説明

キノリノン−カルボキサミド化合物

本発明は、式（Ｉ）の新規キノリン−カルボキサミド５−ＨＴ４受容体青にスト化合物を提供する。本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物、５−ＨＴ４受容体活性と関連する疾患を処置するためのそのような化合物の使用方法、ならびにそのような化合物を調製するために有用なプロセスおよび中間体を提供する。本発明のキノリノン−カルボキサミド５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体もまた本発明の範囲内である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、５−ＨＴ４受容体アゴニストとして有用なキノリノン−カルボキサミド化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物、５−ＨＴ４受容体活性によって媒介される医学的状態を処置するためのそのような化合物の使用法、ならびに、そのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（技術水準）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、中枢神経系および末梢神経系の両方の身体全体に広く分布する神経伝達物質である。これまでに少なくとも７種のセロトニン受容体サブタイプが同定されており、セロトニンとこれら種々の受容体との相互作用は、多様な生理的機能と結びついている。従って、特異的５−ＨＴ受容体サブタイプを標的とする治療薬剤の開発に関してはおおいに関心がある。
【０００３】
特に、５−ＨＴ４受容体の特性解明、およびそれらの受容体と相互作用を持つ薬剤の同定は、最近の著明な活動の焦点である（例えば、非特許文献１による総説を参照されたい）。５−ＨＴ４受容体アゴニストは、消化管の運動性低下障害の処置に有用である。このような障害としては、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延（ｄｅｌａｙｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸管擬似閉塞、および、薬物誘発性通過遅延（ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅｌａｙｅｄ ｔｒａｎｓｉｔ）が挙げられる。さらに、いくつかの５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物が、認知障害、行動障害、情緒障害、および自律機能調節障害を含めた中枢神経系障害の処置にも使用可能であることが示唆されている。
【０００４】
５−ＨＴ４受容体活性を変える薬剤は広範な有用性を持つにも拘わらず、現在臨床的に使用される５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物はほとんどない。
【非特許文献１】Ｌａｎｇｌｏｉｓ ａｎｄ Ｆｉｓｃｈｍｅｉｓｔｅｒ， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，３１９−３４４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、副作用は最小でありながら所望の作用を達成する、新たな５−ＨＴ４受容体アゴニストが必要とされている。好ましい薬剤は、特に、改善された、選択性、効力、薬物速度論的性質、および／または、作用持続性を有し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性を持つ新規化合物を提供する。他の特性の中でも特に、本発明の化合物は、強力でかつ選択的な５−ＨＴ４受容体アゴニストであることが見出されている。
【０００７】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００８】
【化１５】

または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供し、ここで、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒ４は、水素、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１５、−ＮＲ８Ｒ１６、シアノ、−ＳＲ１５、ＣＦ３、ピリジニル、ピロリル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、イミダゾリル、インドリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択され、ここで、ピロリジニルはオキソによって必要に応じて置換され、ピペリジニルは１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒ５は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノによって必要に応じて置換され；
Ｒ６とＲ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、またはＣ１−３アルコキシによって必要に応じて置換され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ８、Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ８は一緒になって、Ｃ２−５アルキレニルを形成し、ここで、Ｃ２−５アルキレニルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ置換Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシによって必要に応じて置換され；
あるいはＲ３とＲ５は一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成するか；
あるいはＲ５とＲ６は一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑを形成し、ここでＱは酸素またはイオウであり、ｑは独立して０、１、または２であり；
Ｒ９は、水素、フラニル、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、または１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ３−６シクロアルキルによって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換されるか；
あるいはＲ８とＲ１０は一緒になって、Ｃ３アルキレニルを形成し；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、または−ＮＲｂＲｃであるか；
あるいはＲ５とＲ１１またはＲ６とＲ１１は一緒になって、Ｃ２−５アルキレニルを形成し；
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシによって必要に応じて置換され；
あるいはＲ５とＲ１５は一緒になって、Ｃ１−４アルキレニルを形成し；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７であり、ここで、ｒは０、１、２、または３であり；
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルコキシはヒドロキシによって必要に応じて置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり；そして
ｎは、１、２、３、または４であり；
ただし、ｎが１の場合、Ｘは炭素−炭素結合を形成し、該炭素原子は置換基Ｒ６およびＲ７を保有する。
【０００９】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、５−ＨＴ４受容体活性と関連する疾患または病態（例えば、消化管の運動性低下障害）を処置する方法であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の化合物を含む薬学的組成物の治療有効量をこの哺乳動物に投与する工程を包含する方法を提供する。
【００１１】
さらに、本発明は、哺乳動物における５−ＨＴ４受容体活性と関連する疾患または病態を処置する方法であって、本発明の薬学的組成物の治療有効量をこの哺乳動物に投与する工程を包含する方法を提供する。
【００１２】
本発明の化合物はまた、研究用ツールとして、すなわち、生体系またはサンプルを研究するため、または、他の化合物の活性を調べるためのツールとしても使用され得る。従って、その方法局面の別のものとして、本発明は、生体系もしくはサンプルを研究するため、または、新たな５−ＨＴ４受容体アゴニストを発見するための研究用ツールとして、式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を使用する方法を提供し、この方法は、生体系またはサンプルを本発明の化合物と接触させる工程、および、該化合物がその生体系またはサンプルに及ぼす作用を決定する工程を包含する。
【００１３】
別の異なる局面では、本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な、本明細書に記載される合成プロセスおよび中間体を提供する。
【００１４】
本発明はまた、医学的治療に使用するための本明細書に記載の本発明の化合物、ならびに、５−ＨＴ４受容体活性と関連する疾患または病態、例えば、消化管の運動性低下障害を哺乳動物において処置するための処方物もしくは医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の新規キノリノン−カルボキサミド５−ＨＴ４受容体アゴニスト、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供する。以下の置換基および値は、本発明の種々の局面の代表例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、このような局面をさらに規定することが意図され、他の値を排除することを意図するのではなく、本発明の範囲を限定することを意図するのでもない。
【００１６】
本発明のある特定局面では、Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−４アルキルである。
【００１７】
別の特定局面では、Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１−３アルキルである。
【００１８】
他の特定局面では、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはメチルであるか；またはＲ１は、水素である。
【００１９】
ある特定局面では、Ｒ２は、Ｃ３−４アルキルである。
【００２０】
代表的Ｒ２基としては、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２１】
別の特定局面では、Ｒ２は、イソプロピルである。
【００２２】
ある特定局面では、Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−２アルキル、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである。代表的Ｒ３としては、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシメチル、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂが挙げられるが、これらに限定されない。ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して水素またはメチルである。
【００２３】
他の特定局面では、Ｒ３は、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、または、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり；または、Ｒ３はヒドロキシである。
【００２４】
特定局面では、Ｒ４は、水素またはメチルであるか；または、Ｒ４は水素である。
【００２５】
ある特定局面では、Ｒ５は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノによって必要に応じて置換される。
【００２６】
別の特定局面では、Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、または、末端位置においてヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノによって置換されるＣ１−３アルキルである。代表的Ｒ５基としては、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、および２−シアノエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
別の特異的局面では、Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、または、末端位置においてヒドロキシによって置換されるＣ１−３アルキルである。
【００２８】
ある特定局面では、Ｒ６とＲ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、またはＣ１−３アルコキシによって必要に応じて置換される。
【００２９】
別の特定局面では、Ｒ６とＲ７は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−２アルキル、またはヒドロキシ置換Ｃ１−２アルキルである。代表的Ｒ６およびＲ７基としては、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
別の特定局面では、Ｒ６とＲ７はそれぞれ水素である。
【００３１】
ある特定局面では、Ｒ３とＲ５とは一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【００３２】
ある特定局面では、ｎは、２または３であり、かつ、Ｒ５とＲ６とは一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成する。
【００３３】
他の特定局面では、ｎは２であり、かつ、Ｒ５とＲ６とは一緒になって、Ｃ２−３アルキレニル、またはＣ２アルキレニルを形成する。
【００３４】
ある特定局面では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１５、および、シアノから選択される。
【００３５】
別の特定局面では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５、およびシアノから選択される。
【００３６】
さらに別の特定局面では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される。さらに別の特定局面では、Ｘは−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。
【００３７】
特定局面では、Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；Ｒ８は、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか；または、Ｒ８は、水素もしくはメチルである。
【００３８】
ある特定局面では、ｎは２であり、かつ、Ｒ５とＲ８とは一緒になって、Ｃ２アルキレニルを形成する。
【００３９】
別の局面では、ｎは２であり、かつ、Ｒ５とＲ８とは一緒になって、Ｃ３アルキレニルを形成する。
【００４０】
ある特定局面では、ｎは２であり、かつ、Ｒ６とＲ８とは一緒になって、Ｃ２−３アルキレニルを形成する。
【００４１】
ある特定局面では、Ｒ９は、水素、フラニル、またはＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、ヒドロキシによって必要に応じて置換される。代表的Ｒ９基としては、水素、フラニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および１−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
他の特定局面では、Ｒ９は、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、または、Ｒ９は、水素もしくはメチルである。
【００４３】
ある特定局面では、Ｒ１０は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ３−６シクロアルキルによって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換される。
【００４４】
別の特定局面では、Ｒ１０は、水素、またはＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＳＯ２Ｒｃによって必要に応じて置換され、ここでＲｃは、Ｃ１−３アルキルである。代表的Ｒ１０基としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびメタンスルホニルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
他の特定局面では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはメタンスルホニルメチルであり、または、Ｒ１０は、メチル、イソプロピル、またはメタンスルホニルメチル、または、Ｒ１０はメチルである。
【００４６】
特定局面では、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、または−ＮＲｂＲｃであり；Ｒ１１は、水素またはＣ１−３アルキルであり；または、Ｒ１１はメチルである。
【００４７】
別の特定局面では、ｎは２であり、Ｒ５とＲ１１とは一緒になって、Ｃ２アルキレニルを形成する。
【００４８】
さらに別の特定局面では、ｎは２または３であり、Ｒ６とＲ１１とは一緒になって、Ｃ２アルキレニルを形成する。
【００４９】
特定局面では、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立して、水素もしくはＣ１−３アルキルであるか、または、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立して、水素もしくはメチルである。
【００５０】
特定局面では、Ｒ１５は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシによって必要に応じて置換される。
【００５１】
他の特定局面では、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−３アルキルであるか、または、末端位置においてヒドロキシによって置換されるＣ１−３アルキルであり、あるいは、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−３アルキルである。代表的Ｒ１５基としては、水素、メチル、エチル、および２−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
別の特定局面では、Ｒ１５は、水素またはメチルでる。
【００５３】
ある特定局面では、Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７であり、ここで、ｒは０、１または２であり、かつ、Ｒ１７は、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、ピリジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここで、Ｃ１−２アルコキシは、末端位置においてヒドロキシによって必要に応じて置換され、ＲａおよびＲｂは独立に、水素またはメチルである。
【００５４】
ある特定局面では、ｎは、１、２、または３である。
【００５５】
別の特定局面では、ｎは、２、３、または４である。
【００５６】
別の特定局面では、ｎは、２または３である。
【００５７】
さらに別の局面では、ｎは２である。
【００５８】
一つの局面では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【００５９】
【化１６】

、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供し、ここで、
Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−２アルキル、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒ５は、水素およびＣ１−３アルキル、または、末端位置においてヒドロキシもしくはシアノによって置換されるＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５、およびシアノから選択され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＳＯ２Ｒｃによって必要に応じて置換され、ここで、ＲｃはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；
または、Ｒ５とＲ８、Ｒ５とＲ６、またはＲ５とＲ１１は一緒になって、Ｃ２アルキレニルを形成する。
【００６０】
別の局面では、本発明は、Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がＣ３−４アルキルであり；
Ｒ３が、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３，または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ５とＲ８は一緒になって、Ｃ２アルキレニルを形成し；
Ｒ９が、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−３アルキル、またはメタンスルホニルメチルであり；
Ｒ５とＲ１１は一緒になって、Ｃ２アルキレニルを形成し、および、
Ｒ１３とＲ１４は独立して、水素またはＣ１−３アルキルである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６１】
別の局面では、本発明はさらに、以下の化合物を提供する：
式（ＩＩＩ）の化合物：
【００６２】
【化１７】

ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ９は、上に規定した値の内の任意の値を取る；
式（ＩＶ）の化合物：
【００６３】
【化１８】

ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１０は、上に規定した値の内の任意の値を取る；および
式（Ｖ）の化合物：
【００６４】
【化１９】

ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上に規定した値の内の任意の値を取る。
【００６５】
さらに他の特定局面では、本発明は、下記の表ＩからＸＸＶＩＩＩに掲げられる化合物を提供する。
【００６６】
本明細書において使用される化学命名法の規約を、実施例１の化合物について具体的に説明する：
【００６７】
【化２０】

この化合物は、ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＧｍｂＨ（フランクフルト、ドイツ）によって提供されるＡｕｔｏＮｏｍソフトウェアに従って、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イル｝−アミドと命名される。名称（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）は、実線の楔形および破線の楔形として描かれる２環系と関連する結合の相対的配向を記載する。この化合物は、あるいは、Ｎ−［（３−エンド）−８−［２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドとも表示される。以下の名称によって列挙される本発明の化合物の全てにおいて、キノリノンカルボキサミド基は、アザビシクロオクタン基に対してエンド形（ｅｎｄｏ）である。
【００６８】
特に、下記の化合物について言及し得る：
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−メタンスルホニルメタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
メチルカルバミン酸２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル−メチル）エチルエステル；
メチルカルバミン酸１−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イルメチル）−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチルエステル；
メチルカルバミン酸１−［３−（アセチルメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチルエステル；
メチルカルバミン酸１−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチルエステル；
メチルカルバミン酸（Ｒ）−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）エチルエステル；および、
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド。
【００６９】
上に列挙した特定化合物によって例示されるように、本発明の化合物は１個以上のキラル中心を含み得る。特に、置換基Ｒ３を保有する式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、その炭素原子にキラル中心を含み得る。従って、本発明は、特に示さない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体、および、そのような異性体の、立体異性体濃縮混合物を包含する。ある特定の立体異性体が示された場合、当業者であれば、特に示さない限り、少量の他の異性体の存在によってその組成物の有用性が全体として損なわれない限り、本発明の組成物の中には少量の他の立体異性体も存在し得ることが理解される。
【００７０】
（定義）
本発明の化合物、組成物、および方法を記載する場合、特に示さない限り、以下の用語は以下の意味を持つ。
【００７１】
「アルキル」という用語は、１価の飽和炭化水素基であって、直鎖状もしくは分枝鎖状またはそれらの組み合わせであり得る炭化水素基を意味する。特に規定しない限り、このようなアルキル基は代表的に、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基としては、例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００７２】
「アルキレニル」という用語は、２価の飽和炭化水素基であって、直鎖状もしくは分枝鎖状またはそれらの組み合わせであり得る炭化水素基を意味する。特に規定しない限り、このようなアルキレニル基は代表的に、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキレニル基としては、例示として、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、プロパン−１，２−ジイル（１−メチルエチレン）、２−メチルプロパン−１，２−ジイル（１，１−ジメチルエチレン）などが挙げられる。
【００７３】
「アルコキシ」という用語は、アルキルが上記に規定したとおりである、１価の基−Ｏ−アルキルを意味する。代表的アルコキシ基としては、例示として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００７４】
「シクロアルキル」という用語は、単環式であっても多環式であってもよい、１価の飽和炭素環式基を意味する。特に規定しない限り、このようなシクルアルキル基は代表的に、３〜１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基としては、例示として、シクロプロピル、シクルブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００７５】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００７６】
「化合物」という用語は、合成的に調製されたかまたは任意の他の方法（例えば、代謝）によって調製される化合物を意味する。
【００７７】
「治療有効量」という用語は、処置を必要とする患者に投与された場合に処置をもたらすのに十分な量をいう。
【００７８】
本明細書で用いる「処置」という用語は、以下を含め、患者（例えば、哺乳動物（特にヒト））における疾患、障害、または医学的状態の処置をいう：
（ａ）疾患、障害、または医学的状態の発生を予防すること、すなわち、患者の予防的処置；
（ｂ）疾患、障害、または医学的状態の寛解、すなわち、患者における疾患、障害、または医学的状態の除去または抗体の誘発；
（ｃ）疾患、障害、または医学的状態の抑制、すなわち、患者における疾患、障害、または医学的状態の進行の遅延または停止；あるいは
（ｄ）患者における疾患、障害、または医学的状態の症状の緩和。
【００７９】
「薬学的に受容可能な塩」という用語は、患者、例えば、哺乳動物に対する投与が受容可能な、酸または塩基から調製される塩をいう。このような塩は、薬学的に受容可能な無機酸または有機酸、および薬学的に受容可能な塩基から誘導され得る。代表的に、本発明の化合物の、薬学的に受容可能な塩は、酸から調製される。
【００８０】
薬学的に受容可能な酸から誘導される塩としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナフォン酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ ａｃｉｄ）（１−ヒドロキシ−２−ナフトン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
「溶媒和物」という用語は、１以上の溶質分子（すなわち、本発明の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩）と１以上の溶媒分子とによって形成される複合体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、代表的に、溶質と溶媒との、実質的に固定されたモル比を持つ結晶性固体である。代表的溶媒としては、例示として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００８２】
「または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体」という用語は、塩、溶媒和物、および立体異性体の全ての組み合わせ（例えば、式（Ｉ）の化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物）を包含することが意図されることが理解される。
【００８３】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素における好ましくない反応を防止するのに好適な保護基を意味する。代表的アミノ保護基としては、ホルミル；アシル基（例えば、アルカノイル基、例えば、アセチル）；アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
（一般的合成手順）
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を用いて、簡単に手に入る出発材料から調製され得る。以下のスキームには、本発明の特定の局面が具体的に説明されるが、当業者であれば、本発明の全ての局面が、本明細書に記載される方法を用いて、あるいは、当業者に公知の他の方法、試薬、および出発材料を用いても調製され得ることを認識する。さらに、典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に言及しない限り、他のプロセス条件も使用され得ることも理解される。最適反応条件は、使用される特定反応物質または溶媒に応じて変動し得るが、そのような条件は、当業者により、慣用の最適化手順によって決定され得る。
【００８５】
さらに、当業者には明白なように、ある種の官能基が好ましくない反応を受けることを防ぐために、従来の保護基が必要とされ得る。ある特定の官能基に対して好適な保護基、ならびに、保護および脱保護のために好適な条件の選択は、従来技術で周知である。例えば、数多くの保護基、ならびに、それらの導入および除去が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９、および、その中に引用される文献の中に記載されている。
【００８６】
合成の一つの方法では、Ｒ３がヒドロキシまたはヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、スキームＡに示される通りに調製される。（下記のスキームに示される置換基および変数は、特に示さない限り、本明細書で与えた定義を持つ）。
【００８７】
【化２１】

スキームＡでは、中間体２は二級アミンであり、Ｌは、脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、またはトリフルオロメタンスルホニルを表す。
【００８８】
説明の都合上、下記の成分をＹで表す：
【００８９】
【化２２】

。
【００９０】
反応は、通常、過剰な塩基、例えば、約３から約６当量までの塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、不活性希釈剤、例えば、メタノールまたはエタノールにおいて、中間体１を、それぞれ、約１および約３当量までの中間体２および３に接触させることによって実行される。反応は通常、約５０℃から約８０℃の範囲の温度において約１２時間から約２４時間、または、反応が実質的に完了するまで行われる。必要に応じて、中間体２および３の、等モル当量を、下記の実施例１に記載するように、部分に分けて加えてもよい。
【００９１】
式（Ｉ）の生成物は、通例の処置によって分離、精製される。例えば、生成物は減圧濃縮して乾燥し、弱酸水溶液に溶解し、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにて生成する。
【００９２】
スキームＡの手順、および、中間体１を用いる、後述する他の手順においても、中間体１は遊離塩基の形で提供してもよいし、あるいは、当業者には知られるように、必要に応じて反応条件を適当に調節した上で、塩として提供してもよい。
【００９３】
スキームＡでは、中間体１と中間２および３との反応は単一工程で実現される。それとは別に、反応を段階的に実施してもよい。前述のものと同じ反応条件を用いると、中間体１および３が先ず結合して、中間体５を形成する：
【００９４】
【化２３】

これが次にアミンＨ−Ｙと反応して式（Ｉ）の化合物を与える。
【００９５】
別態様として、アミンを先ず中間体３と結合させて中間体１０：
【００９６】
【化２４】

を形成し、次いでこれを、キノリノンカルボキサミド−トロパン中間体１と反応させる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキームＡに従って調製される、Ｒ２が水素と定義される式（Ｉ）の形の化合物をＮ−アルキル化することによっても調製され得る。Ｎ−アルキル化反応は、通常、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を、約１〜約４当量の式Ｌ’−Ｒ２の化合物、ただしＬ’はヨードまたはブロモのような脱離基である、と接触させることによって実行される。この反応は、通常、約２から約４当量までの強塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水酸化ナトリウムの存在下に、極性非プロトン溶媒、例えば、ジメチルフルムアミドにおいて実行される。反応は通常、約６０℃から約１００℃までの温度において約６時間から約２４時間、または、反応が実質的に完了するまで行われる。
【００９８】
さらに別の方法として、Ｒ１が水素以外のものである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物から通例の手順によって調製される。
【００９９】
別の合成法において、Ｒ３が、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、かつ、置換基Ｒ３を担う炭素原子がキラルでない式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームＢに図示されるように、アゼチジン中間体１１から調製される。
【０１００】
【化２５】

ここで、Ｌ’はハロ陰イオン、例えば、Ｃｌ−、またはＢｒ−である。
【０１０１】
反応は、通常、過剰な塩基、例えば、約２から約４当量までの塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、またはトリエチルアミンの存在下に、不活性希釈剤、例えば、エタノール、メタノール、またはジメチルホルムアミドにおいて、中間体１１を、約１〜約４当量の中間体２に接触させることによって実行される。反応は通常、約５０℃から約８０℃の範囲の温度において約１時間から約６時間、または、反応が実質的に完了するまで行われる。生成物は分離され、通例手段によって精製される。
【０１０２】
さらに別の合成法では、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物が、スキームＣに描かれるように調製される。
【０１０３】
【化２６】

星印によって示される炭素がキラルである、式１２の中間体を用いる場合、スキームＣの反応は、置換基Ｒ３を担う炭素にキラル中心を持つ、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用である。通常、スキームＣの反応では、中間体１は、エタノールまたはトルエンのような不活性希釈剤において、約１〜約１．２当量のエポキシド１２と接触させられる。反応は通常、約５０℃から約１００℃の範囲の温度において約１２時間から約２４時間、または、反応が実質的に完了するまで行われる。生成物は分離され、通例手段によって精製される。
【０１０４】
上記スキームＡ、Ｂ、およびＣに用いられる中間体は、簡単に入手か可能な出発材料から調製され得る。例えば、Ｒ３がヒドロキシである場合、式１３のアゼチジン中間体は、スキームＤに示す手順によって調製される。
【０１０５】
【化２７】

ここで、Ｌ’は、ハロ、例えば、ブロモ、クロロ、またはヨードの脱離基を示す。
【０１０６】
式１の中間生成物は、オキシラン化合物、好ましくは２−ブロモメチルオキシラン（通称、エピブロモヒドリン）と反応させて、式１３のアゼチジン塩を形成する。この反応は通常、極性希釈剤、例えば、エタノールにおいて、中間体１を、約２から約４当量の２−ブロモメチルオキシランと接触させることによって実行される。反応は通常、周囲温度において約２４時間から約４８時間、または、反応が実質的に完了するまで行われる。
【０１０７】
Ｒ３がＣ１−３アルコキシである、アゼジチジン中間体１１を形成するには、上記式１３の中間体を、約１〜約３当量の強塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムの存在下、不活性希釈剤において、１当量よりやや小から約１当量の、ハロゲン化Ｃ１−３アルキルと接触させる。反応は通常、周囲温度において約１５分から約１時間、または、反応が実質的に完了するまで行われる。好適な不活性希釈剤としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
【０１０８】
Ｒ３が、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂという形のカルバミン酸成分である、アゼチジン中間体１１はまた、Ｒ３がヒドロキシである式１３の中間体から調製され得る。例えば、Ｒ３が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である、式１１の化合物を調整するには、中間体１３を、約１〜約３当量のメチルイソシアネートまたはジメチルイソシアネートと、それぞれ、約１〜約３当量の塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または、触媒機能量の強塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムの存在下に、不活性希釈液中で接触させる。反応は通常、周囲温度において約４時間から約２４時間、または、反応が実質的に完了するまで行われる。
【０１０９】
式１の中間体を調製するためのプロセスをスキームＥに示す。
【０１１０】
【化２８】

ここで、Ｐ１はアミノ保護基を表す。保護されたアミノアザビシクロオクタン（または一般的にはアミノトロパン１５と呼ばれる）は、先ず、キノリノンカルボン酸置換体１４と反応させられる。通常、この反応は、先ず、１４を、芳香族希釈剤、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンなどにおいて、少なくとも１当量の、好ましくは約１〜約２当量の活性化剤、例えば、塩化チオニル、または塩化オキサリルと接触させることによって、１４を酸塩化物に変換することによって行われる。反応は通常、約８０℃から約１２０℃の範囲の温度において約１５分から約４時間、または、反応が実質的に完了するまで行われる。
【０１１１】
この酸塩化物溶液は、通常、約１当量のアミノトロパン１５から成る２相混合液に加えられ、保護中間体１５を形成する。次に、これを標準的手順で抽出する。１５から成る２相混合液は、一般に、１５を、芳香族希釈液、例えば、上述のものに溶解し、過剰な塩基、好ましくは約２から約５当量の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムを含む水溶液を加えることによって調製される。
【０１１２】
それとは別に、中間体１５の、カルボン酸化合物１４とのアミド結合は、必要に応じて、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）と組み合わせた結合剤、例えば、１，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシルトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢｏｐ）の存在下に実行することも可能である。さらに別の方法として、中間体１５の、カルボン酸１４とのアミド結合は、１４を活性化エステルに変換することによって実行することも可能である。
【０１１３】
保護基Ｐ１は、標準的処置によって除去されて式１の中間体を生ずる。例えば、保護基がＢｏｃである場合、通常、除去は、酸、例えば、トリフルオロ酢酸による処理によって行われ、該中間体の酸塩が得られる。中間体１の酸塩は、要すれば、塩基による通例処理によって遊離塩基に変換され得る。別の例として、保護基Ｃｂｚは、好適な金属触媒、例えば、炭素上パラジウムによる水素添加分解によって好適に除去される。
【０１１４】
本出願に記載される反応で用いられるアミノトロパン保護体１５は、簡単に入手が可能な材料から調製される。例えば、保護基Ｐ１がＢｏｃである場合、アミノトロパン保護体１６は、スキームＦに示す手順によって調製される。
【０１１５】
【化２９】

下記の実施例１ａに詳述するように、保護された中間体１６を調製するには、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン１７を、バッファー剤、例えば、リン酸水素ナトリウムの存在下に、酸性水溶液において、約１〜約２当量、好ましくは約１．５当量のベンジルアミン、および、やや過剰の、例えば、約１．１当量の１，３−アセトンジカルボン酸１８と接触させる。この反応混合物を約６０℃から約１００℃に加熱し、生成物、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン１９、通称Ｎ−ベンジルトロパノンにおける全てのカルボキシル化中間体の脱カルボキシル化を確実に実行する。
【０１１６】
この中間体１９を、通常、遷移金属触媒の存在下、水素雰囲気下に、やや過剰の、例えば、約１．１当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（一般に（Ｂｏｃ）２Ｏ）と反応させ、Ｂｏｃ保護中間体２０、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。この反応は通常、周囲温度において約１２から約７２時間まで行われる。最後に、中間体２０を、遷移金属触媒の存在下、不活性希釈剤、例えば、メタノールにおいて、極めて過剰な、例えば、少なくとも約２５当量のギ酸アンモニウムと接触させると、エンド形態としての生成物、すなわち、高度に立体特異性を持つ、例えば、エンド対ｅｘｏ比が＞９９：１の生成物１６が得られる。反応は通常、周囲温度において約１２時間から約７２時間、または、反応が実質的に完了するまで行われる。ギ酸アンモニウム試薬は数回の部分に分けて添加すると有利である。例えば、中間体２０を、約１５から約２０当量のギ酸アンモニウムの初回部分と接触させる。約１２時間から約３６時間の間隔を置いて、さらに約５から約１０当量のギ酸アンモニウムから成る追加部分を加える。後続追加も同様の間隔を置いて繰り返してよい。生成物１６は、通例の処理、例えば、アルカリ抽出によって精製される。
【０１１７】
キノリノンカルボン酸１４は、Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０００，５３，２４７１−２４８５の文献に報告される手順、および後述の実施例に記載される手順に類似の手順によって簡単に調製される。
【０１１８】
スキームＣに使用されるオキシラン中間体１２は、スキームＧに示すようにハロメチルオキシランとの反応によって調製され得る。
【０１１９】
【化３０】

ここで、Ｌはハロ脱離基である。この反応は通常、極性希釈剤、例えば、エタノールにおいて、式２のアミンを、約１〜約２当量のハロメチルオキシランと接触させることによって実行される。反応は通常、周囲温度において約１２時間から約２４時間、または、反応が実質的に完了するまで行われる。直線的中間体２１は通常、通例処置により固体として単離される。この固体２１は通常、モル過剰の塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下に、不活性希釈剤、例えば、テトラヒドロフランに溶解されて、結晶形１２を生成する。
【０１２０】
二級アミンＨ−Ｙは、市販されているし、あるいは、文献または教科書、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２に記載される標準的プロトコールに従って、あるいは、後述するやり方で、一般的出発材料から簡単に合成される。
【０１２１】
さらに別の合成法では、式（Ｉ）の化合物は、スキームＨに示すように、キノリノンカルボン酸置換体１４を式２２の中間体と結合することによって調製される。
【０１２２】
【化３１】

スキームＨの反応は通常、カルボン酸１４と中間体１５の反応に関して前述したアミド結合条件の下に行われる。
【０１２３】
式２２の中間体は、式２３の中間体を脱保護することによって調製され得る。
【０１２４】
【化３２】

ここで、Ｐ２はアミノ保護基を表す。
【０１２５】
式２３の中間体は、前述の反応と類似の手順、および／または、当業者にはよく知られた代替反応を用いて、簡単に入手される出発材料から調製され得る。例えば、中間体２３は、中間体２４を用いて調製され得る。
【０１２６】
【化３３】

この中間体２４は、アミノアゾビシクロオクタン１５のアミノ窒素をアミノ保護基Ｐ２によって保護し、次に、アザビシクロオクタン基の窒素からＰ１を除去することによって形成される。保護基Ｐ１およびＰ２は、それぞれが異なる条件下で除去されるように選択される。例えば、Ｐ１がＢｏｃとして選択された場合、ＣｂｚがＰ２として用いられてもよい。スキームＡ、Ｃ、およびＤに記載される反応の中間体１の代わりに、保護されたアミノトロパン２４を用いることによって、式２３の中間体が得られる。
【０１２７】
本発明の代表的化合物、またはその中間体を調製するための、特異的反応条件およびその他の手順に関する、上記に追加の詳細は、後述の実施例に記載される。
【０１２８】
従って、方法の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または、その塩もしくは立体異性体を調製するためのプロセスを提供する。なお、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、およびＸは式（Ｉ）において定義したとおりである。このプロセスは、
（ａ）Ｌ’が陰イオンである式（ＶＩ）：
【０１２９】
【化３４】

の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【０１３０】
【化３５】

の化合物と反応させること、または、
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）：
【０１３１】
【化３６】

の化合物を、式（ＩＸ）：
【０１３２】
【化３７】

の化合物と反応させること
によって、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を提供する工程を包含する。
【０１３３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、または、その塩もしくは立体異性体を調製するためのプロセスを提供する。ここで、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、およびＸは式（Ｉ）において規定したとおりである。このプロセスは、
上に定義した工程（ａ）または工程（ｂ）、または、
（ｃ）式（Ｘ）：
【０１３４】
【化３８】

の化合物またはその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物、および、Ｌが脱離基である、式（ＸＩ）：
【０１３５】
【化３９】

の化合物と反応させること、または、
（ｄ）式（Ｘ）の化合物を、式（ＸＩＩ）：
【０１３６】
【化４０】

の化合物と反応させること
によって式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を提供する工程を包含する。
【０１３７】
さらに別の局面では、本発明は、本明細書に記載されるさらなる手順、および、本明細書に記載される任意の手順によって調製される生成物に関する。
【０１３８】
（薬学的組成物）
本発明のキノリノン−カルボキサミド化合物は、代表的に、薬学的組成物の形で患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路（経口、直腸、経膣、鼻腔、吸入、局所（経皮を含む）、および非経口投与形態を含むが個られに限定されない）を通じて患者に投与され得る。
【０１３９】
従って、組成物局面の一つでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物に関する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、所望により、他の治療薬剤および／または処方用薬剤を含んでもよい。
【０１４０】
本発明の薬学的組成物は、代表的に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。代表的に、このような薬学的組成物は、約０．１重量％〜約９５重量％の活性薬剤、好ましくは約５重量％〜約７０重量％、およびより好ましくは約１０重量％〜約６０重量％の活性薬剤を含む。
【０１４１】
本発明の薬学的組成物には、任意の従来のキャリアまたは賦形剤を使用してよい。特定のキャリアもしくは賦形剤、またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者の処置に使用される投与様式、または医学的状態もしくは病状のタイプに依存する。この点で、ある特定の投与様式に対して適切な薬学的組成物の調製は十分に、製薬分野の当業者の技術範囲内にある。さらに、このような組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ６３１７８から市販される。さらに例示として、従来の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ． Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載される。
【０１４２】
薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る材料の代表例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；（２）澱粉（例えば、コーンスターチおよび馬鈴薯澱粉）；（３）セルロース（例えば、微結晶性セルロース）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびセルロースアセテート）；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（例えば、ココアバター、および坐剤ワックス）；（９）油（例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）；（１０）グリセロール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）薬学的組成物に使用される他の非毒性で適合性の物質。
【０１４３】
本発明の薬学的組成物は、代表的に、本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア、および１種以上の任意成分と十分でかつ緊密に、混合またはブレンドすることによって調製される。必要ならば、または望むならば、次に、この均一に混合された得られた混合物を、従来の手順および機器を用いて成形または充填して、錠剤、カプセル、丸剤などにしてもよい。
【０１４４】
本発明の薬学的組成物は、単位投与形態として包装されるのが好ましい。「単位投与形態」という用語は、患者に投与するのに好適な、物理的に孤立した単位、すなわち、単独で、または、１個以上のさらなる単位と組み合わされて、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性薬剤を含む各単位をいう。例えば、このような単位投与形態としては、カプセル、錠剤、丸剤などが挙げられる。
【０１４５】
ある好ましい実施形態では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に好適である。経口投与に好適な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ、カシェ剤、糖剤、散剤、顆粒剤の形態であってもよく；あるいは、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液としての形態であってもよく；あるいは、水中油型または油中水型の液体乳剤としての形態であってもよく；あるいはエリキシル剤またはシロップ剤などとしての形態であってもよく、それぞれ、所定量の本発明の化合物を活性成分として含む。
【０１４６】
固形投与形態（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤など）での経口投与を意図する場合、本発明の薬学的組成物は、代表的に、活性成分として本発明の化合物、および、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）を含む。必要に応じて、またはあるいは、このような固形投与形態はまた、以下を含み得る：（１）充填剤または増量剤（例えば、澱粉、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム）；（３）保湿剤（例えば、グリセロール）；（４）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケートおよび／または炭酸ナトリウム）；（５）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、４級アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート）；（８）吸着剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；（９）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはそれらの混合物）；（１０）着色剤；および（１１）緩衝剤である。
【０１４７】
本発明の薬学的組成物には、剥離剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および香料、保存剤および抗酸化剤が存在してもよい。薬学的に受容可能な抗酸化剤の例としては、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；（２）油可溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど）、および（３）金属キレート剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。錠剤、カプセル剤、丸剤などのためのコーティング剤としては、腸管用コーティングとして使用されるものが挙げられる：例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）など。
【０１４８】
所望であれば、本発明の薬学的組成物はまた、例えば例示として、様々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、または、その他のポリマー基質、リポソームおよび／もしくは微小球を用いて、活性成分の徐放または制御放出を提供するように処方されてもよい。
【０１４９】
さらに、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、乳白剤を含んでもよく、また、活性成分のみを、あるいは優先的に、消化管の特定部分において必要に応じて遅延した様式で放出するように処方されてもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切であれば、前述の賦形剤の内の１種以上を含む微小カプセル形態であってもよい。
【０１５０】
経口投与のための適切な液体投与形態としては、例示として、薬学的に受容可能な乳剤、微小乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような液体投与形態は代表的に、活性成分、および不活性希釈剤（例えば、水、またはその他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物）を含む。懸濁剤は、活性成分に加えて、懸濁化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物）を含んでもよい。
【０１５１】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、吸入による投与のために処方される。吸入による投与に適切な薬学的組成物は、代表的に、エロゾルまたは粉末の形態である。そのような組成物は、一般に、周知の送達デバイス（例えば、用量定量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器、または同様の送達デバイス）を用いて投与される。
【０１５２】
加圧容器を用いて吸入によって投与される場合、本発明の薬学的組成物は、代表的に、活性成分および適切なプロペラント（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切な気体）を含む。
【０１５３】
さらに、薬学的組成物は、本発明の化合物、および粉末吸入器に使用するのに適切な粉末を含む、カプセル剤またはカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製された）の形態であってもよい。適切な粉末基剤としては、例示として、ラクトースまたは澱粉が挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物はまた、既知の経皮送達システムおよび賦形剤を用いて経皮的に投与されてもよい。例えば、本発明の化合物は、浸透促進剤、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなどと混ぜ合わされ、パッチまたは同様の送達システムに組み込まれてもよい。所望の場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含め、さらなる賦形剤をこのような経皮組成物に用いてもよい。
【０１５５】
以下の処方物は、本発明の代表的薬学的組成物を例示する：
（処方例Ａ）
経口投与用硬質ゼラチンカプセルを以下のように調製する。
【０１５６】
【化４１】

代表的手順：これらの成分を十分にブレンドし、次に、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル１個当たり２６０ｍｇの組成物）。
【０１５７】
（処方例Ｂ）
経口投与用硬質ゼラチンカプセルを以下のように調製する。
【０１５８】
【化４２】

代表的手順：これらの成分を十分にブレンドし、次に、米国４５号メッシュふるいに通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル１個当たり２００ｍｇの組成物）。
【０１５９】
（処方例Ｃ）
経口投与用カプセルを以下のように調製する。
【０１６０】
【化４３】

代表的手順：これらの成分を十分にブレンドし、次に、ゼラチンカプセルに充填する（カプセル１個当たり３１０ｍｇの組成物）。
【０１６１】
（処方例Ｄ）
経口投与用錠剤を以下のように調製する。
【０１６２】
【化４４】

代表的手順：活性成分、澱粉、およびセルロースを米国４５号メッシュふるいに通し、十分に混ぜ合わせる。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混ぜ、次に、この混合物を米国１４号メッシュふるいに通す。このようにして得られた顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、米国１８号メッシュふるいに通す。カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルク（あらかじめ米国６０号メッシュふるいに通したもの）をこの顆粒に加える。混合後、この混合物を打錠機にて圧縮して、重量１００ｍｇの錠剤を得る。
【０１６３】
（処方例Ｅ）
経口投与用錠剤を以下のように調製する。
【０１６４】
【化４５】

代表的手順：これらの成分を十分にブレンドし、次に、圧縮して錠剤を形成する（錠剤１錠当たり４４０ｍｇの組成物）。
【０１６５】
（処方例Ｆ）
経口投与用の１本線の入った（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｃｏｒｅｄ）錠剤を以下のように調製する。
【０１６６】
【化４６】

代表的手順：これらの成分を十分にブレンドし、圧縮して、１本線の入った錠剤を形成する（錠剤１錠当たり２１５ｍｇの組成物）。
【０１６７】
（処方例Ｇ）
経口投与用懸濁液を以下のように調製する。
【０１６８】
【化４７】

代表的手順：これらの成分を混ぜ合わせ、１０ｍＬの懸濁液当たり１０ｍｇの活性成分を含む懸濁液を形成する。
【０１６９】
（処方例Ｈ）
吸入投与用の乾燥粉末を以下のように調製する。
【０１７０】
【化４８】

代表的手順：活性成分を微細化して、次に、ラクトースとブレンドする。次に、このブレンドした混合物を、ゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物は、粉末吸入器を用いて投与される。
【０１７１】
（処方例Ｉ）
用量定量吸入器による吸入投与用の乾燥粉末を以下のように調製する：
代表的手順：５重量％の本発明の化合物および０．１重量％のレシチンを含む懸濁液を、０．２ｇのレシチンを２００ｍＬの鉱物質除去水に溶解して形成した溶液に、平均サイズ１０μｍ未満の微粉化粒子として活性化合物１０ｇを分散させることにより調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を微粉化して、平均直径が１．５μｍ未満の粒子とする。この粒子を、加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタン入りのカートリッジに充填する。
【０１７２】
（処方例Ｊ）
注入可能処方物を以下のように調製する。
【０１７３】
【化４９】

代表的手順：上記成分をブレンドし、０．５Ｎ ＨＣｌまたは０．５Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを４±０．５に調整する。
【０１７４】
（処方例Ｋ）
経口投与用カプセルを以下のように調製する。
【０１７５】
【化５０】

代表的手順：成分を十分ブレンドし、次に、ゼラチンカプセル（サイズ＃１、白、不透明）に充填する（カプセル１個当たり２６４ｍｇの組成物）。
【０１７６】
（処方例Ｌ）
経口投与用カプセルを以下のように調製する。
【０１７７】
【化５１】

代表的手順：成分を十分ブレンドし、次に、ゼラチンカプセル（サイズ＃１、白、不透明）に充填する（カプセル１個当たり１４８ｍｇの組成物）。
【０１７８】
特定の投与様式に対して適切な、任意の形態の本発明の化合物（すなわち、遊離塩基、薬学的塩または溶媒和物）が、上記で議論した薬学的組成物において使用され得ることが理解される。
【０１７９】
（有用性）
本発明のキノリノン−カルボキサミド化合物は、５−ＨＴ４受容体アゴニストであり、従って、５−ＨＴ４受容体によって媒介される医学的状態または５−ＨＴ４受容体活性と関連する医学的状態、すなわち、５−ＨＴ４受容体アゴニストを用いた処置によって緩和される医学的状態を処置するために有用であることが期待される。そのような医学的状態としては、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、糖尿病性胃疾患および特発性胃疾患、術後腸閉塞、腸管擬似閉塞、および、薬物誘発性通過遅延が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、いくつかの５−ＨＴ４受容体アゴニスト化合物は、認知障害、行動障害、情緒障害、および自律機能調節障害を含めた中枢神経系障害の処置にも使用され得ることが示唆されている。
【０１８０】
特に、本発明の化合物は、胃腸管（ＧＩ）の運動性を向上させるので、ヒトを含め、哺乳動物において運動性低下によって引き起こされる消化管障害の処置に有用であることが期待される。このような消化管運動障害としては、例示として、慢性便秘、便秘が優勢な過敏性腸管症候群（Ｃ−ＩＢＳ）、糖尿病性胃不全麻痺および特発性胃不全麻痺、ならびに機能性消化不良が挙げられる。
【０１８１】
それゆえ、１つの局面では、本発明は、哺乳動物において胃腸管の運動性を高める方法を提供し、この方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の化合物を含む薬学的組成物の治療有効量をこの哺乳動物に提供する工程を包含する。
【０１８２】
消化管の運動性低下障害、または、５−ＨＴ４受容体によって媒介されるその他の病態を処置するために用いられる場合、本発明の化合物は、代表的に、１日１回の用量または１日当たり複数の用量として経口的に投与されるが、他の投与形態を用いてもよい。１用量当たり投与される活性薬剤の量、または、１日当たり投与される合計量は、代表的に、関連状況（治療されるべき病態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、およびその相対的活性、個別の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む）を考慮して医師によって決められる。
【０１８３】
消化管の運動性低下障害、または５−ＨＴ４受容体によって媒介される他の障害を処置するために適切な用量は、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の活性薬剤、好ましくは約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲におよぶ。平均の７０ｋｇのヒトでは、これは、１日当たり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの活性薬剤に相当する。
【０１８４】
本発明の一つの局面では、本発明の化合物は、慢性便秘の処置に用いられる。慢性便秘の治療に用いられる場合、本発明の化合物は、代表的に、１日１回の用量で、または１日当たり複数の用量で、経口的に投与される。慢性便秘を処置するための用量は、１日当たり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲に及ぶことが好ましい。
【０１８５】
本発明の別の局面では、本発明の化合物は、過敏性腸管症候群の処置に用いられる。便秘が優勢な過敏性腸管症候群の治療に用いられる場合、本発明の化合物は、代表的に、１日１回の用量で、または１日当たり複数の用量で、経口的に投与される。便秘が優勢な過敏性腸管症候群を処置するための用量は、１日当たり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲に及ぶことが好ましい。
【０１８６】
本発明の別の局面では、本発明の化合物は、糖尿病性胃不全麻痺の治療に用いられる。糖尿病性胃不全麻痺を処置するために用いられる場合、本発明の化合物は、代表的に、１日１回の用量で、または１日当たり複数の用量で、経口的に投与される。糖尿病性胃不全麻痺を処置するための用量は、１日当たり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲に及ぶことが好ましい。
【０１８７】
本発明のさらに別の局面では、本発明の化合物は、機能性消化不良を処置するために用いられる。機能性消化不良を処置するために用いられる場合、本発明の化合物は、代表的に、１日１回の用量で、または１日当たり複数の用量で、経口的に投与される。機能性消化不良を処置するための用量は、１日当たり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲に及ぶことが好ましい。
【０１８８】
本発明はまた、５−ＨＴ４受容体活性と関連する疾患または病態を有する哺乳動物を処置する方法であって、本発明の化合物、または、本発明の化合物を含む薬学的組成物の治療有効量をこの哺乳動物に投与する工程を包含する方法を提供する。
【０１８９】
上記のように、本発明の化合物は、５−ＨＴ４受容体アゴニストである。それゆえ、本発明はさらに、哺乳動物における５−ＨＴ４受容体をアゴナイズする方法を提供し、この方法は、この哺乳動物に本発明の化合物を投与する工程を包含する。さらに、本発明の化合物はまた、５−ＨＴ４受容体を有する生体系もしくはサンプルを調査もしくは研究するため、または、新たな５−ＨＴ４受容体アゴニストを見出すための研究用ツールとしても有用である。さらに、本発明の化合物は、他の５−ＨＴサブタイプ、特に、５−ＨＴ３受容体に対する結合と比べて、５−ＨＴ４受容体に対して結合選択性を示すので、このような化合物は、生体系またはサンプルにおける５−ＨＴ４受容体の選択的アゴニズムの作用を研究するのに特に有用である。このような研究には、５−ＨＴ４受容体を有する任意の適切な生体系またはサンプルを用いればよく、研究は、インビトロで実行しても、インビボで実行してもよい。このような研究に適切な代表的生体系またはサンプルとしては、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
本発明のこの局面では、５−ＨＴ４受容体を含む生体系またはサンプルが、５−ＨＴ４受容体作用量の、本発明の化合物と接触させられる。次に、５−ＨＴ４受容体をアゴナイズする作用は、従来の手順および機器（例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能的アッセイ）を用いて決定される。このような機能的アッセイとしては、細胞内サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）のリガンド媒介性変化；酵素アデニルシクラーゼ（これはｃＡＭＰを合成する）活性のリガンド媒介性変化；受容体によって触媒される、ＧＴＰアナログによるＧＤＰアナログの置換を介した、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）アナログ（例えば、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（グアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）三リン酸）またはＧＴＰ−Ｅｕ）の単離膜への取り込みのリガンド媒介性変化；細胞内遊離カルシウムイオン（例えば、蛍光結合画像化プレートリーダー、または、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．製のＦＬＩＰＲ（登録商標）にて測定）のリガンド媒介性変化；およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性化の測定が挙げられる。本発明の化合物は、上に掲げた機能的アッセイ、または類似の性質のアッセイのいずれにおいても、５−ＨＴ４受容体の活性化をアゴナイズまたは増大させ得る。本発明の化合物の５−ＨＴ４受容体をアゴナイズする量は、代表的に、約１ナノモルから約１０００ナノモルの範囲に及ぶ。
【０１９１】
さらに、本発明の化合物は、新たな５−ＨＴ４受容体アゴニストを発見するための研究ツールとして使用され得る。本実施形態では、ある試験化合物または一群の試験化合物に対するその５−ＨＴ４受容体の結合データまたは機能性データが、本発明の化合物についての５−ＨＴ４受容体の結合データまたは機能性データと比較され、これによって、もしあれば、より優れた結合活性または機能的活性を持つ試験化合物が特定される。本発明のこの局面は、別々の実施形態として、比較データの生成（適切なアッセイを用いる）、および、目的の試験化合物を特定するための試験データの分析を含む。
【０１９２】
他の性質の中でも、本発明の化合物は、５−ＨＴ４受容体の強力なアゴニストであり、放射性リガンド結合アッセイにおいて、５−ＨＴ３受容体と比較して、５−ＨＴ４受容体サブタイプに対して明確な選択性を示すことが見出されている。さらに、特に言及した本発明の化合物は、ラットモデルにおいて優れた薬物動態特性を実証した。従って、このような化合物は、経口投与すると非常にバイオアベイラビリティが高いと期待される。さらに、これらの化合物は、ｈＥＲＧ心臓カリウムチャンネルを発現する単離細胞全体を用いたインビトロのボルテージクランプモデルにおいて、カリウムイオン電流について受容不能なレベルの阻害を示さないことが示された。ボルテージクランプアッセイは、薬剤の、心臓の再分極パターンを変える能力、特に、従来から心臓不整脈と関連付けられているいわゆるＱＴ延長を起す能力を評価するための承認された前臨床方法である（Ｃａｖｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０００，１，９４７−７３；Ｆｅｒｍｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００３，２，４３９−４４７）。従って、本発明のこれらの化合物を含む薬学的組成物は、受容可能な心臓プロフィールを持つことが期待される。
【０１９３】
本発明の化合物のこれらの性質ならびにその有用性は、当業者に周知の様々なインビトロおよびインビボのアッセイで実証され得る。代表的アッセイは、以下の実施例においてさらに詳細に説明される。
【実施例】
【０１９４】
以下の合成実施例および生物学的実施例は、本発明を具体的説明するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するとは決して解釈すべきではない。以下の実施例では、以下の略号は、特に示さない限り、以下の意味を有する。下に定義しない略号は、一般的に受け入れられた意味を有する。
【０１９５】
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペル安息香酸
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＰｙＢｏｐ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｆ＝保持係数
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１９６】
（二級アミンを含め）試薬および溶媒は、商業的供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、それ以上精製することなく用いた。反応を、特に注記しない限り、窒素雰囲気下で行った。反応混合物の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析用ＨＰＬＣ）、および質量分析によってモニタリングした。分析の詳細は、以下に、反応の特定の実施例において個別に示した。反応混合物を、各反応において特に記載されるとおりに後処理した。共通的には、反応混合物を、抽出およびその他の精製法（例えば、温度依存性結晶化および溶媒依存性結晶化、ならびに沈澱）によって精製した。さらに、反応混合物は、分取ＨＰＬＣによって慣用的に精製した：一般的プロトコールは以下のとおりである。反応生成物の特徴付けを、質量分析および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析にて慣用的に行った。ＮＭＲ測定では、サンプルを重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００機器（３００ＭＨｚ）にて標準的観察条件下にて得た。化合物の質量分析による同定を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒの機器（ＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ １５０ ＥＸ）を用いエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＭＳ）にて行った。
【０１９７】
（分析用ＨＰＬＣについての一般プロトコール）
粗製化合物を、５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）に０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬ濃度で溶解し、以下の条件を用いて分析した：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ（粒子サイズ３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）
流速：０．５ｍＬ／分
移動相：Ａ＝９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ
勾配：１０％Ａ／９０％Ｂ（０〜０．５分）；
１０％Ａ／９０％Ｂから５０％Ａ／５０％Ｂまで（線形、０．５〜５分）
検出器波長：２１４、２５４、および２８０ｎｍ。
【０１９８】
別の条件を使用する場合は、明示する。
【０１９９】
（分取ＨＰＬＣ精製についての一般プロトコール）
粗製化合物を５０％酢酸水溶液に５０〜１００ｍｇ／ｍＬ濃度で溶解し、ろ過し、以下の処理手順を用いて分画した：
カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ−Ｐｒｏ Ｃ１８（５０ａｘ２０ｍｍ；ＩＤ＝５μｍ）
流速：４０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ
勾配：３０分かけて１０％Ａ／９０％Ｂから５０％Ａ／５０％Ｂまで（線形）
検出器波長：２１４ｎｍ。
【０２００】
（二級アミンの調製）
市販されない二級アミンの調製を以下に例示する：
チオモルホリン−１，１−ジオキシドを、チオモルホリンから、二級アミンを保護（（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ）してＮ−Ｂｏｃチオモルホリンとし、酸化（ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃）してスルホンとし、Ｎ−Ｂｏｃ基を脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）して遊離アミンを得ることによって調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ４Ｈ９ＮＯ２Ｓについて：計算値１３６．０４；実測値１３５．９。
【０２０１】
ピペラジンのＮ−スルホニル誘導体を、Ｎ−Ｂｏｃピペラジンから、それぞれのスルホニル塩化物（ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃）と反応させ、Ｎ−Ｂｏｃ基を脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）することによって調製した。１−メタンスルホニル−ピペラジン：
【０２０２】
【化５２】

１−（メチルスルホニル)−メタンスルホニル−ピペラジン：
【０２０３】
【化５２ａ】

メタンスルホニルピペラジンをまた、水中で、メタンスルホニルクロリドを過剰なピペラジン（＞２当量）と反応させることによって調製した。
【０２０４】
ラセミ形態または単一キラル異性体形態の３−アセチルアミノピロリジンを、Ｎ１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（ラセミ化合物、３Ｒまたは３Ｓ）を塩化アセチルで処理（ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃）し、Ｎ−Ｂｏｃ基を脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）することによって調製した。３−（アセタミド）ピロリジン：
【０２０５】
【化５３】

３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオンアミド）ピロリジンを、Ｎ１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジンのアミド化（Ｌ−乳酸、ＰｙＢＯＰ、ＤＭＦ、ＲＴ）およびＮ−Ｂｏｃ基の脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）の後、調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２について：計算値１５９．１１；実測値１５９．０。
【０２０６】
【化５４】

（３Ｒ）−アミノピロリジニンのＮ３−アルカンスルホニル誘導体を、Ｎ１−Ｂｏｃ−（３Ｒ）−アミノピロリジンをプロピオニルスルホニルクロリドまたはシクロヘキシルメチルスルホニルクロリドで処理（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃）し、Ｎ−Ｂｏｃ基を脱保護（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）することによって得た。
【０２０７】
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジンを、Ｎ３−Ｃｂｚ保護３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄｅ Ｃｏｓｔａ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４３３４−４３）から、４段階の合成工程により調製した：ｉ）ＭｅＩ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃から室温；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏについて：計算値１５７．１３；実測値１５７．２。
【０２０８】
【化５５】

３−（Ｎ−アセチル−アミド）ピペリジンを、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｎ−アセチル化およびＮ−Ｂｏｃ基の脱保護により調製した。ｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０２０９】
【化５６】

３−アミノピペリジンのＮ３−アルカンスルホニル誘導体を、キラル形態またはラセミ形態の３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをそれぞれのアルカンスルホニルクロリドと反応（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２）させ、Ｎ−Ｂｏｃ基を脱保護する（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）ことによって合成した。（３Ｓ）−３−（エタンスルホニルアミド）ピペリジン：
【０２１０】
【化５７】

３Ｓ−メチルスルホニルメタンスルホニルアミド−ピペリジン：
【０２１１】
【化５８】

３−（メチルアミノ）−１−アセチルピロリジンを、３−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジン（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）から、４工程で調製した：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ，ｒｔ；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏについて：計算値１４３．１２；実測値１４３．０。
【０２１２】
３−（メチルアミノ）−１−（メタンスルホニルアミノ）ピロリジンを、３−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジンから、４工程で調製した：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ，ｒｔ；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ，ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓについて：計算値１７９．０８；実測値１７９．２。３Ｒ−メチルアミノ−１−（メタンスルホニル）ピロリジンを、同様にして、（３Ｒ）−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジンから調製した。
【０２１３】
テトラヒドロ−３−チオフェンアミン−１，１−ジオキシドの誘導体を、Ｌｏｅｖ，Ｂ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，４３９４−９のプロトコールに従って３−スルホレンをメタノール中の必要な一級アミンと反応（触媒量のＫＯＨ、室温）させることによって調製した。Ｎ−メチル−３−テトラヒドロチオフェンアミン−１，１−ジオキシド（ＴＦＡ塩）：
【０２１４】
【化５９】

Ｎ−２−（１−ヒドロキシ）エチル−３−テトラヒドロチオフェンアミン−１，１−ジオキシド：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ６Ｈ１３ＮＯ３Ｓについて：計算値１８０．０７；実測値１８０．２。
【０２１５】
Ｎ−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン−１，１−ジオキシドを、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンから調製した：ｉ）ＭｅＮＨ２，ＮａＢＨ４；ｉｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ；ｉｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２Ｓ：計算値１６４．０７；実測値１６４．９。
【０２１６】
【化６０】

１−アセチル−３−（メチルアミノ）ピペリジンを、Ｎ３−Ｃｂｚ保護３−メチルアミノ−ピペリジンから調製した。ｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ。
【０２１７】
【化６０ａ】

１−（メタンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピペリジンを、Ｎ３−Ｃｂｚ保護３−メチルアミノ−ピペリジンから調製した：ｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）Ｈ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓについて：計算値１９３．１０；実測値１９３．０。
【０２１８】
【化６１】

ピペラジンのＮ−誘導体、例えば、１−（メトキシカルボニル）ピペラジン、１−（ジメチルアミノカルボニル）ピペラジン、および１−（ジメチルアミノスルホニル）ピペラジンを、ピペラジンをそれぞれ、メチクロロホルメート、ジメチルアミノクロロホルメート、またはジメチルアミノスルファモイルクロリドと反応させることにより調製した。
【０２１９】
１−メチルアミノ−２−メチルスルホニルエタンを、メチルアミンをメタノール中のメチルビニルスルホンと反応させることによって得た。
【０２２０】
Ｎ−［２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］，Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを、Ｎ−Ｂｏｃ部分保護エタンジアミンから開始して以下の４工程の反応を順次行って合成した：ｉ）メチルスルホニルクロリド、トリエチルアミン；ｉｉ）ＭｅＩ、Ｃｓ２ＣＯ３；ｉｉｉ）ＮａＨ、１−ブロモ−２−メトキシエタン；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ。
【０２２１】
メチル４−ピペリジニルカルバメートを、Ｎ１−Ｂｏｃ保護４−アミノピペリジンをメチルクロロホルメートと反応させ、次いでＮ−Ｂｏｃ基を脱保護することによって調製した。
【０２２２】
４−ピペリジノール−ジメチルカルバメート、およびＮ−ジメチル−Ｎ’−（３−ピペリジニル）尿素を、ジメチルカルバモイルクロリドをそれぞれ、Ｎ−Ｂｏｃ保護４−ピペリジノールまたはＮ１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンと反応させることによって調製した。
【０２２３】
３−（メチルアミノ）−１−（ジメチルアミノスルホニル）ピロリジンを、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジンをジメチルスルファモイルクロリドと反応させることにより得た。
【０２２４】
２−（３−ピロリジニル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドを、Ｎ１−Ｂｏｃ保護３−アミノピロリジンをトリエチルアミンの存在下で３−クロロプロピルスルホニルクロリドで処理し、次いで、トリフルオロ酢酸で処理してＢｏｃ基を脱保護することによって合成した。
【０２２５】
（調製例１：（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（ａ．８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの調製）
濃塩酸（３０ｍＬ）を、水中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（８２．２ｇ，０．６２２ｍｏｌ）の不均質溶液（１７０ｍＬ）に攪拌しながら加えた。０℃（氷浴）に冷却した別のフラスコにおいて、濃塩酸（９２ｍＬ）を、水中のベンジルアミン（１００ｇ、０．９３３ｍｏｌ）の溶液（３５０ｍＬ）にゆっくりと加えた。２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン溶液を約２０分攪拌し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、次に、ベンジルアミン溶液を加え、次いで、水中の１，３−アセトンジカルボン酸（１００ｇ、０．６８４ｍｏｌ）の溶液（４００ｍＬ）を加え、次いで、水中のリン酸水素ナトリウム（４４ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液（２００ｍＬ）を加えた。ｐＨを、４０％ＮａＯＨを用いてｐＨ１〜ｐＨ約４．５に調整した。得られた濁った黄白色溶液を一晩攪拌した。次にこの溶液を、５０％塩酸を用いてｐＨ３〜ｐＨ７．５まで酸性とし、８５℃に加熱し、２時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、４０％ＮａＯＨを用いてｐＨ１２まで塩基性とし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、粗製の表題中間体を粘性の褐色油状物として得た（５２ｇ）。
【０２２６】
メタノール中のこの粗製中間体の溶液（１０００ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７４．６ｇ，０．３４２ｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温まで温め、一晩攪拌した。減圧下でメタノールを除去し、得られた油状物をジクロロメタン（１０００ｍＬ）に溶解した。中間体を１Ｍ Ｈ３ＰＯ４（１０００ｍＬ）中に抽出し、そしてジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１２まで塩基性とし、そしてジクロロメタンで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題中間体を粘性の淡褐色油状物として得られた。
【０２２７】
【化６２】

（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１４Ｈ１７ＮＯについて：計算値２１６．１４；実測値２１６．０。
【０２２８】
（ｂ．３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
ＥｔＯＡｃ中の８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（７５ｇ、０．３４８ｍｏｌ）の溶液（３００ｍＬ）に、ＥｔＯＡｃ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８３．６ｇ、０．３８３ｍｏｌ、１．１当量）の溶液（３００ｍＬ）を加えた。得られた溶液およびリンス（１００ｍＬ ＥｔＯＡｃ）を、窒素流下にて２３ｇの水酸化パラジウム（乾燥基準で２０重量％炭素担持Ｐｄ、水で約５０％湿潤させたもの、例えばＰｅａｒｌｍａｎ触媒）を含む、１ＬのＰａｒｒの水素添加容器に加えた。反応容器を脱気し（減圧とＮ２とを交互に５回）、６０ｐｓｉのＨ２ガスとなるまで加圧した。反応溶液を２日間攪拌し、薄層クロマトグラフィーによってモニタリングして反応が完了するまで、必要に応じてＨ２を再充填してＨ２圧を６０ｐｓｉに維持した。次に、この黒色の溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、そして減圧濃縮したところ、表題中間体が粘性の黄色から橙色の油状物として定量的に得られた。これを、さらに処理することなく次の工程に用いた。
【０２２９】
【化６３】

（ｃ．（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
メタノール中の前工程の生成物（７５．４ｇ、０．３３５ｍｏｌ）の溶液（１Ｌ）に、Ｎ２流下で機械的スターラーにて攪拌しながら、ギ酸アンモニウム（４２２．５ｇ、６．７ｍｏｌ）、水（１１５ｍＬ）、および６５ｇの活性炭担持パラジウム（乾燥基準で１０％、水で約５０％湿潤させたもの、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ）を加えた。２４時間後および４８時間後に、ギ酸アンモニウムの追加分（１３２ｇ、２．１ｍｏｌ）をそれぞれの時点で加えた。分析用ＨＰＬＣでモニタリングして、一旦反応の進行が停止したならば、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（＞５００ｇ）を加え、得られた濃厚な懸濁液をろ過し、収集した固体をメタノール（約５００ｍＬ）で濯いだ。ろ液を合わせ、全てのメタノールが除去されるまで減圧濃縮した。次に、得られた白濁した二相溶液を、最終容量がｐＨ２で約１．５〜２．０Ｌとなるまで１Ｍリン酸で希釈し、ジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で洗浄した。水層を、４０％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１２まで塩基性とし、ジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、高真空に暴露したところ、５２ｇ（７０％）の表題中間体（一般名Ｎ−Ｂｏｃ−エンド−３−アミノトロパン）が白色から淡黄色の固体として残留した。生成物のエンドアミンの、エキソアミンに対する異性体比は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によれば、＞９９であった（分析用ＨＰＬＣによって＞９６％純度）。
【０２３０】
【化６４】

（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２について：計算値２２７．１８；実測値２２７．２。分析用ＨＰＬＣ（イソクラティック法；５分間かけて２：９８（Ａ：Ｂ）から９０：１０（Ａ：Ｂ））：保持時間＝３．６８分。
【０２３１】
（調製例２：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸）
最初に、アセトン（２２８．２ｍＬ、３．１１ｍｏｌ）を、水中の２−アミノフェニルメタノール（２５５．２ｇ、２．０７ｍｏｌ）と酢酸（３．５６ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）との攪拌した懸濁液（２Ｌ）に室温で加えた。４時間後、この懸濁液を０℃に冷却し、さらに２．５時間攪拌し、ろ過した。固体を収集し、水で洗浄し、湿潤な固体を冷却し、凍結乾燥したところ、２，２−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサジン（３３２．２ｇ、９８％）が、オフホワイトの固体として得られた。
【０２３２】
【化６５】

ＴＨＦ中の２，２−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，３］オキサジン（１２５ｇ、０．７７ｍｏｌ）の溶液（１Ｌ）をシンチレーション漏斗にてろ過し、添加漏斗を介して、０℃で、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＬｉＡｌＨ４の攪拌した溶液（８００ｍＬ）に、２．５時間をかけて滴下した。０℃で、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１１０ｇ）を１．５時間をかけて、ゆっくりとすこしずつ加えて反応をクエンチした。この反応混合物を一晩攪拌し、ろ過し、固体の塩をＴＨＦで十分に洗浄した。ろ液を減圧濃縮したところ、２−イソプロピルアミノフェニルメタノール（１２０ｇ、９５％）が黄色油状物として得られた。
【０２３３】
【化６６】

二酸化マンガン（８５％、１８２．６ｇ、１．７９ｍｏｌ）を、トルエン中の２−イソプロピルアミノフェニルメタノール（１１８ｇ、０．７１ｍｏｌ）の攪拌した溶液（８００ｍＬ）に加え、この反応混合物を１１７℃に４時間加熱した。反応混合物を一晩、室温に冷まし、Ｃｅｌｉｔｅパッドにてろ過し、これをトルエンで溶出させた。ろ液を減圧濃縮したところ、２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド（１０５ｇ、９０％）が橙色油状物として得られた。
【０２３４】
【化６７】

２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（一般名メルドラム酸）（１６６．９ｇ、１．１６ｍｏｌ）を、０℃にて、メタノール中の２−イソプロピルアミノベンズアルデヒド（１０５ｇ、０．６４ｍｏｌ）、酢酸（７３．６ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）、およびエチレンジアミン（４３．０ｍＬ、０．６４ｍｏｌ）の攪拌した溶液（１Ｌ）に加えた。この反応混合物を０℃で１時間、次に室温で一晩攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体をメタノールで洗浄し、収集したところ、表題中間体１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１４６ｇ、９８％）がオフホワイトの固体として得られた。
【０２３５】
【化６８】

（調製例３：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド）
（ａ．（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
塩化チオニル（３６．６ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）を、８５℃で、トルエン中の１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（８０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の攪拌した懸濁液（６００ｍＬ）に加え、次いでこの反応混合物を９５℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、トルエン／水（１：１）（１Ｌ）中の（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８．２ｇ、０．３５ｍｌ）および水酸化ナトリウム（６９．２ｇ、１．７３ｍｏｌ）の激しく攪拌した２相溶液に２５分かけて加えた。１時間後、層を分離させ、有機相を減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で、次に（５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を用いて濃縮有機物残渣を溶解した。この溶液を、１Ｍ Ｈ３ＰＯ４（５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）、およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮したところ、表題中間体（１２７．９ｇ、約８４％）が黄色固体として得られた。
【０２３６】
【化６９】

（ｂ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの調製）
ＴＦＡ（３００ｍＬ）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の前工程の生成物（１２７．９ｇ）の攪拌した溶液に加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。次に、褐色の油状残留物を、激しく攪拌したエーテル液（３Ｌ）に注いだところ、直ちに固体の沈殿が形成された。この懸濁液を一晩攪拌し、次に固体をろ過により収集し、エーテルで洗浄したところ、表題中間体が、そのトリフルオロ酢酸塩（１３１．７ｇ、２工程で８６％）として、淡黄色固体として得られた。
【０２３７】
【化７０】

（調製例４：３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）
２−ブロモメチルオキシラン（１０．７２ｍＬ、１２９．５ｍｍｏｌ）を、室温で、エタノール中の１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドトリフルオロ酢酸塩（１４．６５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液（１５０ｍＬ）に加えた。この反応混合物を３６時間攪拌し、その時点で、固体沈殿が形成された。この固体をろ過により収集し、エタノール（７０ｍＬ）で洗浄したところ、表題中間体が、臭化物塩（８．４ｇ）として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ］＋、Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ３について：計算値３９６．２３；実測値３９６．５。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：５分間で２〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．１３分。
【０２３８】
（調製例５：３−メトキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン中の３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド（３．４５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液（１００ｍＬ）に加えた。２分後、ヨウ化メチル（０．４７７ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。３０分後、水（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、反応混合物を減圧濃縮した。残留物を、ごく少ない容量の酢酸／水（１：１）に溶解し、分取ＨＰＬＣにて精製したところ、表題中間体が、トリフルオロ酢酸塩（２．１ｇ）として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ］＋、Ｃ２４Ｈ３２Ｎ３Ｏ３について：計算値４１０．２４；実測値４１０．５。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：５分間かけて２〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．３６分。
【０２３９】
（調製例６：３−（メチルアミノカルボニルオキシ）−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン］）
２．０ｍＬのＤＭＦ（１２５ｍｇ／ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）中のメチルイソシアネートを、ＤＭＦ中の３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン］（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）（４０ｍＬ）に加えた。触媒量のカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１重量％）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。さらに４．２ｍｍｏｌのメチルイソシアネートおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、さらに１６時間攪拌して反応を完了させた。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を粗製生成物（２．１ｇ）として使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ４について：計算値４５３．２５；実測値４５３．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：６分間かけて１０〜７０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．３８分。
【０２４０】
【化７１】

（実施例１：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成）
ピペラジンＮ−メチルスルホンアミド／トリフルオロ酢酸（１．２３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を、メタノール中の１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド／トリフルオロ酢酸（２．００ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４６ｍＬ、１９．８５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液（５０ｍＬ）に加えた。次いで、１，３−ジブロモプロパノール（０．４５ｍｌ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７５℃で１６時間加熱し、その時点で、さらなる量のピペラジンスルホンアミド／ＴＦＡ（７９８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパノール（０．２９ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７５℃でさらに２時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、５０％酢酸水溶液（８ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（５〜３２％の勾配）で精製したところ、表題化合物（７７０ｍｇ）が白色固体として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓについて：計算値５６０．２９；実測値５６０．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：６分間かけて２〜４０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．０５分。
【０２４１】
【化７２】

（実施例２：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミドの合成）
ピペラジンＮ−メチルスルホンアミドの代わりにピペラジンＮ−イソプロピルスルホンアミドを用いて実施例１の手順に従って表題化合物を調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４５Ｎ５Ｏ５Ｓ：計算値５８８．３２；実測値５８８．４。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：６分間かけて５〜７５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．１６分。
【０２４２】
【化７３】

（実施例３：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミドの代替合成）
ピペラジンＮ−イソプロピルスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（１２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、エタノール中の３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル−カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン］（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍＬ）に溶解した。この反応混合液を、加熱ブロックにて１００℃で３時間振盪した。次に、これを減圧濃縮し、５０％酢酸水溶液（７．５ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（２〜４０％の勾配）で精製したところ、表題化合物（９３ｍｇ）が白色固体として得られた。
【０２４３】
（実施例４：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミドの合成）
ピペラジンＮ−イソプロピルスルホンアミドをチオモルホリン−１，１−ジオキシドで置き換え、実施例３の手順に従って表題化合物を調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓについて：計算値５３１．２７；実測値５３１．３。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：６分間かけて２〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝３．６０分。
【０２４４】
（実施例５：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成）
Ｎ−アセチルピペラジン（０．１６ｍｍｏｌ）を、エタノール中の３−メトキシ−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル−カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン］（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液（１ｍＬ）に溶解した。この反応混合液を、加熱ブロックにて８０℃で１６時間振盪した。反応混合液を減圧濃縮し、５０％酢酸水溶液（１．５ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（５〜３２％の勾配）で精製したところ、表題化合物が得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４３Ｎ５Ｏ４について：計算値５３８．３４；実測値５３８．４。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：４分間かけて５〜６５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．１２分。
【０２４５】
（実施例６：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−メタンスルホニルメタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成）
Ｎ−アセチルピペラジンをピペラジンＮ−（１−メチルスルホニル）メタンスルホンアミドで置き換え、実施例５の手順に従って表題化合物を調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４５Ｎ５Ｏ７Ｓ２について：計算値６５２．２９；実測値６５２．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：４分間かけて５〜６５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．３１分。
【０２４６】
（実施例７：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミドの合成）
Ｎ−アセチルピペラジンをチオモルホリン−１，１−ジオキシドで置き換え、実施例５の手順に従って表題化合物を調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｓについて：計算値５４５．２８；実測値５４５．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：４分間かけて５〜６５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．５３分。
【０２４７】
（実施例８：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．（Ｓ）−１−クロロ−３−（４−メタンスルホニル−１−ピペラジニル）−２−プロパノール）
（Ｓ）−エピクロロヒドリン（４８．０ｍＬ，０．６１２ｍｏｌ）を、エタノール中のピペラジンＮ−メチルスルホンアミド（８７．３ｇ、０．５３２ｍｏｌ）の溶液（１．３３Ｌ）に、攪拌下、室温で加えた。この反応混合物を１８時間攪拌し、形成された白色固体沈殿をろ過収集し、エタノールで洗浄したところ、（Ｓ）−１−クロロ−３−（４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル）−２−プロパノール（１０７．７６ｇ）が白色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓについて：計算値２５７．０７；実測値２５７．２。
【０２４８】
【化７４】

（ｂ．（Ｓ）−１−メチルスルホニル−４−（オキシラニルメチル）ピペラジンの調製）
８０％ＴＨＦ水溶液（１５００ｍＬ）に溶解した、前工程生成物（１１８．１３ｇ、０．４６１ｍｏｌ）の溶液に、激しく攪拌しながら、０℃で水酸化ナトリウム（２２．１５ｇ、０．５３４ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０分攪拌し、そして層が分かれた。有機層を減圧濃縮し、ジクロロメタン（１５００ｍＬ）で希釈し、先に分離された水層と１Ｍ ＮａＯＨとの混合液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をさらに１Ｍ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し減圧濃縮したところ、表題中間体（９０．８ｇ）が白色結晶状固体として得られた。この生成物を、高温の、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの１：１混合液（８００ｍＬ）から再結晶させたところ、４３．３３ｇの純粋なエポキシドが得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓについて：計算値２２１．１０；実測値２２１．３。
【０２４９】
【化７５】

（ｃ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成）
エタノール中の（Ｓ）−１−メチルスルホニル−４−（オキシラニルメチル）ピペラジン（６９．４ｇ、０．３１６ｍｏｌ）の懸濁液（９８０ｍＬ）を、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（１００ｇ、０．２９５ｍｏｌ）に加え、この反応混合物を８０℃で１８．５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、減圧濃縮した。この泡状の固体を、アセトニトリルと水（８６０ｍＬ／９４０ｍＬ）の混合液に懸濁させ、加熱し、均一となるまで超音波処理した。溶液を高温のままろ過し、ろ液を放置して５℃まで冷却させた。結晶が形成され、ろ過によって収集したところ、表題化合物（１２２ｇ）が、白色結晶状固体として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓについて：計算値５６０．２９；実測値５６０．５。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：６分間かけて２〜４０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．０５分。
【０２５０】
【化７６】

（実施例９：１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル）−２−プロパノール）
（Ｒ）−エピクロロヒドリン（３．１０ｍＬ，３９．５ｍｏｌ）を、エタノール中のピペラジンスルホンアミドトリフルオロ酢酸（１０．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２６ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液（１５０ｍＬ）に、室温で加えた。この反応混合物を１８時間攪拌し、追加量の（Ｒ）−エピクロロヒドリン（０．２８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、白色固体をエタノール（１５０ｍＬ）に懸濁し、２日間攪拌した。固体をろ過収集し、冷却エタノールで洗浄したところ、（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−メチルスルホニル−ピペラジニル）−２−プロパノール（５．６９ｇ）が白色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓについて：計算値２５７．０７；実測値２５７．２。
【０２５１】
【化７７】

（ｂ．（Ｒ）−１−メチルスルホニル−４−（オキシラニルメチル）ピペラジンの調製）
８０％ＴＨＦ水溶液中の前工程生成物（５．６９ｇ、２２．２ｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液（１８０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（１．０７ｇ、２６．７ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３５分攪拌し、減圧下で約５０ｍＬまで濃縮し、クロロホルム（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（２ｘ７０ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し減圧濃縮したところ、表題中間体（４．３５ｇ）が白色結晶状固体として得られた。この生成物を、高温のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、８００ｍＬ）から再結晶させたところ、純粋エポキシド（２．６２ｇ）が得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓについて：計算値２２１．１０；実測値２２１．３。
【０２５２】
【化７８】

（ｃ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（１．４９ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、トルエン中の（Ｒ）−１−メチルスルホニル−４−（オキシラニルメチル）ピペラジン（９６４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液（２０ｍＬ）に加え、この反応混合物を９８℃で１５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、５０％酢酸水溶液（１２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（５〜３０％の勾配）で精製したところ、表題化合物（４９２ｍｇ）が白色固体として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２８Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓについて：計算値５６０．２９；実測値５６０．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：６分間かけて２〜４０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．０５分。
【０２５３】
【化７９】

（実施例１０：メチルカルバミン酸２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル−メチル）エチルエステルの合成）
ピペラジンＮ−メチルスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の３−（メチルアミノカルボニルオキシ）−３’−｛［１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル−カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン］（４５．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液（１ｍＬ）に溶解した。この反応混合液を、加熱ブロックにて８５℃で１６時間振盪した。この反応混合物を減圧濃縮し、５０％酢酸水溶液（７．５ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（２〜５０％の勾配）で精製したところ、表題化合物（２４ｍｇ）が白色固体として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４４Ｎ６Ｏ６Ｓについて：計算値６１７．３１；実測値６１７．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：６分間かけて２〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝３．８２分。
【０２５４】
（実施例１１：メチルカルバミン酸１−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イルメチル）−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチルエステルの合成）
ピペラジンＮ−メチルスルホンアミドを１−（ジメチルカルバモイル）ピペラジンで置き換え、実施例１０の手順に従って表題化合物を調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３２Ｈ４７Ｎ７Ｏ５について：計算値６１０．３７；実測値６１０．４。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：４分間かけて２〜６５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．６７分。
【０２５５】
（実施例１２：メチル−カルバミン酸１−［３−（アセチルメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチルエステルの合成）
ピペラジンＮ−メチルスルホンアミドを３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジンで置き換え、実施例１０の手順に従って表題化合物を調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３２Ｈ４６Ｎ６Ｏ５について：計算値５９５．３６；実測値５９５．４。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：４分間かけて５〜６５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．６３分。
【０２５６】
（実施例１３：メチル−カルバミン酸１−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチルエステルの合成）
ピペラジンＮ−メチルスルホンアミドをＮ−アセチルピペラジンで置き換え、実施例１０の手順に従って表題化合物を調製した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３１Ｈ４４Ｎ６Ｏ５について：計算値５８１．３５；実測値５８１．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：４分間かけて５〜６５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．２０分。
【０２５７】
（実施例１４：メチル−カルバミン酸（Ｒ）−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）エチルエステルの合成）
トルエン中の１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド（実施例９）（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍＬ）に、メチルイソシアネート（４１ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密栓し、加熱ブロックにて１１０℃で１６時間振盪した。反応混合物を減圧濃縮し、５０％酢酸水溶液（７．５ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（５−１０−４０％の勾配）で精製したところ、表題化合物（１１０ｍｇ）が白色固体として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ３０Ｈ４４Ｎ６Ｏ６Ｓについて：計算値６１７．３１；実測値６１７．４。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：６分間かけて１０〜７０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．４０分。
【０２５８】
（実施例１５：本発明の化合物）
実施例１〜１４の手順、およびその変法を用いて、表ＩからＸＸＶＩＩＩの化合物を調製し、質量分析でその特性を解明した。純粋な立体異性体として調製された化合物を含む表では、星印でマークした炭素原子における不斉性は、星印題のカラムに示される。表ＩからＸＸＶＩＩＩの化合物において、キノリノン−カルボキサミド基は、アザビシクロオクタン基に対してエンド形態を取る。
【０２５９】
【表１】

【０２６０】
【表２】

【０２６１】
【表３】

【０２６２】
【表４】

【０２６３】
【表５】

【０２６４】
【表６】

【０２６５】
【表７】

【０２６６】
【表８】

【０２６７】
【表９】

【０２６８】
【表１０】

【０２６９】
【表１１】

【０２７０】
【表１２】

【０２７１】
【表１３】

【０２７２】
【表１４】

【０２７３】
【表１５】

【０２７４】
【表１６】

【０２７５】
【表１７】

【０２７６】
【表１８】

【０２７７】
【表１９】

【０２７８】
【表２０】

【０２７９】
【表２１】

【０２８０】
【表２２】

【０２８１】
【表２３】

【０２８２】
【表２４】

【０２８３】
【表２５】

【０２８４】
【表２６−１】

【０２８５】
【表２６−２】

【０２８６】
【表２６−３】

【０２８７】
【表２７】

【０２８８】
【表２８】

（実施例１６：５−ＨＴ４（ｃ）ヒト受容体に対する放射性リガンドの結合アッセイ）
（ａ．膜調製物５−ＨＴ４（ｃ））
ヒト５−ＨＴ４（ｃ）受容体ｃＤＮＡによって安定的にトランスフェクトさせたＨＥＫ−２９３（ヒト胚性腎臓）細胞（［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８膜放射性リガンド結合アッセイで決定したところ、Ｂｍａｘ＝タンパク質１ｍｇ当たり約６．０ｐｍｏｌ）を、５％ＣＯ２加湿インキュベータにおいて３７℃にて、Ｔ−２２５フラスコ中で、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅｓ培地（ＤＭＥＭ）で増殖させた。このＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅｓ培地（ＤＭＥＭ）は、４，５００ｍｇ／ＬのＤ−グルコースおよびピリドキシン塩酸塩（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ、カタログ番号１１９６５）を含み、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１０４３７）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、および、（１００単位）ペニシリン−（１００μｇ）ストレプトマイシン／ｍｌ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１５１４０）が補充されていた。細胞を、８００μｇ／ｍＬのジェネティシン（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１０１３１）を培地に加えることによって連続的選択圧の下で増殖させた。
【０２８９】
細胞を、約６０〜８０％のコンフルエンシーとなるまで増殖させた（＜３５継代培養）。収集前２０〜２２時間において、細胞を２度洗浄し、そして無血清ＤＭＥＭを供給した。膜調製の全工程を氷上で行った。細胞単層を、ゆるやかな機械的攪拌および２５ｍＬピペットを用いた粉砕によって持ち上げた。細胞を、１０００ｒｐｍ（５分間）での遠心分離によって収集した。
【０２９０】
膜調製のために、細胞ペレットを、氷冷の、５０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４）（膜調製緩衝液）（３０〜４０個のＴ２２５フラスコから得られた全細胞収量当たり４０ｍＬ）に再懸濁し、氷上で、ポリトロン粉砕機（１９、２×１０秒に設定）を用いてホモジナイズした。得られたホモジネートを、１２００ｇ、４℃にて５分間遠心分離した。ペレットを捨て、上清を４０，０００ｇ（２０分間）で遠心分離した。このペレットを、膜調製緩衝液で一度再懸濁し、４０，０００ｇ（２０分間）で遠心分離することによって洗浄した。最終ペレットを、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４（アッセイ緩衝液）（１ｍＬ当たり、１個のＴ２２５フラスコと等価）に再懸濁した。この膜懸濁液のタンパク濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ，１９７６）により決定した。膜をアリコートとして−８０℃で保存した。
【０２９１】
（ｂ．放射性リガンド結合アッセイ）
放射性リガンド結合アッセイを、０．０２５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に２μｇの膜タンパク質を含む合計４００μＬのアッセイ容量で、１．１ｍＬの９６深底ウェルポリプロピレンアッセイプレート（Ａｘｙｇｅｎ）にて行った。放射性リガンドのＫｄ値決定のための飽和結合研究を、０．００１ｎＭ〜５．０ｎＭの範囲の８〜１２種の異なる濃度の［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｃ．，Ｂｕｃｋｓ、英国、カタログ＃ＴＲＫ９４４、比活性約８２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いて行った。化合物のｐＫｉ値を決めるための置換アッセイを、０．１５ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８および１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１種の異なる濃度の化合物を用いて行った。
【０２９２】
試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として受けとり、０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（２５℃でｐＨ７．４）において４００μＭに希釈し、次いで、同じ緩衝液で連続希釈物（１：５）を作製した。非特異的結合を、１μＭの未標識ＧＲ１１３８０８の存在下で決定した。アッセイ物を室温で６０分間インキュベートし、次に、０．３％ポリエチレンイミンをあらかじめ浸みこませた９６ウェルＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）で急速にろ過することによって結合反応を停止させた。フィルタープレートを、ろ過緩衝液（氷冷５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄して、未結合の放射能を除去した。プレートを乾燥し、３５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を各ウェルに加え、プレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）でカウントした。
【０２９３】
一部位競合に関する３−パラメータモデルを用い、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）による非線形回帰分析によって結合データを分析した。ＢＯＴＴＯＭ（曲線最小値）を、１μＭ ＧＲ１１３８０８の存在下で決定した非特異的結合の値に固定した。試験化合物のＫｉ値をＰｒｉｓｍにおいて最適適合ＩＣ５０値から計算し、放射性リガンドのＫｄ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて計算した（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，３０９９−１０８）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）。ここで［Ｌ］＝［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の濃度である。結果を、Ｋｉ値の負の常用対数、ｐＫｉとして表す。
【０２９４】
このアッセイにおいてより高いｐＫｉ値を有する試験化合物は、５−ＨＴ４受容体に対してより高い結合親和性を有する。このアッセイで試験された本発明の化合物は、約６〜約９の範囲のｐＫｉ値を有していた。
【０２９５】
（実施例１７：５−ＨＴ３Ａヒト受容体に対する放射性リガンドの結合アッセイ：受容体サブタイプの選択性の決定）
（ａ．膜調製物５−ＨＴ３Ａ）
ヒト５−ＨＴ３Ａ受容体ｃＤＮＡによって安定的にトランスフェクトさせたＨＥＫ−２９３（ヒト胚性腎臓）細胞は、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂｒｕｅｓｓ博士（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂｏｎｎ，ＧＤＲ）から入手した（［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定したところ、Ｂｍａｘ＝タンパク質１ｍｇ当たり約９．０ｐｍｏｌ）。細胞を、５％ＣＯ２加湿インキュベータにおいて３７℃にて、Ｔ−２２５フラスコまたは細胞工場中で、５０％Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅｓ培地（ＤＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ、カタログ番号１１９６５）＋５０％ Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１１７６５）で増殖させた。この培地には、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ；カタログ番号ＳＨ３００７０．０３）、および、（５０単位）ペニシリン−（５０μｇ）ストレプトマイシン／ｍｌ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１５１４０）が補充されていた。
【０２９６】
細胞は、約７０〜８０％のコンフルエンシーとなるまで増殖させた（＜３５継代培養）。膜調製の全ての工程を氷上で行った。細胞を収集するために、培地を吸引し、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋を含まないダルベッコリン酸緩衝液生理食塩水（ｄＰＢＳ）で細胞を濯いだ。細胞単層を、ゆるやかな機械的攪拌によって持ち上げた。細胞を１０００ｒｐｍ（５分間）の遠心分離によって収集した。その後の膜調製工程は、５−ＨＴ４（ｃ）受容体を発現する膜に関して前述したプロトコールに従った。
【０２９７】
（ｂ．放射性リガンド結合アッセイ）
放射性リガンド結合アッセイを、０．０２５％ＢＳＡアッセイ緩衝液を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に１．５〜２μｇの膜タンパク質を含む合計２００μＬのアッセイ容量の９６ウェルポリプロピレンアッセイプレートにて行った。放射性リガンドのＫｄ値の決定のための飽和結合研究を、０．００５ｎＭから２０ｎＭの範囲の１２種の異なる濃度の［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ；カタログ番号ＮＥＴ１０１１、比活性約８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いて行った。化合物のｐＫｉ値を決めるための置換アッセイを、０．５０ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０および１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１種の異なる濃度の化合物を用いて行った。化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として受けとり（３．１節参照）、０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（２５℃でｐＨ７．４）において４００μＭに希釈し、次いで、同じ緩衝液で連続（１：５）希釈物を作製した。非特異的結合を、１０μＭの未標識ＭＤＬ７２２２２の存在下で決定した。アッセイ物を室温で６０分間インキュベートし、次に、０．３％ポリエチレンイミンをあらかじめ浸みこませた９６−ウェルＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）で急速にろ過することによって結合反応を終了させた。フィルタープレートをろ過緩衝液（氷冷５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄して、未結合の放射能を除去した。プレートを乾燥し、３５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を各ウェルに加え、プレートをＰａｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）でカウントした。
【０２９８】
結合データを、Ｋｉ値を決定するための前述の非直線回帰手順を用いて分析した。ＢＯＴＴＯＭ（曲線最小値）を、１０μＭ ＭＤＬ７２２２２の存在下で決定した非特異的結合の値に固定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式の量［Ｌ］は、［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０の濃度と定義した。
【０２９９】
５−ＨＴ３受容体サブタイプと比較した、５−ＨＴ４受容体サブタイプに対する選択性を、比Ｋｉ（５−ＨＴ３Ａ）／Ｋｉ（５−ＨＴ４（ｃ））として計算した。本アッセイにおいて試験された本発明の化合物は、約１０〜約８０００の範囲に及ぶ５−ＨＴ４／５−ＨＴ３受容体サブタイプ選択性を持っていた。
【０３００】
（実施例１８：ヒト５−ＨＴ４（ｃ）受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞による細胞全体でのｃＡＭＰ蓄積のフラッシュプレートアッセイ）
このアッセイでは、試験化合物の機能的効力を、５−ＨＴ４受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞を種々の濃度の試験化合物と接触させた場合に生産されるサイクリックＡＭＰの量を測定することによって決定した。
【０３０１】
（ａ．細胞培養物）
受容体を異なる２種類の密度で発現する細胞を、クローン化されたヒト５−ＨＴ４（ｃ）受容体ｃＤＮＡによって安定的にトランスフェクトさせたＨＥＫ−２９３（ヒト胚性腎臓）細胞を調製した：（１）［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８膜放射性リガンド結合アッセイによって決定して、タンパク質１ｍｇ当たり約０．５〜０．６ｐｍｏｌの密度、および（２）タンパク質１ｍｇ当たり約６．０ｐｍｏｌの密度。細胞を、５％ＣＯ２加湿インキュベータにおいて３７℃にて、Ｔ−２２５フラスコ中で、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅｓ培地（ＤＭＥＭ）で増殖させた。このＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅｓ培地（ＤＭＥＭ）は、４，５００ｍｇ／ＬのＤ−グルコース（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１１９６５）を含み、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１０４３７）、および、（１００単位）ペニシリン−（１００μｇ）ストレプトマイシン／ｍｌ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１５１４０）が補充されていた。細胞を、８００μｇ／ｍＬのジェネティシン（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１０１３１）を培地に加えることによって連続的選択圧の下で増殖させた。
【０３０２】
（ｂ．細胞調製）
細胞を、約６０〜８０％のコンフルエンシーとなるまで増殖させた。アッセイの２０時間〜２２時間前に、細胞を２度洗浄し、そして４，５００ｍｇ／ＬのＤ−グルコース（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１１９６５）を含む無血清ＤＭＥＭを供給した。細胞を収集するために、培地を吸引し、そして１０ｍＬのＶｅｒｓｅｎｅ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、カタログ番号１５０４０）を、各Ｔ−２２５フラスコに加えた。細胞をＲＴで５分インキュベートし、機械的攪拌によりフラスコから剥がした。この細胞懸濁液を、等量の、あらかじめ温めた（３７℃）ｄＰＢＳを含む遠心分離管に移し、そして１０００ｒｐｍで５分遠心分離した。上清を捨て、予め温めた（３７℃）刺激緩衝液（２〜３個のＴ−２２５フラスコ当たり１０ｍＬ当量）にペレットを再懸濁した。この時間を記録し、時間ゼロとマークした。細胞をコールターカウンター（８μｍより上でカウント、フラスコの収量は、フラスコ１本当たり１〜２×１０７細胞）でカウントした。細胞を、（フラッシュプレートキットで提供されたとおり）予め温めた（３７℃）刺激緩衝液中に１ｍｌ当たり５×１０５細胞の濃度で再懸濁し、そして３７℃で１０分予備インキュベートした。
【０３０３】
ｃＡＭＰアッセイを、１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（ＳＭＰ００４Ｂ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を製造業者の指示に従って用い、フラッシュプレートアデニリルシクラーゼ活性化アッセイシステムに基づきラジオイムノアッセイ様式で実行した。
【０３０４】
細胞を前述のように増殖させ、そして調製した。アッセイにおける細胞の最終濃度は２５×１０３細胞／ウェルであり、アッセイの最終容量は１００μＬであった。試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として受け取り、０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（２５℃でｐＨ７．４）中に４００μＭに希釈し、次いで、同じ緩衝液で連続（１：５）希釈を作製した。サイクリックＡＭＰ蓄積アッセイを、１０ｐＭ〜１００μＭ（最終アッセイ濃度）の範囲の１１種類の異なる濃度の化合物を用いて行った。全てのプレートに、５−ＨＴ濃度−応答曲線（１０ｐＭ〜１００μＭ）が含まれていた。細胞を、振盪しながら３７℃で１５分間インキュベートし、（フラッシュプレートキットに提供されたとおりの）１００μｌの氷冷検出緩衝液を加えることによって反応を停止させた。プレートを封止し、４℃で一晩インキュベートした。結合した放射能を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いてシンチレーション近接分光光度計によって定量した。
【０３０５】
反応液１ｍＬ当たりで生成されたｃＡＭＰの量を、製造業者のユーザーマニュアルに与えられた指示に従って、ｃＡＭＰ標準曲線から外挿した。データは、３−パラメータＳ字状用量−応答モデルを用い（勾配は１に限定した）、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージを用いた非線形回帰分析によって分析した。効力のデータを、ｐＥＣ５０値（ＥＣ５０値の負の常用対数）で報告する。ここで、ＥＣ５０は、最大応答の５０％をについての有効濃度である。
【０３０６】
このアッセイにおいてより高いｐＥＣ５０値を示す試験化合物は、５−ＨＴ４受容体をアンタゴナイズするより高い効力を有する。このアッセイで試験された本発明の化合物は、例えば、約０．５〜０．６ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質の密度を有する細胞株（１）では、約６〜約９の範囲のｐＥＣ５０値を有していた。
【０３０７】
（実施例１９：ｈＥＲＧ心臓カリウムチャンネルを発現する細胞全体におけるカリウムイオン流動の阻害に関するインビトロボルテージクランプアッセイ）
ｈＥＲＧ ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ウィスコンシン大学のＧａｉｌ Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎから入手した。細胞は、必要とされるまで冷凍保存されていた。細胞を、１０％ウシ胎児血清と２００μｇ／ｍＬジェネティシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地／Ｆ１２において増幅および継代培養した。細胞を、３５ｍｍ２ディッシュ（２ｍＬの培地を含む）内のポリ−Ｄ−リジン（１００μｇ／ｍＬ）被覆ガラスカバースリップに、細胞全体でのボルテージクランプ実験に関して孤立した細胞が選択可能となる密度で播種した。これらのディッシュを、加湿した５％ＣＯ２環境にて３７℃で維持した。
【０３０８】
細胞外溶液を、少なくとも７日おきに調製し、使用しない時は４℃で保存した。細胞外溶液は、ＮａＣｌ（１３７）、ＫＣｌ（４）、ＣａＣｌ２（１．８）、ＭｇＣｌ２（１）、グルコース（１０）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）を含んでいた（ｍＭ）（ＮａＯＨによってｐＨ７．４）。試験化合物を含む細胞外溶液または試験化合物を含まない細胞外溶液はレザバに含まれており、そこから、細胞外溶液は、約０．５ｍＬ／分で記録チェンバーへと流れ込んだ。細胞内溶液を調製し、アリコートにわけ、使用の日まで−２０℃で保存した。細胞内溶液は、ＫＣｌ（１３０）、ＭｇＣｌ２（１）、エチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸塩（ＥＧＴＡ）（５）、ＭｇＡＴＰ（５）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）を含んでいた（ｍＭ）（ＫＯＨによってｐＨ７．２）。実験を全て室温（２０〜２２℃）で行った。
【０３０９】
細胞を播種したカバースリップを記録チェンバーに移し、連続して還流した。細胞とパッチ電極との間には、ギガオームシールを形成した。一旦安定なパッチが達成されたならば、初期保持電圧を−８０ｍＶとして、ボルテージクランプモードで記録を開始した。安定な細胞全体電流が達成された後、細胞を試験化合物に暴露した。標準電圧プロトコールは以下のとおりであった：−８０ｍＶの保持電位から＋２０ｍＶに４．８秒ステップ、−５０ｍＶへ５秒間の再分極、次に、初期保持電圧（−８０ｍＶ）への復帰である。この電圧プロトコールを１５秒に１回（０．０６７Ｈｚ）実施した。再分極相におけるピーク電流振幅を、ｐＣｌａｍｐソフトウェアを用いて決定した。３μＭの濃度の試験化合物を細胞の上に５分間灌流させ、次いで、化合物不在の５分間の洗い流し期間とした。最後に、陽性コントロール（シサプリド、２０ｎＭ）を灌流液に加えて細胞の機能を試験した。−８０ｍＶから＋２０ｍＶのステップは、ｈＥＲＧチャンネルを活性化し、外向き電流をもたらす。−５０ｍＶに戻るステップは、該チャンネルが不活性化から回復し、脱活性化するために、外向きのテール電流をもたらす。
【０３１０】
再分極相におけるピーク電流振幅を、ｐＣＬＡＭＰソフトウェアを用いて決定した。コントロールおよび試験品のデータを、Ｏｒｉｇｉｎ（登録商標）（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ）に運び、ここで、個々の電流振幅を、化合物が無い場合の初期の電流振幅に対して正規化した。各条件における、正規化電流平均および標準誤差を計算し、実験の時間経過に対してプロットした。
【０３１１】
試験品またはビヒクルコントロール（通常０．３％ＤＭＳＯ）のいずれかに対して５分間暴露した後に観察されたＫ＋電流阻害の間で比較を行った。実験グループ間の統計的比較を、２母集団、独立ｔ検定（Ｍｉｃｒｏｃａｌ Ｏｒｉｇｉｎ、ｖ．６．０）を用いて行った。ｐ＜０．０５の差を有意とみなした。
【０３１２】
このアッセイにおいて、カリウムイオン電流の阻害百分率が小さければ小さいほど、試験化合物の、治療薬剤として使用した場合の、心臓再分極パターンを変更する能力が小さくなる。例えば、３μＭの濃度でこのアッセイにおいて試験された実施例１〜１４の化合物は、約２５％未満の、典型的には約１５％未満の、カリウムイオン電流の阻害を示した。
【０３１３】
（実施例２０：ラットにおける薬物速度論実験）
０．１％乳酸において、約５〜約６のｐＨの、試験化合物の水溶液処方物を調製した。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＣＤ系統、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）に対し、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で静注（ＩＶ）によって、あるいは、５ｍｇ／ｋｇの用量で胃管を通じて経口的（ＰＯ）に試験化合物を投与した。投与容量は、ＩＶ投与では１ｍＬ／ｋｇ、ＰＯ投与では２ｍＬ／ｋｇであった。動物から、系列血液サンプルを、投与前、投与後２（ＩＶのみ）、５、１５、および３０分、および１、２、４、８、および２４時間に収集した。血漿における試験化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）（ＭＤＳ ＳＣＩＥＸ，ＡＰＩ４０００，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，カリフォルニア州）によって定量した。定量の最低限界は１ｎｇ／ｍＬであった。
【０３１４】
標準的薬物速度論パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン４．０．１、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，カリフォルニア州）を用いて非画分分析（ＩＶにはモデル２０１、ＰＯにはモデル２００）によって評価した。血漿における試験化合物の濃度対時間曲線における最大値をＣｍａｘと表示した。濃度対時間曲線において、投与時点から最終的測定可能濃度までの曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔ））を、直線台形近似法によって計算した。経口バイオアベイラビリティ（Ｆ（％））、すなわち、ＰＯ投与におけるＡＵＣ（０−ｔ）の、ＩＶ投与におけるＡＵＣ（０−ｔ）に対する用量正規化比を下記のように計算した：
Ｆ（％）＝ＡＵＣＰＯ／ＡＵＣＩＶ×ＤＯＳＥＩＶ／ＤＯＳＥＰＯ×１００％。
【０３１５】
このアッセイにおいて、試験化合物の、パラメータＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＦ（％）において示す値は、それが高ければ高いほど、経口的に投与された場合、より高いバイオアベイラビリティを示すことが期待される。例えば、実施例１〜１４の化合物はこのアッセイで試験され、代表的には約０．０５〜約０．４μｇ／ｍＬの範囲のＣｍａｘ値、および代表的には約０．１５〜約０．９μｇ・時／ｍＬの範囲のＡＵＣ（０−ｔ）を示した。
【０３１６】
本発明は、その特定の実施形態を参照しながら説明されてきたわけであるが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、各種変更が行われ得、等価物に置換され得ることが当業者に理解されるべきである。さらに、多くの修正を施して、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスの一つの工程または複数の工程を、本発明の目的、精神、および範囲に適応されるようにされ得る。このような修正は全て、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。さらに、上に引用された刊行物、特許および特許文献は全て、その全体が、それらが個別に参考として援用されたかのように、本明細書中に参考として援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】

または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体であって、
ここで、
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒ４は、水素、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１５、−ＮＲ８Ｒ１６、シアノ、−ＳＲ１５、ＣＦ３、ピリジニル、ピロリル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、イミダゾリル、インドリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択され、ここで、ピロリジニルはオキソによって必要に応じて置換され、ピペリジニルは１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒ５は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノによって必要に応じて置換され；
Ｒ６とＲ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、またはＣ１−３アルコキシによって必要に応じて置換され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ８、Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ８は一緒になって、Ｃ２−５アルキレニルを形成し、ここで、Ｃ２−５アルキレニルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ置換Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシによって必要に応じて置換されるか；
あるいはＲ３とＲ５は一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成するか；
あるいはＲ５とＲ６は一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑを形成し、ここでＱは酸素またはイオウであり、ｑは独立して０、１、または２であり；
Ｒ９は、水素、フラニル、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、または１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒ１０は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ３−６シクロアルキルによって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換されるか；
あるいはＲ８とＲ１０は一緒になって、Ｃ３アルキレニルを形成し；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、または−ＮＲｂＲｃであるか；
あるいはＲ５とＲ１１またはＲ６とＲ１１は一緒になって、Ｃ２−５アルキレニルを形成し；
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシによって必要に応じて置換され；
あるいはＲ５とＲ１５は一緒になって、Ｃ１−４アルキレニルを形成し；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７であり、ここで、ｒは０、１、２、または３であり；
Ｒ１７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルコキシはヒドロキシによって必要に応じて置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり；そして
ｎは、１、２、３、または４であり；
ただし、ｎが１の場合、Ｘは炭素−炭素結合を形成し、該炭素原子は置換基Ｒ６およびＲ７を保有する、化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１５、およびシアノから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノによって必要に応じて置換され；
Ｒ６およびＲ７が、水素、ヒドロキシ、ハロ、およびＣ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、またはＣ１−３アルコキシによって必要に応じて置換され；
Ｒ８が、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０が、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ３−６シクロアルキルによって、または、１〜３個のハロによって必要に応じて置換され；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−４アルキル、または−ＮＲｂＲｃであり；そして
Ｒ１５が、水素、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシによって必要に応じて置換される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ３−４アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが２または３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化２】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２はＣ３−４アルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−２アルキル、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、または、末端位置においてヒドロキシもしくはシアノによって置換されるＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５、およびシアノから選択され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、−ＳＯ２Ｒｃによって必要に応じて置換され、ここで、ＲｃはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素またはＣ１−３アルキルであるか；
あるいは、Ｒ５とＲ８、Ｒ５とＲ６、またはＲ５とＲ１１は一緒になって、Ｃ２アルキレニルを形成する、化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がＣ３−４アルキルであり；
Ｒ３が、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ５とＲ８とは一緒になってＣ２アルキレニルを形成し；
Ｒ９が、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−３アルキル、またはメタンスルホニルメチルであり；
Ｒ５とＲ１１とは一緒になってＣ２アルキレニルを形成し；そして
Ｒ１３とＲ１４は独立して、水素またはＣ１−３アルキルである、
、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が式（ＩＩＩ）：
【化３】

の化合物である、請求項１、７または８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が式（ＩＶ）：
【化４】

の化合物である、請求項１、７または８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が式（Ｖ）：
【化５】

の化合物である、請求項１、７または８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、以下：
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−メタンスルホニルメタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド；
メチルカルバミン酸２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル−メチル）エチルエステル；
メチルカルバミン酸１−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イルメチル）−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチルエステル；
メチルカルバミン酸１−［３−（アセチルメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチルエステル；
メチルカルバミン酸１−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝エチルエステル；
メチルカルバミン酸（Ｒ）−２−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）エチルエステル；
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド、ならびに
それらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
治療有効量の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記医薬が、哺乳動物における５−ＨＴ４受容体活性と関連する疾患または医学的状態の処置のためのものである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患または医学的状態が、消化管の運動性低下障害である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
５−ＨＴ４受容体活性と関連する医学的状態を有する哺乳動物を処置する方法であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物の治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
前記医学的状態が、過敏性腸管症候群、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸管擬似閉塞、および、薬物誘発性通過遅延から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物において消化管の運動性低下障害を処置する方法であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物の治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記運動性低下障害が、慢性便秘、便秘が優勢な過敏性腸管症候群、糖尿病性胃不全麻痺および特発性胃不全麻痺、および、機能性消化不良から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）：
【化６】

の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、およびＸは請求項１において規定したとおりであり、該プロセスは、
（ａ）Ｌ’が陰イオンである、式（ＶＩ）：
【化７】

の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化８】

の化合物と反応させること；あるいは、
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）：
【化９】

の化合物を、式（ＩＸ）：
【化１０】

の化合物と反応させること
により、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項２３】
式（Ｉ）：
【化１１】

の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、およびＸは、請求項１において規定したとおりであり、該プロセスは、
請求項２２において規定した工程（ａ）または工程（ｂ）、あるいは
（ｃ）式（Ｘ）：
【化１２】

の化合物またはその塩を、式（ＶＩＩ）の化合物およびＬが脱離基である式（ＸＩ）：
【化１３】

の化合物と反応させること、あるいは
（ｄ）式（Ｘ）の化合物を、式（ＸＩＩ）：
【化１４】

の化合物と反応させること
により、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項２４】
請求項２２または２３に記載のプロセスによって調製される生成物。
【請求項２５】
５−ＨＴ４受容体を含む生体系またはサンプルを研究する方法であって、
（ａ）生体系またはサンプルを、請求項１に記載の化合物と接触させる工程；および
（ｂ）該化合物が該生体系またはサンプルに及ぼす作用を決定する工程
を包含する、方法。
【公表番号】特表２００８−５１８９７５（Ｐ２００８−５１８９７５Ａ）
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３９３７５（Ｐ２００７−５３９３７５）
【出願日】平成１７年１１月４日（２００５．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４０２９２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５２８８９
【国際公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス，　インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】

[ Back to top ]