キナーゼ阻害剤としてのピコリンアミド誘導体
新規化合物、組成物およびヒトまたは動物対象における腫瘍形成と関連するモロニー(Maloney)のプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性の阻害方法を提供する。ある態様において、本化合物および組成物は、少なくとも１個のＰＩＭキナーゼの阻害に有用である。新規化合物および組成物は単独で、または癌のようなセリン／スレオニンキナーゼまたは受容体チロシンキナーゼ仲介障害の処置のための少なくとも１個の別の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II
【化１】
〔式中、
Ｙは１〜３個の置換基で置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１は水素、−ＮＨ２、またはハロであり；
Ｒ１２は独立して水素、およびハロからなる群から選択され；そして
Ｒ５はシクロヘキシル、フェニル、およびピリジルから選択され、ここで、該シクロヘキシル、該フェニル、および該ピリジルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択される３個までの置換基で独立して置換されていてよい。〕。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙがヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙがメチル、ヒドロキシル、アミノ、およびＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、アミノ、またはフルオロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がピリジルまたはフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１−４アルキルから選択される３個までの置換基で置換されているフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙがメチル、ヒドロキシル、アミノ、およびＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ１が水素であり；そしてＲ５がフルオロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、およびプロポキシから選択される３個までの置換基で置換されているフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が２,６−ジフルオロフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アミノシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；および
Ｎ−(４−((３Ｓ)−３−アミノシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および癌を処置するための他の薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
該他の薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン類、リツキシマブ、およびトラスツマブから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
モロニー(Maloney)のプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性の調節により状態を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺、または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択される癌である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
モロニー(Maloney)のプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性の調節による状態の処置に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺、または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択される癌である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
表Ｉまたは表IIから選択される、式IIの化合物。
【請求項１８】
式II
【化２】
〔式中、
Ｙはメチル、ヒドロキシル、およびアミノで置換されているピペリジニルであり；
Ｒ１は水素、ＮＨ２、およびフルオロからなる群から選択され；
Ｒ１２は独立して水素、およびハロからなる群から選択され；そして
Ｒ５はピリジル、フルオロピリジル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択され、ここで、該フェニルはフルオロ、ヒドロキシル、およびメチルから選択される３個までの置換基で置換されている。〕
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｙが３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素である、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５がジフルオロフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が２,６−ジフルオロフェニルである、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド、３−アミノ−Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド、およびＮ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−３−メチルフェニル)−５−フルオロピコリンアミドから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１８または２３に記載の化合物および癌を処置するための少なくとも１個の他の薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
該他の薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン類、リツキシマブ、およびトラスツマブからなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
モロニー(Maloney)のプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性の調節により状態を処置するための医薬の製造のための、請求項１８に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺、または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択される癌である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
モロニー(Maloney)のプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性の調節による状態の処置に使用するための、請求項１８から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺、または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択される癌である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
表Ｉまたは表IIから選択される、式IIの化合物。
【請求項１】
式II
【化１】
〔式中、
Ｙは１〜３個の置換基で置換されているシクロヘキシルであり；
Ｒ１は水素、−ＮＨ２、またはハロであり；
Ｒ１２は独立して水素、およびハロからなる群から選択され；そして
Ｒ５はシクロヘキシル、フェニル、およびピリジルから選択され、ここで、該シクロヘキシル、該フェニル、および該ピリジルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、およびＯＣ１−４アルキルから選択される３個までの置換基で独立して置換されていてよい。〕。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙがヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙがメチル、ヒドロキシル、アミノ、およびＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、アミノ、またはフルオロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がピリジルまたはフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、およびＣ１−４アルキルから選択される３個までの置換基で置換されているフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙがメチル、ヒドロキシル、アミノ、およびＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ１が水素であり；そしてＲ５がフルオロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、およびプロポキシから選択される３個までの置換基で置換されているフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が２,６−ジフルオロフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−(４−((３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)ピコリンアミド；
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；
３−アミノ−Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アミノシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド；および
Ｎ−(４−((３Ｓ)−３−アミノシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および癌を処置するための他の薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
該他の薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン類、リツキシマブ、およびトラスツマブから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
モロニー(Maloney)のプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性の調節により状態を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺、または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択される癌である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
モロニー(Maloney)のプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性の調節による状態の処置に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺、または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択される癌である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
表Ｉまたは表IIから選択される、式IIの化合物。
【請求項１８】
式II
【化２】
〔式中、
Ｙはメチル、ヒドロキシル、およびアミノで置換されているピペリジニルであり；
Ｒ１は水素、ＮＨ２、およびフルオロからなる群から選択され；
Ｒ１２は独立して水素、およびハロからなる群から選択され；そして
Ｒ５はピリジル、フルオロピリジル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択され、ここで、該フェニルはフルオロ、ヒドロキシル、およびメチルから選択される３個までの置換基で置換されている。〕
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｙが３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素である、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５がジフルオロフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が２,６−ジフルオロフェニルである、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド、３−アミノ−Ｎ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド、およびＮ−(４−((３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロ−３−メチルフェニル)−５−フルオロピコリンアミドから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１８または２３に記載の化合物および癌を処置するための少なくとも１個の他の薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
該他の薬剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン類、リツキシマブ、およびトラスツマブからなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
モロニー(Maloney)のプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性の調節により状態を処置するための医薬の製造のための、請求項１８に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺、または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択される癌である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
モロニー(Maloney)のプロウイルス組込みキナーゼ(ＰＩＭキナーゼ)活性の調節による状態の処置に使用するための、請求項１８から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
状態が肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺、または結腸の癌腫、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病、絨毛結腸腺腫、および骨肉腫から選択される癌である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
表Ｉまたは表IIから選択される、式IIの化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１２−５０１３１４（Ｐ２０１２−５０１３１４Ａ）
【公表日】平成２４年１月１９日（２０１２．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２４４０８（Ｐ２０１１−５２４４０８）
【出願日】平成２１年８月３１日（２００９．８．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６１２０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２６１２４
【国際公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月１９日（２０１２．１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月３１日（２００９．８．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６１２０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２６１２４
【国際公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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