キノリノン化合物を合成する方法
【課題】キノリノン化合物の収率を最適にする新しい方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、キノリノン化合物（例えば、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物）を合成する方法を提供する。より特定すると、本発明は、さらに、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、およびリチウムの量を減らした処方、およびリチウム塩の使用を必要とせず、リチウム塩を含まないこのような化合物および処方を合成する方法を提供する。
【解決手段】本発明は、キノリノン化合物（例えば、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物）を合成する方法を提供する。より特定すると、本発明は、さらに、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、およびリチウムの量を減らした処方、およびリチウム塩の使用を必要とせず、リチウム塩を含まないこのような化合物および処方を合成する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、キノリノン化合物を合成する方法に関する。さらに具体的には、本明細書中で記述した発明は、アミノキノリノン化合物を合成する改良方法に関し、また、低い量のリチウムを含有するアミノキノリノン化合物および組成物を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
１種またはそれ以上の血管内皮増殖因子レセプタチロシンキナーゼ（ＶＥＧＦ−ＲＴＫ）に対して活性を有する種々の化学化合物および組成物が報告されている。例には、ＷＯ ９８／１３３５０で記述されたようなキノリン誘導体、アミノニコチンアミド誘導体（例えば、ＷＯ ０１／５５１１４を参照のこと）、アンチセンス化合物（例えば、ＷＯ ０１／５２９０４を参照のこと）、ペプチドミメティクス（例えば、ＷＯ ０１／５２８７５を参照のこと）、キナゾリン誘導体（例えば、米国特許第６、２５８、９５１を参照のこと）、モノクローナル抗体（例えば、ＥＰ １ ０８６ ７０５ Ａ１を参照のこと）、種々の５，１０，１５，２０−テトラアリール−ポルフィリンおよび５，１０，１５−トリアリール−コロール（ｃｏｒｒｏｌｅｓ）（例えば、ＷＯ ００／２７３７９を参照のこと）、複素環アルカンスルホン酸およびアルカンカルボン酸誘導体（例えば、ＤＥ１９８４１９８５を参照のこと）、オキシンドリルキナゾリン誘導体（例えば、ＷＯ ９９／１０３４９を参照のこと）、１，４−ジアザアントラシン誘導体（例えば、米国特許第５，７６３，４４１を参照のこと）、およびシンノリン誘導体（例えば、ＷＯ ９７／３４８７６を参照のこと）、および種々のインダゾール化合物（例えば、ＷＯ ０１／０２３６９およびＷＯ ０１／５３２６８を参照のこと）が挙げられる。
【０００３】
４−ヒドロキシキノロンおよび４−ヒドロキシキノリン誘導体の合成は、多数の参考文献で開示されている。例えば、Ｕｋｒａｉｎｅｔｓらは、３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンの合成を開示した。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４２，７７４７−７７４８（１９９５）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｉｉ，２，２３９−２４１（１９９２）。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓはまた、他の４−ヒドロキシキノロンおよびチオ類似体（例えば、１Ｈ−２−オキソ−３−（２−ベンゾイミダゾリル）−４−ヒドロキシキノリン）の合成、抗痙攣および抗甲状腺活性を開示した。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｉｉ，１，１０５−１０８（１９９３）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｉｉ，８，１１０５−１１０８（１９９３）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐ．３３，６００−６０４，（１９９７）。
【０００４】
種々のキノリン誘導体の合成は、ＷＯ ９７／４８６９４で開示されている。これらの化合物は、核ホルモンレセプタに結合でき、骨芽細胞の増殖および骨の成長を刺激するのに有用であると開示されている。これらの化合物はまた、核ホルモンレセプタ族に関連した疾患を治療または予防するのに有用であると開示されている。
【０００５】
キノリンのベンゼン環をイオウ基で置換した種々のキノリン誘導体は、ＷＯ ９２／１８４８３で開示されている。これらの化合物は、医薬処方にて、また、医薬として有用であると開示されている。
【０００６】
キノロンおよびクマリン誘導体は、薬剤および医薬処方とは関係がない種々の応用において用途を有すると開示された。光重合組成物における使用または発光特性のためのキノロン誘導体の調製を記載している参考文献には、以下が挙げられる：米国特許第５，８０１，２１２号（これは、Ｏｋａｍｏｔｏらに登録された）；ＪＰ ８−２９９７３；ＪＰ ７−４３８９６；ＪＰ ６−９９５２；ＪＰ ６３−２５８９０３；ＥＰ ７９７３７６；およびＤＥ ２３ ６３ ４５９。
【０００７】
キノリノンベンゾイミダゾリル化合物および４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物（例えば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）を含めた多くの置換キノリノン化合物は、最近では、ＷＯ ０２／２２５９８およびＷＯ ２００４／０４３３８９のような参考文献で開示されている。このような化合物は、ＶＥＧＦ−ＲＴＫを阻害すると開示されている。このような化合物はまた、公開された米国特許出願Ｕ．Ｓ．２００２／０１０７３９２およびＵ．Ｓ．２００３／００２８０１８、および米国特許第６，６０５，６１７号、第６，７７４，２３７号および第６，７６２，１９４号で開示されている。ベンゾイミダゾリルキノリンに関連した複素環化合物は、最近では、ＷＯ ０２／１８３８３、Ｕ．Ｓ．２００２／０１０３２３０、および米国特許第６，７５６，３８３号で開示された。他のこのような化合物は、このような化合物がセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼを阻害する新しい用途と共に開示されており、ＷＯ ２００４／０１８４１９、およびＵ．Ｓ．２００４／００９２５３５（これは、２００３年８月１９日に出願され、そして以下の仮特許出願の各々から優先権を主張している）：米国仮特許出願第６０／４０５，７２９号（これは、２００２年８月２３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２６，１０７号（これは、２００２年１１月１３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２６，２２６号（これは、２００２年１１月１３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２６，２８２号（これは、２００２年１１月１３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２８，２１０号（これは、２００２年１１月２１日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４６０，３２７号（これは、２００３年４月３日に出願された）；米国仮特許出願第 号（これは、２００３年４月３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４６０，４９３号（これは、２００３年４月３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４７８，９１６号（これは、２００３年６月１６日に出願された）；および米国仮特許出願第６０／４８４，０４８号（これは、２００３年７月１日に出願された）に開示されている。この段落の参考文献の各々の内容は、それが本明細書中で十分に示されているごとく、全ての目的のために、その全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
キノリノン化合物を合成する種々の方法が開示されたもの、それらが医薬処方および応用において重要な用途を有するので、これらの化合物の収率を最適にする新しい方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を合成する方法であって、該方法は、以下の工程：適切な溶媒中で、塩基のナトリウム塩またはカリウム塩の存在下にて、式Ｉを有する第一化合物と式ＩＩを有する第二化合物とを反応させて、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を含む反応生成物を提供する工程を包含し、ここで、該第一化合物および該第二化合物は、以下の構造：
【００１０】
【化１】
【００１１】
を有し、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１３基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＳＲ１６基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｚは、−ＯＲ９ａ基または−ＮＲ９ｂＲ９ｃ基から選択され；
Ｒ９ａは、１個〜８個の炭素原子を有する非置換アルキル基であるか、またはＺが−ＮＲ９ｂＲ９ｃ基であるなら、存在せず；
Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、別個に、１個〜８個の炭素原子を有する非置換アルキル基から選択されるか、またはＺが−ＯＲ９ａ基であるなら、両方とも、存在せず；
Ｒ１０およびＲ１３は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１１およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１５は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；そして
Ｒ１６は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；そして
さらに、ここで、該置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル化合物は、以下：
【００１２】
【化２】
【００１３】
式ＩＩＩを有する化合物であるか、式ＩＩＩを有する化合物の互変異性体であるか、式ＩＩＩを有する化合物の塩であるか、または式ＩＩＩを有する化合物の互変異性体の塩である、方法。
（項目２）
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩから選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ１はＦである、項目１に記載の方法。
（項目４）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全てＨである、項目１に記載の方法。
（項目５）
上記第一化合物が、以下の構造を有する式ＩＡ：
【００１４】
【化３】
【００１５】
を有する化合物である、項目１に記載の方法。
（項目６）
Ｒ６またはＲ７のうちの少なくとも一方は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である、項目１に記載の方法。
（項目７）
Ｒ６またはＲ７のうちの一方は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、そしてＲ６またはＲ７のうちの他方は、Ｈである、項目１に記載の方法。
（項目８）
Ｒ６またはＲ７のうちの一方は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、該置換もしくは非置換のヘテロシクリル基は、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基から選択される、項目１に記載の方法。
（項目９）
Ｒ６またはＲ７のうちの一方が、置換もしくは非置換のピペラジニル基である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ６またはＲ７のうちの一方が、Ｎ−アルキルピペラジニル基である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ６またはＲ７のうちの一方が、Ｎ−メチルピペラジニル基であり、そしてＲ６またはＲ７のうちの他方が、Ｈである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
上記第二化合物が、式ＩＩＡまたはＩＩＢ：
【００１６】
【化４】
【００１７】
を有する化合物であり、そしてＲ５、Ｒ８およびＲ９ａは、項目１で定義した値を有する、項目１に記載の方法。
（項目１３）
上記第二化合物が、式ＩＩＣまたはＩＩＤ：
【００１８】
【化５】
【００１９】
を有する化合物であり、そしてＲ９ａが、項目１で定義した値を有する、項目１に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ９ａは、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であり、該直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ｉ−プロピル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
Ｒ９ａは、エチル基である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
上記適切な溶媒は、ジアルキルエーテル、環状エーテル、芳香族溶媒、またはそれらの組み合わせから選択される、項目１に記載の方法。
（項目１７）
上記溶媒は、テトラヒドロフランである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
上記溶媒は、トルエンである、項目１に記載の方法。
（項目１９）
上記塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、ナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドである、項目１に記載の方法。
（項目２０）
上記塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、カリウムｔ−ブトキシドである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
上記塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、ナトリウムビス（トリアルキルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリアルキルシリル）アミドである、項目１に記載の方法。
（項目２２）
上記ナトリウムビス（トリアルキルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリアルキルシリル）アミドは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
上記適切な溶媒中で、上記第一化合物および上記第二化合物の混合物に、上記塩基の上記ナトリウム塩またはカリウム塩を加える工程をさらに包含する、項目１６に記載の方法。
（項目２４）
上記塩基の上記ナトリウム塩またはカリウム塩は、上記第一化合物のモル量に関して、２〜４当量の量で存在している、項目１に記載の方法。
（項目２５）
上記塩基の上記ナトリウム塩またはカリウム塩は、上記第二化合物のモル量に関して、２〜４当量の量で存在している、項目１に記載の方法。
（項目２６）
上記第二化合物は、上記第一化合物のモル量に関して、１〜２当量の量で存在している、項目１に記載の方法。
（項目２７）
１５℃〜５０℃の温度で、上記第一化合物、上記第二化合物および上記適切な溶媒を含有する混合物に、上記塩基の上記ナトリウム塩またはカリウム塩を加える工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目２８）
（ａ）反応フラスコに芳香族溶媒を加えて、該溶媒、上記第一化合物および上記第二化合物を含有する反応混合物を提供する工程、（ｂ）該反応フラスコから該芳香族溶媒の一部を蒸留する工程、および（ｃ）該反応混合物の含水量が０．０５％未満になるまで、（ａ）および（ｂ）を繰り返す工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目２９）
上記第二化合物は、反応フラスコに入れられ、そして（ａ）該反応フラスコにＴＨＦを加えて反応混合物を作製し、（ｂ）該反応フラスコから該ＴＨＦの一部を蒸留し、そして（ｃ）該反応混合物の含水量が０．０５％未満になるまで、（ａ）および（ｂ）を繰り返すことにより、乾燥される、項目１に記載の方法。
（項目３０）
上記反応混合物の含水量が０．２％以下になるまで、（ａ）および（ｂ）を繰り返す工程をさらに包含する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
上記第二化合物は、以下の工程：（ａ）該第二化合物を有機溶媒と混合して、溶液を形成する工程；（ｂ）該有機溶媒の一部を除去して、乾燥した第二化合物を提供する工程；（ｃ）必要に応じて、（ａ）および（ｂ）をさらに１回以上繰り返す工程；ならびに（ｄ）真空下にて加熱することにより、該乾燥した第二化合物をさらに乾燥する工程、により乾燥される、項目１に記載の方法。
（項目３２）
上記第一化合物は、上記塩基の上記ナトリウム塩またはカリウム塩の存在下にて、３０〜３６０分間の時間にわたって、上記第二化合物と反応される、項目１に記載の方法。
（項目３３）
上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を含有する上記反応生成物と水とを混合して、クエンチした反応混合物を提供する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目３４）
上記クエンチした反応混合物を濾過する工程およびそれを水で洗浄して集めた生成物を提供する工程をさらに包含する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
（ａ）上記集めた生成物をエタノールと混合して、該集めた生成物の含エタノール混合物を提供する工程；（ｂ）該集めた生成物の該含エタノール混合物を、４０℃〜７８℃の温度で、１０分間〜１８０分間の時間にわたって、加熱する工程；（ｃ）該集めた生成物の該含エタノール混合物を、４０℃未満の温度まで冷却する工程；ならびに（ｄ）該集めた生成物の該冷却した含エタノール混合物を濾過する工程をさらに包含する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、４０％未満の収率で調製される、項目１に記載の方法。
（項目３７）
式ＩＶを有する化合物と、式Ｖを有する化合物とを反応させて、上記第二化合物を調製する工程をさらに包含し、ここで、該式ＩＶを有する化合物および該式Ｖを有する化合物が、以下の構造：
【００２０】
【化６】
【００２１】
を有し、ここで、変数Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９ａは、項目１で定義した値を有し、かつＸは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから選択されるハロゲン原子であるか、または酸の共役塩基である、項目１に記載の方法。
（項目３８）
上記式ＩＶを有する化合物は、式ＩＶＡ：
【００２２】
【化７】
【００２３】
を有する化合物である、項目３７に記載の方法：
（項目３９）
上記式Ｖを有する化合物は、式ＶＡ：
【００２４】
【化８】
【００２５】
を有する化合物である、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
上記式ＩＶを有する化合物は、アルコール溶媒中にて、３０℃〜７０℃の内部温度で、４５分間〜２４０分間の時間にわたって、上記式Ｖを有する化合物と反応されて、上記第二化合物を調製する、項目３７に記載の方法。
（項目４１）
式ＶＩＡ、式ＶＩＢを有する化合物：
【００２６】
【化９】
【００２７】
またはそれらの混合物を還元して、式ＩＶを有する化合物を生成する工程をさらに包含し、そして変数Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、項目１で定義した値を有する、項目３７に記載の方法。
（項目４２）
Ｈ２および水素化触媒を使用して、式ＶＩＡを有する化合物、式ＶＩＢを有する化合物、またはそれらの混合物を還元する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
上記水素化触媒は、炭素担持パラジウムを含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
上記式ＶＩＡを有する化合物は、式ＶＩＣもしくは式ＶＩＤを有する化合物であるか、そして／または上記式ＶＩＢを有する化合物は、式ＶＩＥもしくは式ＶＩＦを有する化合物である、項目４１に記載の方法：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
。
（項目４５）
Ｒ６およびＲ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
Ｒ６およびＲ７は、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
Ｒ６またはＲ７のうちの一方は、Ｎ−アルキルピペラジニル基である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
上記式ＶＩＣ、式ＶＩＤ、式ＶＩＥまたは式ＶＩＦを有する化合物が、式ＶＩＧまたは式ＶＩＨ：
【００３０】
【化１１】
【００３１】
を有する化合物であるように、Ｒ６またはＲ７のうちの一方は、Ｎ−メチルピペラジニル基である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
上記式ＩＶを有する化合物を提供するように還元される化合物は、上記式ＶＩＨを有する化合物である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
式ＶＩＩを有する化合物と、式ＨＲ７を有する化合物またはそれらの塩とを反応させて、式ＶＩＡ：
【００３２】
【化１２】
【００３３】
を有する化合物を調製する工程をさらに包含し、ここで、変数Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、項目１で定義した値を有し、かつＹは、ＣｌまたはＦから選択される、
項目４１に記載の方法。
（項目５１）
上記式ＶＩＩを有する化合物は、式ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢ：
【００３４】
【化１３】
【００３５】
を有する化合物である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
Ｒ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
Ｒ７は、Ｎ−アルキルピペラジニル基である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
Ｒ７は、Ｎ−メチルピペラジニル基であり、そしてＨＲ７は、式ＨＲ７（ａ）：
【００３６】
【化１４】
【００３７】
を有する化合物である、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
上記式ＶＩＩを有する化合物および上記式ＨＲ７を有する化合物は、７０℃〜１２０℃の温度で、２時間〜２４時間の時間にわたって反応されて、上記式ＶＩＡを有する化合物を調製する、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩＡ：
【００３８】
【化１５】
【００３９】
を有する化合物、該式ＩＩＩＡを有する化合物の互変異性体、該式ＩＩＩＡを有する化合物の塩、または該式ＩＩＩＡを有する化合物の互変異性体の塩であり、そしてＲ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である、項目１に記載の方法。
（項目５７）
Ｒ７が、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、該置換もしくは非置換のヘテロシクリル基は、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
Ｒ７は、置換もしくは非置換のＮ−アルキルピペラジニル基である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩＢ：
【００４０】
【化１６】
【００４１】
を有する化合物、該式ＩＩＩＢを有する化合物の互変異性体、該式ＩＩＩＢを有する化合物の塩、または該式ＩＩＩＢを有する化合物の互変異性体の塩である、項目１に記載の方法。
（項目６０）
上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物と乳酸とを反応させて、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の乳酸塩を提供する工程をさらに包含する、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
上記乳酸および上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、水およびエタノールの混合物中で反応される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
式ＩＩＩを有するベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物を含有する組成物であって、ここで該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩ：
【００４２】
【化１７】
【００４３】
を有する化合物であり、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１３基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＳＲ１６基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１０およびＲ１３は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１１およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１５は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；そして
Ｒ１６は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；さらに、ここで、
該組成物中のリチウムの量は、該組成物中の該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の重量を基準にして、１重量％未満である、
組成物。
（項目６３）
上記組成物中のリチウムの量は、該組成物中の上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、０．５重量％未満である、項目６２に記載の組成物。
（項目６４）
上記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、０．１重量％未満である、項目６２に記載の組成物。
（項目６５）
上記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、０．０５重量％未満である、項目６２に記載の組成物。
（項目６６）
上記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、０．０１重量％未満である、項目６２に記載の組成物。
（項目６７）
上記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、０．００５重量％未満である、項目６２に記載の組成物。
（項目６８）
上記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、０．００１重量％未満である、項目６２に記載の組成物。
（項目６９）
リチウムが、上記組成物中に存在していない、項目６２に記載の組成物。
（項目７０）
上記式ＩＩＩを有するベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩＢ：
【００４４】
【化１８】
【００４５】
を有する化合物である、項目６２、６４または６７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７１）
上記組成物は、上記式ＩＩＩＢを有する化合物の乳酸塩を含有する、項目７０に記載の組成物。
【００４６】
（発明の要旨）
本発明は、キノリノン化合物（例えば、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物）を合成する方法を提供する。本発明は、さらに、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、およびリチウムの量を減らした処方、およびリチウム塩の使用を必要とせず、リチウム塩を含まないこのような化合物および処方を合成する方法を提供する。
【００４７】
１局面では、本発明は、置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を合成する方法、およびこのような化合物を含有する組成物を提供する。この方法は、適切な溶媒中で、塩基のカリウム塩またはナトリウム塩の存在下にて、式Ｉを有する第一化合物と式ＩＩを有する第二化合物とを反応させる工程を包含する。第一化合物と第二化合物との反応により、置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物が生成する。いくつかの実施形態では、この方法は、適切な溶媒中で、塩基のカリウム塩の存在下にて、第一化合物と第二化合物とを反応させる工程を包含する。式Ｉおよび式ＩＩは、以下の構造：
【００４８】
【化１９】
【００４９】
を有し、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１３基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＳＲ１６基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｚは、−ＯＲ９ａ基または−ＮＲ９ｂＲ９ｃ基から選択され；
Ｒ９ａは、１個〜８個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、かつＺが−ＮＲ９ｂＲ９ｃ基であるなら、Ｒ９ａは存在せず；
Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、別個に、１個〜８個の炭素原子を有する非置換アルキル基から選択されるか、またはＺが−ＯＲ９ａ基であるなら、両方とも、存在せず；
Ｒ１０およびＲ１３は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１１およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１５は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；そして
Ｒ１６は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、この置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩを有する化合物またはその化合物の互変異性体である。式ＩＩＩは、以下の構造：
【００５１】
【化２０】
【００５２】
を有する。
【００５３】
ここで、Ｒ１〜Ｒ８およびＲ１０〜Ｒ１６は、上で記述した値を有する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、この方法は、さらに、この置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物またはその化合物の互変異性体と乳酸とを反応させる工程を包含し、ここで、この４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物または互変異性体の乳酸塩が得られる。
【００５５】
本発明のさらに他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から、明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、アミノ置換キノリノン化合物を合成する方法を提供する。このような化合物は、レセプタチロシンキナーゼのアンタゴニストとして、さらに特定すると、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβ、ｂＦＧＦおよび／またはＶＥＧＦ−ＲＴＫ機能の阻害剤として、作用する。このような化合物はまた、他のチロシンキナーゼに関連して、また、種々のセリン／スレオニンキナーゼに関連して、強力な活性を有する。本明細書中で提供した化合物は、医薬処方に処方でき、これらは、例えば、特に、毛細血管増殖を減らす組成物および方法および癌の治療で使用するために、ＶＥＧＦ−ＲＴＫの阻害剤を必要としている患者を治療する際に有用である。アミノ置換キノリノン化合物を合成する方法により、リチウムの量を減らした処方および化合物を合成することが可能となる。
【００５７】
本願全体を通じて、以下の略語および定義を使用する。
【００５８】
「ｂＦＧＦ」は、塩基性線維芽細胞増殖因子を意味する略語である。
【００５９】
「ｂＦＧＦＲ」はまた、ＦＧＦＲ１とも呼ばれ、線維芽細胞増殖因子ＦＧＦと相互作用するチロシンキナーゼを意味する略語である。
【００６０】
「ＰＤＧＦ」は、血小板由来増殖因子を意味する略語である。ＰＤＧＦは、チロシンキナーゼＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβと相互作用する。
【００６１】
「ＲＴＫ」は、レセプタチロシンキナーゼを意味する略語である。
【００６２】
「ＶＥＧＦ」は、血管内皮増殖因子を意味する略語である。
【００６３】
「ＶＥＧＦ−ＲＴＫ」は、血管内皮増殖因子レセプタチロシンキナーゼを意味する略語である。
【００６４】
一般に、水素またはＨのような特定の元素の言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、もしＲ基が水素またはＨを含むように定義されるなら、それはまた、重水素および三重水素を含む。
【００６５】
「非置換アルキル」との語句は、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を意味する。それゆえ、この語句は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を含む。この語句はまた、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含み、これには、例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）および他のもの。この語句はまた、環状アルキル基（例えば、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル））を含み、このような環は、上で定義した直鎖および分枝アルキル基で置換されている。この語句はまた、多環式アルキル基（例えば、アダマンチル、ノルボルニル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルがあるが、これらに限定されない）を含み、このような環は、上で定義した直鎖および分枝鎖アルキル基で置換されている。それゆえ、非置換アルキル基との語句は、第一級アルキル基、第二級アルキル基および第三級アルキル基を含む。非置換アルキル基は、その親化合物中の１個またはそれ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／またはイオウ原子に結合され得る。好ましい非置換アルキル基には、１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基および環状アルキル基が挙げられる。さらに好ましいこのような非置換アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有するもの、さらにより好ましくは、このような基は、１個〜５個の炭素原子を有する。最も好ましい非置換アルキル基には、１個〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基が挙げられ、これには、メチル、エチル、プロピルおよび−ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００６６】
「置換アルキル」との語句は、炭素または水素との１個またはそれ以上の結合を非水素原子または非炭素原子（以下のようなものが挙げられるが、それらに限定されない）との結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する：ハライド内のハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）；水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基のような基内の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基のような基内のイオウ原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンのような基内の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基のような基内のケイ素原子；および種々の他の基内の他のヘテロ原子。置換アルキル基には、また、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を以下のようなヘテロ原子との結合で置き換えた基が挙げられる：カルボニル基、カルボキシル基およびエステル基内の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基内の窒素。好ましい置換アルキル基には、とりわけ、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合をフッ素原子との１個またはそれ以上の結合で置き換えたアルキル基が挙げられる。置換アルキル基の一例には、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含有する他のアルキル基がある。他のアルキル基には、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を酸素原子との結合で置き換えた置換アルキル基が水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはヘテロシクリルオキシ基を含有するようにしたものが挙げられる。さらに他のアルキル基には、以下を有するアルキル基が挙げられる：アミン基、アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、（アルキル）（アリール）アミン基、ジアリールアミン基、ヘテロシクリルアミン基、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン基、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン基またはジヘテロシクリルアミン基。
【００６７】
「非置換アリール」との語句は、ヘテロ原子を含有しないアリール基を意味する。それゆえ、この語句には、一例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。「非置換アリール」との語句は、ナフタレンのような縮合環を含有する基を含むが、それは、トリルのようなアリール基が本明細書中では下記の置換アリール基と見なされるように、その環メンバーの１個に結合したアルキル基またはハロ基のような他の基を有するアリール基を含まない。好ましい非置換アリール基は、フェニルである。いくつかの実施形態では、非置換アリール基は、６個〜１４個の炭素原子を有する。非置換アリール基は、その親化合物中の１個またはそれ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／またはイオウ原子に結合され得る。
【００６８】
「置換アリール基」との語句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味をアリール基に関して有する。しかしながら、置換アリール基はまた、その芳香族炭素の１個が上記非炭素原子または非水素原子の１個に結合したアリール基を含み、また、そのアリール基の１個またはそれ以上の芳香族炭素が本明細書中で定義した置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基に結合したアリール基も含む。これは、アリール基の２個の炭素原子がアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の２個の原子に結合して縮合環系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を規定する結合配列を含む。それゆえ、「置換アリール」との語句には、特に、トリルおよびヒドロキシフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
「非置換アルケニル」との語句は、２個の炭素原子間に少なくとも１個の二重結合が存在していること以外は上で定義した非置換アルキル基に関して記述したものような直鎖基および分枝鎖基および環状基を意味する。例には、特に、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、非置換アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する。
【００７０】
「置換アルケニル」との語句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味を非置換アルケニル基に関して有する。置換アルケニル基には、他の炭素に二重結合した炭素に非炭素原子または非水素原子が結合したアルケニル基であって、これらの非炭素原子または非水素原子の１個が他の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合したものが挙げられる。
【００７１】
「非置換アルキニル」とは、２個の炭素原子間に少なくとも１個の三重結合が存在していること以外は上で定義した非置換アルキル基に関して記述したものような直鎖基および分枝鎖基を意味する。例には、特に、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、非置換アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する。
【００７２】
「置換アルキニル」との語句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味を非置換アルキニル基に関して有する。置換アルキニル基には、他の炭素に三重結合した炭素に非炭素原子または非水素原子が結合したアルキニル基であって、これらの非炭素原子または非水素原子が他の炭素への三重結合に関与していない炭素に結合したものが挙げられる。
【００７３】
「非置換ヘテロシクリル」との語句は、３個またはそれ以上の環メンバーを含有しその１個またはそれ以上がヘテロ原子（これには、Ｎ、ＯおよびＳがあるが、これらに限定されない）である単環式、二環式および多環式の環化合物を含めた芳香環化合物および非芳香環化合物の両方（例えば、キヌクリジニルがあるが、これに限定されない）を意味する。「非置換ヘテロシクリル」との語句には、縮合複素環（例えば、ベンゾイミダゾリル）が含まれるが、それは、２−メチルベンゾイミダゾリルのような化合物が置換ヘテロシクリル基であるように、その環メンバーの１個に結合したアルキル基またはハロ基のような他の基を有するヘテロシクリル基を含まない。ヘテロシクリル基の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１個〜４個の窒素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル、（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）があるが、これらに限定されない）；１個〜４個の窒素原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルがあるが、これらに限定されない）；１個〜４個の窒素原子を含有する縮合不飽和複素環基（例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルがあるが、これらに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、．１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）があるが、これらに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、モルホリニルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルなど）；１個〜３個のイオウ原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）があるが、これらに限定されない）；１個〜２個のイオウ原子および１個〜３個の窒素原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、チアゾロジニルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個のイオウ原子を含有する飽和および不飽和３員〜８員環（例えば、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランがあるが、これらに限定されない）；１個〜２個のイオウ原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルなど）があるが、これらに限定されない）；酸素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、フリルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環（例えば、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリルなど）があるが、これに限定されない）；酸素原子および１個〜２個のイオウ原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、ジヒドロオキサチイニルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜２個のイオウ原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、１，４−オキサチアン）；１個〜２個のイオウ原子を含有する不飽和縮合環（例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル）；および酸素原子および１個〜２個のイオウ原子を含有する不飽和縮合複素環（例えば、ベンゾキサチイニル）。ヘテロシクリル基には、また、その環内の１個またはそれ以上のＳ原子が１個または２個の酸素原子に二重結合した上記のもの（例えば、スルホキシドおよびスルホン）が挙げられる。例えば、ヘテロシクリル基には、テトラヒドロチオフェンオキシドおよびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、５個または６個の環メンバーを含有する。さらに好ましいヘテロシクリル基には、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１個またはそれ以上のＯ原子に結合したチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソオキサゾール、フランおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００７４】
「置換ヘテロシクリル」との語句は、その環メンバーの１個が非水素原子（例えば、置換アルキル基および置換アリール基に関して上で記述したもの）に結合した非置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）を意味する。例には、特に、２−メチルベンゾイミダゾリル、５−メチルベンゾイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、Ｎ−アルキルピペラジニル基（例えば、１−メチルピペラジニル、ピペラジン−Ｎ−オキシド、Ｎ−アルキルピペラジンＮ−オキシド、２−フェノキシ−チオフェン）および２−クロロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。それに加えて、置換ヘテロシクリル基には、また、その非水素原子への結合が、置換および非置換アリール、置換および非置換アラルキル、または非置換ヘテロシクリル基の一部である炭素原子への結合であるヘテロシクリル基が挙げられる。例には、１−ベンジルピペリジニル、３−フェニルチオモルホリニル、３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジニルおよび４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジニルが挙げられる。Ｎ−アルキル置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、置換モルホリン基、およびピペラジンＮ−オキシド基（例えば、ピペラジンＮ−オキシドおよびＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシド）のような基は、いくつかの置換ヘテロシクリル基の例である。置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−アルキル置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−メチルピペラジンなど））、置換モルホリン基、ピペラジンＮ−オキシド基、およびＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシド基のような基は、Ｒ６基またはＲ７基として特に適したいくつかの置換ヘテロシクリル基の例である。
【００７５】
「非置換ヘテロシクリルアルキル」との語句は、非置換アルキル基の水素結合または炭素結合をヘテロシクリル基（これは、上で定義した）への結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。もし、メチル基の水素原子をヘテロシクリル基への結合で置き換えたなら、例えば、もし、メチルの炭素がピリジンの炭素２（ピリジンのＮに結合した炭素のうちの１個）もしくはピリジンの炭素３または４に結合しているなら、その化合物は、非置換ヘテロシクリルアルキル基である。
【００７６】
「置換ヘテロシクリルアルキル」との語句は、置換アラルキル基が非置換アラルキル基に関して有していた意味と同じ意味を非置換ヘテロシクリルアルキル基に関して有する。しかしながら、置換ヘテロシクリルアルキル基には、また、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基内のヘテロ原子（これには、例えば、ピペリジニルアルキル基のピペリジン環内の窒素原子があるが、これに限定されない）に非水素原子が結合した基が挙げられる。それに加えて、置換ヘテロシクリルアルキル基には、また、その基のアルキル部分の炭素結合または水素結合を置換および非置換アリールまたは置換および非置換アラルキル基への結合で置き換えた基が挙げられる。例には、フェニル−（ピペリジン−１−イル）−メチルおよびフェニル−（モルホリン−４−イル）−メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
「非置換アルコキシ」との語句は、水素原子への結合を他の非置換アルキル基（これは、上で定義した）の炭素原子への結合で置き換えたヒドロキシル基（−ＯＨ）を意味する。
【００７８】
「置換アルコキシ」との語句は、水素原子への結合を他の置換アルキル基（これは、上で定義した）の炭素原子への結合で置き換えたヒドロキシル基（−ＯＨ）を意味する。
【００７９】
「非置換ヘテロシクリルオキシ」との語句は、水素原子への結合を他の非置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）の環原子への結合で置き換えたヒドロキシル基（−ＯＨ）を意味する。
【００８０】
「置換ヘテロシクリルオキシ」との語句は、水素原子への結合を他の置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）の環原子への結合で置き換えたヒドロキシル基（−ＯＨ）を意味する。
【００８１】
「非置換アリールオキシアルキル」との語句は、炭素結合または水素結合を非置換アリール基（これは、上で定義した）に結合した酸素原子への結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
【００８２】
「置換アリールオキシアルキル」との語句は、アリールオキシアルキル基のアルキル基の炭素基または水素基への結合が置換アルキル基に関して上で記述した非炭素原子および非水素原子に結合された非置換アリールオキシアルキル基（これは、上で定義した）、すなわち、アリールオキシアルキル基のアリール基が置換アリール基（これは、上で定義した）であるものを意味する。
【００８３】
「非置換ヘテロシクリルオキシアルキル」との語句は、炭素結合または水素結合を非置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）に結合した酸素原子への結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
【００８４】
「置換ヘテロシクリルオキシアルキル」との語句は、ヘテロシクリルオキシアルキル基のアルキル基の炭素基または水素基への結合が置換アルキル基に関して上で記述した非炭素原子および非水素原子に結合された非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基（これは、上で定義した）、すなわち、ヘテロシクリルオキシアルキル基のヘテロシクリル基が置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）であるものを意味する。
【００８５】
「非置換ヘテロシクリルアルコキシ」との語句は、炭素結合または水素結合を親化合物に結合した酸素原子への結合で置き換え、非置換アルキル基（これは、上で定義した）の他の炭素結合または水素結合が非置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）に結合された非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
【００８６】
「置換ヘテロシクリルアルコキシ」との語句は、ヘテロシクリルアルコキシ基のアルキル基の炭素基または水素基への結合が置換アルキル基に関して上で記述した非炭素原子および非水素原子に結合された非置換ヘテロシクリルアルコキシ基（これは、上で定義した）、すなわち、ヘテロシクリルオキシアルキル基のヘテロシクリル基が置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）であるものを意味する。さらに、置換ヘテロシクリルアルコキシ基には、また、その基のアルキル部分への炭素結合または水素結合が１個またはそれ以上の追加の置換および非置換複素環で置換され得る基が挙げられる。例には、ピリド−２−イルモルホリン−４−イルメチルおよび２−ピリド−３−イル−２−モルホリン−４−イルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
「非置換アルコキシアルキル」との語句は、炭素結合または水素結合を非置換アルキル基（これは、上で定義した）に結合した酸素原子への結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
【００８８】
「置換アルコキシアルキル」との語句は、アルコキシアルキル基のアルキル基および／またはアルコキシ基の炭素基または水素基への結合が置換アルキル基に関して上で記述した非炭素原子および非水素原子に結合された非置換アルコキシアルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
【００８９】
水酸基、アミン基およびスルフヒドリル基に関連した「保護」との用語は、これらの官能基を当業者に公知の保護基（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（３版、１９９９）で示されたものであって、これらは、本明細書中で示した手順を使用して、付加または除去できる）で望ましくない反応から保護した形状を意味する。保護水酸基の例には、シリルエーテル（例えば、水酸基と試薬（例えば、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランがあるが、これらに限定されない）との反応により得られるもの）；置換メチルおよびエチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルがあるが、これらに限定されない）；エステル（例えば、ギ酸ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステルおよびトリフルオロ酢酸エステルがあるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。保護アミン基の例には、アミド（例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドおよびベンズアミド）；イミド（例えば、フタルイミドおよびジチオスクシンイミド）などが挙げられるが、これらに限定されない。保護スルフヒドリル基には、チオエーテル（例えば、Ｓ−ベンジルチオエーテルおよびＳ−４−ピコリルチオエーテル）；置換Ｓ−メチル誘導体（例えば、ヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタール）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
「薬学的に受容可能な塩」には、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸または塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウム）；およびアンモニアを包含する。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンを包含する。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、ホウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸を包含する。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を包含する。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リジンおよびオルニチンを包含する。酸性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸を包含する。
【００９１】
一般に、本発明は、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物（例えば、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物）を合成する方法を提供する。本発明は、さらに、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、およびリチウムの量を減らした処方、このような化合物および組成物を合成する方法を提供する。
【００９２】
１局面では、本発明は、置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を合成する方法、およびこのような化合物を含有する組成物を提供する。この方法は、適切な溶媒中で、塩基のナトリウム塩またはカリウム塩の存在下にて、式Ｉを有する第一化合物と式ＩＩを有する第二化合物とを反応させる工程を包含する。この方法は、適切な溶媒中で、塩基のカリウム塩の存在下にて、第一化合物と第二化合物とを反応させる工程を包含する。第一化合物と第二化合物との反応により、置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物が生成する。いくつかの実施形態では、式Ｉおよび式ＩＩは、以下の構造：
【００９３】
【化２１】
【００９４】
を有し、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１３基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＳＲ１６基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｚは、−ＯＲ９ａ基または−ＮＲ９ｂＲ９ｃ基から選択され；
Ｒ９ａは、１個〜８個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、かつＺが−ＮＲ９ｂＲ９ｃ基であるなら、Ｒ９ａは存在せず；
Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、別個に、１個〜８個の炭素原子を有する非置換アルキル基から選択されるか、またはＺが−ＯＲ９ａ基であるなら、両方とも、存在せず；
Ｒ１０およびＲ１３は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１１およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１５は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；そして
Ｒ１６は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、この置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩを有する化合物、式ＩＩＩを有する化合物の互変異性体、式ＩＩＩを有する化合物の塩、または式ＩＩＩを有する化合物の互変異性体の塩である。式ＩＩＩは、以下の構造：
【００９６】
【化２２】
【００９７】
を有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ８およびＲ１０〜Ｒ１６は、上で記述した値を有する。
【００９８】
この方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩから選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１は、Ｆである。いくつかの特定の実施形態では、第一化合物が式ＩＡを有する化合物であるように、Ｒ１は、Ｆであり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、Ｈであり、ここで式ＩＡは、以下の構造：
【００９９】
【化２３】
【０１００】
を有する。
【０１０１】
他の実施形態では、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の一方は、ヘテロシクリル基であり、そしてＲ６またはＲ７の他方は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６またはＲ７の一方は、ヘテロシクリル基であり、これは、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の一方は、Ｎ−アルキルピペラジニル基（例えば、Ｎ−メチルピペラジニル基など）であり、いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の他方は、Ｈである。他のこのような実施形態では、Ｚは、−ＯＲ９ａ基である。従って、いくつかの実施形態では、第二化合物は、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢを有する化合物であり、そして以下の構造：
【０１０２】
【化２４】
【０１０３】
のうちの１つを有し、ここで、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９ａは、式ＩＩを有する化合物について上で記述した値を有する。
【０１０４】
いくつかのさらに他の実施形態では、第二化合物は、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢを有する化合物であり、そしてＲ５およびＲ８の両方は、第二化合物が式ＩＩＣまたは式ＩＩＤを有し、かつ以下の構造：
【０１０５】
【化２５】
【０１０６】
のうちの１つを有するように、Ｈである。
【０１０７】
この方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、直鎖アルキル基（これは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチル基から選択される）または分枝鎖アルキル基（これは、ｉ−プロピル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基から選択される）である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂまたはＲ９ｃは、メチル、エチルまたはプロピル基であり、さらに他の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂまたはＲ９ｃは、エチル基である。
【０１０８】
この方法のいくつかの実施形態では、この方法は、溶媒（例えば、ジアルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテルなどがあるが、これに限定されない）；環状エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されない）；芳香族溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、それらの混合物など）；またはこれらの溶媒の組み合わせ）中で、第一化合物と第二化合物とを反応させる工程を包含する。他の適切な溶媒には、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が挙げられる。いくつかのこのような実施形態では、この溶媒は、テトラヒドロフランである。他の実施形態では、この溶媒は、トルエンである。いくつかの実施形態では、第一化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、約０．１０Ｍより高いかもしくは約０．１０Ｍであり、または約０．１５Ｍより高いかもしくは約０．１５Ｍである。いくつかのこのような実施形態では、第一化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．１０Ｍ〜０．３０Ｍの範囲である。いくつかのこのような実施形態では、第一化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．１５Ｍ〜０．２５Ｍの範囲である。いくつかのこのような実施形態では、第一化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．１７Ｍ〜０．２２Ｍの範囲である。いくつかのこのような実施形態では、第一化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、約０．１９Ｍである。いくつかのこのような実施形態では、第一化合物および／または第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．１５Ｍ〜０．５０Ｍの範囲である。いくつかのこのような実施形態では、第一化合物および／または第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．２０Ｍ〜０．４５Ｍの範囲である。いくつかのこのような実施形態では、第一化合物および／または第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．２５Ｍ〜０．４５Ｍの範囲である。いくつかの実施形態では、第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．１０Ｍより高い。他のこのような実施形態では、第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、約０．１５Ｍより高いのに対して、他の実施形態では、第二化合物の濃度は、約０．２０Ｍより高い。いくつかの実施形態では、第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．１５Ｍ〜０．３０Ｍの範囲である。いくつかの実施形態では、第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．１８Ｍ〜０．２６Ｍの範囲である。いくつかの実施形態では、第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．２０Ｍ〜０．２４Ｍの範囲である。いくつかの実施形態では、第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、約０．２２Ｍである。いくつかの実施形態では、この溶媒は、この反応で使用される前に、乾燥される。いくつかのこのような実施形態では、この反応の溶媒は、０．５重量パーセント未満の水、０．２５重量パーセント未満の水、０．１重量パーセント未満の水、または０．０５重量パーセント未満の水を含有する。さらに他のこのような実施形態では、この溶媒は、重量基準で、０．０１パーセント未満の水、または０．００５パーセント未満の水を含有する。いくつかの実施形態では、この溶媒は、この反応で使用される前に、乾燥される。いくつかの実施形態では、この溶媒および第二化合物の混合物は、この塩基のナトリウム塩またはカリウム塩を加える前に、乾燥される。いくつかのこのような実施形態では、この溶媒および第二化合物の混合物は、０．５パーセント未満の水、０．２５パーセント未満の水、０．２パーセント未満の水、０．１パーセント未満の水、または０．０５パーセント未満の水（これは、カールフィッシャー分析で決定され得る）を含有する。
【０１０９】
この方法のいくつかの実施形態では、この方法は、いくつかの実施形態では、立体的な障害のある塩基であり得る、エノラートアニオンを発生するのに使用され得る塩基のナトリウムまたはカリウム塩を使用して、適切な溶媒中で、第一化合物と第二化合物とを反応させる工程を包含する。本明細書中で使用する「塩基」との用語は、それと反応するときに他の化合物を脱プロトン化する化学化合物を意味する。いくつかのこのような実施形態では、エノラートアニオンを発生するのに使用され得る塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、例えば、ＮａＨ、ＫＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ナトリウムおよびカリウムアルコキシド（例えば、ナトリウムおよびカリウムｔ−ブトキシド、プロポキシド、ｉ−プロポキシド、エトキシド、メトキシドなどがあるが、これらに限定されない）、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）、カリウムアミド（ＫＮＨ２）などのような塩基である。いくつかの実施形態では、この塩基は、ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドであり、いくつかのこのような実施形態では、この塩基は、ＴＨＦのような溶媒中のカリウムｔ−ブトキシドである。これらの実施形態のいくつかでは、この塩基は、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦで２０％）である。いくつかの実施形態では、立体的な障害のある塩基は、アミドアニオンであり、いくつかのこのような実施形態では、そのアミド窒素は、２個のトリアルキルシリル基に結合されている。いくつかのこのような実施形態では、この塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、ナトリウムまたはカリウムビス（トリアルキルシリル）アミドから選択される。いくつかのこのような実施形態では、このナトリウムまたはカリウムビス（トリアルキルシリル）アミドは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）である。いくつかの実施形態では、この方法は、さらに、適切な溶媒中にて、この塩基のナトリウムまたはカリウム塩を、第一化合物および第二化合物の混合物に加える工程を包含する。いくつかの実施形態では、この塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、第一化合物に関して、２〜４当量の量で存在しており、いくつかのこのような実施形態では、２．５〜３当量の量で存在している。さらに他の実施形態では、この塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、第二化合物に関して、２〜４当量の量で存在しており、いくつかのこのような実施形態では、２．５〜３当量の量で存在している。いくつかの実施形態では、第二化合物は、第一化合物に関して、１〜２当量の量で存在している。いくつかのこのような実施形態では、第二化合物は、第一化合物に関して、１〜１．５当量の量で存在している。
【０１１０】
置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾールキノリノン化合物およびこのような化合物を含む組成物を合成する方法のいくつかの実施形態では、この方法は、この塩基のカリウム塩を、２０℃〜５０℃の温度で、第一化合物、第二化合物および適切な溶媒を含有する混合物に加える工程を包含する。いくつかのこのような実施形態では、この塩基のカリウム塩は、この混合物に加えられ、その混合物の温度は、その塩基のカリウム塩を最初に混合物に加えるとき、２５℃〜４５℃、３５℃〜４５℃、または３８℃〜４２℃である。いくつかの実施形態では、その内部温度は、この塩基のカリウム塩を最初に混合物に加えるとき、４０℃または約４０℃である。この内部温度は、一般に、この塩基のカリウム塩を反応混合物に加えると、６２℃または６５℃まで高まる。しかしながら、いくつかの実施形態では、この内部温度は、この塩基のカリウム塩の添加中にて、３０℃〜５２℃、３６℃〜５２℃で維持されるか、またはいくつかの実施形態では、３８℃〜５０℃で維持される。いくつかのこのような実施形態では、この塩基のカリウム塩は、２〜２０分間の時間にわたって、この混合物に加えられる。いくつかのこのような実施形態では、この塩基のカリウム塩は、３〜１０分間の時間にわたって、この混合物に加えられ、いくつかのこのような実施形態では、この塩基のカリウム塩は、５〜１０分間分間の時間にわたって、いくつかの実施形態では、５分間にわたって、この混合物に加えられる。
【０１１１】
置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾールキノリノン化合物およびこのような化合物を含む組成物を合成する方法のいくつかの実施形態では、この方法は、この塩基のナトリウム塩またはカリウム塩を、１５℃〜５０℃の温度で、第一化合物、第二化合物および適切な溶媒を含有する混合物に加える工程を包含する。いくつかのこのような実施形態では、この塩基のカリウム塩は、この混合物に加えられ、その混合物の温度は、その塩基のカリウム塩を最初に混合物に加えるとき、１５℃〜２５℃、１５℃〜２０℃、または１７℃〜２０℃である。いくつかの実施形態では、その内部温度は、この塩基のカリウム塩を最初に混合物に加えるとき、１７℃〜２０℃である。いくつかの実施形態では、この内部温度は、この塩基のカリウム塩の添加中にて、約２５℃以下で維持される。いくつかのこのような実施形態では、その反応の内部温度は、３０℃まで上げられ、この反応は、完結について、ＨＰＬＣを使用してモニターされる。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、この方法は、さらに、（ａ）反応フラスコに芳香族溶媒（例えば、トルエン）を加えて、第一化合物および第二化合物を含有する反応混合物を提供する工程；（ｂ）反応フラスコから芳香族溶媒の少なくとも一部を蒸留する工程、および（ｃ）その含水量が０．１パーセント、０．０５、０．０４パーセント、または０．０３パーセント未満になるまで（これは、カールフィッシャー分析を使用して、決定され得る）、（ａ）および（ｂ）を繰り返す工程を包含する。いくつかの実施形態では、この蒸留は、減圧下にて、行われ得る。いくつかの実施形態では、第二化合物は、（ａ）該第二化合物を適切な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエン、エタノールなど）と混合して、溶液を形成する工程；（ｂ）溶媒の少なくとも一部を除去することにより、第二化合物を濃縮する工程；（ｃ）必要に応じて、（ａ）および（ｂ）をさらに１回またはそれ以上繰り返す工程により、乾燥される。いくつかのこのような実施形態では、（ａ）および（ｂ）は、この溶媒の含水量が０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２０％未満、０．１０％未満、０．０５％未満、または０．０３％未満になるまで（これは、カールフィッシャー分析により、決定され得る）、繰り返される。いくつかの実施形態では、工程（ａ）および（ｂ）は、少なくとも４回、遂行される。いくつかの実施形態では、第二化合物は、反応容器中にて乾燥され得、所望程度の乾燥（例えば、０．２５％未満または０．２０％未満の含水量）に達したとき、第一化合物と、この塩基のカリウム塩またはナトリウム塩とは、この反応容器に加えられる。このような実施形態では、溶媒（例えば、第一化合物と第二化合物との反応で使用するのに適切なもの）は、第二化合物を乾燥するのに使用され得る。このような溶媒には、含エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦなど）および芳香族溶媒（例えば、トルエン）が挙げられる。
【０１１３】
置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物およびこのような化合物を含む組成物を合成する方法のいくつかの実施形態では、この方法は、第二化合物を第一化合物と反応させるかそれを反応容器（これは、第一化合物または適切な溶媒を含む）に加える前に、それを５．５重量パーセント未満の含水量まで乾燥する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態では、第二化合物は、５重量パーセント未満、４重量パーセント未満、３重量パーセント未満、２．５重量パーセント未満、２重量パーセント未満、１重量パーセント未満、または０．５重量パーセント未満の含水量まで乾燥される。いくつかのこのような実施形態では、第二化合物は、水和した第二化合物を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエンまたはエタノール）で混合して溶液を形成し、溶媒の除去によりその溶液を濃縮し、そして得られた組成物を加熱しつつ真空下にて乾燥することにより、乾燥され得る。いくつかのこのような実施形態では、第二化合物は、以下の工程により、乾燥される：（ａ）水和した第二化合物を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエンまたはエタノール）と混合して、溶液を形成する工程；（ｂ）この溶媒の少なくとも一部を除去することにより、第二化合物を濃縮する工程；（ｃ）必要に応じて、工程（ａ）および（ｂ）をさらに１回またはそれ以上繰り返す工程；次いで、（ｄ）得られた組成物を、真空下にて、加熱しつつ、乾燥する工程。
【０１１４】
置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物およびこのような化合物を含む組成物を合成する方法のいくつかの実施形態では、この方法は、この塩基のナトリウム塩またはカリウム塩の存在下にて、３０分間〜３６０分間、１２０分間〜３００分間、１８０〜３００分間、１８０分間〜２７０分間、２１０分間〜２７０分間、または２１０分間〜２４０分間の範囲の時間にわたって、所望のベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を提供するのに適切な温度で、第一化合物と第二化合物とを反応させる工程を包含する。いくつかの実施形態では、第一化合物と第二化合物との反応により生成された置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の反応生成物混合物は、この反応生成物混合物を水に注ぐことにより、クエンチされる。他の実施形態では、水は、この反応生成物混合物に加えられ、それは、いくつかの実施形態では、水を加える前に、２０℃〜３５℃または２０℃〜３５℃の温度まで冷却される。いくつかの実施形態では、溶媒は、水を加えた後に、真空下にて除去され得、次いで、濾過により固形物を集める前に、追加の水が加えられる。クエンチされた反応生成物混合物は、典型的には、濾過され、そして水で洗浄されて、この４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物が提供され、いくつかの実施形態では、クエンチされた反応生成物は、濾過前に、５℃〜１０℃の温度まで冷却され得るが、これは、必要ではない。いくつかの実施形態では、集めた生成物は、真空乾燥され得、３０パーセントより高い収率、４０パーセントより高い収率、５０パーセントより高い収率、６０パーセントより高い収率、７０パーセントより高い収率、または８０パーセントより高い収率の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物が生成する。この方法のいくつかの実施形態は、さらに、以下の工程を包含する：（ａ）集めた生成物をエタノールと混合する工程；（ｂ）その含エタノール混合物を、１０分間〜１８０分間、または３０分間〜１２０分間、または約６０分間の時間にわたって、４０℃〜７８℃、または４５℃〜７８℃、または６０℃〜７８℃、または乾留温度で、加熱する工程；（ｃ）この混合物を、４０℃未満、３５℃未満、３０℃未満、または２０℃未満の温度まで冷却する工程；（ｄ）および冷却した混合物を濾過する工程。しかしながら、この混合物を濾過前に冷却する必要はない。いくつかのこのような実施形態では、濾過した生成物は、溶媒（例えば、エタノールまたは水）で洗浄され得る。得られた生成物は、加熱しつつ、例えば、真空オーブン、乾燥ピストル、ロータリーエバポレーターなどにて、真空乾燥され得る。
【０１１５】
置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物およびこのような化合物を含む組成物を合成する方法のいくつかの実施形態では、この方法は、式ＩＶを有する化合物と式Ｖを有する化合物とを反応させて、第二化合物を提供する工程を包含し、ここで、変数Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９ａは、式ＩＩを有する第二化合物に関して上で示した値を有し、そしてＸは、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であるか、または酸の共役塩基である。
【０１１６】
【化２６】
【０１１７】
いくつかのこのような実施形態では、式ＩＶを有する化合物は、式ＩＶＡ：
【０１１８】
【化２７】
【０１１９】
を有する。
【０１２０】
いくつかのこのような実施形態では、式Ｖを有する化合物は、式ＶＡ：
【０１２１】
【化２８】
【０１２２】
を有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、式ＩＶを有する化合物は、溶媒（例えば、アルコール（例えば、エタノールがあるが、これに限定されない））中にて、３０℃〜７０℃、３５℃〜６０℃、または４０℃〜５０℃の内部温度で、４５分間〜２４０分間、６０分間〜１８０分間、または６０分間〜１２０分間の時間にわたって、式Ｖを有する化合物と反応される。いくつかの実施形態では、式ＩＶを有する化合物と式Ｖを有する化合物との反応から得られた反応生成物は、例えば、２５℃などまで冷却され、そして濾過される。他の実施形態では、この反応生成物は、濾過材（例えば、セライト）で濾過されるとき、依然として温かい。いくつかの実施形態では、この濾過材は、溶媒（例えば、エタノール）で洗浄され得、その濾液は、溶媒の除去により、濃縮され得る。次いで、濃縮した生成物は、ＨＣｌ水溶液、いくつかの実施形態では、０．３７パーセントＨＣｌ溶液、他の実施形態では、１Ｍ ＨＣｌ溶液と混合され得る。次いで、沈殿物が形成されるように、塩基（例えば、ＮａＯＨ（例えば、３０％ＮａＯＨ溶液））が一度にまたは徐々に加えられ得る。いくつかの実施形態では、この反応生成物は、水、いくつかの実施形態では、脱イオン水（これは、ｐＨに関して、中性である）と混合または溶解され得る。このような実施形態では、得られた混合物は、典型的には、約０℃まで冷却され、次いで、塩基（例えば、ＮａＯＨ）を加えることにより、塩基性にされ得る。いくつかのこのような実施形態では、そのｐＨは、２０％ＮａＯＨを加えることにより、約９．２にされる。いくつかの実施形態では、得られた混合物は、約１〜５時間、例えば、４時間などにわたって、撹拌され、次いで、濾過され、水で洗浄され、そして真空オーブンなどで乾燥される。
【０１２４】
置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物およびこのような化合物を含む組成物を合成する方法のいくつかの実施形態では、式ＶＩＡ、式ＶＩＢを有する化合物、またはそれらの混合物は、典型的には、以下で記述するように触媒的に、Ｈ２で還元されて、式ＩＶを有する化合物を生成し、ここで、変数Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式ＩＩを有する第二化合物に関して上で示した値を有する。
【０１２５】
【化２９】
【０１２６】
いくつかのこのような実施形態では、式ＶＩＡを有する化合物は、式ＶＩＣまたは式ＶＩＤを有する化合物であるか、および／または式ＶＩＢを有する化合物は、式ＶＩＥまたは式ＶＩＦを有する化合物である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、これは、いくつかの実施形態では、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の一方は、式ＶＩＣ、式ＶＩＤ、式ＶＩＥおよび式ＶＩＦを有する化合物が式ＶＩＧまたは式ＶＩＨを有するように、Ｎ−アルキルピペラジニル基（例えば、Ｎ−メチルピペラジニル基）である。
【０１２７】
【化３０】
【０１２８】
【化３１】
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｈ２で還元された化合物は、式ＶＩＨを有する化合物である。他の実施形態では、Ｈ２で還元された化合物は、式ＶＩＧを有する化合物である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＡ、式ＶＩＢを有する化合物、またはそれらの混合物は、アルコール溶媒（例えば、エタノール）中にて、遷移金属水素化触媒（例えば、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ））を使用して、Ｈ２で還元される。いくつかの実施形態では、このＰｄ／Ｃは、５パーセントＰｄ／Ｃであり、いくつかの実施形態では、このＰｄ／Ｃは、重量基準で、５０パーセントの水を有する５パーセントＰｄ／Ｃである。いくつかの実施形態では、その反応は、２５℃〜７０℃、３０℃〜６０℃、またはいくつかの実施形態では、４０℃〜５５℃または４５℃〜５５℃の内部温度で、１〜１２時間、３〜１０時間、４〜８時間、または６時間の時間にわたって、行われる。いくつかの実施形態では、還元された式ＩＶを有する化合物は、同じ反応容器中にて、さらに精製することなく、式Ｖを有する化合物と直接反応される。
【０１３０】
置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物およびこのような化合物を含む組成物を合成する方法のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩを有する化合物は、式ＨＲ７を有する化合物またはそれらの塩と反応されて、式ＶＩＡを有する化合物を生成し、ここで、変数Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、式ＩＩを有する第二化合物に関して上で示した値を有し、そしてＹは、ＣｌまたはＦから選択される。
【０１３１】
【化３２】
【０１３２】
いくつかのこのような実施形態では、式ＶＩＩを有する化合物は、式ＶＩＩＡまたは式ＶＩＩＢを有する化合物である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、これは、いくつかの実施形態では、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ７は、ＨＲ７が以下で示した式ＨＲ７（ａ）を有するように、Ｎ−アルキルピペラジニル基（例えば、Ｎ−メチルピペラジニル基）である。
【０１３３】
【化３３】
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩを有する化合物は、７０℃〜１２０℃または８０℃〜１１０℃、または８５℃〜１０５℃、または１００℃の温度で、２時間〜２４時間、４時間〜１２時間、または６時間〜１０時間の時間にわたって、式ＨＲ７を有する化合物（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）と反応される。式ＨＲ７を有する化合物と式ＶＩＩを有する化合物との反応では、種々の適切な溶媒（例えば、エタノールがあるが、これに限定されない）が使用され得る。その反応物に溶媒（例えば、エタノール）を加えると、この反応物の固化を防止するのに役立つ。いくつかの実施形態では、この方法のいずれかの反応は、ＨＰＬＣで追跡され、そして出発物質が任意の感知できる量ではもはや存在しないと認められるまでの時間にわたって、行われる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、この置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩＡを有する化合物、式ＩＩＩＡを有する化合物の互変異性体、式ＩＩＩＡを有する化合物の塩、または式ＩＩＩＡを有する化合物の互変異性体の塩であり、そしてＲ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である。
【０１３６】
【化３４】
【０１３７】
いくつかのこのような実施形態では、Ｒ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、これは、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ７は、置換もしくは非置換のＮ−アルキルピペラジニル基（例えば、Ｎ−メチルピペラジニル基、Ｎ−エチルピペラジニル基またはＮ−プロピルピペラジニル基）である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、この置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩＢを有する化合物、式ＩＩＩＢを有する化合物の互変異性体、式ＩＩＩＢを有する化合物の塩、または式ＩＩＩＢを有する化合物の互変異性体の塩である。
【０１３９】
【化３５】
【０１４０】
いくつかの実施形態では、この方法は、さらに、この置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物またはその化合物の互変異性体と乳酸とを反応させる工程を包含し、ここで、この４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物または互変異性体の乳酸塩が得られる。いくつかのこのような実施形態では、式ＩＩＩＢを有する化合物またはそれらの互変異性体は、乳酸と反応されて、この化合物または互変異性体の乳酸塩を生成する。いくつかのこのような実施形態では、この化合物または互変異性体は、水およびエタノール中にて、Ｄ，Ｌ−乳酸と反応され、そのモノ乳酸塩は、結晶性固形物として、生成される。
【０１４１】
第一化合物と第二化合物との反応において、リチウム塩（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）ではなく、塩基のナトリウム塩またはカリウム塩（例えば、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドがあるが、これらに限定されない）を使用すると、リチウムの量を減らした組成物（これは、いくつかの実施形態では、リチウムを全く含有し得ない）を生成する方法が得られる。さらに、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基を使用すると、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の収率が高くなる。結果的に、いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩを有するベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物を含有する組成物を提供し、ここで、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩを有する化合物である：
【０１４２】
【化３６】
【０１４３】
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１３基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＳＲ１６基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１０およびＲ１３は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１１およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１５は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；そして
Ｒ１６は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；さらに、ここで、
この組成物中のリチウムの量は、該組成物中の該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の重量を基準にして、１重量％未満である。
【０１４４】
本明細書中で提供した組成物のいくつかの実施形態では、その組成物中のリチウムの量は、その組成物中のこのベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、０．５重量パーセント未満、０．１重量パーセント未満、０．０５重量パーセント未満、０．０１重量パーセント未満、０．００５重量パーセント未満、または０．００１パーセント未満である。本明細書中で提供された組成物のいくつかのこのような実施形態では、リチウムは、この組成物では、全く存在していない。いくつかの実施形態では、この組成物は、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の重量を基準にして、１パーセント未満、０．０５パーセント未満、または０．０１％未満のスキーム１で示した非環化中間体を有する。
【０１４５】
本明細書中で提供した組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩを有するベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩＢ：
【０１４６】
【化３７】
【０１４７】
を有する化合物である。
【０１４８】
ヘテロシクリル基を含む種々の基では、このヘテロシクリル基は、種々の様式で結合され得る。例えば、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基（ここで、ｑは、０、１、２、３または４から選択される）では、このヘテロシクリル基は、種々の環員を介して、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）の−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ基のメチレン炭素に結合され得る。非限定的な例（ここで、ｑは、１であり、そしてヘテロシクリル基は、テトラヒドロフランである）として、この基は、式−ＯＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロフラニル）で表わすことができ、これは、以下の２つの構造：
【０１４９】
【化３８】
【０１５０】
に相当し、ここで、構造ＶＩＩＩは、−ＯＣＨ２ＣＨ２（２−テトラヒドロフラニル）基と呼ぶことができる基を表わし、そして構造ＩＸは、−ＯＣＨ２ＣＨ２（３−テトラヒドロフラニル）基と呼ぶことができる基を表わす。このヘテロシクリル基がＮ−含有複素環（例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジンがあるが、これらに限定されない）である場合、この複素環は、このＮ−含有複素環内の環炭素原子または窒素原子を介して、そのメチレン炭素に結合できる。これらの両方が好ましい。−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基について、このヘテロシクリル基がピペリジンであり、そしてｑが２である場合、以下の構造が可能であり、好ましい：
【０１５１】
【化３９】
【０１５２】
。
【０１５３】
構造Ｘは、−Ｏ（ＣＨ２）３（Ｎ−ピペリジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）３（１−ピペリジニル）基の一例である。構造ＸＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３−（２−ピペリジニル）基の一例である。構造ＸＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３（３−ピペリジニル）基の一例である。構造ＸＩＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３（４−ピペリジニル）基の一例である。−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基について、このヘテロシクリル基がピペラジンであり、そしてｑが１である場合、以下の構造が可能であり、好ましい：
【０１５４】
【化４０】
【０１５５】
。
【０１５６】
構造ＸＩＶは、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−ピペラジニル）基の一例であり、そして構造ＸＶは、−Ｏ（ＣＨ２）２（１−ピペラジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−ピペラジニル）基の一例である。−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基について、このヘテロシクリル基がモルホリンであり、そしてｑが１である場合、以下の構造が可能であり、好ましい：
【０１５７】
【化４１】
【０１５８】
。
【０１５９】
構造ＸＶＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（３−モルホリニル）基の一例であり、構造ＸＶＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（４−モルホリニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−モルホリニル）基の一例であり、そして構造ＸＶＩＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−モルホリニル）基の一例である。この基がピロリジンであり、そしてｑが１である場合、利用可能な構造には、−Ｏ（ＣＨ２）２（１−ピロリジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−ピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−ピロリジニル）、および−Ｏ（ＣＨ２）２（３−ピロリジニル）が挙げられることが認められる。
【０１６０】
スキーム１は、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の１化合物を合成する１つの代表的な合成経路を描写しているが、これは、いずれの様式でも、本発明を限定するとは解釈されない。以下で示すように、第一化合物と第二化合物との反応は、非環化中間体を経由して進行すると考えられている。しかしながら、これは、いずれの様式でも、本発明を限定しないと理解される。式ＩＩＩを有する得られた化合物（これは、この中間体を環化すると生成する）のカリウム塩は、溶解度が低いことが分かり、その結果、その反応物から、生成物の沈殿物が生じる。これは、ＫＨＭＤＳのようなカリウム塩ではなくＬｉＨＭＤＳのようなリチウム塩を使用したときには沈殿が認められないことを考えると、驚くべき予想外のことであった。リチウム塩ではなくカリウム塩を使用すると、特に、カリウムアルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）のような塩基を使用するとき、スキーム１で示すように、式ＩＩＩを有する化合物（例えば、式ＩＩＩＢを有する化合物）が非常に高い収率で得られる。第一化合物と第二化合物との反応により、また、この反応を含水量が低い溶媒および反応物を使って行ったとき、式ＩＩＩを有する化合物が著しく高い収率で得られることが分かった。例えば、この収率は、第二化合物を本明細書中で記述したように（例えば、無水エタノールとの共沸蒸発により、または反応容器中にて、ＴＨＦを繰り返し加え、続いて、蒸留することにより）乾燥したとき、著しく改善されることが分かった。式ＶＩを有する化合物（例えば、式ＶＩＨを有する化合物（これは、Ｎ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）と式ＶＩＩを有する化合物との反応により、生成される））の収率は、その温度を低くして式ＨＲ７を有する化合物の量を式ＶＩを有する化合物に関して増やしたとき、高くなった。規模を拡大している間、この反応の温度を低くし、その反応物は、エタノールで希釈された。例えば、この反応が９０℃〜１００℃の温度で行われ、式ＨＲ７を有する化合物（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）が、式ＶＩを有する化合物（例えば、５−クロロ−２−ニトロアニリン）の量に関して、２．５当量より多い量で存在していたとき、良好な収率が得られた。いくつかのこのような実施形態では、式ＨＲ７を有する化合物は、式ＶＩを有する化合物の量に関して、２．８当量より多い量、２．９当量より多い量、３．０当量より多い量、または２．５〜５当量の量で、存在している。
【０１６１】
（スキーム１）
【０１６２】
【化４２】
【０１６３】
スキーム２は、式ＶＡを有する化合物を合成する方法を描写しており、そして本発明の方法の一般的な適用を示す。当業者は、置換もしくは非置換のジアミノベンゼンおよび置換もしくは非置換のアントラニロニトリルを選択することによって、式ＩＩＩを有する多種多様な化合物を合成することが可能であることを理解する。当業者はまた、特定の基が最終環化反応のために標準的な保護基を使用して保護する必要があることを理解する。これらの極めて汎用性のある合成経路によって、式ＩＩＩを有する多くの化合物を、非常に収束性で効率的な合成経路で容易に調製することが可能となる。
【０１６４】
（スキーム２）
【０１６５】
【化４３】
【０１６６】
このように一般的に記述された本発明は、以下の実施例（これらは、例として提供されており、本発明を限定するとは解釈されない）を参照することにより、さらに容易に理解される。以下の文献の内容（文献中の実施例を含めて）は、それが本明細書中で十分に示されているごとく、全ての目的のために、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。米国特許第６，６０５，６１７号；米国特許公開第２００４／００９２５３５号（これは、２００３年８月１９日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４０５，７２９号（これは、２００２年８月２３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２６，１０７号（これは、２００２年１１月１３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２６，２２６号（これは、２００２年１１月１３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２６，２８２号（これは、２００２年１１月１３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２８，２１０号（これは、２００２年１１月２１日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４６０，３２７号（これは、２００３年４月３日に出願された）；米国仮特許出願第 号（これは、２００３年４月３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４６０，４９３号（これは、２００３年４月３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４７８，９１６号（これは、２００３年６月１６日に出願された）；および米国仮特許出願第６０／４８４，０４８号（これは、２００３年７月１日に出願された）、および米国仮特許出願第６０／５１７，９１５号（これは、２００３年１１月７日に出願された）。
【実施例】
【０１６７】
実施例では、以下の略語を使用する：
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｈ２Ｏ：水
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎ２：窒素
ＴＢＭＥ：ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例化合物の命名法は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手できるＡＣＤ Ｎａｍｅバージョン５．０７ソフトフェア（２００１年１１月１４日）、Ｃｈｅｍｌｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．から入手できるＣｈｅｍｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ ＮａｍＥｘｐｅｒｔ＋Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｏｒ（商標）ブライドソフトウェア、およびＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａソフトウェアパッケージバージョン７．０（これは、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）から入手できる）で入手できるＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２を使用して、提供した。化合物および出発物質の一部は、標準的なＩＵＰＡＣ命名法を使用して、命名した。
【０１６８】
種々の出発物質は、業者から得られ、また、当業者に公知の方法により調製され得る。
【０１６９】
（実施例１）
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの合成
手順Ａ
【０１７０】
【化４４】
【０１７１】
５−クロロ−２−ニトロアニリン（５００ｇ、２．８９８ｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（８７１ｇ、８．６９３ｍｏｌ）を２０００ｍＬフラスコ（これには、冷却器を取り付けた）に入れ、そしてＮ２でパージした。このフラスコを、１００℃で、油浴に入れ、そしてＨＰＬＣで決定したとき５−クロロ−２−ニトロアニリンが完全に反応するまで（典型的には、一晩）、加熱した。ＨＰＬＣにより５−クロロ−２−ニトロアニリンの消失を確認した後、その反応混合物を、機械撹拌しつつ、室温の水２５００ｍＬに直接注いだ（依然として、温かい）。得られた混合物を、室温に達するまで撹拌し、次いで、濾過した。そのようにして得た黄色固形物を水１０００ｍＬに加え、そして３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固形物をＴＢＭＥ（５００ｍＬ、２×）で洗浄し、次いで、ラバーダムを使用して、１時間真空乾燥した。得られた固形物を乾燥トレイに移し、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一定重量になるまで乾燥して、黄色粉末として、６７０ｇ（９７．８％）の表題化合物を得た。
【０１７２】
（手順Ｂ）
四ッ口５０００ｍＬ丸底フラスコ（これには、オーバーヘッド攪拌機、冷却器、ガス入口、滴下漏斗および温度計プローブを取り付けた）に、５−クロロ−２−ニトロアニリン（３０８．２ｇ、１．７９ｍｏｌ）を加えた。次いで、このフラスコをＮ２でパージした。この反応フラスコに、撹拌しつつ、１−メチルピペラジン（７５８．１ｇ、８４０ｍＬ、７．５７ｍｏｌ）および２００プルーフ（ｐｒｏｏｆ）エタノール（５０８ｍＬ）を加えた。このフラスコをＮ２で再度パージし、その反応物をＮ２下にて維持した。このフラスコを、加熱マントルにて、９７℃（＋／−５℃）の内部温度まで加熱し、そしてＨＰＬＣで決定したとき反応が完結するまで（典型的には、約４０時間）、その温度で維持した。この反応が完結した後、加熱を停止し、その反応物を、撹拌しつつ、約２０℃〜２５℃の内部温度まで冷却し、そして２〜３時間撹拌した。沈殿が既に起こっていなければ、その反応混合物に、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの種結晶（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌している反応混合物に、内部温度を約２０℃〜３０℃の範囲の温度で維持しつつ、約１時間にわたって、水（２，４５０ｍＬ）を加えた。水の添加が完了した後、得られた混合物を、２０℃〜３０℃の温度で、約１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、このフラスコおよび濾過ケーキを、水（３×２．５６Ｌ）で洗浄した。その山吹色固形生成物を、真空下にて、約５０℃で、真空オーブン中にて、４１６ｇ（収率９８．６％）の一定重量まで乾燥した。
【０１７３】
（手順Ｃ）
四ッ口１２Ｌ丸底フラスコ（これには、オーバーヘッド攪拌機、冷却器、ガス入口、滴下漏斗および温度計プローブを取り付けた）に、５−クロロ−２−ニトロアニリン（４０１ｇ、２．３２ｍｏｌ）を加えた。次いで、このフラスコをＮ２でパージした。この反応フラスコに、撹拌しつつ、１−メチルピペラジン（９７７ｇ、１．０８Ｌ、９．７５ｍｏｌ）および１００％エタノール（６５０ｍＬ）を加えた。このフラスコをＮ２で再度パージし、その反応物をＮ２下にて維持した。このフラスコを、加熱マントルにて、９７℃（＋／−５℃）の内部温度まで加熱し、そしてＨＰＬＣで決定したとき反応が完結するまで（典型的には、約４０時間）、その温度で維持した。この反応が完結した後、加熱を停止し、その反応物を、撹拌しつつ、約８０℃の内部温度まで冷却し、内部温度を８２℃（＋／−３℃）で維持しつつ、その混合物に、滴下漏斗を経由して、１時間にわたって、水（３．１５Ｌ）を加えた。水の添加が完了した後、加熱を停止し、その反応混合物を、４時間以上にわたって、２０〜２５℃の内部温度まで冷却した。次いで、この反応混合物を、２０〜３０℃の内部温度で、さらに１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、このフラスコおよび濾過ケーキを、水（１×１Ｌ）、５０％エタノール（１×１Ｌ）および９５％エタノール（１×１Ｌ）で洗浄した。その山吹色固形生成物を乾燥パンに入れ、そして真空下にて、約５０℃で、真空オーブン中にて、５４６ｇ（収率９９％）の一定重量まで乾燥した。
【０１７４】
（実施例２）
［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルの合成
【０１７５】
【化４５】
【０１７６】
（手順Ａ）
５０００ｍＬの四ッ口フラスコに、攪拌機、温度計、冷却器およびガス入口／出口を取り付けた。装備したフラスコに、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン２６５．７ｇ（１．１２ｍｏｌ．１．０当量）および２００プルーフＥｔＯＨ（２１２５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を、１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。次に、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ ｗ／ｗ）２０．０ｇを加えた。その反応物を、この混合物にＨ２を泡立たせつつ、４０〜５０℃（内部温度）で、激しく撹拌した。この反応を、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの消失について、ＨＰＬＣで毎時間モニターした。典型的な反応時間は、６時間であった。
【０１７７】
この反応物から全ての５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンが消失した後、その溶液を、１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。次に、固形物として、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩４４０．０ｇ（２．２５ｍｏｌ）を加えた。その反応物を、４０〜５０℃（内部温度）で、この反応が完結するまで、撹拌した。この反応は、このジアミノ化合物の消失をＨＰＬＣで追跡することにより、モニターした。典型的な反応時間は、１〜２時間であった。この反応が完結した後、それを室温まで冷却し、そしてセライト濾過材のパッドで濾過した。このセライト濾過材を無水ＥｔＯＨ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、その濾液を減圧下にて濃縮して、濃厚な褐色／橙色油状物を得た。得られた油状物を、０．３７％ＨＣｌ溶液８５０ｍＬに吸収させた。次いで、固形ＮａＯＨ（２５ｇ）を一度に加えると、沈殿が形成された。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、濾過した。その固形物をＨ２Ｏ（２×４００ｍＬ）で洗浄し、そして５０℃で、真空オーブン中にて、乾燥して、淡黄色粉末として、２５１．７ｇ（７４．１％）の［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルを得た。
【０１７８】
（手順Ｂ）
５０００ｍＬのジャケット付き四ッ口フラスコに、機械攪拌機、冷却器、温度計プローブ、ガス入口およびオイルバブラーを取り付けた。装備したフラスコに、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン３００ｇ（１．２７ｍｏｌ）および２００プルーフＥｔＯＨ（２４００ｍＬ）を充填した（この反応は、９５％エタノールを使って行い得、行い、この反応には、２００プルーフＥｔＯＨを使用する必要はない）。得られた溶液を撹拌し、そして１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。次に、この反応フラスコに、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ ｗ／ｗ）２２．７ｇを加えた。反応容器を、１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。Ｎ２でパージした後、反応容器を、フラスコを通ってＨ２のゆっくりではあるが一定の流れを維持することにより、Ｈ２でパージした。その反応物を、この混合物にＨ２を泡立たせつつ、４５〜５５℃（内部温度）で、ＨＰＬＣで決定したとき５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンが完全に消費されるまで、撹拌した。典型的な反応時間は、６時間であった。
【０１７９】
この反応物から全ての５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンが消失した後、その溶液を、１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。このジアミン中間体は、空気に感受性であるので、空気に晒さないように注意した。その反応混合物に、約３０分間にわたって、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩５００ｇ（２．５６ｍｏｌ）を加えた。この反応物を、４５〜５５℃（内部温度）で、Ｎ２下にて、ＨＰＬＣで決定したときジアミンが完全に消費されるまで、撹拌した。典型的な反応時間は、約２時間であった。この反応が完結した後、その反応物を、温めつつ、セライトのパッドで濾過した。次いで、この反応フラスコおよびセライトを、２００プルーフＥｔＯＨ（３×２８５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を、５０００ｍＬのフラスコ中にて、合わせた。真空下にて、約３３００ｍＬのエタノールを除去すると、橙色油状物が生成した。得られた油状物に、水（５３０ｍＬ）、次いで、１Ｍ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌した。得られた溶液を激しく撹拌し、この間、そのｐＨを９と１０の間に維持しつつ内部温度を約２５〜３０℃で維持して、約２０分間にわたって、３０％ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加えた。内部温度を約２０〜２５℃で維持しつつ、得られた懸濁液を約４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、その濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。集めた固形物を、５０℃で、真空下にて、真空オーブン中で、一定重量まで乾燥して、淡黄色粉末として、３４５．９ｇ（９０．１％）の［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルを得た。代替ワークアップ手順にて、これらの濾液を合わせ、そして真空下にて、少なくとも約９０％が除去されるまで、エタノールを除去した。次いで、得られた油状物に、中性ｐＨで、水を加え、その溶液を、約０℃まで冷却した。次いで、急速に撹拌しつつ、２０％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加えて、そのｐＨを９．２までにした（ｐＨメーターで読み取り）。次いで、得られた混合物を濾過し、そして上記のように乾燥した。代替ワークアップ手順により、９７％程度の高い収率で、淡黄褐色から淡黄色の生成物が得られた。
【０１８０】
（実施例３）
（［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルの含水量を減らす方法）
［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（１２０．７グラム）（これは、予めワークアップし、そして約８〜９％のＨ２Ｏの含水量まで乾燥した）を２０００ｍＬ丸底フラスコに入れ、そして無水エタノール（５００ｍＬ）に溶解した。その琥珀色溶液を、全ての溶媒が除去されるまで、加熱しつつ、ロータリーエバポレーターを使用して、濃厚油状物に濃縮した。この手順を、さらに２回繰り返した。そのように得た濃厚油状物をこのフラスコに残し、そして真空オーブンに入れて、５０℃で、一晩加熱した。カールフィッシャー分析結果により、５．２５％の含水量が明らかとなった。この方法により得られた低い含水量により、実施例４の手順において、高い収率が得られた。この乾燥工程には、エタノールに代えて、トルエンおよびＴＨＦのような他の溶媒が使用され得る。
【０１８１】
（実施例４）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
（手順Ａ）
【０１８２】
【化４６】
【０１８３】
［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（２５０ｇ、８２０ｍｍｏｌ）（これは、上記のようにして、エタノールで乾燥した）を、５０００ｍＬのフラスコ（これには、冷却器、機械攪拌機、温度計プローブを取り付けた）中にて、ＴＨＦ（３８００ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴンでパージした。その溶液に、２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（９５．３ｇ、７００ｍｍｏｌ）を加え、内部温度を４０℃まで上げた。全ての固形物が溶解して溶液の温度が４０℃に達した後、５分間にわたって、固形ＫＨＭＤＳ（３７６．２ｇ、１８９０ｍｍｏｌ）を加えた。このカリウム塩基の添加が完了した後、不均一黄色溶液が得られ、内部温度を６２℃まで上げた。６０分後、内部温度を４０℃まで下げ、その反応は、ＨＰＬＣにより、完結したと判明した（出発物質または非環化中間体は、存在しなかった）。次いで、濃厚反応混合物をＨ２Ｏ（６０００ｍＬ）に注ぐことによりクエンチし、得られた混合物を、室温に達するまで、撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、濾過パッドを水（１０００ｍＬ ２×）で洗浄した。山吹色固形物を乾燥トレイに入れ、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一晩乾燥して、１５５．３ｇ（４７．９％）の所望の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１８４】
（手順Ｂ）
５０００ｍＬのジャケット付き四ッ口フラスコ（これには、蒸留装置、温度計プローブ、Ｎ２ガス入口、滴下漏斗および機械攪拌機を備え付けた）。この反応器に、［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（１７３．０ｇ、５７０ｍｍｏｌ）を充填し、そして１５分間にわたって、Ｎ２をパージした。次いで、このフラスコに、撹拌しつつ、乾燥ＴＨＦ（２６００ｍＬ）を充填した。全ての固形物が溶解した後、必要なら加熱して、蒸留により溶媒を除去した（真空または大気圧（温度を高くすると、水の除去を促進する））。溶媒１０００ｍＬを除去した後、蒸留を停止し、その反応物をＮ２でパージした。次いで、反応容器に、乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）を加え、全ての固形物が溶解したとき、さらに１０００ｍＬの溶媒が除去されるまで、蒸留（真空または大気圧）を再度行った。乾燥ＴＨＦを加えて溶媒を除去するというこの工程を少なくとも４回繰り返し（最初の３回の蒸留では、溶媒の４０％しか除去されなかったのに、４回目の蒸留では、溶媒の６０％が除去された）、その後、カールフィッシャー分析のために、試料１ｍＬを取り出して、含水量を決定した。もし、この分析により、この試料が０．２０％未満の水を含有していたなら、次の段落のように、反応を継続した。しかしながら、もし、この分析により、０．２０％より多い水が明らかとなったなら、０．２０％未満の含水量に達するまで、上記乾燥工程を継続した。
【０１８５】
先の段落で記述した手順を使用して、約０．２０％以下の含水量に達した後、蒸留装置を還流冷却器に取り替え、その反応物に、２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（６６．２ｇ、４７０ｍｍｏｌ）（いくつかの手順では、０．９５当量を使用する）を充填した。次いで、この反応物を、３８〜４２℃の内部温度まで加熱した。内部温度が３８〜４２℃に達した後、添加中に内部温度を約３８〜５０℃で維持しつつ、この反応物に、滴下漏斗を経由して、５分間にわたって、ＫＨＭＤＳ溶液（１３１３ｇ、１．３２ｍｏｌ、ＴＨＦ中で２０％ＫＨＭＤＳ）を加えた。このカリウム塩基の添加が完了したとき、この反応物を、内部温度を３８〜４２℃で維持しつつ、３．５〜４．５時間撹拌した（いくつかの例では、３０〜６０分間撹拌し、その反応は、この時間内に完結し得る）。次いで、この反応物の試料を取り出し、そしてＨＰＬＣで分析した。もし、この反応が完結していなかったなら、このフラスコに、５分間にわたって、ＫＨＭＤＳ溶液を追加し、その反応物を、３８〜４２℃で、４５〜６０分間撹拌した（追加したＫＨＭＤＳ溶液の量は、以下のように決定した：もし、ＩＰＣ比が＜３．５０であるなら、１２５ｍＬを加えた；もし、１０．０≧ＩＰＣ比≧３．５０であるなら、５６ｍＬを加えた；もし、２０．０≧ＩＰＣ比≧１０．０であるなら、３０ｍＬを加えた。このＩＰＣ比は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン）に相当する面積を非環化中間体に相当する面積で割った値に等しい）。一旦、この反応が完結すると（ＩＰＣ比＞２０）、反応器を２５〜３０℃の内部温度まで冷却し、内部温度を２５〜３５℃で維持しつつ、反応器に、１５分間にわたって、水（３５０ｍＬ）を充填した（１つの代案では、この反応は、４０℃で行い、５分間以内に水を加える。より急速なクエンチにより、長時間にわたって形成される不純物の量が減る）。次いで、還流冷却器を蒸留装置に取り替え、そして必要なら加熱して、蒸留（真空または大気圧）により、溶媒を除去した。１５００ｍＬの溶媒を除去した後、蒸留を停止し、その反応物をＮ２でパージした。次いで、内部温度を２０〜３０℃で維持しつつ、この反応フラスコに、水（１６６０ｍＬ）を加えた。次いで、その反応混合物を、２０〜３０℃で、３０分間撹拌した後、５〜１０℃の内部温度まで冷却し、次いで、１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、このフラスコおよび濾過ケーキを水（３×６５０ｍＬ）で洗浄した。そのように得られた固形物を、真空下にて、５０℃で、真空オーブン中にて一定重量まで乾燥して、黄色粉末として、１０３．９ｇ（収率４２．６％）の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１８６】
（手順Ｃ）
【０１８７】
【化４７】
【０１８８】
１２Ｌの四ッ口フラスコ（これには、加熱マントルを設置し、そして冷却器、機械攪拌機、ガス入口および温度計プローブを取り付けた）に、［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（６０８ｇ、２．０１ｍｏｌ）（乾燥した）および２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（２７４ｇ、２．０１ｍｏｌ）を充填した。この反応容器をＮ２でパージし、そして撹拌しつつ、その反応混合物に、トルエン（７．７Ｌ）を充填した。反応容器を再度Ｎ２でパージし、そしてＮ２下にて維持した。この混合物の内部温度を、６３℃（＋／−３℃）の温度に達するまで、上げた。この混合物の内部温度を６３℃（＋／−３℃）で維持し、その間、減圧下にて（３８０＋／−１０ｔｏｒｒ、蒸留ヘッドｔ＝４０℃（＋／−１０℃））、フラスコから、約２．６Ｌのトルエンを蒸留した（カールフィッシャー分析を使用して、この混合物中の含水量を調べた。もし、この含水量が０．０３％より高いなら、２．６Ｌのトルエンを追加し、そして蒸留を繰り返した。０．０３％未満の含水量に達するまで、この工程を繰り返した）。０．０３％未満の含水量に達した後、加熱を停止し、その反応物を、Ｎ２下にて、１７〜１９℃の内部温度まで冷却した。次いで、この反応物に、Ｎ２下にて、その反応物の内部温度が２０℃未満で保たれる速度で、ＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中で２０％；３．３９ｋｇ、６．０４モルのカリウムｔ−ブトキシド）を加えた。このカリウムｔ−ブトキシドの添加が完了した後、その反応物を、２０℃未満の内部温度で、３０分間撹拌した。次いで、温度を２５℃まで上げ、この反応物を、少なくとも１時間撹拌した。次いで、温度を３０℃まで上げ、その反応物を、少なくとも３０分間撹拌した。この反応は、完結について、出発物質の消費を調べるＨＰＬＣを使用して、モニターした（典型的には、２〜３時間で、両方の出発物質が消費された（％ＨＰＬＣにより、０．５面積％未満））。もし、この反応が２時間後に完結しなかったなら、カリウムｔ−ブトキシド０．０５当量を一度に追加し、ＨＰＬＣにより反応が完結したことを示されるまで、この工程を繰り返した。この反応が完結した後、撹拌した反応混合物に、水６５０ｍＬを加えた。次いで、その反応物を５０℃の内部温度まで温め、この反応混合物から、減圧下にて、ＴＨＦを蒸留した（約３Ｌの容量）。次いで、滴下漏斗を使用して、この反応混合物に、水（２．６Ｌ）を滴下して加えた。次いで、その混合物を室温まで冷却し、そして少なくとも１時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、濾過ケーキを、水（１．２Ｌ）、７０％エタノール（１．２Ｌ）および９５％エタノール（１．２Ｌ）で洗浄した。山吹色固形物を乾燥トレイに入れ、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一定重量が得られるまで乾燥して、６７４ｇ（８５．４％）の所望の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１８９】
（実施例５）
（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オンの精製）
３０００ｍＬの四ッ口フラスコ（これには、冷却器、温度計プローブ、Ｎ２ガス入口および機械攪拌機を取り付けた）を、加熱マントルに入れた。次いで、フラスコに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０１．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を充填し、その黄色固形物を９５％エタノール（１０００ｍＬ）に懸濁し、そして撹拌した。いくつかの場合、８：１の溶媒比を使用する。次いで、この懸濁液を、約１時間にわたって、撹拌しつつ、穏やかな還流状態（約７６℃の温度）まで加熱した。次いで、その反応物を、還流しつつ、４５〜７５分間撹拌した。この時点で、フラスコから熱を除き、その懸濁液を、２５〜３０℃の温度まで冷却した。次いで、この懸濁液を濾過し、濾過パッドを水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、その黄色固形物を乾燥トレイに入れ、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一定重量が得られるまで（典型的には、１６時間）乾燥して、黄色粉末として、９７．２ｇ（９６．２％）の精製生成物を得た。
【０１９０】
（実施例６）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の調製
【０１９１】
【化４８】
【０１９２】
３０００ｍＬの四ッ口ジャケット付きフラスコに、冷却器、温度計プローブ、Ｎ２ガス入口および機械攪拌機を取り付けた。この反応容器を、少なくとも１５分間にわたって、Ｎ２でパージし、次いで、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（４８４ｇ、１．２３ｍｏｌ）を充填した。Ｄ，Ｌ−乳酸（２４３．３ｇ、１．７２ｍｏｌのモノマー−以下の段落を参照のこと）、水（３３９ｍＬ）およびエタノール（１２１１ｍＬ）の溶液を調製し、次いで、この反応フラスコに充填した。中程度の速度で撹拌を開始し、その反応物を、６８〜７２℃の内部温度まで加熱した。この反応物の内部温度を、６８〜７２℃で、１５〜４５分間維持し、次いで、加熱を停止した。得られた混合物を、１０〜２０ミクロンのフリットで濾過して、１２Ｌのフラスコに、濾液を集めた。この１２Ｌフラスコに、内部温度ブローブ、還流冷却器、滴下漏斗、ガス入口／出口およびオーバーヘッド攪拌機を取り付けた。次いで、この濾液を、中程度の速度で撹拌し、そして還流状態まで加熱した（約７８℃の内部温度）。穏やかな還流を維持しつつ、このフラスコに、約２０分間にわたって、エタノール（３，５９６ｍＬ）を充填した。次いで、反応フラスコを、１５〜２５分間以内に、約６４〜７０℃の範囲の内部温度まで冷却し、この温度を、約３０分間維持した。反応器を、結晶について調べた。もし、結晶が存在していなかったら、このフラスコに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の結晶（４８４ｍｇ、０．１ｍｏｌｅ％）を加え、その反応物を、６４〜７０℃で、３０分間撹拌した後、結晶について、このフラスコを調べた。一旦、結晶が存在すると、撹拌を低速に落とし、その反応物を、６４〜７０℃で、さらに９０分間撹拌した。次いで、この反応物を、約２時間にわたって、約０℃まで冷却し、得られた混合物を、２５〜５０ミクロンのフリット付きフィルターで濾過した。反応器をエタノール（４８４ｍＬ）で洗浄し、内部温度が約０℃になるまで、撹拌した。この冷エタノールを使用して、濾過ケークを洗浄し、この手順を、さらに２回繰り返した。集めた固形物を、５０℃、真空中で、真空オーブン中にて、一定重量まで乾燥して、５１０．７ｇ（８５．７％）の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの結晶性黄色乳酸塩を得た。ラバーダムまたは不活性条件は、典型的には、この濾過工程中にて、使用した。乾燥固形物は、あまり吸湿性には見えないもの、この湿潤濾過ケーキは、水を捕捉して粘着性になる傾向がある。この湿潤濾過ケーキが大気に長く晒されないように、注意を払った。
【０１９３】
市販の乳酸は、一般に、約８〜１２％ｗ／ｗの水を含有し、そして単量体状乳酸に加えて、ダイマーおよびトリマーを含有する。乳酸ダイマーとモノマーとの比は、一般に、約１．０：４．７である。市販等級の乳酸は、先の段落で記述した工程において、その反応混合物からモノ乳酸塩が優先的に沈殿するので、使用され得る。
【０１９４】
本発明による有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることが理解できるはずである。本明細書内の化学構造が一度に可能な互変異性形状の１つを表わし得るにすぎないので、本発明は、描写した構造のいずれの互変異性形状も包含することが理解できるはずである。
【０１９５】
例えば、式ＩＩＩＢを有する化合物は、１つの互変異性体である互変異性体ＩＩＩＢａで、以下で示される：
【０１９６】
【化４９】
【０１９７】
式ＩＩＩＢを有する化合物の他の互変異性体である互変異性体ＩＩＩＢｂおよび互変異性体ＩＩＩＢｃは、以下で示されている：
【０１９８】
【化５０】
【０１９９】
上で引用した特許、特許出願および論文の各々の内容は、本明細書中で十分に示されているごとく、全ての目的のために、その全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【０２００】
本発明は、例示のために本明細書中で示した実施形態には限定されず、上記請求の範囲の範囲内に入るこのような全ての形態を含むことが理解できるはずである。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、キノリノン化合物を合成する方法に関する。さらに具体的には、本明細書中で記述した発明は、アミノキノリノン化合物を合成する改良方法に関し、また、低い量のリチウムを含有するアミノキノリノン化合物および組成物を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
１種またはそれ以上の血管内皮増殖因子レセプタチロシンキナーゼ（ＶＥＧＦ−ＲＴＫ）に対して活性を有する種々の化学化合物および組成物が報告されている。例には、ＷＯ ９８／１３３５０で記述されたようなキノリン誘導体、アミノニコチンアミド誘導体（例えば、ＷＯ ０１／５５１１４を参照のこと）、アンチセンス化合物（例えば、ＷＯ ０１／５２９０４を参照のこと）、ペプチドミメティクス（例えば、ＷＯ ０１／５２８７５を参照のこと）、キナゾリン誘導体（例えば、米国特許第６、２５８、９５１を参照のこと）、モノクローナル抗体（例えば、ＥＰ １ ０８６ ７０５ Ａ１を参照のこと）、種々の５，１０，１５，２０−テトラアリール−ポルフィリンおよび５，１０，１５−トリアリール−コロール（ｃｏｒｒｏｌｅｓ）（例えば、ＷＯ ００／２７３７９を参照のこと）、複素環アルカンスルホン酸およびアルカンカルボン酸誘導体（例えば、ＤＥ１９８４１９８５を参照のこと）、オキシンドリルキナゾリン誘導体（例えば、ＷＯ ９９／１０３４９を参照のこと）、１，４−ジアザアントラシン誘導体（例えば、米国特許第５，７６３，４４１を参照のこと）、およびシンノリン誘導体（例えば、ＷＯ ９７／３４８７６を参照のこと）、および種々のインダゾール化合物（例えば、ＷＯ ０１／０２３６９およびＷＯ ０１／５３２６８を参照のこと）が挙げられる。
【０００３】
４−ヒドロキシキノロンおよび４−ヒドロキシキノリン誘導体の合成は、多数の参考文献で開示されている。例えば、Ｕｋｒａｉｎｅｔｓらは、３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンの合成を開示した。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４２，７７４７−７７４８（１９９５）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｉｉ，２，２３９−２４１（１９９２）。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓはまた、他の４−ヒドロキシキノロンおよびチオ類似体（例えば、１Ｈ−２−オキソ−３−（２−ベンゾイミダゾリル）−４−ヒドロキシキノリン）の合成、抗痙攣および抗甲状腺活性を開示した。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｉｉ，１，１０５−１０８（１９９３）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｉｉ，８，１１０５−１１０８（１９９３）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐ．３３，６００−６０４，（１９９７）。
【０００４】
種々のキノリン誘導体の合成は、ＷＯ ９７／４８６９４で開示されている。これらの化合物は、核ホルモンレセプタに結合でき、骨芽細胞の増殖および骨の成長を刺激するのに有用であると開示されている。これらの化合物はまた、核ホルモンレセプタ族に関連した疾患を治療または予防するのに有用であると開示されている。
【０００５】
キノリンのベンゼン環をイオウ基で置換した種々のキノリン誘導体は、ＷＯ ９２／１８４８３で開示されている。これらの化合物は、医薬処方にて、また、医薬として有用であると開示されている。
【０００６】
キノロンおよびクマリン誘導体は、薬剤および医薬処方とは関係がない種々の応用において用途を有すると開示された。光重合組成物における使用または発光特性のためのキノロン誘導体の調製を記載している参考文献には、以下が挙げられる：米国特許第５，８０１，２１２号（これは、Ｏｋａｍｏｔｏらに登録された）；ＪＰ ８−２９９７３；ＪＰ ７−４３８９６；ＪＰ ６−９９５２；ＪＰ ６３−２５８９０３；ＥＰ ７９７３７６；およびＤＥ ２３ ６３ ４５９。
【０００７】
キノリノンベンゾイミダゾリル化合物および４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物（例えば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）を含めた多くの置換キノリノン化合物は、最近では、ＷＯ ０２／２２５９８およびＷＯ ２００４／０４３３８９のような参考文献で開示されている。このような化合物は、ＶＥＧＦ−ＲＴＫを阻害すると開示されている。このような化合物はまた、公開された米国特許出願Ｕ．Ｓ．２００２／０１０７３９２およびＵ．Ｓ．２００３／００２８０１８、および米国特許第６，６０５，６１７号、第６，７７４，２３７号および第６，７６２，１９４号で開示されている。ベンゾイミダゾリルキノリンに関連した複素環化合物は、最近では、ＷＯ ０２／１８３８３、Ｕ．Ｓ．２００２／０１０３２３０、および米国特許第６，７５６，３８３号で開示された。他のこのような化合物は、このような化合物がセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼを阻害する新しい用途と共に開示されており、ＷＯ ２００４／０１８４１９、およびＵ．Ｓ．２００４／００９２５３５（これは、２００３年８月１９日に出願され、そして以下の仮特許出願の各々から優先権を主張している）：米国仮特許出願第６０／４０５，７２９号（これは、２００２年８月２３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２６，１０７号（これは、２００２年１１月１３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２６，２２６号（これは、２００２年１１月１３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２６，２８２号（これは、２００２年１１月１３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２８，２１０号（これは、２００２年１１月２１日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４６０，３２７号（これは、２００３年４月３日に出願された）；米国仮特許出願第 号（これは、２００３年４月３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４６０，４９３号（これは、２００３年４月３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４７８，９１６号（これは、２００３年６月１６日に出願された）；および米国仮特許出願第６０／４８４，０４８号（これは、２００３年７月１日に出願された）に開示されている。この段落の参考文献の各々の内容は、それが本明細書中で十分に示されているごとく、全ての目的のために、その全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
キノリノン化合物を合成する種々の方法が開示されたもの、それらが医薬処方および応用において重要な用途を有するので、これらの化合物の収率を最適にする新しい方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を合成する方法であって、該方法は、以下の工程：適切な溶媒中で、塩基のナトリウム塩またはカリウム塩の存在下にて、式Ｉを有する第一化合物と式ＩＩを有する第二化合物とを反応させて、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を含む反応生成物を提供する工程を包含し、ここで、該第一化合物および該第二化合物は、以下の構造：
【００１０】
【化１】
【００１１】
を有し、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１３基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＳＲ１６基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｚは、−ＯＲ９ａ基または−ＮＲ９ｂＲ９ｃ基から選択され；
Ｒ９ａは、１個〜８個の炭素原子を有する非置換アルキル基であるか、またはＺが−ＮＲ９ｂＲ９ｃ基であるなら、存在せず；
Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、別個に、１個〜８個の炭素原子を有する非置換アルキル基から選択されるか、またはＺが−ＯＲ９ａ基であるなら、両方とも、存在せず；
Ｒ１０およびＲ１３は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１１およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１５は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；そして
Ｒ１６は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；そして
さらに、ここで、該置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル化合物は、以下：
【００１２】
【化２】
【００１３】
式ＩＩＩを有する化合物であるか、式ＩＩＩを有する化合物の互変異性体であるか、式ＩＩＩを有する化合物の塩であるか、または式ＩＩＩを有する化合物の互変異性体の塩である、方法。
（項目２）
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩから選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ１はＦである、項目１に記載の方法。
（項目４）
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全てＨである、項目１に記載の方法。
（項目５）
上記第一化合物が、以下の構造を有する式ＩＡ：
【００１４】
【化３】
【００１５】
を有する化合物である、項目１に記載の方法。
（項目６）
Ｒ６またはＲ７のうちの少なくとも一方は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である、項目１に記載の方法。
（項目７）
Ｒ６またはＲ７のうちの一方は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、そしてＲ６またはＲ７のうちの他方は、Ｈである、項目１に記載の方法。
（項目８）
Ｒ６またはＲ７のうちの一方は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、該置換もしくは非置換のヘテロシクリル基は、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基から選択される、項目１に記載の方法。
（項目９）
Ｒ６またはＲ７のうちの一方が、置換もしくは非置換のピペラジニル基である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ６またはＲ７のうちの一方が、Ｎ−アルキルピペラジニル基である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ６またはＲ７のうちの一方が、Ｎ−メチルピペラジニル基であり、そしてＲ６またはＲ７のうちの他方が、Ｈである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
上記第二化合物が、式ＩＩＡまたはＩＩＢ：
【００１６】
【化４】
【００１７】
を有する化合物であり、そしてＲ５、Ｒ８およびＲ９ａは、項目１で定義した値を有する、項目１に記載の方法。
（項目１３）
上記第二化合物が、式ＩＩＣまたはＩＩＤ：
【００１８】
【化５】
【００１９】
を有する化合物であり、そしてＲ９ａが、項目１で定義した値を有する、項目１に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ９ａは、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であり、該直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ｉ−プロピル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
Ｒ９ａは、エチル基である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
上記適切な溶媒は、ジアルキルエーテル、環状エーテル、芳香族溶媒、またはそれらの組み合わせから選択される、項目１に記載の方法。
（項目１７）
上記溶媒は、テトラヒドロフランである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
上記溶媒は、トルエンである、項目１に記載の方法。
（項目１９）
上記塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、ナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドである、項目１に記載の方法。
（項目２０）
上記塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、カリウムｔ−ブトキシドである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
上記塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、ナトリウムビス（トリアルキルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリアルキルシリル）アミドである、項目１に記載の方法。
（項目２２）
上記ナトリウムビス（トリアルキルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリアルキルシリル）アミドは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
上記適切な溶媒中で、上記第一化合物および上記第二化合物の混合物に、上記塩基の上記ナトリウム塩またはカリウム塩を加える工程をさらに包含する、項目１６に記載の方法。
（項目２４）
上記塩基の上記ナトリウム塩またはカリウム塩は、上記第一化合物のモル量に関して、２〜４当量の量で存在している、項目１に記載の方法。
（項目２５）
上記塩基の上記ナトリウム塩またはカリウム塩は、上記第二化合物のモル量に関して、２〜４当量の量で存在している、項目１に記載の方法。
（項目２６）
上記第二化合物は、上記第一化合物のモル量に関して、１〜２当量の量で存在している、項目１に記載の方法。
（項目２７）
１５℃〜５０℃の温度で、上記第一化合物、上記第二化合物および上記適切な溶媒を含有する混合物に、上記塩基の上記ナトリウム塩またはカリウム塩を加える工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目２８）
（ａ）反応フラスコに芳香族溶媒を加えて、該溶媒、上記第一化合物および上記第二化合物を含有する反応混合物を提供する工程、（ｂ）該反応フラスコから該芳香族溶媒の一部を蒸留する工程、および（ｃ）該反応混合物の含水量が０．０５％未満になるまで、（ａ）および（ｂ）を繰り返す工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目２９）
上記第二化合物は、反応フラスコに入れられ、そして（ａ）該反応フラスコにＴＨＦを加えて反応混合物を作製し、（ｂ）該反応フラスコから該ＴＨＦの一部を蒸留し、そして（ｃ）該反応混合物の含水量が０．０５％未満になるまで、（ａ）および（ｂ）を繰り返すことにより、乾燥される、項目１に記載の方法。
（項目３０）
上記反応混合物の含水量が０．２％以下になるまで、（ａ）および（ｂ）を繰り返す工程をさらに包含する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
上記第二化合物は、以下の工程：（ａ）該第二化合物を有機溶媒と混合して、溶液を形成する工程；（ｂ）該有機溶媒の一部を除去して、乾燥した第二化合物を提供する工程；（ｃ）必要に応じて、（ａ）および（ｂ）をさらに１回以上繰り返す工程；ならびに（ｄ）真空下にて加熱することにより、該乾燥した第二化合物をさらに乾燥する工程、により乾燥される、項目１に記載の方法。
（項目３２）
上記第一化合物は、上記塩基の上記ナトリウム塩またはカリウム塩の存在下にて、３０〜３６０分間の時間にわたって、上記第二化合物と反応される、項目１に記載の方法。
（項目３３）
上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を含有する上記反応生成物と水とを混合して、クエンチした反応混合物を提供する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目３４）
上記クエンチした反応混合物を濾過する工程およびそれを水で洗浄して集めた生成物を提供する工程をさらに包含する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
（ａ）上記集めた生成物をエタノールと混合して、該集めた生成物の含エタノール混合物を提供する工程；（ｂ）該集めた生成物の該含エタノール混合物を、４０℃〜７８℃の温度で、１０分間〜１８０分間の時間にわたって、加熱する工程；（ｃ）該集めた生成物の該含エタノール混合物を、４０℃未満の温度まで冷却する工程；ならびに（ｄ）該集めた生成物の該冷却した含エタノール混合物を濾過する工程をさらに包含する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、４０％未満の収率で調製される、項目１に記載の方法。
（項目３７）
式ＩＶを有する化合物と、式Ｖを有する化合物とを反応させて、上記第二化合物を調製する工程をさらに包含し、ここで、該式ＩＶを有する化合物および該式Ｖを有する化合物が、以下の構造：
【００２０】
【化６】
【００２１】
を有し、ここで、変数Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９ａは、項目１で定義した値を有し、かつＸは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩから選択されるハロゲン原子であるか、または酸の共役塩基である、項目１に記載の方法。
（項目３８）
上記式ＩＶを有する化合物は、式ＩＶＡ：
【００２２】
【化７】
【００２３】
を有する化合物である、項目３７に記載の方法：
（項目３９）
上記式Ｖを有する化合物は、式ＶＡ：
【００２４】
【化８】
【００２５】
を有する化合物である、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
上記式ＩＶを有する化合物は、アルコール溶媒中にて、３０℃〜７０℃の内部温度で、４５分間〜２４０分間の時間にわたって、上記式Ｖを有する化合物と反応されて、上記第二化合物を調製する、項目３７に記載の方法。
（項目４１）
式ＶＩＡ、式ＶＩＢを有する化合物：
【００２６】
【化９】
【００２７】
またはそれらの混合物を還元して、式ＩＶを有する化合物を生成する工程をさらに包含し、そして変数Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、項目１で定義した値を有する、項目３７に記載の方法。
（項目４２）
Ｈ２および水素化触媒を使用して、式ＶＩＡを有する化合物、式ＶＩＢを有する化合物、またはそれらの混合物を還元する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
上記水素化触媒は、炭素担持パラジウムを含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
上記式ＶＩＡを有する化合物は、式ＶＩＣもしくは式ＶＩＤを有する化合物であるか、そして／または上記式ＶＩＢを有する化合物は、式ＶＩＥもしくは式ＶＩＦを有する化合物である、項目４１に記載の方法：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
。
（項目４５）
Ｒ６およびＲ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
Ｒ６およびＲ７は、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
Ｒ６またはＲ７のうちの一方は、Ｎ−アルキルピペラジニル基である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
上記式ＶＩＣ、式ＶＩＤ、式ＶＩＥまたは式ＶＩＦを有する化合物が、式ＶＩＧまたは式ＶＩＨ：
【００３０】
【化１１】
【００３１】
を有する化合物であるように、Ｒ６またはＲ７のうちの一方は、Ｎ−メチルピペラジニル基である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
上記式ＩＶを有する化合物を提供するように還元される化合物は、上記式ＶＩＨを有する化合物である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
式ＶＩＩを有する化合物と、式ＨＲ７を有する化合物またはそれらの塩とを反応させて、式ＶＩＡ：
【００３２】
【化１２】
【００３３】
を有する化合物を調製する工程をさらに包含し、ここで、変数Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、項目１で定義した値を有し、かつＹは、ＣｌまたはＦから選択される、
項目４１に記載の方法。
（項目５１）
上記式ＶＩＩを有する化合物は、式ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢ：
【００３４】
【化１３】
【００３５】
を有する化合物である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
Ｒ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
Ｒ７は、Ｎ−アルキルピペラジニル基である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
Ｒ７は、Ｎ−メチルピペラジニル基であり、そしてＨＲ７は、式ＨＲ７（ａ）：
【００３６】
【化１４】
【００３７】
を有する化合物である、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
上記式ＶＩＩを有する化合物および上記式ＨＲ７を有する化合物は、７０℃〜１２０℃の温度で、２時間〜２４時間の時間にわたって反応されて、上記式ＶＩＡを有する化合物を調製する、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩＡ：
【００３８】
【化１５】
【００３９】
を有する化合物、該式ＩＩＩＡを有する化合物の互変異性体、該式ＩＩＩＡを有する化合物の塩、または該式ＩＩＩＡを有する化合物の互変異性体の塩であり、そしてＲ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である、項目１に記載の方法。
（項目５７）
Ｒ７が、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、該置換もしくは非置換のヘテロシクリル基は、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
Ｒ７は、置換もしくは非置換のＮ−アルキルピペラジニル基である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩＢ：
【００４０】
【化１６】
【００４１】
を有する化合物、該式ＩＩＩＢを有する化合物の互変異性体、該式ＩＩＩＢを有する化合物の塩、または該式ＩＩＩＢを有する化合物の互変異性体の塩である、項目１に記載の方法。
（項目６０）
上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物と乳酸とを反応させて、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の乳酸塩を提供する工程をさらに包含する、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
上記乳酸および上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、水およびエタノールの混合物中で反応される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
式ＩＩＩを有するベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物を含有する組成物であって、ここで該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩ：
【００４２】
【化１７】
【００４３】
を有する化合物であり、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１３基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＳＲ１６基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１０およびＲ１３は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１１およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１５は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；そして
Ｒ１６は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；さらに、ここで、
該組成物中のリチウムの量は、該組成物中の該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の重量を基準にして、１重量％未満である、
組成物。
（項目６３）
上記組成物中のリチウムの量は、該組成物中の上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、０．５重量％未満である、項目６２に記載の組成物。
（項目６４）
上記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、０．１重量％未満である、項目６２に記載の組成物。
（項目６５）
上記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、０．０５重量％未満である、項目６２に記載の組成物。
（項目６６）
上記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、０．０１重量％未満である、項目６２に記載の組成物。
（項目６７）
上記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、０．００５重量％未満である、項目６２に記載の組成物。
（項目６８）
上記組成物中のリチウムの量が、該組成物中の上記ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、該ベンゾイミダゾリル化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、０．００１重量％未満である、項目６２に記載の組成物。
（項目６９）
リチウムが、上記組成物中に存在していない、項目６２に記載の組成物。
（項目７０）
上記式ＩＩＩを有するベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩＢ：
【００４４】
【化１８】
【００４５】
を有する化合物である、項目６２、６４または６７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７１）
上記組成物は、上記式ＩＩＩＢを有する化合物の乳酸塩を含有する、項目７０に記載の組成物。
【００４６】
（発明の要旨）
本発明は、キノリノン化合物（例えば、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物）を合成する方法を提供する。本発明は、さらに、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、およびリチウムの量を減らした処方、およびリチウム塩の使用を必要とせず、リチウム塩を含まないこのような化合物および処方を合成する方法を提供する。
【００４７】
１局面では、本発明は、置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を合成する方法、およびこのような化合物を含有する組成物を提供する。この方法は、適切な溶媒中で、塩基のカリウム塩またはナトリウム塩の存在下にて、式Ｉを有する第一化合物と式ＩＩを有する第二化合物とを反応させる工程を包含する。第一化合物と第二化合物との反応により、置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物が生成する。いくつかの実施形態では、この方法は、適切な溶媒中で、塩基のカリウム塩の存在下にて、第一化合物と第二化合物とを反応させる工程を包含する。式Ｉおよび式ＩＩは、以下の構造：
【００４８】
【化１９】
【００４９】
を有し、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１３基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＳＲ１６基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｚは、−ＯＲ９ａ基または−ＮＲ９ｂＲ９ｃ基から選択され；
Ｒ９ａは、１個〜８個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、かつＺが−ＮＲ９ｂＲ９ｃ基であるなら、Ｒ９ａは存在せず；
Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、別個に、１個〜８個の炭素原子を有する非置換アルキル基から選択されるか、またはＺが−ＯＲ９ａ基であるなら、両方とも、存在せず；
Ｒ１０およびＲ１３は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１１およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１５は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；そして
Ｒ１６は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、この置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩを有する化合物またはその化合物の互変異性体である。式ＩＩＩは、以下の構造：
【００５１】
【化２０】
【００５２】
を有する。
【００５３】
ここで、Ｒ１〜Ｒ８およびＲ１０〜Ｒ１６は、上で記述した値を有する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、この方法は、さらに、この置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物またはその化合物の互変異性体と乳酸とを反応させる工程を包含し、ここで、この４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物または互変異性体の乳酸塩が得られる。
【００５５】
本発明のさらに他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から、明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、アミノ置換キノリノン化合物を合成する方法を提供する。このような化合物は、レセプタチロシンキナーゼのアンタゴニストとして、さらに特定すると、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβ、ｂＦＧＦおよび／またはＶＥＧＦ−ＲＴＫ機能の阻害剤として、作用する。このような化合物はまた、他のチロシンキナーゼに関連して、また、種々のセリン／スレオニンキナーゼに関連して、強力な活性を有する。本明細書中で提供した化合物は、医薬処方に処方でき、これらは、例えば、特に、毛細血管増殖を減らす組成物および方法および癌の治療で使用するために、ＶＥＧＦ−ＲＴＫの阻害剤を必要としている患者を治療する際に有用である。アミノ置換キノリノン化合物を合成する方法により、リチウムの量を減らした処方および化合物を合成することが可能となる。
【００５７】
本願全体を通じて、以下の略語および定義を使用する。
【００５８】
「ｂＦＧＦ」は、塩基性線維芽細胞増殖因子を意味する略語である。
【００５９】
「ｂＦＧＦＲ」はまた、ＦＧＦＲ１とも呼ばれ、線維芽細胞増殖因子ＦＧＦと相互作用するチロシンキナーゼを意味する略語である。
【００６０】
「ＰＤＧＦ」は、血小板由来増殖因子を意味する略語である。ＰＤＧＦは、チロシンキナーゼＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβと相互作用する。
【００６１】
「ＲＴＫ」は、レセプタチロシンキナーゼを意味する略語である。
【００６２】
「ＶＥＧＦ」は、血管内皮増殖因子を意味する略語である。
【００６３】
「ＶＥＧＦ−ＲＴＫ」は、血管内皮増殖因子レセプタチロシンキナーゼを意味する略語である。
【００６４】
一般に、水素またはＨのような特定の元素の言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、もしＲ基が水素またはＨを含むように定義されるなら、それはまた、重水素および三重水素を含む。
【００６５】
「非置換アルキル」との語句は、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を意味する。それゆえ、この語句は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を含む。この語句はまた、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含み、これには、例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）および他のもの。この語句はまた、環状アルキル基（例えば、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル））を含み、このような環は、上で定義した直鎖および分枝アルキル基で置換されている。この語句はまた、多環式アルキル基（例えば、アダマンチル、ノルボルニル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルがあるが、これらに限定されない）を含み、このような環は、上で定義した直鎖および分枝鎖アルキル基で置換されている。それゆえ、非置換アルキル基との語句は、第一級アルキル基、第二級アルキル基および第三級アルキル基を含む。非置換アルキル基は、その親化合物中の１個またはそれ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／またはイオウ原子に結合され得る。好ましい非置換アルキル基には、１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基および環状アルキル基が挙げられる。さらに好ましいこのような非置換アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有するもの、さらにより好ましくは、このような基は、１個〜５個の炭素原子を有する。最も好ましい非置換アルキル基には、１個〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基が挙げられ、これには、メチル、エチル、プロピルおよび−ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００６６】
「置換アルキル」との語句は、炭素または水素との１個またはそれ以上の結合を非水素原子または非炭素原子（以下のようなものが挙げられるが、それらに限定されない）との結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する：ハライド内のハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）；水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基のような基内の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基のような基内のイオウ原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンのような基内の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基のような基内のケイ素原子；および種々の他の基内の他のヘテロ原子。置換アルキル基には、また、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を以下のようなヘテロ原子との結合で置き換えた基が挙げられる：カルボニル基、カルボキシル基およびエステル基内の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基内の窒素。好ましい置換アルキル基には、とりわけ、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合をフッ素原子との１個またはそれ以上の結合で置き換えたアルキル基が挙げられる。置換アルキル基の一例には、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含有する他のアルキル基がある。他のアルキル基には、炭素原子または水素原子との１個またはそれ以上の結合を酸素原子との結合で置き換えた置換アルキル基が水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはヘテロシクリルオキシ基を含有するようにしたものが挙げられる。さらに他のアルキル基には、以下を有するアルキル基が挙げられる：アミン基、アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、（アルキル）（アリール）アミン基、ジアリールアミン基、ヘテロシクリルアミン基、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン基、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン基またはジヘテロシクリルアミン基。
【００６７】
「非置換アリール」との語句は、ヘテロ原子を含有しないアリール基を意味する。それゆえ、この語句には、一例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。「非置換アリール」との語句は、ナフタレンのような縮合環を含有する基を含むが、それは、トリルのようなアリール基が本明細書中では下記の置換アリール基と見なされるように、その環メンバーの１個に結合したアルキル基またはハロ基のような他の基を有するアリール基を含まない。好ましい非置換アリール基は、フェニルである。いくつかの実施形態では、非置換アリール基は、６個〜１４個の炭素原子を有する。非置換アリール基は、その親化合物中の１個またはそれ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／またはイオウ原子に結合され得る。
【００６８】
「置換アリール基」との語句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味をアリール基に関して有する。しかしながら、置換アリール基はまた、その芳香族炭素の１個が上記非炭素原子または非水素原子の１個に結合したアリール基を含み、また、そのアリール基の１個またはそれ以上の芳香族炭素が本明細書中で定義した置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基に結合したアリール基も含む。これは、アリール基の２個の炭素原子がアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の２個の原子に結合して縮合環系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を規定する結合配列を含む。それゆえ、「置換アリール」との語句には、特に、トリルおよびヒドロキシフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
「非置換アルケニル」との語句は、２個の炭素原子間に少なくとも１個の二重結合が存在していること以外は上で定義した非置換アルキル基に関して記述したものような直鎖基および分枝鎖基および環状基を意味する。例には、特に、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、非置換アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する。
【００７０】
「置換アルケニル」との語句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味を非置換アルケニル基に関して有する。置換アルケニル基には、他の炭素に二重結合した炭素に非炭素原子または非水素原子が結合したアルケニル基であって、これらの非炭素原子または非水素原子の１個が他の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合したものが挙げられる。
【００７１】
「非置換アルキニル」とは、２個の炭素原子間に少なくとも１個の三重結合が存在していること以外は上で定義した非置換アルキル基に関して記述したものような直鎖基および分枝鎖基を意味する。例には、特に、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、非置換アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する。
【００７２】
「置換アルキニル」との語句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有していた意味と同じ意味を非置換アルキニル基に関して有する。置換アルキニル基には、他の炭素に三重結合した炭素に非炭素原子または非水素原子が結合したアルキニル基であって、これらの非炭素原子または非水素原子が他の炭素への三重結合に関与していない炭素に結合したものが挙げられる。
【００７３】
「非置換ヘテロシクリル」との語句は、３個またはそれ以上の環メンバーを含有しその１個またはそれ以上がヘテロ原子（これには、Ｎ、ＯおよびＳがあるが、これらに限定されない）である単環式、二環式および多環式の環化合物を含めた芳香環化合物および非芳香環化合物の両方（例えば、キヌクリジニルがあるが、これに限定されない）を意味する。「非置換ヘテロシクリル」との語句には、縮合複素環（例えば、ベンゾイミダゾリル）が含まれるが、それは、２−メチルベンゾイミダゾリルのような化合物が置換ヘテロシクリル基であるように、その環メンバーの１個に結合したアルキル基またはハロ基のような他の基を有するヘテロシクリル基を含まない。ヘテロシクリル基の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１個〜４個の窒素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル、（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）があるが、これらに限定されない）；１個〜４個の窒素原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルがあるが、これらに限定されない）；１個〜４個の窒素原子を含有する縮合不飽和複素環基（例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルがあるが、これらに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、．１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）があるが、これらに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、モルホリニルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルなど）；１個〜３個のイオウ原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）があるが、これらに限定されない）；１個〜２個のイオウ原子および１個〜３個の窒素原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、チアゾロジニルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個のイオウ原子を含有する飽和および不飽和３員〜８員環（例えば、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランがあるが、これらに限定されない）；１個〜２個のイオウ原子および１個〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルなど）があるが、これらに限定されない）；酸素原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、フリルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環（例えば、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリルなど）があるが、これに限定されない）；酸素原子および１個〜２個のイオウ原子を含有する不飽和３員〜８員環（例えば、ジヒドロオキサチイニルがあるが、これに限定されない）；１個〜２個の酸素原子および１個〜２個のイオウ原子を含有する飽和３員〜８員環（例えば、１，４−オキサチアン）；１個〜２個のイオウ原子を含有する不飽和縮合環（例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル）；および酸素原子および１個〜２個のイオウ原子を含有する不飽和縮合複素環（例えば、ベンゾキサチイニル）。ヘテロシクリル基には、また、その環内の１個またはそれ以上のＳ原子が１個または２個の酸素原子に二重結合した上記のもの（例えば、スルホキシドおよびスルホン）が挙げられる。例えば、ヘテロシクリル基には、テトラヒドロチオフェンオキシドおよびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、５個または６個の環メンバーを含有する。さらに好ましいヘテロシクリル基には、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１個またはそれ以上のＯ原子に結合したチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソオキサゾール、フランおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００７４】
「置換ヘテロシクリル」との語句は、その環メンバーの１個が非水素原子（例えば、置換アルキル基および置換アリール基に関して上で記述したもの）に結合した非置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）を意味する。例には、特に、２−メチルベンゾイミダゾリル、５−メチルベンゾイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、Ｎ−アルキルピペラジニル基（例えば、１−メチルピペラジニル、ピペラジン−Ｎ−オキシド、Ｎ−アルキルピペラジンＮ−オキシド、２−フェノキシ−チオフェン）および２−クロロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。それに加えて、置換ヘテロシクリル基には、また、その非水素原子への結合が、置換および非置換アリール、置換および非置換アラルキル、または非置換ヘテロシクリル基の一部である炭素原子への結合であるヘテロシクリル基が挙げられる。例には、１−ベンジルピペリジニル、３−フェニルチオモルホリニル、３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジニルおよび４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジニルが挙げられる。Ｎ−アルキル置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、置換モルホリン基、およびピペラジンＮ−オキシド基（例えば、ピペラジンＮ−オキシドおよびＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシド）のような基は、いくつかの置換ヘテロシクリル基の例である。置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−アルキル置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−メチルピペラジンなど））、置換モルホリン基、ピペラジンＮ−オキシド基、およびＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシド基のような基は、Ｒ６基またはＲ７基として特に適したいくつかの置換ヘテロシクリル基の例である。
【００７５】
「非置換ヘテロシクリルアルキル」との語句は、非置換アルキル基の水素結合または炭素結合をヘテロシクリル基（これは、上で定義した）への結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。もし、メチル基の水素原子をヘテロシクリル基への結合で置き換えたなら、例えば、もし、メチルの炭素がピリジンの炭素２（ピリジンのＮに結合した炭素のうちの１個）もしくはピリジンの炭素３または４に結合しているなら、その化合物は、非置換ヘテロシクリルアルキル基である。
【００７６】
「置換ヘテロシクリルアルキル」との語句は、置換アラルキル基が非置換アラルキル基に関して有していた意味と同じ意味を非置換ヘテロシクリルアルキル基に関して有する。しかしながら、置換ヘテロシクリルアルキル基には、また、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基内のヘテロ原子（これには、例えば、ピペリジニルアルキル基のピペリジン環内の窒素原子があるが、これに限定されない）に非水素原子が結合した基が挙げられる。それに加えて、置換ヘテロシクリルアルキル基には、また、その基のアルキル部分の炭素結合または水素結合を置換および非置換アリールまたは置換および非置換アラルキル基への結合で置き換えた基が挙げられる。例には、フェニル−（ピペリジン−１−イル）−メチルおよびフェニル−（モルホリン−４−イル）−メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
「非置換アルコキシ」との語句は、水素原子への結合を他の非置換アルキル基（これは、上で定義した）の炭素原子への結合で置き換えたヒドロキシル基（−ＯＨ）を意味する。
【００７８】
「置換アルコキシ」との語句は、水素原子への結合を他の置換アルキル基（これは、上で定義した）の炭素原子への結合で置き換えたヒドロキシル基（−ＯＨ）を意味する。
【００７９】
「非置換ヘテロシクリルオキシ」との語句は、水素原子への結合を他の非置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）の環原子への結合で置き換えたヒドロキシル基（−ＯＨ）を意味する。
【００８０】
「置換ヘテロシクリルオキシ」との語句は、水素原子への結合を他の置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）の環原子への結合で置き換えたヒドロキシル基（−ＯＨ）を意味する。
【００８１】
「非置換アリールオキシアルキル」との語句は、炭素結合または水素結合を非置換アリール基（これは、上で定義した）に結合した酸素原子への結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
【００８２】
「置換アリールオキシアルキル」との語句は、アリールオキシアルキル基のアルキル基の炭素基または水素基への結合が置換アルキル基に関して上で記述した非炭素原子および非水素原子に結合された非置換アリールオキシアルキル基（これは、上で定義した）、すなわち、アリールオキシアルキル基のアリール基が置換アリール基（これは、上で定義した）であるものを意味する。
【００８３】
「非置換ヘテロシクリルオキシアルキル」との語句は、炭素結合または水素結合を非置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）に結合した酸素原子への結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
【００８４】
「置換ヘテロシクリルオキシアルキル」との語句は、ヘテロシクリルオキシアルキル基のアルキル基の炭素基または水素基への結合が置換アルキル基に関して上で記述した非炭素原子および非水素原子に結合された非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基（これは、上で定義した）、すなわち、ヘテロシクリルオキシアルキル基のヘテロシクリル基が置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）であるものを意味する。
【００８５】
「非置換ヘテロシクリルアルコキシ」との語句は、炭素結合または水素結合を親化合物に結合した酸素原子への結合で置き換え、非置換アルキル基（これは、上で定義した）の他の炭素結合または水素結合が非置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）に結合された非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
【００８６】
「置換ヘテロシクリルアルコキシ」との語句は、ヘテロシクリルアルコキシ基のアルキル基の炭素基または水素基への結合が置換アルキル基に関して上で記述した非炭素原子および非水素原子に結合された非置換ヘテロシクリルアルコキシ基（これは、上で定義した）、すなわち、ヘテロシクリルオキシアルキル基のヘテロシクリル基が置換ヘテロシクリル基（これは、上で定義した）であるものを意味する。さらに、置換ヘテロシクリルアルコキシ基には、また、その基のアルキル部分への炭素結合または水素結合が１個またはそれ以上の追加の置換および非置換複素環で置換され得る基が挙げられる。例には、ピリド−２−イルモルホリン−４−イルメチルおよび２−ピリド−３−イル−２−モルホリン−４−イルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
「非置換アルコキシアルキル」との語句は、炭素結合または水素結合を非置換アルキル基（これは、上で定義した）に結合した酸素原子への結合で置き換えた非置換アルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
【００８８】
「置換アルコキシアルキル」との語句は、アルコキシアルキル基のアルキル基および／またはアルコキシ基の炭素基または水素基への結合が置換アルキル基に関して上で記述した非炭素原子および非水素原子に結合された非置換アルコキシアルキル基（これは、上で定義した）を意味する。
【００８９】
水酸基、アミン基およびスルフヒドリル基に関連した「保護」との用語は、これらの官能基を当業者に公知の保護基（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（３版、１９９９）で示されたものであって、これらは、本明細書中で示した手順を使用して、付加または除去できる）で望ましくない反応から保護した形状を意味する。保護水酸基の例には、シリルエーテル（例えば、水酸基と試薬（例えば、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランがあるが、これらに限定されない）との反応により得られるもの）；置換メチルおよびエチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルがあるが、これらに限定されない）；エステル（例えば、ギ酸ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステルおよびトリフルオロ酢酸エステルがあるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。保護アミン基の例には、アミド（例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドおよびベンズアミド）；イミド（例えば、フタルイミドおよびジチオスクシンイミド）などが挙げられるが、これらに限定されない。保護スルフヒドリル基には、チオエーテル（例えば、Ｓ−ベンジルチオエーテルおよびＳ−４−ピコリルチオエーテル）；置換Ｓ−メチル誘導体（例えば、ヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタール）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
「薬学的に受容可能な塩」には、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸または塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウム）；およびアンモニアを包含する。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンを包含する。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、ホウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸を包含する。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を包含する。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リジンおよびオルニチンを包含する。酸性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸を包含する。
【００９１】
一般に、本発明は、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物（例えば、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物）を合成する方法を提供する。本発明は、さらに、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、およびリチウムの量を減らした処方、このような化合物および組成物を合成する方法を提供する。
【００９２】
１局面では、本発明は、置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を合成する方法、およびこのような化合物を含有する組成物を提供する。この方法は、適切な溶媒中で、塩基のナトリウム塩またはカリウム塩の存在下にて、式Ｉを有する第一化合物と式ＩＩを有する第二化合物とを反応させる工程を包含する。この方法は、適切な溶媒中で、塩基のカリウム塩の存在下にて、第一化合物と第二化合物とを反応させる工程を包含する。第一化合物と第二化合物との反応により、置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物が生成する。いくつかの実施形態では、式Ｉおよび式ＩＩは、以下の構造：
【００９３】
【化２１】
【００９４】
を有し、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１３基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＳＲ１６基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｚは、−ＯＲ９ａ基または−ＮＲ９ｂＲ９ｃ基から選択され；
Ｒ９ａは、１個〜８個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、かつＺが−ＮＲ９ｂＲ９ｃ基であるなら、Ｒ９ａは存在せず；
Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、別個に、１個〜８個の炭素原子を有する非置換アルキル基から選択されるか、またはＺが−ＯＲ９ａ基であるなら、両方とも、存在せず；
Ｒ１０およびＲ１３は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１１およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１５は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；そして
Ｒ１６は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、この置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩを有する化合物、式ＩＩＩを有する化合物の互変異性体、式ＩＩＩを有する化合物の塩、または式ＩＩＩを有する化合物の互変異性体の塩である。式ＩＩＩは、以下の構造：
【００９６】
【化２２】
【００９７】
を有し、ここで、Ｒ１〜Ｒ８およびＲ１０〜Ｒ１６は、上で記述した値を有する。
【００９８】
この方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩから選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１は、Ｆである。いくつかの特定の実施形態では、第一化合物が式ＩＡを有する化合物であるように、Ｒ１は、Ｆであり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、Ｈであり、ここで式ＩＡは、以下の構造：
【００９９】
【化２３】
【０１００】
を有する。
【０１０１】
他の実施形態では、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１個は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の一方は、ヘテロシクリル基であり、そしてＲ６またはＲ７の他方は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６またはＲ７の一方は、ヘテロシクリル基であり、これは、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の一方は、Ｎ−アルキルピペラジニル基（例えば、Ｎ−メチルピペラジニル基など）であり、いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の他方は、Ｈである。他のこのような実施形態では、Ｚは、−ＯＲ９ａ基である。従って、いくつかの実施形態では、第二化合物は、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢを有する化合物であり、そして以下の構造：
【０１０２】
【化２４】
【０１０３】
のうちの１つを有し、ここで、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９ａは、式ＩＩを有する化合物について上で記述した値を有する。
【０１０４】
いくつかのさらに他の実施形態では、第二化合物は、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢを有する化合物であり、そしてＲ５およびＲ８の両方は、第二化合物が式ＩＩＣまたは式ＩＩＤを有し、かつ以下の構造：
【０１０５】
【化２５】
【０１０６】
のうちの１つを有するように、Ｈである。
【０１０７】
この方法のいくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、直鎖アルキル基（これは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチル基から選択される）または分枝鎖アルキル基（これは、ｉ−プロピル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基から選択される）である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂまたはＲ９ｃは、メチル、エチルまたはプロピル基であり、さらに他の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂまたはＲ９ｃは、エチル基である。
【０１０８】
この方法のいくつかの実施形態では、この方法は、溶媒（例えば、ジアルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテルなどがあるが、これに限定されない）；環状エーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されない）；芳香族溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、それらの混合物など）；またはこれらの溶媒の組み合わせ）中で、第一化合物と第二化合物とを反応させる工程を包含する。他の適切な溶媒には、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が挙げられる。いくつかのこのような実施形態では、この溶媒は、テトラヒドロフランである。他の実施形態では、この溶媒は、トルエンである。いくつかの実施形態では、第一化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、約０．１０Ｍより高いかもしくは約０．１０Ｍであり、または約０．１５Ｍより高いかもしくは約０．１５Ｍである。いくつかのこのような実施形態では、第一化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．１０Ｍ〜０．３０Ｍの範囲である。いくつかのこのような実施形態では、第一化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．１５Ｍ〜０．２５Ｍの範囲である。いくつかのこのような実施形態では、第一化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．１７Ｍ〜０．２２Ｍの範囲である。いくつかのこのような実施形態では、第一化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、約０．１９Ｍである。いくつかのこのような実施形態では、第一化合物および／または第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．１５Ｍ〜０．５０Ｍの範囲である。いくつかのこのような実施形態では、第一化合物および／または第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．２０Ｍ〜０．４５Ｍの範囲である。いくつかのこのような実施形態では、第一化合物および／または第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．２５Ｍ〜０．４５Ｍの範囲である。いくつかの実施形態では、第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．１０Ｍより高い。他のこのような実施形態では、第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、約０．１５Ｍより高いのに対して、他の実施形態では、第二化合物の濃度は、約０．２０Ｍより高い。いくつかの実施形態では、第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．１５Ｍ〜０．３０Ｍの範囲である。いくつかの実施形態では、第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．１８Ｍ〜０．２６Ｍの範囲である。いくつかの実施形態では、第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、０．２０Ｍ〜０．２４Ｍの範囲である。いくつかの実施形態では、第二化合物の濃度は、第一化合物と第二化合物とが反応されるときの溶媒の量を基準にして、約０．２２Ｍである。いくつかの実施形態では、この溶媒は、この反応で使用される前に、乾燥される。いくつかのこのような実施形態では、この反応の溶媒は、０．５重量パーセント未満の水、０．２５重量パーセント未満の水、０．１重量パーセント未満の水、または０．０５重量パーセント未満の水を含有する。さらに他のこのような実施形態では、この溶媒は、重量基準で、０．０１パーセント未満の水、または０．００５パーセント未満の水を含有する。いくつかの実施形態では、この溶媒は、この反応で使用される前に、乾燥される。いくつかの実施形態では、この溶媒および第二化合物の混合物は、この塩基のナトリウム塩またはカリウム塩を加える前に、乾燥される。いくつかのこのような実施形態では、この溶媒および第二化合物の混合物は、０．５パーセント未満の水、０．２５パーセント未満の水、０．２パーセント未満の水、０．１パーセント未満の水、または０．０５パーセント未満の水（これは、カールフィッシャー分析で決定され得る）を含有する。
【０１０９】
この方法のいくつかの実施形態では、この方法は、いくつかの実施形態では、立体的な障害のある塩基であり得る、エノラートアニオンを発生するのに使用され得る塩基のナトリウムまたはカリウム塩を使用して、適切な溶媒中で、第一化合物と第二化合物とを反応させる工程を包含する。本明細書中で使用する「塩基」との用語は、それと反応するときに他の化合物を脱プロトン化する化学化合物を意味する。いくつかのこのような実施形態では、エノラートアニオンを発生するのに使用され得る塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、例えば、ＮａＨ、ＫＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ナトリウムおよびカリウムアルコキシド（例えば、ナトリウムおよびカリウムｔ−ブトキシド、プロポキシド、ｉ−プロポキシド、エトキシド、メトキシドなどがあるが、これらに限定されない）、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）、カリウムアミド（ＫＮＨ２）などのような塩基である。いくつかの実施形態では、この塩基は、ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドであり、いくつかのこのような実施形態では、この塩基は、ＴＨＦのような溶媒中のカリウムｔ−ブトキシドである。これらの実施形態のいくつかでは、この塩基は、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦで２０％）である。いくつかの実施形態では、立体的な障害のある塩基は、アミドアニオンであり、いくつかのこのような実施形態では、そのアミド窒素は、２個のトリアルキルシリル基に結合されている。いくつかのこのような実施形態では、この塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、ナトリウムまたはカリウムビス（トリアルキルシリル）アミドから選択される。いくつかのこのような実施形態では、このナトリウムまたはカリウムビス（トリアルキルシリル）アミドは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）である。いくつかの実施形態では、この方法は、さらに、適切な溶媒中にて、この塩基のナトリウムまたはカリウム塩を、第一化合物および第二化合物の混合物に加える工程を包含する。いくつかの実施形態では、この塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、第一化合物に関して、２〜４当量の量で存在しており、いくつかのこのような実施形態では、２．５〜３当量の量で存在している。さらに他の実施形態では、この塩基のナトリウムまたはカリウム塩は、第二化合物に関して、２〜４当量の量で存在しており、いくつかのこのような実施形態では、２．５〜３当量の量で存在している。いくつかの実施形態では、第二化合物は、第一化合物に関して、１〜２当量の量で存在している。いくつかのこのような実施形態では、第二化合物は、第一化合物に関して、１〜１．５当量の量で存在している。
【０１１０】
置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾールキノリノン化合物およびこのような化合物を含む組成物を合成する方法のいくつかの実施形態では、この方法は、この塩基のカリウム塩を、２０℃〜５０℃の温度で、第一化合物、第二化合物および適切な溶媒を含有する混合物に加える工程を包含する。いくつかのこのような実施形態では、この塩基のカリウム塩は、この混合物に加えられ、その混合物の温度は、その塩基のカリウム塩を最初に混合物に加えるとき、２５℃〜４５℃、３５℃〜４５℃、または３８℃〜４２℃である。いくつかの実施形態では、その内部温度は、この塩基のカリウム塩を最初に混合物に加えるとき、４０℃または約４０℃である。この内部温度は、一般に、この塩基のカリウム塩を反応混合物に加えると、６２℃または６５℃まで高まる。しかしながら、いくつかの実施形態では、この内部温度は、この塩基のカリウム塩の添加中にて、３０℃〜５２℃、３６℃〜５２℃で維持されるか、またはいくつかの実施形態では、３８℃〜５０℃で維持される。いくつかのこのような実施形態では、この塩基のカリウム塩は、２〜２０分間の時間にわたって、この混合物に加えられる。いくつかのこのような実施形態では、この塩基のカリウム塩は、３〜１０分間の時間にわたって、この混合物に加えられ、いくつかのこのような実施形態では、この塩基のカリウム塩は、５〜１０分間分間の時間にわたって、いくつかの実施形態では、５分間にわたって、この混合物に加えられる。
【０１１１】
置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾールキノリノン化合物およびこのような化合物を含む組成物を合成する方法のいくつかの実施形態では、この方法は、この塩基のナトリウム塩またはカリウム塩を、１５℃〜５０℃の温度で、第一化合物、第二化合物および適切な溶媒を含有する混合物に加える工程を包含する。いくつかのこのような実施形態では、この塩基のカリウム塩は、この混合物に加えられ、その混合物の温度は、その塩基のカリウム塩を最初に混合物に加えるとき、１５℃〜２５℃、１５℃〜２０℃、または１７℃〜２０℃である。いくつかの実施形態では、その内部温度は、この塩基のカリウム塩を最初に混合物に加えるとき、１７℃〜２０℃である。いくつかの実施形態では、この内部温度は、この塩基のカリウム塩の添加中にて、約２５℃以下で維持される。いくつかのこのような実施形態では、その反応の内部温度は、３０℃まで上げられ、この反応は、完結について、ＨＰＬＣを使用してモニターされる。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、この方法は、さらに、（ａ）反応フラスコに芳香族溶媒（例えば、トルエン）を加えて、第一化合物および第二化合物を含有する反応混合物を提供する工程；（ｂ）反応フラスコから芳香族溶媒の少なくとも一部を蒸留する工程、および（ｃ）その含水量が０．１パーセント、０．０５、０．０４パーセント、または０．０３パーセント未満になるまで（これは、カールフィッシャー分析を使用して、決定され得る）、（ａ）および（ｂ）を繰り返す工程を包含する。いくつかの実施形態では、この蒸留は、減圧下にて、行われ得る。いくつかの実施形態では、第二化合物は、（ａ）該第二化合物を適切な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエン、エタノールなど）と混合して、溶液を形成する工程；（ｂ）溶媒の少なくとも一部を除去することにより、第二化合物を濃縮する工程；（ｃ）必要に応じて、（ａ）および（ｂ）をさらに１回またはそれ以上繰り返す工程により、乾燥される。いくつかのこのような実施形態では、（ａ）および（ｂ）は、この溶媒の含水量が０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２０％未満、０．１０％未満、０．０５％未満、または０．０３％未満になるまで（これは、カールフィッシャー分析により、決定され得る）、繰り返される。いくつかの実施形態では、工程（ａ）および（ｂ）は、少なくとも４回、遂行される。いくつかの実施形態では、第二化合物は、反応容器中にて乾燥され得、所望程度の乾燥（例えば、０．２５％未満または０．２０％未満の含水量）に達したとき、第一化合物と、この塩基のカリウム塩またはナトリウム塩とは、この反応容器に加えられる。このような実施形態では、溶媒（例えば、第一化合物と第二化合物との反応で使用するのに適切なもの）は、第二化合物を乾燥するのに使用され得る。このような溶媒には、含エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦなど）および芳香族溶媒（例えば、トルエン）が挙げられる。
【０１１３】
置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物およびこのような化合物を含む組成物を合成する方法のいくつかの実施形態では、この方法は、第二化合物を第一化合物と反応させるかそれを反応容器（これは、第一化合物または適切な溶媒を含む）に加える前に、それを５．５重量パーセント未満の含水量まで乾燥する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態では、第二化合物は、５重量パーセント未満、４重量パーセント未満、３重量パーセント未満、２．５重量パーセント未満、２重量パーセント未満、１重量パーセント未満、または０．５重量パーセント未満の含水量まで乾燥される。いくつかのこのような実施形態では、第二化合物は、水和した第二化合物を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエンまたはエタノール）で混合して溶液を形成し、溶媒の除去によりその溶液を濃縮し、そして得られた組成物を加熱しつつ真空下にて乾燥することにより、乾燥され得る。いくつかのこのような実施形態では、第二化合物は、以下の工程により、乾燥される：（ａ）水和した第二化合物を有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエンまたはエタノール）と混合して、溶液を形成する工程；（ｂ）この溶媒の少なくとも一部を除去することにより、第二化合物を濃縮する工程；（ｃ）必要に応じて、工程（ａ）および（ｂ）をさらに１回またはそれ以上繰り返す工程；次いで、（ｄ）得られた組成物を、真空下にて、加熱しつつ、乾燥する工程。
【０１１４】
置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物およびこのような化合物を含む組成物を合成する方法のいくつかの実施形態では、この方法は、この塩基のナトリウム塩またはカリウム塩の存在下にて、３０分間〜３６０分間、１２０分間〜３００分間、１８０〜３００分間、１８０分間〜２７０分間、２１０分間〜２７０分間、または２１０分間〜２４０分間の範囲の時間にわたって、所望のベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を提供するのに適切な温度で、第一化合物と第二化合物とを反応させる工程を包含する。いくつかの実施形態では、第一化合物と第二化合物との反応により生成された置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の反応生成物混合物は、この反応生成物混合物を水に注ぐことにより、クエンチされる。他の実施形態では、水は、この反応生成物混合物に加えられ、それは、いくつかの実施形態では、水を加える前に、２０℃〜３５℃または２０℃〜３５℃の温度まで冷却される。いくつかの実施形態では、溶媒は、水を加えた後に、真空下にて除去され得、次いで、濾過により固形物を集める前に、追加の水が加えられる。クエンチされた反応生成物混合物は、典型的には、濾過され、そして水で洗浄されて、この４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物が提供され、いくつかの実施形態では、クエンチされた反応生成物は、濾過前に、５℃〜１０℃の温度まで冷却され得るが、これは、必要ではない。いくつかの実施形態では、集めた生成物は、真空乾燥され得、３０パーセントより高い収率、４０パーセントより高い収率、５０パーセントより高い収率、６０パーセントより高い収率、７０パーセントより高い収率、または８０パーセントより高い収率の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物が生成する。この方法のいくつかの実施形態は、さらに、以下の工程を包含する：（ａ）集めた生成物をエタノールと混合する工程；（ｂ）その含エタノール混合物を、１０分間〜１８０分間、または３０分間〜１２０分間、または約６０分間の時間にわたって、４０℃〜７８℃、または４５℃〜７８℃、または６０℃〜７８℃、または乾留温度で、加熱する工程；（ｃ）この混合物を、４０℃未満、３５℃未満、３０℃未満、または２０℃未満の温度まで冷却する工程；（ｄ）および冷却した混合物を濾過する工程。しかしながら、この混合物を濾過前に冷却する必要はない。いくつかのこのような実施形態では、濾過した生成物は、溶媒（例えば、エタノールまたは水）で洗浄され得る。得られた生成物は、加熱しつつ、例えば、真空オーブン、乾燥ピストル、ロータリーエバポレーターなどにて、真空乾燥され得る。
【０１１５】
置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物およびこのような化合物を含む組成物を合成する方法のいくつかの実施形態では、この方法は、式ＩＶを有する化合物と式Ｖを有する化合物とを反応させて、第二化合物を提供する工程を包含し、ここで、変数Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９ａは、式ＩＩを有する第二化合物に関して上で示した値を有し、そしてＸは、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であるか、または酸の共役塩基である。
【０１１６】
【化２６】
【０１１７】
いくつかのこのような実施形態では、式ＩＶを有する化合物は、式ＩＶＡ：
【０１１８】
【化２７】
【０１１９】
を有する。
【０１２０】
いくつかのこのような実施形態では、式Ｖを有する化合物は、式ＶＡ：
【０１２１】
【化２８】
【０１２２】
を有する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、式ＩＶを有する化合物は、溶媒（例えば、アルコール（例えば、エタノールがあるが、これに限定されない））中にて、３０℃〜７０℃、３５℃〜６０℃、または４０℃〜５０℃の内部温度で、４５分間〜２４０分間、６０分間〜１８０分間、または６０分間〜１２０分間の時間にわたって、式Ｖを有する化合物と反応される。いくつかの実施形態では、式ＩＶを有する化合物と式Ｖを有する化合物との反応から得られた反応生成物は、例えば、２５℃などまで冷却され、そして濾過される。他の実施形態では、この反応生成物は、濾過材（例えば、セライト）で濾過されるとき、依然として温かい。いくつかの実施形態では、この濾過材は、溶媒（例えば、エタノール）で洗浄され得、その濾液は、溶媒の除去により、濃縮され得る。次いで、濃縮した生成物は、ＨＣｌ水溶液、いくつかの実施形態では、０．３７パーセントＨＣｌ溶液、他の実施形態では、１Ｍ ＨＣｌ溶液と混合され得る。次いで、沈殿物が形成されるように、塩基（例えば、ＮａＯＨ（例えば、３０％ＮａＯＨ溶液））が一度にまたは徐々に加えられ得る。いくつかの実施形態では、この反応生成物は、水、いくつかの実施形態では、脱イオン水（これは、ｐＨに関して、中性である）と混合または溶解され得る。このような実施形態では、得られた混合物は、典型的には、約０℃まで冷却され、次いで、塩基（例えば、ＮａＯＨ）を加えることにより、塩基性にされ得る。いくつかのこのような実施形態では、そのｐＨは、２０％ＮａＯＨを加えることにより、約９．２にされる。いくつかの実施形態では、得られた混合物は、約１〜５時間、例えば、４時間などにわたって、撹拌され、次いで、濾過され、水で洗浄され、そして真空オーブンなどで乾燥される。
【０１２４】
置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物およびこのような化合物を含む組成物を合成する方法のいくつかの実施形態では、式ＶＩＡ、式ＶＩＢを有する化合物、またはそれらの混合物は、典型的には、以下で記述するように触媒的に、Ｈ２で還元されて、式ＩＶを有する化合物を生成し、ここで、変数Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式ＩＩを有する第二化合物に関して上で示した値を有する。
【０１２５】
【化２９】
【０１２６】
いくつかのこのような実施形態では、式ＶＩＡを有する化合物は、式ＶＩＣまたは式ＶＩＤを有する化合物であるか、および／または式ＶＩＢを有する化合物は、式ＶＩＥまたは式ＶＩＦを有する化合物である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、これは、いくつかの実施形態では、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６またはＲ７の一方は、式ＶＩＣ、式ＶＩＤ、式ＶＩＥおよび式ＶＩＦを有する化合物が式ＶＩＧまたは式ＶＩＨを有するように、Ｎ−アルキルピペラジニル基（例えば、Ｎ−メチルピペラジニル基）である。
【０１２７】
【化３０】
【０１２８】
【化３１】
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｈ２で還元された化合物は、式ＶＩＨを有する化合物である。他の実施形態では、Ｈ２で還元された化合物は、式ＶＩＧを有する化合物である。いくつかの実施形態では、式ＶＩＡ、式ＶＩＢを有する化合物、またはそれらの混合物は、アルコール溶媒（例えば、エタノール）中にて、遷移金属水素化触媒（例えば、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ））を使用して、Ｈ２で還元される。いくつかの実施形態では、このＰｄ／Ｃは、５パーセントＰｄ／Ｃであり、いくつかの実施形態では、このＰｄ／Ｃは、重量基準で、５０パーセントの水を有する５パーセントＰｄ／Ｃである。いくつかの実施形態では、その反応は、２５℃〜７０℃、３０℃〜６０℃、またはいくつかの実施形態では、４０℃〜５５℃または４５℃〜５５℃の内部温度で、１〜１２時間、３〜１０時間、４〜８時間、または６時間の時間にわたって、行われる。いくつかの実施形態では、還元された式ＩＶを有する化合物は、同じ反応容器中にて、さらに精製することなく、式Ｖを有する化合物と直接反応される。
【０１３０】
置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物およびこのような化合物を含む組成物を合成する方法のいくつかの実施形態では、式ＶＩＩを有する化合物は、式ＨＲ７を有する化合物またはそれらの塩と反応されて、式ＶＩＡを有する化合物を生成し、ここで、変数Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、式ＩＩを有する第二化合物に関して上で示した値を有し、そしてＹは、ＣｌまたはＦから選択される。
【０１３１】
【化３２】
【０１３２】
いくつかのこのような実施形態では、式ＶＩＩを有する化合物は、式ＶＩＩＡまたは式ＶＩＩＢを有する化合物である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、これは、いくつかの実施形態では、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ７は、ＨＲ７が以下で示した式ＨＲ７（ａ）を有するように、Ｎ−アルキルピペラジニル基（例えば、Ｎ−メチルピペラジニル基）である。
【０１３３】
【化３３】
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩを有する化合物は、７０℃〜１２０℃または８０℃〜１１０℃、または８５℃〜１０５℃、または１００℃の温度で、２時間〜２４時間、４時間〜１２時間、または６時間〜１０時間の時間にわたって、式ＨＲ７を有する化合物（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）と反応される。式ＨＲ７を有する化合物と式ＶＩＩを有する化合物との反応では、種々の適切な溶媒（例えば、エタノールがあるが、これに限定されない）が使用され得る。その反応物に溶媒（例えば、エタノール）を加えると、この反応物の固化を防止するのに役立つ。いくつかの実施形態では、この方法のいずれかの反応は、ＨＰＬＣで追跡され、そして出発物質が任意の感知できる量ではもはや存在しないと認められるまでの時間にわたって、行われる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、この置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩＡを有する化合物、式ＩＩＩＡを有する化合物の互変異性体、式ＩＩＩＡを有する化合物の塩、または式ＩＩＩＡを有する化合物の互変異性体の塩であり、そしてＲ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である。
【０１３６】
【化３４】
【０１３７】
いくつかのこのような実施形態では、Ｒ７は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、これは、置換もしくは非置換のピペリジニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ７は、置換もしくは非置換のＮ−アルキルピペラジニル基（例えば、Ｎ−メチルピペラジニル基、Ｎ−エチルピペラジニル基またはＮ−プロピルピペラジニル基）である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、この置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩＢを有する化合物、式ＩＩＩＢを有する化合物の互変異性体、式ＩＩＩＢを有する化合物の塩、または式ＩＩＩＢを有する化合物の互変異性体の塩である。
【０１３９】
【化３５】
【０１４０】
いくつかの実施形態では、この方法は、さらに、この置換もしくは非置換の４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物またはその化合物の互変異性体と乳酸とを反応させる工程を包含し、ここで、この４−アミノ−３−ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物または互変異性体の乳酸塩が得られる。いくつかのこのような実施形態では、式ＩＩＩＢを有する化合物またはそれらの互変異性体は、乳酸と反応されて、この化合物または互変異性体の乳酸塩を生成する。いくつかのこのような実施形態では、この化合物または互変異性体は、水およびエタノール中にて、Ｄ，Ｌ−乳酸と反応され、そのモノ乳酸塩は、結晶性固形物として、生成される。
【０１４１】
第一化合物と第二化合物との反応において、リチウム塩（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）ではなく、塩基のナトリウム塩またはカリウム塩（例えば、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドがあるが、これらに限定されない）を使用すると、リチウムの量を減らした組成物（これは、いくつかの実施形態では、リチウムを全く含有し得ない）を生成する方法が得られる。さらに、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基を使用すると、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の収率が高くなる。結果的に、いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩを有するベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物を含有する組成物を提供し、ここで、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩを有する化合物である：
【０１４２】
【化３６】
【０１４３】
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１０基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＲ１３基、−ＮＲ１４Ｒ１５基、−ＳＲ１６基、置換もしくは非置換の第一級、第二級もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１０およびＲ１３は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１１およびＲ１４は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１２およびＲ１５は、同一であっても異なっていてもよく、そして別個に、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；そして
Ｒ１６は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；さらに、ここで、
この組成物中のリチウムの量は、該組成物中の該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の重量を基準にして、１重量％未満である。
【０１４４】
本明細書中で提供した組成物のいくつかの実施形態では、その組成物中のリチウムの量は、その組成物中のこのベンゾイミダゾリルキノリノン化合物、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の塩、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の互変異性体の塩、またはそれらの混合物の重量を基準にして、０．５重量パーセント未満、０．１重量パーセント未満、０．０５重量パーセント未満、０．０１重量パーセント未満、０．００５重量パーセント未満、または０．００１パーセント未満である。本明細書中で提供された組成物のいくつかのこのような実施形態では、リチウムは、この組成物では、全く存在していない。いくつかの実施形態では、この組成物は、このベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の重量を基準にして、１パーセント未満、０．０５パーセント未満、または０．０１％未満のスキーム１で示した非環化中間体を有する。
【０１４５】
本明細書中で提供した組成物のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩを有するベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式ＩＩＩＢ：
【０１４６】
【化３７】
【０１４７】
を有する化合物である。
【０１４８】
ヘテロシクリル基を含む種々の基では、このヘテロシクリル基は、種々の様式で結合され得る。例えば、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基（ここで、ｑは、０、１、２、３または４から選択される）では、このヘテロシクリル基は、種々の環員を介して、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）の−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ基のメチレン炭素に結合され得る。非限定的な例（ここで、ｑは、１であり、そしてヘテロシクリル基は、テトラヒドロフランである）として、この基は、式−ＯＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロフラニル）で表わすことができ、これは、以下の２つの構造：
【０１４９】
【化３８】
【０１５０】
に相当し、ここで、構造ＶＩＩＩは、−ＯＣＨ２ＣＨ２（２−テトラヒドロフラニル）基と呼ぶことができる基を表わし、そして構造ＩＸは、−ＯＣＨ２ＣＨ２（３−テトラヒドロフラニル）基と呼ぶことができる基を表わす。このヘテロシクリル基がＮ−含有複素環（例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジンがあるが、これらに限定されない）である場合、この複素環は、このＮ−含有複素環内の環炭素原子または窒素原子を介して、そのメチレン炭素に結合できる。これらの両方が好ましい。−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基について、このヘテロシクリル基がピペリジンであり、そしてｑが２である場合、以下の構造が可能であり、好ましい：
【０１５１】
【化３９】
【０１５２】
。
【０１５３】
構造Ｘは、−Ｏ（ＣＨ２）３（Ｎ−ピペリジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）３（１−ピペリジニル）基の一例である。構造ＸＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３−（２−ピペリジニル）基の一例である。構造ＸＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３（３−ピペリジニル）基の一例である。構造ＸＩＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３（４−ピペリジニル）基の一例である。−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基について、このヘテロシクリル基がピペラジンであり、そしてｑが１である場合、以下の構造が可能であり、好ましい：
【０１５４】
【化４０】
【０１５５】
。
【０１５６】
構造ＸＩＶは、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−ピペラジニル）基の一例であり、そして構造ＸＶは、−Ｏ（ＣＨ２）２（１−ピペラジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−ピペラジニル）基の一例である。−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基について、このヘテロシクリル基がモルホリンであり、そしてｑが１である場合、以下の構造が可能であり、好ましい：
【０１５７】
【化４１】
【０１５８】
。
【０１５９】
構造ＸＶＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（３−モルホリニル）基の一例であり、構造ＸＶＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（４−モルホリニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−モルホリニル）基の一例であり、そして構造ＸＶＩＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−モルホリニル）基の一例である。この基がピロリジンであり、そしてｑが１である場合、利用可能な構造には、−Ｏ（ＣＨ２）２（１−ピロリジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−ピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−ピロリジニル）、および−Ｏ（ＣＨ２）２（３−ピロリジニル）が挙げられることが認められる。
【０１６０】
スキーム１は、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の１化合物を合成する１つの代表的な合成経路を描写しているが、これは、いずれの様式でも、本発明を限定するとは解釈されない。以下で示すように、第一化合物と第二化合物との反応は、非環化中間体を経由して進行すると考えられている。しかしながら、これは、いずれの様式でも、本発明を限定しないと理解される。式ＩＩＩを有する得られた化合物（これは、この中間体を環化すると生成する）のカリウム塩は、溶解度が低いことが分かり、その結果、その反応物から、生成物の沈殿物が生じる。これは、ＫＨＭＤＳのようなカリウム塩ではなくＬｉＨＭＤＳのようなリチウム塩を使用したときには沈殿が認められないことを考えると、驚くべき予想外のことであった。リチウム塩ではなくカリウム塩を使用すると、特に、カリウムアルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）のような塩基を使用するとき、スキーム１で示すように、式ＩＩＩを有する化合物（例えば、式ＩＩＩＢを有する化合物）が非常に高い収率で得られる。第一化合物と第二化合物との反応により、また、この反応を含水量が低い溶媒および反応物を使って行ったとき、式ＩＩＩを有する化合物が著しく高い収率で得られることが分かった。例えば、この収率は、第二化合物を本明細書中で記述したように（例えば、無水エタノールとの共沸蒸発により、または反応容器中にて、ＴＨＦを繰り返し加え、続いて、蒸留することにより）乾燥したとき、著しく改善されることが分かった。式ＶＩを有する化合物（例えば、式ＶＩＨを有する化合物（これは、Ｎ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）と式ＶＩＩを有する化合物との反応により、生成される））の収率は、その温度を低くして式ＨＲ７を有する化合物の量を式ＶＩを有する化合物に関して増やしたとき、高くなった。規模を拡大している間、この反応の温度を低くし、その反応物は、エタノールで希釈された。例えば、この反応が９０℃〜１００℃の温度で行われ、式ＨＲ７を有する化合物（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）が、式ＶＩを有する化合物（例えば、５−クロロ−２−ニトロアニリン）の量に関して、２．５当量より多い量で存在していたとき、良好な収率が得られた。いくつかのこのような実施形態では、式ＨＲ７を有する化合物は、式ＶＩを有する化合物の量に関して、２．８当量より多い量、２．９当量より多い量、３．０当量より多い量、または２．５〜５当量の量で、存在している。
【０１６１】
（スキーム１）
【０１６２】
【化４２】
【０１６３】
スキーム２は、式ＶＡを有する化合物を合成する方法を描写しており、そして本発明の方法の一般的な適用を示す。当業者は、置換もしくは非置換のジアミノベンゼンおよび置換もしくは非置換のアントラニロニトリルを選択することによって、式ＩＩＩを有する多種多様な化合物を合成することが可能であることを理解する。当業者はまた、特定の基が最終環化反応のために標準的な保護基を使用して保護する必要があることを理解する。これらの極めて汎用性のある合成経路によって、式ＩＩＩを有する多くの化合物を、非常に収束性で効率的な合成経路で容易に調製することが可能となる。
【０１６４】
（スキーム２）
【０１６５】
【化４３】
【０１６６】
このように一般的に記述された本発明は、以下の実施例（これらは、例として提供されており、本発明を限定するとは解釈されない）を参照することにより、さらに容易に理解される。以下の文献の内容（文献中の実施例を含めて）は、それが本明細書中で十分に示されているごとく、全ての目的のために、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。米国特許第６，６０５，６１７号；米国特許公開第２００４／００９２５３５号（これは、２００３年８月１９日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４０５，７２９号（これは、２００２年８月２３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２６，１０７号（これは、２００２年１１月１３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２６，２２６号（これは、２００２年１１月１３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２６，２８２号（これは、２００２年１１月１３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４２８，２１０号（これは、２００２年１１月２１日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４６０，３２７号（これは、２００３年４月３日に出願された）；米国仮特許出願第 号（これは、２００３年４月３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４６０，４９３号（これは、２００３年４月３日に出願された）；米国仮特許出願第６０／４７８，９１６号（これは、２００３年６月１６日に出願された）；および米国仮特許出願第６０／４８４，０４８号（これは、２００３年７月１日に出願された）、および米国仮特許出願第６０／５１７，９１５号（これは、２００３年１１月７日に出願された）。
【実施例】
【０１６７】
実施例では、以下の略語を使用する：
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｈ２Ｏ：水
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎ２：窒素
ＴＢＭＥ：ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例化合物の命名法は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手できるＡＣＤ Ｎａｍｅバージョン５．０７ソフトフェア（２００１年１１月１４日）、Ｃｈｅｍｌｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．から入手できるＣｈｅｍｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ ＮａｍＥｘｐｅｒｔ＋Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｏｒ（商標）ブライドソフトウェア、およびＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａソフトウェアパッケージバージョン７．０（これは、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）から入手できる）で入手できるＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２を使用して、提供した。化合物および出発物質の一部は、標準的なＩＵＰＡＣ命名法を使用して、命名した。
【０１６８】
種々の出発物質は、業者から得られ、また、当業者に公知の方法により調製され得る。
【０１６９】
（実施例１）
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの合成
手順Ａ
【０１７０】
【化４４】
【０１７１】
５−クロロ−２−ニトロアニリン（５００ｇ、２．８９８ｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（８７１ｇ、８．６９３ｍｏｌ）を２０００ｍＬフラスコ（これには、冷却器を取り付けた）に入れ、そしてＮ２でパージした。このフラスコを、１００℃で、油浴に入れ、そしてＨＰＬＣで決定したとき５−クロロ−２−ニトロアニリンが完全に反応するまで（典型的には、一晩）、加熱した。ＨＰＬＣにより５−クロロ−２−ニトロアニリンの消失を確認した後、その反応混合物を、機械撹拌しつつ、室温の水２５００ｍＬに直接注いだ（依然として、温かい）。得られた混合物を、室温に達するまで撹拌し、次いで、濾過した。そのようにして得た黄色固形物を水１０００ｍＬに加え、そして３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固形物をＴＢＭＥ（５００ｍＬ、２×）で洗浄し、次いで、ラバーダムを使用して、１時間真空乾燥した。得られた固形物を乾燥トレイに移し、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一定重量になるまで乾燥して、黄色粉末として、６７０ｇ（９７．８％）の表題化合物を得た。
【０１７２】
（手順Ｂ）
四ッ口５０００ｍＬ丸底フラスコ（これには、オーバーヘッド攪拌機、冷却器、ガス入口、滴下漏斗および温度計プローブを取り付けた）に、５−クロロ−２−ニトロアニリン（３０８．２ｇ、１．７９ｍｏｌ）を加えた。次いで、このフラスコをＮ２でパージした。この反応フラスコに、撹拌しつつ、１−メチルピペラジン（７５８．１ｇ、８４０ｍＬ、７．５７ｍｏｌ）および２００プルーフ（ｐｒｏｏｆ）エタノール（５０８ｍＬ）を加えた。このフラスコをＮ２で再度パージし、その反応物をＮ２下にて維持した。このフラスコを、加熱マントルにて、９７℃（＋／−５℃）の内部温度まで加熱し、そしてＨＰＬＣで決定したとき反応が完結するまで（典型的には、約４０時間）、その温度で維持した。この反応が完結した後、加熱を停止し、その反応物を、撹拌しつつ、約２０℃〜２５℃の内部温度まで冷却し、そして２〜３時間撹拌した。沈殿が既に起こっていなければ、その反応混合物に、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの種結晶（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌している反応混合物に、内部温度を約２０℃〜３０℃の範囲の温度で維持しつつ、約１時間にわたって、水（２，４５０ｍＬ）を加えた。水の添加が完了した後、得られた混合物を、２０℃〜３０℃の温度で、約１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、このフラスコおよび濾過ケーキを、水（３×２．５６Ｌ）で洗浄した。その山吹色固形生成物を、真空下にて、約５０℃で、真空オーブン中にて、４１６ｇ（収率９８．６％）の一定重量まで乾燥した。
【０１７３】
（手順Ｃ）
四ッ口１２Ｌ丸底フラスコ（これには、オーバーヘッド攪拌機、冷却器、ガス入口、滴下漏斗および温度計プローブを取り付けた）に、５−クロロ−２−ニトロアニリン（４０１ｇ、２．３２ｍｏｌ）を加えた。次いで、このフラスコをＮ２でパージした。この反応フラスコに、撹拌しつつ、１−メチルピペラジン（９７７ｇ、１．０８Ｌ、９．７５ｍｏｌ）および１００％エタノール（６５０ｍＬ）を加えた。このフラスコをＮ２で再度パージし、その反応物をＮ２下にて維持した。このフラスコを、加熱マントルにて、９７℃（＋／−５℃）の内部温度まで加熱し、そしてＨＰＬＣで決定したとき反応が完結するまで（典型的には、約４０時間）、その温度で維持した。この反応が完結した後、加熱を停止し、その反応物を、撹拌しつつ、約８０℃の内部温度まで冷却し、内部温度を８２℃（＋／−３℃）で維持しつつ、その混合物に、滴下漏斗を経由して、１時間にわたって、水（３．１５Ｌ）を加えた。水の添加が完了した後、加熱を停止し、その反応混合物を、４時間以上にわたって、２０〜２５℃の内部温度まで冷却した。次いで、この反応混合物を、２０〜３０℃の内部温度で、さらに１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、このフラスコおよび濾過ケーキを、水（１×１Ｌ）、５０％エタノール（１×１Ｌ）および９５％エタノール（１×１Ｌ）で洗浄した。その山吹色固形生成物を乾燥パンに入れ、そして真空下にて、約５０℃で、真空オーブン中にて、５４６ｇ（収率９９％）の一定重量まで乾燥した。
【０１７４】
（実施例２）
［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルの合成
【０１７５】
【化４５】
【０１７６】
（手順Ａ）
５０００ｍＬの四ッ口フラスコに、攪拌機、温度計、冷却器およびガス入口／出口を取り付けた。装備したフラスコに、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン２６５．７ｇ（１．１２ｍｏｌ．１．０当量）および２００プルーフＥｔＯＨ（２１２５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を、１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。次に、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ ｗ／ｗ）２０．０ｇを加えた。その反応物を、この混合物にＨ２を泡立たせつつ、４０〜５０℃（内部温度）で、激しく撹拌した。この反応を、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの消失について、ＨＰＬＣで毎時間モニターした。典型的な反応時間は、６時間であった。
【０１７７】
この反応物から全ての５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンが消失した後、その溶液を、１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。次に、固形物として、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩４４０．０ｇ（２．２５ｍｏｌ）を加えた。その反応物を、４０〜５０℃（内部温度）で、この反応が完結するまで、撹拌した。この反応は、このジアミノ化合物の消失をＨＰＬＣで追跡することにより、モニターした。典型的な反応時間は、１〜２時間であった。この反応が完結した後、それを室温まで冷却し、そしてセライト濾過材のパッドで濾過した。このセライト濾過材を無水ＥｔＯＨ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、その濾液を減圧下にて濃縮して、濃厚な褐色／橙色油状物を得た。得られた油状物を、０．３７％ＨＣｌ溶液８５０ｍＬに吸収させた。次いで、固形ＮａＯＨ（２５ｇ）を一度に加えると、沈殿が形成された。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、濾過した。その固形物をＨ２Ｏ（２×４００ｍＬ）で洗浄し、そして５０℃で、真空オーブン中にて、乾燥して、淡黄色粉末として、２５１．７ｇ（７４．１％）の［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルを得た。
【０１７８】
（手順Ｂ）
５０００ｍＬのジャケット付き四ッ口フラスコに、機械攪拌機、冷却器、温度計プローブ、ガス入口およびオイルバブラーを取り付けた。装備したフラスコに、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン３００ｇ（１．２７ｍｏｌ）および２００プルーフＥｔＯＨ（２４００ｍＬ）を充填した（この反応は、９５％エタノールを使って行い得、行い、この反応には、２００プルーフＥｔＯＨを使用する必要はない）。得られた溶液を撹拌し、そして１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。次に、この反応フラスコに、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ ｗ／ｗ）２２．７ｇを加えた。反応容器を、１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。Ｎ２でパージした後、反応容器を、フラスコを通ってＨ２のゆっくりではあるが一定の流れを維持することにより、Ｈ２でパージした。その反応物を、この混合物にＨ２を泡立たせつつ、４５〜５５℃（内部温度）で、ＨＰＬＣで決定したとき５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンが完全に消費されるまで、撹拌した。典型的な反応時間は、６時間であった。
【０１７９】
この反応物から全ての５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンが消失した後、その溶液を、１５分間にわたって、Ｎ２でパージした。このジアミン中間体は、空気に感受性であるので、空気に晒さないように注意した。その反応混合物に、約３０分間にわたって、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩５００ｇ（２．５６ｍｏｌ）を加えた。この反応物を、４５〜５５℃（内部温度）で、Ｎ２下にて、ＨＰＬＣで決定したときジアミンが完全に消費されるまで、撹拌した。典型的な反応時間は、約２時間であった。この反応が完結した後、その反応物を、温めつつ、セライトのパッドで濾過した。次いで、この反応フラスコおよびセライトを、２００プルーフＥｔＯＨ（３×２８５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を、５０００ｍＬのフラスコ中にて、合わせた。真空下にて、約３３００ｍＬのエタノールを除去すると、橙色油状物が生成した。得られた油状物に、水（５３０ｍＬ）、次いで、１Ｍ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌した。得られた溶液を激しく撹拌し、この間、そのｐＨを９と１０の間に維持しつつ内部温度を約２５〜３０℃で維持して、約２０分間にわたって、３０％ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加えた。内部温度を約２０〜２５℃で維持しつつ、得られた懸濁液を約４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、その濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。集めた固形物を、５０℃で、真空下にて、真空オーブン中で、一定重量まで乾燥して、淡黄色粉末として、３４５．９ｇ（９０．１％）の［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルを得た。代替ワークアップ手順にて、これらの濾液を合わせ、そして真空下にて、少なくとも約９０％が除去されるまで、エタノールを除去した。次いで、得られた油状物に、中性ｐＨで、水を加え、その溶液を、約０℃まで冷却した。次いで、急速に撹拌しつつ、２０％ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加えて、そのｐＨを９．２までにした（ｐＨメーターで読み取り）。次いで、得られた混合物を濾過し、そして上記のように乾燥した。代替ワークアップ手順により、９７％程度の高い収率で、淡黄褐色から淡黄色の生成物が得られた。
【０１８０】
（実施例３）
（［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルの含水量を減らす方法）
［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（１２０．７グラム）（これは、予めワークアップし、そして約８〜９％のＨ２Ｏの含水量まで乾燥した）を２０００ｍＬ丸底フラスコに入れ、そして無水エタノール（５００ｍＬ）に溶解した。その琥珀色溶液を、全ての溶媒が除去されるまで、加熱しつつ、ロータリーエバポレーターを使用して、濃厚油状物に濃縮した。この手順を、さらに２回繰り返した。そのように得た濃厚油状物をこのフラスコに残し、そして真空オーブンに入れて、５０℃で、一晩加熱した。カールフィッシャー分析結果により、５．２５％の含水量が明らかとなった。この方法により得られた低い含水量により、実施例４の手順において、高い収率が得られた。この乾燥工程には、エタノールに代えて、トルエンおよびＴＨＦのような他の溶媒が使用され得る。
【０１８１】
（実施例４）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
（手順Ａ）
【０１８２】
【化４６】
【０１８３】
［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（２５０ｇ、８２０ｍｍｏｌ）（これは、上記のようにして、エタノールで乾燥した）を、５０００ｍＬのフラスコ（これには、冷却器、機械攪拌機、温度計プローブを取り付けた）中にて、ＴＨＦ（３８００ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴンでパージした。その溶液に、２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（９５．３ｇ、７００ｍｍｏｌ）を加え、内部温度を４０℃まで上げた。全ての固形物が溶解して溶液の温度が４０℃に達した後、５分間にわたって、固形ＫＨＭＤＳ（３７６．２ｇ、１８９０ｍｍｏｌ）を加えた。このカリウム塩基の添加が完了した後、不均一黄色溶液が得られ、内部温度を６２℃まで上げた。６０分後、内部温度を４０℃まで下げ、その反応は、ＨＰＬＣにより、完結したと判明した（出発物質または非環化中間体は、存在しなかった）。次いで、濃厚反応混合物をＨ２Ｏ（６０００ｍＬ）に注ぐことによりクエンチし、得られた混合物を、室温に達するまで、撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、濾過パッドを水（１０００ｍＬ ２×）で洗浄した。山吹色固形物を乾燥トレイに入れ、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一晩乾燥して、１５５．３ｇ（４７．９％）の所望の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１８４】
（手順Ｂ）
５０００ｍＬのジャケット付き四ッ口フラスコ（これには、蒸留装置、温度計プローブ、Ｎ２ガス入口、滴下漏斗および機械攪拌機を備え付けた）。この反応器に、［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（１７３．０ｇ、５７０ｍｍｏｌ）を充填し、そして１５分間にわたって、Ｎ２をパージした。次いで、このフラスコに、撹拌しつつ、乾燥ＴＨＦ（２６００ｍＬ）を充填した。全ての固形物が溶解した後、必要なら加熱して、蒸留により溶媒を除去した（真空または大気圧（温度を高くすると、水の除去を促進する））。溶媒１０００ｍＬを除去した後、蒸留を停止し、その反応物をＮ２でパージした。次いで、反応容器に、乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）を加え、全ての固形物が溶解したとき、さらに１０００ｍＬの溶媒が除去されるまで、蒸留（真空または大気圧）を再度行った。乾燥ＴＨＦを加えて溶媒を除去するというこの工程を少なくとも４回繰り返し（最初の３回の蒸留では、溶媒の４０％しか除去されなかったのに、４回目の蒸留では、溶媒の６０％が除去された）、その後、カールフィッシャー分析のために、試料１ｍＬを取り出して、含水量を決定した。もし、この分析により、この試料が０．２０％未満の水を含有していたなら、次の段落のように、反応を継続した。しかしながら、もし、この分析により、０．２０％より多い水が明らかとなったなら、０．２０％未満の含水量に達するまで、上記乾燥工程を継続した。
【０１８５】
先の段落で記述した手順を使用して、約０．２０％以下の含水量に達した後、蒸留装置を還流冷却器に取り替え、その反応物に、２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（６６．２ｇ、４７０ｍｍｏｌ）（いくつかの手順では、０．９５当量を使用する）を充填した。次いで、この反応物を、３８〜４２℃の内部温度まで加熱した。内部温度が３８〜４２℃に達した後、添加中に内部温度を約３８〜５０℃で維持しつつ、この反応物に、滴下漏斗を経由して、５分間にわたって、ＫＨＭＤＳ溶液（１３１３ｇ、１．３２ｍｏｌ、ＴＨＦ中で２０％ＫＨＭＤＳ）を加えた。このカリウム塩基の添加が完了したとき、この反応物を、内部温度を３８〜４２℃で維持しつつ、３．５〜４．５時間撹拌した（いくつかの例では、３０〜６０分間撹拌し、その反応は、この時間内に完結し得る）。次いで、この反応物の試料を取り出し、そしてＨＰＬＣで分析した。もし、この反応が完結していなかったなら、このフラスコに、５分間にわたって、ＫＨＭＤＳ溶液を追加し、その反応物を、３８〜４２℃で、４５〜６０分間撹拌した（追加したＫＨＭＤＳ溶液の量は、以下のように決定した：もし、ＩＰＣ比が＜３．５０であるなら、１２５ｍＬを加えた；もし、１０．０≧ＩＰＣ比≧３．５０であるなら、５６ｍＬを加えた；もし、２０．０≧ＩＰＣ比≧１０．０であるなら、３０ｍＬを加えた。このＩＰＣ比は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン）に相当する面積を非環化中間体に相当する面積で割った値に等しい）。一旦、この反応が完結すると（ＩＰＣ比＞２０）、反応器を２５〜３０℃の内部温度まで冷却し、内部温度を２５〜３５℃で維持しつつ、反応器に、１５分間にわたって、水（３５０ｍＬ）を充填した（１つの代案では、この反応は、４０℃で行い、５分間以内に水を加える。より急速なクエンチにより、長時間にわたって形成される不純物の量が減る）。次いで、還流冷却器を蒸留装置に取り替え、そして必要なら加熱して、蒸留（真空または大気圧）により、溶媒を除去した。１５００ｍＬの溶媒を除去した後、蒸留を停止し、その反応物をＮ２でパージした。次いで、内部温度を２０〜３０℃で維持しつつ、この反応フラスコに、水（１６６０ｍＬ）を加えた。次いで、その反応混合物を、２０〜３０℃で、３０分間撹拌した後、５〜１０℃の内部温度まで冷却し、次いで、１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、このフラスコおよび濾過ケーキを水（３×６５０ｍＬ）で洗浄した。そのように得られた固形物を、真空下にて、５０℃で、真空オーブン中にて一定重量まで乾燥して、黄色粉末として、１０３．９ｇ（収率４２．６％）の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１８６】
（手順Ｃ）
【０１８７】
【化４７】
【０１８８】
１２Ｌの四ッ口フラスコ（これには、加熱マントルを設置し、そして冷却器、機械攪拌機、ガス入口および温度計プローブを取り付けた）に、［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（６０８ｇ、２．０１ｍｏｌ）（乾燥した）および２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（２７４ｇ、２．０１ｍｏｌ）を充填した。この反応容器をＮ２でパージし、そして撹拌しつつ、その反応混合物に、トルエン（７．７Ｌ）を充填した。反応容器を再度Ｎ２でパージし、そしてＮ２下にて維持した。この混合物の内部温度を、６３℃（＋／−３℃）の温度に達するまで、上げた。この混合物の内部温度を６３℃（＋／−３℃）で維持し、その間、減圧下にて（３８０＋／−１０ｔｏｒｒ、蒸留ヘッドｔ＝４０℃（＋／−１０℃））、フラスコから、約２．６Ｌのトルエンを蒸留した（カールフィッシャー分析を使用して、この混合物中の含水量を調べた。もし、この含水量が０．０３％より高いなら、２．６Ｌのトルエンを追加し、そして蒸留を繰り返した。０．０３％未満の含水量に達するまで、この工程を繰り返した）。０．０３％未満の含水量に達した後、加熱を停止し、その反応物を、Ｎ２下にて、１７〜１９℃の内部温度まで冷却した。次いで、この反応物に、Ｎ２下にて、その反応物の内部温度が２０℃未満で保たれる速度で、ＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中で２０％；３．３９ｋｇ、６．０４モルのカリウムｔ−ブトキシド）を加えた。このカリウムｔ−ブトキシドの添加が完了した後、その反応物を、２０℃未満の内部温度で、３０分間撹拌した。次いで、温度を２５℃まで上げ、この反応物を、少なくとも１時間撹拌した。次いで、温度を３０℃まで上げ、その反応物を、少なくとも３０分間撹拌した。この反応は、完結について、出発物質の消費を調べるＨＰＬＣを使用して、モニターした（典型的には、２〜３時間で、両方の出発物質が消費された（％ＨＰＬＣにより、０．５面積％未満））。もし、この反応が２時間後に完結しなかったなら、カリウムｔ−ブトキシド０．０５当量を一度に追加し、ＨＰＬＣにより反応が完結したことを示されるまで、この工程を繰り返した。この反応が完結した後、撹拌した反応混合物に、水６５０ｍＬを加えた。次いで、その反応物を５０℃の内部温度まで温め、この反応混合物から、減圧下にて、ＴＨＦを蒸留した（約３Ｌの容量）。次いで、滴下漏斗を使用して、この反応混合物に、水（２．６Ｌ）を滴下して加えた。次いで、その混合物を室温まで冷却し、そして少なくとも１時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、濾過ケーキを、水（１．２Ｌ）、７０％エタノール（１．２Ｌ）および９５％エタノール（１．２Ｌ）で洗浄した。山吹色固形物を乾燥トレイに入れ、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一定重量が得られるまで乾燥して、６７４ｇ（８５．４％）の所望の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１８９】
（実施例５）
（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オンの精製）
３０００ｍＬの四ッ口フラスコ（これには、冷却器、温度計プローブ、Ｎ２ガス入口および機械攪拌機を取り付けた）を、加熱マントルに入れた。次いで、フラスコに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０１．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を充填し、その黄色固形物を９５％エタノール（１０００ｍＬ）に懸濁し、そして撹拌した。いくつかの場合、８：１の溶媒比を使用する。次いで、この懸濁液を、約１時間にわたって、撹拌しつつ、穏やかな還流状態（約７６℃の温度）まで加熱した。次いで、その反応物を、還流しつつ、４５〜７５分間撹拌した。この時点で、フラスコから熱を除き、その懸濁液を、２５〜３０℃の温度まで冷却した。次いで、この懸濁液を濾過し、濾過パッドを水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、その黄色固形物を乾燥トレイに入れ、そして真空オーブン中にて、５０℃で、一定重量が得られるまで（典型的には、１６時間）乾燥して、黄色粉末として、９７．２ｇ（９６．２％）の精製生成物を得た。
【０１９０】
（実施例６）
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の調製
【０１９１】
【化４８】
【０１９２】
３０００ｍＬの四ッ口ジャケット付きフラスコに、冷却器、温度計プローブ、Ｎ２ガス入口および機械攪拌機を取り付けた。この反応容器を、少なくとも１５分間にわたって、Ｎ２でパージし、次いで、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（４８４ｇ、１．２３ｍｏｌ）を充填した。Ｄ，Ｌ−乳酸（２４３．３ｇ、１．７２ｍｏｌのモノマー−以下の段落を参照のこと）、水（３３９ｍＬ）およびエタノール（１２１１ｍＬ）の溶液を調製し、次いで、この反応フラスコに充填した。中程度の速度で撹拌を開始し、その反応物を、６８〜７２℃の内部温度まで加熱した。この反応物の内部温度を、６８〜７２℃で、１５〜４５分間維持し、次いで、加熱を停止した。得られた混合物を、１０〜２０ミクロンのフリットで濾過して、１２Ｌのフラスコに、濾液を集めた。この１２Ｌフラスコに、内部温度ブローブ、還流冷却器、滴下漏斗、ガス入口／出口およびオーバーヘッド攪拌機を取り付けた。次いで、この濾液を、中程度の速度で撹拌し、そして還流状態まで加熱した（約７８℃の内部温度）。穏やかな還流を維持しつつ、このフラスコに、約２０分間にわたって、エタノール（３，５９６ｍＬ）を充填した。次いで、反応フラスコを、１５〜２５分間以内に、約６４〜７０℃の範囲の内部温度まで冷却し、この温度を、約３０分間維持した。反応器を、結晶について調べた。もし、結晶が存在していなかったら、このフラスコに、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の結晶（４８４ｍｇ、０．１ｍｏｌｅ％）を加え、その反応物を、６４〜７０℃で、３０分間撹拌した後、結晶について、このフラスコを調べた。一旦、結晶が存在すると、撹拌を低速に落とし、その反応物を、６４〜７０℃で、さらに９０分間撹拌した。次いで、この反応物を、約２時間にわたって、約０℃まで冷却し、得られた混合物を、２５〜５０ミクロンのフリット付きフィルターで濾過した。反応器をエタノール（４８４ｍＬ）で洗浄し、内部温度が約０℃になるまで、撹拌した。この冷エタノールを使用して、濾過ケークを洗浄し、この手順を、さらに２回繰り返した。集めた固形物を、５０℃、真空中で、真空オーブン中にて、一定重量まで乾燥して、５１０．７ｇ（８５．７％）の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの結晶性黄色乳酸塩を得た。ラバーダムまたは不活性条件は、典型的には、この濾過工程中にて、使用した。乾燥固形物は、あまり吸湿性には見えないもの、この湿潤濾過ケーキは、水を捕捉して粘着性になる傾向がある。この湿潤濾過ケーキが大気に長く晒されないように、注意を払った。
【０１９３】
市販の乳酸は、一般に、約８〜１２％ｗ／ｗの水を含有し、そして単量体状乳酸に加えて、ダイマーおよびトリマーを含有する。乳酸ダイマーとモノマーとの比は、一般に、約１．０：４．７である。市販等級の乳酸は、先の段落で記述した工程において、その反応混合物からモノ乳酸塩が優先的に沈殿するので、使用され得る。
【０１９４】
本発明による有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることが理解できるはずである。本明細書内の化学構造が一度に可能な互変異性形状の１つを表わし得るにすぎないので、本発明は、描写した構造のいずれの互変異性形状も包含することが理解できるはずである。
【０１９５】
例えば、式ＩＩＩＢを有する化合物は、１つの互変異性体である互変異性体ＩＩＩＢａで、以下で示される：
【０１９６】
【化４９】
【０１９７】
式ＩＩＩＢを有する化合物の他の互変異性体である互変異性体ＩＩＩＢｂおよび互変異性体ＩＩＩＢｃは、以下で示されている：
【０１９８】
【化５０】
【０１９９】
上で引用した特許、特許出願および論文の各々の内容は、本明細書中で十分に示されているごとく、全ての目的のために、その全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【０２００】
本発明は、例示のために本明細書中で示した実施形態には限定されず、上記請求の範囲の範囲内に入るこのような全ての形態を含むことが理解できるはずである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【公開番号】特開２０１１−４２６８７（Ｐ２０１１−４２６８７Ａ）
【公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２５８４０２（Ｐ２０１０−２５８４０２）
【出願日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【分割の表示】特願２００６−５３８５２６（Ｐ２００６−５３８５２６）の分割
【原出願日】平成１６年１１月５日（２００４．１１．５）
【出願人】（５９１０７６８１１）ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド (265)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【分割の表示】特願２００６−５３８５２６（Ｐ２００６−５３８５２６）の分割
【原出願日】平成１６年１１月５日（２００４．１１．５）
【出願人】（５９１０７６８１１）ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド (265)
【Ｆターム（参考）】
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