クロピドグレルの製造方法及びこの方法に用いられる中間体
光学的に純粋なクロピドグレルは光学的に活性なアミンを用いて式（ＩＩ）の化合物のラセミ型を光学的に分割し、光学的に活性な型の式(III)の化合物またはその酸付加塩を形成し式(III)の化合物またはその酸付加塩をメチル化することにより高収率で製造することが出来る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学的に純粋なクロピドグレルを高収率で製造する方法及びこの方法に用いられる新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチルである化Ｉのクロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）は、血小板凝集阻害剤であって、脳卒中、血栓、塞栓などのような末梢動脈性疾患、及び心筋梗塞、狭心症などのような冠状動脈性疾患の治療に効果的である：
【化１】
ヨーロッパ特許第０，２８１，４５９号、第０，４６６，５６９号、第０，９７１，９１５号、第０，０９９，８０２号、第１，０２１，４４９号、第１，４０４，６８１号、第１，３５３，９２８号、及び国際公開番号ＷＯ２００４／０９４３７４などにはクロピドグレルを製造する様々な方法が開示されている。これらの方法のうち、実用化に適する方法は前記化Ｉのクロピドグレルのラセミ体またはその中間体及びその左旋性の異性体を光学分割剤を用いて光学分割する方法である。
【０００３】
例えば、ヨーロッパ特許第０，２８１，４５９号にはクロピドグレルのラセミ体を（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸と反応させてクロピドグレルのカンファースルホン酸を選択的に製造し、これからカンファースルホン酸を除去することによって化Ｉのクロピドグレルを製造する方法；ヨーロッパ特許第０，０９９，８０２号及び第１，３５３，９２８号には、クロピドグレルラセミ体の中間体を（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸を用いて上述のように光学分割した後、光学分割された中間体から所望のクロピドグレルを製造する方法が開示されている（反応式１参照）。
[反応式１]
【化２】
【０００４】
しかし、これらの方法は、クロピドグレルのラセミ体またはその中間体と（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸との選択的結晶化によって形成されたクロピドグレルの塩またはその中間体の光学純度が十分ではないという問題点を有するので、さらに精製する必要があり、これは収率の低下をもたらす。また、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸は高い水溶解度を有するために、反応溶液から回収することは困難である。
【０００５】
【特許文献１】ヨーロッパ特許第０，２８１，４５９号
【特許文献２】ヨーロッパ特許第０，４６６，５６９号
【特許文献３】ヨーロッパ特許第０，９７１，９１５号
【特許文献４】ヨーロッパ特許第０，０９９，８０２号
【特許文献５】ヨーロッパ特許第１，０２１，４４９号
【特許文献６】ヨーロッパ特許第１，４０４，６８１号
【特許文献７】ヨーロッパ特許第１，３５３，９２８号
【特許文献８】国際公開番号ＷＯ２００４／０９４３７４
【特許文献９】ヨーロッパ特許第０，２８１，４５９号
【特許文献１０】ヨーロッパ特許第０，０９９，８０２号
【特許文献１１】ヨーロッパ特許第１，３５３，９２８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、光学的に純粋なクロピドグレルを簡便に高収率で製造する方法を提供することである。
本発明のまた他の目的は、クロピドグレルの製造に用いられる新規な中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するために本発明は、
（ａ）化ＩＩのラセミ体化合物を、光学活性アミンを用いて光学分割することにより光学活性体である化IIIの化合物またはその酸付加塩を製造する段階；及び
（ｂ）前記化IIIの化合物またはその酸付加塩をメチル化する段階；
を含む、化Ｉのクロピドグレルの製造方法を提供する。
【化３】
また、本発明はクロピドグレルの製造に中間体として用いられる化IVの塩を提供する：
【化４】
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、光学的に純粋なクロピドグレルを高収率で提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の方法は、反応式２に示す光学分割工程（段階（ａ−１）及び段階（ａ−２）からなる段階（ａ））及びメチル化工程（段階（ｂ））を含む。
[反応式２]
【化５】
【００１０】
＜段階（ａ）＞
本発明による光学分割工程（段階（ａ））は、化ＩＩのラセミ体化合物を光学活性アミンと反応させて化IVの塩を結晶化させる段階（段階（ａ−１））、及び前記塩から光学活性アミンを除去して光学活性体である化IIIの化合物を製造する段階（段階（ａ−２））を含む。
【００１１】
＜段階（ａ−１）＞
段階（ａ−１）での化IVの塩の結晶化は、適宜な溶媒に化ＩＩの化合物と光学活性アミンとを添加した後に、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で攪拌して得られた混合物を０℃〜室温に冷却することによって行うことができる。
前記光学活性アミンとしては、ラセミ体カルボン酸の光学分割に常用されるものを用いることができ（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏn，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ３２９−３３７参照）、好ましくは、エフェドリン、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、α−メチルベンジルアミン、α−（１−ナフチル）エチルアミン、グルカミン、２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール誘導体及びこれらの誘導体からなる群から選択され、より好ましくは、化Ｖの（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−置換されたフェニル）−１，３−プロパンジオール化合物が用いられる。
【化６】
前記式中、Ｒは水素、ハロゲン、ニトロ、メチルまたはメトキシである。
前記光学活性アミンは、化ＩＩの化合物の量に対して０．４〜１．１モル当量の範囲の量で用いることができる。
【００１２】
前記溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒またはこの有機溶媒と水との混合溶媒を用いることができる。
前記で得られた化IVの塩は光学純度が十分高いために、追加的な精製過程は特に必要でないが、必要に応じて前記の溶媒中でさらに再結晶化させてより高い光学純度を得ることもできる。
【００１３】
＜段階（ａ−２）＞
段階（ａ−２）では、化IVの塩の水溶液を塩基でアルカリ化し、ろ過または抽出によって化IVの塩から光学活性アミンを遊離させ、ろ過液または抽出液を酸性化した後で、有機溶媒で抽出して化IIIの化合物を製造することができる。
塩基の例としては、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが挙げられ、その塩基の量は化IVの化合物に対して１〜３モル当量の範囲の量で用いることが好ましい。
前記塩から遊離された光学活性アミンが固体であればろ過により分離でき、液体であれば通常の有機溶媒で抽出することにより分離できる。このように分離された光学活性アミンは、再結晶化または蒸留段階を含む簡単な精製工程によって、段階（ａ−１）の結晶化工程に再使用できる。
【００１４】
前記光学活性アミンが除去されたろ液を、好ましくはｐＨ２〜５に酸性化した後、酢酸エチル、クロロホルム及びジクロロメタンのような有機溶媒で抽出する。抽出溶媒を濃縮すれば化IIIの化合物が泡状で得られる。このように得られた化IIIの化合物は、純粋な酸付加塩、例えば、結晶状の塩酸塩の形態で得ることが好ましい。
化ＩＩのラセミ体化合物は、通常の方法によって製造できるが（ヨーロッパ特許第０，０９９，８０２号参照）、本発明では、反応式３に示すように、市販されている４，５，６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンまたはその酸付加塩とα−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸とを反応させて製造し得る。
【化７】
【００１５】
具体的に記述すれば、適宜の溶媒中で塩基の存在下でα−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸を４，５，６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンまたはその酸付加塩と反応させることによって化ＩＩの化合物を製造し得る。ここで用いられる溶媒の例としては水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びこれらの混合物などが挙げられる。本発明で用いられる塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びこれらの混合物などが挙げられる。前記塩基の量は、４，５，６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンまたはその酸付加塩に対して１〜１０モル当量、好ましくは２〜４モル当量の範囲の量で用いることができる。α−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸の使用量は、４，５，６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンまたはその酸付加塩に対して０．５〜２モル当量、好ましくは０．９〜１．１モル当量の範囲の量で用いることができる。前記反応は０℃〜用いられた溶媒の沸点温度、好ましくは５〜４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００１６】
＜段階（ｂ）＞
段階（ｂ）のメチル化工程は、（ｉ）化IIIの化合物またはその酸付加塩を不活性溶媒中で塩素化剤と反応させて化VIの塩素化化合物またはその酸付加塩を製造し、これをメタノールと反応させるか；（ii）化IIIの化合物またはその酸付加塩を塩基の存在下で不活性溶媒中でアルキルクロロホルメートと反応させて化VIIの酸無水物を製造し、これをメタノールと反応させるか；または（iii）化IIIの化合物またはその酸付加塩を酸触媒の存在下でメタノールと反応させることによって行うことができる。
【化８】
前記式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルである。
【００１７】
段階（ｂ）で、化IIIの化合物またはその酸付加塩と塩素化剤との反応は、−３０〜４０℃、好ましくは−１５℃〜室温の範囲の温度でジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン及びトルエンなどのような不活性溶媒中で行って、化VIの塩素化化合物またはその酸付加塩を製造し得る。本発明で用いられる塩素化剤の例としては、チオニルクロリド、オキサリルクロリド、五塩化リン、ホスホリルクロリド、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン及びこれらの混合物が挙げられ、好ましくはオキサリルクロリドが用いられる。この塩素化剤の量は、化IIIの化合物またはその酸付加塩に対して１〜５モル当量の範囲の量で用いることが好ましい。
【００１８】
その後、化VIの塩素化化合物またはその酸付加塩とメタノールとの反応は、−１５℃〜室温の範囲の温度で行うことができる。メタノールの量は化IIIの化合物またはその酸付加塩に対して１〜１０モル当量の範囲の量で用いることが好ましい。
【００１９】
化IIIの化合物またはその酸付加塩とアルキルクロロホルメートとの反応は、−３０℃〜４０℃、好ましくは−１５℃〜室温の範囲の温度で塩基の存在下で、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼンまたはトルエンなどのような不活性溶媒中で行って化VIIの酸無水物を製造し得る。用いられるアルキルクロロホルメートの適切な例としては、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、ｎ−プロピルクロロホルメート、イソプロピルクロロホルメート及びイソブチルクロロホルメートなどが挙げられる。用いられる塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジメチルアミノピリジン及びその混合物が挙げられる。アルキルクロロホルメートと塩基との量は、化IIIの化合物またはその酸付加塩に対してそれぞれ１〜３モル当量、１〜４モル当量の範囲の量が好ましい。
【００２０】
化VIIの酸無水物とメタノールとの反応は、前記段階で製造された反応溶液にメタノールを添加して生成した混合物を−１５℃〜室温の範囲の温度で攪拌することによって行うことができる。この際、メタノールの量は、化IIIの化合物またはその酸付加塩に対して１〜１０モル当量の範囲の量で用いられることが好ましい。
【００２１】
化IIIの化合物またはその酸付加塩とメタノールとの反応は、無水塩酸、無水硫酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などのような酸触媒の存在下で行うことができる。前記酸触媒は、化IIIの化合物またはその酸付加塩に対して１〜４モル当量の範囲の量で用いることが好ましい。該反応は反応溶媒として用いられるメタノールの沸点で行うことが好ましい。
【００２２】
このように得られた化Ｉのクロピドグレルの光学活性メチルエステルは、実質的に左旋性の異性体を含有せず、通常の方法を用いて酸付加塩の形態に転換され得る（ヨーロッパ特許第０，２８１，４５９号及び国際出願番号第ＰＣＴ／ＫＲ２００４／００２６６５号参照）。このようなクロピドグレルの塩の例としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩及び１，５−ナフタレンジスルホン酸塩などが挙げられる。
本発明によって製造されたクロピドグレルまたはその酸付加塩は、アメリカ薬局方（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）が薬製学的に求める最小限の光学純度である９８％ｅｅ以上の高純度を有する。
【００２３】
なお、本発明によるクロピドグレルの製造工程で得られる中間体化IVの塩は、新規な物質であって、例えば、エフェドリン、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、α−メチルベンジルアミン、α−（１−ナフチル）エチルアミン、グルカミン及び２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール及びこれらの誘導体が挙げられ、好ましくは、化Ｖの（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−置換されたフェニル）−１，３−プロパンジオール誘導体である。
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。但し、これらの実施例は本発明を制限しない。
【実施例】
【００２４】
実施例１
（±）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸（化ＩＩ）の製造
水２７５mlとメタノール７５mlとの混合溶液に４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩５０．０ｇとα−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸７４．６ｇを順次加え、攪拌しながら１０℃以下に冷却した。これに、８５．０％水酸化カリウム６３．９ｇを水１４２mlに溶解した溶液を１５℃以下に維持しながら滴加した後、生成した透明溶液を加熱して４０℃で３時間攪拌した。得られた反応液に６Ｎ塩酸を滴加してｐＨを３．５に調整した後、溶液の温度を室温に徐々に冷却してから、２時間攪拌した。その後、溶液温度を５℃以下に低めて２時間攪拌した。沈殿された結晶をろ過して集収し、水１５０mlとｎ−ヘキサン１００mlで順次洗浄した後、４０℃で乾燥して微白色一水化物としての表題化合物８１．７ｇ（収率８８％）を得た。
融点：１１４℃〜１１６℃
水分含量：５．６％（カールフィッシャー法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ３．００（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１６−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．０４（ｂｒｓ，Ｈ），６．５５−６．６８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９８（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ２２．６４，４８．４７，５０．４３，６７．１３，１２４．７２，１２５．５８，１２８．００，１２９．３５，１３０．３６，１３０．５７，１３０．７２，１３２．０１，１３２．０６，１３５．６３，１７０．３４
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３９４，３０７９，１６６８，１６３８
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：３０８．２（Ｍ＋Ｈ）
【００２５】
実施例２
（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸と（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールの塩（化IV）の製造
実施例１で得られた（±）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸一水和物１６７．０ｇと（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（化Ｖ；Ｒはニトロ）５５．０ｇを水１，０００mlとメタノール１，５００mlの混合溶液に加え、生成した溶液を１２時間還流させた。生成した反応混合物を５℃以下に徐々に冷却し、２時間以上攪拌した。沈殿された結晶をろ過し、メタノール２００mlで洗浄した後、４０℃で乾燥して微白色の粉末状の表題化合物１１３ｇ（計算値収率の８５％）を得た。
融点：１９９〜２０１℃
旋光度：［α］Ｄ２０＋９．５３°（ｃ＝１％、ＤＭＦ）
光学純度：９９．０％ｅｅ（化IIIの化合物に対するＨＰＬＣ分析）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ２．６１−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ２５．２９，４７．９５，５０．３４，５８．１９，５９．３８，７０．１３，７０．５７，１２２．７５，１２３．２７，１２５．５０，１２６．７４，１２８．０９，１２８．３４，１２８．９１，１３０．４１，１３２．７８，１３３．７６，１３４．３３，１３７．４５，１４６．８９，１５０．１５，１７３．７７
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３４１９，１９２０，１６０６，１５５６，１５１８，１３５０
【００２６】
前記で得られた化合物４０．０ｇを９０％のイソプロパノール２８０mlで再結晶して光学的により純粋な表題化合物３５．０ｇを得た。
融点：２０７〜２０８℃
旋光度：［α］Ｄ２０＋９．５６°（ｃ＝１％、ＤＭＦ）
光学純度：９９．９％ｅｅ（化IIIの化合物に対するＨＰＬＣ分析）
【００２７】
実施例３
（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸と（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールの塩（化IV）の製造
実施例１で得られた（±）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸一水和物１３０．０ｇと（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（化Ｖ；Ｒはニトロ）４２．４ｇを、水８００mlとイソプロパノール３，２００mlの混合溶液に加え、生成した懸濁液を、均質溶液になるまで還流させた。生成溶液を５℃以下に徐々に冷却させ、２時間以上攪拌した。沈殿された結晶をろ過し、イソプロパノール２００mlで洗浄した後、４０℃で乾燥して微白色の固体状の表題化合物７８．０ｇ（計算値収率の７５％）を得た。得られた生成物は実施例２で得たものと同一であった。
融点：２０１〜２０２℃
旋光度：［α］Ｄ２０＋９．５０°（ｃ＝１％、ＤＭＦ）
光学純度：９９．４％ｅｅ（化IIIの化合物に対するＨＰＬＣ分析）
【００２８】
実施例４
（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸と（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールの塩（化IV）の製造
実施例１で得られた（±）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸一水和物１０．０ｇと（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（化Ｖ；Ｒは水素）２．８ｇを９５％のイソプロパノール１００mlの溶液に加え、生成した懸濁液を、均質溶液になるまで還流させた。生成溶液を５℃以下に徐々に冷却させて２時間以上攪拌した。生成した結晶をろ過し、イソプロパノール１０mlで洗浄した後、４０℃で乾燥して微白色の固体状の表題化合物４．２ｇ（計算値収率の５７％）を得た。
融点：１８１〜１８３℃
光学純度：９９．０％ｅｅ（化IIIの化合物に対するＨＰＬＣ分析）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ２．７２−２．８４（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５１，５．７６Ｈｚ．），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６３，３．４７Ｈｚ．），３．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４９．８７，１４．４０Ｈｚ．），４．４８（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ．），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ．），７．２２−７．４１（９Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５４，１．８９Ｈｚ．）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ２５．３２，４７．９６，５０．３５，５８．５７，５９．０１，７０．８３，７０．９１，１２２．７０，１２５．４９，１２６．６７，１２６．８１，１２７．５７，１２８．１７，１２８．８３，１３０．４５，１３２．７７，１３３．７４，１３４．４２，１３７．７４，１４２．１８，１７３．９０
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４５５，３０６９，１５６１
【００２９】
実施例５
（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸（化III）の製造
実施例２または３で得られた塩１１３．０ｇを水２５０mlに加え、５℃以下に冷却した。ここに、水酸化ナトリウム１７．４ｇを蒸留水１２５mlに溶解した溶液を添加し、同一な温度で３０分間攪拌した。生成した結晶をろ過し、蒸留水１２５mlで洗浄して（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（化Ｖ；Ｒはニトロ）４３．０ｇ（回収率９３％）を分離及び回収した。また、ろ液に塩化ナトリウム１１３ｇとクロロホルム３４０mlを加え、６Ｎ塩酸で溶液のｐＨを３．５に調整して有機層を分離した。水層をクロロホルム３４０mlでさらに抽出し、クロロホルム層を合わせて減圧下で濃縮して泡状の表題化合物６８ｇを得た。
光学純度：９９．０％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
【００３０】
実施例６
（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸塩酸塩（化IIIの塩酸塩）の製造
実施例５で得られた（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸６１ｇをアセトン３００mlとメタノール１５mlの混合液に加え、４０℃まで加熱した。ここに、高濃度の塩酸１６．４mlを滴加し、生成混合物を室温で２時間攪拌した後、５℃以下で２時間以上攪拌した。沈殿物として生成した結晶をろ過し、アセトン１００mlで洗浄した後、４０℃で減圧乾燥して微白色の固体状の表題化合物６１ｇ（収率９０％）を得た。
融点：２００〜２０１℃
旋光度：［α］Ｄ２０＋６４．８７°（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）
光学純度：９９．５％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ３．１０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，７．４Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ２１．７８，４８．８１，５０．１７，６５．４３，１２５．０４，１２５．５４，１２７．９９，１２８．２９，１２８．３６，１３０．３７，１３０．４６，１３１．４９，１３２．０２，１３４．４３，１６７．５３
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４３５，３１１４，１７２８
【００３１】
実施例７
メチル（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート（化Ｉ）の製造
実施例５で得られた（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸８．９ｇを無水メタノール１５０mlに溶解し、無水硫酸６．４mlを滴加した。生成混合物を２４時間還流した後、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残留物に酢酸エチル２００mlと水１５０mlを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で混合液のｐＨを８に調整して相分離を誘導した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して黄色オイル状の表題化合物７．２ｇ（収率７７％）を得た。
光学純度：９８．５％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ２．８９（ｓ，４Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７７（ｍ，１Ｈ）
【００３２】
実施例８
メチル（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート（化Ｉ）の製造
実施例５で得られた（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸８．９ｇを無水メタノール１５０mlに溶解し、メタンスルホン酸７．５mlを滴加した。生成混合物を２４時間還流した後、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残留物に酢酸エチル２００mlと水１５０mlを添加して攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で混合液のｐＨを８に合わせ、相分離を誘導した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して黄色オイル状の表題化合物６．１ｇ（収率６５％）を得た。得られた生成物は実施例７で得たものと同一であった。
光学純度：９８．５％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
【００３３】
実施例９
メチル（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート（化Ｉ）の製造
実施例５で得られた（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸８．９ｇをジクロロメタン６０mlに溶解した後、ジメチルホルムアミド０．２mlを添加した。この溶液を−２０℃に冷却し、ここに、オキサリルクロリド４．７mlとジクロロメタン２０mlの混合液を−１０℃以下で３０分に亘って滴加し、−１０℃〜０℃で２時間攪拌した。前記混合液にメタノール５．４mlとジクロロメタン２０mlの混合液を約３０分に亘って滴加し、室温に徐々に加熱して、その温度で２時間攪拌した。生成溶液に水７０mlを滴加した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応液のｐＨを７．５に調整して、相分離を誘導した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液１５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して黄色オイル状の表題化合物８．９ｇ（収率９６％）を得た。得られた生成物は実施例７で得たものと同一であった。
光学純度：９８．１％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
【００３４】
実施例１０
メチル（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート（化Ｉ）の製造
実施例６で得られた（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸の塩酸塩４１．８ｇをジクロロメタン２５２mlに懸濁し、ここに、ジメチルホルムアミド０．９４mlを添加して−２０℃に冷却した。ここに、−１０℃以下でオキサリルクロリド１２．８mlとジクロロメタン８４mlとの混合液を３０分に亘って滴加した後、−１０℃〜０℃で２時間攪拌した。反応液にメタノール２４．６mlとジクロロメタン８４mlとの混合液を約３０分に亘って滴加し、生成混合物を徐々に室温に加熱した後、同一温度で２時間攪拌した。生成溶液に水１７０mlを滴加した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応液のｐＨを７．５に調整して相分離を誘導した。有機層を分離して飽和塩化ナトリウム溶液１５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して黄色オイル状の表題化合物３７．１ｇ（収率９５％）を得た。得られた生成物は実施例７で得たものと同一であった。
光学純度：９８．５％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
【００３５】
実施例１１
メチル（Ｓ）−（＋）−α−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート（化Ｉ）の製造
実施例５で得られた（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸７．９ｇをジクロロメタン８０mlに溶解した後、ここに、トリエチルアミン５mlを滴加し、生成溶液を−１０℃以下に冷却させた。この混合液にメチルクルロロポメイト２．６mlを滴加した後、０℃で２時間攪拌した。生成混合物にメタノール４mlを添加した後に４−ジメチルアミノピリジン１．６ｇを添加して１時間攪拌し、室温まで昇温してさらに１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でさらに洗浄した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧濃縮して黄色オイル状の表題化合物６．０ｇ（収率７３％）を得た。得られた生成物は実施例７で得たものと同一であった。
光学純度：９８．０％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
【００３６】
参照実施例１
クロピドグレル硫酸水素塩（化Ｉの硫酸水素塩）の製造
ヨーロッパ特許第０，２８１，４５９号の方法と同様に、実施例９で得られたクロピドグレル３５．０ｇをアセトン１５０mlに溶解した後に高濃度の硫酸１２．５ｇを滴加した。生成混合物を１０℃以下に冷却してから一晩中攪拌した。生成した結晶をろ過し、アセトンで洗浄した後に乾燥して表題化合物３９．７ｇ（収率８７％）を得た。
光学純度：９８．５％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
【００３７】
参照実施例２
クロピドグレル１，５−ナプタルレンジスルホン酸塩（化Ｉの１，５−ナプタレンジスルホン酸塩）の製造
国際出願番号第ＰＣＴ／ＫＲ２００４／００２６６５号の方法と同様に、実施例９で得られたクロピドグレル３５．０ｇをアセトン２００mlに溶解した。このクロピドグレル溶液に、アセトン１４０mlと水１０mlとの混合液に溶解させた１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物２０．２ｇを３０分に亘って滴加した後、生成混合物を室温で１２時間攪拌した後、０〜５℃でさらに４時間攪拌した。沈殿された結晶をろ過して、冷えたアセトン１００mlで洗浄した後、５０℃で乾燥して白色の粉末状の表題化合物結晶４６．７ｇ（収率９０％）を一水和物として得た。
融点：２２３〜２２５℃
水気含量：１．９１％（カールフィッシャー法）
光学純度：９９．８％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学的に純粋なクロピドグレルを高収率で製造する方法及びこの方法に用いられる新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチルである化Ｉのクロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）は、血小板凝集阻害剤であって、脳卒中、血栓、塞栓などのような末梢動脈性疾患、及び心筋梗塞、狭心症などのような冠状動脈性疾患の治療に効果的である：
【化１】
ヨーロッパ特許第０，２８１，４５９号、第０，４６６，５６９号、第０，９７１，９１５号、第０，０９９，８０２号、第１，０２１，４４９号、第１，４０４，６８１号、第１，３５３，９２８号、及び国際公開番号ＷＯ２００４／０９４３７４などにはクロピドグレルを製造する様々な方法が開示されている。これらの方法のうち、実用化に適する方法は前記化Ｉのクロピドグレルのラセミ体またはその中間体及びその左旋性の異性体を光学分割剤を用いて光学分割する方法である。
【０００３】
例えば、ヨーロッパ特許第０，２８１，４５９号にはクロピドグレルのラセミ体を（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸と反応させてクロピドグレルのカンファースルホン酸を選択的に製造し、これからカンファースルホン酸を除去することによって化Ｉのクロピドグレルを製造する方法；ヨーロッパ特許第０，０９９，８０２号及び第１，３５３，９２８号には、クロピドグレルラセミ体の中間体を（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸を用いて上述のように光学分割した後、光学分割された中間体から所望のクロピドグレルを製造する方法が開示されている（反応式１参照）。
[反応式１]
【化２】
【０００４】
しかし、これらの方法は、クロピドグレルのラセミ体またはその中間体と（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸との選択的結晶化によって形成されたクロピドグレルの塩またはその中間体の光学純度が十分ではないという問題点を有するので、さらに精製する必要があり、これは収率の低下をもたらす。また、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸は高い水溶解度を有するために、反応溶液から回収することは困難である。
【０００５】
【特許文献１】ヨーロッパ特許第０，２８１，４５９号
【特許文献２】ヨーロッパ特許第０，４６６，５６９号
【特許文献３】ヨーロッパ特許第０，９７１，９１５号
【特許文献４】ヨーロッパ特許第０，０９９，８０２号
【特許文献５】ヨーロッパ特許第１，０２１，４４９号
【特許文献６】ヨーロッパ特許第１，４０４，６８１号
【特許文献７】ヨーロッパ特許第１，３５３，９２８号
【特許文献８】国際公開番号ＷＯ２００４／０９４３７４
【特許文献９】ヨーロッパ特許第０，２８１，４５９号
【特許文献１０】ヨーロッパ特許第０，０９９，８０２号
【特許文献１１】ヨーロッパ特許第１，３５３，９２８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、光学的に純粋なクロピドグレルを簡便に高収率で製造する方法を提供することである。
本発明のまた他の目的は、クロピドグレルの製造に用いられる新規な中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するために本発明は、
（ａ）化ＩＩのラセミ体化合物を、光学活性アミンを用いて光学分割することにより光学活性体である化IIIの化合物またはその酸付加塩を製造する段階；及び
（ｂ）前記化IIIの化合物またはその酸付加塩をメチル化する段階；
を含む、化Ｉのクロピドグレルの製造方法を提供する。
【化３】
また、本発明はクロピドグレルの製造に中間体として用いられる化IVの塩を提供する：
【化４】
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、光学的に純粋なクロピドグレルを高収率で提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の方法は、反応式２に示す光学分割工程（段階（ａ−１）及び段階（ａ−２）からなる段階（ａ））及びメチル化工程（段階（ｂ））を含む。
[反応式２]
【化５】
【００１０】
＜段階（ａ）＞
本発明による光学分割工程（段階（ａ））は、化ＩＩのラセミ体化合物を光学活性アミンと反応させて化IVの塩を結晶化させる段階（段階（ａ−１））、及び前記塩から光学活性アミンを除去して光学活性体である化IIIの化合物を製造する段階（段階（ａ−２））を含む。
【００１１】
＜段階（ａ−１）＞
段階（ａ−１）での化IVの塩の結晶化は、適宜な溶媒に化ＩＩの化合物と光学活性アミンとを添加した後に、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で攪拌して得られた混合物を０℃〜室温に冷却することによって行うことができる。
前記光学活性アミンとしては、ラセミ体カルボン酸の光学分割に常用されるものを用いることができ（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏn，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ３２９−３３７参照）、好ましくは、エフェドリン、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、α−メチルベンジルアミン、α−（１−ナフチル）エチルアミン、グルカミン、２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール誘導体及びこれらの誘導体からなる群から選択され、より好ましくは、化Ｖの（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−置換されたフェニル）−１，３−プロパンジオール化合物が用いられる。
【化６】
前記式中、Ｒは水素、ハロゲン、ニトロ、メチルまたはメトキシである。
前記光学活性アミンは、化ＩＩの化合物の量に対して０．４〜１．１モル当量の範囲の量で用いることができる。
【００１２】
前記溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒またはこの有機溶媒と水との混合溶媒を用いることができる。
前記で得られた化IVの塩は光学純度が十分高いために、追加的な精製過程は特に必要でないが、必要に応じて前記の溶媒中でさらに再結晶化させてより高い光学純度を得ることもできる。
【００１３】
＜段階（ａ−２）＞
段階（ａ−２）では、化IVの塩の水溶液を塩基でアルカリ化し、ろ過または抽出によって化IVの塩から光学活性アミンを遊離させ、ろ過液または抽出液を酸性化した後で、有機溶媒で抽出して化IIIの化合物を製造することができる。
塩基の例としては、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが挙げられ、その塩基の量は化IVの化合物に対して１〜３モル当量の範囲の量で用いることが好ましい。
前記塩から遊離された光学活性アミンが固体であればろ過により分離でき、液体であれば通常の有機溶媒で抽出することにより分離できる。このように分離された光学活性アミンは、再結晶化または蒸留段階を含む簡単な精製工程によって、段階（ａ−１）の結晶化工程に再使用できる。
【００１４】
前記光学活性アミンが除去されたろ液を、好ましくはｐＨ２〜５に酸性化した後、酢酸エチル、クロロホルム及びジクロロメタンのような有機溶媒で抽出する。抽出溶媒を濃縮すれば化IIIの化合物が泡状で得られる。このように得られた化IIIの化合物は、純粋な酸付加塩、例えば、結晶状の塩酸塩の形態で得ることが好ましい。
化ＩＩのラセミ体化合物は、通常の方法によって製造できるが（ヨーロッパ特許第０，０９９，８０２号参照）、本発明では、反応式３に示すように、市販されている４，５，６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンまたはその酸付加塩とα−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸とを反応させて製造し得る。
【化７】
【００１５】
具体的に記述すれば、適宜の溶媒中で塩基の存在下でα−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸を４，５，６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンまたはその酸付加塩と反応させることによって化ＩＩの化合物を製造し得る。ここで用いられる溶媒の例としては水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びこれらの混合物などが挙げられる。本発明で用いられる塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びこれらの混合物などが挙げられる。前記塩基の量は、４，５，６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンまたはその酸付加塩に対して１〜１０モル当量、好ましくは２〜４モル当量の範囲の量で用いることができる。α−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸の使用量は、４，５，６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンまたはその酸付加塩に対して０．５〜２モル当量、好ましくは０．９〜１．１モル当量の範囲の量で用いることができる。前記反応は０℃〜用いられた溶媒の沸点温度、好ましくは５〜４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００１６】
＜段階（ｂ）＞
段階（ｂ）のメチル化工程は、（ｉ）化IIIの化合物またはその酸付加塩を不活性溶媒中で塩素化剤と反応させて化VIの塩素化化合物またはその酸付加塩を製造し、これをメタノールと反応させるか；（ii）化IIIの化合物またはその酸付加塩を塩基の存在下で不活性溶媒中でアルキルクロロホルメートと反応させて化VIIの酸無水物を製造し、これをメタノールと反応させるか；または（iii）化IIIの化合物またはその酸付加塩を酸触媒の存在下でメタノールと反応させることによって行うことができる。
【化８】
前記式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルである。
【００１７】
段階（ｂ）で、化IIIの化合物またはその酸付加塩と塩素化剤との反応は、−３０〜４０℃、好ましくは−１５℃〜室温の範囲の温度でジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン及びトルエンなどのような不活性溶媒中で行って、化VIの塩素化化合物またはその酸付加塩を製造し得る。本発明で用いられる塩素化剤の例としては、チオニルクロリド、オキサリルクロリド、五塩化リン、ホスホリルクロリド、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン及びこれらの混合物が挙げられ、好ましくはオキサリルクロリドが用いられる。この塩素化剤の量は、化IIIの化合物またはその酸付加塩に対して１〜５モル当量の範囲の量で用いることが好ましい。
【００１８】
その後、化VIの塩素化化合物またはその酸付加塩とメタノールとの反応は、−１５℃〜室温の範囲の温度で行うことができる。メタノールの量は化IIIの化合物またはその酸付加塩に対して１〜１０モル当量の範囲の量で用いることが好ましい。
【００１９】
化IIIの化合物またはその酸付加塩とアルキルクロロホルメートとの反応は、−３０℃〜４０℃、好ましくは−１５℃〜室温の範囲の温度で塩基の存在下で、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼンまたはトルエンなどのような不活性溶媒中で行って化VIIの酸無水物を製造し得る。用いられるアルキルクロロホルメートの適切な例としては、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、ｎ−プロピルクロロホルメート、イソプロピルクロロホルメート及びイソブチルクロロホルメートなどが挙げられる。用いられる塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジメチルアミノピリジン及びその混合物が挙げられる。アルキルクロロホルメートと塩基との量は、化IIIの化合物またはその酸付加塩に対してそれぞれ１〜３モル当量、１〜４モル当量の範囲の量が好ましい。
【００２０】
化VIIの酸無水物とメタノールとの反応は、前記段階で製造された反応溶液にメタノールを添加して生成した混合物を−１５℃〜室温の範囲の温度で攪拌することによって行うことができる。この際、メタノールの量は、化IIIの化合物またはその酸付加塩に対して１〜１０モル当量の範囲の量で用いられることが好ましい。
【００２１】
化IIIの化合物またはその酸付加塩とメタノールとの反応は、無水塩酸、無水硫酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などのような酸触媒の存在下で行うことができる。前記酸触媒は、化IIIの化合物またはその酸付加塩に対して１〜４モル当量の範囲の量で用いることが好ましい。該反応は反応溶媒として用いられるメタノールの沸点で行うことが好ましい。
【００２２】
このように得られた化Ｉのクロピドグレルの光学活性メチルエステルは、実質的に左旋性の異性体を含有せず、通常の方法を用いて酸付加塩の形態に転換され得る（ヨーロッパ特許第０，２８１，４５９号及び国際出願番号第ＰＣＴ／ＫＲ２００４／００２６６５号参照）。このようなクロピドグレルの塩の例としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸水素塩、ベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩及び１，５−ナフタレンジスルホン酸塩などが挙げられる。
本発明によって製造されたクロピドグレルまたはその酸付加塩は、アメリカ薬局方（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）が薬製学的に求める最小限の光学純度である９８％ｅｅ以上の高純度を有する。
【００２３】
なお、本発明によるクロピドグレルの製造工程で得られる中間体化IVの塩は、新規な物質であって、例えば、エフェドリン、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、α−メチルベンジルアミン、α−（１−ナフチル）エチルアミン、グルカミン及び２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール及びこれらの誘導体が挙げられ、好ましくは、化Ｖの（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−置換されたフェニル）−１，３−プロパンジオール誘導体である。
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。但し、これらの実施例は本発明を制限しない。
【実施例】
【００２４】
実施例１
（±）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸（化ＩＩ）の製造
水２７５mlとメタノール７５mlとの混合溶液に４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩５０．０ｇとα−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸７４．６ｇを順次加え、攪拌しながら１０℃以下に冷却した。これに、８５．０％水酸化カリウム６３．９ｇを水１４２mlに溶解した溶液を１５℃以下に維持しながら滴加した後、生成した透明溶液を加熱して４０℃で３時間攪拌した。得られた反応液に６Ｎ塩酸を滴加してｐＨを３．５に調整した後、溶液の温度を室温に徐々に冷却してから、２時間攪拌した。その後、溶液温度を５℃以下に低めて２時間攪拌した。沈殿された結晶をろ過して集収し、水１５０mlとｎ−ヘキサン１００mlで順次洗浄した後、４０℃で乾燥して微白色一水化物としての表題化合物８１．７ｇ（収率８８％）を得た。
融点：１１４℃〜１１６℃
水分含量：５．６％（カールフィッシャー法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ３．００（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１６−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．０４（ｂｒｓ，Ｈ），６．５５−６．６８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９８（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ２２．６４，４８．４７，５０．４３，６７．１３，１２４．７２，１２５．５８，１２８．００，１２９．３５，１３０．３６，１３０．５７，１３０．７２，１３２．０１，１３２．０６，１３５．６３，１７０．３４
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３９４，３０７９，１６６８，１６３８
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：３０８．２（Ｍ＋Ｈ）
【００２５】
実施例２
（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸と（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールの塩（化IV）の製造
実施例１で得られた（±）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸一水和物１６７．０ｇと（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（化Ｖ；Ｒはニトロ）５５．０ｇを水１，０００mlとメタノール１，５００mlの混合溶液に加え、生成した溶液を１２時間還流させた。生成した反応混合物を５℃以下に徐々に冷却し、２時間以上攪拌した。沈殿された結晶をろ過し、メタノール２００mlで洗浄した後、４０℃で乾燥して微白色の粉末状の表題化合物１１３ｇ（計算値収率の８５％）を得た。
融点：１９９〜２０１℃
旋光度：［α］Ｄ２０＋９．５３°（ｃ＝１％、ＤＭＦ）
光学純度：９９．０％ｅｅ（化IIIの化合物に対するＨＰＬＣ分析）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ２．６１−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ２５．２９，４７．９５，５０．３４，５８．１９，５９．３８，７０．１３，７０．５７，１２２．７５，１２３．２７，１２５．５０，１２６．７４，１２８．０９，１２８．３４，１２８．９１，１３０．４１，１３２．７８，１３３．７６，１３４．３３，１３７．４５，１４６．８９，１５０．１５，１７３．７７
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３４１９，１９２０，１６０６，１５５６，１５１８，１３５０
【００２６】
前記で得られた化合物４０．０ｇを９０％のイソプロパノール２８０mlで再結晶して光学的により純粋な表題化合物３５．０ｇを得た。
融点：２０７〜２０８℃
旋光度：［α］Ｄ２０＋９．５６°（ｃ＝１％、ＤＭＦ）
光学純度：９９．９％ｅｅ（化IIIの化合物に対するＨＰＬＣ分析）
【００２７】
実施例３
（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸と（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールの塩（化IV）の製造
実施例１で得られた（±）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸一水和物１３０．０ｇと（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（化Ｖ；Ｒはニトロ）４２．４ｇを、水８００mlとイソプロパノール３，２００mlの混合溶液に加え、生成した懸濁液を、均質溶液になるまで還流させた。生成溶液を５℃以下に徐々に冷却させ、２時間以上攪拌した。沈殿された結晶をろ過し、イソプロパノール２００mlで洗浄した後、４０℃で乾燥して微白色の固体状の表題化合物７８．０ｇ（計算値収率の７５％）を得た。得られた生成物は実施例２で得たものと同一であった。
融点：２０１〜２０２℃
旋光度：［α］Ｄ２０＋９．５０°（ｃ＝１％、ＤＭＦ）
光学純度：９９．４％ｅｅ（化IIIの化合物に対するＨＰＬＣ分析）
【００２８】
実施例４
（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸と（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールの塩（化IV）の製造
実施例１で得られた（±）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸一水和物１０．０ｇと（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（化Ｖ；Ｒは水素）２．８ｇを９５％のイソプロパノール１００mlの溶液に加え、生成した懸濁液を、均質溶液になるまで還流させた。生成溶液を５℃以下に徐々に冷却させて２時間以上攪拌した。生成した結晶をろ過し、イソプロパノール１０mlで洗浄した後、４０℃で乾燥して微白色の固体状の表題化合物４．２ｇ（計算値収率の５７％）を得た。
融点：１８１〜１８３℃
光学純度：９９．０％ｅｅ（化IIIの化合物に対するＨＰＬＣ分析）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ２．７２−２．８４（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５１，５．７６Ｈｚ．），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６３，３．４７Ｈｚ．），３．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４９．８７，１４．４０Ｈｚ．），４．４８（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ．），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ．），７．２２−７．４１（９Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５４，１．８９Ｈｚ．）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ２５．３２，４７．９６，５０．３５，５８．５７，５９．０１，７０．８３，７０．９１，１２２．７０，１２５．４９，１２６．６７，１２６．８１，１２７．５７，１２８．１７，１２８．８３，１３０．４５，１３２．７７，１３３．７４，１３４．４２，１３７．７４，１４２．１８，１７３．９０
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４５５，３０６９，１５６１
【００２９】
実施例５
（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸（化III）の製造
実施例２または３で得られた塩１１３．０ｇを水２５０mlに加え、５℃以下に冷却した。ここに、水酸化ナトリウム１７．４ｇを蒸留水１２５mlに溶解した溶液を添加し、同一な温度で３０分間攪拌した。生成した結晶をろ過し、蒸留水１２５mlで洗浄して（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール（化Ｖ；Ｒはニトロ）４３．０ｇ（回収率９３％）を分離及び回収した。また、ろ液に塩化ナトリウム１１３ｇとクロロホルム３４０mlを加え、６Ｎ塩酸で溶液のｐＨを３．５に調整して有機層を分離した。水層をクロロホルム３４０mlでさらに抽出し、クロロホルム層を合わせて減圧下で濃縮して泡状の表題化合物６８ｇを得た。
光学純度：９９．０％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
【００３０】
実施例６
（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸塩酸塩（化IIIの塩酸塩）の製造
実施例５で得られた（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−酢酸６１ｇをアセトン３００mlとメタノール１５mlの混合液に加え、４０℃まで加熱した。ここに、高濃度の塩酸１６．４mlを滴加し、生成混合物を室温で２時間攪拌した後、５℃以下で２時間以上攪拌した。沈殿物として生成した結晶をろ過し、アセトン１００mlで洗浄した後、４０℃で減圧乾燥して微白色の固体状の表題化合物６１ｇ（収率９０％）を得た。
融点：２００〜２０１℃
旋光度：［α］Ｄ２０＋６４．８７°（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）
光学純度：９９．５％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ３．１０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，７．４Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ２１．７８，４８．８１，５０．１７，６５．４３，１２５．０４，１２５．５４，１２７．９９，１２８．２９，１２８．３６，１３０．３７，１３０．４６，１３１．４９，１３２．０２，１３４．４３，１６７．５３
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４３５，３１１４，１７２８
【００３１】
実施例７
メチル（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート（化Ｉ）の製造
実施例５で得られた（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸８．９ｇを無水メタノール１５０mlに溶解し、無水硫酸６．４mlを滴加した。生成混合物を２４時間還流した後、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残留物に酢酸エチル２００mlと水１５０mlを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で混合液のｐＨを８に調整して相分離を誘導した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して黄色オイル状の表題化合物７．２ｇ（収率７７％）を得た。
光学純度：９８．５％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ２．８９（ｓ，４Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７７（ｍ，１Ｈ）
【００３２】
実施例８
メチル（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート（化Ｉ）の製造
実施例５で得られた（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸８．９ｇを無水メタノール１５０mlに溶解し、メタンスルホン酸７．５mlを滴加した。生成混合物を２４時間還流した後、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残留物に酢酸エチル２００mlと水１５０mlを添加して攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で混合液のｐＨを８に合わせ、相分離を誘導した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して黄色オイル状の表題化合物６．１ｇ（収率６５％）を得た。得られた生成物は実施例７で得たものと同一であった。
光学純度：９８．５％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
【００３３】
実施例９
メチル（＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート（化Ｉ）の製造
実施例５で得られた（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸８．９ｇをジクロロメタン６０mlに溶解した後、ジメチルホルムアミド０．２mlを添加した。この溶液を−２０℃に冷却し、ここに、オキサリルクロリド４．７mlとジクロロメタン２０mlの混合液を−１０℃以下で３０分に亘って滴加し、−１０℃〜０℃で２時間攪拌した。前記混合液にメタノール５．４mlとジクロロメタン２０mlの混合液を約３０分に亘って滴加し、室温に徐々に加熱して、その温度で２時間攪拌した。生成溶液に水７０mlを滴加した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応液のｐＨを７．５に調整して、相分離を誘導した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液１５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して黄色オイル状の表題化合物８．９ｇ（収率９６％）を得た。得られた生成物は実施例７で得たものと同一であった。
光学純度：９８．１％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
【００３４】
実施例１０
メチル（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート（化Ｉ）の製造
実施例６で得られた（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸の塩酸塩４１．８ｇをジクロロメタン２５２mlに懸濁し、ここに、ジメチルホルムアミド０．９４mlを添加して−２０℃に冷却した。ここに、−１０℃以下でオキサリルクロリド１２．８mlとジクロロメタン８４mlとの混合液を３０分に亘って滴加した後、−１０℃〜０℃で２時間攪拌した。反応液にメタノール２４．６mlとジクロロメタン８４mlとの混合液を約３０分に亘って滴加し、生成混合物を徐々に室温に加熱した後、同一温度で２時間攪拌した。生成溶液に水１７０mlを滴加した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応液のｐＨを７．５に調整して相分離を誘導した。有機層を分離して飽和塩化ナトリウム溶液１５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して黄色オイル状の表題化合物３７．１ｇ（収率９５％）を得た。得られた生成物は実施例７で得たものと同一であった。
光学純度：９８．５％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
【００３５】
実施例１１
メチル（Ｓ）−（＋）−α−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート（化Ｉ）の製造
実施例５で得られた（Ｓ）−（＋）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸７．９ｇをジクロロメタン８０mlに溶解した後、ここに、トリエチルアミン５mlを滴加し、生成溶液を−１０℃以下に冷却させた。この混合液にメチルクルロロポメイト２．６mlを滴加した後、０℃で２時間攪拌した。生成混合物にメタノール４mlを添加した後に４−ジメチルアミノピリジン１．６ｇを添加して１時間攪拌し、室温まで昇温してさらに１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でさらに洗浄した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧濃縮して黄色オイル状の表題化合物６．０ｇ（収率７３％）を得た。得られた生成物は実施例７で得たものと同一であった。
光学純度：９８．０％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
【００３６】
参照実施例１
クロピドグレル硫酸水素塩（化Ｉの硫酸水素塩）の製造
ヨーロッパ特許第０，２８１，４５９号の方法と同様に、実施例９で得られたクロピドグレル３５．０ｇをアセトン１５０mlに溶解した後に高濃度の硫酸１２．５ｇを滴加した。生成混合物を１０℃以下に冷却してから一晩中攪拌した。生成した結晶をろ過し、アセトンで洗浄した後に乾燥して表題化合物３９．７ｇ（収率８７％）を得た。
光学純度：９８．５％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
【００３７】
参照実施例２
クロピドグレル１，５−ナプタルレンジスルホン酸塩（化Ｉの１，５−ナプタレンジスルホン酸塩）の製造
国際出願番号第ＰＣＴ／ＫＲ２００４／００２６６５号の方法と同様に、実施例９で得られたクロピドグレル３５．０ｇをアセトン２００mlに溶解した。このクロピドグレル溶液に、アセトン１４０mlと水１０mlとの混合液に溶解させた１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物２０．２ｇを３０分に亘って滴加した後、生成混合物を室温で１２時間攪拌した後、０〜５℃でさらに４時間攪拌した。沈殿された結晶をろ過して、冷えたアセトン１００mlで洗浄した後、５０℃で乾燥して白色の粉末状の表題化合物結晶４６．７ｇ（収率９０％）を一水和物として得た。
融点：２２３〜２２５℃
水気含量：１．９１％（カールフィッシャー法）
光学純度：９９．８％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）化ＩＩのラセミ体化合物を、光学活性アミンを用いて光学分割することにより光学活性体である化IIIの化合物またはその酸付加塩を製造する段階；及び
（ｂ）前記化IIIの化合物またはその酸付加塩をメチル化する段階；
を含む、化Ｉのクロピドグレルの製造方法：
【化１】
【請求項２】
前記段階（ａ）の光学分割が、前記化ＩＩのラセミ体化合物を光学活性アミンと反応させて化IVの塩を結晶化させ、この塩から前記光学活性アミンを分離することによって行われることを特徴とする、請求項１に記載のクロピドグレルの製造方法：
【化２】
【請求項３】
前記光学活性アミンが、エフェドリン、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、α−メチルベンジルアミン、α−（１−ナフチル）エチルアミン、グルカミン、２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール誘導体及びこれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項４】
前記光学活性アミンが化Ｖの化合物であることを特徴とする、請求項２に記載のクロピドグレルの製造方法：
【化３】
前記式中、Ｒは水素、ハロゲン、ニトロ、メチルまたはメトキシである。
【請求項５】
前記Ｒが水素またはニトロであることを特徴とする、請求項４に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項６】
前記化IVの塩の結晶化が、溶媒に前記化ＩＩの化合物と光学活性アミンとを加え、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で攪拌して生成した混合物を０℃〜室温の範囲の温度に冷却させることによって行われることを特徴とする請求項2に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項７】
前記光学活性アミンが前記化ＩＩの化合物の量に対して０．４〜１．１モル当量の範囲の量で用いられることを特徴とする、請求項６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項８】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物からなる群から選択された有機溶媒、または前記有機溶媒と水との混合溶媒であることを特徴とする、請求項６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項９】
前記光学活性アミンの分離が、前記化IVの塩の水溶液を塩基でアルカリ化して行われることを特徴とする、請求項２に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１０】
前記塩基が、前記化IVの塩に対して１〜３モル当量の範囲の量で用いることを特徴とする請求項９に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１１】
前記塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることを特徴とする、請求項９に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１２】
前記化ＩＩのラセミ体化合物が、α−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸を４，５，６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンまたはその酸付加塩で置換反応させて製造されることを特徴とする、請求項１に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１３】
前記置換反応が、塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項１２に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１４】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１５】
前記塩基が、４，５，６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンまたはその酸付加塩に対して２〜４モル当量の範囲の量で用いられることを特徴とする、請求項１３に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１６】
前記段階（ｂ）のメチル化が、（ｉ）前記化IIIの化合物またはその酸付加塩を不活性溶媒中で塩素化剤と反応させて化VIの塩素化化合物またはその酸付加塩を製造し、これをメタノールと反応させて行われるか；（ii）前記化IIIの化合物またはその酸付加塩を不活性溶媒中でアルキルクロロホルメートと反応させて化VIIの酸無水物を製造し、これをメタノールと反応させて行われるか；または（iii）化IIIの化合物またはその酸付加塩を酸触媒の存在下でメタノールと反応させて行われることを特徴とする、請求項１に記載のクロピドグレルの製造方法：
【化４】
前記式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルである。
【請求項１７】
前記塩素化剤が、チオニルクロリド、五塩化リン、ホスホリルクロリド、オキサリルクロリド、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンオキサリルクロリド及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１８】
前記塩素化剤が、オキサリルクロリドであることを特徴とする、請求項１６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１９】
前記塩素化剤が、前記化IIIの化合物またはその酸付加塩に対して１〜５モル当量の範囲の量で用いることを特徴とする、請求項１６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項２０】
前記アルキルクロロホルメートが、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、ｎ−プロピルクロロホルメート、イソプロピルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項２１】
前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジメチルアミノピリジン及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項２２】
前記酸触媒が、無水塩酸、無水硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項２３】
請求項１または請求項２に記載の方法で中間体として用いられる化IVの塩：
【化５】
【請求項２４】
前記光学活性アミンが、エフェドリン、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、α−メチルベンジルアミン、α−（１−ナフチル）エチルアミン、グルカミン、２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール及びこれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の塩。
【請求項２５】
前記光学活性アミンが、化Ｖの化合物であることを特徴とする、請求項２３に記載の塩：
【化６】
前記式中、Ｒは水素、ハロゲン、ニトロ、メチルまたはメトキシである。
【請求項２６】
前記Ｒが、水素またはニトロであることを特徴とする、請求項２５に記載の塩。
【請求項１】
（ａ）化ＩＩのラセミ体化合物を、光学活性アミンを用いて光学分割することにより光学活性体である化IIIの化合物またはその酸付加塩を製造する段階；及び
（ｂ）前記化IIIの化合物またはその酸付加塩をメチル化する段階；
を含む、化Ｉのクロピドグレルの製造方法：
【化１】
【請求項２】
前記段階（ａ）の光学分割が、前記化ＩＩのラセミ体化合物を光学活性アミンと反応させて化IVの塩を結晶化させ、この塩から前記光学活性アミンを分離することによって行われることを特徴とする、請求項１に記載のクロピドグレルの製造方法：
【化２】
【請求項３】
前記光学活性アミンが、エフェドリン、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、α−メチルベンジルアミン、α−（１−ナフチル）エチルアミン、グルカミン、２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール誘導体及びこれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項４】
前記光学活性アミンが化Ｖの化合物であることを特徴とする、請求項２に記載のクロピドグレルの製造方法：
【化３】
前記式中、Ｒは水素、ハロゲン、ニトロ、メチルまたはメトキシである。
【請求項５】
前記Ｒが水素またはニトロであることを特徴とする、請求項４に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項６】
前記化IVの塩の結晶化が、溶媒に前記化ＩＩの化合物と光学活性アミンとを加え、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で攪拌して生成した混合物を０℃〜室温の範囲の温度に冷却させることによって行われることを特徴とする請求項2に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項７】
前記光学活性アミンが前記化ＩＩの化合物の量に対して０．４〜１．１モル当量の範囲の量で用いられることを特徴とする、請求項６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項８】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物からなる群から選択された有機溶媒、または前記有機溶媒と水との混合溶媒であることを特徴とする、請求項６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項９】
前記光学活性アミンの分離が、前記化IVの塩の水溶液を塩基でアルカリ化して行われることを特徴とする、請求項２に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１０】
前記塩基が、前記化IVの塩に対して１〜３モル当量の範囲の量で用いることを特徴とする請求項９に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１１】
前記塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることを特徴とする、請求項９に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１２】
前記化ＩＩのラセミ体化合物が、α−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸を４，５，６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンまたはその酸付加塩で置換反応させて製造されることを特徴とする、請求項１に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１３】
前記置換反応が、塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項１２に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１４】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１５】
前記塩基が、４，５，６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジンまたはその酸付加塩に対して２〜４モル当量の範囲の量で用いられることを特徴とする、請求項１３に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１６】
前記段階（ｂ）のメチル化が、（ｉ）前記化IIIの化合物またはその酸付加塩を不活性溶媒中で塩素化剤と反応させて化VIの塩素化化合物またはその酸付加塩を製造し、これをメタノールと反応させて行われるか；（ii）前記化IIIの化合物またはその酸付加塩を不活性溶媒中でアルキルクロロホルメートと反応させて化VIIの酸無水物を製造し、これをメタノールと反応させて行われるか；または（iii）化IIIの化合物またはその酸付加塩を酸触媒の存在下でメタノールと反応させて行われることを特徴とする、請求項１に記載のクロピドグレルの製造方法：
【化４】
前記式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルである。
【請求項１７】
前記塩素化剤が、チオニルクロリド、五塩化リン、ホスホリルクロリド、オキサリルクロリド、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンオキサリルクロリド及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１８】
前記塩素化剤が、オキサリルクロリドであることを特徴とする、請求項１６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項１９】
前記塩素化剤が、前記化IIIの化合物またはその酸付加塩に対して１〜５モル当量の範囲の量で用いることを特徴とする、請求項１６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項２０】
前記アルキルクロロホルメートが、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、ｎ−プロピルクロロホルメート、イソプロピルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項２１】
前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジメチルアミノピリジン及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項２２】
前記酸触媒が、無水塩酸、無水硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載のクロピドグレルの製造方法。
【請求項２３】
請求項１または請求項２に記載の方法で中間体として用いられる化IVの塩：
【化５】
【請求項２４】
前記光学活性アミンが、エフェドリン、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、α−メチルベンジルアミン、α−（１−ナフチル）エチルアミン、グルカミン、２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール及びこれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の塩。
【請求項２５】
前記光学活性アミンが、化Ｖの化合物であることを特徴とする、請求項２３に記載の塩：
【化６】
前記式中、Ｒは水素、ハロゲン、ニトロ、メチルまたはメトキシである。
【請求項２６】
前記Ｒが、水素またはニトロであることを特徴とする、請求項２５に記載の塩。
【公表番号】特表２００８−５４６７６１（Ｐ２００８−５４６７６１Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１８０１１（Ｐ２００８−５１８０１１）
【出願日】平成１７年１１月２８日（２００５．１１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００５／００４０１７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３７６２８
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月２８日（２００５．１１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００５／００４０１７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３７６２８
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
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