ジアゾ二環式ＳＭＡＣ模倣物およびその使用
本発明は、アポトーシス阻害タンパク質のインヒビターとして機能するSmacのジアゾ二環式模倣物に関する。本発明はまた、アポトーシス細胞死を誘導するためおよびアポトーシスの誘導因子に対して細胞を感作するためのこれらの模倣物の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラック：
式中、
A1およびA2は、独立して、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され、ここでVがOである場合にはA2は存在せず；
Vは、N、CHおよびOからなる群より選択され；
Wは、CHおよびNからなる群より選択され；
Xは、水素および置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群より選択され；
Yは、CONH、NHCO、C(O)O、OC(O)、1つまたは複数のCH2基がO、S、またはNR1によって置き換えられ得る(CH2)1-3、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Zは、(CR1R2)rであり；
Dは、(CR1R2)n-NR5-(CR3R4)mであり；
Jは、置換されていてもよいアルキレニルおよび(CR1R2)p-R6-(CR3R4)qからなる群より選択され；
Tは、C=O、C=S、C=NR1、S、S=O、SO2、O、NR1、CR1R2、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Uは、H、NR1R2、N(R1)COR7、OR1、SR1、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
n、m、pおよびqは、独立して、0〜5からなる群より選択され；
rは、0〜3であり；
R1、R2、R3およびR4は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R5は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよびCOR7からなる群より選択され；
R6は、O、S、NR1、CR1R2、C=O、C=SおよびC=NR1からなる群より選択され；かつ
R7は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される。
【請求項２】
下記式IIを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラック：
式中：
A1およびA2は、独立して、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され、ここでVがOである場合にはA2は存在せず；
Vは、N、CHおよびOからなる群より選択され；
Wは、CHおよびNからなる群より選択され；
Xは、置換されていてもよいC1-3アルキルであり；
Yは、CONH、C(O)O、1つまたは複数のCH2基がO、S、またはNR1によって置き換えられ得る(CH2)1-3、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Dは、(CR1R2)n-NR5-(CR3R4)mであり；
Jは、置換されていてもよいアルキレニルおよび(CR1R2)p-R6-(CR3R4)qからなる群より選択され；
Tは、C=O、C=S、C=NR1、S、O、NR1、CR1R2、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Uは、H、NR1R2、OR1、SR1、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
n、m、pおよびqは、独立して、0〜5より選択され；
R1、R2、R3およびR4は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R5は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよびCOR7からなる群より選択され；
R6は、O、S、NR1、CR1R2、C=O、C=SおよびC=NR1からなる群より選択され；
R7は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
但し、任意の置換基は、カルボン酸、1つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル、またはアリール基で置換されていてもよいアリールを含まず、置換されていてもよいヘテロ環式基はオキソピペリジニルを含まない。
【請求項３】
nおよびmが、n＋mが3または4となるように0〜4より独立して選択される、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
pおよびqが、p＋qが1となるように0および1より独立して選択される、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
nおよびmが、n＋mが3または4となるように0〜4より独立して選択され、かつpおよびqが、p＋qが1となるように0および1より独立して選択される、請求項2記載の化合物。
【請求項６】
TがC=Oである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
UがNR1R2である、請求項5記載の化合物。
【請求項８】
R6がCH2である、請求項5記載の化合物。
【請求項９】
YがCONHであり、WがCHであり、かつVがNである、請求項5記載の化合物。
【請求項１０】
TがC=Oであり、UがNR1R2であり、R6がCH2であり、YがCONHであり、WがCHであり、かつVがNである、請求項2記載の化合物。
【請求項１１】
下記式IIIを有する、請求項2記載の化合物：
。
【請求項１２】
下記式IVを有する、請求項1記載の化合物：
。
【請求項１３】
下記式Vを有する、請求項12記載の化合物：
。
【請求項１４】
下記式VIを有する、請求項13記載の化合物：
。
【請求項１５】
TがC=Oであり、UがNR1R2であり、かつR5がCOR7である、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
A1が置換されていてもよいアルキルであり、かつA2が水素である、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R1が、置換されていてもよい炭素環式化合物および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択される、請求項15記載の化合物。
【請求項１８】
R1が置換されていてもよいアルキルであり、ここで、任意の置換基が、1つまたは複数の低級アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヘテロアリール基で置換されていてもよいアリールであり、かつR2が水素である、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R7が置換されていてもよいアルキルである、請求項15記載の化合物。
【請求項２０】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラック：
。
【請求項２１】
以下からなる群より選択される、請求項2記載の化合物またはその遊離塩基または別のその薬学的に許容される塩：
。
【請求項２２】
下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラック：
。
【請求項２３】
請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項２４】
請求項22記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項２５】
細胞を請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞においてアポトーシスを誘導する方法。
【請求項２６】
細胞を請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞をアポトーシスの誘導因子に対して感受性にする方法。
【請求項２７】
細胞をアポトーシスの誘導因子と接触させる段階をさらに含む、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
アポトーシスの誘導因子が化学療法剤である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
アポトーシスの誘導因子が放射線である、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
アポトーシスの誘導因子が、腫瘍壊死因子（TNF）、TNF関連リガンド、またはTRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストである、請求項27記載の方法。
【請求項３１】
TNF関連リガンドが、TRAMPリガンド、Fas/CD95リガンド、TNFR-1リガンド、およびTRAILからなる群より選択される、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
TNF関連リガンドがTRAILである、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
TRIAL-R1またはTRAIL-R2のアゴニストが抗体である、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
治療有効量の請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物を動物へ投与する段階を含む、動物におけるアポトーシスの誘導に応答性である障害を治療、改善、または予防する方法。
【請求項３５】
アポトーシスの誘導因子を投与する段階をさらに含む、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
アポトーシスの誘導因子が化学療法剤である、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
アポトーシスの誘導因子が放射線である、請求項35記載の方法。
【請求項３８】
アポトーシスの誘導因子が、TNF、TNF関連リガンド、またはTRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストである、請求項35記載の方法。
【請求項３９】
TNF関連リガンドが、TRAMPリガンド、Fas/CD95リガンド、TNFR-1リガンド、およびTRAILからなる群より選択される、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
TNF関連リガンドがTRAILである、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストが抗体である、請求項38記載の方法。
【請求項４２】
アポトーシスの誘導に応答性である障害が、過剰増殖性疾患である、請求項34記載の方法。
【請求項４３】
過剰増殖性疾患が癌である、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
請求項1〜20記載の化合物をアポトーシスの誘導因子の前に投与する、請求項35記載の方法。
【請求項４５】
請求項1〜22記載の化合物をアポトーシスの誘導因子の後に投与する、請求項35記載の方法。
【請求項４６】
請求項1〜22記載の化合物をアポトーシスの誘導因子と同時に投与する、請求項35記載の方法。
【請求項４７】
治療有効量の請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物を動物へ投与する段階を含む、動物における過剰増殖性疾患を治療、改善、または予防する方法。
【請求項４８】
抗癌剤を投与する段階をさらに含む、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
抗癌剤がアポトーシスの誘導因子である、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
アポトーシスの誘導因子が化学療法剤である、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
アポトーシスの誘導因子が放射線である、請求項49記載の方法。
【請求項５２】
アポトーシスの誘導因子が、TNF、TNF関連リガンド、またはTRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストである、請求項49記載の方法。
【請求項５３】
TNF関連リガンドが、TRAMPリガンド、Fas/CD95リガンド、TNFR-1リガンド、およびTRAILからなる群より選択される、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
TNF関連リガンドがTRAILである、請求項52記載の方法。
【請求項５５】
TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストが抗体である、請求項52記載の方法。
【請求項５６】
過剰増殖性疾患が癌である、請求項47記載の方法。
【請求項５７】
請求項1〜22記載の化合物を抗癌剤の前に投与する、請求項48記載の方法。
【請求項５８】
請求項1〜22記載の化合物を抗癌剤の後に投与する、請求項48記載の方法。
【請求項５９】
請求項1〜22記載の化合物を抗癌剤と同時に投与する、請求項48記載の方法。
【請求項６０】
抗癌剤が、タキソテル、ラパチニブおよびゲムシタビンからなる群より選択される、請求項48記載の方法。
【請求項６１】
治療有効量の請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物を動物へ投与する段階を含む、その必要がある動物において血管新生を予防または阻害する方法。
【請求項６２】
動物が、黄斑変性、関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、オスラー−ウェーバー症候群、心筋血管新生、プラーク新生血管形成、毛細血管拡張症、血友病性関節症（hemophiliac joints）、血管線維腫、創傷肉芽形成、腸管癒着症、アテローム性動脈硬化症、強皮症、および肥厚性瘢痕からなる群より選択される疾患または障害を有する、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物と該化合物を動物へ投与するための使用説明書とを含む、キット。
【請求項６４】
抗癌剤をさらに含む、請求項63記載のキット。
【請求項６５】
抗癌剤がアポトーシスの誘導因子である、請求項64記載のキット。
【請求項６６】
アポトーシスの誘導因子が化学療法剤である、請求項65記載のキット。
【請求項６７】
アポトーシスの誘導因子が、TNF、TNF関連リガンド、またはTRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストである、請求項65記載のキット。
【請求項６８】
TNF関連リガンドが、TRAMPリガンド、Fas/CD95リガンド、TNFR-1リガンド、およびTRAILからなる群より選択される、請求項67記載のキット。
【請求項６９】
TNF関連リガンドがTRAILである、請求項68記載のキット。
【請求項７０】
TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストが抗体である、請求項67記載のキット。
【請求項７１】
使用説明書が、過剰増殖性疾患を有する動物へ化合物を投与するためのものである、請求項64記載のキット。
【請求項７２】
過剰増殖性疾患が癌である、請求項71記載のキット。
【請求項７３】
以下の段階を含む、下記式XIの化合物の製造方法：
式中
A1およびA2は、独立して、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され、ここでVがOである場合にはA2は存在せず；
Vは、N、CHおよびOからなる群より選択され；
Wは、CHおよびNからなる群より選択され；
Xは、水素および置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群より選択され；
Yは、CONH、NHCO、C(O)O、OC(O)、1つまたは複数のCH2基がO、S、またはNR1によって置き換えられ得る(CH2)1-3、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Zは、(CR1R2)rであり；
Tは、C=O、C=S、C=NR1、S、S=O、SO2、O、NR1、CR1R2、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Uは、H、NR1R2、N(R1)COR7、OR1、SR1、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
mは、1または2であり；
rは、0〜3であり；
R1、R2、R3およびR4は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
R7は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される；
下記式XIIの化合物
式中、A1、A2、V、W、X、Y、Z、T、Uおよびmは、式XIについて上述した意味を有する；
と、
R7CO-L
式中、
R7は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
Lは脱離基である；
とを縮合させ、式XIの化合物を形成させる段階。
【請求項７４】
VがNであり、rが0であり、WがCHであり、YがCONHであり、TがC=Oであり、かつUがNR1R2である、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
LがClおよびOHからなる群より選択される、請求項73記載の方法。
【請求項７６】
LがOHであり、かつ縮合が活性化剤の存在下で行われる、請求項75記載の方法。
【請求項７７】
以下の段階を含む、下記式XIXの化合物の製造方法：
式中、mは1または2であり、かつP1はアミン保護基である；
a）下記式XXの化合物
と、
下記式XXIの化合物
式中、P1およびP2はアミン保護基であり、かつP1はP2に等しくない；
とを縮合させ、下記式XXIIの化合物
を得る段階；
b）式XXIIのアルケンをアルデヒドへ変換し、下記式XXIIIの化合物
を得る段階；
c）式XXIIIの化合物のP2を除去し、下記式XXIVの化合物
を得る段階；および
d）式XXIVの化合物のC=N二重結合を還元し、式XIXの化合物を得る段階。
【請求項７８】
P1がtert-ブチルオキシカルボニルである、請求項77記載の方法。
【請求項７９】
P2がカルボベンジルオキシである、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
式XXIVの化合物が、C=N二重結合の還元の前に単離される、請求項77記載の方法。
【請求項８１】
還元がNaBH(OAc)3を用いて行われる、請求項80記載の方法。
【請求項１】
下記式Iを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラック：
式中、
A1およびA2は、独立して、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され、ここでVがOである場合にはA2は存在せず；
Vは、N、CHおよびOからなる群より選択され；
Wは、CHおよびNからなる群より選択され；
Xは、水素および置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群より選択され；
Yは、CONH、NHCO、C(O)O、OC(O)、1つまたは複数のCH2基がO、S、またはNR1によって置き換えられ得る(CH2)1-3、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Zは、(CR1R2)rであり；
Dは、(CR1R2)n-NR5-(CR3R4)mであり；
Jは、置換されていてもよいアルキレニルおよび(CR1R2)p-R6-(CR3R4)qからなる群より選択され；
Tは、C=O、C=S、C=NR1、S、S=O、SO2、O、NR1、CR1R2、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Uは、H、NR1R2、N(R1)COR7、OR1、SR1、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
n、m、pおよびqは、独立して、0〜5からなる群より選択され；
rは、0〜3であり；
R1、R2、R3およびR4は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R5は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよびCOR7からなる群より選択され；
R6は、O、S、NR1、CR1R2、C=O、C=SおよびC=NR1からなる群より選択され；かつ
R7は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される。
【請求項２】
下記式IIを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラック：
式中：
A1およびA2は、独立して、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され、ここでVがOである場合にはA2は存在せず；
Vは、N、CHおよびOからなる群より選択され；
Wは、CHおよびNからなる群より選択され；
Xは、置換されていてもよいC1-3アルキルであり；
Yは、CONH、C(O)O、1つまたは複数のCH2基がO、S、またはNR1によって置き換えられ得る(CH2)1-3、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Dは、(CR1R2)n-NR5-(CR3R4)mであり；
Jは、置換されていてもよいアルキレニルおよび(CR1R2)p-R6-(CR3R4)qからなる群より選択され；
Tは、C=O、C=S、C=NR1、S、O、NR1、CR1R2、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Uは、H、NR1R2、OR1、SR1、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
n、m、pおよびqは、独立して、0〜5より選択され；
R1、R2、R3およびR4は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R5は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよびCOR7からなる群より選択され；
R6は、O、S、NR1、CR1R2、C=O、C=SおよびC=NR1からなる群より選択され；
R7は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
但し、任意の置換基は、カルボン酸、1つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル、またはアリール基で置換されていてもよいアリールを含まず、置換されていてもよいヘテロ環式基はオキソピペリジニルを含まない。
【請求項３】
nおよびmが、n＋mが3または4となるように0〜4より独立して選択される、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
pおよびqが、p＋qが1となるように0および1より独立して選択される、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
nおよびmが、n＋mが3または4となるように0〜4より独立して選択され、かつpおよびqが、p＋qが1となるように0および1より独立して選択される、請求項2記載の化合物。
【請求項６】
TがC=Oである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
UがNR1R2である、請求項5記載の化合物。
【請求項８】
R6がCH2である、請求項5記載の化合物。
【請求項９】
YがCONHであり、WがCHであり、かつVがNである、請求項5記載の化合物。
【請求項１０】
TがC=Oであり、UがNR1R2であり、R6がCH2であり、YがCONHであり、WがCHであり、かつVがNである、請求項2記載の化合物。
【請求項１１】
下記式IIIを有する、請求項2記載の化合物：
。
【請求項１２】
下記式IVを有する、請求項1記載の化合物：
。
【請求項１３】
下記式Vを有する、請求項12記載の化合物：
。
【請求項１４】
下記式VIを有する、請求項13記載の化合物：
。
【請求項１５】
TがC=Oであり、UがNR1R2であり、かつR5がCOR7である、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
A1が置換されていてもよいアルキルであり、かつA2が水素である、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R1が、置換されていてもよい炭素環式化合物および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択される、請求項15記載の化合物。
【請求項１８】
R1が置換されていてもよいアルキルであり、ここで、任意の置換基が、1つまたは複数の低級アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはヘテロアリール基で置換されていてもよいアリールであり、かつR2が水素である、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R7が置換されていてもよいアルキルである、請求項15記載の化合物。
【請求項２０】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラック：
。
【請求項２１】
以下からなる群より選択される、請求項2記載の化合物またはその遊離塩基または別のその薬学的に許容される塩：
。
【請求項２２】
下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラック：
。
【請求項２３】
請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項２４】
請求項22記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項２５】
細胞を請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞においてアポトーシスを誘導する方法。
【請求項２６】
細胞を請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞をアポトーシスの誘導因子に対して感受性にする方法。
【請求項２７】
細胞をアポトーシスの誘導因子と接触させる段階をさらに含む、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
アポトーシスの誘導因子が化学療法剤である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
アポトーシスの誘導因子が放射線である、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
アポトーシスの誘導因子が、腫瘍壊死因子（TNF）、TNF関連リガンド、またはTRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストである、請求項27記載の方法。
【請求項３１】
TNF関連リガンドが、TRAMPリガンド、Fas/CD95リガンド、TNFR-1リガンド、およびTRAILからなる群より選択される、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
TNF関連リガンドがTRAILである、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
TRIAL-R1またはTRAIL-R2のアゴニストが抗体である、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
治療有効量の請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物を動物へ投与する段階を含む、動物におけるアポトーシスの誘導に応答性である障害を治療、改善、または予防する方法。
【請求項３５】
アポトーシスの誘導因子を投与する段階をさらに含む、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
アポトーシスの誘導因子が化学療法剤である、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
アポトーシスの誘導因子が放射線である、請求項35記載の方法。
【請求項３８】
アポトーシスの誘導因子が、TNF、TNF関連リガンド、またはTRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストである、請求項35記載の方法。
【請求項３９】
TNF関連リガンドが、TRAMPリガンド、Fas/CD95リガンド、TNFR-1リガンド、およびTRAILからなる群より選択される、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
TNF関連リガンドがTRAILである、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストが抗体である、請求項38記載の方法。
【請求項４２】
アポトーシスの誘導に応答性である障害が、過剰増殖性疾患である、請求項34記載の方法。
【請求項４３】
過剰増殖性疾患が癌である、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
請求項1〜20記載の化合物をアポトーシスの誘導因子の前に投与する、請求項35記載の方法。
【請求項４５】
請求項1〜22記載の化合物をアポトーシスの誘導因子の後に投与する、請求項35記載の方法。
【請求項４６】
請求項1〜22記載の化合物をアポトーシスの誘導因子と同時に投与する、請求項35記載の方法。
【請求項４７】
治療有効量の請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物を動物へ投与する段階を含む、動物における過剰増殖性疾患を治療、改善、または予防する方法。
【請求項４８】
抗癌剤を投与する段階をさらに含む、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
抗癌剤がアポトーシスの誘導因子である、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
アポトーシスの誘導因子が化学療法剤である、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
アポトーシスの誘導因子が放射線である、請求項49記載の方法。
【請求項５２】
アポトーシスの誘導因子が、TNF、TNF関連リガンド、またはTRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストである、請求項49記載の方法。
【請求項５３】
TNF関連リガンドが、TRAMPリガンド、Fas/CD95リガンド、TNFR-1リガンド、およびTRAILからなる群より選択される、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
TNF関連リガンドがTRAILである、請求項52記載の方法。
【請求項５５】
TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストが抗体である、請求項52記載の方法。
【請求項５６】
過剰増殖性疾患が癌である、請求項47記載の方法。
【請求項５７】
請求項1〜22記載の化合物を抗癌剤の前に投与する、請求項48記載の方法。
【請求項５８】
請求項1〜22記載の化合物を抗癌剤の後に投与する、請求項48記載の方法。
【請求項５９】
請求項1〜22記載の化合物を抗癌剤と同時に投与する、請求項48記載の方法。
【請求項６０】
抗癌剤が、タキソテル、ラパチニブおよびゲムシタビンからなる群より選択される、請求項48記載の方法。
【請求項６１】
治療有効量の請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物を動物へ投与する段階を含む、その必要がある動物において血管新生を予防または阻害する方法。
【請求項６２】
動物が、黄斑変性、関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、オスラー−ウェーバー症候群、心筋血管新生、プラーク新生血管形成、毛細血管拡張症、血友病性関節症（hemophiliac joints）、血管線維腫、創傷肉芽形成、腸管癒着症、アテローム性動脈硬化症、強皮症、および肥厚性瘢痕からなる群より選択される疾患または障害を有する、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物と該化合物を動物へ投与するための使用説明書とを含む、キット。
【請求項６４】
抗癌剤をさらに含む、請求項63記載のキット。
【請求項６５】
抗癌剤がアポトーシスの誘導因子である、請求項64記載のキット。
【請求項６６】
アポトーシスの誘導因子が化学療法剤である、請求項65記載のキット。
【請求項６７】
アポトーシスの誘導因子が、TNF、TNF関連リガンド、またはTRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストである、請求項65記載のキット。
【請求項６８】
TNF関連リガンドが、TRAMPリガンド、Fas/CD95リガンド、TNFR-1リガンド、およびTRAILからなる群より選択される、請求項67記載のキット。
【請求項６９】
TNF関連リガンドがTRAILである、請求項68記載のキット。
【請求項７０】
TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2のアゴニストが抗体である、請求項67記載のキット。
【請求項７１】
使用説明書が、過剰増殖性疾患を有する動物へ化合物を投与するためのものである、請求項64記載のキット。
【請求項７２】
過剰増殖性疾患が癌である、請求項71記載のキット。
【請求項７３】
以下の段階を含む、下記式XIの化合物の製造方法：
式中
A1およびA2は、独立して、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され、ここでVがOである場合にはA2は存在せず；
Vは、N、CHおよびOからなる群より選択され；
Wは、CHおよびNからなる群より選択され；
Xは、水素および置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群より選択され；
Yは、CONH、NHCO、C(O)O、OC(O)、1つまたは複数のCH2基がO、S、またはNR1によって置き換えられ得る(CH2)1-3、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Zは、(CR1R2)rであり；
Tは、C=O、C=S、C=NR1、S、S=O、SO2、O、NR1、CR1R2、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Uは、H、NR1R2、N(R1)COR7、OR1、SR1、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
mは、1または2であり；
rは、0〜3であり；
R1、R2、R3およびR4は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
R7は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される；
下記式XIIの化合物
式中、A1、A2、V、W、X、Y、Z、T、Uおよびmは、式XIについて上述した意味を有する；
と、
R7CO-L
式中、
R7は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式化合物、置換されていてもよいヘテロ環式化合物、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；かつ
Lは脱離基である；
とを縮合させ、式XIの化合物を形成させる段階。
【請求項７４】
VがNであり、rが0であり、WがCHであり、YがCONHであり、TがC=Oであり、かつUがNR1R2である、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
LがClおよびOHからなる群より選択される、請求項73記載の方法。
【請求項７６】
LがOHであり、かつ縮合が活性化剤の存在下で行われる、請求項75記載の方法。
【請求項７７】
以下の段階を含む、下記式XIXの化合物の製造方法：
式中、mは1または2であり、かつP1はアミン保護基である；
a）下記式XXの化合物
と、
下記式XXIの化合物
式中、P1およびP2はアミン保護基であり、かつP1はP2に等しくない；
とを縮合させ、下記式XXIIの化合物
を得る段階；
b）式XXIIのアルケンをアルデヒドへ変換し、下記式XXIIIの化合物
を得る段階；
c）式XXIIIの化合物のP2を除去し、下記式XXIVの化合物
を得る段階；および
d）式XXIVの化合物のC=N二重結合を還元し、式XIXの化合物を得る段階。
【請求項７８】
P1がtert-ブチルオキシカルボニルである、請求項77記載の方法。
【請求項７９】
P2がカルボベンジルオキシである、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
式XXIVの化合物が、C=N二重結合の還元の前に単離される、請求項77記載の方法。
【請求項８１】
還元がNaBH(OAc)3を用いて行われる、請求項80記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【公表番号】特表２０１０−５２３７２２（Ｐ２０１０−５２３７２２Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０３２６９（Ｐ２０１０−５０３２６９）
【出願日】平成２０年４月１４日（２００８．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６０２１５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２８１７１
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５０７２８６９０９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月１４日（２００８．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６０２１５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２８１７１
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５０７２８６９０９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン (13)
【Ｆターム（参考）】
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