キナゾリン化合物を有効成分とする医薬組成物
【課題】キナゾリン化合物を有効成分として含有する、がん等の細胞増殖阻害剤として有用な医薬組成物を提供すること。
【解決手段】下記式（Ｉ）で表されるキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。［式中、Ｒ１は、水素原子又は各種置換基を表し、Ｒ２及びＲ３は、一方の基が、−Ｃ（ＯＨ）（Ａｒ）Ｒ４（式中、Ａｒは、アリール基又は芳香族複素環基を表し、Ｒ４は、水素原子、アルキル基、アリール基等を表す）を表し、他方の基は、Ｒ１と同義である］
【化１】
【解決手段】下記式（Ｉ）で表されるキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。［式中、Ｒ１は、水素原子又は各種置換基を表し、Ｒ２及びＲ３は、一方の基が、−Ｃ（ＯＨ）（Ａｒ）Ｒ４（式中、Ａｒは、アリール基又は芳香族複素環基を表し、Ｒ４は、水素原子、アルキル基、アリール基等を表す）を表し、他方の基は、Ｒ１と同義である］
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリン化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関し、特に、がん等の細胞増殖阻害活性を有するキナゾリン化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、下記式（Ａ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、ＡｒＡは、フェニル基又は塩素原子、臭素原子若しくはメトキシ基で置換されたフェニル基又はフリル基を表し、ＲＡは、メチル基、フェニル基又はベンジル基を表し、ＲＢは、水素原子又はフェニル基を表す）
で表わされるα，α−ジ置換−４−キナゾリンメタノール化合物が知られている（例えば、非特許文献１参照）が、その薬理活性については知られていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４６、１９９−２０６（１９９８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ある種のキナゾリン化合物を含有する医薬組成物、特にがん等の細胞増殖阻害剤として有用な医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、これまでに合成した様々な化合物の薬理作用についてスクリーニングを続けた結果、少なくともアリール基又は芳香族複素環基等で置換されたα−置換−又はα，α−ジ置換−ヒドロキシメチル基を置換基として有するある種のキナゾリン化合物にがん等の細胞増殖阻害作用があることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）
【化２】
｛式中、
Ｒ１は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基又は置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＣＯＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、前記Ｒ１１と同義である）、Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１３Ｒ１４［式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１５（式中、Ｒ１５は、前記Ｒ１１と同義である）を表し、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、又は、Ｒ１３とＲ１４が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は、前記Ｒ１１と同義である）、ＯＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、前記Ｒ１１と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１８（式中、ｐは、０、１又は２を表し、Ｒ１８は、前記Ｒ１１と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９及びＲ２０は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１３及びＲ１４と同義である）、ＮＲ２１Ｒ２２［式中、Ｒ２１及びＲ２２は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ２３（式中、Ｒ２３は、前記Ｒ１１と同義である）、ＣＯＯＲ２４（式中、Ｒ２４は、前記Ｒ１１と同義である）、ＳＯ２Ｒ２５（式中、Ｒ２５は、前記Ｒ１１と同義である）、又は、Ｒ２１とＲ２２が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ２７Ｒ２８［式中、Ｑ２は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２９（式中、Ｒ２９は、前記Ｒ１１と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２又はＣ（ＣＮ）２を表し、Ｒ２６は、前記Ｒ１１と同義であり、Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１３及びＲ１４と同義である］、Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２（式中、Ｒ３０は、前記Ｒ１１と同義であり、Ｒ３１及びＲ３２は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１３及びＲ１４と同義である）、ＳｉＲ３３Ｒ３４Ｒ３５（式中、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なって、前記Ｒ１１と同義である）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、一方の基が、
【化３】
（式中、Ａｒは、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換芳香族複素環基を表し、Ｒ４は、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）
を表し、他方の基は、前記Ｒ１と同義であり、
ｍは、０〜４の整数を表す｝
で表わされるキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００９】
また、本発明は、
（２） 式（Ｉ）で表わされる化合物が下記式（Ｉａ）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａｒ及びｍは、前記と同義である）
で表わされるキナゾリン化合物であることを特徴とする上記（１）記載の医薬組成物や、
（３） Ａｒが置換フェニル基を、Ｒ４がメチル基であることを特徴とする上記（２）記載の医薬組成物や、
（４） 置換フェニル基の置換基が、アルコキシ基又はアルキルチオ基であるであることを特徴とする上記（３）の医薬組成物や、
（５） アルコキシ基がメトキシ基又はエトキシ基を、アルキルチオ基がメチルチオ基であることを特徴とする上記（４）記載の医薬組成物や、
（６） Ｒ２が水素原子、置換若しくは非置換フェニル基、フリル基、トリクロロメチル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリルオキシ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基又はクロロ基であることを特徴とする上記（２）〜（５）のいずれか記載の医薬組成物や、
（７） 置換フェニル基の置換基がクロロ基を、アルコキシ基がメトキシ基又はエトキシ基を、アルキルチオ基がメチルチオ基であることを特徴とする上記（６）記載の医薬組成物や、
（８） Ｒ１及びＲ２が水素原子を、Ｒ４がメチル基を、Ａｒが４−メトキシフェニル基であることを特徴とする上記（２）記載の医薬組成物や、
（９） 式（Ｉ）で表わされる化合物が下記式（Ｉｂ）
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ及びｍは、前記と同義である）
で表わされるキナゾリン化合物であることを特徴とする上記（１）記載の医薬組成物に関する。
【００１０】
さらに、本発明は、
（１０） 上記（１）〜（９）のいずれか記載の式（Ｉ）で表わされるキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤や、
（１１） 細胞が、がん細胞であることを特徴とする上記（１０）記載の細胞増殖阻害剤に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、がん細胞等に対して優れた増殖阻害活性を有している。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に、本発明の医薬組成物として使用される化合物（Ｉ）における各基の定義の具体例を示すが、これらは本発明の好ましい例を示すものであって、勿論これらによって限定されるものではない。
【００１３】
アルキル基並びにアルコキシ基及びアルキルチオ基におけるアルキル部分は、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数１〜１２のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。
【００１４】
シクロアルキル基は、飽和又は一部不飽和結合が存在してもよい３〜１２員のシクロアルキル基であり、単環性或いは該単環性のシクロアルキル基が複数又はアリール基若しくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合シクロアルキル基であってもよく、単環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜８の単環性シクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル等が挙げられ、多環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数５〜１２の多環性シクロアルキル、具体的には、ピナニル、アダマンチル、ビシクロ［３．３．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル等が挙げられる。
【００１５】
アルケニル基は、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数２〜１２のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、１，３−ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、デセニル、ドデセニル等が挙げられる。
【００１６】
アルキニル基は、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数２〜１２のアルキニル、具体的には、エチニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロピニル、２−ブチニル、ペンチニル、２−ペンテン−４−イニル、ヘキシニル、ヘプチニル、デシニル、ドデシニル等が挙げられる。
【００１７】
脂環式複素環基は、同一又は異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和又は一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性或いは該単環性の複素環基が複数又はアリール基若しくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基として、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、オキサゾリジル、チアゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環性の縮合脂環式複素環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。
【００１８】
脂環式複素環アルキル基は、その脂環式複素環部分は前記脂環式複素環基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、少なくとも１以上の異項原子を含む脂環式複素環アルキル、具体的には、ピロリジニルエチル、ピペリジノエチル、モルホリノエチル等を挙げることができる。
【００１９】
アリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
【００２０】
アラルキル基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フェニルシクロプロピル等を挙げることができる。
【００２１】
芳香族複素環基は、同一又は異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員又は６員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性又は該単環性複素環基が複数又はアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性若しくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
【００２２】
芳香族複素環アルキル基は、その芳香族複素環部分は前記芳香族複素環基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、少なくとも１以上の異項原子を含む芳香族複素環アルキル、具体的にはピリジルメチル、ピリジルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル等を挙げることができる。
【００２３】
含窒素複素環基としては、前記脂環式複素環基又は芳香族複素環基のうち、異項原子として少なくとも一つの窒素原子を含む複素環基であり、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等を挙げることができる。
【００２４】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
【００２５】
また、これらの各基において位置異性体が存在する基は、すべての可能な位置異性体を表す。
【００２６】
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、脂環式複素環アルキル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基及び含窒素複素環基における置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、脂環式複素環アルキル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｔＲｄ（式中、ｔは、０、１又は２を表す）、ＣＯＲｅ、ＣＯＯＲｆ、ＯＣＯＲｇ、ＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｌＣＯＯＲｍ、ＮＲｎＳＯ２Ｒｏ、Ｃ（＝ＮＲｐ)ＮＲｑＲｒ、ＮＲｓＳＯ２ＮＲｔＲｕ、ＳＯ２ＮＲｖＲｗ、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、オキソ基及びチオキソ基から適宜選択される。ここで、Ｒａ〜Ｒｗは、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、脂環式複素環アルキル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基等を表し、Ｒｂ及びＲｃ、Ｒｈ及びＲｉ、Ｒｑ及びＲｒ、Ｒｔ及びＲｕ並びにＲｖ及びＲｗは、一緒になって含窒素複素環基を形成してもよい。
【００２７】
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、脂環式複素環アルキル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基及び含窒素複素環基は、前記と同義である。
【００２８】
また、置換基としてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、脂環式複素環アルキル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基及び含窒素複素環基は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。
【００２９】
これら置換基の置換数としては、同一又は異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５である。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、及び、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、薬理学的に許容される有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
【００３１】
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
【００３２】
製造法１
化合物（Ｉ）は、非特許文献１記載の方法に準じて、次の反応工程に従い製造することができる。
【００３３】
【化６】
【００３４】
［式中、Ｌ１は、ハロゲン原子を表し、Ｌ２は、ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）、ハロゲン原子、テトラメチルシリル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａｒ及びｍは、前記と同義である］
ここで、ハロゲン原子は前記と同義である。
【００３５】
（工程１）
キナゾリンの４位をアロイル化した４−アロイルキナゾリン化合物（ＩＶａ）は、４−ハロゲン化キナゾリン化合物（ＩＩａ）とアルデヒド化合物（ＩＩＩ）とを、ヨウ化１，３−ジメチルイミダゾリウム、ヨウ化１−（２−エトキシエチル）−３−メチルイミダゾリウム等の含窒素複素環カルベン（Ｎ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃａｒｂｅｎｅ）を触媒として、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に反応させることにより得ることができる。
【００３６】
（工程２）
４位にヒドロキシメチル基を有する目的化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＶａ）にグリニャール試薬等の化合物（Ｖ）を反応させることにより得ることができる。
【００３７】
（工程３）
キナゾリンの２位及び４位にアロイル基を有する２，４−ジアロイルキナゾリン化合物（ＩＶｂ）は、Ｒ２がハロゲン原子（Ｌ１）である化合物（ＩＩａ）に２当量以上の化合物（ＩＩＩ）を工程１の方法に準じて反応させることにより得ることができる。
【００３８】
（工程４）
化合物（ＩＶｂ）は、工程１で得られるＲ２がハロゲン原子（Ｌ１）である化合物（ＩＶａ）から、工程１の方法に準じて得ることもできる。
【００３９】
（工程５）
キナゾリンの２位及び４位が共にヒドロキシメチル基である化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＩＶｂ）に２当量以上の化合物（Ｖ）を工程２の方法に準じて反応させることにより得ることができる。
【００４０】
（工程６）
２位がヒドロキシメチル基で、Ｒ３が水素原子である目的化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉｃ）にシアン化カリウム、シアン化テトラブチルアンモニウム等のシアン化物イオンを作用させることにより得ることができる。
製造法２
【００４１】
【化７】
【００４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ｌ１、Ｌ２及びｍは、前記と同義である）
【００４３】
（工程７）
キナゾリンの２位をアロイル化した２−アロイルキナゾリン化合物（ＩＶｃ）は、２−ハロゲン化キナゾリン化合物（ＩＩｂ）とアルデヒド化合物（ＩＩＩ）とから、工程１の方法に準じて得ることができる。
【００４４】
（工程８）
２位にヒドロキシメチル基を有する目的化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＩＶｃ）から工程２の方法に準じて得ることができる。
【００４５】
製造法３
（工程９）
化合物（Ｉ）において、Ｒ４が水素原子である化合物は、上記化合物（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）等で表わされるアロイルキナゾリン化合物（ＩＶ）を還元することにより得ることができる。
【００４６】
【化８】
【００４７】
（式中、Ａｒは、前記と同義である）
還元に使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
【００４８】
また、化合物（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３等の各種置換基については、例えば、上記各製造法で得られる化合物（Ｉ）或いはその中間体におけるＲ１〜Ｒ３がハロゲン原子（Ｌ１）である化合物に求核試薬等を反応させることにより得ることもできる。
【００４９】
上記各工程における反応は、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、キノリン等の塩基性溶媒若しくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
【００５０】
上記各製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか又は方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）参照］等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations) 、Ｒ．Ｃ．ラロック(Larock)著（１９８９年）等］によっても行うことができ、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。
【００５１】
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００５２】
化合物（Ｉ）の中には、異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を抗がん剤として使用することができる。
【００５３】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００５４】
また、化合物（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の医薬組成物として使用することができる。
【００５５】
上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を表１〜表５に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】
【表３】
【００５９】
【表４】
【００６０】
【表５】
【００６１】
化合物（Ｉ）又はそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種若しくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
【００６２】
投与経路としては、経口投与又は吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
【００６３】
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
【００６４】
化合物（Ｉ）又はそれらの薬理学的に許容される塩の有効量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
【００６５】
以下、実施例、製造例等により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【００６６】
Ａ５４９細胞増殖阻害活性
Ａ５４９細胞を９６ウェルプレ−ト（グライナー社）に播種し（５×１０３cells/well）、１０％ＦＢＳ及び２０units/ｍＬのPenicillin/Streptomycinを含むフェノールレッド不含ＤＭＥＭ培地（GIBCO社)で３７℃、５％ＣＯ２存在下で一晩培養した。使用直前に調製した各濃度の被検化合物（ＤＭＳＯの終濃度は０．２５％）を含む培地を添加し、３７℃、５％ＣＯ２存在下で７２時間接触させた。
各ウェルの培地を除いてＰＢＳ及び培地で洗浄し、培地を１００μＬ添加後、CellTiter 96 AQueous One Solution Reagent（プロメガ社）を２０μＬ添加した。反応試薬を添加後、直ちにMultiplate reader（モレキュラーデバイス社）を用いて４９５ｎｍにおける吸光度を測定した。さらに３７℃、５％ＣＯ２存在下で１時間反応させた後、吸光度を測定し、次式によって細胞増殖阻害率を算出した。
【００６７】
細胞増殖阻害率（％）＝１００−１００×（Ａｓ−Ａｂ）／（Ａｃ−Ａｂ）
Ａｓ：被検化合物で処理したウェルの反応後の吸光度
Ａｃ：ＤＭＳＯのみで処理したウェルの反応後の吸光度
Ａｂ：各ウェルでの反応試薬添加直後の吸光度
【００６８】
試験結果は、各化合物の濃度２５μＭにおける細胞増殖阻害率で表した。結果を表６に示す。
【００６９】
【表６】
【実施例２】
【００７０】
化合物（化合物Ｉａ−８）１０ｍｇ、乳糖７０ｍｇ、デンプン１５ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（計１００ｍｇ）からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。
【実施例３】
【００７１】
常法により、化合物（化合物Ｉａ−２２）７０ｍｇ、精製大豆油５０ｍｇ、卵黄レシチン１０ｍｇ及びグリセリン２５ｍｇからなる組成に、全容量１００ｍＬとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。
［製造例１］
【００７２】
１−フェニル−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール （化合物Ｉａ−１）
参考例１で得られる４−ベンゾイルキナゾリン（化合物ａ）(１１７ｍｇ, ０．５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液に氷冷下ヨウ化メチルマグネシウムの１Ｍジエチルエーテル溶液(１．５ｍＬ,１．５ｍｍｏｌ)を滴下し、アルゴン雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(７０ｍｇ,０．２８ｍｍｏｌ)を収率５５％で無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.81-7.78 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.25 (6H, m), 7.05 (0H, s), 6.38 (1H, s).
FAB-Mass: 251 ((M+1)+)
［製造例２］
【００７３】
１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２）
製造例４で得られる化合物Ｉａ−４を、水素雰囲気下、パラジウム炭素を用いて接触還元することにより表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 1.2 Hz), 7.79-7.76 (2H, m), 7.42-7.38 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 6.1 Hz, 1.2 Hz), 6.77-6.75 (2H, m), 6.28 (1H, s), 5.57 (1H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 255 ((M+1)+)
［製造例３］
【００７４】
１−（３−メトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−３）
４−ベンゾイルキナゾリン（化合物ａ）のかわりに参考例２で得られる化合物ｂを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.0 Hz), 7.81-7.78 (2H, m), 7.41-7.39 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97-6.92 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 6.33 (1H, s), 3.74 (5H, s), 3.05 (0H, s), 2.10 (4H, s).
FAB-Mass: 281 ((M+1)+)
［製造例４］
【００７５】
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−４）
化合物ａのかわりに参考例３で得られる化合物ｃを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39-7.24 (8H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90-6.88 (1H, m), 6.41 (1H, s), 5.00 (2H, q, J= 11.0 Hz), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 357 ((M+1)+)
［製造例５］
【００７６】
１−（４−フルオロフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−５）
化合物ａのかわりに参考例４で得られる化合物ｄを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83-7.80 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42-7.36 (4H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 6.40 (1H, s), 2.12 (4H, s).
FAB-Mass: 269 ((M+1)+)
［製造例６］
【００７７】
１−（４−クロロフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−６）
化合物ａのかわりに参考例５で得られる化合物ｅを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84-7.80 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43-7.40 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.34 (1H, s), 2.11 (4H, s).
FAB-Mass: 285 ((M+1)+)
［製造例７］
【００７８】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−７）
化合物ａのかわりに参考例６で得られる化合物ｆを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84-7.81 (1H, m), 7.71 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49-7.41 (1H, m), 6.36 (1H, s), 2.15 (3H, s).
FAB-Mass: 319 ((M+1)+)
［製造例８］
【００７９】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−８）
化合物ａのかわりに参考例７で得られる化合物ｇを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82-7.79 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41-7.38 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.44 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.11 (3H, s).
FAB-Mass: 281 ((M+1)+)
【００８０】
上記で得られた化合物Ｉａ−８をCHIRALCELL−OD (φ１．０ｃｍ×２５ｃｍ)（ダイセル社製）を用い、ヘキサン−イソプロパノール（９５／５）を溶出液（溶出速度：１ｍＬ／分）として、各エナンチオマーを分割した。
分析用カラムとしてCHIRALCELL−OD (φ０．４５ｃｍ×２５ｃｍ)（ダイセル社製）を用い、ヘキサン−イソプロパノール（９５／５）を溶出液（溶出速度：１ｍＬ／分）として分析した。
（−）体：保持時間 ２１．７分
（＋）体：保持時間 ２６．８分
［製造例９］
【００８１】
１−（４−エトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−９）
化合物ａのかわりに参考例８で得られる化合物ｈを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, dt, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.50 (1H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz).
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
［製造例１０］
【００８２】
１−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１０）
化合物ａのかわりに参考例９で得られる化合物ｉを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80-7.76 (2H, m), 7.38 (1H, dt, J = 11.1 Hz, 3.8 Hz), 7.29 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.46 (1H, s), 3.92 (2H, t, J= 6.5 Hz), 2.09 (3H, s), 1.76-1.70 (2H, m), 1.48-1.44 (2H, m), 0.95 (3H, t, J= 7.5 Hz).
FAB-Mass: 323 ((M+1)+)
［製造例１１］
【００８３】
１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１１）
化合物ａのかわりに参考例１０で得られる化合物ｊを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84-7.81 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44-7.40 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.35 (1H, s), 2.13 (4H, s).
FAB-Mass: 335 ((M+1)+)
［製造例１２］
【００８４】
１−（４−メチルチオフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１２）
化合物ａのかわりに参考例１１で得られる化合物ｋを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82-7.79 (1H, m), 7.74 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 7.0 Hz, 1.0 Hz), 7.30 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.40 (1H, s), 2.45 (4H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 297 ((M+1)+)
［製造例１３］
【００８５】
１−（４−メチルアミノフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１３）
化合物ａのかわりに参考例１２で得られる化合物ｌを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.31 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82-7.77 (2H, m), 7.38 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.46 (1H, s), 2.81 (3H, s), 2.07 (3H, s).
FAB-Mass: 280 ((M+1)+)
［製造例１４］
【００８６】
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１４）
化合物ａのかわりに参考例１３で得られる化合物ｍを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82-7.76 (2H, m), 7.40-7.37 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.39 (1H, s), 2.92 (8H, s), 2.08 (4H, s).
FAB-Mass: 294 ((M+1)+)
［製造例１５］
【００８７】
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１５）
化合物ａのかわりに参考例１４で得られる化合物ｎを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.0 Hz), 7.83-7.80 (2H, m), 7.42 (1H, td, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 6.78-6.76 (2H, m), 6.41 (1H, s), 5.92 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.92 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.07 (4H, s).
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
［製造例１６］
【００８８】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１６）
化合物ａのかわりに参考例１５で得られる化合物ｏを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83-7.77 (2H, m), 7.41-7.38 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.1 Hz), 6.84-6.82 (2H, m), 6.41 (1H, s), 3.86 (4H, s), 3.74 (4H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 311 ((M+1)+)
［製造例１７］
【００８９】
１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１７）
化合物ａのかわりに参考例１６で得られる化合物ｐを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85-7.80 (2H, m), 7.45-7.42 (1H, m), 6.60 (2H, s), 6.29 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.76 (6H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 341 ((M+1)+)
［製造例１８］
【００９０】
（４−メトキシフェニル）（キナゾリン−４−イル）メタノール（化合物Ｉａ−１８）
参考例７で得られる化合物ｇを水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (2H, t, J = 8.0 Hz), 8.01-7.95 (3H, m), 7.68 (1H, t, J= 7.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.91 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 7.5 Hz).
FAB-Mass: 267 ((M+1)+)
［製造例１９］
【００９１】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）プロパン−４−オール（化合物Ｉａ−１９）
化合物ａのかわりに参考例７で得られる化合物ｇを、ヨウ化メチルマグネシウムのかわりにヨウ化エチルマグネシウムを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82-7.78 (2H, m), 7.40 (1H, td, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz), 7.31 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.45 (1H, s), 3.77 (3H, s), 2.70 (2H, td, J = 14.5 Hz, 7.5 Hz), 2.62 (2H, td, J = 14.5 Hz, 7.5 Hz), 0.64 (3H, t, J = 7.5 Hz).
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
［製造例２０］
【００９２】
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２０）
参考例７で得られる化合物ｇ(１３２ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液に、氷冷下トリフルオロメチルトリメチルシラン(１７７μＬ,１．２ｍｍｏｌ)とテトラブチルアンモニウムフルオリドの１ＭＴＨＦ溶液(２０μＬ,０．０２ｍｍｏｌ)を加え、アルゴン雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(９５ｍｇ,０．２８ｍｍｏｌ)を無色結晶として収率５７％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.41 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (1H, ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.13 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.80 (3H, s).
FAB-Mass: 335 ((M+1)+)
［製造例２１］
【００９３】
１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２１）
化合物ａのかわりに参考例７で得られる化合物ｇを、ヨウ化メチルマグネシウムのかわりに臭化フェニルマグネシウム用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.06 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87-7.83 (1H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.00 (2H, t, J= 8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.95 (1H, s), 3.97 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.93 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.82 (3H, s).
FAB-Mass: 357 ((M+1)+)
［製造例２２］
【００９４】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２２）
化合物ａのかわりに参考例１７で得られる化合物ｑを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77-7.73 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.29 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
［製造例２３］
【００９５】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−フェニルキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２３）
化合物ａのかわりに参考例１８で得られる化合物ｒを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (2H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.78-7.72 (2H, m), 7.60-7.53 (3H, m), 7.38-7.31 (3H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.69 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.15 (3H, s).
FAB-Mass: 357 ((M+1)+)
［製造例２４］
【００９６】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−トリクロロメチルキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２４）
化合物ａのかわりに参考例１９で得られる化合物ｓを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.82-7.79 (2H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.53 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 397 ((M+1)+)
［製造例２５］
【００９７】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２５）
化合物ａのかわりに参考例２０で得られる化合物ｔを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83-7.78 (2H, m), 7.41-7.36 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (3H, d, J = 8.5 Hz), 5.58 (1H, s), 3.77 (4H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 315 ((M+1)+)
［製造例２６］
【００９８】
１−［２−(２−クロロフェニル)キナゾリン−４−イル] −１−（４−メトキシフェニル）エタノール（化合物Ｉａ−２６）
製造例２５で得られる化合物Ｉａ−２５(３１ｍｇ,０．１ｍｍｏｌ)、２−クロロフェニルボロン酸(２５ｍｇ,０．１５ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム (２８ｍｇ,０．２ｍｇ)、酢酸パラジウム(１．２ｍｇ,０．００５ｍｏｌ)、１，１’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェロセン（Ｄ−ｔ−ＢＰＦ）(２．４ｍｇ, ０．００５ｍｏｌ)の１，４−ジオキサン (５ｍＬ)溶液をアルゴン雰囲気下２０時間還流した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(４２ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ)を無色結晶として、収率９０％で得た。
1H -NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04-8.02 (1H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 7.60-7.58 (1H, m), 7.48-7.44 (2H, m), 7.42-7.37 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.73 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.17 (2/5 x 3H, s), 2.15 (3/5 x 3H, s).
FAB-Mass: 391 ((M+1)+)
［製造例２７］
【００９９】
１−［２−(３−クロロフェニル)キナゾリン−４−イル] −１−（４−メトキシフェニル）エタノール（化合物Ｉａ−２７）
２−クロロフェニルボロン酸のかわりに３−クロロフェニルボロン酸を用い、製造例２６記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.58-8.55 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80-7.74 (2H, m), 7.54-7.51 (2H, m), 7.37-7.34 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.53 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.16 (3H, s).
FAB-Mass: 391 ((M+1)+)
［製造例２８］
【０１００】
１−［２−(４−クロロフェニル)キナゾリン−４−イル] −１−（４−メトキシフェニル）エタノール（化合物Ｉａ−２８）
２−クロロフェニルボロン酸のかわりに４−クロロフェニルボロン酸を用い、製造例２６記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.80-7.76 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.37-7.27 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.53 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.15 (3H, s).
FAB-Mass: 391 ((M+1)+)
［製造例２９］
【０１０１】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（３−チエニルキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２９）
２−クロロフェニルボロン酸のかわりに３−チエニルボロン酸を用い、製造例２６記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 3.5 Hz, 1.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77-7.73 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 3.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.67 (1H, s), 3.78 (4H, s), 2.14 (3H, s).
FAB-Mass: 263 ((M+1)+)
［製造例３０］
【０１０２】
４−［１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］キナゾリン−２（１H）−オン（化合物Ｉａ−３０）
製造例２５で得られる化合物Ｉａ−２５を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することにより、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.28 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.02 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 297 ((M+1)+)
［製造例３１］
【０１０３】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メトキシキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−３１）
製造例２５で得られる化合物Ｉａ−２５をナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール溶液と反応させることにより、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70-7.65 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.15 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.96 (1H, s), 4.21 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 311 ((M+1)+)
［製造例３２］
【０１０４】
１−（２−エトキシキナゾリン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノール（化合物Ｉａ−３２）
ナトリウムメトキシドのかわりにナトリウムエトキシドを用い、製造例３１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68-7.62 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17-7.13 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.02 (1H, s), 4.64 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.78 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.56 (9H, t, J = 7.0 Hz).
FAB-Mass: 321 ((M+1)+)
［製造例３３］
【０１０５】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−プロポキシキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−３３）
ナトリウムメトキシドのかわりにナトリウムプロポキシドを用い、製造例３１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68-7.64 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16-7.13 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.09 (1H, s), 4.55-4.51 (2H, m), 3.78 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.97 (2H, sextet, J = 7.5 Hz), 1.13 (3H, t, J= 7.5 Hz).
FAB-Mass: 335 ((M+1)+)
［製造例３４］
【０１０６】
１−（２−アリルオキシキナゾリン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノール（化合物Ｉａ−３４）
ナトリウムメトキシドのかわりにナトリウムアリルオキシドを用い、製造例３１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68-7.63 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18-7.15 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.27-6.19 (1H, m), 6.01 (1H, s), 5.54 (1H, dq, J = 17.1 Hz, 1.5 Hz), 5.37 (1H, dd, J= 10.5 Hz, 1.5 Hz), 5.10 (2H, dt, J = 5.5 Hz, 1.0 Hz), 3.78 (3H, s), 2.08 (3H, s).
FAB-Mass: 333 ((M+1)+)
［製造例３５］
【０１０７】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−フェノキシキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−３５）
ナトリウムメトキシドのかわりにナトリウムフェノキシドを用い、製造例３１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70-7.66 (2H, m), 7.48 (2H, dd, J = 8.5 Hz, 7.5 Hz), 7.36-7.28 (4H, m), 7.23-7.19 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.77 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.08 (3H, s).
FAB-Mass: 372 ((M+1)+)
［製造例３６］
【０１０８】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルチオキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−３６）
ナトリウムメトキシドのかわりに１５％ナトリウムメタンチオラート溶液を用い、製造例３１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71-7.67 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.20 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.21 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.17 (2H, s), 2.08 (3H, s).
FAB-Mass: 323 ((M+1)+)
［製造例３７］
【０１０９】
１−（２−ジメチルアミノキナゾリン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノール（化合物Ｉａ−３７）
ピペリジンのかわりにジメチルアミンを用い、製造例３９記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52-7.48 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.91-6.87 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.60 (1H, s), 3.78 (3H, s), 3.38 (6H, s), 2.05 (3H, s).
FAB-Mass: 320 ((M+1)+)
［製造例３８］
【０１１０】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−フェニルアミノキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−３８）
ピペリジンのかわりにアニリンを用い、製造例３９記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.62-7.55 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41-7.34 (4H, m), 7.11-7.03 (2H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.25 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 373 ((M+1)+)
［製造例３９］
【０１１１】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジノキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−３９）
化合物Ｉａ−２５(６２ｍｇ,０．２ｍｍｏｌ)とピペリジン(３４ｍｇ,０．４ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン (５ｍＬ)溶液を３時間還流した。放冷後反応液を水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(５３ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ)を黄色結晶として、収率７４％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51-7.48 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 6.9 Hz, 1.7 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz ), 6.52 (1H, s), 4.00-3.98 (4H, m), 3.79 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.77-1.70 (6H, m).
FAB-Mass: 364 ((M+1)+)
［製造例４０］
【０１１２】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−モルホリノキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−４０）
ピペリジンのかわりにモルホリンを用い、製造例３９記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57-7.53 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98-6.95 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.28 (1H, s), 4.02 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.88 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.80 (3H, s), 2.07 (3H, s).
FAB-Mass: 373 ((M+1)+)
［製造例４１］
【０１１３】
１−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−イル］エタノール（化合物Ｉａ−４１）
ピペリジンのかわりにＮ−メチルピペラジンを用い、製造例３９記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.37 (1H, s), 4.06 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.79 (3H, s), 2.58 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s), 2.07 (3H, s).
FAB-Mass: 379 ((M+1)+)
［製造例４２］
【０１１４】
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−４−イル｝エタノール（化合物Ｉａ−４２）
ピペリジンのかわりにＮ−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い、製造例３９記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.04-6.94 (6H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.33 (1H, s), 4.19 (5H, t, J= 5.0 Hz), 3.79 (4H, s), 3.27 (5H, t, J = 5.0 Hz), 2.08 (4H, s).
FAB-Mass: 459 ((M+1)+)
［製造例４３］
【０１１５】
１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−１−(４−メトキシフェニル)エタノール（化合物Ｉａ−４３）
化合物ａのかわりに参考例２３で得られる化合物ｗを用い、製造例１記載の方法に準じて表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.62 (3H, s), 2.06 (3H, s).
FAB-Mass: 341 ((M+1)+)
［製造例４４］
【０１１６】
１−(３，４−ジメトキシフェニル)−１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−４４）
化合物ａのかわりに参考例２４で得られる化合物ｘを用い、製造例１記載の方法に準じて表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.16 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.96 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, s), 6.48 (1H, s), 4.01 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.63 (3H, s), 2.06 (3H, s).
FAB-Mass: 371 ((M+1)+)
［製造例４５］
【０１１７】
１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−（２−フェニルキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−４５）
化合物ａのかわりに参考例７で得られる化合物ｇを用い、ヨウ化メチルマグネシウムのかわりに臭化ベンジルマグネシウムを用い、製造例１記載の方法に準じて表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39-8.38 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.52-7.51 (3H, m), 7.45-7.40 (3H, m), 7.01-6.97 (3H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.74 (2H, dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz), 6.00 (1H, s), 4.01 (2H, s), 3.82 (3H, s).
FAB-Mass: 433 ((M+1)+)
［製造例４６］
【０１１８】
１，２−ジフェニル−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−４６）
ヨウ化メチルマグネシウムのかわりに臭化ベンジルマグネシウムを用い、製造例１記載の方法に準じて表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.09 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.86-7.83 (1H, m), 7.49-7.46 (3H, m), 7.37 (2H, td, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz), 7.32 (1H, tt, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.68 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.89 (1H, s), 3.98 (2H, s).
FAB-Mass: 327 ((M+1)+)
［製造例４７］
【０１１９】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシキナゾリン−２−イル）エタノール（化合物Ｉｂ−１）
化合物ａのかわりに参考例２２で得られる化合物ｖを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82-7.78 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55-7.49 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.93 (1H, s), 4.18 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.04 (3H, s).
FAB-Mass: 311 ((M+1)+)
［参考例１］
【０１２０】
４−ベンゾイルキナゾリン（化合物ａ）
４−クロロキナゾリン(３２９ｍｇ,２ｍｍｏｌ) 、ベンズアルデヒド(２５４ｍｇ,２．４ｍｍｏｌ) 、ヨウ化１，３−ジメチルイミダゾリウム(２３ｍｇ,０．１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)懸濁液に、６０％水素化ナトリウム(１００ｍｇ,２．５ｍｍｏｌ)を加え、アルゴン雰囲気下１時間還流・攪拌した。反応液を氷水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(３７６ｍｇ,１．６１ｍｍｏｌ)を無色結晶として、収率８０％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01-7.95 (4H, m), 7.70-7.65 (3H, m), 7.51 (2H, t, J= 7.6 Hz).
FAB-Mass: 235 ((M+1)+)
［参考例２］
【０１２１】
４−（３−メトキシベンゾイル）キナゾリン（化合物ｂ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 235 ((M+1)+)
［参考例３］
【０１２２】
４−（３−ベンジルオキシベンゾイル）キナゾリン（化合物ｃ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 241 ((M+1)+)
［参考例４］
【０１２３】
４−（４−フルオロベンゾイル）キナゾリン（化合物ｄ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 253 ((M+1)+)
［参考例５］
【０１２４】
４−（４−クロロベンゾイル）キナゾリン（化合物ｅ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 269 ((M+1)+)
［参考例６］
【０１２５】
４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）キナゾリン（化合物ｆ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 303 ((M+1)+)
［参考例７］
【０１２６】
４−（ｐ−アニソイル）キナゾリン（化合物ｇ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 265 ((M+1)+)
［参考例８］
【０１２７】
４−（４−エトキシベンゾイル）キナゾリン（化合物ｈ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 279 ((M+1)+)
［参考例９］
【０１２８】
４−（４−ｎ−ブトキシベンゾイル）キナゾリン（化合物ｉ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 307 ((M+1)+)
［参考例１０］
【０１２９】
４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）キナゾリン（化合物ｊ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 319 ((M+1)+)
［参考例１１］
【０１３０】
４−（４−メチルチオベンゾイル）キナゾリン（化合物ｋ）
４−（４−フルオロベンゾイル）キナゾリン(１２６ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン (１０ｍＬ)溶液に１５％ナトリウムメタンチオラート溶液(２．０ｍＬ)を滴下し、終夜還流・攪拌した。反応液は放冷後水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(１１８ｍｇ,０．４２ｍｍｏｌ)を黄色結晶として、収率８４％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.43 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01-7.98 (1H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69-7.66 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 2.54 (4H, s).
FAB-Mass: 281 ((M+1)+)
［参考例１２］
【０１３１】
４−（４−メチルアミノベンゾイル）キナゾリン（化合物ｌ）
参考例１１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 263 ((M+1)+)
［参考例１３］
【０１３２】
４−（４−ジメチルアミノベンゾイル）キナゾリン（化合物ｍ）
参考例１１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 278 ((M+1)+)
［参考例１４］
【０１３３】
４−ピペロニロイルキナゾリン（化合物ｎ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 279 ((M+1)+)
［参考例１５］
【０１３４】
４−ベラトロイルキナゾリン（化合物ｏ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
［参考例１６］
【０１３５】
４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）キナゾリン（化合物ｐ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 325 ((M+1)+)
［参考例１７］
【０１３６】
４−（ｐ−アニソイル）−２−メチルキナゾリン（化合物ｑ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 279 ((M+1)+)
［参考例１８］
【０１３７】
４−（ｐ−アニソイル）−２−フェニルキナゾリン（化合物ｒ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 341 ((M+1)+)
［参考例１９］
【０１３８】
４−（ｐ−アニソイル）−２−トリクロロメチルキナゾリン（化合物ｓ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 382 ((M+1)+)
［参考例２０］
【０１３９】
４−（ｐ−アニソイル）−２−クロロキナゾリン（化合物ｔ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 299 ((M+1)+)
［参考例２１］
【０１４０】
２−クロロ−４−メトキシキナゾリン（化合物ｕ）
２，４−ジクロロキナゾリン(３９８ｍｇ,２．０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１５ｍＬ)溶液にナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール溶液(２．０ｍＬ,２．０ｍｍｏｌ)を加え、アルゴン雰囲気下室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣に水と酢酸エチルを加え生成物を抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(２９３ｍｇ,１．５１ｍｍｏｌ)を無色油状物として、収率７５％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89-7.83 (2H, m), 7.57 (1H, ddd, J = 8.1 Hz, 6.3 Hz, 1.8 Hz), 4.24 (3H, s).
FAB-Mass: 195 ((M+1)+)
［参考例２２］
【０１４１】
２−（ｐ−アニソイル）−４−メトキシキナゾリン（化合物ｖ）
参考例２１で得られる化合物ｕとアニスアルデヒドから、参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
［参考例２３］
【０１４２】
４−（ｐ−アニソイル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（化合物ｗ）
参考例１の方法に準じて表記化合物を得た。
FAB-Mass: 325 ((M+1)+)
［参考例２４］
【０１４３】
６，７−ジメトキシ−４−ベラトロイルキナゾリン（化合物ｘ）
参考例１の方法に準じて表記化合物を得た。
FAB-Mass: 387 ((M+1)+
【産業上の利用可能性】
【０１４４】
本発明のキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、がん細胞の増殖阻害活性等を有し、各種のがんに対して抗がん剤として使用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリン化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関し、特に、がん等の細胞増殖阻害活性を有するキナゾリン化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、下記式（Ａ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、ＡｒＡは、フェニル基又は塩素原子、臭素原子若しくはメトキシ基で置換されたフェニル基又はフリル基を表し、ＲＡは、メチル基、フェニル基又はベンジル基を表し、ＲＢは、水素原子又はフェニル基を表す）
で表わされるα，α−ジ置換−４−キナゾリンメタノール化合物が知られている（例えば、非特許文献１参照）が、その薬理活性については知られていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４６、１９９−２０６（１９９８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ある種のキナゾリン化合物を含有する医薬組成物、特にがん等の細胞増殖阻害剤として有用な医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、これまでに合成した様々な化合物の薬理作用についてスクリーニングを続けた結果、少なくともアリール基又は芳香族複素環基等で置換されたα−置換−又はα，α−ジ置換−ヒドロキシメチル基を置換基として有するある種のキナゾリン化合物にがん等の細胞増殖阻害作用があることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）
【化２】
｛式中、
Ｒ１は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基又は置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＣＯＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、前記Ｒ１１と同義である）、Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１３Ｒ１４［式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１５（式中、Ｒ１５は、前記Ｒ１１と同義である）を表し、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、又は、Ｒ１３とＲ１４が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は、前記Ｒ１１と同義である）、ＯＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、前記Ｒ１１と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１８（式中、ｐは、０、１又は２を表し、Ｒ１８は、前記Ｒ１１と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９及びＲ２０は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１３及びＲ１４と同義である）、ＮＲ２１Ｒ２２［式中、Ｒ２１及びＲ２２は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ２３（式中、Ｒ２３は、前記Ｒ１１と同義である）、ＣＯＯＲ２４（式中、Ｒ２４は、前記Ｒ１１と同義である）、ＳＯ２Ｒ２５（式中、Ｒ２５は、前記Ｒ１１と同義である）、又は、Ｒ２１とＲ２２が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ２７Ｒ２８［式中、Ｑ２は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２９（式中、Ｒ２９は、前記Ｒ１１と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２又はＣ（ＣＮ）２を表し、Ｒ２６は、前記Ｒ１１と同義であり、Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１３及びＲ１４と同義である］、Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２（式中、Ｒ３０は、前記Ｒ１１と同義であり、Ｒ３１及びＲ３２は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１３及びＲ１４と同義である）、ＳｉＲ３３Ｒ３４Ｒ３５（式中、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なって、前記Ｒ１１と同義である）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、一方の基が、
【化３】
（式中、Ａｒは、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換芳香族複素環基を表し、Ｒ４は、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）
を表し、他方の基は、前記Ｒ１と同義であり、
ｍは、０〜４の整数を表す｝
で表わされるキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００９】
また、本発明は、
（２） 式（Ｉ）で表わされる化合物が下記式（Ｉａ）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａｒ及びｍは、前記と同義である）
で表わされるキナゾリン化合物であることを特徴とする上記（１）記載の医薬組成物や、
（３） Ａｒが置換フェニル基を、Ｒ４がメチル基であることを特徴とする上記（２）記載の医薬組成物や、
（４） 置換フェニル基の置換基が、アルコキシ基又はアルキルチオ基であるであることを特徴とする上記（３）の医薬組成物や、
（５） アルコキシ基がメトキシ基又はエトキシ基を、アルキルチオ基がメチルチオ基であることを特徴とする上記（４）記載の医薬組成物や、
（６） Ｒ２が水素原子、置換若しくは非置換フェニル基、フリル基、トリクロロメチル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリルオキシ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基又はクロロ基であることを特徴とする上記（２）〜（５）のいずれか記載の医薬組成物や、
（７） 置換フェニル基の置換基がクロロ基を、アルコキシ基がメトキシ基又はエトキシ基を、アルキルチオ基がメチルチオ基であることを特徴とする上記（６）記載の医薬組成物や、
（８） Ｒ１及びＲ２が水素原子を、Ｒ４がメチル基を、Ａｒが４−メトキシフェニル基であることを特徴とする上記（２）記載の医薬組成物や、
（９） 式（Ｉ）で表わされる化合物が下記式（Ｉｂ）
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ及びｍは、前記と同義である）
で表わされるキナゾリン化合物であることを特徴とする上記（１）記載の医薬組成物に関する。
【００１０】
さらに、本発明は、
（１０） 上記（１）〜（９）のいずれか記載の式（Ｉ）で表わされるキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤や、
（１１） 細胞が、がん細胞であることを特徴とする上記（１０）記載の細胞増殖阻害剤に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、がん細胞等に対して優れた増殖阻害活性を有している。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に、本発明の医薬組成物として使用される化合物（Ｉ）における各基の定義の具体例を示すが、これらは本発明の好ましい例を示すものであって、勿論これらによって限定されるものではない。
【００１３】
アルキル基並びにアルコキシ基及びアルキルチオ基におけるアルキル部分は、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数１〜１２のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。
【００１４】
シクロアルキル基は、飽和又は一部不飽和結合が存在してもよい３〜１２員のシクロアルキル基であり、単環性或いは該単環性のシクロアルキル基が複数又はアリール基若しくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合シクロアルキル基であってもよく、単環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜８の単環性シクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル等が挙げられ、多環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数５〜１２の多環性シクロアルキル、具体的には、ピナニル、アダマンチル、ビシクロ［３．３．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル等が挙げられる。
【００１５】
アルケニル基は、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数２〜１２のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、１，３−ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、デセニル、ドデセニル等が挙げられる。
【００１６】
アルキニル基は、例えば、直鎖又は分岐状の炭素数２〜１２のアルキニル、具体的には、エチニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロピニル、２−ブチニル、ペンチニル、２−ペンテン−４−イニル、ヘキシニル、ヘプチニル、デシニル、ドデシニル等が挙げられる。
【００１７】
脂環式複素環基は、同一又は異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和又は一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性或いは該単環性の複素環基が複数又はアリール基若しくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基として、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、オキサゾリジル、チアゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環性の縮合脂環式複素環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。
【００１８】
脂環式複素環アルキル基は、その脂環式複素環部分は前記脂環式複素環基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、少なくとも１以上の異項原子を含む脂環式複素環アルキル、具体的には、ピロリジニルエチル、ピペリジノエチル、モルホリノエチル等を挙げることができる。
【００１９】
アリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
【００２０】
アラルキル基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フェニルシクロプロピル等を挙げることができる。
【００２１】
芳香族複素環基は、同一又は異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員又は６員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性又は該単環性複素環基が複数又はアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性若しくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
【００２２】
芳香族複素環アルキル基は、その芳香族複素環部分は前記芳香族複素環基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、少なくとも１以上の異項原子を含む芳香族複素環アルキル、具体的にはピリジルメチル、ピリジルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル等を挙げることができる。
【００２３】
含窒素複素環基としては、前記脂環式複素環基又は芳香族複素環基のうち、異項原子として少なくとも一つの窒素原子を含む複素環基であり、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等を挙げることができる。
【００２４】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
【００２５】
また、これらの各基において位置異性体が存在する基は、すべての可能な位置異性体を表す。
【００２６】
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、脂環式複素環アルキル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基及び含窒素複素環基における置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、脂環式複素環アルキル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｔＲｄ（式中、ｔは、０、１又は２を表す）、ＣＯＲｅ、ＣＯＯＲｆ、ＯＣＯＲｇ、ＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｌＣＯＯＲｍ、ＮＲｎＳＯ２Ｒｏ、Ｃ（＝ＮＲｐ)ＮＲｑＲｒ、ＮＲｓＳＯ２ＮＲｔＲｕ、ＳＯ２ＮＲｖＲｗ、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、オキソ基及びチオキソ基から適宜選択される。ここで、Ｒａ〜Ｒｗは、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、脂環式複素環アルキル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基等を表し、Ｒｂ及びＲｃ、Ｒｈ及びＲｉ、Ｒｑ及びＲｒ、Ｒｔ及びＲｕ並びにＲｖ及びＲｗは、一緒になって含窒素複素環基を形成してもよい。
【００２７】
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、脂環式複素環アルキル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基及び含窒素複素環基は、前記と同義である。
【００２８】
また、置換基としてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、脂環式複素環基、脂環式複素環アルキル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基及び含窒素複素環基は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。
【００２９】
これら置換基の置換数としては、同一又は異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５である。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、及び、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、薬理学的に許容される有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
【００３１】
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
【００３２】
製造法１
化合物（Ｉ）は、非特許文献１記載の方法に準じて、次の反応工程に従い製造することができる。
【００３３】
【化６】
【００３４】
［式中、Ｌ１は、ハロゲン原子を表し、Ｌ２は、ＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）、ハロゲン原子、テトラメチルシリル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａｒ及びｍは、前記と同義である］
ここで、ハロゲン原子は前記と同義である。
【００３５】
（工程１）
キナゾリンの４位をアロイル化した４−アロイルキナゾリン化合物（ＩＶａ）は、４−ハロゲン化キナゾリン化合物（ＩＩａ）とアルデヒド化合物（ＩＩＩ）とを、ヨウ化１，３−ジメチルイミダゾリウム、ヨウ化１−（２−エトキシエチル）−３−メチルイミダゾリウム等の含窒素複素環カルベン（Ｎ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃａｒｂｅｎｅ）を触媒として、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に反応させることにより得ることができる。
【００３６】
（工程２）
４位にヒドロキシメチル基を有する目的化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＶａ）にグリニャール試薬等の化合物（Ｖ）を反応させることにより得ることができる。
【００３７】
（工程３）
キナゾリンの２位及び４位にアロイル基を有する２，４−ジアロイルキナゾリン化合物（ＩＶｂ）は、Ｒ２がハロゲン原子（Ｌ１）である化合物（ＩＩａ）に２当量以上の化合物（ＩＩＩ）を工程１の方法に準じて反応させることにより得ることができる。
【００３８】
（工程４）
化合物（ＩＶｂ）は、工程１で得られるＲ２がハロゲン原子（Ｌ１）である化合物（ＩＶａ）から、工程１の方法に準じて得ることもできる。
【００３９】
（工程５）
キナゾリンの２位及び４位が共にヒドロキシメチル基である化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＩＶｂ）に２当量以上の化合物（Ｖ）を工程２の方法に準じて反応させることにより得ることができる。
【００４０】
（工程６）
２位がヒドロキシメチル基で、Ｒ３が水素原子である目的化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉｃ）にシアン化カリウム、シアン化テトラブチルアンモニウム等のシアン化物イオンを作用させることにより得ることができる。
製造法２
【００４１】
【化７】
【００４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ｌ１、Ｌ２及びｍは、前記と同義である）
【００４３】
（工程７）
キナゾリンの２位をアロイル化した２−アロイルキナゾリン化合物（ＩＶｃ）は、２−ハロゲン化キナゾリン化合物（ＩＩｂ）とアルデヒド化合物（ＩＩＩ）とから、工程１の方法に準じて得ることができる。
【００４４】
（工程８）
２位にヒドロキシメチル基を有する目的化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＩＶｃ）から工程２の方法に準じて得ることができる。
【００４５】
製造法３
（工程９）
化合物（Ｉ）において、Ｒ４が水素原子である化合物は、上記化合物（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）等で表わされるアロイルキナゾリン化合物（ＩＶ）を還元することにより得ることができる。
【００４６】
【化８】
【００４７】
（式中、Ａｒは、前記と同義である）
還元に使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
【００４８】
また、化合物（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３等の各種置換基については、例えば、上記各製造法で得られる化合物（Ｉ）或いはその中間体におけるＲ１〜Ｒ３がハロゲン原子（Ｌ１）である化合物に求核試薬等を反応させることにより得ることもできる。
【００４９】
上記各工程における反応は、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、キノリン等の塩基性溶媒若しくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
【００５０】
上記各製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか又は方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）参照］等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations) 、Ｒ．Ｃ．ラロック(Larock)著（１９８９年）等］によっても行うことができ、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。
【００５１】
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００５２】
化合物（Ｉ）の中には、異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を抗がん剤として使用することができる。
【００５３】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００５４】
また、化合物（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の医薬組成物として使用することができる。
【００５５】
上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を表１〜表５に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】
【表３】
【００５９】
【表４】
【００６０】
【表５】
【００６１】
化合物（Ｉ）又はそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種若しくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
【００６２】
投与経路としては、経口投与又は吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
【００６３】
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
【００６４】
化合物（Ｉ）又はそれらの薬理学的に許容される塩の有効量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
【００６５】
以下、実施例、製造例等により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【００６６】
Ａ５４９細胞増殖阻害活性
Ａ５４９細胞を９６ウェルプレ−ト（グライナー社）に播種し（５×１０３cells/well）、１０％ＦＢＳ及び２０units/ｍＬのPenicillin/Streptomycinを含むフェノールレッド不含ＤＭＥＭ培地（GIBCO社)で３７℃、５％ＣＯ２存在下で一晩培養した。使用直前に調製した各濃度の被検化合物（ＤＭＳＯの終濃度は０．２５％）を含む培地を添加し、３７℃、５％ＣＯ２存在下で７２時間接触させた。
各ウェルの培地を除いてＰＢＳ及び培地で洗浄し、培地を１００μＬ添加後、CellTiter 96 AQueous One Solution Reagent（プロメガ社）を２０μＬ添加した。反応試薬を添加後、直ちにMultiplate reader（モレキュラーデバイス社）を用いて４９５ｎｍにおける吸光度を測定した。さらに３７℃、５％ＣＯ２存在下で１時間反応させた後、吸光度を測定し、次式によって細胞増殖阻害率を算出した。
【００６７】
細胞増殖阻害率（％）＝１００−１００×（Ａｓ−Ａｂ）／（Ａｃ−Ａｂ）
Ａｓ：被検化合物で処理したウェルの反応後の吸光度
Ａｃ：ＤＭＳＯのみで処理したウェルの反応後の吸光度
Ａｂ：各ウェルでの反応試薬添加直後の吸光度
【００６８】
試験結果は、各化合物の濃度２５μＭにおける細胞増殖阻害率で表した。結果を表６に示す。
【００６９】
【表６】
【実施例２】
【００７０】
化合物（化合物Ｉａ−８）１０ｍｇ、乳糖７０ｍｇ、デンプン１５ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（計１００ｍｇ）からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。
【実施例３】
【００７１】
常法により、化合物（化合物Ｉａ−２２）７０ｍｇ、精製大豆油５０ｍｇ、卵黄レシチン１０ｍｇ及びグリセリン２５ｍｇからなる組成に、全容量１００ｍＬとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。
［製造例１］
【００７２】
１−フェニル−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール （化合物Ｉａ−１）
参考例１で得られる４−ベンゾイルキナゾリン（化合物ａ）(１１７ｍｇ, ０．５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液に氷冷下ヨウ化メチルマグネシウムの１Ｍジエチルエーテル溶液(１．５ｍＬ,１．５ｍｍｏｌ)を滴下し、アルゴン雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(７０ｍｇ,０．２８ｍｍｏｌ)を収率５５％で無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.81-7.78 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.25 (6H, m), 7.05 (0H, s), 6.38 (1H, s).
FAB-Mass: 251 ((M+1)+)
［製造例２］
【００７３】
１−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２）
製造例４で得られる化合物Ｉａ−４を、水素雰囲気下、パラジウム炭素を用いて接触還元することにより表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 1.2 Hz), 7.79-7.76 (2H, m), 7.42-7.38 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 6.1 Hz, 1.2 Hz), 6.77-6.75 (2H, m), 6.28 (1H, s), 5.57 (1H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 255 ((M+1)+)
［製造例３］
【００７４】
１−（３−メトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−３）
４−ベンゾイルキナゾリン（化合物ａ）のかわりに参考例２で得られる化合物ｂを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.0 Hz), 7.81-7.78 (2H, m), 7.41-7.39 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97-6.92 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 6.33 (1H, s), 3.74 (5H, s), 3.05 (0H, s), 2.10 (4H, s).
FAB-Mass: 281 ((M+1)+)
［製造例４］
【００７５】
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−４）
化合物ａのかわりに参考例３で得られる化合物ｃを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39-7.24 (8H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90-6.88 (1H, m), 6.41 (1H, s), 5.00 (2H, q, J= 11.0 Hz), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 357 ((M+1)+)
［製造例５］
【００７６】
１−（４−フルオロフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−５）
化合物ａのかわりに参考例４で得られる化合物ｄを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83-7.80 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42-7.36 (4H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 6.40 (1H, s), 2.12 (4H, s).
FAB-Mass: 269 ((M+1)+)
［製造例６］
【００７７】
１−（４−クロロフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−６）
化合物ａのかわりに参考例５で得られる化合物ｅを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84-7.80 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43-7.40 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.34 (1H, s), 2.11 (4H, s).
FAB-Mass: 285 ((M+1)+)
［製造例７］
【００７８】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−７）
化合物ａのかわりに参考例６で得られる化合物ｆを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84-7.81 (1H, m), 7.71 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49-7.41 (1H, m), 6.36 (1H, s), 2.15 (3H, s).
FAB-Mass: 319 ((M+1)+)
［製造例８］
【００７９】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−８）
化合物ａのかわりに参考例７で得られる化合物ｇを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82-7.79 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41-7.38 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.44 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.11 (3H, s).
FAB-Mass: 281 ((M+1)+)
【００８０】
上記で得られた化合物Ｉａ−８をCHIRALCELL−OD (φ１．０ｃｍ×２５ｃｍ)（ダイセル社製）を用い、ヘキサン−イソプロパノール（９５／５）を溶出液（溶出速度：１ｍＬ／分）として、各エナンチオマーを分割した。
分析用カラムとしてCHIRALCELL−OD (φ０．４５ｃｍ×２５ｃｍ)（ダイセル社製）を用い、ヘキサン−イソプロパノール（９５／５）を溶出液（溶出速度：１ｍＬ／分）として分析した。
（−）体：保持時間 ２１．７分
（＋）体：保持時間 ２６．８分
［製造例９］
【００８１】
１−（４−エトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−９）
化合物ａのかわりに参考例８で得られる化合物ｈを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, dt, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.50 (1H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz).
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
［製造例１０］
【００８２】
１−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１０）
化合物ａのかわりに参考例９で得られる化合物ｉを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80-7.76 (2H, m), 7.38 (1H, dt, J = 11.1 Hz, 3.8 Hz), 7.29 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.46 (1H, s), 3.92 (2H, t, J= 6.5 Hz), 2.09 (3H, s), 1.76-1.70 (2H, m), 1.48-1.44 (2H, m), 0.95 (3H, t, J= 7.5 Hz).
FAB-Mass: 323 ((M+1)+)
［製造例１１］
【００８３】
１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１１）
化合物ａのかわりに参考例１０で得られる化合物ｊを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84-7.81 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44-7.40 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.35 (1H, s), 2.13 (4H, s).
FAB-Mass: 335 ((M+1)+)
［製造例１２］
【００８４】
１−（４−メチルチオフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１２）
化合物ａのかわりに参考例１１で得られる化合物ｋを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82-7.79 (1H, m), 7.74 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 7.0 Hz, 1.0 Hz), 7.30 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.40 (1H, s), 2.45 (4H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 297 ((M+1)+)
［製造例１３］
【００８５】
１−（４−メチルアミノフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１３）
化合物ａのかわりに参考例１２で得られる化合物ｌを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.31 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82-7.77 (2H, m), 7.38 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.46 (1H, s), 2.81 (3H, s), 2.07 (3H, s).
FAB-Mass: 280 ((M+1)+)
［製造例１４］
【００８６】
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１４）
化合物ａのかわりに参考例１３で得られる化合物ｍを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82-7.76 (2H, m), 7.40-7.37 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.39 (1H, s), 2.92 (8H, s), 2.08 (4H, s).
FAB-Mass: 294 ((M+1)+)
［製造例１５］
【００８７】
１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１５）
化合物ａのかわりに参考例１４で得られる化合物ｎを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.0 Hz), 7.83-7.80 (2H, m), 7.42 (1H, td, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 6.78-6.76 (2H, m), 6.41 (1H, s), 5.92 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.92 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.07 (4H, s).
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
［製造例１６］
【００８８】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１６）
化合物ａのかわりに参考例１５で得られる化合物ｏを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83-7.77 (2H, m), 7.41-7.38 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.1 Hz), 6.84-6.82 (2H, m), 6.41 (1H, s), 3.86 (4H, s), 3.74 (4H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 311 ((M+1)+)
［製造例１７］
【００８９】
１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−１７）
化合物ａのかわりに参考例１６で得られる化合物ｐを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85-7.80 (2H, m), 7.45-7.42 (1H, m), 6.60 (2H, s), 6.29 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.76 (6H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 341 ((M+1)+)
［製造例１８］
【００９０】
（４−メトキシフェニル）（キナゾリン−４−イル）メタノール（化合物Ｉａ−１８）
参考例７で得られる化合物ｇを水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (2H, t, J = 8.0 Hz), 8.01-7.95 (3H, m), 7.68 (1H, t, J= 7.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.91 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 7.5 Hz).
FAB-Mass: 267 ((M+1)+)
［製造例１９］
【００９１】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）プロパン−４−オール（化合物Ｉａ−１９）
化合物ａのかわりに参考例７で得られる化合物ｇを、ヨウ化メチルマグネシウムのかわりにヨウ化エチルマグネシウムを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82-7.78 (2H, m), 7.40 (1H, td, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz), 7.31 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.45 (1H, s), 3.77 (3H, s), 2.70 (2H, td, J = 14.5 Hz, 7.5 Hz), 2.62 (2H, td, J = 14.5 Hz, 7.5 Hz), 0.64 (3H, t, J = 7.5 Hz).
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
［製造例２０］
【００９２】
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２０）
参考例７で得られる化合物ｇ(１３２ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４ｍＬ)溶液に、氷冷下トリフルオロメチルトリメチルシラン(１７７μＬ,１．２ｍｍｏｌ)とテトラブチルアンモニウムフルオリドの１ＭＴＨＦ溶液(２０μＬ,０．０２ｍｍｏｌ)を加え、アルゴン雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(９５ｍｇ,０．２８ｍｍｏｌ)を無色結晶として収率５７％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.41 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (1H, ddd, J = 8.0 Hz, 7.3 Hz, 1.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.13 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.80 (3H, s).
FAB-Mass: 335 ((M+1)+)
［製造例２１］
【００９３】
１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２１）
化合物ａのかわりに参考例７で得られる化合物ｇを、ヨウ化メチルマグネシウムのかわりに臭化フェニルマグネシウム用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.06 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87-7.83 (1H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.00 (2H, t, J= 8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.95 (1H, s), 3.97 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.93 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.82 (3H, s).
FAB-Mass: 357 ((M+1)+)
［製造例２２］
【００９４】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２２）
化合物ａのかわりに参考例１７で得られる化合物ｑを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77-7.73 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.29 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
［製造例２３］
【００９５】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−フェニルキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２３）
化合物ａのかわりに参考例１８で得られる化合物ｒを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (2H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.78-7.72 (2H, m), 7.60-7.53 (3H, m), 7.38-7.31 (3H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.69 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.15 (3H, s).
FAB-Mass: 357 ((M+1)+)
［製造例２４］
【００９６】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−トリクロロメチルキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２４）
化合物ａのかわりに参考例１９で得られる化合物ｓを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.82-7.79 (2H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.53 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 397 ((M+1)+)
［製造例２５］
【００９７】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−クロロキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２５）
化合物ａのかわりに参考例２０で得られる化合物ｔを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83-7.78 (2H, m), 7.41-7.36 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (3H, d, J = 8.5 Hz), 5.58 (1H, s), 3.77 (4H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 315 ((M+1)+)
［製造例２６］
【００９８】
１−［２−(２−クロロフェニル)キナゾリン−４−イル] −１−（４−メトキシフェニル）エタノール（化合物Ｉａ−２６）
製造例２５で得られる化合物Ｉａ−２５(３１ｍｇ,０．１ｍｍｏｌ)、２−クロロフェニルボロン酸(２５ｍｇ,０．１５ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム (２８ｍｇ,０．２ｍｇ)、酢酸パラジウム(１．２ｍｇ,０．００５ｍｏｌ)、１，１’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェロセン（Ｄ−ｔ−ＢＰＦ）(２．４ｍｇ, ０．００５ｍｏｌ)の１，４−ジオキサン (５ｍＬ)溶液をアルゴン雰囲気下２０時間還流した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(４２ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ)を無色結晶として、収率９０％で得た。
1H -NMR (CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04-8.02 (1H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 7.60-7.58 (1H, m), 7.48-7.44 (2H, m), 7.42-7.37 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.73 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.17 (2/5 x 3H, s), 2.15 (3/5 x 3H, s).
FAB-Mass: 391 ((M+1)+)
［製造例２７］
【００９９】
１−［２−(３−クロロフェニル)キナゾリン−４−イル] −１−（４−メトキシフェニル）エタノール（化合物Ｉａ−２７）
２−クロロフェニルボロン酸のかわりに３−クロロフェニルボロン酸を用い、製造例２６記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.58-8.55 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80-7.74 (2H, m), 7.54-7.51 (2H, m), 7.37-7.34 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.53 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.16 (3H, s).
FAB-Mass: 391 ((M+1)+)
［製造例２８］
【０１００】
１−［２−(４−クロロフェニル)キナゾリン−４−イル] −１−（４−メトキシフェニル）エタノール（化合物Ｉａ−２８）
２−クロロフェニルボロン酸のかわりに４−クロロフェニルボロン酸を用い、製造例２６記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.80-7.76 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.37-7.27 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.53 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.15 (3H, s).
FAB-Mass: 391 ((M+1)+)
［製造例２９］
【０１０１】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（３−チエニルキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−２９）
２−クロロフェニルボロン酸のかわりに３−チエニルボロン酸を用い、製造例２６記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 3.5 Hz, 1.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77-7.73 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 3.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.67 (1H, s), 3.78 (4H, s), 2.14 (3H, s).
FAB-Mass: 263 ((M+1)+)
［製造例３０］
【０１０２】
４−［１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル］キナゾリン−２（１H）−オン（化合物Ｉａ−３０）
製造例２５で得られる化合物Ｉａ−２５を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することにより、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.28 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.02 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.09 (3H, s).
FAB-Mass: 297 ((M+1)+)
［製造例３１］
【０１０３】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メトキシキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−３１）
製造例２５で得られる化合物Ｉａ−２５をナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール溶液と反応させることにより、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70-7.65 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.15 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.96 (1H, s), 4.21 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 311 ((M+1)+)
［製造例３２］
【０１０４】
１−（２−エトキシキナゾリン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノール（化合物Ｉａ−３２）
ナトリウムメトキシドのかわりにナトリウムエトキシドを用い、製造例３１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68-7.62 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17-7.13 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.02 (1H, s), 4.64 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.78 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.56 (9H, t, J = 7.0 Hz).
FAB-Mass: 321 ((M+1)+)
［製造例３３］
【０１０５】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−プロポキシキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−３３）
ナトリウムメトキシドのかわりにナトリウムプロポキシドを用い、製造例３１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68-7.64 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16-7.13 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.09 (1H, s), 4.55-4.51 (2H, m), 3.78 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.97 (2H, sextet, J = 7.5 Hz), 1.13 (3H, t, J= 7.5 Hz).
FAB-Mass: 335 ((M+1)+)
［製造例３４］
【０１０６】
１−（２−アリルオキシキナゾリン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノール（化合物Ｉａ−３４）
ナトリウムメトキシドのかわりにナトリウムアリルオキシドを用い、製造例３１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68-7.63 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18-7.15 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.27-6.19 (1H, m), 6.01 (1H, s), 5.54 (1H, dq, J = 17.1 Hz, 1.5 Hz), 5.37 (1H, dd, J= 10.5 Hz, 1.5 Hz), 5.10 (2H, dt, J = 5.5 Hz, 1.0 Hz), 3.78 (3H, s), 2.08 (3H, s).
FAB-Mass: 333 ((M+1)+)
［製造例３５］
【０１０７】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−フェノキシキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−３５）
ナトリウムメトキシドのかわりにナトリウムフェノキシドを用い、製造例３１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70-7.66 (2H, m), 7.48 (2H, dd, J = 8.5 Hz, 7.5 Hz), 7.36-7.28 (4H, m), 7.23-7.19 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.77 (1H, s), 3.79 (3H, s), 2.08 (3H, s).
FAB-Mass: 372 ((M+1)+)
［製造例３６］
【０１０８】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルチオキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−３６）
ナトリウムメトキシドのかわりに１５％ナトリウムメタンチオラート溶液を用い、製造例３１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71-7.67 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.20 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.21 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.17 (2H, s), 2.08 (3H, s).
FAB-Mass: 323 ((M+1)+)
［製造例３７］
【０１０９】
１−（２−ジメチルアミノキナゾリン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノール（化合物Ｉａ−３７）
ピペリジンのかわりにジメチルアミンを用い、製造例３９記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52-7.48 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.91-6.87 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.60 (1H, s), 3.78 (3H, s), 3.38 (6H, s), 2.05 (3H, s).
FAB-Mass: 320 ((M+1)+)
［製造例３８］
【０１１０】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−フェニルアミノキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−３８）
ピペリジンのかわりにアニリンを用い、製造例３９記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.62-7.55 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41-7.34 (4H, m), 7.11-7.03 (2H, m), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.25 (1H, s), 3.78 (3H, s), 2.10 (3H, s).
FAB-Mass: 373 ((M+1)+)
［製造例３９］
【０１１１】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジノキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−３９）
化合物Ｉａ−２５(６２ｍｇ,０．２ｍｍｏｌ)とピペリジン(３４ｍｇ,０．４ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン (５ｍＬ)溶液を３時間還流した。放冷後反応液を水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(５３ｍｇ, ０．１５ｍｍｏｌ)を黄色結晶として、収率７４％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51-7.48 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 6.9 Hz, 1.7 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz ), 6.52 (1H, s), 4.00-3.98 (4H, m), 3.79 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.77-1.70 (6H, m).
FAB-Mass: 364 ((M+1)+)
［製造例４０］
【０１１２】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（２−モルホリノキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−４０）
ピペリジンのかわりにモルホリンを用い、製造例３９記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57-7.53 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98-6.95 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.28 (1H, s), 4.02 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.88 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.80 (3H, s), 2.07 (3H, s).
FAB-Mass: 373 ((M+1)+)
［製造例４１］
【０１１３】
１−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−イル］エタノール（化合物Ｉａ−４１）
ピペリジンのかわりにＮ−メチルピペラジンを用い、製造例３９記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.37 (1H, s), 4.06 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.79 (3H, s), 2.58 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s), 2.07 (3H, s).
FAB-Mass: 379 ((M+1)+)
［製造例４２］
【０１１４】
１−（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−４−イル｝エタノール（化合物Ｉａ−４２）
ピペリジンのかわりにＮ−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い、製造例３９記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.04-6.94 (6H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.33 (1H, s), 4.19 (5H, t, J= 5.0 Hz), 3.79 (4H, s), 3.27 (5H, t, J = 5.0 Hz), 2.08 (4H, s).
FAB-Mass: 459 ((M+1)+)
［製造例４３］
【０１１５】
１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−１−(４−メトキシフェニル)エタノール（化合物Ｉａ−４３）
化合物ａのかわりに参考例２３で得られる化合物ｗを用い、製造例１記載の方法に準じて表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.62 (3H, s), 2.06 (3H, s).
FAB-Mass: 341 ((M+1)+)
［製造例４４］
【０１１６】
１−(３，４−ジメトキシフェニル)−１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−４４）
化合物ａのかわりに参考例２４で得られる化合物ｘを用い、製造例１記載の方法に準じて表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.16 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.96 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, s), 6.48 (1H, s), 4.01 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.63 (3H, s), 2.06 (3H, s).
FAB-Mass: 371 ((M+1)+)
［製造例４５］
【０１１７】
１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−（２−フェニルキナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−４５）
化合物ａのかわりに参考例７で得られる化合物ｇを用い、ヨウ化メチルマグネシウムのかわりに臭化ベンジルマグネシウムを用い、製造例１記載の方法に準じて表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39-8.38 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.52-7.51 (3H, m), 7.45-7.40 (3H, m), 7.01-6.97 (3H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.74 (2H, dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz), 6.00 (1H, s), 4.01 (2H, s), 3.82 (3H, s).
FAB-Mass: 433 ((M+1)+)
［製造例４６］
【０１１８】
１，２−ジフェニル−１−（キナゾリン−４−イル）エタノール（化合物Ｉａ−４６）
ヨウ化メチルマグネシウムのかわりに臭化ベンジルマグネシウムを用い、製造例１記載の方法に準じて表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.09 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.86-7.83 (1H, m), 7.49-7.46 (3H, m), 7.37 (2H, td, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz), 7.32 (1H, tt, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.68 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.89 (1H, s), 3.98 (2H, s).
FAB-Mass: 327 ((M+1)+)
［製造例４７］
【０１１９】
１−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシキナゾリン−２−イル）エタノール（化合物Ｉｂ−１）
化合物ａのかわりに参考例２２で得られる化合物ｖを用い、製造例１記載の方法に準じて標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82-7.78 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55-7.49 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.93 (1H, s), 4.18 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.04 (3H, s).
FAB-Mass: 311 ((M+1)+)
［参考例１］
【０１２０】
４−ベンゾイルキナゾリン（化合物ａ）
４−クロロキナゾリン(３２９ｍｇ,２ｍｍｏｌ) 、ベンズアルデヒド(２５４ｍｇ,２．４ｍｍｏｌ) 、ヨウ化１，３−ジメチルイミダゾリウム(２３ｍｇ,０．１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２０ｍＬ)懸濁液に、６０％水素化ナトリウム(１００ｍｇ,２．５ｍｍｏｌ)を加え、アルゴン雰囲気下１時間還流・攪拌した。反応液を氷水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(３７６ｍｇ,１．６１ｍｍｏｌ)を無色結晶として、収率８０％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01-7.95 (4H, m), 7.70-7.65 (3H, m), 7.51 (2H, t, J= 7.6 Hz).
FAB-Mass: 235 ((M+1)+)
［参考例２］
【０１２１】
４−（３−メトキシベンゾイル）キナゾリン（化合物ｂ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 235 ((M+1)+)
［参考例３］
【０１２２】
４−（３−ベンジルオキシベンゾイル）キナゾリン（化合物ｃ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 241 ((M+1)+)
［参考例４］
【０１２３】
４−（４−フルオロベンゾイル）キナゾリン（化合物ｄ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 253 ((M+1)+)
［参考例５］
【０１２４】
４−（４−クロロベンゾイル）キナゾリン（化合物ｅ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 269 ((M+1)+)
［参考例６］
【０１２５】
４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）キナゾリン（化合物ｆ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 303 ((M+1)+)
［参考例７］
【０１２６】
４−（ｐ−アニソイル）キナゾリン（化合物ｇ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 265 ((M+1)+)
［参考例８］
【０１２７】
４−（４−エトキシベンゾイル）キナゾリン（化合物ｈ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 279 ((M+1)+)
［参考例９］
【０１２８】
４−（４−ｎ−ブトキシベンゾイル）キナゾリン（化合物ｉ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 307 ((M+1)+)
［参考例１０］
【０１２９】
４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）キナゾリン（化合物ｊ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 319 ((M+1)+)
［参考例１１］
【０１３０】
４−（４−メチルチオベンゾイル）キナゾリン（化合物ｋ）
４−（４−フルオロベンゾイル）キナゾリン(１２６ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ)の１，４−ジオキサン (１０ｍＬ)溶液に１５％ナトリウムメタンチオラート溶液(２．０ｍＬ)を滴下し、終夜還流・攪拌した。反応液は放冷後水にあけ、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(１１８ｍｇ,０．４２ｍｍｏｌ)を黄色結晶として、収率８４％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.43 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01-7.98 (1H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69-7.66 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 2.54 (4H, s).
FAB-Mass: 281 ((M+1)+)
［参考例１２］
【０１３１】
４−（４−メチルアミノベンゾイル）キナゾリン（化合物ｌ）
参考例１１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 263 ((M+1)+)
［参考例１３］
【０１３２】
４−（４−ジメチルアミノベンゾイル）キナゾリン（化合物ｍ）
参考例１１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 278 ((M+1)+)
［参考例１４］
【０１３３】
４−ピペロニロイルキナゾリン（化合物ｎ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 279 ((M+1)+)
［参考例１５］
【０１３４】
４−ベラトロイルキナゾリン（化合物ｏ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
［参考例１６］
【０１３５】
４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）キナゾリン（化合物ｐ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 325 ((M+1)+)
［参考例１７］
【０１３６】
４−（ｐ−アニソイル）−２−メチルキナゾリン（化合物ｑ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 279 ((M+1)+)
［参考例１８］
【０１３７】
４−（ｐ−アニソイル）−２−フェニルキナゾリン（化合物ｒ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 341 ((M+1)+)
［参考例１９］
【０１３８】
４−（ｐ−アニソイル）−２−トリクロロメチルキナゾリン（化合物ｓ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 382 ((M+1)+)
［参考例２０］
【０１３９】
４−（ｐ−アニソイル）−２−クロロキナゾリン（化合物ｔ）
参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 299 ((M+1)+)
［参考例２１］
【０１４０】
２−クロロ−４−メトキシキナゾリン（化合物ｕ）
２，４−ジクロロキナゾリン(３９８ｍｇ,２．０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１５ｍＬ)溶液にナトリウムメトキシドの１Ｍメタノール溶液(２．０ｍＬ,２．０ｍｍｏｌ)を加え、アルゴン雰囲気下室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣に水と酢酸エチルを加え生成物を抽出した。酢酸エチル層は硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(２９３ｍｇ,１．５１ｍｍｏｌ)を無色油状物として、収率７５％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89-7.83 (2H, m), 7.57 (1H, ddd, J = 8.1 Hz, 6.3 Hz, 1.8 Hz), 4.24 (3H, s).
FAB-Mass: 195 ((M+1)+)
［参考例２２］
【０１４１】
２−（ｐ−アニソイル）−４−メトキシキナゾリン（化合物ｖ）
参考例２１で得られる化合物ｕとアニスアルデヒドから、参考例１の方法に準じて標記化合物を得た。
FAB-Mass: 295 ((M+1)+)
［参考例２３］
【０１４２】
４−（ｐ−アニソイル）−６，７−ジメトキシキナゾリン（化合物ｗ）
参考例１の方法に準じて表記化合物を得た。
FAB-Mass: 325 ((M+1)+)
［参考例２４］
【０１４３】
６，７−ジメトキシ−４−ベラトロイルキナゾリン（化合物ｘ）
参考例１の方法に準じて表記化合物を得た。
FAB-Mass: 387 ((M+1)+
【産業上の利用可能性】
【０１４４】
本発明のキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、がん細胞の増殖阻害活性等を有し、各種のがんに対して抗がん剤として使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
｛式中、
Ｒ１は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基又は置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＣＯＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、前記Ｒ１１と同義である）、Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１３Ｒ１４［式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１５（式中、Ｒ１５は、前記Ｒ１１と同義である）を表し、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、又は、Ｒ１３とＲ１４が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は、前記Ｒ１１と同義である）、ＯＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、前記Ｒ１１と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１８（式中、ｐは、０、１又は２を表し、Ｒ１８は、前記Ｒ１１と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９及びＲ２０は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１３及びＲ１４と同義である）、ＮＲ２１Ｒ２２［式中、Ｒ２１及びＲ２２は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ２３（式中、Ｒ２３は、前記Ｒ１１と同義である）、ＣＯＯＲ２４（式中、Ｒ２４は、前記Ｒ１１と同義である）、ＳＯ２Ｒ２５（式中、Ｒ２５は、前記Ｒ１１と同義である）、又は、Ｒ２１とＲ２２が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ２７Ｒ２８［式中、Ｑ２は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２９（式中、Ｒ２９は、前記Ｒ１１と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２又はＣ（ＣＮ）２を表し、Ｒ２６は、前記Ｒ１１と同義であり、Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１３及びＲ１４と同義である］、Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２（式中、Ｒ３０は、前記Ｒ１１と同義であり、Ｒ３１及びＲ３２は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１３及びＲ１４と同義である）、ＳｉＲ３３Ｒ３４Ｒ３５（式中、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なって、前記Ｒ１１と同義である）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、一方の基が、
【化２】
（式中、Ａｒは、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換芳香族複素環基を表し、Ｒ４は、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）
を表し、他方の基は、前記Ｒ１と同義であり、
ｍは、０〜４の整数を表す｝
で表わされるキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）で表わされる化合物が下記式（Ｉａ）
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａｒ及びｍは、前記と同義である）
で表わされるキナゾリン化合物であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ａｒが置換フェニル基を、Ｒ４がメチル基であることを特徴とする請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
置換フェニル基の置換基が、アルコキシ基又はアルキルチオ基であるであることを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
アルコキシ基がメトキシ基又はエトキシ基を、アルキルチオ基がメチルチオ基であることを特徴とする請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ２が水素原子、置換若しくは非置換フェニル基、フリル基、トリクロロメチル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリルオキシ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基又はクロロ基であることを特徴とする請求項２〜５のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項７】
置換フェニル基の置換基がクロロ基を、アルコキシ基がメトキシ基又はエトキシ基を、アルキルチオ基がメチルチオ基であることを特徴とする請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が水素原子を、Ｒ４がメチル基を、Ａｒが４−メトキシフェニル基であることを特徴とする請求項２記載の医薬組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）で表わされる化合物が下記式（Ｉｂ）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ及びｍは、前記と同義である）
で表わされるキナゾリン化合物であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか記載の式（Ｉ）で表わされるキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤。
【請求項１１】
細胞が、がん細胞であることを特徴とする請求項１０記載の細胞増殖阻害剤。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
｛式中、
Ｒ１は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基又は置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＣＯＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、前記Ｒ１１と同義である）、Ｃ（＝Ｑ１）ＮＲ１３Ｒ１４［式中、Ｑ１は、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１５（式中、Ｒ１５は、前記Ｒ１１と同義である）を表し、Ｒ１３及びＲ１４は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、又は、Ｒ１３とＲ１４が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は、前記Ｒ１１と同義である）、ＯＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、前記Ｒ１１と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１８（式中、ｐは、０、１又は２を表し、Ｒ１８は、前記Ｒ１１と同義である）、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９及びＲ２０は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１３及びＲ１４と同義である）、ＮＲ２１Ｒ２２［式中、Ｒ２１及びＲ２２は、同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＣＯＲ２３（式中、Ｒ２３は、前記Ｒ１１と同義である）、ＣＯＯＲ２４（式中、Ｒ２４は、前記Ｒ１１と同義である）、ＳＯ２Ｒ２５（式中、Ｒ２５は、前記Ｒ１１と同義である）、又は、Ｒ２１とＲ２２が一緒になって、含窒素複素環基を表す］、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（＝Ｑ２）ＮＲ２７Ｒ２８［式中、Ｑ２は、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２９（式中、Ｒ２９は、前記Ｒ１１と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２又はＣ（ＣＮ）２を表し、Ｒ２６は、前記Ｒ１１と同義であり、Ｒ２７及びＲ２８は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１３及びＲ１４と同義である］、Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２（式中、Ｒ３０は、前記Ｒ１１と同義であり、Ｒ３１及びＲ３２は、同一又は異なって、それぞれ前記Ｒ１３及びＲ１４と同義である）、ＳｉＲ３３Ｒ３４Ｒ３５（式中、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は、同一又は異なって、前記Ｒ１１と同義である）、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表し、
Ｒ２及びＲ３は、一方の基が、
【化２】
（式中、Ａｒは、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換芳香族複素環基を表し、Ｒ４は、水素原子、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アルケニル基、置換若しくは非置換アルキニル基、置換若しくは非置換脂環式複素環基、置換若しくは非置換脂環式複素環アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換アラルキル基、置換若しくは非置換芳香族複素環基、置換若しくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）
を表し、他方の基は、前記Ｒ１と同義であり、
ｍは、０〜４の整数を表す｝
で表わされるキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）で表わされる化合物が下記式（Ｉａ）
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａｒ及びｍは、前記と同義である）
で表わされるキナゾリン化合物であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ａｒが置換フェニル基を、Ｒ４がメチル基であることを特徴とする請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
置換フェニル基の置換基が、アルコキシ基又はアルキルチオ基であるであることを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
アルコキシ基がメトキシ基又はエトキシ基を、アルキルチオ基がメチルチオ基であることを特徴とする請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ２が水素原子、置換若しくは非置換フェニル基、フリル基、トリクロロメチル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリルオキシ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基又はクロロ基であることを特徴とする請求項２〜５のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項７】
置換フェニル基の置換基がクロロ基を、アルコキシ基がメトキシ基又はエトキシ基を、アルキルチオ基がメチルチオ基であることを特徴とする請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が水素原子を、Ｒ４がメチル基を、Ａｒが４−メトキシフェニル基であることを特徴とする請求項２記載の医薬組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）で表わされる化合物が下記式（Ｉｂ）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ及びｍは、前記と同義である）
で表わされるキナゾリン化合物であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか記載の式（Ｉ）で表わされるキナゾリン化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖阻害剤。
【請求項１１】
細胞が、がん細胞であることを特徴とする請求項１０記載の細胞増殖阻害剤。
【公開番号】特開２０１１−１７８７５３（Ｐ２０１１−１７８７５３Ａ）
【公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−４６９１１（Ｐ２０１０−４６９１１）
【出願日】平成２２年３月３日（２０１０．３．３）
【出願人】（５０６３７４７０８）一般社団法人ファルマＩＰ (9)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月３日（２０１０．３．３）
【出願人】（５０６３７４７０８）一般社団法人ファルマＩＰ (9)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]