シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
本発明は、一般式（Ｉ）のシクロへキシロール置換複素環、その立体異性体、その混合物およびその塩、特に、有益な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼが媒介する信号伝達に対する阻害効果を有する、無機または有機酸を含有する生理学的に適合するその塩、病気、特に腫瘍疾患や良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、肺および呼吸器の疾患の治療におけるその使用、ならびにその生成に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式
【化１】
（Ｉ）
のシクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、その互変異性体、立体異性体、混合物およびその塩、特に、有益な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼが媒介する信号伝達に対する阻害効果を有する、無機または有機酸との生理学的に許容されるその塩、病気、特に腫瘍疾患や良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、肺および気道の疾患の治療のためのその使用、ならびにその調製に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明の課題は、チロシンキナーゼ阻害薬としてのその薬学的有効性に基づき、治療上、すなわちチロシンキナーゼの機能亢進により引き起こされる病態生理学的過程の治療に使用することができる、新たな化合物を調製することである。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
驚くべきことに、上述の課題は、式（Ｉ）（式中、基Ｒa〜ＲdおよびＡは、以降に示される意味を有する）の化合物により解決されることが見出された。したがって、本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】
（Ｉ）
の化合物であって、式中、
Ｒaは、フェニルまたは１−フェニルエチル基を示し、フェニル核は、それぞれの場合において基Ｒ1〜Ｒ3で置換されており、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2およびＯＨの中から選択される基、
または、
Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、Ｃ2-3−アルケニル、Ｃ2-3−アルキニル、フェニル、フェニル−Ｏ、フェニル−Ｃ1-3−アルキル−およびフェニル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏの中から選択される基を示し、上述のフェニル基は、Ｒ5基で一置換または二置換されており、
Ｒ3は、水素、
または、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ3の中から選択される基を示し、
Ｒbは、水素、または、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルおよびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を示し、
Ｒcは、水素、または、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＣＯ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯ、Ｃ1-6−アルキル−ＳＯ2、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＳＯ2、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−ＳＯ2、フェニル−ＣＯ−およびフェニル−ＳＯ2の中から選択される置換されていてもよい基を示し、
Ｒdは、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ1-2−アルキル−Ｏ、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、テトラヒドロフラン−３−イル−Ｏ、テトラヒドロピラン−３−イル−Ｏ、テトラヒドロ−ピラン−４−イル−Ｏ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏおよびテトラヒドロピラニル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏの中から選択される基、
または、
Ｒ4−Ｃ1-4−アルキル（式中、基Ｒ4の結合は、アルキル基の各Ｃ原子を介して生じ得る）、
または、
Ｒ4−Ｃ2-4−アルキル−Ｏ（式中、基Ｒ4は、少なくとも２個のＣ原子により酸素原子から隔てられている）、
または、
ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏおよび４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏの中から選択される基を示し、
Ｒ4は、
ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ、ＮＨ2、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ、（２−メトキシエチル）2Ｎ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、ＨＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、Ｈ2ＮＣＯＮＨ、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−ＣＯＮＨ、ピロリジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、ピペリジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、ピペラジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、４−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、モルホリン−４−イル−ＣＯ−ＮＨおよびＣ1-4−アルキル−ＳＯ2−ＮＨの中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示し、
基Ｒdの定義において上述したピロリジニル、ピペリジニル、アゼパン−１−イル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパン−１−イル、モルホリニルおよび１，４−オキサゼパン−４−イル基は、それぞれ、追加的に１個または２個のＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、
上述のフェニル基は、基Ｒ5で一置換または二置換されており、
Ｒ5は、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2および−Ｏ−ＣＦ3の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示し、
別段の記載がない限り、上述のアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、
Ａは、−ＣＯまたは−Ｃ1−Ｃ3−アルキレンを示し、
−Ｃ1−Ｃ3−アルキレン基は、基Ｒ6で１−、２−、３−または４−置換されていてもよく、
Ｒ6は、同一または異なっていてもよく、水素、または、
ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルの中から選択される基を示し、
その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、ならびにその溶媒和物および水和物であってもよい化合物に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒaが、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニルおよび３−クロロ−２−メチル−フェニルの中から選択される基を示し、
ＲbおよびＲcが、同一または異なっていてもよく、
水素またはＣ1-3−アルキルを示し、
Ｒdが、Ｃ1-3−アルキル−Ｏを示し、
別段の記載がない限り、上述のアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、
Ａが、−ＣＨ2ＣＨ2を示し、−ＣＨ2ＣＨ2−基は、１個または２個のメチル基で置換されていてもよく、
その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、ならびにその溶媒和物および水和物であってもよい化合物である。
【０００５】
本発明はさらに、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、気道の炎症性またはアレルギー性疾患の症例に使用される。式（Ｉ）の化合物は、特に好ましくは、慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染または真菌または蠕虫により引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息（内因性またはアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症または線維嚢胞症、α−１−抗トリプシン欠乏症、咳、肺気腫、間質性肺炎、肺胞炎、気道過敏症、鼻ポリープ、肺水腫、異なる起源の肺炎、例えば放射線誘発性もしくは吸入により引き起こされる肺炎または感染性肺炎、膠原病、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症、サルコイドーシスおよびベック病の中から選択される疾患の症例に使用される。
【０００６】
また、自己免疫反応が関与する炎症性またはアレルギー性の愁訴の症例において式（Ｉ）の化合物を使用することが特に好ましい。また、良性または悪性腫瘍の形態の疾患の症例において式（Ｉ）の化合物を使用することが特に好ましい。
【０００７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬製剤に関する。
【０００８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物を含有する経口投与医薬製剤が使用される。
【０００９】
本発明は、さらに、１種または複数の式（Ｉ）の化合物に加え、さらなる活性物質として、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、さらなるＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ドーパミン作動薬、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ拮抗薬およびＰＩ３キナーゼ阻害薬の分類の中から選択される１種または複数の化合物、またはこれらの２重もしくは３重の組合せを含有する、組合せ医薬に関する。使用される好適なβ模倣薬は、好ましくは、アルホルモテロール、カルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール（ｍｉｌｖｅｔｅｒｏｌ）、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール（ｔｏｌｕｂｕｔｅｒｏｌ）、ジンテロール、および
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・８−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・８−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・８−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
・Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−フルオロ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
・Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
・Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−４，４−ジプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
・８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−５−トリフルオルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド
・８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
・８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
・５−［（１Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
・［３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−尿素
・４−（（１Ｒ）−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール
・３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド
・３−（３−｛７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
・４−（（１Ｒ）−２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール
・Ｎ−１−アダマンタニル−２−｛３−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝アセトアミド
・（１Ｒ）−５−｛２−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−ヘキシルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
・（Ｒ，Ｓ）−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・４−（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛［４，４，５Ｉ５−テトラフルオロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−ヘキシル］アミノ｝エチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−［５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド
・（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］−尿素
・３−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
・（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・５−（（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
・４−（（１Ｒ）−２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４，４−ジフルオロヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド
・Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド
・７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物である。本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００１０】
使用される抗コリン薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、アクリジニウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジン、（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩の中から選択される化合物である。上述の塩において、カチオンは、薬理学的に活性な構成物質である。アニオンとして、上述の塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含有し得るが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩が対イオンとして好ましい。
【００１１】
すべての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【００１２】
その他の特定の化合物は、
−トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
−スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
−スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
−トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド；
−トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
−スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
−トロペノール４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
−スコピン４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
−トロペノール３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
−スコピン３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド；
−トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド；
−シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド；
−シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−シクロプロピルトロピンメチル４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド。
−トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド
である。
【００１３】
上述の化合物はまた、本発明の範囲内の塩として使用することができ、メトブロミド（ｍｅｔｈｏｂｒｏｍｉｄｅ）の代わりに塩メト−Ｘ（Ｘは、Ｘ-に対し上述した意味を有し得る）が使用される。
【００１４】
コルチコステロイドとして、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコート、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、チプレダン、および
・プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）］−２１−［［４−［（ニトロオキシ）メチル］ベンゾイル］オキシ］−、（６−α，１１−β，１６−α）−（９ＣＩ）（ＮＣＸ−１０２４）
・１６，１７−ブチリデンジオキシ−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスト−４−エン−３−オン（ＲＰＲ−１０６５４１）、
・（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート
・（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
・シアノメチル６−α，９−α−ジフルオロ−１１−β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、またその塩および誘導体、その溶媒和物および／または水和物の形態であってもよい化合物を使用することが好ましい。ステロイドのいかなる言及も、存在し得るその任意の塩または誘導体、水和物または溶媒和物の言及を含む。ステロイドの可能な塩および誘導体の例は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩等、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩であってもよい。
【００１５】
使用可能なＰＤＥ４阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト（ｔｏｆｉｍｉｌａｓｔ）、プマフェントリン（ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎ）、リリミラスト（ｌｉｒｉｍｉｌａｓｔ）、アプレミラスト（ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ）、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスト、テトミラスト、および
・５−［（Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−キノリン（Ｄ−４４１８）、
・Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン（Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１））、
・Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミド（ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０））、
・９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＮＣＳ−６１３）、
・４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン（ＣＤＰ−８４０）、
・Ｎ−［（３Ｒ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−ピリジンカルボキサミド（ＰＤ−１６８７８７）、
・４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｔ−４４０）、
・２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｔ−２５８５）、
・（３−（３−シクロペニルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（Ｖ−１１２９４Ａ）、
・β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（ＣＤＣ−８０１）、
・イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、９−エチル−２−メトキシ−７−メチル−５−プロピル−（Ｄ−２２８８８）
・５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］−、（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン（ＨＴ−０７１２）、
・４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンメタノール（Ｌ−８２６１４１）
・Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオルメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド
・（−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
・（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン
・３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン
・シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］
・２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン
・シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオルメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］
・（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート
・（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート
・９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
・９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、その溶媒和物および／または水和物の形態であってもよい化合物である。本発明によれば、酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００１６】
使用される好ましいＥＧＦＲ阻害薬は、好ましくは、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ（＝ＡＢＸ−ＥＧＦ）、Ｍａｂ ＩＣＲ−６２、ゲフィチニブ、カネルチニブ、エルロチニブ、および、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
・３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、
・４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−［フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン；
・［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン，および
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）−エチル］−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリンの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、その溶媒和物および／または水和物の形態であってもよい化合物である。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００１７】
使用されるＬＴＤ４受容体拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、および、（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］エテニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＭＥＮ−９１５０７）、
・４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］−酪酸（ＭＮ−００１）
・１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、
・１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸
・［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、その溶媒和物および／または水和物の形態であってもよい化合物である。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。ＬＴＤ４受容体拮抗薬が形成可能であってもよい塩または誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩等、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩を意味する。
【００１８】
使用されるヒスタミンＨ１受容体拮抗薬は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、デクスクロルフェニラミン（ｃｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラチジンおよびメクロジンの中から選択される化合物であって、そのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物である。本発明によれば、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００１９】
使用されるＰＡＦ拮抗薬は、好ましくは、レキシパファント、および、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
・６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物である。本発明によれば、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００２０】
使用されるドーパミン受容体作動薬は、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリドおよびビオザンの中から選択される化合物であって、そのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物である。本発明によれば、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００２１】
使用可能な好ましいＰＩ３キナーゼ拮抗薬の物質は、好ましくは、
・５−（キノキサリン−６−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＳ−６０５２４０）、
・２−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−５−メチル−３−（２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ−８７１１４）、
・２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ−２３５）の中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
使用される用語および定義
「置換されていてもよい」という用語は、本発明の範囲内において、より低分子の基で置換されていてもよい上述の基を意図する。化学的に重要であるとみなされるより低分子の基の例は、１〜２５個の原子からなる基である。好ましくは、そのような基は、化合物の薬理学的効能に対し悪影響を及ぼさない。例えば、基は、以下を含み得る。
・ヘテロ原子により中断されていてもよく、環、ヘテロ原子または他の一般的な官能基で置換されていてもよい、直鎖または分岐鎖の炭素鎖。
・官能基で置換されていてもよい、炭素原子および任意選択でヘテロ原子からなる芳香族または非芳香族環系。
・ヘテロ原子により中断されていてもよく、ヘテロ原子または他の一般的な官能基で置換されていてもよい、１個または複数の炭素鎖により結合されていてもよい、炭素原子および任意選択でヘテロ原子からなる複数の芳香族または非芳香族環系。
また、１個または複数の水素原子、例えば１個、２個、３個、４個または５個の水素原子が重水素で置換されている、その塩を含む本発明による化合物も本発明の主題に含まれる。
【００２３】
置換基の構造式において片側が開いたハイフン「−」が使用されている場合、このハイフンは、分子の残りの部分に対する結合点として理解されたい。置換基は、対応する基Ｒa、Ｒb等と置き換わる。置換基の構造式において片側が開いたハイフンが使用されていない場合、分子の残りの部分に対する結合点は、構造式自体から明らかである。
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物は、酸性基、主としてカルボキシル基、および／または塩基性基、例えばアミノ官能基等を含有し得る。したがって、一般式（Ｉ）の化合物は、内部塩として、薬学的に使用可能な無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸等、または有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸等）との塩として、あるいは、薬学的に使用可能な塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物もしくは炭酸塩、亜鉛もしくは水酸化アンモニウム等、または有機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、とりわけトリエタノールアミン等との塩として存在し得る。式（Ｉ）の化合物のアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物および水素化物を使用することが好ましく、そのうちアルカリ金属、特にナトリウムおよびカリウムの水酸化物および水素化物が好ましく、水酸化ナトリウムおよびカリウムが特に好ましい。（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）、６６、１〜１９も参照されたい。）
【００２５】
すでに述べたように、一般式（Ｉ）の化合物は、その塩に変換されてもよく、特に薬学的使用のために、無機または有機酸とのその薬理学的に許容される酸付加塩に変換されてもよい。この目的において好適な酸には、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸またはクエン酸が含まれる。さらに、上述の酸の混合物が使用されてもよい。
【００２６】
本発明は、個々のジアステレオマー、個々のジアステレオマーの混合物および／または個々の鏡像異性体、個々の鏡像異性体の混合物またはそのラセミ化合物の形態、互変異性体の形態、ならびに遊離塩基または薬理学的に許容される酸との対応する酸付加塩、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、または酒石酸、フマル酸、クエン酸もしくはメタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩等の形態であってもよい、それぞれの化合物に関する。
【００２７】
本発明の目的において、「保護基」は、反応が所望の（保護されていない）部位でのみ生じるように、複数の活性中心を含有する分子のある特定の官能基を試薬による攻撃から一時的に保護し得る有機基の総称である。保護基は、穏やかな条件下で選択的に導入されるべきである。保護基は、行われる反応および精製手順のすべての条件下において、保護の間安定でなければならず、ラセミ化およびエピマー化が抑制されなければならない。保護基は、穏やかな条件下で選択的に、また理想的には高収率で再び開裂され得るべきである。好適な保護基の選択、反応条件（溶媒、温度、期間等）および保護基を除去するための選択肢は、当技術分野において知られている（例えば、Ｐｈｉｌｉｐ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、第３版、２００４、ＴＨＩＥＭＥ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、ＩＳＢＮ：３１３１３７００３３）。
【００２８】
「有機溶媒」とは、本発明の範囲内において、物理的方法により他の有機物質を溶解し得る有機低分子物質を意味する。好適となるには、溶媒の必要条件は、溶解する物質も溶解される物質も、溶解プロセスの間、化学的に改質されるべきではないということ、すなわち、溶液の成分は、蒸留、結晶化、昇華、蒸発または吸着等の物理的分離プロセスによって、その元の形態で回収可能であるべきであるということである。様々な理由から、純粋な溶媒だけでなく、溶解特性が組み合わされた混合物が使用されてもよい。例には以下が含まれる。
・アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール、シクロヘキサノール；
・グリコール、好ましくはエチレングリコール、ジエチレングリコール；
・エーテル／グリコールエーテル、好ましくはジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノ、ジ−、トリ−、ポリエチレングリコールエーテル；
・ケトン、好ましくはアセトン、ブタノン、シクロヘキサノン；
・エステル、好ましくは酢酸エステル、グリコールエステル；
・アミドおよびその他の窒素化合物、好ましくはジメチルホルムアミド、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル；
・硫黄化合物、好ましくは二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホラン；
・ニトロ化合物、好ましくはニトロベンゼン；
・ハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）、トリ−およびテトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロフルオロカーボン；
・脂肪族または脂環式炭化水素、好ましくはベンジン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、テルペン−Ｌ（ｔｅｒｐｅｎｅ−Ｌ）；もしくは、
・芳香族炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン；
またはそれらの対応する混合物。
【００２９】
ジアステレオマー的に純粋という用語は、本発明の範囲内において、少なくとも８５％ｄｅ、好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、特に好ましくは９５％ｄｅを超えるジアステレオマー純度で存在する式（Ｉ）の化合物を表す。ｄｅ（ジアステレオマー過剰率）という用語は、当技術分野において知られており、ジアステレオマー化合物の光学純度を表す。
【００３０】
鏡像異性的に純粋という用語は、本発明の範囲内において、少なくとも８５％ｅｅ、好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、特に好ましくは９５％ｅｅを超える鏡像異性体純度で存在する式（Ｉ）の化合物を表す。ｅｅ（鏡像異性体過剰率）という用語は、当技術分野において知られており、キラル化合物の光学純度を表す。
【００３１】
「Ｃ1-6−アルキル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を意味し、「Ｃ1-4−アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基が特に好ましい。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチルまたはヘキシルが含まれる。上述の基に対して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ等の略語もまた任意選択で使用され得る。別段の記載がない限り、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルという定義には、問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピルにはｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルが含まれ、ブチルにはｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等が含まれる。
「Ｃ1-3−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１〜３個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。１個から２個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。例には、メチレン、エチレン、プロピレンおよび１−メチルエチレンが含まれる。別段の記載がない限り、プロピレンの定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピレンにはまた１−メチルエチレンが含まれる。
「Ｃ2-3−アルケニル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、少なくとも１個の二重結合を有する場合の、２〜３個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。例には、エテニルまたはビニルが含まれる。別段の記載がない限り、「Ｃ2-3−アルケニル」の定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロペニルには、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イルおよび２−プロペン−１−イルが含まれる。
「Ｃ2-3−アルキニル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、少なくとも１個の三重結合を有する場合の、２〜３個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。例には、エチニルまたはプロピニルが含まれる。別段の記載がない限り、「Ｃ2-3−アルキニル」の定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピニルには、プロピン−１−イルおよび２−プロピン−１−イルが含まれる。
「Ｃ3-7−シクロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）は、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。別段の記載がない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシおよびフッ素の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
「アリール」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、６個、１０個または１４個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例には、フェニル、ナフチル、アントラセニルまたはフェナントレニルが含まれ、好ましいアリール基はフェニルである。別段の記載がない限り、芳香族基は、１個または複数の基Ｒ5で置換されていてもよい。特に好ましくは、「アリール」という用語は、それぞれの場合において、Ｒ5で一置換または二置換されているフェニル基を示し、置換基Ｒ5は、同一または異なっていてもよく、
Ｒ5は、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2および−Ｏ−ＣＦ3の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示す。
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリール環を意味し、最大３個のＣ原子が、酸素、窒素または硫黄の中から選択される１個または複数のヘテロ原子で置換されていてもよく、これらの環は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する。また、上述のヘテロ環のそれぞれは、融合してベンゼン環となっていてもよい。別段の記載がない限り、ヘテロアリール環は、例えば１個または複数の置換基を保有していてもよい。環は、炭素原子、または可能な場合は窒素原子を介して分子に結合され得る。以下は、５員または６員ヘテロ環芳香族基の例である。
【化３】
【００３２】
５〜１０員二環式ヘテロアリール環の例には、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが含まれる。特に好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、それぞれの場合において、基Ｒ5で一置換または二置換されているピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基を示し、置換基Ｒ5は、同一または異なっていてもよく、Ｒ5は、上に定義される通りである。
【００３３】
「ハロゲン」は、本発明の範囲内において、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。異なるように記載されていない限り、フッ素、塩素および臭素は、好ましいハロゲンとみなされる。
【００３４】
置換基Ｒaは、フェニルまたは１−フェニルエチル基、好ましくはフェニル基を表し得るが、フェニル核は、それぞれの場合において、基Ｒ1〜Ｒ3で置換されている。特に好ましくは、置換基Ｒaは、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル−および３−クロロ−２−メチル−フェニルの中から選択される基を示す。最も特に好ましくは、置換基Ｒaは、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル基を示す。
【００３５】
置換基Ｒbは、水素、または、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される置換されていてもよい基、好ましくは水素およびＣ1-3−アルキル、特に好ましくは水素およびメチルを表し得る。
【００３６】
置換基Ｒcは、水素、または、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＣＯ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯ、Ｃ1-6−アルキル−ＳＯ2、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＳＯ2−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−ＳＯ2、フェニル−ＣＯ−およびフェニル−ＳＯ2、好ましくは水素およびＣ1-3−アルキルの中から選択される置換されていてもよい基、特に好ましくは水素およびメチルを表し得る。
【００３７】
置換基Ｒdは、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ1-2−アルキル−Ｏ、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、テトラヒドロフラン−３−イル−Ｏ、テトラヒドロピラン−３−イル−Ｏ、テトラヒドロ−ピラン−４−イル−Ｏ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびテトラヒドロピラニル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏの中から選択される基、
または、
Ｒ4−Ｃ1-4−アルキル（式中、基Ｒ4の結合は、アルキル基の各Ｃ原子を介して生じ得る）、
または、
Ｒ4−Ｃ2-4−アルキル−Ｏ（式中、基Ｒ4は、少なくとも２個のＣ原子により酸素原子から隔てられている）、
または、
ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏおよび４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−の中から選択される基、
好ましくはＣ1-3−アルキル−Ｏ−、特に好ましくはＣＨ3−Ｏ−を示し得、
基Ｒdの定義において上述したピロリジニル、ピペリジニル、アゼパン−１−イル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパン−１−イル、モルホリニルおよび１，４−オキサゼパン−４−イル基は、それぞれ、追加的に１個または２個のＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、
上述のフェニル基は、基Ｒ5で一置換または二置換されている。
【００３８】
置換基Ｒ1は、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2およびＯＨの中から選択される基、
または、
Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、Ｃ2-3−アルケニル、Ｃ2-3−アルキニル、
フェニル、フェニル−Ｏ、フェニル−Ｃ1-3−アルキル−およびフェニル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏの中から選択される基（上述のフェニル基は、基Ｒ5で一置換または二置換されている）、
好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはメチル、特に好ましくは水素、フッ素、塩素またはメチルを示し得る。
【００３９】
置換基Ｒ2は、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2およびＯＨの中から選択される基、
または、
Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、Ｃ2-3−アルケニル、Ｃ2-3−アルキニル、フェニル、フェニル−Ｏ、フェニル−Ｃ1-3−アルキルおよびフェニル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏの中から選択される基（上述のフェニル基は、Ｒ5基で一置換または二置換されている）、
好ましくは水素、フッ素、塩素またはメチル、特に好ましくは水素、フッ素または塩素を表し得る。
【００４０】
置換基Ｒ3は、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ3の中から選択される基、
好ましくは水素を表し得る。
【００４１】
置換基Ｒ4は、
ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ、ＮＨ2、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ、（２−メトキシエチル）2Ｎ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、ＨＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、Ｈ2ＮＣＯＮＨ、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−ＣＯＮＨ、ピロリジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、ピペリジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、ピペラジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、４−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨおよびモルホリン−４−イル−ＣＯ−ＮＨ−およびＣ1-4−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を表し得る。
【００４２】
置換基Ｒ5は、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2および−Ｏ−ＣＦ3の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を表し得る。
Ａは、−ＣＯまたは−Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、好ましくは−ＣＨ2ＣＨ2を示し得、
−Ｃ1−Ｃ3−アルキレン基は、基Ｒ6で、１−、２−、３−または４−置換、好ましくは１−または２−置換されていてもよい。置換基Ｒ6は、同一または異なっていてもよく、水素、または、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルの中から選択される基、好ましくはメチルを表し得る。Ａの特に好ましい定義は、−ＣＨ2ＣＨ2−である。
【００４３】
調製方法
以下の方法は、例えば、一般式（Ｉ）の化合物の調製に好適である。
【００４４】
ａ）一般式
【化４】
（ＩＩ）
（式中、
ＲaおよびＲdは、上に定義される通りである）の化合物を、一般式
【化５】
（ＩＩＩ）
（式中、
Ｒb、ＲcおよびＡは、上に定義される通りであり、Ｚ1は、ハロゲン原子、例えば塩素もしくは臭素原子、メタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基、またはヒドロキシ基等の脱離基を示す）の化合物と反応させる。
Ｚ1がハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を示す一般式（ＩＩＩ）の化合物の場合、反応は、好ましくは、炭酸カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、２０℃〜１６０℃の範囲内の温度、例えば６０℃〜１４０℃の範囲内の温度で、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノン等の溶媒中で好都合に行われる。
【００４５】
Ｚ1がヒドロキシ基を示す一般式ＩＩＩの化合物の場合、反応は、脱水剤の存在下で、好ましくはホスフィンおよびアゾジカルボン酸誘導体、例えばトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート等の存在下、好都合には塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンまたはエチレングリコールジエチルエーテル等の溶媒中、−５０℃から１５０℃の間の温度であるが、好ましくは−２０℃から８０℃の間の温度で行われる。
【００４６】
ｂ）ＲbおよびＲcがそれぞれ水素原子を示し、Ａが−ＣＯ−基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式
【化６】
（ＩＶ）
（式中、
ＲaおよびＲdは、上に定義される通りである）の化合物を、アルカリ金属シアン化物および炭酸アンモニウムと反応させる。
【００４７】
反応は、例えば、メタノール、エタノール、エタノール／水またはイソプロパノール等の溶媒または溶媒混合物中で、周囲温度から１２０℃の間の温度で行われる。ヒダントインの合成のさらなる言及は、例えば、以下の出版物に見出すことができる。
Ｍｅｕｓｅｌ，Ｍ．；Ｇｕｅｔｓｃｈｏｗ，Ｍ．、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２００４）、３６（５）、３９１〜４４３。
【００４８】
ｃ）一般式（Ｖ）
【化７】
（Ｖ）
（式中、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＡは、上に定義される通りである）の化合物を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、またはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素もしくはトリフェニルホスフィン／Ｎ−クロロスクシンイミド等の酸ハロゲン化物と反応させ、一般式（ＶＩ）
【化８】
（ＶＩ）
（式中、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＡは、上に定義される通りであり、Ｚ2は、塩素または臭素原子等のハロゲン原子を示す）の中間化合物を得、
次に一般式（ＶＩＩ）
Ｒa−ＮＨ2 （ＶＩＩ）
（式中、Ｒaは、上に定義される通りである）の化合物、またはその塩と反応させる。
【００４９】
ハロゲン化剤との反応は、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルまたはトルエン等の溶媒中、任意選択でＮ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミンまたはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、２０℃〜１６０℃、好ましくは４０℃〜１２０℃の範囲内の温度で行われてもよい。しかしながら、好ましくは、反応は、反応混合物の沸点の温度で、塩化チオニルおよび触媒量のジメチルホルムアミドを用いて、または、反応混合物の沸点の温度で、トリエチルアミンの存在下でアセトニトリル中のオキシ塩化リンを用いて、または、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素を用いて、または、アセトニトリル中のトリフェニルホスフィン／Ｎ−クロロスクシンイミドを用いて行われる。
【００５０】
一般式（ＶＩ）の化合物と一般式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩との反応は、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中、任意選択で炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、２０℃〜１６０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃の範囲内の温度で好都合に行われる。しかしながら、反応は、好ましくは、イソプロパノール中、反応混合物の沸点の温度で行われる。
【００５１】
一般式（Ｉ）の化合物を得るための一般式（Ｖ）の化合物の反応はまた、ワンポット反応として、例えばトリエチルアミンの存在下、アセトニトリル中で行われてもよい。
【００５２】
ｄ）Ｒdが上述の置換されていてもよいアルキルオキシ基の１つを示す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化９】
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＡは、上に定義される通りである）の化合物を、一般式
Ｚ3−Ｒd' （ＩＸ）
（式中、Ｒd'は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-2−アルキル（フッ素原子１〜３個で置換）、Ｃ3−7−シクロアルキル、Ｃ3−7−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-4−アルキルおよびテトラヒドロピラニル−Ｃ1-4−アルキルの中から選択される基、
または、
Ｒ4−Ｃ2-4−アルキル（式中、基Ｒ4は、少なくとも２個のＣ原子によりＺ3から隔てられている）、
または、
ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル、ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル、ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル、アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル、アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル、モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキルの中から選択される基を示し、
Ｚ3は、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはヒドロキシ基等の脱離基を示す）の化合物と反応させる。
【００５３】
脱離基が、塩素、臭素もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシもしくはもしくはアリールスルホニルオキシ基である場合、反応は、好ましくは、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の有機または無機塩基の存在下で行われる。脱離基がヒドロキシ基である場合、反応は、脱水剤の存在下、好ましくはホスフィンおよびアゾジカルボン酸誘導体、例えばトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート等の存在下で行われる。
【００５４】
ｅ）ＲｄがＲ4'−Ｃ2-4−アルキル−Ｏ−基（式中、基Ｒ4'は、少なくとも２個のＣ原子により酸素原子から隔てられており、Ｒ4'は、
ＮＨ2、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ、（２−メトキシエチル）2Ｎ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−１，４−ジアゼパン−１−イルの中から選択される基を示す）を示す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化１０】
（Ｘ）
（式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＡは、上に定義される通りであり、Ｚ4は、ハロゲン原子、例えば塩素もしくは臭素原子、またはメタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等の脱離基を示す）の化合物を、
Ｈ−Ｒ4' （ＸＩ）
（式中、Ｒ4'は、上に定義される通りである）と反応させる。
【００５５】
ｆ）Ｒbが水素原子を示す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化１１】
（ＸＩＩ）
（式中、Ｒa、Ｒc、ＲdおよびＡは、上に定義される通りであり、Ｒb'は、保護基、例えば置換されていてもよいベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基または２−（トリメチルシリル）エチル基を示す）の化合物から、保護基を開裂させる。
【００５６】
置換されていてもよいベンジル基は、例えば水素化分解で、例えばパラジウム／木炭等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸等の好適な溶媒中、任意選択で塩酸等の酸を添加して、０℃から１００℃の間の温度であるが、好ましくは２０℃から６０℃の間の周囲温度で、また１〜７バールであるが、好ましくは３〜５バールの水素圧下で、水素により開裂される。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、アニソール、チオアニソール、ペンタメチルベンゼンまたはトリエチルシランの存在下、トリフルオロ酢酸中で開裂される。
【００５７】
置換されていてもよいベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチル基はまた、例えば、任意選択で塩化メチレンまたはトルエン等の溶媒を使用して、任意選択でアニソール、チオアニソール、ペンタメチルベンゼンまたはトリエチルシランの存在下、トリフルオロ酢酸、塩酸または臭化水素酸等の酸で処理することにより開裂され得る。
【００５８】
２−（トリメチルシリル）エチル基は、例えば、任意選択でテトラヒドロフランまたはジオキサン等の溶媒を使用して、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化物で処理することにより開裂される。
その他の好適な保護基ならびにそれらの可能な導入および開裂手法は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、またはＰｈｉｌｉｐ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、第３版、２００４、ＴＨＩＥＭＥに記載されている。
【００５９】
ｇ）Ｒcが水素原子を示す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化１２】
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒa、Ｒb、ＲdおよびＡは、上に定義される通りであり、Ｒc'は、保護基、例えば置換されていてもよいベンジル基またはホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル基を示す）の化合物から、保護基を開裂させる。
【００６０】
保護基は、例えば、水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で加水分解的に、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸等の酸の存在下、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、または非プロトン性で、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、０℃から１２０℃の間の温度、好ましくは１０℃から１００℃の間の温度で開裂される。
置換されていてもよいベンジル基、またはベンジルオキシカルボニルベンジル基は、例えば水素化分解で、例えばパラジウム／木炭等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸等の好適な溶媒中、任意選択で塩酸等の酸を添加して、０℃から１００℃の間の温度であるが、好ましくは２０℃から６０℃の間の周囲温度で、また１〜７バールであるが、好ましくは３〜５バールの水素圧下で、水素により開裂される。
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意選択で塩化メチレン、ジオキサン、メタノールまたはジエチルエーテル等の溶媒を使用して、トリフルオロ酢酸または塩酸等の酸で処理することにより開裂される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、任意選択で酢酸等の溶媒の存在下、５０℃から１２０℃の間の温度で、塩酸等の酸で処理することにより、または、任意選択でテトラヒドロフラン等の溶媒の存在下、０℃から５０℃の間の温度で、水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂される。
【００６１】
その他の好適な保護基ならびにそれらの可能な導入および開裂手法は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、またはＰｈｉｌｉｐ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、第３版、２００４、ＴＨＩＥＭＥに記載されている。
【００６２】
ｈ）Ａが−Ｃ2−Ｃ3−アルキレン基である一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化１３】
（ＸＩＶ）
（式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、上に定義される通りであり、Ａ’は、−Ｃ2−Ｃ3−アルキレン基を示し、Ｚ5は、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはアルキルオキシ基等の脱離基を示す）の化合物を環化させる。
脱離基がヒドロキシ基である場合、反応は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等の脱水剤の存在下、好都合には塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジエチルエーテル等の溶媒中、−５０℃から１００℃の間の温度であるが、好ましくは−２０℃から６０℃の間の温度で行われる。
【００６３】
脱離基がハロゲン原子である場合、反応は、好ましくは、トリエチルアミンまたはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、好都合には塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジエチルエーテル等の溶媒中、−５０℃から１００℃の間の温度であるが、好ましくは−２０℃から６０℃の間の温度で行われる。
脱離基がアルキルオキシ基である場合、反応は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンまたはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、好都合にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジエチルエーテル等の溶媒中、−５０℃から１２０℃の間の温度であるが、好ましくは０℃から８０℃の間の温度で行われてもよい。
本発明に従い、アミノ、アルキルアミノもしくはイミノ基を含有する一般式Ｉの化合物が得られる場合、この化合物は、アシル化もしくはスルホニル化により、一般式Ｉの対応するアシルもしくはスルホニル化合物に変換されてもよく、使用されるアシル化剤は、例えば、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物およびカルボン酸とともに、活性剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート、およびスルホニル化剤としてのスルホニルハロゲン化物であってもよく、ならびに／または、
アミノ、アルキルアミノもしくはイミノ基を含有する一般式Ｉの化合物が得られる場合、この化合物は、アルキル化もしくは還元アルキル化により、一般式Ｉの対応するアルキル化合物に変換されてもよく、ならびに／または、
アルコキシカルボニル基を含有する一般式Ｉの化合物が得られる場合、この化合物は、エステル開裂により、カルボン酸に変換されてもよく、ならびに／または、
アルコキシカルボニル基を含有する一般式Ｉの化合物が得られる場合、この化合物は、アミンとの反応により、カルボン酸アミド誘導体に変換されてもよく、ならびに／または、
カルボキシ基を含有する一般式Ｉの化合物が得られる場合、この化合物は、アミンとの反応により、カルボン酸アミド誘導体に変換されてもよい。
上述の反応において、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノ基等の存在する任意の反応基は、反応後に再び開裂される従来の保護基により、反応中保護され得る。
例えば、ヒドロキシ基に対する保護基は、トリメチルシリル、アセチル、トリチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニル基であってもよい。
【００６４】
アミノ、アルキルアミノまたはイミノ基に対する保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル基であってもよい。
使用される任意の保護基は、後に、例えば、水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で加水分解により、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸等の酸の存在下、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、または非プロトン性で、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、０℃から１２０℃の間の温度、好ましくは１０℃から１００℃の間の温度で開裂されてもよい。
【００６５】
しかしながら、ベンジル、メトキシベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基は、水素化分解により、例えばパラジウム／木炭等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸等の好適な溶媒中、任意選択で塩酸等の酸を添加して、０℃から１００℃の間の温度であるが、好ましくは２０℃から６０℃の間の周囲温度で、また１〜７バールであるが、好ましくは３〜５バールの水素圧下で、水素により開裂される。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、アニソール、チオアニソール、ペンタメチルベンゼンまたはトリエチルシランの存在下、トリフルオロ酢酸中で開裂される。
【００６６】
ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意選択で塩化メチレン、ジオキサン、メタノールまたはジエチルエーテル等の溶媒を使用して、トリフルオロ酢酸または塩酸等の酸で処理することにより、またはヨードトリメチルシランで処理することにより開裂される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、任意選択で酢酸等の溶媒の存在下、５０℃から１２０℃の間の温度で、塩酸等の酸で処理することにより、または、任意選択でテトラヒドロフラン等の溶媒の存在下、０℃から５０℃の間の温度で、水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂される。
その他の好適な保護基ならびにそれらの可能な導入および開裂手法は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、またはＰｈｉｌｉｐ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、第３版、２００４、ＴＨＩＥＭＥに記載されている。
【００６７】
さらに、得られる一般式Ｉの化合物は、上述したように、その鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、そのシスおよびトランス異性体に分割することができ、少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物をその鏡像異性体に分離することができる。
したがって、例えば、得られるシス／トランス混合物は、クロマトグラフィーによりそのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物として生じる、得られる一般式Ｉの化合物は、それ自体知られた方法により（Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ．Ｌ．およびＥｌｉｅｌ Ｅ．Ｌ．、「Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第６巻、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９７１を参照）、その光学対掌体に分離することができ、また少なくとも２個の非対称炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、その物理化学的な差異に基づき、それ自体知られた方法を用いて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出により、そのジアステレオマーに分割することができ、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合、それらの化合物は、後に上述のように鏡像異性体に分割することができる。
鏡像異性体は、好ましくは、キラル相に対するカラム分離により、または光学活性溶媒からの再結晶化により、またはラセミ化合物と例えばエステルもしくはアミド等の塩もしくは誘導体、特に酸およびその活性化誘導体もしくはアルコールを形成する光学活性物質と反応させ、そのようにして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばその溶解度の差に基づき分離することにより分離され、一方遊離対掌体は、好適な薬剤の作用により、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から遊離され得る。一般に使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはキナ酸のＤおよびＬ型である。光学活性アルコールは、例えば、（＋）または（−）−メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、（＋）−または（−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００６８】
さらに、得られる式Ｉの化合物は、その塩に変換されてもよく、特に薬学的使用のために、無機または有機酸または塩基との生理学的に許容される塩に変換されてもよい。この目的で使用可能な酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、マンデル酸、乳酸、マロン酸、クエン酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−酒石酸またはマレイン酸が含まれる。この目的に好適な塩基には、例えば、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、水酸化カルシウム、ジエタノールアミンまたはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが含まれる。
【００６９】
出発材料として使用される一般式ＩＩ〜ＸＸＩＩＩの化合物は、ある程度文献から知られており、または、任意選択で追加的に保護基を導入して、文献から知られた方法により得ることができる（例Ｉ〜Ｖを参照）。
出発材料を調製するための標準的プロセスは、例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ著、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨまたはＴｈｉｅｍｅにより出版された「Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ／Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ」に記載されている。
【００７０】
一般式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物を得る１つの可能な方法は、以下の通りである。
【化１４】
スキーム１
【００７１】
一般式（ＸＶ）（式中、ＰＧは、例えばベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル等の保護基を示す）の化合物から出発して、前述のプロセスａ）と同様に一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応を行い、一般式（ＸＶＩ）の化合物を得る。一般式（ＸＶ）の化合物は、文献（例えばＷＯ２００４／１０８６６４またはＷＯ２００７／００３４８６を参照）から知られており、または、文献から知られた方法により得ることができる。
ＰＧがベンジルを示す場合、水素により、例えばパラジウム／木炭等の触媒の存在下で、一般式（ＸＶＩ）の化合物からの保護基の開裂を行い、一般式（Ｖ）の化合物を得る。また、ＰＧが４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルを示す場合、保護基の開裂は、酸化的に（例えば硝酸セリウム（ＩＶ）−アンモニウムにより、もしくは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンにより）、または酸により（例えばアニソール、チオアニソール、ペンタメチルベンゼンもしくはトリエチルシランの存在下でトリフルオロ酢酸により）行うことができる。次いで、一般式（Ｖ）の化合物は、前述のプロセスｃ）に記載のように、一般式（ＶＩ）の化合物に変換することができる。スキーム１の化合物におけるＲb、Ｒc、Ｒd、Ａ、Ｚ1およびＺ2の意味は、上述のように定義される。
【００７２】
一般式（ＸＶＩ）の化合物を得る別の可能な手法は、以下の通りである。
【化１５】
スキーム２
【００７３】
一般式（ＸＶ）（式中、ＰＧは、例えばベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル等の保護基を示す）の化合物から出発して、前述のプロセスａ）と同様に一般式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応を行い、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を形成する。ケタールを開裂させてケトンを形成した後、一般式（ＸＸ）の化合物を得るための反応を行う（例えばＷＯ２００８／０７９７３５と同様に）。二重結合の還元後（例えばＷＯ２００８／０７９７３５と同様に）、保護基ＰＧ’が開裂されて一般式（ＸＸＩＩ）の化合物を形成する。一般式（ＸＶＩ）の化合物をもたらす他のステップを、例えば例ＩＩＩ、ＩＩ、Ｉおよび１と同様に行う。スキーム２の化合物におけるＲb、Ｒc、Ｒd、ＡおよびＺ1の意味は、上述のように定義される。ＰＧ’は、保護基、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを示し、Ｒ’は、Ｃ1-4−アルキル基、例えばメチルまたはエチルを示す。
【００７４】
一般式（ＸＸＩ）の化合物を得る別の可能な手法は、以下の通りである。
【化１６】
スキーム３
【００７５】
一般式（ＸＶ）（式中、ＰＧは、例えばベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル等の保護基を示す）の化合物から出発して、前述のプロセスａ）と同様に一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応を行い、一般式（ＸＸＩ）の化合物を形成する。スキーム３の化合物におけるＲd、ＰＧ、ＰＧ’、Ｒ’およびＺ1の意味は、上述のように定義される。
すでに上述したように、本発明による一般式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性、特に上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）が媒介する信号伝達に対する阻害効果を有するが、これは、例えば、リガンド結合、受容体の二量体化、またはチロシンキナーゼ自体を阻害することにより達成され得る。また、さらに下流側に位置する成分への信号の伝送を遮断することもできる。
以下の例は、本発明を制限することなく例示することを意図する。
【００７６】
出発化合物の調製
例Ｉ：
メチルシス／トランス−（Ｓ）−［（２−アミノ−エチル）−メチル−アミノ］−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化１７】
【００７７】
メチルシス／トランス−（Ｓ）−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート９７０ｍｇ、トリフルオロ酢酸２ｍｌおよび塩化メチレン８ｍｌの混合物を、周囲温度で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を真空中で蒸発させると褐色固体が残留し、これをそれ以上一切精製することなくさらに反応させる。
収量：７００ｍｇ（理論の８５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４６、５４８［Ｍ＋Ｈ］+
以下の化合物は、例Ｉと同様に得られる。
【００７８】
（１）メチルシス／トランス−（Ｓ）−アミノ−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化１８】
Ｒf値：０．４２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８９、４９１［Ｍ＋Ｈ］+
【００７９】
（２）メチルシス／トランス−（Ｓ）−（２−アミノ−エチルアミノ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化１９】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３２、５３４［Ｍ＋Ｈ］+
【００８０】
（３）メチルシス／トランス−（Ｓ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−アセテート
【化２０】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４６、５４８［Ｍ＋Ｈ］+
【００８１】
（４）メチルシス／トランス−（Ｓ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−アセテート
【化２１】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６０、５６２［Ｍ＋Ｈ］+
【００８２】
（５）メチルシス−（Ｒ）−（２−アミノ−エチルアミノ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２２】
質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５３０、５３２［Ｍ＋Ｈ］-
【００８３】
（６）メチルシス−（Ｒ）−アミノ−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２３】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８９、４９１［Ｍ＋Ｈ］+
【００８４】
（７）メチルトランス−（Ｒ）−（２−アミノ−エチルアミノ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２４】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３２、５３４［Ｍ＋Ｈ］+
【００８５】
（８）メチルトランス−（Ｒ）−アミノ−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２５】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８９、４９１［Ｍ＋Ｈ］+
【００８６】
例ＩＩ
メチルシス／トランス−（Ｓ）−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２６】
【００８７】
３７％ホルムアルデヒド水溶液２４０μｌ、氷酢酸１００μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５００ｍｇを、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のメチルシス／トランス−（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート１．００ｇに添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム溶液と合わせ、激しく撹拌する。有機相を分離し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。
収量：９７０ｍｇ（理論の９５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６４６、６４８［Ｍ＋Ｈ］+
以下の化合物は、例ＩＩと同様に得られる。
【００８８】
（１）メチルシス／トランス−（Ｓ）−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−チャゾリン（ｃｈａｚｏｌｉｎ）−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２７】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６６０、６６２［Ｍ＋Ｈ］+
【００８９】
例ＩＩＩ
メチルシス／トランス−（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２８】
【００９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−エチル）−カルバメート４９０ｍｇ、続いて氷酢酸１８０μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇを、テトラヒドロフラン４０ｍｌ中のメチルシス／トランス−（Ｓ）−アミノ−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート１．５０ｇに添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでさらにｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−エチル）−カルバメート７０ｍｇおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇを添加し、混合物を周囲温度でさらに４時間撹拌する。仕上げのために、反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、１０％炭酸カリウム溶液１０ｍｌと合わせ、十分撹拌する。水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。それ以上一切精製することなく、粗生成物をさらに反応させる。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６３２、６３４［Ｍ＋Ｈ］+
以下の化合物は、例ＩＩＩと同様に得られる。
【００９１】
（１）メチルシス／トランス−（Ｓ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルアミノ］−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２９】
Ｒf値：０．１６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６４６、６４８［Ｍ＋Ｈ］+
【００９２】
（２）メチルシス−（Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化３０】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６３２、６３４［Ｍ＋Ｈ］+
【００９３】
（３）メチルトランス−（Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化３１】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６３２、６３４［Ｍ＋Ｈ］+
【００９４】
例ＩＶ
メチルシス／トランス−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化３２】
【００９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍｌ中の４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−オール１０．００ｇを５０℃に加熱し、炭酸カリウム７．００ｇおよびメチルシス／トランス−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−アセテート１４．００ｇと合わせ、８０℃に加熱する。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いでさらにメチルシス／トランス−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−アセテート３．５０ｇおよび炭酸カリウム２．６０ｇを添加する。８０℃でさらに４時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈する。水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、クロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア（９９／１／０．１から８／２／０．１）を溶離液として用いて、シリカゲルカラムを通して精製する。
収量：５．９０ｇ（理論の３２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８９、５９１［Ｍ＋Ｈ］+
以下の化合物は、例ＩＶと同様に得られる。
【００９６】
（１）メチルシス−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化３３】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８９、５９１［Ｍ＋Ｈ］+
【００９７】
（２）メチルトランス−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化３４】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８９、５９１［Ｍ＋Ｈ］+
【００９８】
例Ｖ
メチルシス／トランス−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−アセテート
【化３５】
【００９９】
メタンスルホン酸クロリド５．２０ｍｌを、塩化メチレン１７０ｍｌ中のメチルシス／トランス−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセテート（ＷＯ２００４／１１０４３６参照）１７．５５ｇおよびトリエチルアミン１０．５０ｍｌに、氷浴で冷却して温度を１０℃未満に維持ながら、滴下により徐々に添加する。次いで反応混合物を周囲温度に温め、一晩撹拌する。仕上げのために、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌを添加する。水相を分離し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。粘性の油が残留し、これをそれ以上一切精製することなくさらに反応させる。
収量：２１．７０ｇ（理論の９７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋ＮＨ4］+
以下の化合物は、例Ｖと同様に得られる。
【０１００】
（１）メチルシス−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−アセテート
【化３６】
【０１０１】
出発材料であるメチルシス−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセテートは、ＷＯ２００４／１１０４３６と同様に、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−フェニルグリシンから出発して得られる。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０２】
（２）メチルトランス−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−アセテート
【化３７】
出発材料であるメチルトランス−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセテートは、ＷＯ２００４／１１０４３６と同様に、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−フェニルグリシンから出発して得られる。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０３】
最終化合物の調製
例１
シス／トランス−（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−４−メチル−ピペラジン−２−オン
【化３８】
【０１０４】
メチル［（２−アミノ−エチル）−メチル−アミノ］−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート７００ｍｇ、メタノール７ｍｌおよび４Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．６５ｍｌの混合物を、周囲温度で３時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。フラスコの残渣を、クロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア（９８／２／０．１から８／２／０．１）を溶離液として用いて、シリカゲルカラムを通して精製する。粗生成物をジイソプロピルエーテルとともに撹拌し、吸引濾過して乾燥させる。
収量：３００ｍｇ（理論の４６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１４、５１６［Ｍ＋Ｈ］+
以下の化合物は、例１と同様に得られる。
【０１０５】
（１）シス／トランス−（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−２−オン
【化３９】
Ｒf値：０．２０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００、５０２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０６】
シス／トランス混合物を、以下の条件下で超臨界液体クロマトグラフィーにより分離する。
カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＡＳＨ ２０×２５０ｍｍ
溶離液：ＣＯ2／メタノール（＋０．２％ジエチルアミン）（６０：４０）
流量：７０ｍｌ／分
注入体積：４５０μｌ
試料濃度：１００ｍｇ／ｍｌ
【０１０７】
異性体の帰属は、１Ｈ−ＮＭＲ分光法（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）により行う。
【０１０８】
ａ）シス−（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−２−オン
【化４０】
４．７５（１Ｈ，ｍ）での特性信号
【０１０９】
ｂ）トランス−（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−２−オン
【化４１】
４．４２（１Ｈ，ｍ）での特性信号
【０１１０】
（２）トランス−（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オン
【化４２】
Ｒf値：０．３１（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１４、５１６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１１】
（３）シス／トランス−（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１，４−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【化４３】
Ｒf値：０．３５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２８、５３０［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１２】
（４）シス−（Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−２−オン
【化４４】
【０１１３】
環化は、周囲温度で、トリエチルアミンの存在下、メタノール中で行う。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００、５０２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１４】
（５）トランス−（Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−２−オン
【化４５】
環化は、周囲温度で、トリエチルアミンの存在下、メタノール中で行う。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００、５０２［Ｍ＋Ｈ］+
生物学的試験
新規化合物の生物学的特性を、例えば以下のように調査する。
【０１１５】
ＥＧＦ−Ｒ媒介信号伝送の阻害は、例えば、ヒトＥＧＦ−Ｒを発現し、その生存および増殖がＥＧＦまたはＴＧＦ−αによる刺激に依存する細胞で実証することができる。機能的ヒトＥＧＦ−Ｒを発現するようにマウス造血細胞株を遺伝子操作する。したがって、この細胞株の増殖は、ＥＧＦにより刺激され得る。
試験は以下のように行う。
細胞をＲＰＭＩ／１６４０培地中で培養する。ヒトＥＧＦ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）２０ｎｇ／ｍｌで増殖を刺激する。本発明による化合物の阻害活性を調査するために、これらの化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、最大ＤＭＳＯ濃度を１％として様々な希釈度で培養物に添加する。培養物を３７℃で４８時間インキュベートする。
本発明による化合物の阻害活性を決定するために、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６ＴＭ ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を使用し、Ｏ．Ｄ．ユニットで相対細胞数を測定する。相対細胞数は、対照のパーセンテージとして計算し、それから細胞の増殖を５０％阻害する活性物質の濃度（ＩＣ５０）を導出する。
【０１１６】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、１０μモル未満、好ましくは１μモル未満のＩＣ５０値を示す。
適応
判明しているように、式（Ｉ）の化合物は、治療分野におけるその多用途性を特徴とする。具体的には、本発明による式（Ｉ）の化合物がその薬学的効用に基づきチロシン阻害薬として好ましく使用される可能な用途を挙げるべきであろう。
したがって、本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、ヒトＥＧＦ受容体の例により実証されるように、チロシンキナーゼによる信号伝達を阻害し、したがってチロシンキナーゼの機能亢進により引き起こされる病態生理学的過程の治療に有用である。これらは、例えば、良性または悪性腫瘍、具体的には上皮性および神経上皮性起源の腫瘍、転移、ならびに血管内皮細胞の異常増殖（血管新生）である。
本発明による化合物はまた、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α１−抗トリプシン欠乏症、または咳、肺気腫、肺線維症および気道過敏症等の気道の炎症性疾患における、チロシンキナーゼの刺激により引き起こされる粘液産生の増加もしくは改変を伴う、気道および肺の疾患の予防および治療に有用である。
【０１１７】
化合物はまた、例えば、胆嚢炎等の慢性炎症性変化、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胃腸管における潰瘍等において観察され得るような、または、メネトリエ病、分泌腺腫およびタンパク質損失症候群等の分泌の増加に関連した胃腸管の疾患において生じ得るような、チロシンキナーゼの異常活性と関連する胃腸管および胆管および胆嚢の疾患の治療に好適である。
【０１１８】
さらに、一般式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩は、例えば、表皮過剰増殖（乾癬）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、炎症過程、免疫系の疾患、造血細胞の過剰増殖、鼻ポリープの治療等の、チロシンキナーゼの異常機能により引き起こされるその他の疾患を治療するために使用され得る。
【０１１９】
その生物学的特性のために、本発明による化合物は、単独で、または他の薬理学的に活性な化合物と併せて、例えば、腫瘍治療、単剤治療、または他の抗腫瘍治療薬剤と併せて、例えばトポイソメラーゼ阻害薬（例えばエトポシド）、有糸分裂阻害薬（例えばビンブラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えばシスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモン拮抗薬（例えばタモキシフェン）、代謝過程の阻害薬（例えば５−ＦＵ等）、サイトカイン（例えばインターフェロン）、抗体等と併せて使用することができる。呼吸器疾患を治療するために、これらの化合物は、単独で、または、例えば分泌分解（例えばアンブロキソール、Ｎ−アセチルシステイン）、気管支拡張（例えばチオトロピウムもしくはイプラトロピウムもしくはフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール）および／または抗炎症活性（例えばテオフィリンもしくはグルココルチコイド）を有する物質等の気道用の他の治療薬剤と併せて使用することができる。胃腸管の領域における疾患を処置するために、これらの化合物はまた、単独で、または運動性もしくは分泌に対する効果を有する物質と併せて投与され得る。これらの組合せは、同時または逐次的に投与され得る。
【０１２０】
製剤
本発明による化合物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路で投与することができる。本発明による化合物は、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、トローチ剤、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、坐剤、経皮系等、従来の製剤中、例えば本質的に不活性医薬キャリアおよび有効用量の活性物質からなる組成物中の活性成分として存在する。本発明による化合物の有効用量は、経口投与の場合は０．１ｍｇ／用量から５０００ｍｇ／用量の間、好ましくは１ｍｇ／用量から５００ｍｇ／用量の間、より好ましくは５〜３００ｍｇ／用量の間であり、静脈内、皮下または筋肉内投与の場合は０．００１ｍｇ／用量から５０ｍｇ／用量の間、好ましくは０．１ｍｇ／用量から１０ｍｇ／用量の間である。吸入の場合、本発明によれば、０．０１〜１．０％、好ましくは０．１〜０．５％の活性物質を含有する溶液が好適である。吸入による投与の場合、粉末、エタノール溶液または水溶液の使用が好ましい。また、本発明の化合物を、輸液用溶液として、好ましくは生理食塩水または栄養食塩水中で使用することもできる。
本発明による化合物は、それ自体で、または本発明による他の活性物質と併せて使用することができ、また、他の薬理学的に活性な物質と併せて使用されてもよい。好適な製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液、シロップ、エマルジョンまたは分散可能な粉末が含まれる。対応する錠剤は、例えば、活性物質を、既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくは乳糖等の不活性希釈剤、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプンもしくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク等の潤滑剤、および／または、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニル等の遅延放出用薬剤と混合することにより得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層を備えてもよい。したがって、錠剤被覆に通常使用される物質、例えばコリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖で、錠剤と同じように生成されたコアを被覆することにより、被覆錠剤を調製することができる。遅延放出を達成する、または不適合を防止するために、コアはまた、複数の層からなることができる。同様に、錠剤被覆は、おそらくは錠剤に関して上述された賦形剤を使用して、遅延放出を達成するための複数の層からなることができる。
【０１２１】
本発明による活性物質またはその組合せを含有するシロップは、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは砂糖等の甘味料、および風味向上剤、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物等の香味料を追加的に含有することができる。それらはまた、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助剤もしくは増粘剤、例えば脂肪アルコールのエチレンオキシドとの縮合生成物等の湿潤剤、またはｐ−ヒドロキシベンゾエート等の保存料を含有してもよい。
【０１２２】
注射用溶液は、通常の手法で、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート等の保存料、またはエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を添加して調製され、注射用バイアルまたはアンプル内に移される。
１種または複数の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を、乳糖またはソルビトール等の不活性キャリアと混合し、それらをゼラチンカプセル内に封入することにより調製することができる。
好適な坐薬は、例えば、この目的のために提供されるキャリア、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することにより作製することができる。
【０１２３】
薬学的使用のために、本発明による化合物は、一般に、温血脊椎動物、特に人間に対し、０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．１〜１５ｍｇ／ｋｇの用量で使用される。投与のために、それらの化合物は、１種または複数の従来の不活性なキャリアおよび／または希釈剤とともに、例えばコーンスターチ、乳糖、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、もしくは固い脂肪等の脂肪質物質、またはこれらの好適な混合物とともに製剤化され、素錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、粉末、懸濁液、溶液、スプレーまたは坐剤等の従来のガレン製剤が生成される。
以下の例は、その範囲を制限することなく本発明を例示する。
【０１２４】
医薬製剤の例
Ａ）活性物質を７５ｍｇ含有する被覆錠剤
組成：
１個の錠剤コアは以下を含有する。
活性物質 ７５．０ｍｇ
リン酸カルシウム ９３．０ｍｇ
コーンスターチ ３５．５ｍｇ
ポリビニルピロリドン １０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
２３０．０ｍｇ
【０１２５】
調製：
活性物質を、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニル−ピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび記載量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径１３ｍｍのブランクを打錠機内で製造し、次いでこれらのブランクを好適な機械を使用して１．５ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通して摺り切り、ステアリン酸マグネシウムの残りと混合する。この粒子を打錠機内で圧縮し、所望の形状の錠剤を形成する。
コアの質量：２３０ｍｇ
ダイ：９ｍｍ、凸状
このようにして製造された錠剤コアを、本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムで被覆する。最終的なフィルム被覆錠剤を蜜蝋で研磨する。
被覆錠剤の質量：２４５ｍｇ。
Ｂ）活性物質を１００ｍｇ含有する錠剤
組成：
１個の錠剤は以下を含有する。
活性物質 １００．０ｍｇ
乳糖 ８０．０ｍｇ
コーンスターチ ３４．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
２２０．０ｍｇ
【０１２６】
調製方法
活性物質、乳糖およびスターチを互いに混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩い分けし（２．０ｍｍメッシュサイズ）、ラック式乾燥器内で５０℃で乾燥させた後、再び篩い分けし（１．５ｍｍメッシュサイズ）、潤滑剤を添加する。最終混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の質量：２２０ｍｇ
直径：１０ｍｍ、二平面、両側でカットされ一方の側に切り込みが入っている。
Ｃ）活性物質を１５０ｍｇ含有する錠剤
組成：
１個の錠剤は以下を含有する。
活性物質 １５０．０ｍｇ
粉末乳糖 ８９．０ｍｇ
コーンスターチ ４０．０ｍｇ
コロイド状シリカ １０．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン １０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
３００．０ｍｇ
【０１２７】
調製：
乳糖、コーンスターチおよびシリカと混合された活性物質を、２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、１．５ｍｍのメッシュサイズを有する篩に通す。４５℃で乾燥させた粒子を、再び同じ篩に通し、記載量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を加圧成形する。
錠剤の質量：３００ｍｇ
ダイ：１０ｍｍ、平坦
Ｄ）活性物質を１５０ｍｇ含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成：
１個のカプセル剤は以下を含有する。
活性物質 １５０．０ｍｇ
コーンスターチ（乾燥） 約１８０．０ｍｇ
乳酸（粉末） 約８７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
約４２０．０ｍｇ
【０１２８】
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、０．７５ｍｍのメッシュサイズを有する篩に通し、好適な装置を使用して均質に混合する。最終混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセル内に封入する。
カプセル充填量：約３２０ｍｇ
カプセルの殻：サイズ１の硬ゼラチンカプセル。
Ｅ）活性物質を１５０ｍｇ含有する坐剤
組成：
１個の坐剤は以下を含有する。
活性物質 １５０．０ｍｇ
ポリエチレングリコール１５００ ５５０．０ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ４６０．０ｍｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート ８４０．０ｍｇ
２，０００．０ｍｇ
【０１２９】
調製：
多量の坐薬を溶融した後、活性物質をその中に均質に配合し、溶融物を冷やした型に注ぎ込む。
Ｆ）活性物質を５０ｍｇ含有する懸濁液
組成：
懸濁液１００ｍｌは以下を含有する。
活性物質 １．００ｇ
カルボキシメチルセルロース−Ｎａ−塩 ０．１０ｇ
メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．０５ｇ
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．０１ｇ
グルコース １０．００ｇ
グリセロール ５．００ｇ
７０％ソルビトール溶液 ２０．００ｇ
香味料 ０．３０ｇ
蒸留水 １００ｍｌまで添加
【０１３０】
調製：
蒸留水を７０℃に加熱する。そこにメチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを、グリセロールおよびカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩とともに、撹拌しながら溶解する。溶液を周囲温度に冷却し、そこに撹拌しながら活性物質を添加して均質に分散させる。砂糖、ソルビトール溶液および香味料を添加して溶解した後、懸濁液を撹拌しながら脱気して空気を排除する。懸濁液５ｍｌは、活性物質５０ｍｇを含有する。
Ｇ）活性物質を１０ｍｇ含有するアンプル
組成：
活性物質 １０．０ｍｇ
０．０１Ｎ塩酸適量
再蒸留水 ２．０ｍｌまで添加
【０１３１】
調製：
活性物質を、所要量の０．０１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、食塩で等張性とし、滅菌濾過して２ｍｌアンプル内に移す。
Ｈ）活性物質を５０ｍｇ含有するアンプル
組成：
活性物質 ５０．０ｍｇ
０．０１Ｎ塩酸適量
再蒸留水 １０．０ｍｌまで添加
【０１３２】
調製：
活性物質を、所要量の０．０１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、食塩で等張性とし、滅菌濾過して１０ｍｌアンプル内に移す。
Ｉ）活性物質を５ｍｇ含有する粉末吸入用カプセル剤
１個のカプセル剤は以下を含有する。
活性物質 ５．０ｍｇ
吸入用乳糖 １５．０ｍｇ
２０．０ｍｇ
【０１３３】
調製：
活性物質を、吸入用乳糖と混合する。混合物をカプセル製造機内でカプセル内に封入する（空のカプセルの質量は約５０ｍｇ）。
カプセルの質量：７０．０ｍｇ
カプセルのサイズ＝３
Ｊ）活性物質を２．５ｍｇ含有する手持ち式噴霧器の吸入用溶液
１個のスプレーは以下を含有する。
活性物質 ２．５００ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００１ｍｇ
１Ｎ塩酸適量
エタノール／水（５０／５０） １５．０００ｍｇまで添加
【０１３４】
調製：
活性物質および塩化ベンザルコニウムを、エタノール／水（５０／５０）中に溶解する。溶液のｐＨを１Ｎ塩酸で調節する。得られる溶液を濾過し、手持ち式噴霧器における使用のための好適な容器（カートリッジ）内に移す。
容器の内容物：４．５ｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式
【化１】
（Ｉ）
のシクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、その互変異性体、立体異性体、混合物およびその塩、特に、有益な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼが媒介する信号伝達に対する阻害効果を有する、無機または有機酸との生理学的に許容されるその塩、病気、特に腫瘍疾患や良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、肺および気道の疾患の治療のためのその使用、ならびにその調製に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明の課題は、チロシンキナーゼ阻害薬としてのその薬学的有効性に基づき、治療上、すなわちチロシンキナーゼの機能亢進により引き起こされる病態生理学的過程の治療に使用することができる、新たな化合物を調製することである。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
驚くべきことに、上述の課題は、式（Ｉ）（式中、基Ｒa〜ＲdおよびＡは、以降に示される意味を有する）の化合物により解決されることが見出された。したがって、本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】
（Ｉ）
の化合物であって、式中、
Ｒaは、フェニルまたは１−フェニルエチル基を示し、フェニル核は、それぞれの場合において基Ｒ1〜Ｒ3で置換されており、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2およびＯＨの中から選択される基、
または、
Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、Ｃ2-3−アルケニル、Ｃ2-3−アルキニル、フェニル、フェニル−Ｏ、フェニル−Ｃ1-3−アルキル−およびフェニル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏの中から選択される基を示し、上述のフェニル基は、Ｒ5基で一置換または二置換されており、
Ｒ3は、水素、
または、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ3の中から選択される基を示し、
Ｒbは、水素、または、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルおよびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を示し、
Ｒcは、水素、または、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＣＯ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯ、Ｃ1-6−アルキル−ＳＯ2、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＳＯ2、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−ＳＯ2、フェニル−ＣＯ−およびフェニル−ＳＯ2の中から選択される置換されていてもよい基を示し、
Ｒdは、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ1-2−アルキル−Ｏ、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、テトラヒドロフラン−３−イル−Ｏ、テトラヒドロピラン−３−イル−Ｏ、テトラヒドロ−ピラン−４−イル−Ｏ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏおよびテトラヒドロピラニル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏの中から選択される基、
または、
Ｒ4−Ｃ1-4−アルキル（式中、基Ｒ4の結合は、アルキル基の各Ｃ原子を介して生じ得る）、
または、
Ｒ4−Ｃ2-4−アルキル−Ｏ（式中、基Ｒ4は、少なくとも２個のＣ原子により酸素原子から隔てられている）、
または、
ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏおよび４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏの中から選択される基を示し、
Ｒ4は、
ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ、ＮＨ2、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ、（２−メトキシエチル）2Ｎ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、ＨＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、Ｈ2ＮＣＯＮＨ、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−ＣＯＮＨ、ピロリジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、ピペリジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、ピペラジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、４−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、モルホリン−４−イル−ＣＯ−ＮＨおよびＣ1-4−アルキル−ＳＯ2−ＮＨの中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示し、
基Ｒdの定義において上述したピロリジニル、ピペリジニル、アゼパン−１−イル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパン−１−イル、モルホリニルおよび１，４−オキサゼパン−４−イル基は、それぞれ、追加的に１個または２個のＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、
上述のフェニル基は、基Ｒ5で一置換または二置換されており、
Ｒ5は、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2および−Ｏ−ＣＦ3の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示し、
別段の記載がない限り、上述のアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、
Ａは、−ＣＯまたは−Ｃ1−Ｃ3−アルキレンを示し、
−Ｃ1−Ｃ3−アルキレン基は、基Ｒ6で１−、２−、３−または４−置換されていてもよく、
Ｒ6は、同一または異なっていてもよく、水素、または、
ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルの中から選択される基を示し、
その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、ならびにその溶媒和物および水和物であってもよい化合物に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒaが、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニルおよび３−クロロ−２−メチル−フェニルの中から選択される基を示し、
ＲbおよびＲcが、同一または異なっていてもよく、
水素またはＣ1-3−アルキルを示し、
Ｒdが、Ｃ1-3−アルキル−Ｏを示し、
別段の記載がない限り、上述のアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、
Ａが、−ＣＨ2ＣＨ2を示し、−ＣＨ2ＣＨ2−基は、１個または２個のメチル基で置換されていてもよく、
その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、ならびにその溶媒和物および水和物であってもよい化合物である。
【０００５】
本発明はさらに、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、気道の炎症性またはアレルギー性疾患の症例に使用される。式（Ｉ）の化合物は、特に好ましくは、慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染または真菌または蠕虫により引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息（内因性またはアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症または線維嚢胞症、α−１−抗トリプシン欠乏症、咳、肺気腫、間質性肺炎、肺胞炎、気道過敏症、鼻ポリープ、肺水腫、異なる起源の肺炎、例えば放射線誘発性もしくは吸入により引き起こされる肺炎または感染性肺炎、膠原病、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症、サルコイドーシスおよびベック病の中から選択される疾患の症例に使用される。
【０００６】
また、自己免疫反応が関与する炎症性またはアレルギー性の愁訴の症例において式（Ｉ）の化合物を使用することが特に好ましい。また、良性または悪性腫瘍の形態の疾患の症例において式（Ｉ）の化合物を使用することが特に好ましい。
【０００７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬製剤に関する。
【０００８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物を含有する経口投与医薬製剤が使用される。
【０００９】
本発明は、さらに、１種または複数の式（Ｉ）の化合物に加え、さらなる活性物質として、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、さらなるＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ドーパミン作動薬、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ拮抗薬およびＰＩ３キナーゼ阻害薬の分類の中から選択される１種または複数の化合物、またはこれらの２重もしくは３重の組合せを含有する、組合せ医薬に関する。使用される好適なβ模倣薬は、好ましくは、アルホルモテロール、カルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール（ｍｉｌｖｅｔｅｒｏｌ）、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール（ｔｏｌｕｂｕｔｅｒｏｌ）、ジンテロール、および
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・８−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・８−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・８−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
・Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−フルオロ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
・Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
・Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−４，４−ジプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
・８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−５−トリフルオルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
・Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド
・８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
・８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
・５−［（１Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
・［３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−尿素
・４−（（１Ｒ）−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール
・３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド
・３−（３−｛７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
・４−（（１Ｒ）−２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール
・Ｎ−１−アダマンタニル−２−｛３−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝アセトアミド
・（１Ｒ）−５−｛２−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−ヘキシルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
・（Ｒ，Ｓ）−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・４−（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛［４，４，５Ｉ５−テトラフルオロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−ヘキシル］アミノ｝エチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−［５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド
・（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］−尿素
・３−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
・（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・５−（（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
・４−（（１Ｒ）−２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４，４−ジフルオロヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
・３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド
・Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド
・７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物である。本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００１０】
使用される抗コリン薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、アクリジニウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジン、（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩の中から選択される化合物である。上述の塩において、カチオンは、薬理学的に活性な構成物質である。アニオンとして、上述の塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含有し得るが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩が対イオンとして好ましい。
【００１１】
すべての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【００１２】
その他の特定の化合物は、
−トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
−スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
−スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
−トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド；
−トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
−スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
−トロペノール４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
−スコピン４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
−トロペノール３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
−スコピン３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド；
−トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド；
−シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド；
−シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−シクロプロピルトロピンメチル４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド。
−トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド；
−スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド
である。
【００１３】
上述の化合物はまた、本発明の範囲内の塩として使用することができ、メトブロミド（ｍｅｔｈｏｂｒｏｍｉｄｅ）の代わりに塩メト−Ｘ（Ｘは、Ｘ-に対し上述した意味を有し得る）が使用される。
【００１４】
コルチコステロイドとして、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコート、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、チプレダン、および
・プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）］−２１−［［４−［（ニトロオキシ）メチル］ベンゾイル］オキシ］−、（６−α，１１−β，１６−α）−（９ＣＩ）（ＮＣＸ−１０２４）
・１６，１７−ブチリデンジオキシ−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスト−４−エン−３−オン（ＲＰＲ−１０６５４１）、
・（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート
・（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
・シアノメチル６−α，９−α−ジフルオロ−１１−β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレートの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、またその塩および誘導体、その溶媒和物および／または水和物の形態であってもよい化合物を使用することが好ましい。ステロイドのいかなる言及も、存在し得るその任意の塩または誘導体、水和物または溶媒和物の言及を含む。ステロイドの可能な塩および誘導体の例は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩等、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩であってもよい。
【００１５】
使用可能なＰＤＥ４阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト（ｔｏｆｉｍｉｌａｓｔ）、プマフェントリン（ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎ）、リリミラスト（ｌｉｒｉｍｉｌａｓｔ）、アプレミラスト（ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ）、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスト、テトミラスト、および
・５−［（Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−キノリン（Ｄ−４４１８）、
・Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン（Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１））、
・Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミド（ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０））、
・９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＮＣＳ−６１３）、
・４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン（ＣＤＰ−８４０）、
・Ｎ−［（３Ｒ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−ピリジンカルボキサミド（ＰＤ−１６８７８７）、
・４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｔ−４４０）、
・２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｔ−２５８５）、
・（３−（３−シクロペニルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（Ｖ−１１２９４Ａ）、
・β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（ＣＤＣ−８０１）、
・イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、９−エチル−２−メトキシ−７−メチル−５−プロピル−（Ｄ−２２８８８）
・５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］−、（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン（ＨＴ−０７１２）、
・４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンメタノール（Ｌ−８２６１４１）
・Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオルメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド
・（−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
・（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン
・３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン
・シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］
・２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン
・シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオルメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］
・（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート
・（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート
・９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
・９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、その溶媒和物および／または水和物の形態であってもよい化合物である。本発明によれば、酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００１６】
使用される好ましいＥＧＦＲ阻害薬は、好ましくは、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ（＝ＡＢＸ−ＥＧＦ）、Ｍａｂ ＩＣＲ−６２、ゲフィチニブ、カネルチニブ、エルロチニブ、および、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
・３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、
・４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−［フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン；
・［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン，および
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）−エチル］−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリンの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、その溶媒和物および／または水和物の形態であってもよい化合物である。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００１７】
使用されるＬＴＤ４受容体拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、および、（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］エテニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＭＥＮ−９１５０７）、
・４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］−酪酸（ＭＮ−００１）
・１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、
・１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸
・［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、その溶媒和物および／または水和物の形態であってもよい化合物である。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。ＬＴＤ４受容体拮抗薬が形成可能であってもよい塩または誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩等、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩を意味する。
【００１８】
使用されるヒスタミンＨ１受容体拮抗薬は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、デクスクロルフェニラミン（ｃｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラチジンおよびメクロジンの中から選択される化合物であって、そのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物である。本発明によれば、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００１９】
使用されるＰＡＦ拮抗薬は、好ましくは、レキシパファント、および、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
・６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物である。本発明によれば、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００２０】
使用されるドーパミン受容体作動薬は、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリドおよびビオザンの中から選択される化合物であって、そのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物である。本発明によれば、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
【００２１】
使用可能な好ましいＰＩ３キナーゼ拮抗薬の物質は、好ましくは、
・５−（キノキサリン−６−イルメチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＳ−６０５２４０）、
・２−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−５−メチル−３−（２−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（Ｃ−８７１１４）、
・２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ−２３５）の中から選択される化合物であって、
そのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
使用される用語および定義
「置換されていてもよい」という用語は、本発明の範囲内において、より低分子の基で置換されていてもよい上述の基を意図する。化学的に重要であるとみなされるより低分子の基の例は、１〜２５個の原子からなる基である。好ましくは、そのような基は、化合物の薬理学的効能に対し悪影響を及ぼさない。例えば、基は、以下を含み得る。
・ヘテロ原子により中断されていてもよく、環、ヘテロ原子または他の一般的な官能基で置換されていてもよい、直鎖または分岐鎖の炭素鎖。
・官能基で置換されていてもよい、炭素原子および任意選択でヘテロ原子からなる芳香族または非芳香族環系。
・ヘテロ原子により中断されていてもよく、ヘテロ原子または他の一般的な官能基で置換されていてもよい、１個または複数の炭素鎖により結合されていてもよい、炭素原子および任意選択でヘテロ原子からなる複数の芳香族または非芳香族環系。
また、１個または複数の水素原子、例えば１個、２個、３個、４個または５個の水素原子が重水素で置換されている、その塩を含む本発明による化合物も本発明の主題に含まれる。
【００２３】
置換基の構造式において片側が開いたハイフン「−」が使用されている場合、このハイフンは、分子の残りの部分に対する結合点として理解されたい。置換基は、対応する基Ｒa、Ｒb等と置き換わる。置換基の構造式において片側が開いたハイフンが使用されていない場合、分子の残りの部分に対する結合点は、構造式自体から明らかである。
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物は、酸性基、主としてカルボキシル基、および／または塩基性基、例えばアミノ官能基等を含有し得る。したがって、一般式（Ｉ）の化合物は、内部塩として、薬学的に使用可能な無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸等、または有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸等）との塩として、あるいは、薬学的に使用可能な塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物もしくは炭酸塩、亜鉛もしくは水酸化アンモニウム等、または有機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、とりわけトリエタノールアミン等との塩として存在し得る。式（Ｉ）の化合物のアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物および水素化物を使用することが好ましく、そのうちアルカリ金属、特にナトリウムおよびカリウムの水酸化物および水素化物が好ましく、水酸化ナトリウムおよびカリウムが特に好ましい。（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）、６６、１〜１９も参照されたい。）
【００２５】
すでに述べたように、一般式（Ｉ）の化合物は、その塩に変換されてもよく、特に薬学的使用のために、無機または有機酸とのその薬理学的に許容される酸付加塩に変換されてもよい。この目的において好適な酸には、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸またはクエン酸が含まれる。さらに、上述の酸の混合物が使用されてもよい。
【００２６】
本発明は、個々のジアステレオマー、個々のジアステレオマーの混合物および／または個々の鏡像異性体、個々の鏡像異性体の混合物またはそのラセミ化合物の形態、互変異性体の形態、ならびに遊離塩基または薬理学的に許容される酸との対応する酸付加塩、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、または酒石酸、フマル酸、クエン酸もしくはメタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩等の形態であってもよい、それぞれの化合物に関する。
【００２７】
本発明の目的において、「保護基」は、反応が所望の（保護されていない）部位でのみ生じるように、複数の活性中心を含有する分子のある特定の官能基を試薬による攻撃から一時的に保護し得る有機基の総称である。保護基は、穏やかな条件下で選択的に導入されるべきである。保護基は、行われる反応および精製手順のすべての条件下において、保護の間安定でなければならず、ラセミ化およびエピマー化が抑制されなければならない。保護基は、穏やかな条件下で選択的に、また理想的には高収率で再び開裂され得るべきである。好適な保護基の選択、反応条件（溶媒、温度、期間等）および保護基を除去するための選択肢は、当技術分野において知られている（例えば、Ｐｈｉｌｉｐ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、第３版、２００４、ＴＨＩＥＭＥ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、ＩＳＢＮ：３１３１３７００３３）。
【００２８】
「有機溶媒」とは、本発明の範囲内において、物理的方法により他の有機物質を溶解し得る有機低分子物質を意味する。好適となるには、溶媒の必要条件は、溶解する物質も溶解される物質も、溶解プロセスの間、化学的に改質されるべきではないということ、すなわち、溶液の成分は、蒸留、結晶化、昇華、蒸発または吸着等の物理的分離プロセスによって、その元の形態で回収可能であるべきであるということである。様々な理由から、純粋な溶媒だけでなく、溶解特性が組み合わされた混合物が使用されてもよい。例には以下が含まれる。
・アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール、シクロヘキサノール；
・グリコール、好ましくはエチレングリコール、ジエチレングリコール；
・エーテル／グリコールエーテル、好ましくはジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノ、ジ−、トリ−、ポリエチレングリコールエーテル；
・ケトン、好ましくはアセトン、ブタノン、シクロヘキサノン；
・エステル、好ましくは酢酸エステル、グリコールエステル；
・アミドおよびその他の窒素化合物、好ましくはジメチルホルムアミド、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル；
・硫黄化合物、好ましくは二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホラン；
・ニトロ化合物、好ましくはニトロベンゼン；
・ハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）、トリ−およびテトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロフルオロカーボン；
・脂肪族または脂環式炭化水素、好ましくはベンジン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、テルペン−Ｌ（ｔｅｒｐｅｎｅ−Ｌ）；もしくは、
・芳香族炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン；
またはそれらの対応する混合物。
【００２９】
ジアステレオマー的に純粋という用語は、本発明の範囲内において、少なくとも８５％ｄｅ、好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、特に好ましくは９５％ｄｅを超えるジアステレオマー純度で存在する式（Ｉ）の化合物を表す。ｄｅ（ジアステレオマー過剰率）という用語は、当技術分野において知られており、ジアステレオマー化合物の光学純度を表す。
【００３０】
鏡像異性的に純粋という用語は、本発明の範囲内において、少なくとも８５％ｅｅ、好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、特に好ましくは９５％ｅｅを超える鏡像異性体純度で存在する式（Ｉ）の化合物を表す。ｅｅ（鏡像異性体過剰率）という用語は、当技術分野において知られており、キラル化合物の光学純度を表す。
【００３１】
「Ｃ1-6−アルキル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を意味し、「Ｃ1-4−アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基が特に好ましい。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチルまたはヘキシルが含まれる。上述の基に対して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ等の略語もまた任意選択で使用され得る。別段の記載がない限り、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルという定義には、問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピルにはｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルが含まれ、ブチルにはｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等が含まれる。
「Ｃ1-3−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１〜３個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。１個から２個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。例には、メチレン、エチレン、プロピレンおよび１−メチルエチレンが含まれる。別段の記載がない限り、プロピレンの定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピレンにはまた１−メチルエチレンが含まれる。
「Ｃ2-3−アルケニル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、少なくとも１個の二重結合を有する場合の、２〜３個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。例には、エテニルまたはビニルが含まれる。別段の記載がない限り、「Ｃ2-3−アルケニル」の定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロペニルには、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イルおよび２−プロペン−１−イルが含まれる。
「Ｃ2-3−アルキニル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、少なくとも１個の三重結合を有する場合の、２〜３個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。例には、エチニルまたはプロピニルが含まれる。別段の記載がない限り、「Ｃ2-3−アルキニル」の定義には、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピニルには、プロピン−１−イルおよび２−プロピン−１−イルが含まれる。
「Ｃ3-7−シクロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）は、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。別段の記載がない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシおよびフッ素の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
「アリール」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、６個、１０個または１４個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例には、フェニル、ナフチル、アントラセニルまたはフェナントレニルが含まれ、好ましいアリール基はフェニルである。別段の記載がない限り、芳香族基は、１個または複数の基Ｒ5で置換されていてもよい。特に好ましくは、「アリール」という用語は、それぞれの場合において、Ｒ5で一置換または二置換されているフェニル基を示し、置換基Ｒ5は、同一または異なっていてもよく、
Ｒ5は、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2および−Ｏ−ＣＦ3の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示す。
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリール環を意味し、最大３個のＣ原子が、酸素、窒素または硫黄の中から選択される１個または複数のヘテロ原子で置換されていてもよく、これらの環は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する。また、上述のヘテロ環のそれぞれは、融合してベンゼン環となっていてもよい。別段の記載がない限り、ヘテロアリール環は、例えば１個または複数の置換基を保有していてもよい。環は、炭素原子、または可能な場合は窒素原子を介して分子に結合され得る。以下は、５員または６員ヘテロ環芳香族基の例である。
【化３】
【００３２】
５〜１０員二環式ヘテロアリール環の例には、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが含まれる。特に好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、それぞれの場合において、基Ｒ5で一置換または二置換されているピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基を示し、置換基Ｒ5は、同一または異なっていてもよく、Ｒ5は、上に定義される通りである。
【００３３】
「ハロゲン」は、本発明の範囲内において、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。異なるように記載されていない限り、フッ素、塩素および臭素は、好ましいハロゲンとみなされる。
【００３４】
置換基Ｒaは、フェニルまたは１−フェニルエチル基、好ましくはフェニル基を表し得るが、フェニル核は、それぞれの場合において、基Ｒ1〜Ｒ3で置換されている。特に好ましくは、置換基Ｒaは、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル−および３−クロロ−２−メチル−フェニルの中から選択される基を示す。最も特に好ましくは、置換基Ｒaは、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル基を示す。
【００３５】
置換基Ｒbは、水素、または、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される置換されていてもよい基、好ましくは水素およびＣ1-3−アルキル、特に好ましくは水素およびメチルを表し得る。
【００３６】
置換基Ｒcは、水素、または、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＣＯ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯ、Ｃ1-6−アルキル−ＳＯ2、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＳＯ2−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−ＳＯ2、フェニル−ＣＯ−およびフェニル−ＳＯ2、好ましくは水素およびＣ1-3−アルキルの中から選択される置換されていてもよい基、特に好ましくは水素およびメチルを表し得る。
【００３７】
置換基Ｒdは、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ1-2−アルキル−Ｏ、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、テトラヒドロフラン−３−イル−Ｏ、テトラヒドロピラン−３−イル−Ｏ、テトラヒドロ−ピラン−４−イル−Ｏ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびテトラヒドロピラニル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏの中から選択される基、
または、
Ｒ4−Ｃ1-4−アルキル（式中、基Ｒ4の結合は、アルキル基の各Ｃ原子を介して生じ得る）、
または、
Ｒ4−Ｃ2-4−アルキル−Ｏ（式中、基Ｒ4は、少なくとも２個のＣ原子により酸素原子から隔てられている）、
または、
ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏおよび４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−の中から選択される基、
好ましくはＣ1-3−アルキル−Ｏ−、特に好ましくはＣＨ3−Ｏ−を示し得、
基Ｒdの定義において上述したピロリジニル、ピペリジニル、アゼパン−１−イル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパン−１−イル、モルホリニルおよび１，４−オキサゼパン−４−イル基は、それぞれ、追加的に１個または２個のＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、
上述のフェニル基は、基Ｒ5で一置換または二置換されている。
【００３８】
置換基Ｒ1は、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2およびＯＨの中から選択される基、
または、
Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、Ｃ2-3−アルケニル、Ｃ2-3−アルキニル、
フェニル、フェニル−Ｏ、フェニル−Ｃ1-3−アルキル−およびフェニル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏの中から選択される基（上述のフェニル基は、基Ｒ5で一置換または二置換されている）、
好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはメチル、特に好ましくは水素、フッ素、塩素またはメチルを示し得る。
【００３９】
置換基Ｒ2は、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2およびＯＨの中から選択される基、
または、
Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、Ｃ2-3−アルケニル、Ｃ2-3−アルキニル、フェニル、フェニル−Ｏ、フェニル−Ｃ1-3−アルキルおよびフェニル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏの中から選択される基（上述のフェニル基は、Ｒ5基で一置換または二置換されている）、
好ましくは水素、フッ素、塩素またはメチル、特に好ましくは水素、フッ素または塩素を表し得る。
【００４０】
置換基Ｒ3は、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ3の中から選択される基、
好ましくは水素を表し得る。
【００４１】
置換基Ｒ4は、
ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ、ＮＨ2、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ、（２−メトキシエチル）2Ｎ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、ＨＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、Ｈ2ＮＣＯＮＨ、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−ＣＯＮＨ、ピロリジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、ピペリジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、ピペラジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、４−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨおよびモルホリン−４−イル−ＣＯ−ＮＨ−およびＣ1-4−アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を表し得る。
【００４２】
置換基Ｒ5は、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2および−Ｏ−ＣＦ3の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を表し得る。
Ａは、−ＣＯまたは−Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、好ましくは−ＣＨ2ＣＨ2を示し得、
−Ｃ1−Ｃ3−アルキレン基は、基Ｒ6で、１−、２−、３−または４−置換、好ましくは１−または２−置換されていてもよい。置換基Ｒ6は、同一または異なっていてもよく、水素、または、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルの中から選択される基、好ましくはメチルを表し得る。Ａの特に好ましい定義は、−ＣＨ2ＣＨ2−である。
【００４３】
調製方法
以下の方法は、例えば、一般式（Ｉ）の化合物の調製に好適である。
【００４４】
ａ）一般式
【化４】
（ＩＩ）
（式中、
ＲaおよびＲdは、上に定義される通りである）の化合物を、一般式
【化５】
（ＩＩＩ）
（式中、
Ｒb、ＲcおよびＡは、上に定義される通りであり、Ｚ1は、ハロゲン原子、例えば塩素もしくは臭素原子、メタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基、またはヒドロキシ基等の脱離基を示す）の化合物と反応させる。
Ｚ1がハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を示す一般式（ＩＩＩ）の化合物の場合、反応は、好ましくは、炭酸カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、２０℃〜１６０℃の範囲内の温度、例えば６０℃〜１４０℃の範囲内の温度で、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノン等の溶媒中で好都合に行われる。
【００４５】
Ｚ1がヒドロキシ基を示す一般式ＩＩＩの化合物の場合、反応は、脱水剤の存在下で、好ましくはホスフィンおよびアゾジカルボン酸誘導体、例えばトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート等の存在下、好都合には塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンまたはエチレングリコールジエチルエーテル等の溶媒中、−５０℃から１５０℃の間の温度であるが、好ましくは−２０℃から８０℃の間の温度で行われる。
【００４６】
ｂ）ＲbおよびＲcがそれぞれ水素原子を示し、Ａが−ＣＯ−基を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式
【化６】
（ＩＶ）
（式中、
ＲaおよびＲdは、上に定義される通りである）の化合物を、アルカリ金属シアン化物および炭酸アンモニウムと反応させる。
【００４７】
反応は、例えば、メタノール、エタノール、エタノール／水またはイソプロパノール等の溶媒または溶媒混合物中で、周囲温度から１２０℃の間の温度で行われる。ヒダントインの合成のさらなる言及は、例えば、以下の出版物に見出すことができる。
Ｍｅｕｓｅｌ，Ｍ．；Ｇｕｅｔｓｃｈｏｗ，Ｍ．、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２００４）、３６（５）、３９１〜４４３。
【００４８】
ｃ）一般式（Ｖ）
【化７】
（Ｖ）
（式中、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＡは、上に定義される通りである）の化合物を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、またはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素もしくはトリフェニルホスフィン／Ｎ−クロロスクシンイミド等の酸ハロゲン化物と反応させ、一般式（ＶＩ）
【化８】
（ＶＩ）
（式中、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＡは、上に定義される通りであり、Ｚ2は、塩素または臭素原子等のハロゲン原子を示す）の中間化合物を得、
次に一般式（ＶＩＩ）
Ｒa−ＮＨ2 （ＶＩＩ）
（式中、Ｒaは、上に定義される通りである）の化合物、またはその塩と反応させる。
【００４９】
ハロゲン化剤との反応は、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルまたはトルエン等の溶媒中、任意選択でＮ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミンまたはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、２０℃〜１６０℃、好ましくは４０℃〜１２０℃の範囲内の温度で行われてもよい。しかしながら、好ましくは、反応は、反応混合物の沸点の温度で、塩化チオニルおよび触媒量のジメチルホルムアミドを用いて、または、反応混合物の沸点の温度で、トリエチルアミンの存在下でアセトニトリル中のオキシ塩化リンを用いて、または、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素を用いて、または、アセトニトリル中のトリフェニルホスフィン／Ｎ−クロロスクシンイミドを用いて行われる。
【００５０】
一般式（ＶＩ）の化合物と一般式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩との反応は、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中、任意選択で炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、２０℃〜１６０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃の範囲内の温度で好都合に行われる。しかしながら、反応は、好ましくは、イソプロパノール中、反応混合物の沸点の温度で行われる。
【００５１】
一般式（Ｉ）の化合物を得るための一般式（Ｖ）の化合物の反応はまた、ワンポット反応として、例えばトリエチルアミンの存在下、アセトニトリル中で行われてもよい。
【００５２】
ｄ）Ｒdが上述の置換されていてもよいアルキルオキシ基の１つを示す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化９】
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＡは、上に定義される通りである）の化合物を、一般式
Ｚ3−Ｒd' （ＩＸ）
（式中、Ｒd'は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-2−アルキル（フッ素原子１〜３個で置換）、Ｃ3−7−シクロアルキル、Ｃ3−7−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-4−アルキルおよびテトラヒドロピラニル−Ｃ1-4−アルキルの中から選択される基、
または、
Ｒ4−Ｃ2-4−アルキル（式中、基Ｒ4は、少なくとも２個のＣ原子によりＺ3から隔てられている）、
または、
ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル、ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル、ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル、アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル、アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル、モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキルの中から選択される基を示し、
Ｚ3は、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはヒドロキシ基等の脱離基を示す）の化合物と反応させる。
【００５３】
脱離基が、塩素、臭素もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシもしくはもしくはアリールスルホニルオキシ基である場合、反応は、好ましくは、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の有機または無機塩基の存在下で行われる。脱離基がヒドロキシ基である場合、反応は、脱水剤の存在下、好ましくはホスフィンおよびアゾジカルボン酸誘導体、例えばトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート等の存在下で行われる。
【００５４】
ｅ）ＲｄがＲ4'−Ｃ2-4−アルキル−Ｏ−基（式中、基Ｒ4'は、少なくとも２個のＣ原子により酸素原子から隔てられており、Ｒ4'は、
ＮＨ2、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ、（２−メトキシエチル）2Ｎ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−１，４−ジアゼパン−１−イルの中から選択される基を示す）を示す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化１０】
（Ｘ）
（式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＡは、上に定義される通りであり、Ｚ4は、ハロゲン原子、例えば塩素もしくは臭素原子、またはメタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等の脱離基を示す）の化合物を、
Ｈ−Ｒ4' （ＸＩ）
（式中、Ｒ4'は、上に定義される通りである）と反応させる。
【００５５】
ｆ）Ｒbが水素原子を示す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化１１】
（ＸＩＩ）
（式中、Ｒa、Ｒc、ＲdおよびＡは、上に定義される通りであり、Ｒb'は、保護基、例えば置換されていてもよいベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基または２−（トリメチルシリル）エチル基を示す）の化合物から、保護基を開裂させる。
【００５６】
置換されていてもよいベンジル基は、例えば水素化分解で、例えばパラジウム／木炭等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸等の好適な溶媒中、任意選択で塩酸等の酸を添加して、０℃から１００℃の間の温度であるが、好ましくは２０℃から６０℃の間の周囲温度で、また１〜７バールであるが、好ましくは３〜５バールの水素圧下で、水素により開裂される。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、アニソール、チオアニソール、ペンタメチルベンゼンまたはトリエチルシランの存在下、トリフルオロ酢酸中で開裂される。
【００５７】
置換されていてもよいベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチル基はまた、例えば、任意選択で塩化メチレンまたはトルエン等の溶媒を使用して、任意選択でアニソール、チオアニソール、ペンタメチルベンゼンまたはトリエチルシランの存在下、トリフルオロ酢酸、塩酸または臭化水素酸等の酸で処理することにより開裂され得る。
【００５８】
２−（トリメチルシリル）エチル基は、例えば、任意選択でテトラヒドロフランまたはジオキサン等の溶媒を使用して、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化物で処理することにより開裂される。
その他の好適な保護基ならびにそれらの可能な導入および開裂手法は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、またはＰｈｉｌｉｐ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、第３版、２００４、ＴＨＩＥＭＥに記載されている。
【００５９】
ｇ）Ｒcが水素原子を示す一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化１２】
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒa、Ｒb、ＲdおよびＡは、上に定義される通りであり、Ｒc'は、保護基、例えば置換されていてもよいベンジル基またはホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル基を示す）の化合物から、保護基を開裂させる。
【００６０】
保護基は、例えば、水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で加水分解的に、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸等の酸の存在下、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、または非プロトン性で、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、０℃から１２０℃の間の温度、好ましくは１０℃から１００℃の間の温度で開裂される。
置換されていてもよいベンジル基、またはベンジルオキシカルボニルベンジル基は、例えば水素化分解で、例えばパラジウム／木炭等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸等の好適な溶媒中、任意選択で塩酸等の酸を添加して、０℃から１００℃の間の温度であるが、好ましくは２０℃から６０℃の間の周囲温度で、また１〜７バールであるが、好ましくは３〜５バールの水素圧下で、水素により開裂される。
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意選択で塩化メチレン、ジオキサン、メタノールまたはジエチルエーテル等の溶媒を使用して、トリフルオロ酢酸または塩酸等の酸で処理することにより開裂される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、任意選択で酢酸等の溶媒の存在下、５０℃から１２０℃の間の温度で、塩酸等の酸で処理することにより、または、任意選択でテトラヒドロフラン等の溶媒の存在下、０℃から５０℃の間の温度で、水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂される。
【００６１】
その他の好適な保護基ならびにそれらの可能な導入および開裂手法は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、またはＰｈｉｌｉｐ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、第３版、２００４、ＴＨＩＥＭＥに記載されている。
【００６２】
ｈ）Ａが−Ｃ2−Ｃ3−アルキレン基である一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化１３】
（ＸＩＶ）
（式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、上に定義される通りであり、Ａ’は、−Ｃ2−Ｃ3−アルキレン基を示し、Ｚ5は、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはアルキルオキシ基等の脱離基を示す）の化合物を環化させる。
脱離基がヒドロキシ基である場合、反応は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等の脱水剤の存在下、好都合には塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジエチルエーテル等の溶媒中、−５０℃から１００℃の間の温度であるが、好ましくは−２０℃から６０℃の間の温度で行われる。
【００６３】
脱離基がハロゲン原子である場合、反応は、好ましくは、トリエチルアミンまたはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、好都合には塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジエチルエーテル等の溶媒中、−５０℃から１００℃の間の温度であるが、好ましくは−２０℃から６０℃の間の温度で行われる。
脱離基がアルキルオキシ基である場合、反応は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンまたはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン等の塩基の存在下、好都合にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジエチルエーテル等の溶媒中、−５０℃から１２０℃の間の温度であるが、好ましくは０℃から８０℃の間の温度で行われてもよい。
本発明に従い、アミノ、アルキルアミノもしくはイミノ基を含有する一般式Ｉの化合物が得られる場合、この化合物は、アシル化もしくはスルホニル化により、一般式Ｉの対応するアシルもしくはスルホニル化合物に変換されてもよく、使用されるアシル化剤は、例えば、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物およびカルボン酸とともに、活性剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート、およびスルホニル化剤としてのスルホニルハロゲン化物であってもよく、ならびに／または、
アミノ、アルキルアミノもしくはイミノ基を含有する一般式Ｉの化合物が得られる場合、この化合物は、アルキル化もしくは還元アルキル化により、一般式Ｉの対応するアルキル化合物に変換されてもよく、ならびに／または、
アルコキシカルボニル基を含有する一般式Ｉの化合物が得られる場合、この化合物は、エステル開裂により、カルボン酸に変換されてもよく、ならびに／または、
アルコキシカルボニル基を含有する一般式Ｉの化合物が得られる場合、この化合物は、アミンとの反応により、カルボン酸アミド誘導体に変換されてもよく、ならびに／または、
カルボキシ基を含有する一般式Ｉの化合物が得られる場合、この化合物は、アミンとの反応により、カルボン酸アミド誘導体に変換されてもよい。
上述の反応において、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノ基等の存在する任意の反応基は、反応後に再び開裂される従来の保護基により、反応中保護され得る。
例えば、ヒドロキシ基に対する保護基は、トリメチルシリル、アセチル、トリチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニル基であってもよい。
【００６４】
アミノ、アルキルアミノまたはイミノ基に対する保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル基であってもよい。
使用される任意の保護基は、後に、例えば、水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で加水分解により、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸等の酸の存在下、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、または非プロトン性で、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、０℃から１２０℃の間の温度、好ましくは１０℃から１００℃の間の温度で開裂されてもよい。
【００６５】
しかしながら、ベンジル、メトキシベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基は、水素化分解により、例えばパラジウム／木炭等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸等の好適な溶媒中、任意選択で塩酸等の酸を添加して、０℃から１００℃の間の温度であるが、好ましくは２０℃から６０℃の間の周囲温度で、また１〜７バールであるが、好ましくは３〜５バールの水素圧下で、水素により開裂される。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、アニソール、チオアニソール、ペンタメチルベンゼンまたはトリエチルシランの存在下、トリフルオロ酢酸中で開裂される。
【００６６】
ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意選択で塩化メチレン、ジオキサン、メタノールまたはジエチルエーテル等の溶媒を使用して、トリフルオロ酢酸または塩酸等の酸で処理することにより、またはヨードトリメチルシランで処理することにより開裂される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、任意選択で酢酸等の溶媒の存在下、５０℃から１２０℃の間の温度で、塩酸等の酸で処理することにより、または、任意選択でテトラヒドロフラン等の溶媒の存在下、０℃から５０℃の間の温度で、水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂される。
その他の好適な保護基ならびにそれらの可能な導入および開裂手法は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、またはＰｈｉｌｉｐ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、第３版、２００４、ＴＨＩＥＭＥに記載されている。
【００６７】
さらに、得られる一般式Ｉの化合物は、上述したように、その鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、そのシスおよびトランス異性体に分割することができ、少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物をその鏡像異性体に分離することができる。
したがって、例えば、得られるシス／トランス混合物は、クロマトグラフィーによりそのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物として生じる、得られる一般式Ｉの化合物は、それ自体知られた方法により（Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ．Ｌ．およびＥｌｉｅｌ Ｅ．Ｌ．、「Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第６巻、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９７１を参照）、その光学対掌体に分離することができ、また少なくとも２個の非対称炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、その物理化学的な差異に基づき、それ自体知られた方法を用いて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出により、そのジアステレオマーに分割することができ、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合、それらの化合物は、後に上述のように鏡像異性体に分割することができる。
鏡像異性体は、好ましくは、キラル相に対するカラム分離により、または光学活性溶媒からの再結晶化により、またはラセミ化合物と例えばエステルもしくはアミド等の塩もしくは誘導体、特に酸およびその活性化誘導体もしくはアルコールを形成する光学活性物質と反応させ、そのようにして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばその溶解度の差に基づき分離することにより分離され、一方遊離対掌体は、好適な薬剤の作用により、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から遊離され得る。一般に使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはキナ酸のＤおよびＬ型である。光学活性アルコールは、例えば、（＋）または（−）−メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、（＋）−または（−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００６８】
さらに、得られる式Ｉの化合物は、その塩に変換されてもよく、特に薬学的使用のために、無機または有機酸または塩基との生理学的に許容される塩に変換されてもよい。この目的で使用可能な酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、マンデル酸、乳酸、マロン酸、クエン酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−酒石酸またはマレイン酸が含まれる。この目的に好適な塩基には、例えば、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、水酸化カルシウム、ジエタノールアミンまたはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが含まれる。
【００６９】
出発材料として使用される一般式ＩＩ〜ＸＸＩＩＩの化合物は、ある程度文献から知られており、または、任意選択で追加的に保護基を導入して、文献から知られた方法により得ることができる（例Ｉ〜Ｖを参照）。
出発材料を調製するための標準的プロセスは、例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ著、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨまたはＴｈｉｅｍｅにより出版された「Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ／Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ」に記載されている。
【００７０】
一般式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物を得る１つの可能な方法は、以下の通りである。
【化１４】
スキーム１
【００７１】
一般式（ＸＶ）（式中、ＰＧは、例えばベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル等の保護基を示す）の化合物から出発して、前述のプロセスａ）と同様に一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応を行い、一般式（ＸＶＩ）の化合物を得る。一般式（ＸＶ）の化合物は、文献（例えばＷＯ２００４／１０８６６４またはＷＯ２００７／００３４８６を参照）から知られており、または、文献から知られた方法により得ることができる。
ＰＧがベンジルを示す場合、水素により、例えばパラジウム／木炭等の触媒の存在下で、一般式（ＸＶＩ）の化合物からの保護基の開裂を行い、一般式（Ｖ）の化合物を得る。また、ＰＧが４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルを示す場合、保護基の開裂は、酸化的に（例えば硝酸セリウム（ＩＶ）−アンモニウムにより、もしくは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンにより）、または酸により（例えばアニソール、チオアニソール、ペンタメチルベンゼンもしくはトリエチルシランの存在下でトリフルオロ酢酸により）行うことができる。次いで、一般式（Ｖ）の化合物は、前述のプロセスｃ）に記載のように、一般式（ＶＩ）の化合物に変換することができる。スキーム１の化合物におけるＲb、Ｒc、Ｒd、Ａ、Ｚ1およびＺ2の意味は、上述のように定義される。
【００７２】
一般式（ＸＶＩ）の化合物を得る別の可能な手法は、以下の通りである。
【化１５】
スキーム２
【００７３】
一般式（ＸＶ）（式中、ＰＧは、例えばベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル等の保護基を示す）の化合物から出発して、前述のプロセスａ）と同様に一般式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応を行い、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を形成する。ケタールを開裂させてケトンを形成した後、一般式（ＸＸ）の化合物を得るための反応を行う（例えばＷＯ２００８／０７９７３５と同様に）。二重結合の還元後（例えばＷＯ２００８／０７９７３５と同様に）、保護基ＰＧ’が開裂されて一般式（ＸＸＩＩ）の化合物を形成する。一般式（ＸＶＩ）の化合物をもたらす他のステップを、例えば例ＩＩＩ、ＩＩ、Ｉおよび１と同様に行う。スキーム２の化合物におけるＲb、Ｒc、Ｒd、ＡおよびＺ1の意味は、上述のように定義される。ＰＧ’は、保護基、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを示し、Ｒ’は、Ｃ1-4−アルキル基、例えばメチルまたはエチルを示す。
【００７４】
一般式（ＸＸＩ）の化合物を得る別の可能な手法は、以下の通りである。
【化１６】
スキーム３
【００７５】
一般式（ＸＶ）（式中、ＰＧは、例えばベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル等の保護基を示す）の化合物から出発して、前述のプロセスａ）と同様に一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応を行い、一般式（ＸＸＩ）の化合物を形成する。スキーム３の化合物におけるＲd、ＰＧ、ＰＧ’、Ｒ’およびＺ1の意味は、上述のように定義される。
すでに上述したように、本発明による一般式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性、特に上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）が媒介する信号伝達に対する阻害効果を有するが、これは、例えば、リガンド結合、受容体の二量体化、またはチロシンキナーゼ自体を阻害することにより達成され得る。また、さらに下流側に位置する成分への信号の伝送を遮断することもできる。
以下の例は、本発明を制限することなく例示することを意図する。
【００７６】
出発化合物の調製
例Ｉ：
メチルシス／トランス−（Ｓ）−［（２−アミノ−エチル）−メチル−アミノ］−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化１７】
【００７７】
メチルシス／トランス−（Ｓ）−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート９７０ｍｇ、トリフルオロ酢酸２ｍｌおよび塩化メチレン８ｍｌの混合物を、周囲温度で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を真空中で蒸発させると褐色固体が残留し、これをそれ以上一切精製することなくさらに反応させる。
収量：７００ｍｇ（理論の８５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４６、５４８［Ｍ＋Ｈ］+
以下の化合物は、例Ｉと同様に得られる。
【００７８】
（１）メチルシス／トランス−（Ｓ）−アミノ−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化１８】
Ｒf値：０．４２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８９、４９１［Ｍ＋Ｈ］+
【００７９】
（２）メチルシス／トランス−（Ｓ）−（２−アミノ−エチルアミノ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化１９】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３２、５３４［Ｍ＋Ｈ］+
【００８０】
（３）メチルシス／トランス−（Ｓ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−アセテート
【化２０】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４６、５４８［Ｍ＋Ｈ］+
【００８１】
（４）メチルシス／トランス−（Ｓ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−アセテート
【化２１】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６０、５６２［Ｍ＋Ｈ］+
【００８２】
（５）メチルシス−（Ｒ）−（２−アミノ−エチルアミノ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２２】
質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５３０、５３２［Ｍ＋Ｈ］-
【００８３】
（６）メチルシス−（Ｒ）−アミノ−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２３】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８９、４９１［Ｍ＋Ｈ］+
【００８４】
（７）メチルトランス−（Ｒ）−（２−アミノ−エチルアミノ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２４】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３２、５３４［Ｍ＋Ｈ］+
【００８５】
（８）メチルトランス−（Ｒ）−アミノ−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２５】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８９、４９１［Ｍ＋Ｈ］+
【００８６】
例ＩＩ
メチルシス／トランス−（Ｓ）−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２６】
【００８７】
３７％ホルムアルデヒド水溶液２４０μｌ、氷酢酸１００μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５００ｍｇを、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のメチルシス／トランス−（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート１．００ｇに添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム溶液と合わせ、激しく撹拌する。有機相を分離し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。
収量：９７０ｍｇ（理論の９５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６４６、６４８［Ｍ＋Ｈ］+
以下の化合物は、例ＩＩと同様に得られる。
【００８８】
（１）メチルシス／トランス−（Ｓ）−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−チャゾリン（ｃｈａｚｏｌｉｎ）−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２７】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６６０、６６２［Ｍ＋Ｈ］+
【００８９】
例ＩＩＩ
メチルシス／トランス−（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２８】
【００９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−エチル）−カルバメート４９０ｍｇ、続いて氷酢酸１８０μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇを、テトラヒドロフラン４０ｍｌ中のメチルシス／トランス−（Ｓ）−アミノ−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート１．５０ｇに添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでさらにｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−エチル）−カルバメート７０ｍｇおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇを添加し、混合物を周囲温度でさらに４時間撹拌する。仕上げのために、反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、１０％炭酸カリウム溶液１０ｍｌと合わせ、十分撹拌する。水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。それ以上一切精製することなく、粗生成物をさらに反応させる。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６３２、６３４［Ｍ＋Ｈ］+
以下の化合物は、例ＩＩＩと同様に得られる。
【００９１】
（１）メチルシス／トランス−（Ｓ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチルアミノ］−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化２９】
Ｒf値：０．１６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６４６、６４８［Ｍ＋Ｈ］+
【００９２】
（２）メチルシス−（Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化３０】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６３２、６３４［Ｍ＋Ｈ］+
【００９３】
（３）メチルトランス−（Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化３１】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝６３２、６３４［Ｍ＋Ｈ］+
【００９４】
例ＩＶ
メチルシス／トランス−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化３２】
【００９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍｌ中の４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−オール１０．００ｇを５０℃に加熱し、炭酸カリウム７．００ｇおよびメチルシス／トランス−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−アセテート１４．００ｇと合わせ、８０℃に加熱する。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いでさらにメチルシス／トランス−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−アセテート３．５０ｇおよび炭酸カリウム２．６０ｇを添加する。８０℃でさらに４時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈する。水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、クロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア（９９／１／０．１から８／２／０．１）を溶離液として用いて、シリカゲルカラムを通して精製する。
収量：５．９０ｇ（理論の３２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８９、５９１［Ｍ＋Ｈ］+
以下の化合物は、例ＩＶと同様に得られる。
【００９６】
（１）メチルシス−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化３３】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８９、５９１［Ｍ＋Ｈ］+
【００９７】
（２）メチルトランス−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート
【化３４】
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５８９、５９１［Ｍ＋Ｈ］+
【００９８】
例Ｖ
メチルシス／トランス−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−アセテート
【化３５】
【００９９】
メタンスルホン酸クロリド５．２０ｍｌを、塩化メチレン１７０ｍｌ中のメチルシス／トランス−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセテート（ＷＯ２００４／１１０４３６参照）１７．５５ｇおよびトリエチルアミン１０．５０ｍｌに、氷浴で冷却して温度を１０℃未満に維持ながら、滴下により徐々に添加する。次いで反応混合物を周囲温度に温め、一晩撹拌する。仕上げのために、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌを添加する。水相を分離し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。粘性の油が残留し、これをそれ以上一切精製することなくさらに反応させる。
収量：２１．７０ｇ（理論の９７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋ＮＨ4］+
以下の化合物は、例Ｖと同様に得られる。
【０１００】
（１）メチルシス−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−アセテート
【化３６】
【０１０１】
出発材料であるメチルシス−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセテートは、ＷＯ２００４／１１０４３６と同様に、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−フェニルグリシンから出発して得られる。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０２】
（２）メチルトランス−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシル）−アセテート
【化３７】
出発材料であるメチルトランス−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセテートは、ＷＯ２００４／１１０４３６と同様に、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−フェニルグリシンから出発して得られる。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０３】
最終化合物の調製
例１
シス／トランス−（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−４−メチル−ピペラジン−２−オン
【化３８】
【０１０４】
メチル［（２−アミノ−エチル）−メチル−アミノ］−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−アセテート７００ｍｇ、メタノール７ｍｌおよび４Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．６５ｍｌの混合物を、周囲温度で３時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。フラスコの残渣を、クロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア（９８／２／０．１から８／２／０．１）を溶離液として用いて、シリカゲルカラムを通して精製する。粗生成物をジイソプロピルエーテルとともに撹拌し、吸引濾過して乾燥させる。
収量：３００ｍｇ（理論の４６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１４、５１６［Ｍ＋Ｈ］+
以下の化合物は、例１と同様に得られる。
【０１０５】
（１）シス／トランス−（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−２−オン
【化３９】
Ｒf値：０．２０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００、５０２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０６】
シス／トランス混合物を、以下の条件下で超臨界液体クロマトグラフィーにより分離する。
カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＡＳＨ ２０×２５０ｍｍ
溶離液：ＣＯ2／メタノール（＋０．２％ジエチルアミン）（６０：４０）
流量：７０ｍｌ／分
注入体積：４５０μｌ
試料濃度：１００ｍｇ／ｍｌ
【０１０７】
異性体の帰属は、１Ｈ−ＮＭＲ分光法（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）により行う。
【０１０８】
ａ）シス−（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−２−オン
【化４０】
４．７５（１Ｈ，ｍ）での特性信号
【０１０９】
ｂ）トランス−（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−２−オン
【化４１】
４．４２（１Ｈ，ｍ）での特性信号
【０１１０】
（２）トランス−（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オン
【化４２】
Ｒf値：０．３１（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１４、５１６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１１】
（３）シス／トランス−（Ｓ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１，４−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【化４３】
Ｒf値：０．３５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２８、５３０［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１２】
（４）シス−（Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−２−オン
【化４４】
【０１１３】
環化は、周囲温度で、トリエチルアミンの存在下、メタノール中で行う。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００、５０２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１４】
（５）トランス−（Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−２−オン
【化４５】
環化は、周囲温度で、トリエチルアミンの存在下、メタノール中で行う。
質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００、５０２［Ｍ＋Ｈ］+
生物学的試験
新規化合物の生物学的特性を、例えば以下のように調査する。
【０１１５】
ＥＧＦ−Ｒ媒介信号伝送の阻害は、例えば、ヒトＥＧＦ−Ｒを発現し、その生存および増殖がＥＧＦまたはＴＧＦ−αによる刺激に依存する細胞で実証することができる。機能的ヒトＥＧＦ−Ｒを発現するようにマウス造血細胞株を遺伝子操作する。したがって、この細胞株の増殖は、ＥＧＦにより刺激され得る。
試験は以下のように行う。
細胞をＲＰＭＩ／１６４０培地中で培養する。ヒトＥＧＦ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）２０ｎｇ／ｍｌで増殖を刺激する。本発明による化合物の阻害活性を調査するために、これらの化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、最大ＤＭＳＯ濃度を１％として様々な希釈度で培養物に添加する。培養物を３７℃で４８時間インキュベートする。
本発明による化合物の阻害活性を決定するために、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６ＴＭ ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を使用し、Ｏ．Ｄ．ユニットで相対細胞数を測定する。相対細胞数は、対照のパーセンテージとして計算し、それから細胞の増殖を５０％阻害する活性物質の濃度（ＩＣ５０）を導出する。
【０１１６】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、１０μモル未満、好ましくは１μモル未満のＩＣ５０値を示す。
適応
判明しているように、式（Ｉ）の化合物は、治療分野におけるその多用途性を特徴とする。具体的には、本発明による式（Ｉ）の化合物がその薬学的効用に基づきチロシン阻害薬として好ましく使用される可能な用途を挙げるべきであろう。
したがって、本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、ヒトＥＧＦ受容体の例により実証されるように、チロシンキナーゼによる信号伝達を阻害し、したがってチロシンキナーゼの機能亢進により引き起こされる病態生理学的過程の治療に有用である。これらは、例えば、良性または悪性腫瘍、具体的には上皮性および神経上皮性起源の腫瘍、転移、ならびに血管内皮細胞の異常増殖（血管新生）である。
本発明による化合物はまた、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α１−抗トリプシン欠乏症、または咳、肺気腫、肺線維症および気道過敏症等の気道の炎症性疾患における、チロシンキナーゼの刺激により引き起こされる粘液産生の増加もしくは改変を伴う、気道および肺の疾患の予防および治療に有用である。
【０１１７】
化合物はまた、例えば、胆嚢炎等の慢性炎症性変化、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胃腸管における潰瘍等において観察され得るような、または、メネトリエ病、分泌腺腫およびタンパク質損失症候群等の分泌の増加に関連した胃腸管の疾患において生じ得るような、チロシンキナーゼの異常活性と関連する胃腸管および胆管および胆嚢の疾患の治療に好適である。
【０１１８】
さらに、一般式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩は、例えば、表皮過剰増殖（乾癬）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、炎症過程、免疫系の疾患、造血細胞の過剰増殖、鼻ポリープの治療等の、チロシンキナーゼの異常機能により引き起こされるその他の疾患を治療するために使用され得る。
【０１１９】
その生物学的特性のために、本発明による化合物は、単独で、または他の薬理学的に活性な化合物と併せて、例えば、腫瘍治療、単剤治療、または他の抗腫瘍治療薬剤と併せて、例えばトポイソメラーゼ阻害薬（例えばエトポシド）、有糸分裂阻害薬（例えばビンブラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えばシスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモン拮抗薬（例えばタモキシフェン）、代謝過程の阻害薬（例えば５−ＦＵ等）、サイトカイン（例えばインターフェロン）、抗体等と併せて使用することができる。呼吸器疾患を治療するために、これらの化合物は、単独で、または、例えば分泌分解（例えばアンブロキソール、Ｎ−アセチルシステイン）、気管支拡張（例えばチオトロピウムもしくはイプラトロピウムもしくはフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール）および／または抗炎症活性（例えばテオフィリンもしくはグルココルチコイド）を有する物質等の気道用の他の治療薬剤と併せて使用することができる。胃腸管の領域における疾患を処置するために、これらの化合物はまた、単独で、または運動性もしくは分泌に対する効果を有する物質と併せて投与され得る。これらの組合せは、同時または逐次的に投与され得る。
【０１２０】
製剤
本発明による化合物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路で投与することができる。本発明による化合物は、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、トローチ剤、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、坐剤、経皮系等、従来の製剤中、例えば本質的に不活性医薬キャリアおよび有効用量の活性物質からなる組成物中の活性成分として存在する。本発明による化合物の有効用量は、経口投与の場合は０．１ｍｇ／用量から５０００ｍｇ／用量の間、好ましくは１ｍｇ／用量から５００ｍｇ／用量の間、より好ましくは５〜３００ｍｇ／用量の間であり、静脈内、皮下または筋肉内投与の場合は０．００１ｍｇ／用量から５０ｍｇ／用量の間、好ましくは０．１ｍｇ／用量から１０ｍｇ／用量の間である。吸入の場合、本発明によれば、０．０１〜１．０％、好ましくは０．１〜０．５％の活性物質を含有する溶液が好適である。吸入による投与の場合、粉末、エタノール溶液または水溶液の使用が好ましい。また、本発明の化合物を、輸液用溶液として、好ましくは生理食塩水または栄養食塩水中で使用することもできる。
本発明による化合物は、それ自体で、または本発明による他の活性物質と併せて使用することができ、また、他の薬理学的に活性な物質と併せて使用されてもよい。好適な製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液、シロップ、エマルジョンまたは分散可能な粉末が含まれる。対応する錠剤は、例えば、活性物質を、既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくは乳糖等の不活性希釈剤、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプンもしくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク等の潤滑剤、および／または、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニル等の遅延放出用薬剤と混合することにより得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層を備えてもよい。したがって、錠剤被覆に通常使用される物質、例えばコリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖で、錠剤と同じように生成されたコアを被覆することにより、被覆錠剤を調製することができる。遅延放出を達成する、または不適合を防止するために、コアはまた、複数の層からなることができる。同様に、錠剤被覆は、おそらくは錠剤に関して上述された賦形剤を使用して、遅延放出を達成するための複数の層からなることができる。
【０１２１】
本発明による活性物質またはその組合せを含有するシロップは、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは砂糖等の甘味料、および風味向上剤、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物等の香味料を追加的に含有することができる。それらはまた、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助剤もしくは増粘剤、例えば脂肪アルコールのエチレンオキシドとの縮合生成物等の湿潤剤、またはｐ−ヒドロキシベンゾエート等の保存料を含有してもよい。
【０１２２】
注射用溶液は、通常の手法で、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート等の保存料、またはエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を添加して調製され、注射用バイアルまたはアンプル内に移される。
１種または複数の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を、乳糖またはソルビトール等の不活性キャリアと混合し、それらをゼラチンカプセル内に封入することにより調製することができる。
好適な坐薬は、例えば、この目的のために提供されるキャリア、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することにより作製することができる。
【０１２３】
薬学的使用のために、本発明による化合物は、一般に、温血脊椎動物、特に人間に対し、０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．１〜１５ｍｇ／ｋｇの用量で使用される。投与のために、それらの化合物は、１種または複数の従来の不活性なキャリアおよび／または希釈剤とともに、例えばコーンスターチ、乳糖、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、もしくは固い脂肪等の脂肪質物質、またはこれらの好適な混合物とともに製剤化され、素錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル剤、粉末、懸濁液、溶液、スプレーまたは坐剤等の従来のガレン製剤が生成される。
以下の例は、その範囲を制限することなく本発明を例示する。
【０１２４】
医薬製剤の例
Ａ）活性物質を７５ｍｇ含有する被覆錠剤
組成：
１個の錠剤コアは以下を含有する。
活性物質 ７５．０ｍｇ
リン酸カルシウム ９３．０ｍｇ
コーンスターチ ３５．５ｍｇ
ポリビニルピロリドン １０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
２３０．０ｍｇ
【０１２５】
調製：
活性物質を、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニル−ピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび記載量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径１３ｍｍのブランクを打錠機内で製造し、次いでこれらのブランクを好適な機械を使用して１．５ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通して摺り切り、ステアリン酸マグネシウムの残りと混合する。この粒子を打錠機内で圧縮し、所望の形状の錠剤を形成する。
コアの質量：２３０ｍｇ
ダイ：９ｍｍ、凸状
このようにして製造された錠剤コアを、本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムで被覆する。最終的なフィルム被覆錠剤を蜜蝋で研磨する。
被覆錠剤の質量：２４５ｍｇ。
Ｂ）活性物質を１００ｍｇ含有する錠剤
組成：
１個の錠剤は以下を含有する。
活性物質 １００．０ｍｇ
乳糖 ８０．０ｍｇ
コーンスターチ ３４．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
２２０．０ｍｇ
【０１２６】
調製方法
活性物質、乳糖およびスターチを互いに混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩い分けし（２．０ｍｍメッシュサイズ）、ラック式乾燥器内で５０℃で乾燥させた後、再び篩い分けし（１．５ｍｍメッシュサイズ）、潤滑剤を添加する。最終混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の質量：２２０ｍｇ
直径：１０ｍｍ、二平面、両側でカットされ一方の側に切り込みが入っている。
Ｃ）活性物質を１５０ｍｇ含有する錠剤
組成：
１個の錠剤は以下を含有する。
活性物質 １５０．０ｍｇ
粉末乳糖 ８９．０ｍｇ
コーンスターチ ４０．０ｍｇ
コロイド状シリカ １０．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン １０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
３００．０ｍｇ
【０１２７】
調製：
乳糖、コーンスターチおよびシリカと混合された活性物質を、２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、１．５ｍｍのメッシュサイズを有する篩に通す。４５℃で乾燥させた粒子を、再び同じ篩に通し、記載量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を加圧成形する。
錠剤の質量：３００ｍｇ
ダイ：１０ｍｍ、平坦
Ｄ）活性物質を１５０ｍｇ含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成：
１個のカプセル剤は以下を含有する。
活性物質 １５０．０ｍｇ
コーンスターチ（乾燥） 約１８０．０ｍｇ
乳酸（粉末） 約８７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
約４２０．０ｍｇ
【０１２８】
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、０．７５ｍｍのメッシュサイズを有する篩に通し、好適な装置を使用して均質に混合する。最終混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセル内に封入する。
カプセル充填量：約３２０ｍｇ
カプセルの殻：サイズ１の硬ゼラチンカプセル。
Ｅ）活性物質を１５０ｍｇ含有する坐剤
組成：
１個の坐剤は以下を含有する。
活性物質 １５０．０ｍｇ
ポリエチレングリコール１５００ ５５０．０ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００ ４６０．０ｍｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート ８４０．０ｍｇ
２，０００．０ｍｇ
【０１２９】
調製：
多量の坐薬を溶融した後、活性物質をその中に均質に配合し、溶融物を冷やした型に注ぎ込む。
Ｆ）活性物質を５０ｍｇ含有する懸濁液
組成：
懸濁液１００ｍｌは以下を含有する。
活性物質 １．００ｇ
カルボキシメチルセルロース−Ｎａ−塩 ０．１０ｇ
メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．０５ｇ
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．０１ｇ
グルコース １０．００ｇ
グリセロール ５．００ｇ
７０％ソルビトール溶液 ２０．００ｇ
香味料 ０．３０ｇ
蒸留水 １００ｍｌまで添加
【０１３０】
調製：
蒸留水を７０℃に加熱する。そこにメチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを、グリセロールおよびカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩とともに、撹拌しながら溶解する。溶液を周囲温度に冷却し、そこに撹拌しながら活性物質を添加して均質に分散させる。砂糖、ソルビトール溶液および香味料を添加して溶解した後、懸濁液を撹拌しながら脱気して空気を排除する。懸濁液５ｍｌは、活性物質５０ｍｇを含有する。
Ｇ）活性物質を１０ｍｇ含有するアンプル
組成：
活性物質 １０．０ｍｇ
０．０１Ｎ塩酸適量
再蒸留水 ２．０ｍｌまで添加
【０１３１】
調製：
活性物質を、所要量の０．０１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、食塩で等張性とし、滅菌濾過して２ｍｌアンプル内に移す。
Ｈ）活性物質を５０ｍｇ含有するアンプル
組成：
活性物質 ５０．０ｍｇ
０．０１Ｎ塩酸適量
再蒸留水 １０．０ｍｌまで添加
【０１３２】
調製：
活性物質を、所要量の０．０１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、食塩で等張性とし、滅菌濾過して１０ｍｌアンプル内に移す。
Ｉ）活性物質を５ｍｇ含有する粉末吸入用カプセル剤
１個のカプセル剤は以下を含有する。
活性物質 ５．０ｍｇ
吸入用乳糖 １５．０ｍｇ
２０．０ｍｇ
【０１３３】
調製：
活性物質を、吸入用乳糖と混合する。混合物をカプセル製造機内でカプセル内に封入する（空のカプセルの質量は約５０ｍｇ）。
カプセルの質量：７０．０ｍｇ
カプセルのサイズ＝３
Ｊ）活性物質を２．５ｍｇ含有する手持ち式噴霧器の吸入用溶液
１個のスプレーは以下を含有する。
活性物質 ２．５００ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００１ｍｇ
１Ｎ塩酸適量
エタノール／水（５０／５０） １５．０００ｍｇまで添加
【０１３４】
調製：
活性物質および塩化ベンザルコニウムを、エタノール／水（５０／５０）中に溶解する。溶液のｐＨを１Ｎ塩酸で調節する。得られる溶液を濾過し、手持ち式噴霧器における使用のための好適な容器（カートリッジ）内に移す。
容器の内容物：４．５ｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（Ｉ）
の化合物であって、
Ｒaは、フェニルまたは１−フェニルエチル基を示し、フェニル核は、それぞれの場合において基Ｒ1〜Ｒ3で置換されており、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2およびＯＨの中から選択される基、
または、
Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、Ｃ2-3−アルケニル、Ｃ2-3−アルキニル、
フェニル、フェニル−Ｏ、フェニル−Ｃ1-3−アルキル、フェニル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏの中から選択される基を示し、上述のフェニル基は、Ｒ5基で一置換または二置換されており、
Ｒ3は、水素、
または、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ3の中から選択される基を示し、
Ｒbは、水素、または、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルおよびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を示し、
Ｒcは、水素、または、
Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＣＯ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯ、Ｃ1-6−アルキル−ＳＯ2、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＳＯ2、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−ＳＯ2、フェニル−ＣＯ−およびフェニル−ＳＯ2の中から選択される置換されていてもよい基を示し、
Ｒdは、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ（フッ素原子１〜３個で置換）、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、テトラヒドロフラン−３−イル−Ｏ、テトラヒドロピラン−３−イル−Ｏ、テトラヒドロ−ピラン−４−イル−Ｏ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびテトラヒドロピラニル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏの中から選択される基、
または、
Ｒ4−Ｃ1-4−アルキル（式中、基Ｒ4の結合は、アルキル基の各Ｃ原子を介して生じ得る）、
または、
Ｒ4−Ｃ2-4−アルキル−Ｏ（式中、基Ｒ4は、少なくとも２個のＣ原子により酸素原子から隔てられている）、
または、
ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏおよび４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏの中から選択される基を示し、
Ｒ4は、
ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ、ＮＨ2、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ、（２−メトキシエチル）2Ｎ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、ＨＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、Ｈ2ＮＣＯＮＨ、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−ＣＯＮＨ、ピロリジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、ピペリジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、ピペラジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、４−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、モルホリン−４−イル−ＣＯ−ＮＨおよびＣ1-4−アルキル−ＳＯ2−ＮＨの中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示し、
基Ｒdの定義において上述したピロリジニル、ピペリジニル、アゼパン−１−イル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパン−１−イル、モルホリニルおよび１，４−オキサゼパン−４−イル基は、それぞれ、追加的に１個または２個のＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、
上述のフェニル基は、Ｒ5基で一置換または二置換されており、
Ｒ5は、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2および−Ｏ−ＣＦ3の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示し、
別段の記載がない限り、上述のアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、
Ａは、−ＣＯまたは−Ｃ1−Ｃ3−アルキレンを示し、
−Ｃ1−Ｃ3−アルキレン基は、基Ｒ6で１−、２−、３−または４−置換されていてもよく、
Ｒ6は、同一または異なっていてもよく、水素、または、
ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルの中から選択される基を示すことを特徴とし、
その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩であってもよい化合物。
【請求項２】
Ｒaが、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニルおよび３−クロロ−２−メチル−フェニル基の中から選択される基を示し、
ＲbおよびＲcが、同一または異なっていてもよく、
水素またはＣ1-3−アルキルを示し、
Ｒdが、Ｃ1-3−アルキル−Ｏを示し、
別段の記載がない限り、上述のアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、
Ａが、−ＣＨ2ＣＨ2を示し、−ＣＨ2ＣＨ2−基は、１個または２個のメチル基で置換されていてもよいことを特徴とし、
その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩であってもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
医薬として使用するための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
気道の炎症性またはアレルギー性疾患に関連することを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染または真菌または蠕虫により引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息（内因性またはアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症または線維嚢胞症、α−１−抗トリプシン欠乏症、咳、肺気腫、間質性肺炎、肺胞炎、気道過敏症、鼻ポリープ、肺水腫、異なる起源の肺炎、例えば放射線誘発性もしくは吸入により引き起こされる肺炎または感染性肺炎、膠原病、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症、サルコイドーシスおよびベック病の中から選択される疾患に関連することを特徴とする、請求項３または４に記載の使用。
【請求項６】
自己免疫反応が関与する炎症性またはアレルギー性の病状に関連することを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項７】
良性または悪性腫瘍の形態の疾患に関連することを特徴とする、請求項３または６に記載の使用。
【請求項８】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項９】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物を含有する、請求項８に記載の経口投与医薬製剤。
【請求項１０】
１種または複数の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物に加え、さらなる活性物質として、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、さらなるＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ドーパミン作動薬、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ拮抗薬およびＰＩ３キナーゼ阻害薬の分類の中から選択される１種または複数の化合物、またはこれらの２重もしくは３重の組合せを含有する、組合せ医薬。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（Ｉ）
の化合物であって、
Ｒaは、フェニルまたは１−フェニルエチル基を示し、フェニル核は、それぞれの場合において基Ｒ1〜Ｒ3で置換されており、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2およびＯＨの中から選択される基、
または、
Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、Ｃ2-3−アルケニル、Ｃ2-3−アルキニル、
フェニル、フェニル−Ｏ、フェニル−Ｃ1-3−アルキル、フェニル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏの中から選択される基を示し、上述のフェニル基は、Ｒ5基で一置換または二置換されており、
Ｒ3は、水素、
または、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ3の中から選択される基を示し、
Ｒbは、水素、または、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキルおよびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルの中から選択される置換されていてもよい基を示し、
Ｒcは、水素、または、
Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−ＣＯ、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＣＯ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯ、Ｃ1-6−アルキル−ＳＯ2、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＳＯ2、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−ＳＯ2、フェニル−ＣＯ−およびフェニル−ＳＯ2の中から選択される置換されていてもよい基を示し、
Ｒdは、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ（フッ素原子１〜３個で置換）、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、テトラヒドロフラン−３−イル−Ｏ、テトラヒドロピラン−３−イル−Ｏ、テトラヒドロ−ピラン−４−イル−Ｏ、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびテトラヒドロピラニル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏの中から選択される基、
または、
Ｒ4−Ｃ1-4−アルキル（式中、基Ｒ4の結合は、アルキル基の各Ｃ原子を介して生じ得る）、
または、
Ｒ4−Ｃ2-4−アルキル−Ｏ（式中、基Ｒ4は、少なくとも２個のＣ原子により酸素原子から隔てられている）、
または、
ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピロリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペリジン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、１−（Ｃ1-3−アルキル）−アゼパン−４−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ、４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−２−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏおよび４−（Ｃ1-3−アルキル）−モルホリン−３−イル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏの中から選択される基を示し、
Ｒ4は、
ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ、ＮＨ2、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ、（２−メトキシエチル）2Ｎ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（Ｃ1-3−アルキル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、ＨＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル−ＣＯ−ＮＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、Ｈ2ＮＣＯＮＨ、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−ＣＯＮＨ、ピロリジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、ピペリジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、ピペラジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、４−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジン−１−イル−ＣＯ−ＮＨ、モルホリン−４−イル−ＣＯ−ＮＨおよびＣ1-4−アルキル−ＳＯ2−ＮＨの中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示し、
基Ｒdの定義において上述したピロリジニル、ピペリジニル、アゼパン−１−イル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパン−１−イル、モルホリニルおよび１，４−オキサゼパン−４−イル基は、それぞれ、追加的に１個または２個のＣ1-3−アルキル基で置換されていてもよく、
上述のフェニル基は、Ｒ5基で一置換または二置換されており、
Ｒ5は、水素、または、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨＦ2および−Ｏ−ＣＦ3の中から選択される、同一または異なっていてもよい基を示し、
別段の記載がない限り、上述のアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、
Ａは、−ＣＯまたは−Ｃ1−Ｃ3−アルキレンを示し、
−Ｃ1−Ｃ3−アルキレン基は、基Ｒ6で１−、２−、３−または４−置換されていてもよく、
Ｒ6は、同一または異なっていてもよく、水素、または、
ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルの中から選択される基を示すことを特徴とし、
その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩であってもよい化合物。
【請求項２】
Ｒaが、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニルおよび３−クロロ−２−メチル−フェニル基の中から選択される基を示し、
ＲbおよびＲcが、同一または異なっていてもよく、
水素またはＣ1-3−アルキルを示し、
Ｒdが、Ｃ1-3−アルキル−Ｏを示し、
別段の記載がない限り、上述のアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、
Ａが、−ＣＨ2ＣＨ2を示し、−ＣＨ2ＣＨ2−基は、１個または２個のメチル基で置換されていてもよいことを特徴とし、
その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩であってもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
医薬として使用するための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
気道の炎症性またはアレルギー性疾患に関連することを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染または真菌または蠕虫により引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息（内因性またはアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症または線維嚢胞症、α−１−抗トリプシン欠乏症、咳、肺気腫、間質性肺炎、肺胞炎、気道過敏症、鼻ポリープ、肺水腫、異なる起源の肺炎、例えば放射線誘発性もしくは吸入により引き起こされる肺炎または感染性肺炎、膠原病、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症、サルコイドーシスおよびベック病の中から選択される疾患に関連することを特徴とする、請求項３または４に記載の使用。
【請求項６】
自己免疫反応が関与する炎症性またはアレルギー性の病状に関連することを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項７】
良性または悪性腫瘍の形態の疾患に関連することを特徴とする、請求項３または６に記載の使用。
【請求項８】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項９】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物を含有する、請求項８に記載の経口投与医薬製剤。
【請求項１０】
１種または複数の請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物に加え、さらなる活性物質として、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、さらなるＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ドーパミン作動薬、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ拮抗薬およびＰＩ３キナーゼ阻害薬の分類の中から選択される１種または複数の化合物、またはこれらの２重もしくは３重の組合せを含有する、組合せ医薬。
【公表番号】特表２０１１−５３０４９２（Ｐ２０１１−５３０４９２Ａ）
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２１５１７（Ｐ２０１１−５２１５１７）
【出願日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９５１０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１５５２２
【国際公開日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９５１０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１５５２２
【国際公開日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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