シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤
【課題】本発明の目的は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ(SHCL)装用中に点眼された場合に、SHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性が向上しており、ピリドキシン及び／又はその塩の角膜到達量を増加できるSHCL用点眼剤を提供することである。
【解決手段】(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを、該(A)成分の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上となる比率で併用して、SHCL用点眼剤を調製する。
【解決手段】(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを、該(A)成分の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上となる比率で併用して、SHCL用点眼剤を調製する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させることができる、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に関する。また、本発明は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させる方法、並びに、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させる作用を点眼剤に付与する方法に関する。更に、本発明は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させるための剤に関する。そして更に、本発明は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させる透過性向上物質をスクリーニングする方法に関する。また、本発明は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するグリチルリチン酸及び／又はその塩の透過性を向上させる透過性向上物質をスクリーニングする方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、コンタクトレンズ（CL）の装用者が増えており、中でもソフトコンタクトレンズ（SCL）の装用者が増えている。一般的に、SCLを装用した場合には、大気からの酸素供給量が低下し、その結果として角膜上皮細胞の分裂抑制や角膜肥厚につながる場合があることが指摘されている。そのため、より高い酸素透過性を有するSCLの開発が進められてきた。
【０００３】
シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、そのような背景の下、高酸素透過性を有するSCLとして近年開発されてきたものである。シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、ハイドロゲルにシリコーンを配合することにより、従来のハイドロゲルコンタクトレンズの数倍の酸素透過性を実現する。従って、SCLの弱点である酸素供給不足を改善することができ、酸素不足に伴う角膜に対する悪影響を大幅に抑制できるものとして、大きく期待されている。
【０００４】
また、SCLは一般にハードコンタクトレンズに比べて大きく、その装用中には角膜表面がほぼ全面的に覆われた状態となる。そして、SCL装用中には、SCLと角膜表面の間から涙液の流入及び流出（即ち、ポンプ作用による涙液交換）は殆ど行われず、SCL下の涙液交換はSCLを介した涙液の透過に依存していることが分かっている（非特許文献１−２参照）。このようにSCL下の涙液交換の殆どは、SCLを介した涙液の透過により行われるため、SCL装用者の眼に対して適用される点眼剤は、配合される薬理成分のSCLへの透過性を十分に高めておくことが求められる。
【０００５】
そのため、SCL装用者の眼に対して適用される点眼剤については、SCLの種類に応じて、安全性等の影響のみならず、薬理活性成分のSCLへの透過性をも十分に考慮して設計することが不可欠である。特に、SCLは素材が種々異なるため、SCL装用者の眼に適用される点眼剤は、適用されるSCLの性質に応じて製剤設計を行うことが肝要である。
【０００６】
一方、ピリドキシン及び／又はその塩は、アミノ酸の代謝や神経伝達物質の合成に関与しており、角膜細胞の新陳代謝の促進等により疲れ目や眼精疲労に対する改善作用があることが分かっている。このようなピリドキシン及び／又はその塩の薬理活性は、角膜に直接働きかけることによって有効に発揮されることが知られている。しかしながら、これまでに、ピリドキシン及び／又はその塩について、SCLに対する透過性は明らかにされておらず、ましてやシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する透過性については推認すらできないのが現状であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】日本コンタクトレンズ学会誌、第39巻、111〜115、1997
【非特許文献２】日本コンタクトレンズ学会誌、第44巻、34-37、2002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者は、各種SCLに対してピリドキシン及び／又はその塩を適用した場合の影響について種々の検討を行っていたところ、全く予想していなかったことに、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（以下、SHCLと略記する）では、他のSCLと比較してこれらの成分のレンズ透過量が著しく少ないという全く新しい知見を得た。ピリドキシン及び／又はその塩は、その薬理作用を発揮させるためには角膜への到達が重要となるが、このようにレンズ透過量が極めて少ないと、SHCL装用中の眼に対しピリドキシン及び／又はその塩を含有する点眼剤を適用しても十分な量が角膜に供給されず、満足な効果が得られない虞がある。
【０００９】
そこで、SHCL装用中に点眼された場合に、SHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性が向上しており、ピリドキシン及び／又はその塩の角膜到達量を増加できるSHCL用点眼剤の開発が求められている。
【００１０】
また、本発明者は、別途予備的に、グリチルリチン酸及び／又はその塩についても各種SCLに対する影響を検討したところ、ピリドキシン及び／又はその塩と同様に、グリチルリチン酸及び／又はその塩はSHCLに対するレンズ透過量が著しく少ないという全く新たな知見についても得た。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、驚くべきことに、ピリドキシン及び／又はその塩と共に、グリチルリチン酸及び／又はその塩を所定の比率で組み合わせて用いると、ピリドキシン及び／又はその塩のSHCLに対する透過量を著しく増加できることを見出した。更に、本発明者は、ピリドキシン及び／又はその塩と共に、グリチルリチン酸及び／又はその塩を所定の比率で組み合わせて用いると、グリチルリチン酸及び／又はその塩のSHCLに対する透過量についても増加できるという全く意外な知見を得た。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。
【００１２】
即ち、本発明は下記に掲げるSHCL用点眼剤を提供する。
項1-1．(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有し、該(A)成分の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上であることを特徴とする、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項1-2．(A)成分として、塩酸ピリドキシンを含む、項1-1に記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項1-3．(B)成分として、グリチルリチン酸二カリウムを含む、項1-1又は1-2に記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項1-4．(A)成分の配合量が０．０００４〜０．１w/v％である、項1-1乃至1-3のいずれかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項1-5．(B)成分の配合量が０．００５〜１w/v％である、項1-1乃至1-4のいずれかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項1-6．シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズが非イオン性である、項1-1乃至1-5のいずれかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
【００１３】
また、本発明は、下記に掲げるSHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性向上方法、並びにSHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させる作用を点眼剤に付与する方法を提供する。
項２．(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを、該(A)成分の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上となる比率で併用することを特徴とする、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの該(A)成分の透過性を向上させる方法。
項３．(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有するシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を、該(A)成分の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上となる比率で配合することを特徴とする、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの該(A)成分の透過性を向上させる作用を該点眼剤に付与する方法。
【００１４】
また、本発明は、下記に掲げるSHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性向上剤を提供する。
項４． (B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上を充足するように使用される、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの該(A)成分の透過性を向上させるための剤。
【００１５】
更に、本発明は、下記に掲げる透過性向上物質のスクリーニング方法を提供する。
項５．シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する、ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のピリドキシン類の透過性を向上させる透過性向上物質のスクリーニング方法であって、
(a-1)ピリドキシン類を含むコントロール溶液、並びにピリドキシン類と被験物質とを含む被験溶液を、試験溶液として各々調製する工程、
(b-1)上記試験溶液を各々、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの片側面のみに所定時間接触させ、該レンズの上記試験溶液を接触させていない他方の片側面から滲出したピリドキシン類の量を測定することにより、各試験溶液のピリドキシン類の透過量を求める工程、並びに
(c-1)上記工程(b-1)において測定されたピリドキシン類の透過量が、コントロール溶液よりも多い被験溶液を選び、該被験溶液に含まれる被験物質を上記透過性向上物質として選択する工程、
を含むスクリーニング方法。
項６．シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する、グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のグリチルリチン酸類の透過性を向上させる透過性向上物質のスクリーニング方法であって、
(a-2) グリチルリチン酸類を含むコントロール溶液、並びにグリチルリチン酸類と被験物質とを含む被験溶液を、試験溶液として各々調製する工程、
(b-2)上記試験溶液を各々、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの片側面のみに所定時間接触させ、該レンズの上記試験溶液を接触させていない他方の片側面から滲出したグリチルリチン酸類の量を測定することにより、各試験溶液のグリチルリチン酸類の透過量を求める工程、並びに
(c-2)上記工程(b-2)において測定されたグリチルリチン酸類の透過量が、コントロール溶液よりも多い被験溶液を選び、該被験溶液に含まれる被験物質を上記透過性向上物質として選択する工程、
を含むスクリーニング方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のSHCL用点眼剤は、SHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性が顕著に向上している。それ故、本発明のSHCL用点眼剤によれば、SHCL装用中に点眼しても、ピリドキシン及び／又はその塩の成分を十分に角膜に到達させることができ、ひいては疲れ目や眼精疲労の改善等の薬効を有効に発揮させることが可能になる。
【００１７】
更に、本発明のSHCL用点眼剤によれば、SHCLへの透過性が低いグリチルリチン酸及び／又はその塩についても、SHCLへの透過性が向上しているので、SHCL装用中に点眼しても角膜における炎症症状やアレルギー症状の治療乃至予防効果を有効に奏させることが可能である。
【００１８】
更に、本発明のスクリーニング方法は、SHCLへの、ピリドキシン及び／又はその塩、或いはグリチルリチン酸及び／又はその塩の透過性を向上させ得る透過性向上物質の取得を可能にするので、SHCLへのこれらの成分の透過性が向上されており、SHCL装用中に使用しても、それらの成分の薬効を十分に発揮させ得るSHCL用の点眼剤の開発に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】参考試験例１において、塩酸ピリドキシンのSCLへの透過性を評価した結果を示す図である。
【図２】試験例１において、点眼剤（実施例１及び比較例１−３）の塩酸ピリドキシンのSHCLへの透過性を評価した結果を示す図である。
【図３】参考試験例２において、グリチルリチン酸二カリウムのSCLへの透過性を評価した結果を示す図である。
【図４】試験例２において、点眼剤（実施例１、並びに比較例２及び４）のグリチルリチン酸二カリウムのSHCLへの透過性を評価した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
(I) SHCL用点眼剤
本発明のSHCL用点眼剤は、ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に(A)成分と表記することもある）を含有する。
【００２１】
ピリドキシンは、5-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-3,4-ジメタノールとも称される化合物である。ピリドキシン及びその塩は、水溶性ビタミンであるビタミンＢ６として公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
【００２２】
本発明で使用される上記(A)成分の内、ピリドキシンの塩については、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは無機酸塩及び／又は有機酸塩、より好ましくは無機酸塩、更に好ましくは塩酸塩及び／又はリン酸塩、特に好ましくは塩酸塩が挙げられる。これらのピリドキシンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２３】
本発明のSHCL用点眼剤には、(A)成分として、ピリドキシン及びその塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２４】
これらのピリドキシン及びその塩の中でも、SHCLへの上記(A)成分自体の透過性の向上効果を一層顕著に奏させるとの観点から、好ましくはピリドキシン、及びその無機酸塩、より好ましくはピリドキシン、ピリドキシン塩酸塩、及びピリドキシンリン酸塩、更に好ましくはピリドキシン塩酸塩、及びピリドキシンリン酸塩、特に好ましくはピリドキシン塩酸塩（塩酸ピリドキシン）が挙げられる。また、これらの(A)成分を使用すれば、SHCLへのグリチルリチン酸及び／又はその塩の透過性を一層顕著に向上させるという付加的な利点も獲得し得る。
【００２５】
更に、本発明のSHCL用点眼剤は、上記(A)成分に加えて、グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に「(B)成分」と表記することもある）を含有する。
【００２６】
グリチルリチン酸は、20β-カルボキシ-11-オキソ-30-ノルオレアナ-12-エン-3β-イル-2-O-β-D-グルコピラヌロノシル-α-D-グルコピラノシドウロン酸とも称される公知化合物である。グリチルリチン酸及びその塩は、抗炎症剤又は抗アレルギー剤として公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
【００２７】
本発明で使用される上記(B)成分の内、グリチルリチン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。このような塩として、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは無機塩基との塩、更に好ましくは、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。より具体的には、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム等のアルカリ金属との塩；グリチルリチン酸モノアンモニウム等のアンモニウム塩等が例示される。これらの中でも、好ましくはアルカリ金属との塩、更に好ましくはグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。これらのグリチルリチン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２８】
本発明のSHCL用点眼剤には、(B)成分として、グリチルリチン酸及びその塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２９】
これらのグリチルリチン酸及びその塩の中でも、SHCLへの上記(A)成分の透過性の向上効果を一層顕著に奏させるとの観点から、好ましくはグリチルリチン酸、及びそのアルカリ金属との塩、更に好ましくはグリチルリチン酸、及びそのカリウム塩、特に好ましくはグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。また、これらの(B)成分を使用すれば、SHCLへの(B)成分自体の透過性を一層顕著に向上させるという付加的な利点も獲得し得る。
【００３０】
本発明のSHCL用点眼剤では、上記(A)成分の総量１重量部に対して上記(B)成分の総量が１０重量部以上となる比率を充足するように、上記(A)及び(B)成分を含有する。このような比率を充足することによって、SHCLへの上記(A)成分の透過性を向上させることが可能になる。SHCLへの上記(A)成分の透過性をより一層向上させるとの観点から、上記(A)成分の総量１重量部に対する上記(B)成分の総量の比率は、好ましくは１１重量部以上、更に好ましくは１２重量部以上であることが望ましい。また、SHCLへの上記(A)成分の透過性の顕著な向上を有効に獲得するとの観点から、上記(A)成分の総量１重量部に対する上記(B)成分の総量の比率は、通常２５重量部以下、好ましくは１５重量部以下、更に好ましくは１３重量部以下であることが望ましい。かかる上記(A)と(B)成分との比率を充足することによって、SHCLへの上記(B)成分の透過性をも向上させることが可能になる。上記(A)と(B)成分との比率として、最も好ましくは、上記(A)成分の総量１重量部当たり上記(B)成分の総量が１２．５重量部が例示される。
【００３１】
また、本発明のSHCL用点眼剤において、上記(A)及び(B)成分の配合量については、前述する比率を満たす範囲内であれば特に制限されず、該(A)及び(B)成分の種類、他の配合成分の種類等に応じて適宜設定されるが、一例として、該点眼剤の総量に対して、該(A)成分の配合量が０．０００４〜０．１w/v％、好ましくは０．００４〜０．０７w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．０５w/v％；該(B)成分の配合量が０．００５〜１w/v％、好ましくは０．０５〜０．７w/v％、更に好ましくは０．１２５〜０．５w/v％が例示される。
【００３２】
本発明のSHCL用点眼剤は、更に緩衝剤を含有していてもよい。本発明のSHCL用点眼剤に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、及びクエン酸緩衝剤であり、より好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、及びリン酸緩衝剤であり、特に好ましい緩衝剤はホウ酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等)、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）、アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤の中でも、リン酸緩衝剤及びホウ酸緩衝剤、特にホウ酸緩衝剤は、より確実に本発明の効果を奏させることが期待されるため、本発明のSHCL用点眼剤に好適に使用される。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３３】
本発明のSHCL用点眼剤に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該点眼剤の総量に対して、該緩衝剤が総量で０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．１〜５w/v％、更に好ましくは０．５〜２w/v％となる割合が例示される。
【００３４】
本発明のSHCL用点眼剤には、更に界面活性剤を含有していてもよい。本発明のSHCL用点眼剤に配合可能な界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００３５】
本発明のSHCL用点眼剤に配合可能な非イオン性界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)、等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類；ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロクサマー403、ポロクサマー237、ポロクサマー124等のPOE・POPブロックコポリマー類； POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油類；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、POEはポリオキシエチレン、POPはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。また、本発明のSHCL用点眼剤に配合可能な両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン及びその塩（塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等）等が例示される。また、本発明のSHCL用点眼剤に配合可能な陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第４級アンモニウム塩型の陽イオン性界面活性剤；クロルヘキシジン塩（グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン等）、ポリヘキサメチレンビグアニド塩（塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド等）等のアミン塩型の陽イオン性界面活性剤等が例示される。また、本発明のSHCL用点眼剤に配合可能な陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、αオレフィンスルホン酸等が例示される。
【００３６】
本発明のSHCL用点眼剤において、上記界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３７】
上記の界面活性剤の中でも、好ましくは非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤；より好ましくは非イオン性界面活性剤；更に好ましくはPOEソルビタン脂肪酸エステル類、POE硬化ヒマシ油類、POE-POPブロックコポリマー類；特に好ましくはポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、POE-POPブロックコポリマー類；最も好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、POE-POPブロックコポリマー類が用いられる。
【００３８】
本発明のSHCL用点眼剤に界面活性剤を配合する場合、該界面活性剤の配合割合については、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて適宜設定できる。界面活性剤の配合割合の一例として、SHCL用点眼剤の総量に対して、該界面活性剤が総量で、０．００１〜１．０w/v％、好ましくは０．００５〜０．５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．３w/v％が例示される。
【００３９】
本発明のSHCL用点眼剤は、更に等張化剤を含有していてもよい。本発明のSHCL用点眼剤に配合できる等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる等張化剤の具体例として、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。これらの等張化剤の中でも、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、及び塩化マグネシウム、特に塩化ナトリウムは、より確実に本発明の効果を奏させることが期待されるため、本発明のSHCL用点眼剤に好適に使用される。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００４０】
本発明のSHCL用点眼剤に等張化剤を配合する場合、該等張化剤の配合割合については、使用する等張化剤の種類等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該点眼剤の総量に対して、該等張化剤が総量で０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．０５〜５w/v％、更に好ましくは０．１〜２w/v％となる割合が例示される。
【００４１】
本発明のSHCL用点眼剤のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明のSHCL用点眼剤のｐＨの一例として、４．０〜９．５、好ましくは５．０〜８．５、更に好ましくは５．５〜８．０となる範囲が挙げられる。
【００４２】
また、本発明のSHCL用点眼剤の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明のSHCL用点眼剤の浸透圧比の一例として、好ましくは０．７〜５．０、更に好ましくは０．９〜３．０、特に好ましくは１．０〜２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方に基づき0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500〜650℃で40〜50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に100ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。
【００４３】
本発明のSHCL用点眼剤は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有してもよい。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。具体的には、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
抗ヒスタミン剤：例えば、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等。
充血除去剤：テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等。
殺菌剤：例えば、セチルピリジニウム、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド等。
ビタミン類：フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類：アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等。
消炎剤：例えば、プラノプロフェン、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸、グアイアズレン、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、甘草等。
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、紫根、セイヨウトチノキ、及びこれらの塩等。
【００４４】
また、本発明のSHCL用点眼剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００５（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
キレート剤：エチレンジアミン二酢酸(EDDA)、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸、EDTA）、N-(2-ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）等。
香料又は清涼化剤：メントール、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよく、また精油（ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等）として配合してもよい。
【００４５】
本発明のSHCL用点眼剤は、例えば、精製水、生理食塩水等の水性担体等に、所定量の上記(A)及び(B)成分、必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように添加し、常法に準じて調製される。
【００４６】
本発明のSHCL用点眼剤において、適用対象となるSHCLの種類については特に制限されず、現在市販されている、或いは将来市販される全てのSHCLを適用対象にできる。とりわけ、本発明のSHCL用点眼剤は、非イオン性のSHCLに対する上記(A)及び(B)成分の透過性の向上を特に有効に獲得し得るので、本発明のSHCL用点眼剤の適用対象として非イオン性のSHCLが好適である。ここで非イオン性とは、当業者が通常理解するように、米国FDA（米国食品医薬品局）基準に則り、コンタクトレンズ素材中のイオン性成分含有率が1mol%未満であることをいう。また、適用対象となるSHCLの含水率についても特に制限されず、例えば、９０%以下、好ましくは６０%以下、更に好ましくは５０%以下が挙げられる。なお、SHCLはハイドロゲル素材を含むものであるため、少なくとも０％より多い水分を含む。
【００４７】
また、非イオン性SHCLでは、含水率が低くなるにつれて、上記(A)及び(B)成分の透過性が低くなる傾向がある。本発明のSHCL用点眼剤によれば、このように透過性が低いSHCLに対しても、上記(A)及び(B)成分の透過性を有効に改善することができる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明のSHCL用点眼剤の好適な適用対象の一例として、含水率が低く５０％以下の非イオン性SHCLが挙げられる。
【００４８】
ここでSHCLの含水率とは、SHCL中の水の割合を示し、具体的には以下の計算式により求められる。
【００４９】
含水率（%）=（含水した水の重量／含水状態のSHCLの重量）×100
かかる含水率は、ISO18369-4:2006の記載に従って重量測定方法により測定され得る。
【００５０】
本発明のSHCL用点眼剤は、SHCLを装着中の眼に直接点すことができる。
【００５１】
本発明のSHCL用点眼剤は、角膜へのピリドキシン及び／又はその塩の到達量を増加できるので、角膜細胞の新陳代謝の効果的な促進等により、疲れ目や眼精疲労の軽減作用を発揮できる。従って、本発明のSHCL用点眼剤は疲れ目や眼精疲労の予防、改善又は軽減剤として、とりわけ、SHCL装用により誘発される疲れ目や眼精疲労（例えば、過矯正度数のSHCLを使用した場合や、SHCLを装用したまま長時間にわたりパソコンなどの近見作業をした場合等に生じる目の疲れや眼精疲労等の改善剤）として有用である。更に、本発明のSHCL用点眼剤は、上記(B)成分に基づいて抗炎症作用や抗アレルギー作用をも発揮できるので、角膜における炎症症状やアレルギー症状の予防乃至緩和剤（例えば、角膜炎や角結膜炎の予防乃至緩和剤）としても有用である。特にドライアイ（乾性角結膜炎）患者では、結膜炎よりも角膜炎が先行して生じやすいことが知られている。また、ドライアイはコンタクトレンズの装用などにより誘発され易いことも知られている。従って、本発明のSHCL用点眼剤は、目が乾く症状を有する者の角膜における炎症症状を効果的に予防乃至緩和するために、特にSHCLの装用により誘発された角膜における炎症症状を効果的に予防乃至緩和するために好適に用いられ得る。
【００５２】
(II) SHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性の向上方法、並びにSHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させる作用を点眼剤に付与する方法
前述するように、SHCLへの上記(A)成分の透過性を、上記(B)成分を特定の比率で使用することによって向上させることができる。
【００５３】
従って、本発明は、更に別の観点から、(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを、該(A)成分の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上となる比率で併用することを特徴とする、SHCLへの該(A)成分の透過性を向上させる方法を提供する。また、本発明は、(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有するSHCL用点眼剤に、(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を、該(A)成分の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上となる比率で配合することを特徴とする、SHCLへの該(A)成分の透過性を向上させる作用を該点眼剤に付与する方法をも提供する。
【００５４】
当該方法において、使用する(A)及び(B)成分の種類、これらの比率、これらの配合量、その他に配合される成分の種類や配合量、SHCL用点眼剤の適用対象となるSHCLの種類等については、前記「(I)SHCL用点眼剤」と同様である。
【００５５】
(III) SHCLへのピリドキシン及び/又はその塩の透過性を向上させるための剤
前述するように、SHCLへの上記(A)成分の透過性を、上記(B)成分を特定の比率を充足するようにして使用することによって向上させることができる。
【００５６】
従って、本発明は、更に別の観点から、(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上を充足するように使用される、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの該(A)成分の透過性を向上させるための剤を提供する。
【００５７】
該剤において、有効成分である(B)成分の種類、(A)成分に対する(B)成分の使用割合、適用対象となるSHCL、SHCLへの透過性の対象となる(A)成分の種類等については、前記「(I)SHCL用点眼剤」と同様である。
【００５８】
(IV)SHCLに対するピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させる物質のスクリーニング方法
また、前述するように、本発明者によって、上記(A)成分がSHCLへの透過性が著しく低いという新たな知見が得られている。そこで、更に、本発明は、SHCLに対するピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のピリドキシン類の透過性を向上させる透過性向上物質をスクリーニングする方法をも提供する。具体的には、本スクリーニング方法は、下記(a-1)〜(c-1)工程を包含する方法である。
(a-1)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のピリドキシン類を含むコントロール溶液、並びにピリドキシン類と被験物質とを含む被験溶液を、試験溶液として各々調製する工程、
(b-1)上記試験溶液を各々、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの片側面のみに所定時間接触させ、該レンズの上記試験溶液を接触させていない他方の片側面から滲出したピリドキシン類の量を測定することにより、各試験溶液のピリドキシン類の透過量を求める工程、並びに
(c-1)上記工程(b-1)において測定されたピリドキシン類の透過量が、コントロール溶液よりも多い被験溶液を選び、該被験溶液に含まれる被験物質を上記透過性向上物質として選択する工程。
【００５９】
本スクリーニング方法において、被験物質とは、スクリーニングに供される上記透過性向上物質の候補物質である。また、候補物質は、SHCL用点眼剤に配合できるように、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであることが望ましい。
【００６０】
上記(a-1)工程において、被験溶液は、水や緩衝液等の水性担体にピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のピリドキシン類を例えば０．０１〜０．５w/v％となるように添加し、更に被験物質を適当量添加することにより調製される。ここで、被験物質は段階的に希釈しておき、複数の濃度の被験物質を含む被験溶液を調製しておくことが望ましい。また、ピリドキシン類を含有するコントロール溶液は、被験物質を添加しないこと以外は、被験溶液と同組成とすることが望ましい。斯くして調製した被験溶液及びコントロール溶液を試験溶液として用いて、次の(b-1)工程に供する。
【００６１】
上記(b-1)工程は、溶液を収容可能な２つの区画（セル）を有し且つこれらの２つの区画はSHCLを介して隔てられている装置等を用いて実施することができる。このような装置としては、例えばビードレックス社製の膜透過実験装置が使用できる。具体的には、上記装置の一方の区画に上記試験溶液（コントロール溶液又は被験溶液）を充填し、更に他方の区画には何も充填しないか、或いは好ましくはピリドキシン類を含まない溶液（以下、ブランク溶液と表記する）等を充填して、所定時間（例えば４〜４８時間程度）経過後に、SHCLを介して上記他方の区画（ブランク溶液を充填した場合には、該ブランク溶液）側に移行したピリドキシン類の量を定量する。斯くして定量されるピリドキシン類の量が、上記(b-1)工程で求められるピリドキシン類の透過量である。なお、上記ブランク溶液は、充填される試験溶液（コントロール溶液又は被験溶液）と浸透圧が同等であることが望ましい。
【００６２】
また、上記透過性向上物質の選択に関する工程(c-1)において、SHCLへのピリドキシン類の透過性を向上させる作用が強い透過性向上物質を選択するには、(b-1)工程において求められたピリドキシン類の透過量がコントロール溶液よりも多い被験溶液を選べばよい。
【００６３】
本スクリーニング方法により得られる透過性向上物質は、SHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させることを目的として、ピリドキシン及び/又はその塩を含むSHCL用点眼剤に配合することができる。
【００６４】
(V)SHCLに対するグリチルリチン酸及び／又はその塩の透過性を向上させる物質のスクリーニング方法
また、前述するように、本発明者によって、上記(B)成分がSHCLへの透過性が著しく低いという新たな知見が得られている。そこで、更に、本発明は、SHCLに対するグリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のグリチルリチン酸類の透過性を向上させる透過性向上物質をスクリーニングする方法をも提供する。具体的には、本スクリーニング方法は、下記(a-2)〜(c-2)工程を包含する方法である。
(a-2)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のグリチルリチン酸類を含むコントロール溶液、並びにグリチルリチン酸類と被験物質とを含む被験溶液を、試験溶液として各々調製する工程、
(b-2)上記試験溶液を各々、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの片側面のみに所定時間接触させ、該レンズの上記試験溶液を接触させていない他方の片側面から滲出したグリチルリチン酸類の量を測定することにより、各試験溶液のグリチルリチン酸類の透過量を求める工程、並びに
(c-2)上記工程(b-2)において測定されたグリチルリチン酸類の透過量が、コントロール溶液よりも多い被験溶液を選び、該被験溶液に含まれる被験物質を上記透過性向上物質として選択する工程。
【００６５】
本スクリーニング方法は、具体的には、上記「(VI)SHCLに対するピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させる物質のスクリーニング方法」において、ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のピリドキシン類を、グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のグリチルリチン酸類に変える以外は実質的に同様にして実施される。
【００６６】
本スクリーニング方法により得られる透過性向上物質は、SHCLへのグリチルリチン酸及び／又はその塩の透過性を向上させることを目的として、グリチルリチン酸及び/又はその塩を含むSHCL用点眼剤に配合することができる。
【実施例】
【００６７】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
参考試験例１：塩酸ピリドキシンのＳＣＬ透過性の比較評価
表１で示されるSCLを用いて、塩酸ピリドキシンのレンズ透過性について評価した。
【００６８】
【表１】
【００６９】
塩酸ピリドキシンのSCL透過性評価の測定は、膜透過実験装置（ビードレックス社製）を用いて以下の方法に従い実施した。表１に示す各ソフトコンタクトレンズを膜透過実験装置にセットし、一方のセルIには生理食塩水（０．９w/v％塩化ナトリウム）を５ｍｌ、他方のセルIIには０．１w/v％塩酸ピリドキシン含有溶液（ホウ酸０．５w/v％、ホウ砂 適量、塩化ナトリウム０．６w/v％；ｐＨ７．５）を５ｍｌ充填した。次いで、２４時間後に生理食塩水側の液を１ｍｌ採取し、常法に従いHPLC法にて塩酸ピリドキシンの濃度を測定し、セルIに移行した塩酸ピリドキシンの量を算出した。斯くして算出されたセルIに移行した塩酸ピリドキシンの量から、塩酸ピリドキシンのレンズ透過率を下式に従って算出した。
【００７０】
【数１】
【００７１】
結果を図１に示す。図１から明らかなように、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＡ及びＢでは、ハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＣと比較して、著しく塩酸ピリドキシンのレンズ透過性が悪いことが判明した。
【００７２】
試験例１：塩酸ピリドキシンのレンズ透過試験１：
表２に示す点眼剤（実施例１及び比較例１〜３）を用いて、塩酸ピリドキシンのSHCL透過性について評価した。
【００７３】
【表２】
【００７４】
塩酸ピリドキシンのSHCL透過性評価の測定は、膜透過実験装置（ビードレックス社製）を用いて以下の方法に従い実施した。表１に示すレンズA（SHCL）を膜透過実験装置にセットし、一方のセルIには生理食塩水（０．９w/v％塩化ナトリウム）を５ｍＬ、他方のセルIIには表２に示す各点眼剤を５ｍＬ正確に充填した。尚、各点眼剤の浸透圧はほぼ同じとなるように揃えた。次いで、２４時間後に生理食塩水側の液を１ｍＬ採取し、常法に従いHPLC法により塩酸ピリドキシンの濃度を測定し、セルIに移行した塩酸ピリドキシンの量を算出した。斯くして算出されたセルIに移行した塩酸ピリドキシンの量から、参考試験例１と同様の方法で塩酸ピリドキシンのレンズ透過率（％）を算出した。各実施例及び比較例で算出されたレンズ透過率を基に、塩酸ピリドキシンが同一濃度であり且つグリチルリチン酸二カリウムを含まない群（即ち、比較例１及び比較例３）におけるレンズ透過率を各々１００とした場合のレンズ透過率の相対比を求めた。
【００７５】
結果を図２に示す。図２に示されるように、塩酸ピリドキシン１重量部に対してグリチルリチン酸二カリウムを２．５重量部しか併用しない比較例２の点眼剤では、比較例３の点眼剤と比べ、塩酸ピリドキシンのレンズ透過性の増加は認められなかった。一方、塩酸ピリドキシン１重量部に対して１０重量部以上のグリチルリチン酸二カリウムを含有する実施例１の点眼剤では、比較例１の点眼剤に比べて、塩酸ピリドキシンのレンズ透過率が１２０％近くまで著しく増加することが明らかとなった。以上の結果より、塩酸ピリドキシンに一定以上の配合比でグリチルリチン酸二カリウムを併用することにより、SHCLへの塩酸ピリドキシンの透過性が著しく向上することが明らかとなった。
【００７６】
参考試験例２：グリチルリチン酸二カリウムのＳＣＬ透過性の比較評価
表１で示されるSCL（レンズＡ〜Ｃ）を用いて、グリチルリチン酸二カリウムのレンズ透過性についても、別途予備的に評価した。
【００７７】
グリチルリチン酸二カリウムのSCL透過性評価の測定は、膜透過実験装置（ビードレックス社製）を用いて以下の方法に従い実施した。表１に示す各ソフトコンタクトレンズを膜透過実験装置にセットし、一方のセルIには生理食塩水（０．９w/v％塩化ナトリウム）を５ｍｌ、他方のセルIIには０．２５w/v％グリチルリチン酸二カリウム（ホウ酸０．５w/v％、ホウ砂 適量、塩化ナトリウム０．６w/v％：ｐＨ７．５）を５ｍｌ充填した。次いで、２４時間後に生理食塩水側の液を１ｍｌ採取し、常法に従いHPLC法にてグリチルリチン酸二カリウムの濃度を測定し、セルIに移行したグリチルリチン酸二カリウムの量を算出した。斯くして算出されたセルIに移行したグリチルリチン酸二カリウムの量から、グリチルリチン酸二カリウムのレンズ透過率を下式に従って算出した。
【００７８】
【数２】
【００７９】
結果を図３に示す。図３から明らかなように、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＡ及びＢでは、ハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＣと比較して、著しくグリチルリチン酸二カリウムのレンズ透過性が悪いことが判明した。
【００８０】
試験例２：グリチルリチン酸二カリウムのレンズ透過試験
表３に示す点眼剤（実施例１、並びに比較例２及び４）を用いて、グリチルリチン酸二カリウムのSHCL透過性について評価した。
【００８１】
【表３】
【００８２】
グリチルリチン酸二カリウムのSHCL透過性評価の測定は、膜透過実験装置（ビードレックス社製）を用いて以下の方法に従い実施した。表１に示すレンズＡ（SHCL）を膜透過実験装置にセットし、一方のセルIには生理食塩水（０．９w/v％塩化ナトリウム）を５ｍＬ、他方のセルIIには表３に示す各点眼剤を５ｍＬ正確に充填した。尚、各点眼剤の浸透圧はほぼ同じとなるように揃えた。次いで、２４時間後に生理食塩水側の液を１ｍＬ採取し、常法に従いHPLC法によりグリチルリチン酸二カリウムの濃度を測定し、セルIに移行したグリチルリチン酸二カリウムの量を算出した。斯くして算出されたセルIに移行したグリチルリチン酸二カリウムの量から、参考試験例２と同様の方法でグリチルリチン酸二カリウムのレンズ透過率（％）を得た後、塩酸ピリドキシンを含まない比較例４を１００とした際のレンズ透過率の相対比を求めた。
【００８３】
結果を図４に示す。図４から明らかなように、実施例１の点眼剤では、グリチルリチン酸二カリウムのレンズ透過率が、比較例２又は４の点眼剤と比較して著しく増加していることが判明した。即ち、塩酸ピリドキシン１重量部に対して１０重量部以上のグリチルリチン酸二カリウムを併用することによって、SHCLへのグリチルリチン酸二カリウムの透過性も向上することが明らかとなった。
【００８４】
総合考察
参考試験例１―２に示すように、塩酸ピリドキシン及びグリチルリチン酸二カリウムは、双方ともSHCLに対する透過性は特異的に著しく悪かった。これに対して、試験例１−２に示すように、これらの双方の成分を特定の比率で併用することによって、塩酸ピリドキシンの飛躍的なＳＨＣＬ透過性向上が認められ、またグリチルリチン酸二カリウムについてもSHCLの透過性の向上が認められることが明らかとなった。このように、SHCLに対する透過性が低い成分同士を併用することによって、各成分のSHCLの透過性を向上させるという知見は、従来技術からは全く予測すらできない意外なものであった。
【００８５】
製剤例
表４に記載の処方で、SHCL用点眼剤（実施例２−１３）が調製される。
【００８６】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させることができる、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に関する。また、本発明は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させる方法、並びに、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させる作用を点眼剤に付与する方法に関する。更に、本発明は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させるための剤に関する。そして更に、本発明は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させる透過性向上物質をスクリーニングする方法に関する。また、本発明は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対するグリチルリチン酸及び／又はその塩の透過性を向上させる透過性向上物質をスクリーニングする方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、コンタクトレンズ（CL）の装用者が増えており、中でもソフトコンタクトレンズ（SCL）の装用者が増えている。一般的に、SCLを装用した場合には、大気からの酸素供給量が低下し、その結果として角膜上皮細胞の分裂抑制や角膜肥厚につながる場合があることが指摘されている。そのため、より高い酸素透過性を有するSCLの開発が進められてきた。
【０００３】
シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、そのような背景の下、高酸素透過性を有するSCLとして近年開発されてきたものである。シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、ハイドロゲルにシリコーンを配合することにより、従来のハイドロゲルコンタクトレンズの数倍の酸素透過性を実現する。従って、SCLの弱点である酸素供給不足を改善することができ、酸素不足に伴う角膜に対する悪影響を大幅に抑制できるものとして、大きく期待されている。
【０００４】
また、SCLは一般にハードコンタクトレンズに比べて大きく、その装用中には角膜表面がほぼ全面的に覆われた状態となる。そして、SCL装用中には、SCLと角膜表面の間から涙液の流入及び流出（即ち、ポンプ作用による涙液交換）は殆ど行われず、SCL下の涙液交換はSCLを介した涙液の透過に依存していることが分かっている（非特許文献１−２参照）。このようにSCL下の涙液交換の殆どは、SCLを介した涙液の透過により行われるため、SCL装用者の眼に対して適用される点眼剤は、配合される薬理成分のSCLへの透過性を十分に高めておくことが求められる。
【０００５】
そのため、SCL装用者の眼に対して適用される点眼剤については、SCLの種類に応じて、安全性等の影響のみならず、薬理活性成分のSCLへの透過性をも十分に考慮して設計することが不可欠である。特に、SCLは素材が種々異なるため、SCL装用者の眼に適用される点眼剤は、適用されるSCLの性質に応じて製剤設計を行うことが肝要である。
【０００６】
一方、ピリドキシン及び／又はその塩は、アミノ酸の代謝や神経伝達物質の合成に関与しており、角膜細胞の新陳代謝の促進等により疲れ目や眼精疲労に対する改善作用があることが分かっている。このようなピリドキシン及び／又はその塩の薬理活性は、角膜に直接働きかけることによって有効に発揮されることが知られている。しかしながら、これまでに、ピリドキシン及び／又はその塩について、SCLに対する透過性は明らかにされておらず、ましてやシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する透過性については推認すらできないのが現状であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】日本コンタクトレンズ学会誌、第39巻、111〜115、1997
【非特許文献２】日本コンタクトレンズ学会誌、第44巻、34-37、2002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者は、各種SCLに対してピリドキシン及び／又はその塩を適用した場合の影響について種々の検討を行っていたところ、全く予想していなかったことに、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（以下、SHCLと略記する）では、他のSCLと比較してこれらの成分のレンズ透過量が著しく少ないという全く新しい知見を得た。ピリドキシン及び／又はその塩は、その薬理作用を発揮させるためには角膜への到達が重要となるが、このようにレンズ透過量が極めて少ないと、SHCL装用中の眼に対しピリドキシン及び／又はその塩を含有する点眼剤を適用しても十分な量が角膜に供給されず、満足な効果が得られない虞がある。
【０００９】
そこで、SHCL装用中に点眼された場合に、SHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性が向上しており、ピリドキシン及び／又はその塩の角膜到達量を増加できるSHCL用点眼剤の開発が求められている。
【００１０】
また、本発明者は、別途予備的に、グリチルリチン酸及び／又はその塩についても各種SCLに対する影響を検討したところ、ピリドキシン及び／又はその塩と同様に、グリチルリチン酸及び／又はその塩はSHCLに対するレンズ透過量が著しく少ないという全く新たな知見についても得た。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、驚くべきことに、ピリドキシン及び／又はその塩と共に、グリチルリチン酸及び／又はその塩を所定の比率で組み合わせて用いると、ピリドキシン及び／又はその塩のSHCLに対する透過量を著しく増加できることを見出した。更に、本発明者は、ピリドキシン及び／又はその塩と共に、グリチルリチン酸及び／又はその塩を所定の比率で組み合わせて用いると、グリチルリチン酸及び／又はその塩のSHCLに対する透過量についても増加できるという全く意外な知見を得た。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。
【００１２】
即ち、本発明は下記に掲げるSHCL用点眼剤を提供する。
項1-1．(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有し、該(A)成分の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上であることを特徴とする、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項1-2．(A)成分として、塩酸ピリドキシンを含む、項1-1に記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項1-3．(B)成分として、グリチルリチン酸二カリウムを含む、項1-1又は1-2に記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項1-4．(A)成分の配合量が０．０００４〜０．１w/v％である、項1-1乃至1-3のいずれかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項1-5．(B)成分の配合量が０．００５〜１w/v％である、項1-1乃至1-4のいずれかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項1-6．シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズが非イオン性である、項1-1乃至1-5のいずれかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
【００１３】
また、本発明は、下記に掲げるSHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性向上方法、並びにSHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させる作用を点眼剤に付与する方法を提供する。
項２．(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを、該(A)成分の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上となる比率で併用することを特徴とする、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの該(A)成分の透過性を向上させる方法。
項３．(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有するシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を、該(A)成分の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上となる比率で配合することを特徴とする、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの該(A)成分の透過性を向上させる作用を該点眼剤に付与する方法。
【００１４】
また、本発明は、下記に掲げるSHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性向上剤を提供する。
項４． (B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上を充足するように使用される、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの該(A)成分の透過性を向上させるための剤。
【００１５】
更に、本発明は、下記に掲げる透過性向上物質のスクリーニング方法を提供する。
項５．シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する、ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のピリドキシン類の透過性を向上させる透過性向上物質のスクリーニング方法であって、
(a-1)ピリドキシン類を含むコントロール溶液、並びにピリドキシン類と被験物質とを含む被験溶液を、試験溶液として各々調製する工程、
(b-1)上記試験溶液を各々、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの片側面のみに所定時間接触させ、該レンズの上記試験溶液を接触させていない他方の片側面から滲出したピリドキシン類の量を測定することにより、各試験溶液のピリドキシン類の透過量を求める工程、並びに
(c-1)上記工程(b-1)において測定されたピリドキシン類の透過量が、コントロール溶液よりも多い被験溶液を選び、該被験溶液に含まれる被験物質を上記透過性向上物質として選択する工程、
を含むスクリーニング方法。
項６．シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する、グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のグリチルリチン酸類の透過性を向上させる透過性向上物質のスクリーニング方法であって、
(a-2) グリチルリチン酸類を含むコントロール溶液、並びにグリチルリチン酸類と被験物質とを含む被験溶液を、試験溶液として各々調製する工程、
(b-2)上記試験溶液を各々、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの片側面のみに所定時間接触させ、該レンズの上記試験溶液を接触させていない他方の片側面から滲出したグリチルリチン酸類の量を測定することにより、各試験溶液のグリチルリチン酸類の透過量を求める工程、並びに
(c-2)上記工程(b-2)において測定されたグリチルリチン酸類の透過量が、コントロール溶液よりも多い被験溶液を選び、該被験溶液に含まれる被験物質を上記透過性向上物質として選択する工程、
を含むスクリーニング方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のSHCL用点眼剤は、SHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性が顕著に向上している。それ故、本発明のSHCL用点眼剤によれば、SHCL装用中に点眼しても、ピリドキシン及び／又はその塩の成分を十分に角膜に到達させることができ、ひいては疲れ目や眼精疲労の改善等の薬効を有効に発揮させることが可能になる。
【００１７】
更に、本発明のSHCL用点眼剤によれば、SHCLへの透過性が低いグリチルリチン酸及び／又はその塩についても、SHCLへの透過性が向上しているので、SHCL装用中に点眼しても角膜における炎症症状やアレルギー症状の治療乃至予防効果を有効に奏させることが可能である。
【００１８】
更に、本発明のスクリーニング方法は、SHCLへの、ピリドキシン及び／又はその塩、或いはグリチルリチン酸及び／又はその塩の透過性を向上させ得る透過性向上物質の取得を可能にするので、SHCLへのこれらの成分の透過性が向上されており、SHCL装用中に使用しても、それらの成分の薬効を十分に発揮させ得るSHCL用の点眼剤の開発に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】参考試験例１において、塩酸ピリドキシンのSCLへの透過性を評価した結果を示す図である。
【図２】試験例１において、点眼剤（実施例１及び比較例１−３）の塩酸ピリドキシンのSHCLへの透過性を評価した結果を示す図である。
【図３】参考試験例２において、グリチルリチン酸二カリウムのSCLへの透過性を評価した結果を示す図である。
【図４】試験例２において、点眼剤（実施例１、並びに比較例２及び４）のグリチルリチン酸二カリウムのSHCLへの透過性を評価した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
(I) SHCL用点眼剤
本発明のSHCL用点眼剤は、ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に(A)成分と表記することもある）を含有する。
【００２１】
ピリドキシンは、5-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-3,4-ジメタノールとも称される化合物である。ピリドキシン及びその塩は、水溶性ビタミンであるビタミンＢ６として公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
【００２２】
本発明で使用される上記(A)成分の内、ピリドキシンの塩については、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは無機酸塩及び／又は有機酸塩、より好ましくは無機酸塩、更に好ましくは塩酸塩及び／又はリン酸塩、特に好ましくは塩酸塩が挙げられる。これらのピリドキシンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２３】
本発明のSHCL用点眼剤には、(A)成分として、ピリドキシン及びその塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２４】
これらのピリドキシン及びその塩の中でも、SHCLへの上記(A)成分自体の透過性の向上効果を一層顕著に奏させるとの観点から、好ましくはピリドキシン、及びその無機酸塩、より好ましくはピリドキシン、ピリドキシン塩酸塩、及びピリドキシンリン酸塩、更に好ましくはピリドキシン塩酸塩、及びピリドキシンリン酸塩、特に好ましくはピリドキシン塩酸塩（塩酸ピリドキシン）が挙げられる。また、これらの(A)成分を使用すれば、SHCLへのグリチルリチン酸及び／又はその塩の透過性を一層顕著に向上させるという付加的な利点も獲得し得る。
【００２５】
更に、本発明のSHCL用点眼剤は、上記(A)成分に加えて、グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に「(B)成分」と表記することもある）を含有する。
【００２６】
グリチルリチン酸は、20β-カルボキシ-11-オキソ-30-ノルオレアナ-12-エン-3β-イル-2-O-β-D-グルコピラヌロノシル-α-D-グルコピラノシドウロン酸とも称される公知化合物である。グリチルリチン酸及びその塩は、抗炎症剤又は抗アレルギー剤として公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
【００２７】
本発明で使用される上記(B)成分の内、グリチルリチン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。このような塩として、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは無機塩基との塩、更に好ましくは、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。より具体的には、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム等のアルカリ金属との塩；グリチルリチン酸モノアンモニウム等のアンモニウム塩等が例示される。これらの中でも、好ましくはアルカリ金属との塩、更に好ましくはグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。これらのグリチルリチン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２８】
本発明のSHCL用点眼剤には、(B)成分として、グリチルリチン酸及びその塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２９】
これらのグリチルリチン酸及びその塩の中でも、SHCLへの上記(A)成分の透過性の向上効果を一層顕著に奏させるとの観点から、好ましくはグリチルリチン酸、及びそのアルカリ金属との塩、更に好ましくはグリチルリチン酸、及びそのカリウム塩、特に好ましくはグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。また、これらの(B)成分を使用すれば、SHCLへの(B)成分自体の透過性を一層顕著に向上させるという付加的な利点も獲得し得る。
【００３０】
本発明のSHCL用点眼剤では、上記(A)成分の総量１重量部に対して上記(B)成分の総量が１０重量部以上となる比率を充足するように、上記(A)及び(B)成分を含有する。このような比率を充足することによって、SHCLへの上記(A)成分の透過性を向上させることが可能になる。SHCLへの上記(A)成分の透過性をより一層向上させるとの観点から、上記(A)成分の総量１重量部に対する上記(B)成分の総量の比率は、好ましくは１１重量部以上、更に好ましくは１２重量部以上であることが望ましい。また、SHCLへの上記(A)成分の透過性の顕著な向上を有効に獲得するとの観点から、上記(A)成分の総量１重量部に対する上記(B)成分の総量の比率は、通常２５重量部以下、好ましくは１５重量部以下、更に好ましくは１３重量部以下であることが望ましい。かかる上記(A)と(B)成分との比率を充足することによって、SHCLへの上記(B)成分の透過性をも向上させることが可能になる。上記(A)と(B)成分との比率として、最も好ましくは、上記(A)成分の総量１重量部当たり上記(B)成分の総量が１２．５重量部が例示される。
【００３１】
また、本発明のSHCL用点眼剤において、上記(A)及び(B)成分の配合量については、前述する比率を満たす範囲内であれば特に制限されず、該(A)及び(B)成分の種類、他の配合成分の種類等に応じて適宜設定されるが、一例として、該点眼剤の総量に対して、該(A)成分の配合量が０．０００４〜０．１w/v％、好ましくは０．００４〜０．０７w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．０５w/v％；該(B)成分の配合量が０．００５〜１w/v％、好ましくは０．０５〜０．７w/v％、更に好ましくは０．１２５〜０．５w/v％が例示される。
【００３２】
本発明のSHCL用点眼剤は、更に緩衝剤を含有していてもよい。本発明のSHCL用点眼剤に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、及びクエン酸緩衝剤であり、より好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、及びリン酸緩衝剤であり、特に好ましい緩衝剤はホウ酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等)、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）、アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤の中でも、リン酸緩衝剤及びホウ酸緩衝剤、特にホウ酸緩衝剤は、より確実に本発明の効果を奏させることが期待されるため、本発明のSHCL用点眼剤に好適に使用される。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３３】
本発明のSHCL用点眼剤に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該点眼剤の総量に対して、該緩衝剤が総量で０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．１〜５w/v％、更に好ましくは０．５〜２w/v％となる割合が例示される。
【００３４】
本発明のSHCL用点眼剤には、更に界面活性剤を含有していてもよい。本発明のSHCL用点眼剤に配合可能な界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００３５】
本発明のSHCL用点眼剤に配合可能な非イオン性界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)、等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類；ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロクサマー403、ポロクサマー237、ポロクサマー124等のPOE・POPブロックコポリマー類； POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油類；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、POEはポリオキシエチレン、POPはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。また、本発明のSHCL用点眼剤に配合可能な両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン及びその塩（塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等）等が例示される。また、本発明のSHCL用点眼剤に配合可能な陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第４級アンモニウム塩型の陽イオン性界面活性剤；クロルヘキシジン塩（グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン等）、ポリヘキサメチレンビグアニド塩（塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド等）等のアミン塩型の陽イオン性界面活性剤等が例示される。また、本発明のSHCL用点眼剤に配合可能な陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、αオレフィンスルホン酸等が例示される。
【００３６】
本発明のSHCL用点眼剤において、上記界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３７】
上記の界面活性剤の中でも、好ましくは非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤；より好ましくは非イオン性界面活性剤；更に好ましくはPOEソルビタン脂肪酸エステル類、POE硬化ヒマシ油類、POE-POPブロックコポリマー類；特に好ましくはポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、POE-POPブロックコポリマー類；最も好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、POE-POPブロックコポリマー類が用いられる。
【００３８】
本発明のSHCL用点眼剤に界面活性剤を配合する場合、該界面活性剤の配合割合については、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて適宜設定できる。界面活性剤の配合割合の一例として、SHCL用点眼剤の総量に対して、該界面活性剤が総量で、０．００１〜１．０w/v％、好ましくは０．００５〜０．５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．３w/v％が例示される。
【００３９】
本発明のSHCL用点眼剤は、更に等張化剤を含有していてもよい。本発明のSHCL用点眼剤に配合できる等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる等張化剤の具体例として、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。これらの等張化剤の中でも、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、及び塩化マグネシウム、特に塩化ナトリウムは、より確実に本発明の効果を奏させることが期待されるため、本発明のSHCL用点眼剤に好適に使用される。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００４０】
本発明のSHCL用点眼剤に等張化剤を配合する場合、該等張化剤の配合割合については、使用する等張化剤の種類等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該点眼剤の総量に対して、該等張化剤が総量で０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．０５〜５w/v％、更に好ましくは０．１〜２w/v％となる割合が例示される。
【００４１】
本発明のSHCL用点眼剤のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明のSHCL用点眼剤のｐＨの一例として、４．０〜９．５、好ましくは５．０〜８．５、更に好ましくは５．５〜８．０となる範囲が挙げられる。
【００４２】
また、本発明のSHCL用点眼剤の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明のSHCL用点眼剤の浸透圧比の一例として、好ましくは０．７〜５．０、更に好ましくは０．９〜３．０、特に好ましくは１．０〜２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方に基づき0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500〜650℃で40〜50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に100ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。
【００４３】
本発明のSHCL用点眼剤は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有してもよい。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。具体的には、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
抗ヒスタミン剤：例えば、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等。
充血除去剤：テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等。
殺菌剤：例えば、セチルピリジニウム、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド等。
ビタミン類：フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類：アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等。
消炎剤：例えば、プラノプロフェン、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸、グアイアズレン、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、甘草等。
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、紫根、セイヨウトチノキ、及びこれらの塩等。
【００４４】
また、本発明のSHCL用点眼剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００５（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
キレート剤：エチレンジアミン二酢酸(EDDA)、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸、EDTA）、N-(2-ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）等。
香料又は清涼化剤：メントール、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよく、また精油（ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等）として配合してもよい。
【００４５】
本発明のSHCL用点眼剤は、例えば、精製水、生理食塩水等の水性担体等に、所定量の上記(A)及び(B)成分、必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように添加し、常法に準じて調製される。
【００４６】
本発明のSHCL用点眼剤において、適用対象となるSHCLの種類については特に制限されず、現在市販されている、或いは将来市販される全てのSHCLを適用対象にできる。とりわけ、本発明のSHCL用点眼剤は、非イオン性のSHCLに対する上記(A)及び(B)成分の透過性の向上を特に有効に獲得し得るので、本発明のSHCL用点眼剤の適用対象として非イオン性のSHCLが好適である。ここで非イオン性とは、当業者が通常理解するように、米国FDA（米国食品医薬品局）基準に則り、コンタクトレンズ素材中のイオン性成分含有率が1mol%未満であることをいう。また、適用対象となるSHCLの含水率についても特に制限されず、例えば、９０%以下、好ましくは６０%以下、更に好ましくは５０%以下が挙げられる。なお、SHCLはハイドロゲル素材を含むものであるため、少なくとも０％より多い水分を含む。
【００４７】
また、非イオン性SHCLでは、含水率が低くなるにつれて、上記(A)及び(B)成分の透過性が低くなる傾向がある。本発明のSHCL用点眼剤によれば、このように透過性が低いSHCLに対しても、上記(A)及び(B)成分の透過性を有効に改善することができる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明のSHCL用点眼剤の好適な適用対象の一例として、含水率が低く５０％以下の非イオン性SHCLが挙げられる。
【００４８】
ここでSHCLの含水率とは、SHCL中の水の割合を示し、具体的には以下の計算式により求められる。
【００４９】
含水率（%）=（含水した水の重量／含水状態のSHCLの重量）×100
かかる含水率は、ISO18369-4:2006の記載に従って重量測定方法により測定され得る。
【００５０】
本発明のSHCL用点眼剤は、SHCLを装着中の眼に直接点すことができる。
【００５１】
本発明のSHCL用点眼剤は、角膜へのピリドキシン及び／又はその塩の到達量を増加できるので、角膜細胞の新陳代謝の効果的な促進等により、疲れ目や眼精疲労の軽減作用を発揮できる。従って、本発明のSHCL用点眼剤は疲れ目や眼精疲労の予防、改善又は軽減剤として、とりわけ、SHCL装用により誘発される疲れ目や眼精疲労（例えば、過矯正度数のSHCLを使用した場合や、SHCLを装用したまま長時間にわたりパソコンなどの近見作業をした場合等に生じる目の疲れや眼精疲労等の改善剤）として有用である。更に、本発明のSHCL用点眼剤は、上記(B)成分に基づいて抗炎症作用や抗アレルギー作用をも発揮できるので、角膜における炎症症状やアレルギー症状の予防乃至緩和剤（例えば、角膜炎や角結膜炎の予防乃至緩和剤）としても有用である。特にドライアイ（乾性角結膜炎）患者では、結膜炎よりも角膜炎が先行して生じやすいことが知られている。また、ドライアイはコンタクトレンズの装用などにより誘発され易いことも知られている。従って、本発明のSHCL用点眼剤は、目が乾く症状を有する者の角膜における炎症症状を効果的に予防乃至緩和するために、特にSHCLの装用により誘発された角膜における炎症症状を効果的に予防乃至緩和するために好適に用いられ得る。
【００５２】
(II) SHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性の向上方法、並びにSHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させる作用を点眼剤に付与する方法
前述するように、SHCLへの上記(A)成分の透過性を、上記(B)成分を特定の比率で使用することによって向上させることができる。
【００５３】
従って、本発明は、更に別の観点から、(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを、該(A)成分の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上となる比率で併用することを特徴とする、SHCLへの該(A)成分の透過性を向上させる方法を提供する。また、本発明は、(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有するSHCL用点眼剤に、(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を、該(A)成分の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上となる比率で配合することを特徴とする、SHCLへの該(A)成分の透過性を向上させる作用を該点眼剤に付与する方法をも提供する。
【００５４】
当該方法において、使用する(A)及び(B)成分の種類、これらの比率、これらの配合量、その他に配合される成分の種類や配合量、SHCL用点眼剤の適用対象となるSHCLの種類等については、前記「(I)SHCL用点眼剤」と同様である。
【００５５】
(III) SHCLへのピリドキシン及び/又はその塩の透過性を向上させるための剤
前述するように、SHCLへの上記(A)成分の透過性を、上記(B)成分を特定の比率を充足するようにして使用することによって向上させることができる。
【００５６】
従って、本発明は、更に別の観点から、(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上を充足するように使用される、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの該(A)成分の透過性を向上させるための剤を提供する。
【００５７】
該剤において、有効成分である(B)成分の種類、(A)成分に対する(B)成分の使用割合、適用対象となるSHCL、SHCLへの透過性の対象となる(A)成分の種類等については、前記「(I)SHCL用点眼剤」と同様である。
【００５８】
(IV)SHCLに対するピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させる物質のスクリーニング方法
また、前述するように、本発明者によって、上記(A)成分がSHCLへの透過性が著しく低いという新たな知見が得られている。そこで、更に、本発明は、SHCLに対するピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のピリドキシン類の透過性を向上させる透過性向上物質をスクリーニングする方法をも提供する。具体的には、本スクリーニング方法は、下記(a-1)〜(c-1)工程を包含する方法である。
(a-1)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のピリドキシン類を含むコントロール溶液、並びにピリドキシン類と被験物質とを含む被験溶液を、試験溶液として各々調製する工程、
(b-1)上記試験溶液を各々、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの片側面のみに所定時間接触させ、該レンズの上記試験溶液を接触させていない他方の片側面から滲出したピリドキシン類の量を測定することにより、各試験溶液のピリドキシン類の透過量を求める工程、並びに
(c-1)上記工程(b-1)において測定されたピリドキシン類の透過量が、コントロール溶液よりも多い被験溶液を選び、該被験溶液に含まれる被験物質を上記透過性向上物質として選択する工程。
【００５９】
本スクリーニング方法において、被験物質とは、スクリーニングに供される上記透過性向上物質の候補物質である。また、候補物質は、SHCL用点眼剤に配合できるように、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであることが望ましい。
【００６０】
上記(a-1)工程において、被験溶液は、水や緩衝液等の水性担体にピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のピリドキシン類を例えば０．０１〜０．５w/v％となるように添加し、更に被験物質を適当量添加することにより調製される。ここで、被験物質は段階的に希釈しておき、複数の濃度の被験物質を含む被験溶液を調製しておくことが望ましい。また、ピリドキシン類を含有するコントロール溶液は、被験物質を添加しないこと以外は、被験溶液と同組成とすることが望ましい。斯くして調製した被験溶液及びコントロール溶液を試験溶液として用いて、次の(b-1)工程に供する。
【００６１】
上記(b-1)工程は、溶液を収容可能な２つの区画（セル）を有し且つこれらの２つの区画はSHCLを介して隔てられている装置等を用いて実施することができる。このような装置としては、例えばビードレックス社製の膜透過実験装置が使用できる。具体的には、上記装置の一方の区画に上記試験溶液（コントロール溶液又は被験溶液）を充填し、更に他方の区画には何も充填しないか、或いは好ましくはピリドキシン類を含まない溶液（以下、ブランク溶液と表記する）等を充填して、所定時間（例えば４〜４８時間程度）経過後に、SHCLを介して上記他方の区画（ブランク溶液を充填した場合には、該ブランク溶液）側に移行したピリドキシン類の量を定量する。斯くして定量されるピリドキシン類の量が、上記(b-1)工程で求められるピリドキシン類の透過量である。なお、上記ブランク溶液は、充填される試験溶液（コントロール溶液又は被験溶液）と浸透圧が同等であることが望ましい。
【００６２】
また、上記透過性向上物質の選択に関する工程(c-1)において、SHCLへのピリドキシン類の透過性を向上させる作用が強い透過性向上物質を選択するには、(b-1)工程において求められたピリドキシン類の透過量がコントロール溶液よりも多い被験溶液を選べばよい。
【００６３】
本スクリーニング方法により得られる透過性向上物質は、SHCLへのピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させることを目的として、ピリドキシン及び/又はその塩を含むSHCL用点眼剤に配合することができる。
【００６４】
(V)SHCLに対するグリチルリチン酸及び／又はその塩の透過性を向上させる物質のスクリーニング方法
また、前述するように、本発明者によって、上記(B)成分がSHCLへの透過性が著しく低いという新たな知見が得られている。そこで、更に、本発明は、SHCLに対するグリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のグリチルリチン酸類の透過性を向上させる透過性向上物質をスクリーニングする方法をも提供する。具体的には、本スクリーニング方法は、下記(a-2)〜(c-2)工程を包含する方法である。
(a-2)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のグリチルリチン酸類を含むコントロール溶液、並びにグリチルリチン酸類と被験物質とを含む被験溶液を、試験溶液として各々調製する工程、
(b-2)上記試験溶液を各々、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの片側面のみに所定時間接触させ、該レンズの上記試験溶液を接触させていない他方の片側面から滲出したグリチルリチン酸類の量を測定することにより、各試験溶液のグリチルリチン酸類の透過量を求める工程、並びに
(c-2)上記工程(b-2)において測定されたグリチルリチン酸類の透過量が、コントロール溶液よりも多い被験溶液を選び、該被験溶液に含まれる被験物質を上記透過性向上物質として選択する工程。
【００６５】
本スクリーニング方法は、具体的には、上記「(VI)SHCLに対するピリドキシン及び／又はその塩の透過性を向上させる物質のスクリーニング方法」において、ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のピリドキシン類を、グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のグリチルリチン酸類に変える以外は実質的に同様にして実施される。
【００６６】
本スクリーニング方法により得られる透過性向上物質は、SHCLへのグリチルリチン酸及び／又はその塩の透過性を向上させることを目的として、グリチルリチン酸及び/又はその塩を含むSHCL用点眼剤に配合することができる。
【実施例】
【００６７】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
参考試験例１：塩酸ピリドキシンのＳＣＬ透過性の比較評価
表１で示されるSCLを用いて、塩酸ピリドキシンのレンズ透過性について評価した。
【００６８】
【表１】
【００６９】
塩酸ピリドキシンのSCL透過性評価の測定は、膜透過実験装置（ビードレックス社製）を用いて以下の方法に従い実施した。表１に示す各ソフトコンタクトレンズを膜透過実験装置にセットし、一方のセルIには生理食塩水（０．９w/v％塩化ナトリウム）を５ｍｌ、他方のセルIIには０．１w/v％塩酸ピリドキシン含有溶液（ホウ酸０．５w/v％、ホウ砂 適量、塩化ナトリウム０．６w/v％；ｐＨ７．５）を５ｍｌ充填した。次いで、２４時間後に生理食塩水側の液を１ｍｌ採取し、常法に従いHPLC法にて塩酸ピリドキシンの濃度を測定し、セルIに移行した塩酸ピリドキシンの量を算出した。斯くして算出されたセルIに移行した塩酸ピリドキシンの量から、塩酸ピリドキシンのレンズ透過率を下式に従って算出した。
【００７０】
【数１】
【００７１】
結果を図１に示す。図１から明らかなように、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＡ及びＢでは、ハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＣと比較して、著しく塩酸ピリドキシンのレンズ透過性が悪いことが判明した。
【００７２】
試験例１：塩酸ピリドキシンのレンズ透過試験１：
表２に示す点眼剤（実施例１及び比較例１〜３）を用いて、塩酸ピリドキシンのSHCL透過性について評価した。
【００７３】
【表２】
【００７４】
塩酸ピリドキシンのSHCL透過性評価の測定は、膜透過実験装置（ビードレックス社製）を用いて以下の方法に従い実施した。表１に示すレンズA（SHCL）を膜透過実験装置にセットし、一方のセルIには生理食塩水（０．９w/v％塩化ナトリウム）を５ｍＬ、他方のセルIIには表２に示す各点眼剤を５ｍＬ正確に充填した。尚、各点眼剤の浸透圧はほぼ同じとなるように揃えた。次いで、２４時間後に生理食塩水側の液を１ｍＬ採取し、常法に従いHPLC法により塩酸ピリドキシンの濃度を測定し、セルIに移行した塩酸ピリドキシンの量を算出した。斯くして算出されたセルIに移行した塩酸ピリドキシンの量から、参考試験例１と同様の方法で塩酸ピリドキシンのレンズ透過率（％）を算出した。各実施例及び比較例で算出されたレンズ透過率を基に、塩酸ピリドキシンが同一濃度であり且つグリチルリチン酸二カリウムを含まない群（即ち、比較例１及び比較例３）におけるレンズ透過率を各々１００とした場合のレンズ透過率の相対比を求めた。
【００７５】
結果を図２に示す。図２に示されるように、塩酸ピリドキシン１重量部に対してグリチルリチン酸二カリウムを２．５重量部しか併用しない比較例２の点眼剤では、比較例３の点眼剤と比べ、塩酸ピリドキシンのレンズ透過性の増加は認められなかった。一方、塩酸ピリドキシン１重量部に対して１０重量部以上のグリチルリチン酸二カリウムを含有する実施例１の点眼剤では、比較例１の点眼剤に比べて、塩酸ピリドキシンのレンズ透過率が１２０％近くまで著しく増加することが明らかとなった。以上の結果より、塩酸ピリドキシンに一定以上の配合比でグリチルリチン酸二カリウムを併用することにより、SHCLへの塩酸ピリドキシンの透過性が著しく向上することが明らかとなった。
【００７６】
参考試験例２：グリチルリチン酸二カリウムのＳＣＬ透過性の比較評価
表１で示されるSCL（レンズＡ〜Ｃ）を用いて、グリチルリチン酸二カリウムのレンズ透過性についても、別途予備的に評価した。
【００７７】
グリチルリチン酸二カリウムのSCL透過性評価の測定は、膜透過実験装置（ビードレックス社製）を用いて以下の方法に従い実施した。表１に示す各ソフトコンタクトレンズを膜透過実験装置にセットし、一方のセルIには生理食塩水（０．９w/v％塩化ナトリウム）を５ｍｌ、他方のセルIIには０．２５w/v％グリチルリチン酸二カリウム（ホウ酸０．５w/v％、ホウ砂 適量、塩化ナトリウム０．６w/v％：ｐＨ７．５）を５ｍｌ充填した。次いで、２４時間後に生理食塩水側の液を１ｍｌ採取し、常法に従いHPLC法にてグリチルリチン酸二カリウムの濃度を測定し、セルIに移行したグリチルリチン酸二カリウムの量を算出した。斯くして算出されたセルIに移行したグリチルリチン酸二カリウムの量から、グリチルリチン酸二カリウムのレンズ透過率を下式に従って算出した。
【００７８】
【数２】
【００７９】
結果を図３に示す。図３から明らかなように、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＡ及びＢでは、ハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＣと比較して、著しくグリチルリチン酸二カリウムのレンズ透過性が悪いことが判明した。
【００８０】
試験例２：グリチルリチン酸二カリウムのレンズ透過試験
表３に示す点眼剤（実施例１、並びに比較例２及び４）を用いて、グリチルリチン酸二カリウムのSHCL透過性について評価した。
【００８１】
【表３】
【００８２】
グリチルリチン酸二カリウムのSHCL透過性評価の測定は、膜透過実験装置（ビードレックス社製）を用いて以下の方法に従い実施した。表１に示すレンズＡ（SHCL）を膜透過実験装置にセットし、一方のセルIには生理食塩水（０．９w/v％塩化ナトリウム）を５ｍＬ、他方のセルIIには表３に示す各点眼剤を５ｍＬ正確に充填した。尚、各点眼剤の浸透圧はほぼ同じとなるように揃えた。次いで、２４時間後に生理食塩水側の液を１ｍＬ採取し、常法に従いHPLC法によりグリチルリチン酸二カリウムの濃度を測定し、セルIに移行したグリチルリチン酸二カリウムの量を算出した。斯くして算出されたセルIに移行したグリチルリチン酸二カリウムの量から、参考試験例２と同様の方法でグリチルリチン酸二カリウムのレンズ透過率（％）を得た後、塩酸ピリドキシンを含まない比較例４を１００とした際のレンズ透過率の相対比を求めた。
【００８３】
結果を図４に示す。図４から明らかなように、実施例１の点眼剤では、グリチルリチン酸二カリウムのレンズ透過率が、比較例２又は４の点眼剤と比較して著しく増加していることが判明した。即ち、塩酸ピリドキシン１重量部に対して１０重量部以上のグリチルリチン酸二カリウムを併用することによって、SHCLへのグリチルリチン酸二カリウムの透過性も向上することが明らかとなった。
【００８４】
総合考察
参考試験例１―２に示すように、塩酸ピリドキシン及びグリチルリチン酸二カリウムは、双方ともSHCLに対する透過性は特異的に著しく悪かった。これに対して、試験例１−２に示すように、これらの双方の成分を特定の比率で併用することによって、塩酸ピリドキシンの飛躍的なＳＨＣＬ透過性向上が認められ、またグリチルリチン酸二カリウムについてもSHCLの透過性の向上が認められることが明らかとなった。このように、SHCLに対する透過性が低い成分同士を併用することによって、各成分のSHCLの透過性を向上させるという知見は、従来技術からは全く予測すらできない意外なものであった。
【００８５】
製剤例
表４に記載の処方で、SHCL用点眼剤（実施例２−１３）が調製される。
【００８６】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有し、該(A)成分の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上であることを特徴とする、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
【請求項２】
(A)成分として、塩酸ピリドキシンを含む、請求項１に記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
【請求項３】
(B)成分として、グリチルリチン酸二カリウムを含む、請求項１又は２に記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
【請求項４】
シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する、ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のピリドキシン類の透過性を向上させる透過性向上物質のスクリーニング方法であって、
(a-1)ピリドキシン類を含むコントロール溶液、並びにピリドキシン類と被験物質とを含む被験溶液を、試験溶液として各々調製する工程、
(b-1)上記試験溶液を各々、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの片側面のみに所定時間接触させ、該レンズの上記試験溶液を接触させていない他方の片側面から滲出したピリドキシン類の量を測定することにより、各試験溶液のピリドキシン類の透過量を求める工程、並びに
(c-1)上記工程(b-1)において測定されたピリドキシン類の透過量が、コントロール溶液よりも多い被験溶液を選び、該被験溶液に含まれる被験物質を上記透過性向上物質として選択する工程、
を含むスクリーニング方法。
【請求項５】
シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する、グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のグリチルリチン酸類の透過性を向上させる透過性向上物質のスクリーニング方法であって、
(a-2)グリチルリチン酸類を含むコントロール溶液、並びにグリチルリチン酸類と被験物質とを含む被験溶液を、試験溶液として各々調製する工程、
(b-2)上記試験溶液を各々、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの片側面のみに所定時間接触させ、該レンズの上記試験溶液を接触させていない他方の片側面から滲出したグリチルリチン酸類の量を測定することにより、各試験溶液のグリチルリチン酸類の透過量を求める工程、並びに
(c-2)上記工程(b-2)において測定されたグリチルリチン酸類の透過量が、コントロール溶液よりも多い被験溶液を選び、該被験溶液に含まれる被験物質を上記透過性向上物質として選択する工程、
を含むスクリーニング方法。
【請求項１】
(A)ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含有し、該(A)成分の総量１重量部に対して該(B)成分の総量が１０重量部以上であることを特徴とする、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
【請求項２】
(A)成分として、塩酸ピリドキシンを含む、請求項１に記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
【請求項３】
(B)成分として、グリチルリチン酸二カリウムを含む、請求項１又は２に記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
【請求項４】
シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する、ピリドキシン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のピリドキシン類の透過性を向上させる透過性向上物質のスクリーニング方法であって、
(a-1)ピリドキシン類を含むコントロール溶液、並びにピリドキシン類と被験物質とを含む被験溶液を、試験溶液として各々調製する工程、
(b-1)上記試験溶液を各々、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの片側面のみに所定時間接触させ、該レンズの上記試験溶液を接触させていない他方の片側面から滲出したピリドキシン類の量を測定することにより、各試験溶液のピリドキシン類の透過量を求める工程、並びに
(c-1)上記工程(b-1)において測定されたピリドキシン類の透過量が、コントロール溶液よりも多い被験溶液を選び、該被験溶液に含まれる被験物質を上記透過性向上物質として選択する工程、
を含むスクリーニング方法。
【請求項５】
シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する、グリチルリチン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種のグリチルリチン酸類の透過性を向上させる透過性向上物質のスクリーニング方法であって、
(a-2)グリチルリチン酸類を含むコントロール溶液、並びにグリチルリチン酸類と被験物質とを含む被験溶液を、試験溶液として各々調製する工程、
(b-2)上記試験溶液を各々、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの片側面のみに所定時間接触させ、該レンズの上記試験溶液を接触させていない他方の片側面から滲出したグリチルリチン酸類の量を測定することにより、各試験溶液のグリチルリチン酸類の透過量を求める工程、並びに
(c-2)上記工程(b-2)において測定されたグリチルリチン酸類の透過量が、コントロール溶液よりも多い被験溶液を選び、該被験溶液に含まれる被験物質を上記透過性向上物質として選択する工程、
を含むスクリーニング方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１０−１７３９８７（Ｐ２０１０−１７３９８７Ａ）
【公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２０５８３（Ｐ２００９−２０５８３）
【出願日】平成２１年１月３０日（２００９．１．３０）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月３０日（２００９．１．３０）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
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