グリスニングが実質的に存在しない眼内レンズ
【化１】
本発明は、閉鎖したモールド中で眼内レンズを製造する方法に関し、式（Ｉ）による単一の高屈折率モノマーを含むアクリルモノマー組成物を、３９０ｎｍ以上の波長を有する光によって活性化される開始剤を用いて重合する方法。
本発明は、閉鎖したモールド中で眼内レンズを製造する方法に関し、式（Ｉ）による単一の高屈折率モノマーを含むアクリルモノマー組成物を、３９０ｎｍ以上の波長を有する光によって活性化される開始剤を用いて重合する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、単一の高屈折率モノマーを含む共重合体から製造される眼内レンズであって、実質的にグリスニングが存在しない眼内レンズに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
小切開での白内障手術の近年の進歩にともない、人工眼内レンズ（「ＩＯＬ」）の用途に適した軟質で折り畳める（foldable）材料の開発に、より一層の重要性が置かれている。そのようなレンズに通常使用されている材料には、ヒドロゲル、シリコーン、及びアクリルポリマーが含まれる。
【０００３】
ヒドロゲルは屈折率が比較的低く、あまり望ましい材料ではない。なぜなら規定の屈折力を得るために、より厚いレンズ光学部が必要になるからである。シリコーンはヒドロゲルより高い屈折率をもつが、折り畳んだ状態で眼内に入れた後、急激に開く（unfold）傾向がある。急激に開くと、角膜内皮を損傷し、及び／又は天然の水晶体嚢を破裂させる可能性がある。アクリルポリマーは、通常高い屈折率をもち、シリコーン材料よりゆっくりと、又は制御可能に開くので、現在のところ最適な材料である。米国特許第５２９０８９２号及び米国特許第５３３１０７３号は、例えば、ＩＯＬ材料としての用途に適した高屈折率のアクリル共重合体を開示している。
【０００４】
高屈折率の材料で作られた最新ＩＯＬのデザインにおいて重要な特徴は、レンズをより薄くできるため、より小さな寸法に収めることができる特定のデザインのレンズが可能となることである。これは結果的に白内障の手術において、切開サイズがより小さくなり、乱視などの合併症、又は切開の治癒に伴う合併症のリスクを減らす利点がある。
【０００５】
ＩＯＬ材料のさらなる必要条件は、レンズを丸めても裂け目又はしわを誘発しないことであり、それによりカートリッジのノズルからレンズを解放した後、光学的性能を妥協することなく、レンズが制御された状態で丸められる前の寸法に開く。薄く高屈折率のレンズが、眼内に備えられている時変形しないように、材料はまた十分硬質でなくてはならない。結局のところ、レンズは光学特性を保持するため平らのままでなければならない。
【０００６】
ＩＯＬを製造する周知の方法は、開放したモールド中でアクリルモノマー組成物の重合をし、次いで、未加工のＩＯＬにさらに切削（lathing）、穿孔（drilling）、研削（grinding）等の機械的処理をすることを含む。しかしながら、閉鎖したキャストモールド（castmould）でアクリルモノマー組成物を重合すると、すぐに使用できるＩＯＬが直接形成されるので非常に有益である。特定の閉鎖したキャストモールドを用いたこのような方法では、一方で、重合された材料中に空気又は気体が充満した空胞が形成されることがある。このような空胞は、特にアゾ開始剤等の熱フリーラジカル開始剤が使用された場合、副産物として気体が生じて形成される。ＩＯＬを移植すると、これら空胞は水和し、その結果、光の反射に起因する白い点の形成を生じて、これが「グリスニング」として当技術分野で周知の現象となる。実際、これら水分を含んだ空胞は、ＩＯＬ材料のものとは異なる屈折率をもつ。
【０００７】
従来技術が提供するこの課題に対する解決法は、少なくとも１つの疎水性・高屈折率のＩＯＬ形成モノマーを含むアクリレートモノマー組成物を、少量の親水性モノマーと合わせて用いることである。後者の混入により、ＩＯＬの親水性が向上するため、いかなる水分もＩＯＬ内にうまく分散される。
【０００８】
例えば、米国特許第５６９３０９５号は、２−ヒドロキシエチルアクリレート等の親水性モノマー、及び以下の一般式をもつ高屈折率のＩＯＬ形成・疎水性アリールアクリルモノマーを含む、アクリルモノマー組成物を開示している。
【０００９】
【化１】
【００１０】
（式中：Ｘは水素かメチル、ｍは０〜６の整数、Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ（Ｒはアルキルでもよい）であり、Ａｒは任意で置換された芳香族基である。）アクリルモノマー組成物は、さらに１、４−ブタンジオールジアクリレート等の架橋剤を含む。アクリルモノマー組成物の重合は、ペルオキシフリーラジカル開始剤を使用し、熱的に開始されることが好ましい。この重合された材料には、実質的にグリスニングが存在しないと言われている。
【００１１】
同様に、米国特許第６１４０４３８号及び米国特許第６３２６４４８号は、以下の式の芳香環含有（メタ）アクリレートモノマー（Ａ）
【００１２】
【化２】
【００１３】
（式中：Ｒ１は水素かメチル、ｎは０〜５の整数、Ｘは直接結合又は酸素であり、Ｒ２は任意で置換された芳香族基である）、親水性モノマー（Ｂ）、アルキル基が１〜２０個の炭素原子を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマー（Ｃ）、及び架橋剤（Ｄ）を含むアクリルモノマー組成物を開示している。重合は、どの従来の方法でも、すなわち、熱的にアゾ若しくはペルオキシ開始剤を使用して、又は、紫外線等の電磁波を照射しても行うことができる。この重合された材料は、１．５〜４．５重量％の吸水率を有し、向上した透明性を有する。この重合された材料は、さらにＩＯＬ用に機械的に処理される。
【００１４】
米国特許第６３２９４８５号と米国特許第６６５７０３２号は、高屈折率の芳香族アクリレートモノマー、前記高屈折率の芳香族アクリレートモノマーよりも多い量の親水性モノマー、及び架橋剤を含むアクリルモノマー組成物を開示している。重合は、アゾ又はペルオキシ開始剤の存在下、好ましくはアゾ開始剤の２、２’−アゾビス（イソブチロニトリル）の存在下、熱開始反応によって行うことが好ましい。重合後、この重合された材料は、上記のようにＩＯＬ用に形成するためさらに機械的に処理される。
【００１５】
上記の従来技術では、すべて、少なくとも２つのＩＯＬ形成モノマー、すなわち、疎水性モノマー及び親水性モノマーを含むアクリルモノマー組成物を用いており、並びに、重合された材料の親水性を向上させるためだけでなく、ガラス転移温度を周囲温度程度又はそれ以下に調節するため（そうでなければ、レンズを破損せずに折り畳むことができないので）の架橋剤を含む。しかしながら、これには屈折率も低くなるという不利な点があり、明らかに望ましくない。
【００１６】
米国特許第６６５３４２２号は、以下の式をもつ非常に高い屈折率を有するアクリルモノマーを開示している。
【００１７】
【化３】
【００１８】
（式中：好ましくは、Ａは水素かメチル、Ｂは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｍは２〜５の整数；Ｙは直接結合又は酸素、Ｃは−（ＣＨ２）ｗ−であり、ここにおいてｗは０か１の整数；及びＡｒはフェニルである。）ＩＯＬ材料はこれらのモノマーのみ及び架橋性モノマーから作られる。屈折率は少なくとも１．５０で、ガラス転移温度は好ましくは２５℃以下で、伸長率は少なくとも１５０％である。実施例によると、３−ベンゾイルオキシプロピルメタクリレート（Ｂ＝３、Ｙ＝Ｏ、ｗ＝１、Ａｒ＝フェニル）とポリエチレングリコール１０００ジメチアクリレートから作られた共重合体は、１．５４３という最も高い屈折率（乾燥状態）を有する（実施例１１）。
【００１９】
米国出願第２００５／００４９３７６号は、光学部品及び特に光管理フィルムに適した硬化性（メタ）アクリレート組成物を開示している。高屈折率のほかに、これらの組成物が硬化した場合には、光管理フィルムの保管及び使用の間の形状保持に望ましい高いガラス転移温度を有する。表７及び８は４１℃〜６２℃のガラス転移温度を開示している。１、３−ビス（チオフェニル）プロパン−２−イルアクリレートとテトラブロモビスフェノールＡジエポキシドのジアクリレートから作られた組成物の屈折率は、１．６０１６にまで上昇する（実施例１４）。一般的に高屈折率を有するにもかかわらず、高いガラス転移温度のため、この組成物は明らかにＩＯＬ用途には適さない。
【００２０】
米国特許第６０１５８４２号は、ポリエチレンオキシドジ（メタ）アクリレート等の親水性の架橋剤、１又は複数の親水性モノマー、紫外線吸収発色団（UV absorbing chromophore）、及び４００〜５００ｎｍの範囲の波長をもつ青色光によって活性化されうるベンゾイルホスフィンオキシド光開始剤を含む組成物から、折り畳み可能なアクリルの高屈折率眼科用材料を調製する方法を開示している。
【００２１】
米国出願第２００５／００５５０９０号は、高屈折率モノマー及び５００ｎｍを超える波長をもつ青色光によって活性化されうる光開始剤から作られる眼内レンズを開示している。高屈折率モノマーは、例えば、２−エチルフェノシキ（メタ）アクリレート、及び２−エチルチオフェニル（メタ）アクリレート等である。
【００２２】
よって、本発明の目的は、高屈折率及び低いガラス転移温度、特に２５℃よりも低いガラス転移温度を有するＩＯＬの製造方法を提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、グリスニングが実質的に存在しないＩＯＬの製造方法を提供することである。
【００２４】
また本発明の別の目的は、閉鎖したキャストモールドで行われるＩＯＬの製造方法を提供することである。
【００２５】
加えて、本発明の目的は、単一のＩＯＬ形成モノマーを含有するアクリルモノマー組成物を用いたＩＯＬの製造方法を提供することである。
【特許文献１】米国特許第５２９０８９２号
【特許文献２】米国特許第５３３１０７３号
【特許文献３】米国特許第５６９３０９５号
【特許文献４】米国特許第６１４０４３８号
【特許文献５】米国特許第６３２６４４８号
【特許文献６】米国特許第６３２９４８５号
【特許文献７】米国特許第６６５７０３２号
【特許文献８】米国特許第６６５３４２２号
【特許文献９】米国出願第２００５／００４９３７６号
【特許文献１０】米国特許第６０１５８４２号
【特許文献１１】米国出願第２００５／００５５０９０号
【非特許文献１】Handbook of Chemistry & Physics, 59th Ed., CRC Press, Boca Raton, Florida, 1978 - 1979
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明は、眼内レンズを製造する方法であって、以下の式（Ｉ）による単一の高屈折率モノマーを含有するアクリルモノマー組成物を、３９０ｎｍ以上の波長を有する光によって活性化される開始剤を用いて重合する方法に関する：
【００２７】
【化４】
【００２８】
（式中：Ｒ１はＨ又はＣＨ３；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキレン又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−;
ＹはＯ又はＳ；
Ｒ３はＣ６〜Ｃ１８アリール又はヘテロアリール；
Ｒ４はＨ、又は、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
ｍ＋ｎ＝３；
ｎ＝０、１又は２；及び
ｍ＝１、２又は３である。）
【００２９】
また、本発明は、本発明の方法により得ることができる眼内レンズに関する。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明による方法は、閉鎖したキャストモールドで便利に実施することができ、すぐに使える、すなわち最小限（例えば、切断のみ）の機械的処理で、又はさらなる機械的処理を必要としないＩＯＬを提供する。加えて、本発明の方法により形成したＩＯＬには、実質的にグリスニングが存在しない。グリスニングの存在を評価するテストは、米国特許実務において参照により援用される米国特許第５６９３０９５号に開示されている。
【００３１】
本発明は、以下の定義を適用する。
【００３２】
本明細書及び請求項において、動詞「含む」及びその活用形は、限定していない意味で使われており、かかる単語に続く項目が含まれることを意味しているが、特に言及されていない項目は除外していない。加えて、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による要素への言及は、文脈から要素の１つ及び１つのみであることを明らかに必要とする場合を除き、要素の１つ以上が存在する可能性を除外していない。よって、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は通常「少なくとも１つ」を意味する。
【００３３】
アルキル基は、例えば、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基として理解される。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシル等を含む。
【００３４】
アルキレン基は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキレン基として理解される。例えば、１、３−プロパンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、及びエタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）等である。
【００３５】
アリール基は、６〜１８個の炭素原子を有するアリール基として理解される。アリール基は、置換されていても非置換でもよい。アリール基が置換されている場合は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−Ｏ−、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−からなる群より選択される、１〜５個の置換基で置換されることが好ましく、好ましくは１〜３個の置換基で置換される。アリール基は、ナフチル、アントラセニル等の縮環（annelated）アリール基であってもよい。
【００３６】
ヘテロアリール基は、６〜１８個の炭素原子を有し、また窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択される１〜３個、好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含むアリール基として理解される。ヘテロアリール基の適切な例は、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル等を含む。ヘテロアリール基の命名法については、Handbook of Chemistry & Physics, 59th Ed., CRC Press, Boca Raton, Florida, 1978 - 1979を参照する。ヘテロアリール基は、インドリル及びベンゾチアゾリル等の縮環ヘテロアリール基であってもよい。
【００３７】
式（Ｉ）による高屈折率モノマーは、疎水性の性質である。本発明の第一の好ましい実施態様によると、ｎは０及びｍ＝３である。本発明の第二の好ましい実施態様によると、ｎは１及びｍは２である。
【００３８】
ＹはＳであることがさらに好ましい。
【００３９】
加えて、Ｒ４が置換されている場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ−によって置換されることが好ましい。しかしながら、Ｒ４が非置換であることが最も好ましく、及びフェニルであることが最も好ましい。
【００４０】
米国出願第２００５／００４９３７６号は、式（Ｉ）のような高屈折率モノマーが、高屈折率モノマー合成中に副産物が形成されるため着色することがあることを開示している。しかしながら、ＩＯＬ用には、何らかの事情で着色した高分子材料は望ましくない。本発明によると、したがって、式（Ｉ）による高屈折率モノマーを、重合反応に先立って、実質的に無色にするために精製することが好ましい。式（Ｉ）による高屈折率モノマーを精製する適切な手法は、当業者に周知であり、例えば、クロマトグラフィー及び活性炭による処理を含む。
【００４１】
本発明によると、開始剤は、過酸化物等の熱的フリーラジカル開始剤又は２、２’−アゾビス（２、４−ジメチルバレロニトリル）等のアゾ開始剤からなる群より選択することが好ましい。しかしながら、気体副産物を形成しないので、開始剤を、ホスフィンオキシド光開始剤、ケトンベースの光開始剤、及びベンゾイン光開始剤からなる群より選択することがより好ましい。開始剤はホスフィンオキシド光開始剤が、最も好ましい。そのようなホスフィンオキシド光開始剤の適当な例は、Ciba Specialty Chemicals社より市販されているホスフィンオキシド開始剤のIRGACURE（登録商標）及びDAROCURE（商標）シリーズ、BASF社より市販されているLUCIRIN（登録商標）シリーズ、及びESACURE（登録商標）シリーズが含まれる。本発明による方法で使用される光開始剤は、３４０ｎｍ以上、好ましくは３９０ｎｍ以上の波長を有する光の照射によって活性化されうる。３９０ｎｍ〜５００ｎｍの波長を有する光がさらに好ましい（紫外線／可視線（UV/VIS）照射；この特定の領域は「青色光照射」として当技術分野で周知でもある）。ケトンベースの光開始剤及びベンゾイン光開始剤は、３４０ｎｍ以上の波長、好ましくは３４０ｎｍ〜５００ｎｍの波長を有する光と合わせて使用することが好ましい。
【００４２】
また、アクリルモノマー組成物が架橋剤を含むことが好ましく、架橋剤は２以上の不飽和基を有する末端エチレン不飽和化合物からなる群より選択されることが好ましく、架橋剤は（メタ）アクリレート基であることが好ましい。本発明のこの第四の好ましい実施態様による適切な架橋性モノマーは：
エチレングリコールジメタクリレート；
ジエチレングリコールジメタクリレート；
アリルメタクリレート；
２、３−プロパンジオールジメタクリレート；及び
１、４−ブタンジオールジメタクリレートを含む。
【００４３】
架橋剤の使用は特に好ましく、水と湿気がより良く保持されることによってグリスニングを減少させる。そこで、ヒドロキシルエチルアクリレート等の親水性モノマーを単一の高屈折率モノマーと組み合わせて使用するとよい。
【００４４】
本発明の第一の好ましい実施態様によると、架橋剤は、少なくとも２つの（メタ）アクリレート部分を含む多官能性（メタ）アクリレートモノマーである。この実施態様によると、架橋剤は、以下の一般式（II）で表される。
【００４５】
【化５】
【００４６】
（式中：
Ｒ１はＨ又はＣＨ３；
Ｒ７は置換又は非置換のＣ１〜Ｃ３００アルキル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、又はヘテロアリール；
Ｘ＝Ｏ；及び
ｑ＝２、３、又は４である。）
【００４７】
置換されている場合、Ｒ７の置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、及びＯＨ−からなる群より選択されることが好ましい。
【００４８】
この好ましい実施態様による架橋剤の適切な例は、例えば米国特許実務において参照により援用される米国特許第６６５３４２２号に開示されている。
【００４９】
本発明の第二の好ましい実施態様によると、架橋性モノマーは、部分的又は完全に（メタ）アクリル酸でエステル化されている末端ＯＨ末端基を有する樹枝状、星型、又は高分岐（共）重合体である。例えば、３アーム〜６アームのポリエトキシレートは当技術分野で周知であり、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、又はトリメチロールプロパンエトキシレートがコアとして使用される。別の例は、Perstorp AB社製造のBoltorn polymerシリーズ、特にＨ２０、Ｈ３０、及びＨ４０である。
【００５０】
本発明の第三の好ましい実施態様によると、架橋剤は親水性架橋剤である。この第三の好ましい実施態様は、第一と第二の好ましい実施態様より好ましい。
【００５１】
第三の好ましい実施態様による親水性架橋剤は、式（III）を有する：
【００５２】
【化６】
【００５３】
（式中、Ｒ１及びＲ５は、独立してＨ又はＣＨ３であり；また
ｏは、数平均分子量が約２００〜約２０００である。）
しかしながら、本発明によると、ｏは１〜５が最も好ましい。
好ましくは、Ｒ１はＣＨ３である。また、Ｒ５はＨであることが好ましい。
一般的に、１つだけの架橋剤がアクリレートモノマー組成物に存在するであろう。しかしながら、架橋剤の組み合せが望ましいことがある。
【００５４】
アクリルモノマー組成物は、式（Ｉ）による高屈折率モノマー、並びに、所望の製品特性、例えばガラス転移温度及び伸長率等の機械的特性等、にとりわけ左右される様々な量の架橋剤を含んでもよい。しかしながら、高屈折率の材料を提供するためには、アクリレートモノマー組成物総重量に対して、アクリルモノマー組成物が式（Ｉ）による高屈折率モノマーを少なくとも５０重量％含むことを必要とし、少なくとも６０重量％が好ましく、少なくとも７０重量％がより好ましく、少なくとも８０重量％がさらに好ましく、及び９０重量％が特に好ましい。式（Ｉ）による高屈折率モノマーの上限は、９９．８重量％である。
【００５５】
アクリレートモノマー組成物総重量に対して、アクリルモノマー組成物は、さらに０．１〜２０．０重量％、好ましくは０．５〜１５．０重量％の量の架橋剤を含むであろう。
【００５６】
本発明によると、アクリレートモノマー組成物の総重量に対して、０．１〜３．０重量％の開始剤を使用することが好ましく、より好ましくは０．５〜２．５重量％である。
【００５７】
本発明によると、アクリレートモノマー組成物は、直接にモールド中で重合することができ、モールドは閉鎖したキャストモールドが好ましい。しかしながら、特定の状況では、アクリレートモノマー組成物を初期重合して、初期重合アクリレートモノマー組成物の硬化の仕上げをモールド中で、好ましくは閉じたキャストモールドの中で行うと有利な場合がある。
【００５８】
上で開示されたモノマーと架橋剤に加え、本発明による重合体組成物は、モノマー混合物の総重量に対して、全体で重量の最大約１０％の、紫外線吸収剤等の他の目的に用いられる追加成分を含んでもよい。適した紫外線吸収剤は、チヌビン（Tinuvin）シリーズ等のベンゾトリアゾール化合物を含む。一例は、２−（２’−ヒドロキシ−３’−メタリル−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール（Tinuvin P）である。紫外線吸収剤が存在する場合、紫外線吸収剤は、アクリレートモノマー組成物の総重量に対して、０．１〜５．０重量％の量が存在し、０．２〜４．０重量％が好ましい。
【００５９】
本発明は、また、本発明の方法によって得られる眼内レンズ、好ましくは柔軟性のある眼内レンズに関する。この眼内レンズは、２５℃より低い、好ましくは１５℃より低い、より好ましくは１０℃より低いガラス転移温度Ｔｇを有し、これは式（Ｉ）による疎水性の高屈折率モノマーを用いることによって得ることができる。加えて、ＩＯＬは、少なくとも１．５０、好ましくは少なくとも１．５５、また、より好ましくは少なくとも１．６０の屈折率を有する。さらに、この眼内レンズは、優れた機械的特性を有し、例えば、伸長率が少なくとも１５０％、好ましくは少なくとも２００％、また、より好ましくは少なくとも３００％である。伸長率を測定する適切な方法は、例えば、米国特許実務において参照により援用される米国特許第６６５３４２２号に開示されている。
【実施例】
【００６０】
ＨＲＩモノマーを下記のとおり合成した。純度は、典型的に９５＋％であった。他の原料は、外部の業者から市販のものを購入した。典型的に９９＋％の品質の材料を使用した。合成は、適切な実験用ガラス器具中で行われた。硬化のための青色光照射は、適切な気圧下、室温で、適した青色光源を用いて行った。
【００６１】
ＨＲＩモノマー、１、３−ビス（フェニルチオ）プロパン−２−イルメタクリレートの合成
前駆物質１、３−ビス（フェニルチオ）プロパン−２−オールの合成
チオフェノール（５４．１ｍＬ、５２９．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を三口フラスコに添加し、窒素雰囲気下において氷／水槽中で冷却した。水酸化カリウム（ＫＯＨ）（２９．６８ｇ、５２９．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をイソプロパノール（６００ｍＬ）中に溶解させ、チオフェノールに添加した。エピクロルヒドリンＩ（２０．７ｍＬ、２６４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２０分間滴下した。発熱反応が観察され、温度は２８℃より下に保持した。添加中、白い沈殿物が生じた。混合液を６５℃で１時間加熱した。混合液を、ａｑ．２０％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。ｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、そして層に分離した。水層をｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を続いて塩水（２５０ｍＬ）、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）そして、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮させ、黄色油を産出した。
【００６２】
１、３−ビス（フェニルチオ）プロパン−２−イルメタクリレートモノマー
アルコールの１、３−ビス（フェニルチオ）プロパン−２−オール（２０．０ｇ、７２．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を窒素雰囲気下においてＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させた。ＥＴ３Ｎ（１７．３ｍＬ、１２３．２ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）と４−メトキシフェノールの数個の結晶を添加した。メタアクリロイルクロリド（１０．６ｍＬ、１０８．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）（新たに蒸留された）を添加した。溶液を５０℃に温め、４８時間攪拌した。混合液を真空で凝縮させ、ジクロロメタン（３００ｍＬ）を添加した。混合液を冷却した飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。有機層を水層から分離した。水層をジクロロメタン（２ × ２５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層は水（２ × ５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮させ、２５．９ｇ（＞１００％）の茶色の油を産出し、シリカ（ヘプタン１００％〜へプタン中５％のエチルアセテート）上にろ過して精製した。産出物は、２４．４ｇ（９７％）の実質的に無色の低粘度の油であった。このモノマーを、１００ｐｐｍのモノ−メチルエーテルヒドロキノンで安定化させた。このモノマーの同一性を、ＮＭＲ、ＧＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣ−ＭＳによって確認した。
【００６３】
ＨＲＩモノマーを用いた製剤化
ＨＲＩモノマー、１、３−ビス（フェニルチオ）プロパン−２−イルメタクリレート（Ｍ２）を、下記の組成で、光開始剤の早期分解を防ぐため抑制した光の状態で製剤化した。
【００６４】
【表１】
【００６５】
＊エチレングリコールジメタアクリレート
＊＊Sigma-Aldrich社製のメタアクリレートで修飾されたベンゾトリアゾールベースの材料
＊＊＊Ciba Specialty Chemicals社製のホスフィンオキシドベースの光開始剤
すべての材料が完全に溶解した後、製剤は使用できる状態であった。
【００６６】
キャストモールディング（流し込み成型）
上述のように調製された組成物を含有する光硬化ＨＲＩモノマーを、ＩＯＬ成形品の形状のスペースを取り囲む下半分と上半分とからなる重合体キャストモールドに添加した。適切な条件の下、適切な長さの時間で、モールドに青色光を照射した。モールドを開いた後、ＩＯＬ成形品を取り出し、品質を検査した。この成形品は、ＩＯＬ材料に適した所望の特性をもつ光学的に透明な材料からなることが確認された。この成形品は折り畳んだ際に裂けることがなく、折り畳んだ際の力が解放されると、元の大きさに戻った。伸長率は、約１００％であり、折り畳んだ後の折り畳み跡は見られなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、単一の高屈折率モノマーを含む共重合体から製造される眼内レンズであって、実質的にグリスニングが存在しない眼内レンズに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
小切開での白内障手術の近年の進歩にともない、人工眼内レンズ（「ＩＯＬ」）の用途に適した軟質で折り畳める（foldable）材料の開発に、より一層の重要性が置かれている。そのようなレンズに通常使用されている材料には、ヒドロゲル、シリコーン、及びアクリルポリマーが含まれる。
【０００３】
ヒドロゲルは屈折率が比較的低く、あまり望ましい材料ではない。なぜなら規定の屈折力を得るために、より厚いレンズ光学部が必要になるからである。シリコーンはヒドロゲルより高い屈折率をもつが、折り畳んだ状態で眼内に入れた後、急激に開く（unfold）傾向がある。急激に開くと、角膜内皮を損傷し、及び／又は天然の水晶体嚢を破裂させる可能性がある。アクリルポリマーは、通常高い屈折率をもち、シリコーン材料よりゆっくりと、又は制御可能に開くので、現在のところ最適な材料である。米国特許第５２９０８９２号及び米国特許第５３３１０７３号は、例えば、ＩＯＬ材料としての用途に適した高屈折率のアクリル共重合体を開示している。
【０００４】
高屈折率の材料で作られた最新ＩＯＬのデザインにおいて重要な特徴は、レンズをより薄くできるため、より小さな寸法に収めることができる特定のデザインのレンズが可能となることである。これは結果的に白内障の手術において、切開サイズがより小さくなり、乱視などの合併症、又は切開の治癒に伴う合併症のリスクを減らす利点がある。
【０００５】
ＩＯＬ材料のさらなる必要条件は、レンズを丸めても裂け目又はしわを誘発しないことであり、それによりカートリッジのノズルからレンズを解放した後、光学的性能を妥協することなく、レンズが制御された状態で丸められる前の寸法に開く。薄く高屈折率のレンズが、眼内に備えられている時変形しないように、材料はまた十分硬質でなくてはならない。結局のところ、レンズは光学特性を保持するため平らのままでなければならない。
【０００６】
ＩＯＬを製造する周知の方法は、開放したモールド中でアクリルモノマー組成物の重合をし、次いで、未加工のＩＯＬにさらに切削（lathing）、穿孔（drilling）、研削（grinding）等の機械的処理をすることを含む。しかしながら、閉鎖したキャストモールド（castmould）でアクリルモノマー組成物を重合すると、すぐに使用できるＩＯＬが直接形成されるので非常に有益である。特定の閉鎖したキャストモールドを用いたこのような方法では、一方で、重合された材料中に空気又は気体が充満した空胞が形成されることがある。このような空胞は、特にアゾ開始剤等の熱フリーラジカル開始剤が使用された場合、副産物として気体が生じて形成される。ＩＯＬを移植すると、これら空胞は水和し、その結果、光の反射に起因する白い点の形成を生じて、これが「グリスニング」として当技術分野で周知の現象となる。実際、これら水分を含んだ空胞は、ＩＯＬ材料のものとは異なる屈折率をもつ。
【０００７】
従来技術が提供するこの課題に対する解決法は、少なくとも１つの疎水性・高屈折率のＩＯＬ形成モノマーを含むアクリレートモノマー組成物を、少量の親水性モノマーと合わせて用いることである。後者の混入により、ＩＯＬの親水性が向上するため、いかなる水分もＩＯＬ内にうまく分散される。
【０００８】
例えば、米国特許第５６９３０９５号は、２−ヒドロキシエチルアクリレート等の親水性モノマー、及び以下の一般式をもつ高屈折率のＩＯＬ形成・疎水性アリールアクリルモノマーを含む、アクリルモノマー組成物を開示している。
【０００９】
【化１】
【００１０】
（式中：Ｘは水素かメチル、ｍは０〜６の整数、Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ（Ｒはアルキルでもよい）であり、Ａｒは任意で置換された芳香族基である。）アクリルモノマー組成物は、さらに１、４−ブタンジオールジアクリレート等の架橋剤を含む。アクリルモノマー組成物の重合は、ペルオキシフリーラジカル開始剤を使用し、熱的に開始されることが好ましい。この重合された材料には、実質的にグリスニングが存在しないと言われている。
【００１１】
同様に、米国特許第６１４０４３８号及び米国特許第６３２６４４８号は、以下の式の芳香環含有（メタ）アクリレートモノマー（Ａ）
【００１２】
【化２】
【００１３】
（式中：Ｒ１は水素かメチル、ｎは０〜５の整数、Ｘは直接結合又は酸素であり、Ｒ２は任意で置換された芳香族基である）、親水性モノマー（Ｂ）、アルキル基が１〜２０個の炭素原子を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマー（Ｃ）、及び架橋剤（Ｄ）を含むアクリルモノマー組成物を開示している。重合は、どの従来の方法でも、すなわち、熱的にアゾ若しくはペルオキシ開始剤を使用して、又は、紫外線等の電磁波を照射しても行うことができる。この重合された材料は、１．５〜４．５重量％の吸水率を有し、向上した透明性を有する。この重合された材料は、さらにＩＯＬ用に機械的に処理される。
【００１４】
米国特許第６３２９４８５号と米国特許第６６５７０３２号は、高屈折率の芳香族アクリレートモノマー、前記高屈折率の芳香族アクリレートモノマーよりも多い量の親水性モノマー、及び架橋剤を含むアクリルモノマー組成物を開示している。重合は、アゾ又はペルオキシ開始剤の存在下、好ましくはアゾ開始剤の２、２’−アゾビス（イソブチロニトリル）の存在下、熱開始反応によって行うことが好ましい。重合後、この重合された材料は、上記のようにＩＯＬ用に形成するためさらに機械的に処理される。
【００１５】
上記の従来技術では、すべて、少なくとも２つのＩＯＬ形成モノマー、すなわち、疎水性モノマー及び親水性モノマーを含むアクリルモノマー組成物を用いており、並びに、重合された材料の親水性を向上させるためだけでなく、ガラス転移温度を周囲温度程度又はそれ以下に調節するため（そうでなければ、レンズを破損せずに折り畳むことができないので）の架橋剤を含む。しかしながら、これには屈折率も低くなるという不利な点があり、明らかに望ましくない。
【００１６】
米国特許第６６５３４２２号は、以下の式をもつ非常に高い屈折率を有するアクリルモノマーを開示している。
【００１７】
【化３】
【００１８】
（式中：好ましくは、Ａは水素かメチル、Ｂは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｍは２〜５の整数；Ｙは直接結合又は酸素、Ｃは−（ＣＨ２）ｗ−であり、ここにおいてｗは０か１の整数；及びＡｒはフェニルである。）ＩＯＬ材料はこれらのモノマーのみ及び架橋性モノマーから作られる。屈折率は少なくとも１．５０で、ガラス転移温度は好ましくは２５℃以下で、伸長率は少なくとも１５０％である。実施例によると、３−ベンゾイルオキシプロピルメタクリレート（Ｂ＝３、Ｙ＝Ｏ、ｗ＝１、Ａｒ＝フェニル）とポリエチレングリコール１０００ジメチアクリレートから作られた共重合体は、１．５４３という最も高い屈折率（乾燥状態）を有する（実施例１１）。
【００１９】
米国出願第２００５／００４９３７６号は、光学部品及び特に光管理フィルムに適した硬化性（メタ）アクリレート組成物を開示している。高屈折率のほかに、これらの組成物が硬化した場合には、光管理フィルムの保管及び使用の間の形状保持に望ましい高いガラス転移温度を有する。表７及び８は４１℃〜６２℃のガラス転移温度を開示している。１、３−ビス（チオフェニル）プロパン−２−イルアクリレートとテトラブロモビスフェノールＡジエポキシドのジアクリレートから作られた組成物の屈折率は、１．６０１６にまで上昇する（実施例１４）。一般的に高屈折率を有するにもかかわらず、高いガラス転移温度のため、この組成物は明らかにＩＯＬ用途には適さない。
【００２０】
米国特許第６０１５８４２号は、ポリエチレンオキシドジ（メタ）アクリレート等の親水性の架橋剤、１又は複数の親水性モノマー、紫外線吸収発色団（UV absorbing chromophore）、及び４００〜５００ｎｍの範囲の波長をもつ青色光によって活性化されうるベンゾイルホスフィンオキシド光開始剤を含む組成物から、折り畳み可能なアクリルの高屈折率眼科用材料を調製する方法を開示している。
【００２１】
米国出願第２００５／００５５０９０号は、高屈折率モノマー及び５００ｎｍを超える波長をもつ青色光によって活性化されうる光開始剤から作られる眼内レンズを開示している。高屈折率モノマーは、例えば、２−エチルフェノシキ（メタ）アクリレート、及び２−エチルチオフェニル（メタ）アクリレート等である。
【００２２】
よって、本発明の目的は、高屈折率及び低いガラス転移温度、特に２５℃よりも低いガラス転移温度を有するＩＯＬの製造方法を提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、グリスニングが実質的に存在しないＩＯＬの製造方法を提供することである。
【００２４】
また本発明の別の目的は、閉鎖したキャストモールドで行われるＩＯＬの製造方法を提供することである。
【００２５】
加えて、本発明の目的は、単一のＩＯＬ形成モノマーを含有するアクリルモノマー組成物を用いたＩＯＬの製造方法を提供することである。
【特許文献１】米国特許第５２９０８９２号
【特許文献２】米国特許第５３３１０７３号
【特許文献３】米国特許第５６９３０９５号
【特許文献４】米国特許第６１４０４３８号
【特許文献５】米国特許第６３２６４４８号
【特許文献６】米国特許第６３２９４８５号
【特許文献７】米国特許第６６５７０３２号
【特許文献８】米国特許第６６５３４２２号
【特許文献９】米国出願第２００５／００４９３７６号
【特許文献１０】米国特許第６０１５８４２号
【特許文献１１】米国出願第２００５／００５５０９０号
【非特許文献１】Handbook of Chemistry & Physics, 59th Ed., CRC Press, Boca Raton, Florida, 1978 - 1979
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明は、眼内レンズを製造する方法であって、以下の式（Ｉ）による単一の高屈折率モノマーを含有するアクリルモノマー組成物を、３９０ｎｍ以上の波長を有する光によって活性化される開始剤を用いて重合する方法に関する：
【００２７】
【化４】
【００２８】
（式中：Ｒ１はＨ又はＣＨ３；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキレン又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−;
ＹはＯ又はＳ；
Ｒ３はＣ６〜Ｃ１８アリール又はヘテロアリール；
Ｒ４はＨ、又は、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
ｍ＋ｎ＝３；
ｎ＝０、１又は２；及び
ｍ＝１、２又は３である。）
【００２９】
また、本発明は、本発明の方法により得ることができる眼内レンズに関する。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明による方法は、閉鎖したキャストモールドで便利に実施することができ、すぐに使える、すなわち最小限（例えば、切断のみ）の機械的処理で、又はさらなる機械的処理を必要としないＩＯＬを提供する。加えて、本発明の方法により形成したＩＯＬには、実質的にグリスニングが存在しない。グリスニングの存在を評価するテストは、米国特許実務において参照により援用される米国特許第５６９３０９５号に開示されている。
【００３１】
本発明は、以下の定義を適用する。
【００３２】
本明細書及び請求項において、動詞「含む」及びその活用形は、限定していない意味で使われており、かかる単語に続く項目が含まれることを意味しているが、特に言及されていない項目は除外していない。加えて、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による要素への言及は、文脈から要素の１つ及び１つのみであることを明らかに必要とする場合を除き、要素の１つ以上が存在する可能性を除外していない。よって、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は通常「少なくとも１つ」を意味する。
【００３３】
アルキル基は、例えば、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基として理解される。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシル等を含む。
【００３４】
アルキレン基は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキレン基として理解される。例えば、１、３−プロパンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、及びエタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）等である。
【００３５】
アリール基は、６〜１８個の炭素原子を有するアリール基として理解される。アリール基は、置換されていても非置換でもよい。アリール基が置換されている場合は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−Ｏ−、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−からなる群より選択される、１〜５個の置換基で置換されることが好ましく、好ましくは１〜３個の置換基で置換される。アリール基は、ナフチル、アントラセニル等の縮環（annelated）アリール基であってもよい。
【００３６】
ヘテロアリール基は、６〜１８個の炭素原子を有し、また窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択される１〜３個、好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含むアリール基として理解される。ヘテロアリール基の適切な例は、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル等を含む。ヘテロアリール基の命名法については、Handbook of Chemistry & Physics, 59th Ed., CRC Press, Boca Raton, Florida, 1978 - 1979を参照する。ヘテロアリール基は、インドリル及びベンゾチアゾリル等の縮環ヘテロアリール基であってもよい。
【００３７】
式（Ｉ）による高屈折率モノマーは、疎水性の性質である。本発明の第一の好ましい実施態様によると、ｎは０及びｍ＝３である。本発明の第二の好ましい実施態様によると、ｎは１及びｍは２である。
【００３８】
ＹはＳであることがさらに好ましい。
【００３９】
加えて、Ｒ４が置換されている場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ−によって置換されることが好ましい。しかしながら、Ｒ４が非置換であることが最も好ましく、及びフェニルであることが最も好ましい。
【００４０】
米国出願第２００５／００４９３７６号は、式（Ｉ）のような高屈折率モノマーが、高屈折率モノマー合成中に副産物が形成されるため着色することがあることを開示している。しかしながら、ＩＯＬ用には、何らかの事情で着色した高分子材料は望ましくない。本発明によると、したがって、式（Ｉ）による高屈折率モノマーを、重合反応に先立って、実質的に無色にするために精製することが好ましい。式（Ｉ）による高屈折率モノマーを精製する適切な手法は、当業者に周知であり、例えば、クロマトグラフィー及び活性炭による処理を含む。
【００４１】
本発明によると、開始剤は、過酸化物等の熱的フリーラジカル開始剤又は２、２’−アゾビス（２、４−ジメチルバレロニトリル）等のアゾ開始剤からなる群より選択することが好ましい。しかしながら、気体副産物を形成しないので、開始剤を、ホスフィンオキシド光開始剤、ケトンベースの光開始剤、及びベンゾイン光開始剤からなる群より選択することがより好ましい。開始剤はホスフィンオキシド光開始剤が、最も好ましい。そのようなホスフィンオキシド光開始剤の適当な例は、Ciba Specialty Chemicals社より市販されているホスフィンオキシド開始剤のIRGACURE（登録商標）及びDAROCURE（商標）シリーズ、BASF社より市販されているLUCIRIN（登録商標）シリーズ、及びESACURE（登録商標）シリーズが含まれる。本発明による方法で使用される光開始剤は、３４０ｎｍ以上、好ましくは３９０ｎｍ以上の波長を有する光の照射によって活性化されうる。３９０ｎｍ〜５００ｎｍの波長を有する光がさらに好ましい（紫外線／可視線（UV/VIS）照射；この特定の領域は「青色光照射」として当技術分野で周知でもある）。ケトンベースの光開始剤及びベンゾイン光開始剤は、３４０ｎｍ以上の波長、好ましくは３４０ｎｍ〜５００ｎｍの波長を有する光と合わせて使用することが好ましい。
【００４２】
また、アクリルモノマー組成物が架橋剤を含むことが好ましく、架橋剤は２以上の不飽和基を有する末端エチレン不飽和化合物からなる群より選択されることが好ましく、架橋剤は（メタ）アクリレート基であることが好ましい。本発明のこの第四の好ましい実施態様による適切な架橋性モノマーは：
エチレングリコールジメタクリレート；
ジエチレングリコールジメタクリレート；
アリルメタクリレート；
２、３−プロパンジオールジメタクリレート；及び
１、４−ブタンジオールジメタクリレートを含む。
【００４３】
架橋剤の使用は特に好ましく、水と湿気がより良く保持されることによってグリスニングを減少させる。そこで、ヒドロキシルエチルアクリレート等の親水性モノマーを単一の高屈折率モノマーと組み合わせて使用するとよい。
【００４４】
本発明の第一の好ましい実施態様によると、架橋剤は、少なくとも２つの（メタ）アクリレート部分を含む多官能性（メタ）アクリレートモノマーである。この実施態様によると、架橋剤は、以下の一般式（II）で表される。
【００４５】
【化５】
【００４６】
（式中：
Ｒ１はＨ又はＣＨ３；
Ｒ７は置換又は非置換のＣ１〜Ｃ３００アルキル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、又はヘテロアリール；
Ｘ＝Ｏ；及び
ｑ＝２、３、又は４である。）
【００４７】
置換されている場合、Ｒ７の置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、及びＯＨ−からなる群より選択されることが好ましい。
【００４８】
この好ましい実施態様による架橋剤の適切な例は、例えば米国特許実務において参照により援用される米国特許第６６５３４２２号に開示されている。
【００４９】
本発明の第二の好ましい実施態様によると、架橋性モノマーは、部分的又は完全に（メタ）アクリル酸でエステル化されている末端ＯＨ末端基を有する樹枝状、星型、又は高分岐（共）重合体である。例えば、３アーム〜６アームのポリエトキシレートは当技術分野で周知であり、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、又はトリメチロールプロパンエトキシレートがコアとして使用される。別の例は、Perstorp AB社製造のBoltorn polymerシリーズ、特にＨ２０、Ｈ３０、及びＨ４０である。
【００５０】
本発明の第三の好ましい実施態様によると、架橋剤は親水性架橋剤である。この第三の好ましい実施態様は、第一と第二の好ましい実施態様より好ましい。
【００５１】
第三の好ましい実施態様による親水性架橋剤は、式（III）を有する：
【００５２】
【化６】
【００５３】
（式中、Ｒ１及びＲ５は、独立してＨ又はＣＨ３であり；また
ｏは、数平均分子量が約２００〜約２０００である。）
しかしながら、本発明によると、ｏは１〜５が最も好ましい。
好ましくは、Ｒ１はＣＨ３である。また、Ｒ５はＨであることが好ましい。
一般的に、１つだけの架橋剤がアクリレートモノマー組成物に存在するであろう。しかしながら、架橋剤の組み合せが望ましいことがある。
【００５４】
アクリルモノマー組成物は、式（Ｉ）による高屈折率モノマー、並びに、所望の製品特性、例えばガラス転移温度及び伸長率等の機械的特性等、にとりわけ左右される様々な量の架橋剤を含んでもよい。しかしながら、高屈折率の材料を提供するためには、アクリレートモノマー組成物総重量に対して、アクリルモノマー組成物が式（Ｉ）による高屈折率モノマーを少なくとも５０重量％含むことを必要とし、少なくとも６０重量％が好ましく、少なくとも７０重量％がより好ましく、少なくとも８０重量％がさらに好ましく、及び９０重量％が特に好ましい。式（Ｉ）による高屈折率モノマーの上限は、９９．８重量％である。
【００５５】
アクリレートモノマー組成物総重量に対して、アクリルモノマー組成物は、さらに０．１〜２０．０重量％、好ましくは０．５〜１５．０重量％の量の架橋剤を含むであろう。
【００５６】
本発明によると、アクリレートモノマー組成物の総重量に対して、０．１〜３．０重量％の開始剤を使用することが好ましく、より好ましくは０．５〜２．５重量％である。
【００５７】
本発明によると、アクリレートモノマー組成物は、直接にモールド中で重合することができ、モールドは閉鎖したキャストモールドが好ましい。しかしながら、特定の状況では、アクリレートモノマー組成物を初期重合して、初期重合アクリレートモノマー組成物の硬化の仕上げをモールド中で、好ましくは閉じたキャストモールドの中で行うと有利な場合がある。
【００５８】
上で開示されたモノマーと架橋剤に加え、本発明による重合体組成物は、モノマー混合物の総重量に対して、全体で重量の最大約１０％の、紫外線吸収剤等の他の目的に用いられる追加成分を含んでもよい。適した紫外線吸収剤は、チヌビン（Tinuvin）シリーズ等のベンゾトリアゾール化合物を含む。一例は、２−（２’−ヒドロキシ−３’−メタリル−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール（Tinuvin P）である。紫外線吸収剤が存在する場合、紫外線吸収剤は、アクリレートモノマー組成物の総重量に対して、０．１〜５．０重量％の量が存在し、０．２〜４．０重量％が好ましい。
【００５９】
本発明は、また、本発明の方法によって得られる眼内レンズ、好ましくは柔軟性のある眼内レンズに関する。この眼内レンズは、２５℃より低い、好ましくは１５℃より低い、より好ましくは１０℃より低いガラス転移温度Ｔｇを有し、これは式（Ｉ）による疎水性の高屈折率モノマーを用いることによって得ることができる。加えて、ＩＯＬは、少なくとも１．５０、好ましくは少なくとも１．５５、また、より好ましくは少なくとも１．６０の屈折率を有する。さらに、この眼内レンズは、優れた機械的特性を有し、例えば、伸長率が少なくとも１５０％、好ましくは少なくとも２００％、また、より好ましくは少なくとも３００％である。伸長率を測定する適切な方法は、例えば、米国特許実務において参照により援用される米国特許第６６５３４２２号に開示されている。
【実施例】
【００６０】
ＨＲＩモノマーを下記のとおり合成した。純度は、典型的に９５＋％であった。他の原料は、外部の業者から市販のものを購入した。典型的に９９＋％の品質の材料を使用した。合成は、適切な実験用ガラス器具中で行われた。硬化のための青色光照射は、適切な気圧下、室温で、適した青色光源を用いて行った。
【００６１】
ＨＲＩモノマー、１、３−ビス（フェニルチオ）プロパン−２−イルメタクリレートの合成
前駆物質１、３−ビス（フェニルチオ）プロパン−２−オールの合成
チオフェノール（５４．１ｍＬ、５２９．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を三口フラスコに添加し、窒素雰囲気下において氷／水槽中で冷却した。水酸化カリウム（ＫＯＨ）（２９．６８ｇ、５２９．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をイソプロパノール（６００ｍＬ）中に溶解させ、チオフェノールに添加した。エピクロルヒドリンＩ（２０．７ｍＬ、２６４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２０分間滴下した。発熱反応が観察され、温度は２８℃より下に保持した。添加中、白い沈殿物が生じた。混合液を６５℃で１時間加熱した。混合液を、ａｑ．２０％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。ｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、そして層に分離した。水層をｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を続いて塩水（２５０ｍＬ）、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）そして、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮させ、黄色油を産出した。
【００６２】
１、３−ビス（フェニルチオ）プロパン−２−イルメタクリレートモノマー
アルコールの１、３−ビス（フェニルチオ）プロパン−２−オール（２０．０ｇ、７２．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を窒素雰囲気下においてＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させた。ＥＴ３Ｎ（１７．３ｍＬ、１２３．２ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）と４−メトキシフェノールの数個の結晶を添加した。メタアクリロイルクロリド（１０．６ｍＬ、１０８．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）（新たに蒸留された）を添加した。溶液を５０℃に温め、４８時間攪拌した。混合液を真空で凝縮させ、ジクロロメタン（３００ｍＬ）を添加した。混合液を冷却した飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。有機層を水層から分離した。水層をジクロロメタン（２ × ２５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層は水（２ × ５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮させ、２５．９ｇ（＞１００％）の茶色の油を産出し、シリカ（ヘプタン１００％〜へプタン中５％のエチルアセテート）上にろ過して精製した。産出物は、２４．４ｇ（９７％）の実質的に無色の低粘度の油であった。このモノマーを、１００ｐｐｍのモノ−メチルエーテルヒドロキノンで安定化させた。このモノマーの同一性を、ＮＭＲ、ＧＣ−ＭＳ及びＨＰＬＣ−ＭＳによって確認した。
【００６３】
ＨＲＩモノマーを用いた製剤化
ＨＲＩモノマー、１、３−ビス（フェニルチオ）プロパン−２−イルメタクリレート（Ｍ２）を、下記の組成で、光開始剤の早期分解を防ぐため抑制した光の状態で製剤化した。
【００６４】
【表１】
【００６５】
＊エチレングリコールジメタアクリレート
＊＊Sigma-Aldrich社製のメタアクリレートで修飾されたベンゾトリアゾールベースの材料
＊＊＊Ciba Specialty Chemicals社製のホスフィンオキシドベースの光開始剤
すべての材料が完全に溶解した後、製剤は使用できる状態であった。
【００６６】
キャストモールディング（流し込み成型）
上述のように調製された組成物を含有する光硬化ＨＲＩモノマーを、ＩＯＬ成形品の形状のスペースを取り囲む下半分と上半分とからなる重合体キャストモールドに添加した。適切な条件の下、適切な長さの時間で、モールドに青色光を照射した。モールドを開いた後、ＩＯＬ成形品を取り出し、品質を検査した。この成形品は、ＩＯＬ材料に適した所望の特性をもつ光学的に透明な材料からなることが確認された。この成形品は折り畳んだ際に裂けることがなく、折り畳んだ際の力が解放されると、元の大きさに戻った。伸長率は、約１００％であり、折り畳んだ後の折り畳み跡は見られなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
閉鎖したモールド中で眼内レンズを製造する方法であって、以下の式（Ｉ）による単一の高屈折率モノマーを含むアクリルモノマー組成物を、３９０ｎｍ以上の波長を有する光によって活性化される開始剤を用いて重合する方法。
【化１】
（式中：Ｒ１はＨ、又はＣＨ３；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキレン、又は−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−;
ＹはＯ、又はＳ；
Ｒ３はＣ６〜Ｃ１８アリール又はヘテロアリール；
Ｒ４はＨ、又は、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
ｍ＋ｎ＝３；
ｎ＝０又は１；及び
ｍ＝２又は３である。）
【請求項２】
ｎが０及びｍ＝３である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｎが１及びｍが２である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＹがＳである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ４がフェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
開始剤が、ホスフィンオキシド光開始剤、ケトンベースの光開始剤、及びベンゾイン光開始剤からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
アクリルモノマー組成物が親水性架橋剤を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
親水性架橋剤が以下の式（II）を有する、請求項７に記載の方法。
【化２】
（式中：Ｒ１はＨ又はＣＨ３；
Ｒ７は置換又は非置換のＣ１〜Ｃ３００アルキル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、又はヘテロアリール；
Ｘ＝Ｏ；及び
ｑ＝２、３又は４である。）
【請求項９】
架橋剤が、部分的又は完全に（メタ）アクリル酸でエステル化されている末端ＯＨ末端基を有する樹枝状、星型、又は高分岐（共）重合体である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
架橋剤が、以下の式（III）を有する、請求項７に記載の方法。
【化３】
（式中：Ｒ１及びＲ５は、独立してＨ又はＣＨ３であり；また
ｏは、数平均分子量が約２００〜約２０００である。）
【請求項１１】
ｏが１〜５である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ５がＨである、請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
アクリルモノマー組成物が親水性モノマーを含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の少なくとも１つの高屈折率モノマーを重合、又は共重合する方法によって得られる眼内レンズ。
【請求項１６】
眼内レンズが柔軟なレンズである、請求項１５に記載の眼内レンズ。
【請求項１】
閉鎖したモールド中で眼内レンズを製造する方法であって、以下の式（Ｉ）による単一の高屈折率モノマーを含むアクリルモノマー組成物を、３９０ｎｍ以上の波長を有する光によって活性化される開始剤を用いて重合する方法。
【化１】
（式中：Ｒ１はＨ、又はＣＨ３；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキレン、又は−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−;
ＹはＯ、又はＳ；
Ｒ３はＣ６〜Ｃ１８アリール又はヘテロアリール；
Ｒ４はＨ、又は、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
ｍ＋ｎ＝３；
ｎ＝０又は１；及び
ｍ＝２又は３である。）
【請求項２】
ｎが０及びｍ＝３である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｎが１及びｍが２である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＹがＳである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ４がフェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
開始剤が、ホスフィンオキシド光開始剤、ケトンベースの光開始剤、及びベンゾイン光開始剤からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
アクリルモノマー組成物が親水性架橋剤を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
親水性架橋剤が以下の式（II）を有する、請求項７に記載の方法。
【化２】
（式中：Ｒ１はＨ又はＣＨ３；
Ｒ７は置換又は非置換のＣ１〜Ｃ３００アルキル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、又はヘテロアリール；
Ｘ＝Ｏ；及び
ｑ＝２、３又は４である。）
【請求項９】
架橋剤が、部分的又は完全に（メタ）アクリル酸でエステル化されている末端ＯＨ末端基を有する樹枝状、星型、又は高分岐（共）重合体である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
架橋剤が、以下の式（III）を有する、請求項７に記載の方法。
【化３】
（式中：Ｒ１及びＲ５は、独立してＨ又はＣＨ３であり；また
ｏは、数平均分子量が約２００〜約２０００である。）
【請求項１１】
ｏが１〜５である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ５がＨである、請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
アクリルモノマー組成物が親水性モノマーを含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の少なくとも１つの高屈折率モノマーを重合、又は共重合する方法によって得られる眼内レンズ。
【請求項１６】
眼内レンズが柔軟なレンズである、請求項１５に記載の眼内レンズ。
【公表番号】特表２００９−５２６５６１（Ｐ２００９−５２６５６１Ａ）
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５４１６７（Ｐ２００８−５５４１６７）
【出願日】平成１９年２月１４日（２００７．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＬ２００７／０５００５９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９４６６５
【国際公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【出願人】（５０８２４１７９４）プロコルニア ホールディング ビー．ブイ． (3)
【氏名又は名称原語表記】ＰＲＯＣＯＲＮＥＡ ＨＯＬＤＩＮＧ Ｂ．Ｖ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月１４日（２００７．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＬ２００７／０５００５９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９４６６５
【国際公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【出願人】（５０８２４１７９４）プロコルニア ホールディング ビー．ブイ． (3)
【氏名又は名称原語表記】ＰＲＯＣＯＲＮＥＡ ＨＯＬＤＩＮＧ Ｂ．Ｖ．
【Ｆターム（参考）】
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