この沈殿をろ過によって回収してフィルター上で約３０分に渡り乾燥させ、ＩＩ型結晶を獲得した。
【０１９９】
実施例９：カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）をアルゴン下で溶媒中に溶かして５５℃〜５６℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液をろ過して、約２５℃〜２７℃へ冷却し、そして約２時間に渡り撹拌し、その時間の間に沈殿が形成された。この沈殿をろ過によって回収し、洗浄して、フィルター上約１５分に渡り乾燥させ、ＩＩＩ型結晶を獲得した。溶媒がアセトンである場合（１７．４ｇ）、第一の冷却後に、溶液を約０℃〜５℃で約１時間に渡り撹拌した。この方法によりＩＩＩ型結晶（５．３５ｇ）を獲得した。溶媒がＴＨＦ（７ｇ）である場合、この方法によりＩＩＩ型結晶（４．７ｇ）を獲得した。
【０２００】
この方法をＴＨＦで繰り返したが、水（５ｇ）を溶液に対して加えて当該溶液を撹拌しながら最初に約１時間に渡り約２０℃〜２５℃に冷却し、次いで約５℃〜７℃に冷却し、そしてその後約４４時間に渡り４℃〜８℃に冷却した。沈殿が形成され、そしてそれをろ過によって回収し、そしてフィルター上約３０分に渡り乾燥させてＩＩ型結晶及びＩＩＩ型結晶を獲得した。沈殿混合物を減圧下（１０ｍｂａｒ）、約５０℃〜５２℃で乾燥させＩＩＩ型結晶を獲得した。
【０２０１】
実施例１０：カンデサルタンシレキセチルＩＶ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶（１．７８ｇ）を減圧下（２０ｍｂａｒ）、約４８℃〜５０℃で乾燥させて一定重量にし（約３０分）、ＩＶ型結晶（１．６２ｇ）を獲得した。
【０２０２】
実施例１１：カンデサルタンシレキセチルＶ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶（２．０９ｇ）を減圧下（２０ｍｂａｒ）、約４８℃〜５０℃で乾燥させて一定重量にし（約１時間）、Ｖ型結晶（１．８６ｇ）を獲得した。
【０２０３】
実施例１２：カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）をアルゴン下でＤＣＭ（６．６ｍｌ）中に溶かして約２０℃〜２５℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液に対してヘプタン（９ｍｌ）を徐々に加えて、この溶液を約０℃〜５℃に冷却し、そして約１５分に渡り沈殿が形成されるまで撹拌した。この溶液を約２５℃〜２７℃に加温した。沈殿をろ過によって回収し、ヘプタン（１０ｍｌ）で洗浄し、そしてフィルター上約３０分に渡り乾燥させてＶＩ型結晶を獲得した。
【０２０４】
実施例１３：カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶（２．０５ｇ）を減圧下（２０ｍｂａｒ）、約４８℃〜５０℃で乾燥させて一定重量にし（約１時間）、ＶＩＩ型結晶（１．９０ｇ）を獲得した。
【０２０５】
実施例１４：カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）により５０℃で１時間に渡り粉砕した。懸濁を約２０℃〜約２５℃に冷却して沈殿を形成した。この沈殿をろ過によって回収し、フィルター上で約３０分に渡り乾燥させ、ＶＩＩ型結晶を獲得した。
【０２０６】
この手順を、Ｉ型結晶をトルエン（５０ｍｌ）中で溶かし、そして約６０℃〜６２℃に約２４時間に渡り加熱することによって繰り返した。沈殿を回収してフィルター上で乾燥させて湿ＶＩＩ型結晶（４．２６ｇ）を獲得した。湿ＶＩＩ型結晶（１．７３ｇ）の一部分を減圧下（３０ｍｂａｒ）、約５０℃〜５２℃で乾燥させて一定重量にし、乾燥ＶＩＩ型結晶（１．７３ｇ）を獲得した。
【０２０７】
実施例１５：カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチル（１ｇ）をＤＣＭ（１．９ｇ）中に約２０℃〜２５℃で溶かして、溶液を形成させ、しかる後にブタノール（８．１ｇ）を添加した。この溶液を約−１１℃〜−１４℃で６日に渡り沈殿が形成される迄維持した。この沈殿をろ過（約５時間）によって回収し、そしてフィルター上約３０分に渡り乾燥させてＶＩＩ型結晶を獲得した。
【０２０８】
実施例１６：カンデサルタンシレキセチルＶＩＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）をアルゴン下ＭＥＫ（２１．１ｇ）中に溶かして約６０℃〜約６２℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液をろ過し、最初に約２５℃〜２７℃に冷却せしめ、そして約４℃〜６℃へと４８時間に渡り冷却し、その後沈殿が形成された。この沈殿をろ過によって回収してフィルター上約３０分に渡り乾燥させてＶＩＩＩ型結晶（２．８８ｇ）を獲得した。
【０２０９】
実施例１７：カンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）を第一の溶媒中に溶かして溶液を形成させ、そして第二の溶媒を約２５℃で滴下して加えた。この溶液を０℃に氷浴中で冷却し、第三の溶媒を加えた。この溶液を沈殿が形成される迄冷却した。沈殿をろ過によって回収し、そして減圧下（３０ｍｂａｒ）で乾燥させてＩＸ型結晶を獲得した。結果を下の表３にまとめている。
【０２１０】
【表４】
【０２１１】
実施例１８：カンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶（０．５ｇ）をガラス容器中において静電オーブン中約１００℃で１３時間に渡り加熱し、カンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を獲得した。
【０２１２】
実施例１９：カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）をジオキサン（２５ｍｌ）中に溶かして、約５０℃へと加熱し、そしてこの溶液に対して水（１５ｍｌ）を沈殿が形成され始める迄滴下して加えた。この溶液を撹拌し、そして冷却して約３０分に渡り約２５℃にし、そして氷水で冷却して約１時間に渡り撹拌した。沈殿をろ過によって回収し、フィルター上水（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下（３０ｍｂａｒ）、４０℃〜４５℃で約２時間に渡り乾燥させ、Ｘ型結晶を獲得した。
【０２１３】
実施例２０：カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させた。この溶液を２０℃〜２５℃で約１〜３週に渡り維持して沈殿を形成させた。この沈殿をろ過によって回収し、そしてフィルター上で乾燥させてＸ型結晶を獲得した。カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（２ｇ）から、２５℃で１週間後、Ｘ型結晶が収率６５．５％においてもたらされた。３週に渡り放置した場合、ジオキサン（２５．４ｇ）中、カンデサルタンシレキセチル（４ｇ）からＸ型結晶（２．８７ｇ）がもたらされた。
【０２１４】
実施例２１：カンデサルタンシレキセチルＸＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）を第一の溶媒中に溶かして第二の溶媒をこの溶液に対して２５℃で滴下して加えた。この溶液を氷浴中で冷却して沈殿を形成させた。この沈殿をろ過によって回収し、そして減圧下（３０ｍｂａｒ）、５０℃で乾燥させてＸＩ型結晶を獲得した。結果を下の表４にまとめている。
【０２１５】
【表５】
【０２１６】
実施例２２：カンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（２．５ｇ）を約２５℃でＤＣＭ（３．５ｍｌ）に溶かして溶液を形成させ、そして酢酸イソアミル（３５ｍｌ）を滴下して加えた。この溶液を氷浴中で冷却し、そして約３時間に渡り撹拌して沈殿を獲得した。この沈殿をろ過によって回収し、そして減圧下（３０ｍｂａｒ）、５０℃で約７．５時間に渡り乾燥させ、ＸＩＩＩ型結晶を獲得した。
【０２１７】
実施例２３：カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）を約２５℃でＤＣＭ（６．６ｍｌ）に溶かして溶液を形成させ、そしてトルエン（１５ｍｌ）を滴下して加えた。この溶液を氷浴中で冷却し、そしてトルエン（３ｍｌ）を沈殿が形成される迄序々に加えた。この溶液を約−１０℃で約２時間に渡り冷却した。沈殿をろ過によって回収し、フィルター上トルエン（５ｍｌ）で洗浄し、そして当該フィルター上約３０分に渡り乾燥させてＸＩＶ型結晶を獲得した。
【０２１８】
実施例２４：結晶化によるＸＩＶ型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＩＶ型結晶（４３．７５ｇ 湿）を無水エタノール中（２１５〜３６３ｍＬ、６〜１０体積）に４０〜６０℃で溶かした。この溶液をろ過してリアクターに戻し、−１５℃〜５℃に冷却し、そしてこの温度で約２〜２４時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、冷無水エタノール（２３〜３５ｍＬ）で洗浄して５０℃／１０ｍｂａｒで乾燥させて一定重量にしてＩ型結晶を獲得した。
【０２１９】
実施例２５：再スラリー化によるＸＩＶ型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＩＶ型結晶（乾燥ベースで４０ｇ、Ｌ．Ｏ．Ｄ．＜１５％）を、無水エタノール（２４４ｍｌ、６ｍｌ／ｇ）中２５℃で１〜２０時間に渡り再スラリー化した。この溶液を−１０℃〜１０℃に冷却して、この温度で１〜７２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して、冷無水エタノール（８０ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃／１０ｍｂａｒで乾燥させて一定重量にしてＩ型結晶を獲得した。
【０２２０】
実施例２６：カンデサルタンシレキセチルＸＶ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチル結晶（Ｃ）（５ｇ）をクロロホルム（７．５ｍｌ）に２５℃で溶かして溶液を形成させ、そしてアセトニトリル（５５ｍｌ）を滴下して加えた。この溶液を氷浴中で沈殿が形成され始まる迄冷却した。この溶液を約２時間に渡り撹拌した。沈殿をろ過によって回収して、フィルター上で冷アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、減圧下（３０ｍｂａｒ）、４５℃で約１時間に渡り撹拌し、ＸＶ型結晶（３．７ｇ）を獲得した。
【０２２１】
実施例２７：カンデサルタンシレキセチルＸＶＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶（０．５ｇ）をガラス容器に配置し、そして静電オーブン中、約１００℃で約１３時間に渡り加熱してカンデサルタンシレキセチルＸＶＩ型結晶を獲得した。
【０２２２】
実施例２８：カンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶（０．５ｇ）をガラス容器に配置し、そして静電オーブン中、約１００℃で約１３時間に渡り加熱してカンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩ型結晶を獲得した。この手順をＸＶ型結晶でも行った。
【０２２３】
実施例２９：カンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）をＴＨＦ（８．９ｇ）中に溶かして約６０℃〜６２℃に加熱し溶液を形成させた。この溶液を冷水（５０ｇ、約５℃）へと注いで沈殿を形成した。この溶液を約５℃〜７℃に冷却して約１時間に渡り撹拌した。この沈殿をろ過により回収してフィルター上で約３０分に渡り乾燥させ、ＸＶＩＩＩ型結晶を獲得した。
【０２２４】
実施例３０：カンデサルタンシレキセチルＸＩＸ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチル（５ｇ）をアセトニトリル（８６．５ｇ）中に溶かし、そして約６０℃〜６４℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液を冷水（２５０ｇ、約０℃〜５℃）に対して注いで沈殿を形成させた。この溶液を０℃〜５℃で約１時間に渡り撹拌した。この沈殿をろ過によって回収して、フィルター上、約３０分に渡り乾燥させ、湿ＸＩＸ型結晶（５．８３ｇ）を獲得した。湿ＸＩＸ型結晶（３．１６ｇ）の一部を減圧下（２０ｍｂａｒ）、約５０℃〜５２℃で乾燥させ、一定重量にしてＸＩＸ型結晶（２．６３ｇ）を獲得した。
【０２２５】
実施例３１：カンデサルタンシレキセチルＸＸ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチル（５ｇ）をクロロホルム（７．５ｍｌ）中に約２５℃で溶かし、溶液を形成させ、そしてアセトニトリル（５５ｍｌ）を滴下して加えた。この溶液を氷浴中で沈殿が形成され始まるまで冷やし、そしてこの溶液を約２時間に渡り撹拌した。沈殿をろ過によって回収し、フィルター上、冷アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、ＸＸ型結晶を獲得した。
【０２２６】
実施例３２：カンデサルタンシレキセチルＸＸＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチル（２ｇ）をＴＨＦ（５．２ｇ）中に２０℃〜２５℃で溶かして溶液を形成させた。この溶液をろ過して約３週に渡り２０℃〜２５℃で維持し、沈殿を形成させた。この沈殿をろ過によって回収し、フィルター上で３０分に渡り乾燥させ、ＸＸＩ型結晶（２．１２ｇ）を獲得した。
【０２２７】
実施例３３：カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶の調製
粗製のカンデサルタン（３１ｇ）をメタノール（１９８ｍｌ）中に５０℃で溶かし、この溶液をろ過してリアクターに戻し、この溶液を−５℃〜５℃に冷却して、約１６時間に渡りこの温度で維持し、固体をろ過によって回収し、そして冷メタノール（１８．６ｍｌ）で洗浄してＸＸＩＩ型結晶を獲得し、それを５０℃、１０ｍｂａｒで、一定重量になる迄乾燥させてＸＸＩＩ型結晶（２５．４ｇ、８１．１％）を獲得した。
【０２２８】
本明細書中で使用している場合、「粗製のカンデサルタン」とは、微量のトルエンを含有するカンデサルタンを意味し、ここでトルエンは、当業者が、不純物であると認識するだろう量で存在している。
【０２２９】
実施例３４：結晶化によるＸＸＩＩ型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＸＩＩ型結晶（２５ｇ、湿）を無水エタノール（９０〜２８０ｍｌ、５〜１０体積）に４０〜６０℃で溶かした。この溶液をろ過してリアクター中に戻し、−１５℃〜５℃に冷却し、そしてこの温度で約２〜２４時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、無水エタノール（２０〜３５ｍｌ）で洗浄して、白色固体を獲得し、それを５０℃／１０ｍｂａｒで一定重量へと乾燥させて、Ｉ型結晶を獲得した。
【０２３０】
実施例３５：再スラリー化によるＸＸＩＩ型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＸＩＩＩ型結晶（乾燥ベースで２０ｇ、Ｌ．Ｏ．Ｄ．＜１５％）を無水エタノール（１００ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）中２５℃で約１〜２０時間に渡り再スラリー化した。この溶液を−１０℃〜１０℃で冷却してこの温度で１〜７２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して、冷無水エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｉ型結晶を獲得した。
【０２３１】
実施例３６：カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶の調製
トリチルカンデサルタンシレキセチル（ＴＣＳ、３５０ｇ、４１０．３ｍｍｏｌ）、トルエン（１０５０ｍｌ）、メタノール（２１００ｍｌ）、及び（１７．５ｍｌ）を約３時間に渡り還流させた（ＨＰＬＣコントロール）。この溶媒を４５℃、９０ｍｂａｒで蒸発させ、残留物を粘性油として獲得し、残留物を５０℃で、トルエン／メタノール（１０４１ｇ、９５：５ｗ／ｗ）の混合物に溶かして１３９１ｇの透明な溶液を獲得した。
【０２３２】
２３０ｇのこの溶液を冷却して約３５℃〜約４５℃にして、次いでＣＮＳ結晶無水物を播種した。混合物を−５℃〜５℃の温度に冷却して；この溶液をこの温度で１時間に渡り維持し；沈殿した固体をろ過によって回収し、トルエンとメタノールの冷混合物（３５ｍｌ、９５：５ｗ／ｗ）で洗浄し、ＸＸＩＩＩ型結晶を獲得し、それを５０℃、１０ｍｂａｒで重量が一定になる迄乾燥させ、白色固体（３３．６６ｇ、８９．１％）ＸＸＩＩＩ型結晶を獲得した。
【０２３３】
実施例３７：結晶化によるＸＸＩＩＩ型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＸＩＩＩ型結晶（３３ｇ、湿）を無水エタノール（１７０〜２８０ｍｌ、６〜１０体積）に４０〜６０℃で溶かした。この溶液をろ過してリアクター中に戻し、−１５℃〜５℃に冷却し、そしてこの温度で約２〜２４時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、無水エタノール（２０〜３５ｍｌ）で洗浄して、それを５０℃／１０ｍｂａｒで一定重量へと乾燥させて、Ｉ型結晶を獲得した。
【０２３４】
実施例３８：再スラリー化によるＸＸＩＩＩ型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＸＩＩＩ型結晶（乾燥ベースで４０ｇ、Ｌ．Ｏ．Ｄ．＜１５％）を無水エタノール（２４１ｍｌ、６ｍｌ／ｇ）中２５℃で約１〜２０時間に渡り再スラリー化した。この溶液を−１０℃〜１０℃で冷却してこの温度で１〜７２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して、冷無水エタノール（４０ｍｌ）で洗浄し、５０℃／１０ｍｂａｒで乾燥させて一定重量にしてＩ型結晶を獲得した。
【０２３５】
実施例３９：カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶の調製
トリチルカンデサルタンシレキセチル（ＴＣＣ、３０．０ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）、トルエン（１８０ｍｌ）、メタノール（１８０ｍｌ）、及び水（１．６ｍｌ）を約１３時間に渡り還流させた（ＨＰＬＣコントロール）、そしてこの溶媒を６０℃／３０ｍｂａｒで蒸発させ、残留物を粘性油として獲得した。
【０２３６】
残留物の一部（１０．４ｇ）を５０℃で、トルエン／メタノール（２０．８ｇ、９：１、ｗ／ｗ）の混合物に溶かした。この溶液を４〜８℃で約１７時間に渡り維持し、沈殿した固体をろ過し、フィルター上、トルエン／メタノールの混合物（５．０ｇ、９：１ｗ／ｗ）でろ過し、５０℃／１０ｍｂａｒで一定重量になる迄乾燥させ、白色固体（５．５ｇ、７８．６％）としてＸＩＶ−１型結晶を獲得した。
【０２３７】
実施例４０：カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶の調製
トリチルカンデサルタンシレキセチル（ＴＣＣ、３０．０ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）、トルエン（１８０ｍｌ）、メタノール（１８０ｍｌ）、及びギ酸（１．６ｇ）を約１０時間に渡り還流させ（ＨＰＬＣコントロール）、この溶媒を６０℃／３０ｍｂａｒで蒸発させ、残留物を粘性油として獲得した。
【０２３８】
この残留物を、トルエン／メタノール（７３．０ｇ、９：１ｗ／ｗ）の混合物に溶かしてこの溶液を４〜８℃で約２２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過し、フィルター上トルエン／メタノールの冷混合物（１５．０ｇ、９：１ｗ／ｗ）で洗浄し、そして５０℃／１０ｍｂａｒで一定重量になる迄乾燥させ、白色固体（１６．９ｇ、７８．６％）としてＸＩＶ−１型結晶を獲得した。
【０２３９】
実施例４１：カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶の調製
トリチルカンデサルタンシレキセチル（ＴＣＣ、３０．０ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）、トルエン（１８０ｍｌ）、メタノール（１８０ｍｌ）、及びギ酸（１．６ｇ）及び水（０．６３ｇ）の溶液を約１０時間に渡り還流させ（ＨＰＬＣコントロール）、この溶媒を６０℃／３０ｍｂａｒで蒸発させ、残留物を粘性油（約３１ｇ、カンデサルタンの理論上の収率は２１．４７ｇ）として獲得した。
【０２４０】
残留物の一部（１０．８ｇ）を５０℃で、トルエン／メタノール（２１．６ｇ、８：２、ｗ／ｗ）の混合物に溶かしてこの溶液を４〜８℃で約１７時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、フィルター上トルエン／メタノールの混合物（５．０ｇ、８：２ｗ／ｗ）の混合物で洗浄し、５０℃／１０ｍｂａｒで一定重量になる迄乾燥させ、白色固体（４．７ｇ、６３．０％）、ＨＰＬＣによる純度９７．６６％のＸＩＶ−１型結晶を獲得した。
【０２４１】
残留物の一部（１０．１ｇ）を５０℃で、トルエン／メタノール（２０．２ｇ、７．５：２．５ｗ／ｗ）の混合物に溶かし、この溶液を４〜８℃で約１７時間に渡り維持し、この後−１１℃〜−１３℃で約６時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過し、フィルター上トルエン／メタノールの混合物（５．０ｇ、７．５：２．５ｗ／ｗ）の混合物で洗浄し、５０℃／１０ｍｂａｒで一定重量になる迄乾燥させ、白色固体（４．８ｇ、６７．０％）のＸＩＶ−１型結晶を獲得した。
【０２４２】
実施例４２：結晶化によるＸＩＶ−１型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＸＶ−１型結晶（３５ｇ、湿）を無水エタノール（１７０〜２８０ｍｌ、６〜１０体積）に４０〜６０℃で溶かした。この溶液を−１５℃〜５℃に冷却し、そしてこの温度で約２〜２４時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、無水エタノール（２３〜３５ｍｌ）で洗浄して、そして５０℃／１０ｍｂａｒで一定重量へと乾燥させて、Ｉ型結晶を獲得した。
【０２４３】
実施例４３：再スラリー化によるＸＩＶ−１型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＩＶ−１型結晶（乾燥ベースで４４５ｇ、Ｌ．Ｏ．Ｄ．＜１７％）を無水エタノール（２６７０ｍｌ、６ｍｌ／ｇ）中２５℃で約１〜２０時間に渡り再スラリー化した。この溶液を−１０℃〜１０℃で冷却してこの温度で１〜７２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、冷無水エタノール（４５０ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃／１０ｍｂａｒで乾燥させて一定重量にしＩ型結晶を獲得した。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００５年２月１１日に提出されたＰＣＴ国際出願（番号未定）；２００５年２月１１日に提出された米国特許出願（番号未定）の優先権を主張し；そして本願は、２００４年２月１１日に提出された米国仮出願第６０／５４４，１３１号；２００４年５月１９日に提出された第６０／５７２，６７２号；２００４年８月３日に提出された第６０／６０７，１８０号；及び２００４年８月２８日に提出された第６０／６１３，６９８号の優先権を主張し；その内容の全ては本明細書中参照によって組み込まれている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、カンデサルタンシレキセチルの多形及びそれらを調製するための方法に関連する。本発明は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と１以上の本発明のカンデサルタンシレキセチル結晶を組み合わせることによって調製された医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
カンデサルタンは、長期に渡り作用する、有力な、選択的ＡＴ１サブタイプアンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストである。カンデサルタンは、とりわけ、循環系の疾患の例えば、高血圧疾患、心臓疾患（例えば、心臓肥大、心機能障害、心筋梗塞など）、動悸、脳出血、及び腎炎などを治療するための有用な治療剤である。カンデサルタンには高い効能があることが求められるが、経口的に投与された場合、吸収されるに乏しい。それ故に、プロドラッグカンデサルタンシレキセチルが開発された。カンデサルタンシレキセチルは、胃腸管からの吸収の間に迅速且つ完全にカンデサルタンへと加水分解される。カンデサルタンの化学名は：２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸である。カンデサルタンシレキセチルの化学名は：（±）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレートである。カンデサルタンシレキセチルは白〜オフホワイトの粉末であり、そして驚くほど水及びエタノールに可溶性である。カンデサルタンシレキセチルは、分子のエステル部分に不斉中心を含み、ラセミ混合物として売られている。
【０００４】
【化１】
【０００５】
アンジオテンシンＩＩは、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ、キナーゼＩＩ）によって触媒される反応においてアンジオテンシンＩから形成される。アンジオテンシンＩＩは、レニン−アンジオテンシン系の主要な抑制因子であり、血管収縮、アルドステロンの合成と放出の刺激、心臓刺激、及びナトリウムの腎再吸収などの効果を伴う。アンジオテンシンＩＩは、ある人が水分吸収、ナトリウム摂取の状態における変動及び他の生理的変化にあるにもかかわらず血圧を一定に保つのを助ける。アンジオテンシンＩＩは、ナトリウムの腎臓による排出を抑制すること、ノルフェドリン再吸収を抑制すること及びアルドステロン生合成を刺激することなど調節の仕事をもする。カンデサルタンは、多くの組織、例えば、心臓平滑筋及び副腎において、アンジオテンシンＩＩがＡＴ1レセプターに対して結合することを選択的に遮断することによって、アンジオテンシンＩＩの血管収縮及びアルドステロン分泌効果を遮断する。カンデサルタンは、ＡＴ1レセプターに対して結合するアンジオテンシンＩＩを抑制することによって、ＡＴ1レセプターが介在する血管収縮を中断させる。アンジオテンシンＩＩによって血管収縮を遮断させることは、高血圧を伴う患者に対して有利であることが発見されてきた。米国食品医薬局は、カンデサルタンを高血圧の治療のために単独でかあるいは他の抗高血圧剤との組み合わせにおいて承認している。
【０００６】
米国特許第５，１９６，４４４号は、カンデサルタンシレキセチルの１つの結晶形態のＣ型結晶（Ｉ型結晶）に関連する。この特許は、エステル化を可能にする酸性条件下でＩ型結晶を生産するための方法にも関連する。
【０００７】
カンデサルタンシレキセチルの治療効果は、製品へのより一層効率的な合成経路に対する要請、並びにカンデサルタンシレキセチルを、精製法のコストもしくは時間を増やしうる更なる化合物のロスもしくは余分な生成段階を伴わずに、高収率且つ高純度で提供する精製法に対する要請を生み出す。従って、この要請に応じるために、本発明は、新規カンデサルタンシレキセチル多形及びカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法を供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国仮出願第６０／５４４，１３１号
【特許文献２】米国仮出願第６０／５７２，６７２号
【特許文献３】米国仮出願第６０／６０７，１８０号
【特許文献４】米国仮出願第６０／６１３，６９８号
【特許文献５】米国特許第５，１９６，４４４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、結晶質カンデサルタンシレキセチル溶媒和物を包含する。
【００１０】
前記カンデサルタンシレキセチルは、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／ヘプタン、トルエン、メチルエチルケトン、ジオキサン／水、クロロホルム／ヘプタン、ジクロロメタン／酢酸イソアミル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン／水、アセトニトリル／水、クロロホルム／アセトニトリル、メタノール又はトルエン／メタノールの溶媒和物であってよい。
【００１１】
本発明の１つの実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、
カンデサルタンシレキセチルをある溶媒に溶かしてある溶液を形成させ；
当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈澱させる、
ことを含んで成り、ここで当該溶媒は、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、Ｃ3〜Ｃ8エステル、又はアセトニトリルのうちの少なくとも１つである。
【００１２】
好適な溶媒は、ブタノール、メタノール、イソプロパノール、エタノール、酢酸エチル又はアセトニトリルのうちの少なくとも１つである。好適に、段階（ｂ）の溶液は、約４５℃〜約７０℃の温度で、そして一層好適には還流温度で加熱されている。この方法は、更にカンデサルタンシレキセチルを約３５℃〜約６０℃の温度で乾燥させることを含んで成る。
【００１３】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための他の方法は、
カンデサルタンシレキセチルをある溶媒に溶かしてある溶液を形成させ；
当該溶液と水を組み合わせて混合物を形成させ；そして
当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させる、
ことを含んで成り、ここで当該溶媒は、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、ケトン、アルキルアミド、又はアセトニトリルのうちの少なくとも１つである。
【００１４】
好適な溶媒は、メタノール、イソプロパノール、エタノール、ブタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリルである。好適に、水を当該溶液に対して滴下して加えている。この方法は更に、当該溶液を、水と組み合わせる前に、約４５℃以上の温度で加熱することを含んで成る。
【００１５】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶又はＶＩＩＩ型結晶を約９０℃〜約１２０℃の温度で約１０時間以上に渡り加熱することを含んで成る。
【００１６】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチル形ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩの少なくとも１つをＣ1〜Ｃ4アルコール中に溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【００１７】
好適なアルコールはエタノールである。好適に、この溶液を、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させるために、約０℃〜約１０℃の温度で冷却している。
【００１８】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ、ＸＩＶ−Ｉ、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩ型結晶のスラリーをＣ1〜Ｃ4アルコール中で調製し；そして当該スラリーからカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を単離することを含んで成る。このスラリーは好適に、約−２０℃〜約２０℃の温度で冷却されている。
【００１９】
本発明の１つの実施態様は、６．１、７．３、１４．２、１７．５及び２２．４度２θ、それら±０．２度２θにおけるＸ線粉末回折ピークを特徴とするカンデサルタンシレキセチル結晶質形態（ＸＩＶ型結晶）を包含する。ＸＩＶ型結晶は、更に、約８．１、１０．４、１５．３、２０．５及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにおけるＸ線粉末回折ピークによって同定されてよい。ＸＩＶ型結晶は、ジクロロメタンの溶媒和物であってよく；ＴＧＡにより約１６重量％のＬ．Ｏ．Ｄを伴う。
【００２０】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタンに溶かして溶液を形成させ；トルエンと当該溶液を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶を沈殿させることを含んで成る方法によって調製したカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶を包含する。
【００２１】
本発明の１つの実施態様は、約７．３、８．２、１４．３、２０．５及び２３．８度２θ、それら±０．２度２θにおけるピークを有するＸ線粉末回折、又は約１７３３、１４７９、１３５９、１２８８、１２５３、及び１０８５ｃｍ-1における特徴的吸収バンドを伴うＦＴＩＲスペクトルのうちの１つを特徴とするカンデサルタンシレキセチル結晶質形態（ＸＩＶ−１型結晶）を含んで成る。ＸＩＶ−１型結晶は、約６．４、９．３、１６．７、２５．３、及び２８．０度２θ、それら±０．２度２θにおけるＸ線粉末回折ピークによって更に同定されてよい。
【００２２】
本発明の他の実施態様は、以下の方法によって調製したカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶を包含する。その方法とは、トルエンもしくはジクロロメタンの第一分量（ｐｏｒｔｉｏｎ）、及び第一のＣ1〜Ｃ4アルコール、酸もしくはその両方中でトリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液を調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルを脱保護し、そしてカンデサルタンシレキセチルを調製し；当該溶液を濃縮して残留物にし；当該残留物とトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールを組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【００２３】
好適に、前記第一又は第二のＣ1〜Ｃ4アルコールはメタノールである。好適な酸はギ酸である。この方法は更に、水とトリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液を組み合わせることを含んで成る。
【００２４】
本発明の１つの実施態様は、約１０．６、１２．１、１７．８、１９．４及び２１．７度２θ、それら±０．２度２θにおけるピークを有するＸ線粉末回折、又は約１７５９、１７２３、１４２９、１３５１、１２７９、及び１０８２ｃｍ-1における特徴的吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルのうちの１つを特徴とするカンデサルタンシレキセチル結晶質形態（ＸＸＩＩ型結晶）を包含する。ＸＸＩＩ型結晶は、約７．１、８．９、１６．３、２０．５、及び２４．０度２θにおけるＸ線粉末回折ピークによって更に同定されてよい。ＸＸＩＩ型結晶はメタノールの溶媒和物であり；約４重量％〜約２０重量％のＴ．Ｇ．ＡによるＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う。
【００２５】
本発明の他の実施態様は、以下の方法によって調製したカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を包含する。その方法とは、粗製のカンデサルタンをＣ1〜Ｃ4アルコールに溶かして溶液を形成させ；当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。好適なアルコールはメタノールである。
【００２６】
本発明の１つの実施態様は、約６．０、１２．０、１８．０、２１．０、及び２２．４度２θ、それら±０．２度２θにおけるピークを有するＸ線粉末回折、又は約１７５９、１７２７、１４６４、１４３８、及び１０７１ｃｍ-1における特徴的吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルのうちの１つを特徴とするカンデサルタンシレキセチル結晶質形態（ＸＸＩＩＩ型結晶）を包含する。ＸＸＩＩＩ型結晶は、約１０．３、１６．３、１９．８、２１．６、及び２３．１度２θ、それら±０．２度２θにおけるＸ線粉末回折ピークによって更に同定されてよい。ＸＸＩＩＩ型結晶はトルエン／メタノールの溶媒和物であってよく；約５重量％〜約４５重量％のＴ．Ｇ．ＡによるＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う。
【００２７】
本発明の実施態様は、以下の方法によって調製したカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を包含する。その方法とは、トルエンもしくはジクロロメタンの第一分量、第一のＣ1〜Ｃ4アルコール、及び水中でトリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液を調製し、そしてトリチルカンデサルタンシレキセチルを脱保護し、そしてカンデサルタンシレキセチルを獲得し；当該溶液を濃縮して残留物にし；当該残留物とトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールを組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【００２８】
好適に、前記第一又は第二のＣ1〜Ｃ4アルコールはメタノールである。当該混合物には、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を沈殿させるためにカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を播種してよい。
【００２９】
本発明は次のＸ線粉末回折パターンのピークを特徴とするカンデサルタンシレキセチルをも包含する。６．５、１８．８、２０．３、２１．９、及び２３．６±０．２度２θ；６．１、１０．８、１８．４、２０．０、及び２１．６±０．２度２θ；６．２、６．５、７．３、１２．０、及び１８．３±０．２度２θ；６．５、７．３、９．３、１７．６、及び１９．８±０．２度２θ；７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θ；６．４、１０．２、１７．５、２０．５、及び２３．５±０．２度２θ；６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θ；６．０、１２．１、１８．１、１９．７、及び２１．３±０．２度２θ；６．５、８．５、１８．０、２１．１、及び２４．９±０．２度２θ；６．２、１１．８、１６．５、２０．１、及び２５．７±０．２度２θ；６．３、７．３、２０．０、２１．４、及び２４．３±０．２度２θ；７．０、８．９、１６．７、１７．４、及び１９．４±０．２度２θ；３．６±０．２度２θ；６．２、１０．８、２０．１、２０．７、及び２１．６±０．２度２θ；６．４、７．３、８．２、１４．７、及び１５．７±０．２度２θ；６．３、１２．５、１８．７、２０．３、及び２３．３±０．２度２θ；並びに６．１、７．３、２０．０、２１．６、及び２４．３±０．２度２θ。
【００３０】
本発明は更に他の多形結晶を約５重量％未満有するカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩ型結晶を包含する。
【００３１】
１つの実施態様において、本発明のカンデサルタンシレキセチル結晶に最大約５００ミクロン、好適には最大約２００ミクロン、そして一層好適には最大約５０ミクロンの平均粒度を有する。
【００３２】
他の実施態様において、本発明は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチル結晶を組み合わせることによって調製された医薬組成物を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図２】カンデサルタンシレキセチルＩＶ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図３】カンデサルタンシレキセチルＶ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図４】カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図５】カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図６】カンデサルタンシレキセチルＶＩＩＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図７】カンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図８】カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図９】カンデサルタンシレキセチルＸＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１０】カンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１１】カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１２】カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１３】カンデサルタンシレキセチルＸＶ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１４】カンデサルタンシレキセチルＸＶＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１５】カンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１６】カンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１７】カンデサルタンシレキセチルＸＩＸ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１８】カンデサルタンシレキセチルＸＸ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図１９】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図２０】カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図２１ａ】カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図２１ｂ】カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図２１ｃ】カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図２２】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶のＸ線回折粉末パターンを示す。
【図２３】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図２４ａ】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶の拡大Ｘ線回折粉末パターンを示す。
【図２４ｂ】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶の拡大Ｘ線回折粉末パターンを示す。
【図２４ｃ】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶の拡大Ｘ線回折粉末パターンを示す。
【図２５】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２６】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図２７ａ】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶の拡大したＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図２７ｂ】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶の拡大したＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図２７ｃ】カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶の拡大したＦＴＩＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
発明の詳細な説明
本発明は、カンデサルタンシレキセチル溶媒和物を包含する。
【００３５】
前記カンデサルタンシレキセチルは、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／ヘプタン、トルエン、メチルエチルケトン、ジオキサン／水、クロロホルム／ヘプタン、ジクロロメタン／酢酸イソアミル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン／水、アセトニトリル／水、クロロホルム／アセトニトリル、メタノール又はトルエン／メタノールの溶媒和物であってよい。
【００３６】
本発明は、カンデサルタンシレキセチル結晶及びそれらを調製するための方法を包含する。本発明は、本発明の、粒子の形態にありうるカンデサルタンシレキセチル結晶を含んで成る医薬組成物、及び当該医薬組成物を使用する循環系疾患を治療する方法をも包含する。加えて、本発明は、本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチル結晶と１以上の医薬的に許容できる賦形剤を組み合わせることを含んで成る、医薬組成物を調製する方法をも包含する。
【００３７】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中でＩＩＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約６〜約８重量％である。ＩＩＩ型結晶は、ＴＧＡによる乾燥減量（Ｌ．Ｏ．Ｄ）が約８．６重量％である、アセトンの溶媒和物でありうる。ＩＩＩ型結晶はテトラヒドロフランの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約６重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＩＩＩ型結晶は、約６．５、１８．８、２０．３、２１．９、及び２３．６度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＩＩＩ型結晶は更に、約１２．６、２２．７、２４．６、２５．３、及び２５．９度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１を参照のこと。
【００３８】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＩＶ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を約０．２〜０．３重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約６重量％である。ＩＶ型結晶はテトラヒドロフランの溶媒和物（約７重量％のＴ．Ｇ．ＡによるＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＩＶ型結晶は、約６．１、１０．８、１８．４、２０．０、及び２１．６度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＩＶ型結晶は更に、約７．３、１２．７、２２．５、２３．４、及び２５．８度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図２を参照のこと。
【００３９】
本発明の更なる実施態様は、本明細書中でＶ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約６重量％である。Ｖ型結晶はＴＧＡによる乾燥減量（Ｌ．Ｏ．Ｄ）が約６重量％である、アセトンの溶媒和物でありうる。Ｖ型結晶は、約６．２、６．５、７．３、１２．０、及び１８．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。Ｖ型結晶は更に、約９．２、１３．２、１７．４、２０．０、及び２２．８度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図３を参照のこと。
【００４０】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＶＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．４重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約１７重量％である。ＶＩ型結晶はＴＧＡによる乾燥減量（Ｌ．Ｏ．Ｄ）が約１７重量％である、ジクロロメタン／ヘプタンの溶媒和物でありうる。ＶＩ型結晶は、約６．５、７．３、９．３、１７．６、及び１９．８度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＶＩ型結晶は更に、約１２．６、１４．８、１５．５、２４．０、及び２５．７度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図４を参照のこと。
【００４１】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中でＶＩＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約３〜約７重量％である。ＶＩＩ型結晶はＴＧＡによる乾燥減量（Ｌ．Ｏ．Ｄ）が約７重量％である、トルエンの溶媒和物でありうる。ＶＩＩ型結晶はジクロロメタン／ヘプタンの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約３重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＶＩＩ型結晶は、約７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＶＩＩ型結晶は更に、約８．３、１４．４、１８．８、１９．４、及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図５を参照のこと。
【００４２】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＶＩＩＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．２重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約３〜約４重量％である。ＶＩＩＩ型結晶はＴＧＡによる乾燥減量（Ｌ．Ｏ．Ｄ）が約４重量％である、メチルエチルケトンの溶媒和物でありうる。ＶＩＩＩ型結晶は、約６．４、１０．２、１７．５、２０．５、及び２３．５度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＶＩＩＩ型結晶は更に、約１１．９、１８．９、１９．４、２２．５、及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図６を参照のこと。
【００４３】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＩＸ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．４重量％有する。ＩＸ型結晶は、約６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＩＸ型結晶は更に、約９．２、１０．２、１４．８、１９．１、及び２０．８度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図７を参照のこと。
【００４４】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＸ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を約５〜１１重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約１５〜約１７重量％である。Ｘ型結晶は、ジオキサン／水の溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約１６重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。Ｘ型結晶は、約６．０、１２．１、１８．１、１９．７、及び２１．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。Ｘ型結晶は更に、約１０．８、２０．７、２２．４、２４．９、及び２７．９度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図８を参照のこと。
【００４５】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中でＸＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．７重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約６重量％である。ＸＩ型結晶は、クロロホルム／ヘプタンの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約６重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＩ型結晶は、約６．５、８．５、１８．０、２１．１、及び２４．９度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＩ型結晶は更に、約７．４、１３．４、１５．８、１８．６、及び２２．２度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図９を参照のこと。
【００４６】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＸＩＩＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．２重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約８重量％である。ＸＩＩＩ型結晶は、ジクロロメタン／酢酸イソアミルの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約８重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＩＩＩ型結晶は、約６．２、１１．８、１６．５、２０．１、及び２５．７度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＩＩＩ型結晶は更に、約１０．１、１８．１、２１．３、２３．４、及び２４．６度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１０を参照のこと。
【００４７】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中でＸＩＶ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．３重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約１６重量％である。ＸＩＶ型結晶は、ジクロロメタンの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約１６重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＩＶ型結晶は、約６．１、７．３、１４．２、１７．５、及び２２．４度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＩＶ型結晶は更に、約８．１、１０．４、１５．３、２０．５、及び２５．３度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１１を参照のこと。
【００４８】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中でＸＩＶ−１型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含する。ＸＩＶ−１型結晶はＸ線粉末回折又はＦＴＩＲのうちの少なくとも１つを特徴とする。このＸ線粉末回折パターンは、図１２に実質的に描かれているように約７．３、８．２、１４．３、２０．５、及び２３．８度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有する。ＸＩＶ−１型結晶は更に、約６．４、９．３、１６．７、２５．３、及び２８．０度２θにおけるＸ線粉末回折ピークを更に特徴とする。ＦＴＩＲスペクトルは、約１７３３、１４７９、１３５９、１２８８、１２５３、及び１０８５ｃｍ-1に特徴的吸収バンドを有する。図２０及び図２１のａ〜ｃ（拡大図）を参照のこと。
【００４９】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中でＸＶ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．５重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約８重量％である。ＸＶ型結晶は、クロロホルム／アセトニトリルの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約８重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＶ型結晶は、約６．３、７．３、２０．０、２１．４、及び２４．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＶ型結晶は更に、約９．３、１２．０、１３．３、１８．３、及び２３．３度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１３を参照のこと。
【００５０】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中でＸＶＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．８重量％有する。ＸＶＩ型結晶、約７．０、８．９、１６．７、１７．４、及び１９．４度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＶＩ型結晶は更に、約８．３、１１．３、１５．１、２０．５、及び２３．７度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１４を参照のこと。
【００５１】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中でＸＶＩＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を１．２重量％有する。ＸＶＩＩ型結晶は、約３．６度２θ、±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＶＩＩ型結晶は更に、図１５に示すように、約２０．０度２θにおいて最大の広いＸ線粉末回折ピークによって同定されてよい。
【００５２】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＸＶＩＩＩ型結晶と規定した他のカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を約３０重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約３５重量％である。ＸＶＩＩＩ型結晶はＴＧＡによる乾燥減量（Ｌ．Ｏ．Ｄ）が約３５重量％である、ジオキサン／水の溶媒和物でありうる。ＸＶＩＩＩ型結晶はテトラヒドロフラン／水の溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約２７重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＶＩＩＩ型結晶は、約６．２、１０．８、２０．１、２０．７、及び２１．６度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＶＩＩＩ型結晶は更に、約１２．８、１６．３、１８．０、２３．３、及び２５．７度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１６を参照のこと。
【００５３】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中でＸＩＸ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．２重量％有する。ＸＩＸ型結晶は約１１重量％の含水率を有してよく、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約１６重量％である。ＸＩＸ型結晶はアセトニトリル／水の溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約６重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＩＸ型結晶は、約６．４、７．３、８．２、１４．７、及び１５．７度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＩＸ型結晶は更に、約９．１、１２．０、１５．１、２０．６、及び２５．０度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１７を参照のこと。
【００５４】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中でＸＸ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約１６重量％である。ＸＸ型結晶は、クロロホルム／アセトニトリルの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約１６重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＸ型結晶は、約６．３、１２．５、１８．７、２０．３、及び２３．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＸ型結晶は更に、約７．４、１１．８、２１．５、２５．０、及び３１．４度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１８を参照のこと。
【００５５】
本発明の更に他の実施態様は、本明細書中でＸＸＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．１重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約６重量％である。ＸＸＩ型結晶は、テトラヒドロフランの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約６重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＸＩ型結晶は、約６．１、７．３、２０．０、２１．６、及び２４．３度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＸＩ型結晶は更に、約１０．８、１８．３、２２．４、２３．３、及び２５．６度２θ、それら±０．２度２θにＸ線回折ピークによって同定されてよい。図１９を参照のこと。
【００５６】
本発明の１つの実施態様は、本明細書中でＸＸＩＩ型結晶と規定したカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を０．５重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約４重量％〜約８重量％である。ＸＸＩＩ型結晶は、メタノールの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約４重量％〜約２０重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＸＩＩ型結晶は、Ｘ線粉末回折パターン又はＦＴＩＲのうちの少なくとも１つを特徴としうる。ＸＸＩＩ型結晶は約１０．６、１２．１、１７．８、１９．４、及び２１．７度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンによって同定されてよい。ＸＸＩＩ型結晶は更に、約７．１、８．９、１６．３、２０．５及び２４．０度２θ、それら±０．２度２θにおけるＸＲＤピークによって同定されてよい。ＸＸＩＩ型結晶のＸ線粉末回折ピークは図２２に実質的に描かれている。ＸＸＩＩ型結晶は、１７５９、１７２３、１４２９、１３５１、１２７９、及び１０８２ｃｍ-1に特徴的な吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴とする。ＸＸＩＩ型結晶のＦＴＩＲスペクトルは図２３に実質的に描かれている。ＸＸＩＩ型結晶の拡大したＦＴＩＲスペクトルは図２４ａ〜ｃに実質的に描かれている。
【００５７】
本発明の他の実施態様は、本明細書中でＸＸＩＩＩ型結晶と規定した他のカンデサルタンシレキセチル結晶を包含し、それは、水を約０．２〜約０．４重量％有し、そしてＴＧＡによって測定された重量減は約５重量％〜約４５重量％である。ＸＸＩＩＩ型結晶は、トルエン／メタノールの溶媒和物（Ｔ．Ｇ．Ａによる約５重量％〜約４５重量％のＬ．Ｏ．Ｄ．を伴う）であってよい。ＸＸＩＩＩ型結晶は、Ｘ線粉末回折又はＦＴＩＲのうちの少なくとも１つに由来するデータを特徴としてよい。ＸＸＩＩＩ型結晶は、６．０、１２．０、１８．０、２１．０、及び２２．４度２θ、それら±０．２度２θにおいてピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴としうる。ＸＸＩＩＩ型結晶は更に、約１０．３、１６．３、１９．８、２１．６、及び２３．１度２θ、それら±０．２度２θにおけるＸ線回折ピークを更に特徴としてよい。ＸＸＩＩＩ型結晶のＸ線粉末回折パターンは、実質的に図２５に描かれている。ＸＸＩＩＩ型結晶は１７５９、１７２７、１４６４、１４３８、及び１０７１ｃｍ-1に吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルを特徴としうる。ＸＸＩＩＩ型結晶のＦＴＩＲは図２６実質的に描かれている。ＸＸＩＩＩ型結晶の拡大ＦＴＩＲは実質的に図２７のａ〜ｃに描かれている。
【００５８】
本発明は多形上純粋なカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩ型結晶をも包含する。用語「多形上純粋」とはカンデサルタンシレキセチル結晶が他の多形結晶を総重量の約５％未満含むことを意味する。好適に他の多形結晶はＩ型結晶である。
【００５９】
本発明は平均粒子サイズ約５００μｍ超、好適には約３００μｍ超、そして一層好適には約２００μｍ超を有するカンデサルタンシレキセチル多形を包含する。一層更に好適に、カンデサルタンシレキセチル多形は、約１００μｍ超の平均粒子サイズ、そして最も好適には、約５０μｍ超の平均粒子サイズを有する。
【００６０】
用語「平均粒子サイズ」とは平均粒子直径を意味し、それは当業者に公知の任意の方法によって測定されてよい。例えば、以下の方法：ふるい、沈降、エレクトロゾーンセンシング（コールターカウンター）、顕微鏡、又は低角度光散乱（ＬＡＬＬＳ）が使用されてよい。
【００６１】
本明細書中で開示されたサイズのカンデサルタンシレキセチルは当業界で周知の方法によって獲得されてよい（米国特許第４，１５１，２７３号、４，１９６，１８８号、４，３０２，４４６号、４，８４０，７９９号及び５，２７１，９４４号を参照のこと）。粒子サイズを下げる１つの慣用技術は、超微粉砕化による。超微粉砕化とは、粒子に対する力の適用を伴い、それによって粒子の破壊をもたらすことを含む方法である。かかる力は、粒子の高速での衝突によって適用されてよい。超微粉砕化は、例えば、粉砕によってかあるいはエアージェット粉砕装置によって行われてよい。
【００６２】
本発明は、本発明のカンデサルタンシレキセチル結晶を調製するための方法をも包含する。
【００６３】
本発明の１つの実施態様において、カンデサルタンシレキセチルを調製するための方法は、第２の結晶のカンデサルタンシレキセチルを獲得するために、第１の結晶のカンデサルタンシレキセチルを加熱することを含んで成る。この方法は更に、減圧下で加熱することを含んで成ってよい。好適に、温度は約１００℃であり、そしてもし加熱が減圧下、例えば２０ｍｂａｒで行われていれば、この温度は約４８℃〜約５０℃である。表１には方法の変形を要約している。
【００６４】
【表１】
【００６５】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を沈殿が形成される十分な時間に渡り冷却せしめ；そして当該沈殿を回収することを含んで成る。任意に、この方法は更に、当該溶液を加熱することを含んで成る。任意に、当該産物を特異的な温度及び減圧下で乾燥させてよい。溶解段階で使用した溶媒、当該溶媒を加熱する温度、冷却温度、及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。実施例３、４、９、１５、２０及び３０は本発明の方法を説明する。溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、メタノール、又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の少なくとも１つが挙げられるがそれらに限定されない。第一の溶媒の量は、カンデサルタンシレキセチルを実質的に溶かすために十分であるべきだ。用語「実質的に溶けた」とは、本明細書中で使用される場合、約８０％以上のカンデサルタンシレキセチルが解けていることを意味する。当業者は実験をほとんどしない又は全くしなくとも、溶媒の十分な量を容易に決定できる。
【００６６】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを第一の溶媒に溶かし、そしてこの混合物を加熱して溶液を形成させ；水を当該溶液に対して加え、当該溶液を沈殿が形成される十分な時間に渡り冷却し；そして沈殿を回収することを含んで成る。この溶液に対して水を滴下して加えてよいかあるいはこの溶液を水へと注いでよく、この場合の水の温度は室温（２０℃〜２５℃）であってよいかあるいは氷浴で冷却されていてよい。任意に、この方法は更に、前記溶液を第二のある時間に渡り冷却する、又は沈殿を乾燥させる、１以上の段階を含んで成る。任意の乾燥段階は、産物を特異的な温度及び減圧下で乾燥させることを含んで成る。溶解段階で使用する溶媒；水を加える方法；溶媒を加熱する温度；冷却温度；及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。実施例２、５、６、１９、１７及び２８は本発明の方法を説明する。この溶媒には、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、メタノール、又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のうちの少なくとも１つが挙げられるがそれらに限定されない。
【００６７】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを第一の溶媒に溶かし、そしてこの混合物を加熱して溶液を形成させ；第二の溶媒を当該溶液に対して加え、当該溶液を沈殿が形成される十分な時間に渡り冷却し；そして当該沈殿を回収することを含んで成る。この溶液に対して第二の溶媒を滴下して加えてよい。任意に、この方法は更に、前記溶液をある時間に渡り加熱し；当該溶液を第二のある時間に渡り冷却し；当該沈殿を乾燥させる、１以上の段階を含んで成る。任意の乾燥段階は、産物を特異的な温度及び減圧下で乾燥させることを含んで成る。溶解段階で使用する溶媒；第二の溶媒を加える方法；溶媒を加熱する温度；冷却温度；及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。実施例１２、２１〜２４、及び２９は本発明の方法を説明する。この前記第一の溶媒には、クロロホルム又はジクロロメタン（ＤＣＭ）のうちの少なくとも１つが挙げられるがそれらには限定されない。前記第二の溶媒には、アセトニトリル、ブタノール、シクロヘキサン、酢酸イソアミル、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、又はトルエンのうちの少なくとも１つが挙げられるがそれらに限定されない。
【００６８】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを第一の溶媒に溶かして溶液を形成させ；当該溶液に対して第二の溶媒を加え、当該溶液を第一冷却温度へと冷却せしめ；第三の溶媒を加え；当該溶液を第二の冷却温度に冷却して沈殿を形成させ；そして当該沈澱を回収することを含んで成る。この溶液に対して第二の溶媒及び第三の溶媒を滴下して加えてよい。任意に、前記方法は更に、沈殿を乾燥させることを含んで成りうる。この任意の乾燥段階は、産物を特異的な温度及び減圧下で乾燥させることを含んで成る。溶解段階並びに第二の段階及び第三の段階で使用する溶媒；第二の溶媒又は第三の溶媒を加える方法；第一冷却温度又は第二冷却温度；及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。実施例１７は本発明の方法を説明する。
【００６９】
好適に、この前記第二の溶媒を、溶液を沈殿させる前に当該溶液に対して注いでいる。第二の溶媒又は第三の溶媒には、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、又はトルエン少なくとも１つが挙げられるがそれらに限定されない。
【００７０】
本発明に包含される他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを溶液中で沈殿が形成されるまで粉砕し、そして当該沈殿を加熱することを含んで成る。任意に、この方法は更に、溶液を加熱し；当該溶液を冷却し；又は当該沈殿を乾燥させることの少なくとも１つを含んで成る。この任意に乾燥段階は、産物を特異的温度及び減圧下で乾燥させることを含んで成る。粉砕段階で使用する溶媒；当該溶媒を加熱する温度；冷却温度；及び沈殿を形成させるための時間は、所望の産物に依存する。実施例８及び１４は本発明の方法を説明する。
【００７１】
溶液を沈殿せしめることは、連続的又は段階的に行われてよい。例えば、冷却段階は、連続的に約２０〜２７℃で行われてよい。冷却段階は段階的に行われてもよく、最初に約２５〜２７℃で、そして約０℃〜５℃で行われてよい。段階的冷却の他の例は、溶液を最初の温度の約０〜５℃に至らせ、そして当該溶液を約２５℃〜２７℃の温度に至らせる。好適に、冷却段階は、溶液を撹拌しながら冷却することを含んで成る。
【００７２】
この方法は更に、沈殿を乾燥させる段階を含んで成りうる。本発明の１つの実施態様において、乾燥は、沈殿を、当該沈殿回収のために使用したフィルター上で乾燥させることを含んで成る。本発明の他の実施態様において、沈殿を乾燥させることは、減圧下、例えば２０ｍｂａｒ、約４０〜５０℃で一定の重量にするために行われてよい。沈殿を乾燥させることは、連続的又は段階的に行われてよい。
【００７３】
以下は、本発明の各カンデサルタンシレキセチル結晶を調製するための方法である。
【００７４】
本発明の１つの実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをある溶媒に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そしてカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。溶媒としては、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、Ｃ3〜Ｃ8エステル、アセトニトリル、又はそれらの混合物が挙げられうる。好適に、当該アルコールは、ブタノール、メタノール、イソプロパノール、又はエタノールのうちの少なくとも１つである。好適に、エステルは酢酸エチルである。
【００７５】
本明細書中で開示した他の溶媒を含め、前記溶媒の量は、カンデサルタンシレキセチルを溶かすために実質的に十分な量であるべきだ。用語「実質的に溶解した」とは、約８０％以上のカンデサルタンシレキセチルが溶けていることを意味する。当業者は、実験を殆どしないかあるいは全くせずとも、溶媒の十分な量を容易に特定できる。
【００７６】
溶液は、約４５℃〜約７０℃の温度に加熱されてよい。好適に、溶液は約５０℃〜約６４℃の温度で加熱されている。そしてまた好適に、溶媒がメタノールである場合、この溶液は還流温度で加熱されている。この溶液は、カンデサルタンシレキセチルの溶解を促すために加熱されている。
【００７７】
この溶液は、沈殿を形成させるために、好適には室温で冷却されてよい。この溶液は、カンデサルタンシレキセチルを完全に溶かすために予め加熱されており、結晶化を起こすためには極端な冷却は不要であり、そして容易に溶解することにより生じる収率減少がない。物質が容易に溶解する場合、物質を適切に結晶化せしめて収率を高めるためにより低い温度へと冷却することが必須である。
【００７８】
回収されたサルタンシレキセチルＩ型結晶は任意に、約３５℃〜約６０℃、好適には約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥されてよい。カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶は、減圧下、例えば、約５０ｍｂａｒ未満の圧力、好適に約２０ｍｂａｒ〜約３０ｍｂａｒの減圧下で乾燥させられてよい。
【００７９】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；水と溶液を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることを含んで成り、ここで当該溶媒は、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、ケトン、アルキルアミド、又はアセトニトリルのうちの少なくとも１つである。好適に、前記アルコールは、メタノール、イソプロパノール、又はエタノールのうちの少なくとも１つである。好適に、ケトンはアセトンである。好適にアルキルアミドはジメチルホルミアミドである。
【００８０】
この溶液は室温付近で維持されてよく、又はそれは加熱されてよい。この溶液は、好適に約４５℃〜約８０℃、そして一層好適には約５０℃〜約７５℃の温度で加熱されてよい。
【００８１】
好適に、水は溶液に対して滴下して加えられてよい。溶媒がアセトンである場合、この溶液は好適に水中へと注がれている。この方法において、水がアンチ溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）として使用されている。
【００８２】
回収されたカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶は任意に、約３５℃〜約６０℃、好適に、約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥されている。カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶は、減圧下、例えば、約５０ｍｂａｒ未満の圧力、又は約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥されてよい。
【００８３】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶又はＶＩＩＩ型結晶を加熱することを含んで成る。ＶＩＩ型結晶又はＶＩＩＩ型結晶は、約９０℃〜約１２０℃、好適には約１００℃の温度で加熱されてよい。ＶＩＩ型結晶又はＩＩＩ型結晶は、約１０時間以上に渡り、好適には約１３時間に渡り加熱されてよい。
【００８４】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＸＩＩ又はＸＸＩＩＩ型結晶のうちの少なくとも１つをＣ1〜Ｃ4アルコールに溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。好適に、前記アルコールはエタノールである。
【００８５】
この溶液は任意に冷却されてよい。この溶液は、もし冷却されるなら、好適に約０℃〜約１０℃、一層好適には、約４℃〜約８℃の温度で冷却されてよい。
【００８６】
回収されたカンデサルタンシシレキセチルＩ型結晶は、任意に約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で乾燥されてよい。カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶は、減圧下、例えば、約５０ｍｂａｒ未満の圧力、好適には、約１０ｍｂａｒ未満の圧力で乾燥させられてよい。
【００８７】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための他の方法は、無水エタノール中でカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ、ＸＩＶ−Ｉ、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩ型結晶のスラリーを調製し；そしてカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を当該スラリーから単離することを含んで成る。
【００８８】
好適に、前記混合物は、約−２０℃〜約２０℃、一層好適には約−１０℃〜約１０℃の温度で冷却されてよい。
【００８９】
本発明の１つの実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルを水中で沈殿が形成されるまで粉砕し、そして当該沈殿からＩＩ型結晶を回収することを含んで成る。好適に、粉砕されたカンデサルタンシレキセチルはＶ型結晶である。粉砕は室温で行われてよい。沈殿はろ過によって回収されてよい。
【００９０】
本発明の１つの実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成り、ここで当該溶媒は、ケトン又はテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つである。好適に、前記ケトンはアセトンである。
【００９１】
この溶液は任意に加熱されてよい。この溶液は、もし加熱されるなら、好適に約４０℃〜約６０℃、一層好適には、約５５℃〜約５６℃の温度で冷却されてよい。
【００９２】
カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフランに溶かして溶液を形成させ；そして当該溶液を水と組み合わせて沈殿を形成させ；当該沈殿を単離し；そして当該沈殿を乾燥させカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を獲得することを含んで成る。
【００９３】
この溶液は水と組み合わせる前に任意に加熱されてよい。この溶液は、もし加熱されるなら、好適に約４０℃〜約６０℃、一層好適には、約５５℃〜約５６℃で冷却されてよい。
【００９４】
この混合物は、水の添加後、任意に冷却されてよい。この混合物は、もし加熱されるなら、好適に約０℃〜約１０℃、一層好適には、約４℃〜約８℃の温度で冷却されてよい。
【００９５】
この沈殿は、約４０℃〜約６０℃、一層好適には約５０℃〜約５２℃の温度で乾燥されてよい。好適に、この沈殿は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力の下、好適には約１０ｍｂａｒの圧力の下で乾燥されてよい。
【００９６】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＩＶ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を乾燥させ約８．９％の重量減少にすることを含んで成る。
【００９７】
好適に、ＩＩＩ型結晶は、約４０℃〜約６０℃、一層好適には約４８℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。好適に、ＩＩＩ型結晶は、５０ｍｂａｒ未満の圧力下、一層好適には約２０ｍｂａｒの圧力の下で乾燥させられている。
【００９８】
本発明の他の実施形態は、カンデサルタンシレキセチルＶ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を乾燥させ約１１％の重量減少することを含んで成る。
【００９９】
好適に、ＩＩＩ型結晶は約４０℃〜約６０℃、一層好適には、約４８℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。好適に、ＩＩＩ型結晶は約５０ｍｂａｒ未満の圧力下、一層好適には約２０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられている。
【０１００】
カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタンに溶かして溶液を形成させ；ヘプタンと当該溶液を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１０１】
この混合物はヘプタンの添加後に任意に冷却させられてよい。もし冷却されるなら、当該混合物は約−５℃〜約１５℃、一層好適には約０℃〜約５℃の温度で冷却されている。
【０１０２】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶を乾燥させることを含んで成る。
【０１０３】
好適に、ＶＩ型結晶は、一定重量にするために乾燥させられている。用語「一定重量」とは、カンデサルタンシレキセチル結晶の重量が、乾燥法の間に総重量の約３％を越えて変動しないだろうことを意味する。好適に、ＶＩ型結晶は、約４０℃〜約６０℃の温度、一層好適には約４８℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。ＶＩ型結晶は約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、一層好適には約２０ｍｂａｒの圧力下で行われている。
【０１０４】
カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチル結晶をトルエン中で沈殿が形成される迄粉砕し、そして当該沈殿を回収することを含んで成る。粉砕は、上昇した温度で、好適には約４０℃〜約６０℃で、一層好適には約５０℃で行われてよい。好適に、カンデサルタンシレキセチルは、約１時間に渡り約５０℃の温度で粉砕されている。好適に、粉砕されたカンデサルタンシレキセチルはＩ型結晶である。
【０１０５】
そしてまた好適に、カンデサルタンシレキセチルは、約５０℃〜約７０℃の温度で、一層好適には約６０℃〜約６２℃の温度で約２４時間に渡り粉砕されている。
【０１０６】
沈殿は、ろ過によって回収されてよい。沈殿は、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃〜約５２℃の温度で乾燥させられてよい。好適に、沈殿は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力下、一層好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられてよい。
【０１０７】
カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；ブタノールと当該溶液を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１０８】
前記混合物はブタノールの添加後に任意に冷却させられてよい。もし冷却されるなら、当該混合物は約−５℃〜約−２０℃、一層好適には約−１１℃〜約−１４℃の温度で冷却されている。
【０１０９】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＶＩＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをメチルエチルケトン溶媒に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＶＩＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１１０】
この溶液は、約５０℃〜約７０℃の温度で加熱されている。好適に、この溶液は約６０℃〜約６２℃の温度で加熱されている。
【０１１１】
この溶液は、カンデサルタンシレキセチルＶＩＩＩ型結晶を沈殿させるために任意に冷却させられている。もし冷却されるなら、当該溶液は好適に室温へ、一層好適にはその後、約０℃〜約１０℃、最も好適には、約４℃〜約６℃の温度で冷却されている。
【０１１２】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタンに溶かして溶液を形成させ；当該溶液を溶媒の第一分量と組み合わせて第一混合物を形成させ；当該第一混合物を約１０℃未満の温度で冷却し；当該溶媒の第二分量と当該第一混合物を組み合わせて第二混合物を形成させ；そして当該第二混合物からカンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を沈殿させることを含んで成り、ここで当該溶媒は、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、又はトルエンのうちの少なくとも１つである。
【０１１３】
好適に、溶媒の第一分量は、滴下して加えられている。
【０１１４】
好適に、前記第一混合物は、溶媒の第二分量を添加する前に、約−１０℃〜約１０℃、一層好適には、当該第一混合物は約０℃へ氷浴上で冷却されている。
【０１１５】
前記第二混合物は、溶媒の第二分量を添加した後に、好適に約−２５℃〜約５℃、一層好適には、約−１５℃〜約０℃の温度で冷却されている。
【０１１６】
前記沈殿は、任意に約３５℃〜約６０℃、好適には約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。好適に、前記沈殿は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、一層好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられてよい。
【０１１７】
カンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をトルエンと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１１８】
好適に、前記トルエンは滴下して加えられている。前記混合物は、任意に、トルエンの添加後に、好適に約−２５℃〜約５℃、一層好適に約−１５℃〜約０℃の温度で冷却されてよい。
【０１１９】
前記沈殿は、任意に約３５℃〜約６０℃、好適には約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥させられている。好適に、前記沈殿は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、一層好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられている。
【０１２０】
カンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶を加熱することを含んで成る。Ｘ型結晶は約９０℃〜約１２０℃、好適には、約１００℃の温度で加熱されてよい。Ｘ型結晶は約１０時間以上に渡り、好適には約１３時間に渡り加熱されてよい。
【０１２１】
本発明の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を水と組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１２２】
好適に、水は滴下して加えられている。
【０１２３】
この溶液は、水が組み合わされる前に任意に加熱されてよい。もし加熱されるなら、この溶液は、好適に約４０℃〜約６０℃、一層好適には約５０℃の温度で加熱される。この混合物は、水の添加後に、好適には氷浴上で任意に冷却されてよい。
【０１２４】
この沈殿は、約３５℃〜約５０℃、好適には約４０℃〜約４５℃の温度で乾燥させられてよい。この沈殿は約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、好適には、約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられてよい。
【０１２５】
カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＸ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１２６】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を溶媒と組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩ型結晶を沈殿させることを含んで成り、ここで当該溶媒は、ヘプタン、シクロヘキサン、又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのうちの少なくとも１つである。
【０１２７】
好適に、前記溶媒は、滴下して加えられている。この混合物は、前記溶媒の添加後に、好適には約−１０℃〜約１０℃の温度で、一層好適には約０℃で任意に冷却されてよい。
【０１２８】
前記沈殿は任意に、約３５℃〜約６０℃、好適には約４０℃〜約５０℃の温度で乾燥させられてよい。好適に、この沈殿は約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、一層好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられている。
【０１２９】
カンデサルタンシレキセチルＸＩ型結晶を調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をシクロヘキサンと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１３０】
好適に、前記シクロヘキサンは、滴下して加えられている。この混合物は、シクロヘキサンの添加後に、好適には約−１０℃〜約１０℃の温度で、一層好適には約０℃で任意に冷却されてよい。
【０１３１】
前記沈殿は任意に、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で乾燥されてよい。この沈殿は約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられている。
【０１３２】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液を酢酸イソアミルと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１３３】
好適に、前記酢酸イソアミルは、滴下して加えられている。この混合物は、前記酢酸イソアミルの添加後に、そして好適には約０℃で任意に冷却されてよい。
【０１３４】
前記沈殿は任意に、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で乾燥されてよい。好適に、この沈殿は約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、一層好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられている。
【０１３５】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をトルエンと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１３６】
好適に、前記トルエンは、滴下して加えられている。任意に、当該トルエンは２つに小分けして加えられてよく、ここで当該混合物は、トルエンの第一分量を加えた後に、好適に氷浴において冷却され、しかる後に第二分量の添加が続く。この混合物は、ＸＩＶ型結晶を沈殿させるために、−２０℃〜０℃の温度で、一層好適には−１０℃で、任意に冷却させられてよい。好適に、前記沈殿は、ろ過によって乾燥させられている。
【０１３７】
カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へと、ＸＩＶ型結晶をＣ1〜Ｃ4アルコール中に溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることによって転換されてよい。
【０１３８】
カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へとカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶のスラリーを無水エタノール中で調製し；そして当該スラリーからカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を単離することによって転換させられてもよい。
【０１３９】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−Ｉ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のＣ1〜Ｃ4アルコール、酸、又はその両方中で調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルを脱保護してカンデサルタンシレキセチルを獲得し；当該溶液を濃縮して残留物にし；当該残留物をトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１４０】
濃縮は蒸発によって行われてよい。蒸発は、約５０℃〜約７０℃の温度で、一層好適には約６０℃の温度で行われてよい。蒸発は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、一層好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で行われてよい。残留物は粘性油の形態であってよい。
【０１４１】
任意に、水はトリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液に対して加えられてよい。好適に、トリチルカンデサルタンシレキセチル溶液を調製するために使用されるトルエン又はジクロロメタンは、トルエンである。好適に、前記第一のＣ1〜Ｃ4アルコールはメタノールである。好適に前記第二のＣ1〜Ｃ4アルコールはメタノールである。好適に、前記第一のＣ1〜Ｃ4アルコール及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールは同じであり、好適にはメタノールである。好適に、前記酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸と酢酸の混合物、及び塩化水素酸と硫酸の混合物からなる群から選択されている。一層好適に、前記酸はギ酸である。
【０１４２】
好適に、反応時間は約１０時間以上である。反応時間は、反応の進行及び／又は完了をＨＰＬＣによってモニタリングすることにより容易に決定されてよい。
【０１４３】
好適に、残留物を溶解させた後、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶は、当該混合物を約０℃〜約１０℃、好適には、約４℃〜約８℃の温度で冷却させることによって沈殿させられている。
【０１４４】
カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へと、ＸＩＶ−１型結晶をＣ1〜Ｃ4アルコールへと溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることによって転換されてよい。
【０１４５】
カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へと、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶のスラリーを無水エタノール中で調製し；そして当該スラリーからカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を単離することによって転換されてもよい。
【０１４６】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＶ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をアセトニトリルと組み合わせて沈殿を形成し；当該沈殿を単離し；そして当該沈殿を乾燥させカンデサルタンシレキセチルＸＶ型結晶を回収することを含んで成る。
【０１４７】
好適に、前記アセトニトリルは、滴下して加えられている。この混合物はアセトニトリルの添加後、好適には氷浴において沈殿が形成される迄、任意に冷却されてよい。
【０１４８】
好適に、沈殿は約４０℃〜約６０℃、一層好適には約４５℃の温度で乾燥させられている。好適に、当該沈殿は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力下、一層好適には約３０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられている。
【０１４９】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＶＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶を加熱することを含んで成る。ＶＩ型結晶は、約９０℃〜約１２０℃、好適には約１００℃の温度で加熱されてよい。ＶＩ型結晶は約１０時間以上に渡り、好適には約１３時間に渡り加熱されてよい。
【０１５０】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶又はＸＶ型結晶を加熱することを含んで成る。ＸＩＩＩ型結晶又はＸＶ型結晶は、約９０℃〜約１２０℃、好適には１００℃の温度で加熱されてよい。ＸＩＩＩ型結晶又はＸＶ型結晶は、約１０時間以上に渡り、好適には約１３時間に渡り加熱されてよい。
【０１５１】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフランに溶かして溶液を形成させ；当該溶液を水へと注いで混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１５２】
この溶液は、水に対して注がれる前に任意に加熱されてよい。当該溶液は、もし加熱されるなら、好適に約５０℃〜約７０℃、一層好適には約６０℃〜約６２℃の温度で加熱されてよい。
【０１５３】
前記水は、約−１０℃〜約１０℃、一層好適には約５℃でありうる。混合物は水の添加の後に、好適には約−５℃〜約１０℃、一層好適には約５℃〜約７℃の温度で任意に冷却されてよい。
【０１５４】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＩＸ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをアセトニトリルに溶かして溶液を形成させ；当該溶液を水に注いで混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＸ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１５５】
この溶液は、水に対して注がれる前に任意に加熱されてよい。もし加熱されるなら、当該溶液は、好適に約５０℃〜約７０℃、一層好適には約６０℃〜約６４℃の温度で加熱されてよい。
【０１５６】
水は約−１０℃〜約１０℃、一層好適には約０℃〜約５℃の温度であってよい。混合物は、水の添加後に、好適には約−１０℃〜約１０℃、一層好適には約０℃〜約５℃の温度で任意に冷却されてよい。
【０１５７】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＸ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；当該溶液をアセトニトリルと組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＸ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１５８】
好適に、アセトニトリルは滴下して加えられている。当該混合物は、アセトニトリルの添加の後、好適には氷浴中で、沈殿が形成される迄任意に冷却されてよい。好適に、沈殿物はろ過によって回収されている。
【０１５９】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフラン中に溶かして溶液を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１６０】
好適に、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩ型結晶は、約７日以上後に、一層好適には約３週後に沈殿せられてよい。
【０１６１】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、粗製のカンデサルタンを、約４５℃以上の温度でＣ1〜Ｃ4アルコールに溶かして溶液を形成させ；そしてカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。好適に、前記アルコールはメタノールである。
【０１６２】
好適に、この溶液は約５０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で加熱されている。
【０１６３】
カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶は、当該溶液を、好適には約−１０℃〜約２０℃の温度で、一層好適には−５℃〜約５℃の温度で、約６時間〜約１６時間に渡り、好適には１６時間に渡り、沈殿が形成される迄冷却することによって沈殿させられてよい。
【０１６４】
この沈殿は、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で任意に乾燥させられてよい。好適に、当該沈殿は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力下、一層好適には、約１０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられていてよい。
【０１６５】
カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へと、ＸＸＩＩ型結晶をＣ1〜Ｃ4アルコールに溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることによって転換されてよい。
【０１６６】
カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へと、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶のスラリーを無水エタノール中で調製し；そしてカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を当該スラリーから単離することによって転換されてよい。
【０１６７】
本発明の他の実施態様は、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を調製するための方法に向けられており、当該方法は、トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のＣ1〜Ｃ4アルコール及び水の中で調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルを脱保護し、そしてカンデサルタンシレキセチルを獲得し；当該溶液を濃縮して残留物にし；トルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールと当該残留物を組み合わせて混合物を形成させ；そして当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を沈殿させることを含んで成る。
【０１６８】
好適に、トリチルカンデサルタンシレキセチル溶液を調製するために使用されるトルエン又はジクロロメタンはトルエンである。好適に、前記第一のＣ1〜Ｃ4アルコールはメタノールである。好適に前記第二のＣ1〜Ｃ4アルコールはメタノールである。好適に、第一のＣ1〜Ｃ4アルコール及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールは同じであり、一層好適にはメタノールである。好適に、トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液は、還流温度で約２．５〜約６時間に渡り、好適には約３時間に渡り維持されている。
【０１６９】
濃縮は蒸発によって行われてよい。蒸発は、約３０℃〜約６０℃、一層好適には約４５℃で行われてよい。蒸発は、約１００ｍｂａｒ未満の圧力下、一層好適には約９０ｍｂａｒの圧力下で行われてよい。残留物は粘性油の形態にあってよい。
【０１７０】
好適に、前記残留物は、ジクロロメタン又はトルエンの第二分量及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールと約４５℃〜約５５℃、一層好適には約５０℃の温度で組み合わされている。生じる混合物は、約３５℃〜約４５℃の温度で任意に冷却されてよく；そして更に−１５℃〜約１５℃、好適には約−５℃〜約５℃の温度で約１〜１２時間に渡り、沈殿が形成される迄冷却されてよい。任意に、この混合物には、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を獲得するためにカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶が播種されてよい。
【０１７１】
この沈殿は、約４０℃〜約６０℃、好適には約５０℃の温度で任意に乾燥させられてよい。この沈殿は、約５０ｍｂａｒ未満の圧力下で、好適には約１０ｍｂａｒの圧力下で乾燥させられてよい。
【０１７２】
カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へと、ＸＸＩＩＩ型結晶をＣ1〜Ｃ4アルコール中で溶かして溶液を形成させ、そして当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させることによって転換させられてよい。
【０１７３】
カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶へと、ＸＸＩＩＩ型結晶のスラリーを無水エタノール中で調製し；そして当該スラリーからカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を単離することによって転換させられてよい。
【０１７４】
本発明の他の実施態様は、非晶質カンデサルタンシレキセチルを調製するための方法に向けられており、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩ又はＸＩＶ型結晶を約１００℃で約１３時間に渡り加熱することを含んで成る。
【０１７５】
非晶質カンデサルタンシレキセチルを調製するための他の方法は、カンデサルタンシレキセチル結晶をジオキサン中で調製して溶液を形成させ；当該溶液を水中へ注いで混合物を形成させ；そして当該混合物から非晶質カンデサルタンシレキセチルを沈殿させることを含んで成る。
【０１７６】
好適に、この溶液は、約５０℃〜約７０℃、一層好適には約６０℃〜約６２℃の温度で加熱されている。好適に、溶液を水へと注いだ後、生じる混合物を撹拌して冷却している。好適に、この混合物を約−１５℃〜約１５℃、一層好適には約−１０℃〜約０℃の温度で冷却している。
【０１７７】
本発明のカンデサルタンシレキセチル結晶は、医薬組成物の形態において使用されてよい。本発明は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチルを組み合わせることによって調製した医薬組成物を包含する。本発明は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチルを含んで成る医薬組成物をも包含する。他の実施態様において、本発明は、本発明の１以上のカンデサルタンシレキセチル結晶と１以上の医薬的に許容できる賦形剤を組み合わせることを含んで成る、医薬組成物を調製する方法をも包含する。
【０１７８】
本発明は更に、循環系の疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の本発明の組成物を必要とするホニュウ動物に対して投与することを含んで成る方法をも包含する。
【０１７９】
医薬組成物は１以上の希釈剤又は賦形剤の例えば、担体、充填剤、バルキング剤、結合剤、湿潤剤、錠剤分解促進剤、界面活性剤、潤滑剤などが挙げられる。当業界で共通する公知且つ幅広く使用されている全ての賦形剤が医薬組成物中で使用されてよい。担体としては、限定されないが、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース、及びケイ酸が挙げられるがそれらに限定はされない。結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、シンプルシロップ（ｓｉｍｐｌｅ ｓｙｒｕｐ）、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシルメチルセルロース、シェラク（ｓｈｅｌａｃ）、メチルセルロース、リン酸カリウム、及びポリビニルピロリドンが挙げられるがそれらに限定されない。錠剤分解促進物質としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、アガー粉末、ラミナリア粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、デンプン、及びラクトースが挙げられるがそれらに限定されない。分解促進阻害物質としては、白糖、ステアリン、ココナッツバター、及び水素化された油が挙げられるがそれらに限定されない。吸収促進剤としては、第四アンモニウム塩基、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがそれらに限定されない。湿潤剤としては、グリセリン及びデンプンが挙げられるがそれらに限定されない。吸収剤としては、デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、及びコロイド状ケイ酸が挙げられるがそれらに限定されない。使用される流動促進剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、シュウ酸粉末、及びポリエチレングリコールが挙げられるがそれらに限定されない。錠剤は更に、共通の公知のコーティング物質でコーティングされてよく、例えば、糖コーティングした錠剤、ゼラチンフィルムでコーティングした錠剤、腸溶性コーティングした錠剤、フィルムコーティングした錠剤、二層錠剤、及び多層錠剤が挙げられる。
【０１８０】
本発明の１つの実施態様は、医薬組成物を調製する方法に向けられており、当該方法は、１以上の医薬的に許容できる賦形剤と本発明によって包含された結晶のいずれかを組み合わせることを含んで成る。様々な型の投与形態がこの方法から、治療目的に応じて調製されてよく、それは例えば、錠剤、ピル、粉末、液体、溶液、懸濁、エマルション、顆粒、カプセル、座薬、注射調製物（溶液及び懸濁）などである。
【０１８１】
医薬組成物を錠剤化する場合、当業界で共通する公知の全ての賦形剤が使用されてよい。例えば、担体としては、ラクトース、デンプン、ココナッツバター、硬化植物油、カオリン及びタルクなどが挙げられるがそれらに限定されない。結合剤としては、アラビアガム粉末、トラガカントガム粉末、ゼラチン、及びエタノールが挙げられるがそれらに限定されない。錠剤分解促進物質としては、アガー、及びラミナリアが挙げられるがそれに限定されない。
【０１８２】
医薬組成物を座薬の形状にするために、当業界で共通する公知の全ての賦形剤が使用されてよい。例えば、賦形剤としては、ポリエチレングリコール、ココナッツバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、及び合成グリセリドが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１８３】
注射可能医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁は滅菌され、そして好適に血液に対して等張であるように調製される。注射製剤は、当業界で共通して使用される担体を使用してよい。例えば、注射可能調製物のための担体としては、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシイソステアリルアルコール、ポリオキシイソステアリル、及びポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルが挙げられるがそれらに限定されない。当業者は、実験を殆どしない又は全くしなくとも、注射可能調製物を等張にするために必要な塩化ナトリウム、グルコース、又はグリセリンの量を容易に決定できるだろう。更なる成分の例えば、可溶化剤、緩衝剤、及び鎮痛剤も加えられてよい。もし必要なら、着色剤、防腐剤、香料、調味料、甘味剤、及び他の医薬も、循環系の疾患を治療する間に所望の調製物に対して加えられてよい。
【０１８４】
本発明の循環系の疾患を治療するための医薬組成物を投与する方法は、特に限定されてはおらず、年齢、性別、及び患者の症状に依存して、様々な調製物において投与されてよい。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁、エマルション、顆粒及びカプセルが経口的に投与されてよい。注射製剤は、個々に又は注射輸液の例えば、グルコース溶液及びアミノ酸溶液と混合されて静脈内に投与されてよい。もし必要であれば、注射調製物は、単独で筋内に、皮内に、皮下又は腹膜内に投与されてよい。座薬は直腸に対して投与されてよい。
【０１８５】
循環系を治療するための医薬組成物中に含まれた治療上有効な量のカンデサルタンシレキセチルは、循環系に関連した症状を治療、改善、又は軽減するために十分な用量であるべきだ。本発明の、循環系疾患を治療するための医薬組成物の投与量は、使用の方法、年齢、性別、及び患者の状態に依存するだろう。典型的に、約４ｍｇ〜３２ｍｇのカンデサルタンシレキセチルが投与形態単位に含まれていてよい。
【０１８６】
本発明は初手の好適な実施態様を参照に記載されているが、他の実施態様も、当業者には、本明細書を考慮することで明らかだろう。本発明は、多形結晶及びそれらを調製するための方法を詳細に記載した下の実施例を参照することによって更に特定されるだろう。当業者には、材料と方法の両方に対する変更が本発明の範囲を逸脱することなく行われてよいことが明らかだろう。
【実施例】
【０１８７】
実施例
カンデサルタンシレキセチル結晶をＳｃｉｎｔａｇＸ線粉末回折計モデルＸ’ＴＲＡ、Ｃｕ−管固体状態検出器を使用して同定した。サンプルホルダーは丸い標準的なアルミニウムサンプルホルダーであり、２５（直径）×０．５ｍｍ（深さ）のキャビティーを伴うラフゼロバックグランド石英プレートを伴っていた。走査パラメーターは範囲：２〜４０であり、ある場合は２〜３０度２θ；走査モード：連続走査；段階サイズ：０．０５度；及び３度／分の速度であった。
【０１８８】
典型的に、熱重量分析（ＴＧＡ）によって乾燥減量（Ｌ．Ｏ．Ｄ．）を測定するために、試料を約２５℃〜２００℃へ、加熱速度約１０℃／分で、窒素ガスを流速４０ｍｌ／分でパージングしながら加熱した。
【０１８９】
実施例１：非晶質カンデサルタンシレキセチルの調製
カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶（０．５ｇ）をガラス容器に置き、そして静電オーブン（ｓｔａｔｉｃ ｏｖｅｎ）中、約１００℃で約１３時間に渡り加熱し、非晶質カンデサルタンシレキセチルを獲得した。この方法を、Ｖ、ＩＸ、ＸＩ及びＸＩＶ型結晶でも行い、非晶質カンデサルタンシレキセチルを獲得した。
【０１９０】
実施例２：非晶質カンデサルタンシレキセチルの調製
カンデサルタンシレキセチル（５ｇ）をジオキサン（１５．５ｇ）に溶かして約６０℃〜６２℃の温度に加熱し、溶液を形成させた。溶液を水（５０ｇ、約２０℃〜２５℃）に対して注いだ場合、粘性の塊として固体が形成された。その後、この溶液を撹拌して最初に約５℃〜７℃に約３０分に渡り冷却し、そして−１０℃〜０℃に約３０分に渡り冷却し、当該溶液内で沈殿を形成させた。沈殿をろ過にとって回収し、そしてフィルター上で約２時間に渡り乾燥させ、そして湿った非晶質形態（７ｇ）を獲得した。湿った非晶質形態の一部（４．６３ｇ）を減圧、２０ｍｂａｒ下、約５０℃〜５２℃で２時間に渡り乾燥させ、非晶質形態（３．４１ｇ）を獲得した。
【０１９１】
実施例３：カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチル（５ｇ）をブタノール（６４．７ｇ）中にアルゴンの下で溶かし、そして約６２℃〜６４℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液を２０℃〜２５℃に冷却して約１２時間に渡り撹拌し、その後沈殿が形成された。この沈殿をろ過によって回収して（湿った）Ｉ型結晶を獲得した。
【０１９２】
実施例４：カンデサルタンシレキセチル形態Ｉの調製
実施例３の手順を様々な溶媒及び温度を使用して繰り返した。一般に、当該方法は、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）を溶媒中に溶かして、当該混合物をある温度に加熱して溶液を形成させ、当該溶液を約２０℃〜２５℃の温度に冷却し、そして当該温度を沈殿が形成されるまで（時間）維持し、当該沈殿をろ過によって回収し、そして沈殿を乾燥させた。任意に、もし必要なら、任意に当該沈殿を洗浄してもよい。結果を表１にまとめている。
【０１９３】
【表２】
【０１９４】
実施例５：カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）を溶媒中に溶かして、溶液を形成させた。水を当該溶液に対して沈殿が形成されるまで滴下して加えた。この溶液を約２０℃〜２５℃に冷却して撹拌した（時間１）。その後、この溶液を氷水で約０℃に冷却して撹拌した（時間２）。沈殿をろ過によって回収し、そして減圧下（３０ｍｂａｒ）で乾燥させ、Ｉ型結晶を獲得した。任意に、もし必要なら、任意に当該沈殿を、乾燥前に洗浄（２０ｍｌ）してもよい。結果を表２にまとめている。
【０１９５】
【表３】
【０１９６】
実施例６：カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）をアセトン中に溶かして６２℃〜６４℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液を水（５０ｇ、約２０℃〜２５℃）に注いで沈殿を形成させた。この溶液を３０分に渡り撹拌して粘性の塊を獲得し、次いで約３０分に渡り０℃に冷却した。この沈殿をろ過によって回収し、そしてフィルター上で約０．５〜１時間に渡り乾燥させ、湿試料Ｉ型結晶を獲得した。それを２０ｍｂａｒ、５０℃〜５２℃で乾燥させて一定重量にし、Ｉ型結晶を獲得した。
【０１９７】
実施例７：カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶（０．５ｇ）をガラス容器に配置し、そして静電オーブン中約１００℃で約１３時間に渡り加熱してカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を獲得した。この方法をＶＩＩＩ型結晶でも行った。
【０１９８】
実施例８：カンデサルタンシレキセチルＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＶ型結晶（３．２６ｇ）を約２０℃〜約２５℃で２４時間に渡り水（６０ｇ）で破砕して沈殿を形成させた。この沈殿をろ過によって回収してフィルター上で約３０分に渡り乾燥させ、ＩＩ型結晶を獲得した。
【０１９９】
実施例９：カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）をアルゴン下で溶媒中に溶かして５５℃〜５６℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液をろ過して、約２５℃〜２７℃へ冷却し、そして約２時間に渡り撹拌し、その時間の間に沈殿が形成された。この沈殿をろ過によって回収し、洗浄して、フィルター上約１５分に渡り乾燥させ、ＩＩＩ型結晶を獲得した。溶媒がアセトンである場合（１７．４ｇ）、第一の冷却後に、溶液を約０℃〜５℃で約１時間に渡り撹拌した。この方法によりＩＩＩ型結晶（５．３５ｇ）を獲得した。溶媒がＴＨＦ（７ｇ）である場合、この方法によりＩＩＩ型結晶（４．７ｇ）を獲得した。
【０２００】
この方法をＴＨＦで繰り返したが、水（５ｇ）を溶液に対して加えて当該溶液を撹拌しながら最初に約１時間に渡り約２０℃〜２５℃に冷却し、次いで約５℃〜７℃に冷却し、そしてその後約４４時間に渡り４℃〜８℃に冷却した。沈殿が形成され、そしてそれをろ過によって回収し、そしてフィルター上約３０分に渡り乾燥させてＩＩ型結晶及びＩＩＩ型結晶を獲得した。沈殿混合物を減圧下（１０ｍｂａｒ）、約５０℃〜５２℃で乾燥させＩＩＩ型結晶を獲得した。
【０２０１】
実施例１０：カンデサルタンシレキセチルＩＶ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶（１．７８ｇ）を減圧下（２０ｍｂａｒ）、約４８℃〜５０℃で乾燥させて一定重量にし（約３０分）、ＩＶ型結晶（１．６２ｇ）を獲得した。
【０２０２】
実施例１１：カンデサルタンシレキセチルＶ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶（２．０９ｇ）を減圧下（２０ｍｂａｒ）、約４８℃〜５０℃で乾燥させて一定重量にし（約１時間）、Ｖ型結晶（１．８６ｇ）を獲得した。
【０２０３】
実施例１２：カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）をアルゴン下でＤＣＭ（６．６ｍｌ）中に溶かして約２０℃〜２５℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液に対してヘプタン（９ｍｌ）を徐々に加えて、この溶液を約０℃〜５℃に冷却し、そして約１５分に渡り沈殿が形成されるまで撹拌した。この溶液を約２５℃〜２７℃に加温した。沈殿をろ過によって回収し、ヘプタン（１０ｍｌ）で洗浄し、そしてフィルター上約３０分に渡り乾燥させてＶＩ型結晶を獲得した。
【０２０４】
実施例１３：カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶（２．０５ｇ）を減圧下（２０ｍｂａｒ）、約４８℃〜５０℃で乾燥させて一定重量にし（約１時間）、ＶＩＩ型結晶（１．９０ｇ）を獲得した。
【０２０５】
実施例１４：カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）により５０℃で１時間に渡り粉砕した。懸濁を約２０℃〜約２５℃に冷却して沈殿を形成した。この沈殿をろ過によって回収し、フィルター上で約３０分に渡り乾燥させ、ＶＩＩ型結晶を獲得した。
【０２０６】
この手順を、Ｉ型結晶をトルエン（５０ｍｌ）中で溶かし、そして約６０℃〜６２℃に約２４時間に渡り加熱することによって繰り返した。沈殿を回収してフィルター上で乾燥させて湿ＶＩＩ型結晶（４．２６ｇ）を獲得した。湿ＶＩＩ型結晶（１．７３ｇ）の一部分を減圧下（３０ｍｂａｒ）、約５０℃〜５２℃で乾燥させて一定重量にし、乾燥ＶＩＩ型結晶（１．７３ｇ）を獲得した。
【０２０７】
実施例１５：カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチル（１ｇ）をＤＣＭ（１．９ｇ）中に約２０℃〜２５℃で溶かして、溶液を形成させ、しかる後にブタノール（８．１ｇ）を添加した。この溶液を約−１１℃〜−１４℃で６日に渡り沈殿が形成される迄維持した。この沈殿をろ過（約５時間）によって回収し、そしてフィルター上約３０分に渡り乾燥させてＶＩＩ型結晶を獲得した。
【０２０８】
実施例１６：カンデサルタンシレキセチルＶＩＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）をアルゴン下ＭＥＫ（２１．１ｇ）中に溶かして約６０℃〜約６２℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液をろ過し、最初に約２５℃〜２７℃に冷却せしめ、そして約４℃〜６℃へと４８時間に渡り冷却し、その後沈殿が形成された。この沈殿をろ過によって回収してフィルター上約３０分に渡り乾燥させてＶＩＩＩ型結晶（２．８８ｇ）を獲得した。
【０２０９】
実施例１７：カンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）を第一の溶媒中に溶かして溶液を形成させ、そして第二の溶媒を約２５℃で滴下して加えた。この溶液を０℃に氷浴中で冷却し、第三の溶媒を加えた。この溶液を沈殿が形成される迄冷却した。沈殿をろ過によって回収し、そして減圧下（３０ｍｂａｒ）で乾燥させてＩＸ型結晶を獲得した。結果を下の表３にまとめている。
【０２１０】
【表４】
【０２１１】
実施例１８：カンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶（０．５ｇ）をガラス容器中において静電オーブン中約１００℃で１３時間に渡り加熱し、カンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を獲得した。
【０２１２】
実施例１９：カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）をジオキサン（２５ｍｌ）中に溶かして、約５０℃へと加熱し、そしてこの溶液に対して水（１５ｍｌ）を沈殿が形成され始める迄滴下して加えた。この溶液を撹拌し、そして冷却して約３０分に渡り約２５℃にし、そして氷水で冷却して約１時間に渡り撹拌した。沈殿をろ過によって回収し、フィルター上水（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下（３０ｍｂａｒ）、４０℃〜４５℃で約２時間に渡り乾燥させ、Ｘ型結晶を獲得した。
【０２１３】
実施例２０：カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させた。この溶液を２０℃〜２５℃で約１〜３週に渡り維持して沈殿を形成させた。この沈殿をろ過によって回収し、そしてフィルター上で乾燥させてＸ型結晶を獲得した。カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（２ｇ）から、２５℃で１週間後、Ｘ型結晶が収率６５．５％においてもたらされた。３週に渡り放置した場合、ジオキサン（２５．４ｇ）中、カンデサルタンシレキセチル（４ｇ）からＸ型結晶（２．８７ｇ）がもたらされた。
【０２１４】
実施例２１：カンデサルタンシレキセチルＸＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）を第一の溶媒中に溶かして第二の溶媒をこの溶液に対して２５℃で滴下して加えた。この溶液を氷浴中で冷却して沈殿を形成させた。この沈殿をろ過によって回収し、そして減圧下（３０ｍｂａｒ）、５０℃で乾燥させてＸＩ型結晶を獲得した。結果を下の表４にまとめている。
【０２１５】
【表５】
【０２１６】
実施例２２：カンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（２．５ｇ）を約２５℃でＤＣＭ（３．５ｍｌ）に溶かして溶液を形成させ、そして酢酸イソアミル（３５ｍｌ）を滴下して加えた。この溶液を氷浴中で冷却し、そして約３時間に渡り撹拌して沈殿を獲得した。この沈殿をろ過によって回収し、そして減圧下（３０ｍｂａｒ）、５０℃で約７．５時間に渡り乾燥させ、ＸＩＩＩ型結晶を獲得した。
【０２１７】
実施例２３：カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）を約２５℃でＤＣＭ（６．６ｍｌ）に溶かして溶液を形成させ、そしてトルエン（１５ｍｌ）を滴下して加えた。この溶液を氷浴中で冷却し、そしてトルエン（３ｍｌ）を沈殿が形成される迄序々に加えた。この溶液を約−１０℃で約２時間に渡り冷却した。沈殿をろ過によって回収し、フィルター上トルエン（５ｍｌ）で洗浄し、そして当該フィルター上約３０分に渡り乾燥させてＸＩＶ型結晶を獲得した。
【０２１８】
実施例２４：結晶化によるＸＩＶ型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＩＶ型結晶（４３．７５ｇ 湿）を無水エタノール中（２１５〜３６３ｍＬ、６〜１０体積）に４０〜６０℃で溶かした。この溶液をろ過してリアクターに戻し、−１５℃〜５℃に冷却し、そしてこの温度で約２〜２４時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、冷無水エタノール（２３〜３５ｍＬ）で洗浄して５０℃／１０ｍｂａｒで乾燥させて一定重量にしてＩ型結晶を獲得した。
【０２１９】
実施例２５：再スラリー化によるＸＩＶ型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＩＶ型結晶（乾燥ベースで４０ｇ、Ｌ．Ｏ．Ｄ．＜１５％）を、無水エタノール（２４４ｍｌ、６ｍｌ／ｇ）中２５℃で１〜２０時間に渡り再スラリー化した。この溶液を−１０℃〜１０℃に冷却して、この温度で１〜７２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して、冷無水エタノール（８０ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃／１０ｍｂａｒで乾燥させて一定重量にしてＩ型結晶を獲得した。
【０２２０】
実施例２６：カンデサルタンシレキセチルＸＶ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチル結晶（Ｃ）（５ｇ）をクロロホルム（７．５ｍｌ）に２５℃で溶かして溶液を形成させ、そしてアセトニトリル（５５ｍｌ）を滴下して加えた。この溶液を氷浴中で沈殿が形成され始まる迄冷却した。この溶液を約２時間に渡り撹拌した。沈殿をろ過によって回収して、フィルター上で冷アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、減圧下（３０ｍｂａｒ）、４５℃で約１時間に渡り撹拌し、ＸＶ型結晶（３．７ｇ）を獲得した。
【０２２１】
実施例２７：カンデサルタンシレキセチルＸＶＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶（０．５ｇ）をガラス容器に配置し、そして静電オーブン中、約１００℃で約１３時間に渡り加熱してカンデサルタンシレキセチルＸＶＩ型結晶を獲得した。
【０２２２】
実施例２８：カンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶（０．５ｇ）をガラス容器に配置し、そして静電オーブン中、約１００℃で約１３時間に渡り加熱してカンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩ型結晶を獲得した。この手順をＸＶ型結晶でも行った。
【０２２３】
実施例２９：カンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶（Ｃ）（５ｇ）をＴＨＦ（８．９ｇ）中に溶かして約６０℃〜６２℃に加熱し溶液を形成させた。この溶液を冷水（５０ｇ、約５℃）へと注いで沈殿を形成した。この溶液を約５℃〜７℃に冷却して約１時間に渡り撹拌した。この沈殿をろ過により回収してフィルター上で約３０分に渡り乾燥させ、ＸＶＩＩＩ型結晶を獲得した。
【０２２４】
実施例３０：カンデサルタンシレキセチルＸＩＸ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチル（５ｇ）をアセトニトリル（８６．５ｇ）中に溶かし、そして約６０℃〜６４℃に加熱して溶液を形成させた。この溶液を冷水（２５０ｇ、約０℃〜５℃）に対して注いで沈殿を形成させた。この溶液を０℃〜５℃で約１時間に渡り撹拌した。この沈殿をろ過によって回収して、フィルター上、約３０分に渡り乾燥させ、湿ＸＩＸ型結晶（５．８３ｇ）を獲得した。湿ＸＩＸ型結晶（３．１６ｇ）の一部を減圧下（２０ｍｂａｒ）、約５０℃〜５２℃で乾燥させ、一定重量にしてＸＩＸ型結晶（２．６３ｇ）を獲得した。
【０２２５】
実施例３１：カンデサルタンシレキセチルＸＸ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチル（５ｇ）をクロロホルム（７．５ｍｌ）中に約２５℃で溶かし、溶液を形成させ、そしてアセトニトリル（５５ｍｌ）を滴下して加えた。この溶液を氷浴中で沈殿が形成され始まるまで冷やし、そしてこの溶液を約２時間に渡り撹拌した。沈殿をろ過によって回収し、フィルター上、冷アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、ＸＸ型結晶を獲得した。
【０２２６】
実施例３２：カンデサルタンシレキセチルＸＸＩ型結晶の調製
カンデサルタンシレキセチル（２ｇ）をＴＨＦ（５．２ｇ）中に２０℃〜２５℃で溶かして溶液を形成させた。この溶液をろ過して約３週に渡り２０℃〜２５℃で維持し、沈殿を形成させた。この沈殿をろ過によって回収し、フィルター上で３０分に渡り乾燥させ、ＸＸＩ型結晶（２．１２ｇ）を獲得した。
【０２２７】
実施例３３：カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶の調製
粗製のカンデサルタン（３１ｇ）をメタノール（１９８ｍｌ）中に５０℃で溶かし、この溶液をろ過してリアクターに戻し、この溶液を−５℃〜５℃に冷却して、約１６時間に渡りこの温度で維持し、固体をろ過によって回収し、そして冷メタノール（１８．６ｍｌ）で洗浄してＸＸＩＩ型結晶を獲得し、それを５０℃、１０ｍｂａｒで、一定重量になる迄乾燥させてＸＸＩＩ型結晶（２５．４ｇ、８１．１％）を獲得した。
【０２２８】
本明細書中で使用している場合、「粗製のカンデサルタン」とは、微量のトルエンを含有するカンデサルタンを意味し、ここでトルエンは、当業者が、不純物であると認識するだろう量で存在している。
【０２２９】
実施例３４：結晶化によるＸＸＩＩ型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＸＩＩ型結晶（２５ｇ、湿）を無水エタノール（９０〜２８０ｍｌ、５〜１０体積）に４０〜６０℃で溶かした。この溶液をろ過してリアクター中に戻し、−１５℃〜５℃に冷却し、そしてこの温度で約２〜２４時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、無水エタノール（２０〜３５ｍｌ）で洗浄して、白色固体を獲得し、それを５０℃／１０ｍｂａｒで一定重量へと乾燥させて、Ｉ型結晶を獲得した。
【０２３０】
実施例３５：再スラリー化によるＸＸＩＩ型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＸＩＩＩ型結晶（乾燥ベースで２０ｇ、Ｌ．Ｏ．Ｄ．＜１５％）を無水エタノール（１００ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）中２５℃で約１〜２０時間に渡り再スラリー化した。この溶液を−１０℃〜１０℃で冷却してこの温度で１〜７２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して、冷無水エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｉ型結晶を獲得した。
【０２３１】
実施例３６：カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶の調製
トリチルカンデサルタンシレキセチル（ＴＣＳ、３５０ｇ、４１０．３ｍｍｏｌ）、トルエン（１０５０ｍｌ）、メタノール（２１００ｍｌ）、及び（１７．５ｍｌ）を約３時間に渡り還流させた（ＨＰＬＣコントロール）。この溶媒を４５℃、９０ｍｂａｒで蒸発させ、残留物を粘性油として獲得し、残留物を５０℃で、トルエン／メタノール（１０４１ｇ、９５：５ｗ／ｗ）の混合物に溶かして１３９１ｇの透明な溶液を獲得した。
【０２３２】
２３０ｇのこの溶液を冷却して約３５℃〜約４５℃にして、次いでＣＮＳ結晶無水物を播種した。混合物を−５℃〜５℃の温度に冷却して；この溶液をこの温度で１時間に渡り維持し；沈殿した固体をろ過によって回収し、トルエンとメタノールの冷混合物（３５ｍｌ、９５：５ｗ／ｗ）で洗浄し、ＸＸＩＩＩ型結晶を獲得し、それを５０℃、１０ｍｂａｒで重量が一定になる迄乾燥させ、白色固体（３３．６６ｇ、８９．１％）ＸＸＩＩＩ型結晶を獲得した。
【０２３３】
実施例３７：結晶化によるＸＸＩＩＩ型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＸＩＩＩ型結晶（３３ｇ、湿）を無水エタノール（１７０〜２８０ｍｌ、６〜１０体積）に４０〜６０℃で溶かした。この溶液をろ過してリアクター中に戻し、−１５℃〜５℃に冷却し、そしてこの温度で約２〜２４時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、無水エタノール（２０〜３５ｍｌ）で洗浄して、それを５０℃／１０ｍｂａｒで一定重量へと乾燥させて、Ｉ型結晶を獲得した。
【０２３４】
実施例３８：再スラリー化によるＸＸＩＩＩ型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＸＩＩＩ型結晶（乾燥ベースで４０ｇ、Ｌ．Ｏ．Ｄ．＜１５％）を無水エタノール（２４１ｍｌ、６ｍｌ／ｇ）中２５℃で約１〜２０時間に渡り再スラリー化した。この溶液を−１０℃〜１０℃で冷却してこの温度で１〜７２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して、冷無水エタノール（４０ｍｌ）で洗浄し、５０℃／１０ｍｂａｒで乾燥させて一定重量にしてＩ型結晶を獲得した。
【０２３５】
実施例３９：カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶の調製
トリチルカンデサルタンシレキセチル（ＴＣＣ、３０．０ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）、トルエン（１８０ｍｌ）、メタノール（１８０ｍｌ）、及び水（１．６ｍｌ）を約１３時間に渡り還流させた（ＨＰＬＣコントロール）、そしてこの溶媒を６０℃／３０ｍｂａｒで蒸発させ、残留物を粘性油として獲得した。
【０２３６】
残留物の一部（１０．４ｇ）を５０℃で、トルエン／メタノール（２０．８ｇ、９：１、ｗ／ｗ）の混合物に溶かした。この溶液を４〜８℃で約１７時間に渡り維持し、沈殿した固体をろ過し、フィルター上、トルエン／メタノールの混合物（５．０ｇ、９：１ｗ／ｗ）でろ過し、５０℃／１０ｍｂａｒで一定重量になる迄乾燥させ、白色固体（５．５ｇ、７８．６％）としてＸＩＶ−１型結晶を獲得した。
【０２３７】
実施例４０：カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶の調製
トリチルカンデサルタンシレキセチル（ＴＣＣ、３０．０ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）、トルエン（１８０ｍｌ）、メタノール（１８０ｍｌ）、及びギ酸（１．６ｇ）を約１０時間に渡り還流させ（ＨＰＬＣコントロール）、この溶媒を６０℃／３０ｍｂａｒで蒸発させ、残留物を粘性油として獲得した。
【０２３８】
この残留物を、トルエン／メタノール（７３．０ｇ、９：１ｗ／ｗ）の混合物に溶かしてこの溶液を４〜８℃で約２２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過し、フィルター上トルエン／メタノールの冷混合物（１５．０ｇ、９：１ｗ／ｗ）で洗浄し、そして５０℃／１０ｍｂａｒで一定重量になる迄乾燥させ、白色固体（１６．９ｇ、７８．６％）としてＸＩＶ−１型結晶を獲得した。
【０２３９】
実施例４１：カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶の調製
トリチルカンデサルタンシレキセチル（ＴＣＣ、３０．０ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）、トルエン（１８０ｍｌ）、メタノール（１８０ｍｌ）、及びギ酸（１．６ｇ）及び水（０．６３ｇ）の溶液を約１０時間に渡り還流させ（ＨＰＬＣコントロール）、この溶媒を６０℃／３０ｍｂａｒで蒸発させ、残留物を粘性油（約３１ｇ、カンデサルタンの理論上の収率は２１．４７ｇ）として獲得した。
【０２４０】
残留物の一部（１０．８ｇ）を５０℃で、トルエン／メタノール（２１．６ｇ、８：２、ｗ／ｗ）の混合物に溶かしてこの溶液を４〜８℃で約１７時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、フィルター上トルエン／メタノールの混合物（５．０ｇ、８：２ｗ／ｗ）の混合物で洗浄し、５０℃／１０ｍｂａｒで一定重量になる迄乾燥させ、白色固体（４．７ｇ、６３．０％）、ＨＰＬＣによる純度９７．６６％のＸＩＶ−１型結晶を獲得した。
【０２４１】
残留物の一部（１０．１ｇ）を５０℃で、トルエン／メタノール（２０．２ｇ、７．５：２．５ｗ／ｗ）の混合物に溶かし、この溶液を４〜８℃で約１７時間に渡り維持し、この後−１１℃〜−１３℃で約６時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過し、フィルター上トルエン／メタノールの混合物（５．０ｇ、７．５：２．５ｗ／ｗ）の混合物で洗浄し、５０℃／１０ｍｂａｒで一定重量になる迄乾燥させ、白色固体（４．８ｇ、６７．０％）のＸＩＶ−１型結晶を獲得した。
【０２４２】
実施例４２：結晶化によるＸＩＶ−１型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＸＶ−１型結晶（３５ｇ、湿）を無水エタノール（１７０〜２８０ｍｌ、６〜１０体積）に４０〜６０℃で溶かした。この溶液を−１５℃〜５℃に冷却し、そしてこの温度で約２〜２４時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、無水エタノール（２３〜３５ｍｌ）で洗浄して、そして５０℃／１０ｍｂａｒで一定重量へと乾燥させて、Ｉ型結晶を獲得した。
【０２４３】
実施例４３：再スラリー化によるＸＩＶ−１型結晶からのＩ型結晶の調製
ＸＩＶ−１型結晶（乾燥ベースで４４５ｇ、Ｌ．Ｏ．Ｄ．＜１７％）を無水エタノール（２６７０ｍｌ、６ｍｌ／ｇ）中２５℃で約１〜２０時間に渡り再スラリー化した。この溶液を−１０℃〜１０℃で冷却してこの温度で１〜７２時間に渡り維持した。沈殿した固体をろ過して除き、冷無水エタノール（４５０ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃／１０ｍｂａｒで乾燥させて一定重量にしＩ型結晶を獲得した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンデサルタンシレキセチル溶媒和物。
【請求項２】
前記溶媒和物が、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／ヘプタン、トルエン、メチルエチルケトン、ジオキサン／水、クロロホルム／ヘプタン、ジクロロメタン／酢酸イソアミル、ジクロロメタン、クロロホルム／アセトニトリル、テトラヒドロフラン／水、アセトニトリル／水、メタノール、及びトルエン／メタノールの溶媒和物からなる群から選択されている、請求項１に記載のカンデサルタンシレキセチル溶媒和物。
【請求項３】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
（ｃ）当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒は、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、Ｃ3〜Ｃ8エステル、又はアセトニトリルの少なくとも１つである方法。
【請求項４】
前記溶媒和物がＣ3〜Ｃ8エステル又はアセトニトリルの少なくとも１つである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が、ブタノール、メタノール、イソプロパノール、エタノール、酢酸エチル又はアセトニトリルの少なくとも１つである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒がブタノールである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記段階（ｂ）の溶液を約４５℃〜約７０℃の温度で加熱している、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記段階（ｂ）の溶液を還流温度で加熱している、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
更に、カンデサルタンシレキセチルを約３５℃〜約６０℃の温度で乾燥させることを含んで成る、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして混合物液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を水と組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒は、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、ケトン、アルキルアミド又はアセトニトリルの少なくとも１つである方法。
【請求項１１】
前記溶媒がケトン、アルキルアミド又はアセトニトリルの少なくとも１つである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、メタノール、イソプロパノール、エタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒がブタノールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
水を滴下して加えている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
段階（ｂ）の溶液を約４５℃以上の温度で加熱することを更に含んで成る、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶又はＶＩＩＩ型結晶を約９０℃〜約１２０℃の温度で約１０時間以上に渡り加熱することを含んで成る、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための方法。
【請求項１７】
約６．１、７．３、１４．２、１７．５、及び２２．４±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶。
【請求項１８】
約８．１、１０．４、１５．３、２０．５及び２５．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを更に特徴とする、請求項１７に記載のカンデサルタンシレキセチル。
【請求項１９】
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタンに溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液とトルエンを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法によって調製した、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶。
【請求項２０】
約７．３、８．２、１４．３、２０．５、及び２３．８±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は約１７３３、１４７９、１３５９、１２８８、１２５３、及び１０８５ｃｍ-1において特徴的な吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルの少なくとも１つから選択されたデータを特徴とする、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶。
【請求項２１】
約６．４、９．３、１６．７、２５．３、及び２８．０±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを更に特徴とする、請求項２０に記載のカンデサルタンシレキセチル。
【請求項２２】
（ａ）トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量（ｐｏｒｔｉｏｎ）、及び第一のＣ1〜Ｃ4アルコール、酸、又はその両方で調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱保護をしてカンデサルタンシレキセチルを獲得し；
（ｂ）当該溶液を濃縮して残留物にし；
（ｃ）当該残留物とトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｄ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法によって調製したカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶。
【請求項２３】
前記方法中の段階（ａ）及び（ｃ）における第一のＣ1〜Ｃ4アルコール又第二のＣ1〜Ｃ4アルコールがメタノールである、請求項２２に記載のカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶。
【請求項２４】
前記方法の段階（ａ）の酸がギ酸である、請求項２２に記載のカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶。
【請求項２５】
カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶を調製するための前記方法が更に、水と段階（ａ）の溶液を組み合わせることを含んで成る、請求項２２に記載のカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶。
【請求項２６】
約１０．６、１２．１、１７．８、１９．４及び２１．７±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は約１７５９、１７２３、１４２９、１３５１、１２７９、及び１０８２ｃｍ-1に特徴的な吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルの少なくとも１つから選択されたデータを特徴とする、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶。
【請求項２７】
約７．１、８．９、１６．３、２０．５及び２４．０±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを更に特徴とする、請求項２２に記載のカンデサルタンシレキセチル。
【請求項２８】
（ａ）粗製のカンデサルタンをＣ1〜Ｃ4アルコールに溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
（ｃ）当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法によって調製したカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶。
【請求項２９】
前記方法の段階（ａ）のアルコールがメタノールである、請求項２８に記載のカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶。
【請求項３０】
約６．０、１２．０、１８．０、２１．０及び２２．４±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は１７５９、１７２７、１４６４、１４３８及び１０７１ｃｍ-1に特徴的な吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルの少なくとも１つから選択されたデータを特徴とする、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶。
【請求項３１】
約１０．３、１６．３、１９．８、２１．６及び２３．１±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを更に特徴とする、請求項３０に記載のカンデサルタンシレキセチル。
【請求項３２】
（ａ）トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のＣ1〜Ｃ4アルコール、及び水で調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱保護をしてカンデサルタンシレキセチルを獲得し；
（ｂ）当該溶液を濃縮して残留物にし；
（ｃ）当該残留物とトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｄ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法によって調製したカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶。
【請求項３３】
前記方法の段階（ａ）及び（ｃ）における前記第一のＣ1〜Ｃ4アルコール又前記第二のＣ1〜Ｃ4アルコールがメタノールである、請求項３２に記載のカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶。
【請求項３４】
前記方法の段階（ｄ）の混合物にカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を播種している、請求項３２に記載のカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶。
【請求項３５】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための方法であって：
（ａ）請求項１７、２０、２６又は３０のいずれか１項に記載のカンデサルタンシレキセチルの溶液をＣ1〜Ｃ4アルコール中で調製し；そして
（ｂ）当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項３６】
前記アルコールがエタノールである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記段階（ｂ）の溶液を、約０℃〜約１０℃の温度で冷却している、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための方法であって：
（ａ）請求項１７、２０、２６又は３０のいずれか１項に記載のカンデサルタンシレキセチルのスラリーをＣ1〜Ｃ4アルコール中で調製し；そして
（ｂ）当該スラリーからカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項３９】
前記スラリーを約−２０℃〜約２０℃の温度で冷却している、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
約
６．５、１８．８、２０．３、２１．９、及び２３．６±０．２度２θ；
６．１、１０．８、１８．４、２０．０、及び２１．６±０．２度２θ；
６．２、６．５、７．３、１２．０、及び１８．３±０．２度２θ；
６．５、７．３、９．３、１７．６、及び１９．８±０．２度２θ；
７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θ；
６．４、１０．２、１７．５、２０．５、及び２３．５±０．２度２θ；
６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θ；
６．０、１２．１、１８．１、１９．７、及び２１．３±０．２度２θ；
６．５、８．５、１８．０、２１．１、及び２４．９±０．２度２θ；
６．２、１１．８、１６．５、２０．１、及び２５．７±０．２度２θ；
６．３、７．３、２０．０、２１．４、及び２４．３±０．２度２θ；
７．０、８．９、１６．７、１７．４、及び１９．４±０．２度２θ；
３．６±０．２度２θ；
６．２、１０．８、２０．１、２０．７、及び２１．６±０．２度２θ；
６．４、７．３、８．２、１４．７、及び１５．７±０．２度２θ；
６．３、１２．５、１８．７、２０．３、及び２３．３±０．２度２θ；又は
６．１、７．３、２０．０、２１．６、及び２４．３±０．２度２θ、
にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、カンデサルタンシレキセチル。
【請求項４１】
約６．５、１８．８、２０．３、２１．９、及び２３．６±０．２度２θにピークを有するＸ線粉回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；そして
（ｂ）当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒がケトン又はテトラヒドロフランの少なくとも１つである方法。
【請求項４２】
約６．１、１０．８、１８．４、２０．０、及び２１．６±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって、カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を約４０℃〜約６０℃の温度で約８．９％の重量減少になるように乾燥させることを含んで成る方法。
【請求項４３】
約６．２、６．５、７．３、１２．０、及び１８．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって、カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を約４０℃〜約６０℃の温度で約１１％の重量減少になるように乾燥させることを含んで成る方法。
【請求項４４】
約６．５、７．３、９．３、１７．６、及び１９．８±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液とヘプタンを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項４５】
約７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製する方法であって、カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶を約４０℃〜約６０℃の温度で一定重量になるように乾燥させることを含んで成る方法。
【請求項４６】
約７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをトルエンで粉砕して混合物を形成させ；そして
（ｂ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項４７】
約７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液とブタノールを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項４８】
約６．４、１０．２、１７．５、２０．５、及び２３．５±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをメチルエチルケトン溶媒中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
（ｃ）当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＶＩＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項４９】
約６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをメチルエチルケトン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液と溶媒の第一分量を組み合わせて第一混合物を形成させ；
（ｃ）当該第一混合物を約１０℃未満の温度で冷却し；
（ｄ）第一混合物を当該溶媒の第二分量と組み合わせて第二混合物を形成させ；そして
（ｅ）当該第二混合物からカンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒がアセトニトリル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、又はトルエンの少なくとも１つである方法。
【請求項５０】
約６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液をトルエンと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５１】
約６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製する方法であって、カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶を約９０℃〜約１２０℃の温度で約１０時間以上に渡り加熱することを含んで成る方法。
【請求項５２】
約６．０、１２．１、１８．１、１９．７、及び２１．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５３】
約６．５、８．５、１８．０、２１．１、及び２４．９±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム又はジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液と溶媒を組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒は、ヘプタン、シクロヘキサン、又はｔｅｒｔブチルメチルエーテルの少なくとも１つである方法。
【請求項５４】
約６．２、１１．８、１６．５、２０．１、及び２５．７±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液と酢酸イソアミルを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５５】
請求項１７に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液とトルエンを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５６】
請求項２０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のＣ1〜Ｃ4アルコール、酸、又その両方中で形成させ；
（ｂ）段階（ａ）の溶液を還流温度で加熱し；
（ｃ）当該溶液を濃縮して残留物にし；
（ｄ）当該残留物をトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｅ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５７】
約６．３、７．３、２０．０、２１．４、及び２４．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液とアセトニトリルを組み合わせて沈殿を形成させ；そして
（ｃ）カンデサルタンシレキセチルＸＶ型結晶を単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項５８】
約７．０、８．９、１６．７、１７．４及び１９．４±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製する方法であって、カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶を加熱することを含んで成る方法。
【請求項５９】
約３．６±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって、カンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶又はＸＶ型結晶を約９０℃〜約１２０℃の温度で約１０時間以上に渡り加熱することを含んで成る方法。
【請求項６０】
約６．２、１０．８、２０．１、２０．７、及び２１．６±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフラン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液と水を組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６１】
約６．４、７．３、８．２、１４．７、及び１５．７±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをアセトニトリル中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を約５０℃〜約７０℃の温度で加熱し；
（ｃ）当該溶液と水を組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｄ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＸ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６２】
約６．３、１２．５、１８．７、２０．３、及び２３．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液をアセトニトリルと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＸ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６３】
約６．１、７．３、２０．０、２１．６、及び２４．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフラン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を約２０℃〜約２５℃の温度で約７日以上に渡り沈殿が形成される迄維持し；そして
（ｃ）カンデサルタンシレキセチルＸＸＩ型結晶を回収する、
段階を含んで成る方法。
【請求項６４】
請求項２６に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）粗製のカンデサルタンをＣ1〜Ｃ4アルコールに溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
（ｃ）当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６５】
請求項３０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のＣ1〜Ｃ4アルコール、及び水中形成させ；
（ｂ）段階（ａ）の溶液を還流温度で加熱し；
（ｃ）当該溶液を濃縮して残留物にし；
（ｄ）当該残留物をトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｅ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６６】
カンデサルタンシレキセチルＩＩ型結晶を調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルを水で粉砕し；そして
（ｂ）カンデサルタンシレキセチルＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６７】
非晶質カンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって、カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩ、又はＸＩＶ型結晶を約１００℃の温度で約１３時間に渡り加熱することを含んで成る方法。
【請求項６８】
非晶質カンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を水に注いで混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物から非晶質カンデサルタンシレキセチルを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６９】
他の多形結晶を約５重量％未満有するカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩ型結晶。
【請求項７０】
最大約５００ミクロンの平均粒子サイズを有するカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩ型結晶。
【請求項７１】
最大約２００ミクロンの平均粒子サイズを有する請求項７０に記載のカンデサルタンシレキセチル結晶。
【請求項７２】
最大約５０ミクロンの平均粒子サイズを有する請求項７１に記載のカンデサルタンシレキセチル結晶。
【請求項７３】
１以上の医薬的に許容できる賦形剤とカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩ型結晶の少なくとも１つを組み合わせることによって調製した医薬組成物。
【請求項１】
カンデサルタンシレキセチル溶媒和物。
【請求項２】
前記溶媒和物が、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／ヘプタン、トルエン、メチルエチルケトン、ジオキサン／水、クロロホルム／ヘプタン、ジクロロメタン／酢酸イソアミル、ジクロロメタン、クロロホルム／アセトニトリル、テトラヒドロフラン／水、アセトニトリル／水、メタノール、及びトルエン／メタノールの溶媒和物からなる群から選択されている、請求項１に記載のカンデサルタンシレキセチル溶媒和物。
【請求項３】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
（ｃ）当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒は、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、Ｃ3〜Ｃ8エステル、又はアセトニトリルの少なくとも１つである方法。
【請求項４】
前記溶媒和物がＣ3〜Ｃ8エステル又はアセトニトリルの少なくとも１つである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が、ブタノール、メタノール、イソプロパノール、エタノール、酢酸エチル又はアセトニトリルの少なくとも１つである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒がブタノールである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記段階（ｂ）の溶液を約４５℃〜約７０℃の温度で加熱している、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記段階（ｂ）の溶液を還流温度で加熱している、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
更に、カンデサルタンシレキセチルを約３５℃〜約６０℃の温度で乾燥させることを含んで成る、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして混合物液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を水と組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒は、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、ケトン、アルキルアミド又はアセトニトリルの少なくとも１つである方法。
【請求項１１】
前記溶媒がケトン、アルキルアミド又はアセトニトリルの少なくとも１つである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、メタノール、イソプロパノール、エタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒がブタノールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
水を滴下して加えている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
段階（ｂ）の溶液を約４５℃以上の温度で加熱することを更に含んで成る、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
カンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶又はＶＩＩＩ型結晶を約９０℃〜約１２０℃の温度で約１０時間以上に渡り加熱することを含んで成る、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための方法。
【請求項１７】
約６．１、７．３、１４．２、１７．５、及び２２．４±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶。
【請求項１８】
約８．１、１０．４、１５．３、２０．５及び２５．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを更に特徴とする、請求項１７に記載のカンデサルタンシレキセチル。
【請求項１９】
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタンに溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液とトルエンを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法によって調製した、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶。
【請求項２０】
約７．３、８．２、１４．３、２０．５、及び２３．８±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は約１７３３、１４７９、１３５９、１２８８、１２５３、及び１０８５ｃｍ-1において特徴的な吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルの少なくとも１つから選択されたデータを特徴とする、カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶。
【請求項２１】
約６．４、９．３、１６．７、２５．３、及び２８．０±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを更に特徴とする、請求項２０に記載のカンデサルタンシレキセチル。
【請求項２２】
（ａ）トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量（ｐｏｒｔｉｏｎ）、及び第一のＣ1〜Ｃ4アルコール、酸、又はその両方で調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱保護をしてカンデサルタンシレキセチルを獲得し；
（ｂ）当該溶液を濃縮して残留物にし；
（ｃ）当該残留物とトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｄ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法によって調製したカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶。
【請求項２３】
前記方法中の段階（ａ）及び（ｃ）における第一のＣ1〜Ｃ4アルコール又第二のＣ1〜Ｃ4アルコールがメタノールである、請求項２２に記載のカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶。
【請求項２４】
前記方法の段階（ａ）の酸がギ酸である、請求項２２に記載のカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶。
【請求項２５】
カンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶を調製するための前記方法が更に、水と段階（ａ）の溶液を組み合わせることを含んで成る、請求項２２に記載のカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶。
【請求項２６】
約１０．６、１２．１、１７．８、１９．４及び２１．７±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は約１７５９、１７２３、１４２９、１３５１、１２７９、及び１０８２ｃｍ-1に特徴的な吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルの少なくとも１つから選択されたデータを特徴とする、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶。
【請求項２７】
約７．１、８．９、１６．３、２０．５及び２４．０±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを更に特徴とする、請求項２２に記載のカンデサルタンシレキセチル。
【請求項２８】
（ａ）粗製のカンデサルタンをＣ1〜Ｃ4アルコールに溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
（ｃ）当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法によって調製したカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶。
【請求項２９】
前記方法の段階（ａ）のアルコールがメタノールである、請求項２８に記載のカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶。
【請求項３０】
約６．０、１２．０、１８．０、２１．０及び２２．４±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は１７５９、１７２７、１４６４、１４３８及び１０７１ｃｍ-1に特徴的な吸収バンドを有するＦＴＩＲスペクトルの少なくとも１つから選択されたデータを特徴とする、カンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶。
【請求項３１】
約１０．３、１６．３、１９．８、２１．６及び２３．１±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを更に特徴とする、請求項３０に記載のカンデサルタンシレキセチル。
【請求項３２】
（ａ）トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のＣ1〜Ｃ4アルコール、及び水で調製してトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱保護をしてカンデサルタンシレキセチルを獲得し；
（ｂ）当該溶液を濃縮して残留物にし；
（ｃ）当該残留物とトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｄ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法によって調製したカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶。
【請求項３３】
前記方法の段階（ａ）及び（ｃ）における前記第一のＣ1〜Ｃ4アルコール又前記第二のＣ1〜Ｃ4アルコールがメタノールである、請求項３２に記載のカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶。
【請求項３４】
前記方法の段階（ｄ）の混合物にカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を播種している、請求項３２に記載のカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶。
【請求項３５】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための方法であって：
（ａ）請求項１７、２０、２６又は３０のいずれか１項に記載のカンデサルタンシレキセチルの溶液をＣ1〜Ｃ4アルコール中で調製し；そして
（ｂ）当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項３６】
前記アルコールがエタノールである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記段階（ｂ）の溶液を、約０℃〜約１０℃の温度で冷却している、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製するための方法であって：
（ａ）請求項１７、２０、２６又は３０のいずれか１項に記載のカンデサルタンシレキセチルのスラリーをＣ1〜Ｃ4アルコール中で調製し；そして
（ｂ）当該スラリーからカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項３９】
前記スラリーを約−２０℃〜約２０℃の温度で冷却している、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
約
６．５、１８．８、２０．３、２１．９、及び２３．６±０．２度２θ；
６．１、１０．８、１８．４、２０．０、及び２１．６±０．２度２θ；
６．２、６．５、７．３、１２．０、及び１８．３±０．２度２θ；
６．５、７．３、９．３、１７．６、及び１９．８±０．２度２θ；
７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θ；
６．４、１０．２、１７．５、２０．５、及び２３．５±０．２度２θ；
６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θ；
６．０、１２．１、１８．１、１９．７、及び２１．３±０．２度２θ；
６．５、８．５、１８．０、２１．１、及び２４．９±０．２度２θ；
６．２、１１．８、１６．５、２０．１、及び２５．７±０．２度２θ；
６．３、７．３、２０．０、２１．４、及び２４．３±０．２度２θ；
７．０、８．９、１６．７、１７．４、及び１９．４±０．２度２θ；
３．６±０．２度２θ；
６．２、１０．８、２０．１、２０．７、及び２１．６±０．２度２θ；
６．４、７．３、８．２、１４．７、及び１５．７±０．２度２θ；
６．３、１２．５、１８．７、２０．３、及び２３．３±０．２度２θ；又は
６．１、７．３、２０．０、２１．６、及び２４．３±０．２度２θ、
にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、カンデサルタンシレキセチル。
【請求項４１】
約６．５、１８．８、２０．３、２１．９、及び２３．６±０．２度２θにピークを有するＸ線粉回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルを溶媒に溶かして溶液を形成させ；そして
（ｂ）当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒がケトン又はテトラヒドロフランの少なくとも１つである方法。
【請求項４２】
約６．１、１０．８、１８．４、２０．０、及び２１．６±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって、カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を約４０℃〜約６０℃の温度で約８．９％の重量減少になるように乾燥させることを含んで成る方法。
【請求項４３】
約６．２、６．５、７．３、１２．０、及び１８．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって、カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ型結晶を約４０℃〜約６０℃の温度で約１１％の重量減少になるように乾燥させることを含んで成る方法。
【請求項４４】
約６．５、７．３、９．３、１７．６、及び１９．８±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液とヘプタンを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項４５】
約７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製する方法であって、カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶を約４０℃〜約６０℃の温度で一定重量になるように乾燥させることを含んで成る方法。
【請求項４６】
約７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをトルエンで粉砕して混合物を形成させ；そして
（ｂ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項４７】
約７．４、１０．１、１７．５、２０．５、及び２３．４±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液とブタノールを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＶＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項４８】
約６．４、１０．２、１７．５、２０．５、及び２３．５±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをメチルエチルケトン溶媒中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
（ｃ）当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＶＩＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項４９】
約６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをメチルエチルケトン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液と溶媒の第一分量を組み合わせて第一混合物を形成させ；
（ｃ）当該第一混合物を約１０℃未満の温度で冷却し；
（ｄ）第一混合物を当該溶媒の第二分量と組み合わせて第二混合物を形成させ；そして
（ｅ）当該第二混合物からカンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒がアセトニトリル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、又はトルエンの少なくとも１つである方法。
【請求項５０】
約６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液をトルエンと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＩＸ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５１】
約６．５、７．４、８．４、１５．９、及び２５．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製する方法であって、カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶を約９０℃〜約１２０℃の温度で約１０時間以上に渡り加熱することを含んで成る方法。
【請求項５２】
約６．０、１２．１、１８．１、１９．７、及び２１．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）カンデサルタンシレキセチルＸ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５３】
約６．５、８．５、１８．０、２１．１、及び２４．９±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム又はジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液と溶媒を組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成り、当該溶媒は、ヘプタン、シクロヘキサン、又はｔｅｒｔブチルメチルエーテルの少なくとも１つである方法。
【請求項５４】
約６．２、１１．８、１６．５、２０．１、及び２５．７±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液と酢酸イソアミルを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５５】
請求項１７に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをジクロロメタン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液とトルエンを組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５６】
請求項２０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のＣ1〜Ｃ4アルコール、酸、又その両方中で形成させ；
（ｂ）段階（ａ）の溶液を還流温度で加熱し；
（ｃ）当該溶液を濃縮して残留物にし；
（ｄ）当該残留物をトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｅ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＶ−１型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項５７】
約６．３、７．３、２０．０、２１．４、及び２４．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液とアセトニトリルを組み合わせて沈殿を形成させ；そして
（ｃ）カンデサルタンシレキセチルＸＶ型結晶を単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項５８】
約７．０、８．９、１６．７、１７．４及び１９．４±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製する方法であって、カンデサルタンシレキセチルＶＩ型結晶を加熱することを含んで成る方法。
【請求項５９】
約３．６±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって、カンデサルタンシレキセチルＸＩＩＩ型結晶又はＸＶ型結晶を約９０℃〜約１２０℃の温度で約１０時間以上に渡り加熱することを含んで成る方法。
【請求項６０】
約６．２、１０．８、２０．１、２０．７、及び２１．６±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフラン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液と水を組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＶＩＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６１】
約６．４、７．３、８．２、１４．７、及び１５．７±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをアセトニトリル中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を約５０℃〜約７０℃の温度で加熱し；
（ｃ）当該溶液と水を組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｄ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＩＸ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６２】
約６．３、１２．５、１８．７、２０．３、及び２３．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをクロロホルム中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液をアセトニトリルと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＸ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６３】
約６．１、７．３、２０．０、２１．６、及び２４．３±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項４０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをテトラヒドロフラン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を約２０℃〜約２５℃の温度で約７日以上に渡り沈殿が形成される迄維持し；そして
（ｃ）カンデサルタンシレキセチルＸＸＩ型結晶を回収する、
段階を含んで成る方法。
【請求項６４】
請求項２６に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）粗製のカンデサルタンをＣ1〜Ｃ4アルコールに溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を約４５℃以上の温度で加熱し；そして
（ｃ）当該溶液からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６５】
請求項３０に記載のカンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）トリチルカンデサルタンシレキセチルの溶液をトルエン又はジクロロメタンの第一分量、及び第一のＣ1〜Ｃ4アルコール、及び水中形成させ；
（ｂ）段階（ａ）の溶液を還流温度で加熱し；
（ｃ）当該溶液を濃縮して残留物にし；
（ｄ）当該残留物をトルエン又はジクロロメタンの第二分量、及び第二のＣ1〜Ｃ4アルコールと組み合わせて混合物を形成させ；そして
（ｅ）当該混合物からカンデサルタンシレキセチルＸＸＩＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６６】
カンデサルタンシレキセチルＩＩ型結晶を調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルを水で粉砕し；そして
（ｂ）カンデサルタンシレキセチルＩＩ型結晶を沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６７】
非晶質カンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって、カンデサルタンシレキセチルＩＩＩ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩ、又はＸＩＶ型結晶を約１００℃の温度で約１３時間に渡り加熱することを含んで成る方法。
【請求項６８】
非晶質カンデサルタンシレキセチルを調製するための方法であって：
（ａ）カンデサルタンシレキセチルをジオキサン中に溶かして溶液を形成させ；
（ｂ）当該溶液を水に注いで混合物を形成させ；そして
（ｃ）当該混合物から非晶質カンデサルタンシレキセチルを沈殿させる、
段階を含んで成る方法。
【請求項６９】
他の多形結晶を約５重量％未満有するカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩ型結晶。
【請求項７０】
最大約５００ミクロンの平均粒子サイズを有するカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩ型結晶。
【請求項７１】
最大約２００ミクロンの平均粒子サイズを有する請求項７０に記載のカンデサルタンシレキセチル結晶。
【請求項７２】
最大約５０ミクロンの平均粒子サイズを有する請求項７１に記載のカンデサルタンシレキセチル結晶。
【請求項７３】
１以上の医薬的に許容できる賦形剤とカンデサルタンシレキセチルＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶ−１、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、又はＸＸＩＩＩ型結晶の少なくとも１つを組み合わせることによって調製した医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１ａ】
【図２１ｂ】
【図２１ｃ】
【図２２】
【図２３】
【図２４ａ】
【図２４ｂ】
【図２４ｃ】
【図２５】
【図２６】
【図２７ａ】
【図２７ｂ】
【図２７ｃ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１ａ】
【図２１ｂ】
【図２１ｃ】
【図２２】
【図２３】
【図２４ａ】
【図２４ｂ】
【図２４ｃ】
【図２５】
【図２６】
【図２７ａ】
【図２７ｂ】
【図２７ｃ】
【公開番号】特開２００９−１８５０６０（Ｐ２００９−１８５０６０Ａ）
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００９−１０９９９６（Ｐ２００９−１０９９９６）
【出願日】平成２１年４月２８日（２００９．４．２８）
【分割の表示】特願２００５−１３４５９３（Ｐ２００５−１３４５９３）の分割
【原出願日】平成１７年５月２日（２００５．５．２）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１０９９９６（Ｐ２００９−１０９９９６）
【出願日】平成２１年４月２８日（２００９．４．２８）
【分割の表示】特願２００５−１３４５９３（Ｐ２００５−１３４５９３）の分割
【原出願日】平成１７年５月２日（２００５．５．２）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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