ジバルプロ酸及びその誘導体の徐放性製剤
本発明は、ａ）約４０重量％〜約８０重量％の量におけるバルプロ酸化合物、例えば、ジバルプロエクスナトリウム、及びｂ）各々、錠剤の重量の約２０％以下の量における少なくとも２つの、好ましくは親水性ポリマー、を含んで成る、徐放性製剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬製剤に関する。より特には、本発明は、徐放性錠剤製剤において、バルプロ酸、その医薬的に許容される塩、エステル又はアミド、あるいはジバプロエクスナトリウムを含んで成る製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−プロピルペンタン酸（より商業的にはバルプロ酸（ＶＰＡ）として知られる）、そのアミド、バルプロミド（ＶＰＯ）、及び該酸の特定の塩及びエステルは、癲癇発作の治療において、あるいは抗精神病剤として有用である。Meade, 米国特許第4,988,731号は、４ユニットを含みバルプロ酸ナトリウムとバルプロ酸の１：１モル比を有するオリゴマーを記載し、そしてMeade, 米国特許第5,212,326号は、バルプロ酸ナトリウムとバルプロ酸の１：１のモル比を有し、４〜６ユニットを含むオリゴマーを含んで成るバルプロ酸の安定な非吸湿性固体を記載する。ジバルプロエクスナトリウム（ジバルプロ酸水素ナトリウム）は、成人における偏頭痛の予防に有用であり、そして発作の治療又は予防に使用することができる。
【０００３】
しかしながら、癲癇の治療におけるその有効性にも関わらず、バルプロ酸は商業的に使用される他の抗癲癇剤よりも明らかに短い排出半減期を示すことが知られていた。該薬剤の半減期は、成人において６〜１７時間であり、そして子供において４〜１４時間であることが報告されている。これは、特に慢性的な投与において、薬剤の血漿濃度における実質的な変動に導きうる。十分に安定な血漿濃度を維持するためには、おそらくは頻繁に投与する必要があり、そしてこれによって生じる患者に対する不便さは、規定された投薬計画の遵守の低下をしばしばもたらす。さらには、広範に変動する薬剤の血漿濃度は、保守的な投薬計画において治療量以下の薬物の投与をもたらすか、あるいは積極的な投薬計画における特定の患者については過剰量をもたらす。
【０００４】
この不利益を解消するために、投与後、薬物のより安定した血漿レベルを維持するバルプロ酸製剤が開発された。究極的な目的は、１日１回の投薬計画において安定な血漿レベルをもたらす製剤の開発である。この目的を達成するための努力は、一般に、２つのカテゴリー：（ａ）代謝的に身体により緩徐に放出される活性成分の形態を発見すること、及び（ｂ）持続放出又は徐放メカニズムのいずれかによって薬剤を送達する製剤を発見すること、のうちの１つに該当する。
【０００５】
米国特許第4,369,172号(Schorら）は、例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、エチルセルロース及び／又はナトリウム・カルボキシメチルセルロースの混合物に基づく持続放出性の治療組成物を開示する。Schorらは、彼らが示唆する、バルプロ酸ナトリウムを含む製剤中に組み込むことができる治療剤の長大なリストを提供する。
【０００６】
米国特許第4,913,906号(Friedmanら）は、高圧化において錠剤に成型された、天然又は合成ポリマーとの組み合わせにおける、バルプロ酸、そのアミド、又はその塩若しくはエステルの徐放性製剤について記載しているようである。
【０００７】
米国特許第5,009,897号(Blinkerら)は、錠剤に成型するために適当な顆粒、ジバプロエクスナトリウムのコア、及びポリマーと結晶セルロースの混合物のコーティングを含んで成る顆粒を記載する。
【０００８】
米国特許第5,019,398号(Daste)は、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース及びケイ酸のマトリックスにおけるジバルプロエクスナトリウムの持続放出錠剤を記載する。
【０００９】
米国特許第5,055,306号(Barryら）は、多様な治療剤との使用に好適な発泡性又は水分散性顆粒持続放出性製剤を記載する。該顆粒は、活性成分及び少なくとも１つの賦形剤、並びにアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマーと水溶性ヒドロキシル化セルロース誘導体を含んで成る水不溶性、水膨潤性コーティングを含んで成るコアを含んで成る。これらの特許権者は、バルプロ酸ナトリウムを含む本発明の製剤において使用できる治療剤のリストを示唆する。
【００１０】
米国特許第5,169,642号(Brinklerら)は、エチルセルロース又はメタクリル酸メチルエステル、可塑剤、デタッキファイヤー剤、及び除放性ポリマー粘性剤を含んで成る持続放出組成物でコーティングした、ジバルプロエクスナトリウム又はバルプロ酸のアミド若しくはエステルの顆粒を含んで成る持続放出製剤を記載しているようである。
【００１１】
米国特許第5,185,159号(Aubertら)は、見たところ結合剤又は造粒溶媒のいずれの使用も伴なわずに調製されるにバルプロ酸及びバルプロ酸ナトリウムの製剤を記載する。
【００１２】
米国特許第5,589,191号(Exiguaら)は、無水ケイ酸を含有するエチルセルロースでコーティングされた徐放性バルプロ酸ナトリウム錠剤製剤を記載する。
【００１３】
公開ＰＣＴ出願WO 94/27587号(Ayerら）は、ポリ（アルキレンオキシド）との組み合わせにおけるバルプロ酸又はその誘導体の治療組成物を送達することによる癲癇の制御のための方法を記載する。
【００１４】
Bialer, et al., "Metabolism of Antiepileptic Drugs," pp. 143-151, R. H. Levy, Ed., Raven Press, New York, 1984; Int. J. Pharmaceutics, 20: 53-63 (1984); 及びBiopharmaceutics and Drug Disposition, 6: 401-411 (1985); 及び Israel J. Med. ScL, 20: 46- 49 (1995)は、バルプロ酸のいくつかの持続放出製剤の薬理動態評価を報告する。
【００１５】
米国特許第6,419,953号(Qiuら)は、約２０重量％〜約４０重量％の量におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースを伴うバルプロ酸化合物、例えば、ジバルプロエクスナトリウムの１日１回の投与に好適な親水性マトリックス錠剤を記載しているようである。
【００１６】
米国特許第6,528,090号(Qiuら)は、製剤の約２０重量％〜約５０重量％の量における医薬的に許容される親水性ポリマーを伴う、バルプロ酸化合物の１日１回の投与に好適な経口徐放性製剤が記載されているとのことである。
【００１７】
しかしながら、より一定のレベルにおける薬剤の血漿濃度を有効に維持することができるバルプロ酸の持続放出製剤の必要性がなお存在する。
【発明の開示】
【００１８】
ａ）約４０重量％〜約８０重量％の量におけるバルプロ酸化合物、例えば、ジバルプロエクスナトリウム、及びｂ）各々、錠剤の重量の約２０％以下の量における少なくとも２つの好ましくは親水性のポリマーを含んで成る、徐放性錠剤製剤を供する。好ましくは該徐放性製剤は、２〜４つのポリマー、より好ましくは２つのポリマーを含んで成る。好ましくは該徐放性製剤は、約４５〜約５５％のバルプロ酸化合物を含んで成る。さらに、該ポリマーは、好ましくはヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、及びポリエチレンオキシドから成る群から選択される。
【００１９】
他の観点において、本発明はまた、バルプロ酸化合物、及び各々、錠剤の重量の約２０％以下の量における少なくとも２つの好ましくは親水性のポリマーを含んで成る徐放性錠剤製剤であって、３７℃及びｐＨ５．５の水性バッファーにおいて、
ａ）全バルプロ酸化合物の約３０％以下が、前記装置における測定において３時間又はそれ以内で放出される；
ｂ）全バルプロ酸化合物の約３５〜約７０％が、前記装置における測定において９時間又はそれ以内で放出される；
ｃ）全バルプロ酸化合物の約５０〜約９５％が、前記装置における測定において１２時間又はそれ以内で放出される；そして
ｄ）全バルプロ酸化合物の少なくとも約７５％が、前記装置における測定において１８時間又はそれ以内で放出される、という溶解特性を有する製剤を供する。
【００２０】
さらに、カプセルへの充填、又は徐放性錠剤への成形に適当な粒状組成物を調製するための方法であって、
ａ）バルプロ酸化合物、例えば、ジバルプロエクスナトリウム、少なくとも２つ、好ましくは２〜４つ、そしてより好ましくは２つの、好ましくは親水性のポリマー、好ましくはヒプロメロース、及びヒドロキシエチルセルロース、及び結合剤、好ましくはアルファ化澱粉を含んで成る混合物を乾式混合する工程；
ｂ）均質な混合物を形成するために、水性アルコール溶液（アルコールと水の混合物）で湿式造粒する工程；
ｃ）湿った顆粒を乾燥させ、そしてサイジングする工程；
ｄ）乾燥した顆粒を、親水性ポリマー、好ましくはヒプロメロース及びタルクを含有する精製水を伴う分散剤で表面コーティングする工程；
ｅ）コーティングした顆粒を乾燥させる工程；
ｆ）流動促進剤、好ましくは二酸化ケイ素を添加し、そしてコーティングした顆粒をふるいにかける工程；
ｇ）コーティングした顆粒を充填剤、好ましくは結晶セルロース、及び潤滑剤、好ましくはステアリン酸と共に乾式混合する工程；
ｈ）顆粒を錠剤に圧縮する工程；及び
ｉ）錠剤をコスメティックコートでコーティングする工程、
を含んで成る方法が供される。
【００２１】
顆粒がカプセルに充填される場合の態様において、これは工程ｅ）の後に行ってよく、従って上記ｆ）及びｇ）の工程は任意となり、そしてｈ）及びｉ）の工程は関係しない。
【００２２】
他の観点において、本発明は、ある状態に罹患している患者を治療するための方法であって、約４０〜約８０％のバルプロ酸化合物、及び各々錠剤の重量の約２０％以下の量における少なくとも２つの好ましくは親水性のポリマーを含んで成る徐放性錠剤製剤において、治療的有効量のバルプロ酸化合物を１日１回投与することを含んで成る、バルプロ酸化合物の徐放性製剤で治療される、方法を供する。
【００２３】
発明の詳細な説明
本明細書において使用される、薬剤において適用される「放出持続性」、「放出持効性」、及び「徐放性」の用語は、"Remington's Pharmaceutical Sciences," 18th Ed., p. 1677, Mack Pub. Co., Easton, Pa. (1990)において記載される意味を有する。持続性放出薬剤系は、延長された期間にわたり薬物の除放を達成するいずれかの薬物送達系を含み、そして持効性及び徐放性の放出の両方を含む。このような放出持続系は、血液又は標的組織において、実質的に一定の薬物レベルの維持において有効であり、これは徐放性薬物送達系として考えられる。しかしながら、薬物送達系が慣習的な送達により達成される薬物の作用の期間を延長する場合、これが実質的に一定の血液又は組織薬物レベルの達成に成功的であるか否かを考慮することなく、放出持効系として考えられる。
【００２４】
本発明の製剤は、バルプロ酸化合物のための徐放性製剤を供する。「バルプロ酸」の用語は、２−プロピルペンタン酸化合物自体、その医薬的に許容される塩、及び生体内でバルプロ酸を産生するように容易に代謝する化合物、例えば、バルプロ酸アミド（バルプロミド）、並びに他の医薬的に許容される該酸のアミド及びエステルを包含することを意味する。本発明の組成物のためのバルプロ酸の特に好ましい形態は、一般に「ジバルプロエクスナトリウム」と称される、２−プロピルペンタン酸とそのナトリウム塩（２：１）との間で形成される複合体である。
【００２５】
ジバルプロエクスナトリウムは、以下の構造により表すことができ、ここでｍは２〜６の整数である：
【化１】
【００２６】
バルプロ酸の合成方法は、Oberreit, Ber. 29, 1998 (1896) 及び Keil, Z. Physiol. Chem. 282, 137 (1947)に記載される。抗癲癇化合物としてのその活性は、the Physician Desk Reference, 52nd Edition, page 421 (1998)に記載される。胃腸管への経口摂取において、該酸部分はカルボン酸部分（すなわちバルプロ酸イオン）を形成するように解離する。バルプロ酸のナトリウム塩もまた、抗癲癇剤として当業界において知られている。またこれは、バルプロ酸ナトリウムとしても知られ、The Merck Index, 12th Edition, page 1691 (1996)において詳細に記載されている。the Physician Desk Reference, 52nd Edition, page 417 (1998)において、さらなる記載を見つけることができる。
【００２７】
ジバルプロエクスナトリウムは抗癲癇剤として有効であり、そしてまた偏頭痛及び消極性障害についても使用される。その調製のための方法は、米国特許第4,988,731号及び第5,212,326号中に見つけることができ、その内容は参考として本明細書に組み込まれている。バルプロ酸と同様、これもまたバルプロ酸イオンを形成するように胃腸管内で明らかに解離する。
【００２８】
さらに、本明細書において使用される場合：
ａ）「バルプロ酸化合物」についてのいずれかの言及は、胃腸管内、又は試験管内溶解媒体内で解離し、バルプロ酸イオン、例えば、制限することなく、バルプロ酸、バルプロ酸のナトリウム塩、ジバルプロエクスナトリウム、上述のバルプロ酸のいずれかの多様な塩、及び上述のバルプロ酸のいずれかのプロドラッグを産生する化合物を含むように解釈すべきである。ジバルプロエクスナトリウムは、本発明の最も好ましいバルプロ酸化合物である。
【００２９】
ｂ）「Ｃmax」は、本発明の組成物の摂取により産生される、バルプロ酸イオンの最大血漿中濃度を意味する。
【００３０】
ｃ）本明細書において使用される「ＡＵＣ」は、全ての製剤についての完全な２４時間間隔にわたる台形公式により計算された、血漿中濃度−時間曲線下の面積を意味する。
【００３１】
ｄ）本明細書において使用される「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなくヒト及び下等動物の組織との接触における使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を維持し、そして多様な障害の治療及び予防におけるこれらの意図される使用に有効なこれらの塩、ポリマー、及び賦形剤を意味する。
【００３２】
さらに、試験管内溶解特性はまた、薬品の製造においてしばしば使用される。これらは、異なるバッチが同じ溶解特性を有し、比較できる生物応答を産生することを保証するための品質管理デバイスとして役立つ。
【００３３】
新規なバルプロ酸化合物製剤は、先行技術の放出持続性製剤に対して有意な利点を有する。これらの製剤は、バルプロ酸の実質的にゼロ（０）オーダーの放出を提供し、バルプロ酸のピークとトラフの血漿レベル間の変動を最小化する。本発明のすべての製剤は、各々、錠剤の重量の２０％以下の量における少なくとも２つの好ましくは親水性のポリマーを含んで成るマトリックス系を含んで成り、そしてさらに粒状マトリックス表面コーティングを含んで成ってよい。
【００３４】
マトリックス系において、該薬物又は医薬的に活性な成分は、慣習的な賦形剤に付随したポリマー中に均一に分散する。この混合物を圧力下で圧縮して錠剤を産生することができる。該薬物は拡散及び侵食により該錠剤から放出される。マトリックス系は、(1) Handbook of pharmaceutical controlled release technology, Ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (2000)、及び (2) Treatise on controlled drug delivery, fundamentals, optimization, applications, Ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1992)により詳細に記載されており、これらは共に参考として本明細書中に組み込まれている。
【００３５】
以下により詳細に記載される、増強された薬物動態特性は、少なくとも２つの、好ましくは親水性のポリマーを含んで成るバルプロ酸化合物のマトリックス製剤の投与により得ることができる。ある態様において本発明に従う徐放性製剤は：
ａ）必要とされる毎日の用量のバルプロ酸を供するために十分な量で存在するバルプロ酸化合物、及び
ｂ）少なくとも２つ、好ましくは２〜４、そしてより好ましくは２つの、好ましくは親水性のポリマー（ここで、該ポリマーはそれぞれ、錠剤の約２０重量％以下、好ましくは錠剤の約１６重量％以下の量である）、
を含んで成る。
【００３６】
本発明のほかの態様において、
ａ）必要とされる毎日の用量のバルプロ酸を供するために十分な量で存在するバルプロ酸化合物、
ｂ）少なくとも２つ、好ましくは２〜４、そしてより好ましくは２つの、好ましくは親水性の、ポリマー、及び
ｃ）ポリマー、好ましくは親水性ポリマー（ここで、製剤中のポリマーのそれぞれの種類の量は、該組成物の約２０％以下、好ましくは錠剤の約１６％以下ある）を含んで成る医薬マトリックス粒の顆粒表面コーティング、
を含んで成る徐放性製剤が供される。
【００３７】
好ましい態様において、該表面コーティング粒は、好ましくはコスメティックコートにより任意的にコーティングされていてよい錠剤コアに成型される。
【００３８】
好ましくは、該バルプロ酸化合物はジバルプロエクスナトリウムである。１日に必要な用量のバルプロ酸を供するのに十分なバルプロ酸化合物の量は、該製剤の約４０重量％〜約８０重量％である。より好ましくは、本発明の徐放性製剤は、約４５重量％〜約６０重量％のバルプロ酸化合物、最も好ましくは約４５％〜５５％のバルプロ酸化合物を含んで成る。
【００３９】
該徐放性製剤において使用される好適な好ましい親水性ポリマーは、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ、例えば、メトセルＫ１００、メトセルＥ１５、及びファーマコート６０６）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、例えば、ナトロソール（登録商標）２５０Ｍ）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、酢酸ビニル・コポリマー（例えば、コリコートＳＲ３０、ポリビニルピロリドンとラウリル硫酸で安定化された酢酸ポリビニルの水性分散剤）、ポリサッカライド（例えば、アルギン酸塩、キサンタンゴム等）、メタクリル酸・コポリマー、無水マレイン酸／メチルビニルエーテル・コポリマー及びこれらの誘導体から成る群から選択される。好ましくは、該親水性ポリマーは、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、及びコリコートから選択される。最も好ましくは、該親水性ポリマーはヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロースである。好ましいヒプロメロース化合物は、商業的に入手可能なメトセルＫ１００、メトセルＥ１５、及びファーマコート６０６である。商業的に入手可能な好ましいヒドロキシエチルセルロースは、ナトロソール（登録商標）２５０Ｍである。
【００４０】
本発明の製剤における各ポリマーの量は、該組成物の約２０重量％以下である。好ましくは、各ポリマーの量は該組成物の約１６重量％以下である。より好ましくは、各ポリマーの量は該製剤の約１０重量％〜約１６重量％である。最も好ましくは各ポリマーの量は該製剤の約１２重量％〜約１６重量％である。
【００４１】
本発明の徐放性錠剤製剤はさらに、疎水性ポリマー、例えば、エチルセルロースを含んでよい。商業的に入手可能な好ましいエチルセルロースは、エトセル・プレミウム７ｃｐｓ及びエトセル・プレミウム１００ｃｐｓを含む。
【００４２】
本発明の組成物はまた、典型的には医薬的に許容される賦形剤を含む。当業者に周知であるように、医薬賦形剤は固形剤形中に慣習的に組み込まれる。これは、製造工程を容易にするため、ならびに製剤の性能を改善するために行われる。一般的な賦形剤は、希釈剤、結合剤、増量剤、潤滑剤、結合剤等を含む。このような賦形剤は、本発明の製剤において慣習的に使用される。
【００４３】
希釈剤、又は充填剤は、打錠成型に好適なサイズに個々の容量を増大させるために添加される。好適な希釈剤は、粉砂糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、ソルビトール等を含む。
【００４４】
潤滑剤は、様々な理由により製剤中に組み込まれる。これらは、加圧及び押し出しにおける顆粒とダイ壁間の摩擦を減少させる。これは錠剤のパンチとダイに対する顆粒の固着を防止し、錠剤のパンチからのその押し出し等を促進する。好適な潤滑剤の例は、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、植物油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等を含む。
【００４５】
流動促進剤もまた、該製剤中に典型的に組み込まれる。流動促進剤は、顆粒の流動特性を改善する。好適な流動促進剤の例は、タルク、二酸化ケイ素、及びコーンスターチを含む。
【００４６】
該製剤中には結合剤を組み込むことができる。結合剤は、剤形の製造において造粒工程が用いられる場合に利用される。好適な結合剤の例は、ポビドン、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、セルロースゴム、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ゼラチン、澱粉、及びアルファ化澱粉を含む。また、結合剤は、しばしば製剤からの活性成分の放出を制御するために使用されるポリマーと同じポリマーである。
【００４７】
該製剤に組み込むことができる他の賦形剤は、保存料、抗酸化剤、又は医薬業界において一般に使用されるいずれかの他の賦形剤を含む。任意的な錠剤コートは、好ましくは化粧用（cosmetic)であり、例えば、ポリエチレングリコール及び着色料等と一緒に、ヒプロメロース又はポリビニルアルコールのいずれかに基づく懸濁物をコーティングするための商業的に入手可能な粉末から調製することができる。
【００４８】
本発明の他の態様において、約４７〜約５０重量％のバルプロ酸化合物；約１３〜約１６重量％のヒプロメロース；約１３〜約１５重量％のヒドロキシエチルセルロース；約８〜約９重量％のアルファ化澱粉；約４〜約１０重量％の結晶セルロース；約３〜約４重量％の二酸化ケイ素；及び約１〜約２重量％のステアリン酸を含んで成る徐放性錠剤コア製剤が供される。全ての重量％は、錠剤製剤の総重量に基づく。
【００４９】
本発明の特に好ましい徐放性製剤を下の表１に記載する。ここで全ての重量％は製剤の総重量に基づいている。
【表１】
【００５０】
本発明の他の態様において、少なくとも２つ、好ましくは２〜４つ、そしてより好ましくは２つの、好ましくは親水性のポリマーを含んで成る徐放性錠剤製剤であって、該製剤が、ａ）全バルプロ酸化合物の約３０％以下が、３時間又はそれ以内で放出される；
ｂ）全バルプロ酸化合物の約３５％〜約７０％が、９時間又はそれ以内で放出される；ｃ）全バルプロ酸化合物の約５５％〜約９５％が、１２時間又はそれ以内で放出される；そしてｄ）全バルプロ酸化合物の少なくとも約７５％が、１８時間又はそれ以内で放出される、という溶解特性を有する製剤が供される。本発明の徐放性錠剤製剤の溶解特性は、４５分間の５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌの酸段階、続いて７５ｍＭ ラルリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）ｐＨ５．５を伴う９００ｍｌの０．０５Ｍリン酸バッファーの塩基段階での、１００ｒｐｍにおけるＵＳＰタイプＩＩ装置、３７℃におけるものである。
【００５１】
本発明のさらに他の態様において、バルプロ酸化合物、及び少なくとも２つ、好ましくは２〜４つ、そしてより好ましくは２つの、好ましくは親水性のポリマーを含んで成る徐放性錠剤製剤であって、該製剤が、デパコートＥＲ（商業的に入手可能な持続放出性ジバルプロエクスナトリウム製剤）の薬物動態特性と比較して、ａ）約８５％〜約１２０％の範囲における平均ＡＵＣ値（ここで、デパコートＥＲについて観察されたＡＵＣ値を１００％に設定する）、及びｂ）約９０％〜約１６０％の範囲におけるＣmax値（ここで、デパコートＥＲについて観察されたＣmax値を１００％に設定する）の比較薬物動態特性を有し、ここで該徐放性錠剤製剤が非空腹時哺乳類に投与されることを特徴とする徐放性錠剤製剤が供される。さらに、空腹時哺乳類においては、ＡＵＣ値は約９０〜約１３０であり、そしてＣmax値は約１００〜約１６０である。薬物動態特性において、ＡＵＣ及びＣmaxについてのパラメーターは、デパコートＥＲについて観察された値に対する本発明の製剤について観察された値の比の１００倍として表される。好ましくは本発明の製剤の薬物動態パラメーターについての値は、デパコートＥＲと０．８０〜１．２５の等価基準を満足する。従って、バルプロ酸化合物、及び２０％以下、好ましくは１６％以下の少なくとも２つの好ましくは親水性のポリマーを含んで成る本発明の製剤は、商業的に入手可能なデパコートＥＲ製剤に匹敵する薬物動態性を有し、そして好ましくは生物学的同等性である。
【００５２】
該徐放性製剤は、当業界に周知の標準的な技術を使用して一般に調製される。典型的には、これらは、好ましくは親水性のポリマー、充填剤、バルプロ酸化合物、及び他の賦形剤を乾式混合し、その後、適当な顆粒が得られるまで水性アルコール溶液（アルコールと水の混合物）を使用して該混合物を顆粒化することにより調製される。該顆粒化は、当業界に既知の方法により行われる。湿った顆粒を流動層乾燥機中で乾燥させ、ふるいにかけ、そして適当なサイズに粉末化し、そしてその後親水性ポリマーを含有する分散剤で表面コーティングすることができる。充填剤及び潤滑剤を乾燥した顆粒と混合し、最終製剤が得られる。
【００５３】
より具体的には、バルプロ酸化合物、及び少なくとも２つの好ましくは親水性のポリマーを含んで成る徐放性錠剤製剤は、以下の実施例に従い調製することができる。徐放性錠剤製剤に成型するために適当な粒状組成物を調製するための方法は、
１）バルプロ酸化合物、例えば、ジバルプロエクスナトリウム、及び少なくとも２つ、好ましくは２〜４つ、そしてより好ましくは２つの、好ましくは親水性ポリマー、好ましくはヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロース、並びに結合剤、好ましくはアルファ化澱粉を含んで成るポリマーの混合物を乾式混合する工程；
２）均質な混合物を形成するために、水性アルコール溶液（アルコールと水の混合物）で湿式造粒する工程；
３）湿った顆粒を乾燥させ、そしてサイジングする工程；
４）乾燥した顆粒を、精製水を伴う、希釈剤及びポリマー、好ましくは親水性ポリマー、より好ましくはヒプロメロース、及びタルクを含有する分散剤で表面コーティングする工程；
５）コーティングした顆粒を乾燥させる工程；
６）流動促進剤、好ましくは二酸化ケイ素を添加し、そしてコーティングした顆粒をふるいにかける工程；
７）コーティングした顆粒を充填剤、好ましくは結晶セルロース及び潤滑剤、好ましくはステアリン酸と共に乾式混合する工程；
８）混合した顆粒をタブレットに成型する工程；及び
９）任意的に、該錠剤をコスメティックコートでコーティングする工程、
を含んで成る。
【００５４】
本発明の組成物は、錠剤、丸薬の形態において経口的に投与することができ、あるいは顆粒をカプセル中に詰めることができる。錠剤は当業者に既知な技術により調製することができ、そして治療的に有用な量のバルプロ酸化合物及びこのような技術により錠剤を形成するために必要な賦形剤等を含有する。錠剤及び丸薬は、さらに酸保護、嚥下能を容易にする目的のための腸溶性コーティング及びほかの徐放性コーティングと共に調製することができる。該コーティングは医薬的に許容される染料で着色することができる。コーティング液中の染料及び他の賦形剤の量は変更することができ、持続放出性錠剤の性能に影響を与えることはないものと考えられる。コーティング液は、一般に、皮膜形成ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル若しくはエーテル、例えば、酢酸セルロース又はエチルセルロース、アクリルポリマー又はポリマー混合物を含んで成る。コーティング溶液は、一般に、さらに可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、ソルビン酸、着色剤、例えば、二酸化チタン、医薬的に許容される染料又はラッカーを含んで成る水性溶液又は有機性溶液である。
【００５５】
本発明の他の態様において、バルプロ酸化合物の徐放性製剤で治療される状態に罹患する患者を治療する方法であって、約４０％〜約８０％のバルプロ酸化合物、及び各々、錠剤の重量の約２０％以下、より好ましくは１６％以下の量における、少なくとも２つ、好ましくは２〜４つ、そしてより好ましくは２つの、好ましくは親水性のポリマーを含んで成る徐放性錠剤製剤において、治療的に有効な量のバルプロ酸化合物を１日に１回投与することを含んで成る方法が供される。本発明の徐放性錠剤製剤は、治療が必要な患者に対するバルプロ酸化合物（ジバルプロエクスナトリウム）の１日に１回の投与のために有効な送達系を供する。本発明の製剤は、１日に１回の投与を許容する期間において、薬物の治療範囲内におけるバルプロ酸の十分な血漿内濃度レベルを供する。
【００５６】
本発明をさらに説明するために以下の実施例を供する。これらの実施例は本発明を制限するようないかなる様式においても構成されるべきではない。
【実施例】
【００５７】
例１：ジバルプロエクスナトリウム製剤
５３８ｍｇのジバルプロエクスナトリウム、澱粉、及び多様なポリマーの錠剤コアを含有する錠剤を調製した。該錠剤組成物を表２に示す。
【表２】
【００５８】
例２：ジバルプロエクスナトリウム徐放性製剤の調製
この例は、２５００錠のスケールにおける、本発明の好ましい剤形の製造を説明する。
０．１８７インチのアパーチャスクリーンを装備するクワドロ・コミル（Quadro comill)を介してジバルプロエクスナトリウムをミルにかけた。２．６９１ｋｇのミル化した薬物をミキサーに直接入れ、そして２３０ｇの澱粉 ＮＦ、２２５ｇのメトセルＫ−１００Ｍ（ヒプロメロース ＮＦ）及び３７５ｇのナトロソール（登録商標）２５０Ｍ（ヒドロキシエチルセルロース ＮＦ）と共に４分間混合した。この混合物を、１５０ｇの９５％アルコールＵＳＰを用いて１分間顆粒化し、そして２５ｇの精製水と２５ｇの９５％アルコールの混合物をさらに３０秒間混合し、その後乾燥させた。乾燥させた顆粒を１ｍｍのアパーチャスクリーンを介してミルにかけた。その後、該顆粒を、１３５０ｇの精製水と２８０ｇのメトセルＥ−１５（ヒプロメロース １５ｃｐｓ ＮＦ）と１４０ｇのタルクから調製した懸濁液を用いて流動層乾燥機中で顆粒コーティングした。コーティングした顆粒を、１００ｇの二酸化ケイ素（シロイド２４４）及び１２５ｇの結晶セルロース（アビセル ＰＨ １０２）とともにミキサー中で１０分間混合した。５０ｇのステアリン酸を添加し、そしてさらに５分間混合した。混合した混合物を１，００グラムの錠剤コアに成型した。
【００５９】
例３： ジバルプロエクスナトリウム徐放性錠剤による溶出試験
徐放性ジバルプロエクスナトリウム錠剤製剤による溶出試験を行った。これらの体外溶出試験は、米国薬局方ＸＸＩ／国民医薬品集ＸＶＩに記載される装置ＩＩを使用して行った。放出媒体中の比較溶出試験は、以下の条件下で行った。ジバルプロエクスナトリウムＥＲ錠剤を、５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌの酸段階において４５分間、続いて７５ｍＭのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）ｐＨ５．５を伴う９００ｍｌの０．０５Ｍリン酸バッファーの塩基段階において、３７℃の温度で、１００ｒｐｍでＵＳＰ ＩＩ型装置において溶解した。塩基段階におけるサンプリング時間は、３、９、１２及び１８時間とした。この溶出試験の結果を表３に示す。
【００６０】
【表３】
【００６１】
これらの溶出実験、すなわち上記表３に示される結果に基づき、以下の結論が導かれた：ａ）前記装置での測定において、全バルプロ酸の約３０％以下が、３時間又はそれ以内で放出される；ｂ）前記装置での測定において、全バルプロ酸の約３５〜約７０％が、９時間又はそれ以内で放出される；ｃ）前記装置での測定において、全バルプロ酸の約５５〜約９５％が、１２時間又はそれ以内で放出される；そしてｄ）前記装置での測定において、全バルプロ酸の少なくとも７５％が、１８時間又はそれ以内で放出される。
【００６２】
例４：生体内薬物動態実験
３つの生体内生体実験において、好ましい製剤と対照薬物の薬物動態を比較した。空腹時及び非空腹時条件下において測定したジバルプロエクスナトリウムの経口徐放性錠剤製剤（表２に記載されるＫ−３４９９９、Ｋ−３５００２、及びＫ−３５６８９）由来の時間プロフィールに対する生物学的利用能と血漿濃度を、健康な対象（非空腹時において１５の対象、空腹時実験において１３の対象）において、同じ条件下における商業的に入手可能な持続放出性ジバルプロエクスナトリウム錠剤製剤（デパコートＥＲ）と比較した。
【００６３】
薬物動態パラメーターは、空腹時及び非空腹時（給餌）生物実験の両方において、Ｃmax及びＡＵＣ0-24について得た。これらのパラメーターについても同様に分散分析（ＡＮＯＶＡ）が得られた。対照製剤との比較における各製剤についての薬物動態の結果は表５に概要される。
【００６４】
【表４】
【００６５】
空腹時及び非空腹時の対照に対する空腹時及び非空腹時条件下において投与された試験製剤についてのＡＵＣ値の９０％信頼区間は、該値が対照値の０．８０〜１．２５倍の範囲にある場合に生物学的等価性についての基準を満たす。さらに、空腹時及び非空腹時投与下における試験製剤についてのＣmaxの中央値の比についての９０％信頼区間もまた、同じ生物学的等価性基準により満足される。
【００６６】
該徐放性錠剤製剤は良好に機能する。該徐放性投与計画(the controlled release regimen)は、ＡＵＣにより特徴付けられるとおり、吸収の程度に関して、対照投与計画と同等であるか、あるいは生物学的に等価である。２つの試験投与計画は、対照投与計画と比較して徐放性投与計画のＣmaxに関して、対照投与計画と統計学的に有意に相違しなかった。これは、徐放性錠剤製剤が空腹時及び非空腹時条件下において生体内においてバルプロ酸の除放を供することを示唆する。
【００６７】
さらに、該結果は、該試験製剤の除放特性、及び対照製剤と比較した場合のＡＵＣに基づく生物学的利用能におけるこれらの類似性を実証する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬製剤に関する。より特には、本発明は、徐放性錠剤製剤において、バルプロ酸、その医薬的に許容される塩、エステル又はアミド、あるいはジバプロエクスナトリウムを含んで成る製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−プロピルペンタン酸（より商業的にはバルプロ酸（ＶＰＡ）として知られる）、そのアミド、バルプロミド（ＶＰＯ）、及び該酸の特定の塩及びエステルは、癲癇発作の治療において、あるいは抗精神病剤として有用である。Meade, 米国特許第4,988,731号は、４ユニットを含みバルプロ酸ナトリウムとバルプロ酸の１：１モル比を有するオリゴマーを記載し、そしてMeade, 米国特許第5,212,326号は、バルプロ酸ナトリウムとバルプロ酸の１：１のモル比を有し、４〜６ユニットを含むオリゴマーを含んで成るバルプロ酸の安定な非吸湿性固体を記載する。ジバルプロエクスナトリウム（ジバルプロ酸水素ナトリウム）は、成人における偏頭痛の予防に有用であり、そして発作の治療又は予防に使用することができる。
【０００３】
しかしながら、癲癇の治療におけるその有効性にも関わらず、バルプロ酸は商業的に使用される他の抗癲癇剤よりも明らかに短い排出半減期を示すことが知られていた。該薬剤の半減期は、成人において６〜１７時間であり、そして子供において４〜１４時間であることが報告されている。これは、特に慢性的な投与において、薬剤の血漿濃度における実質的な変動に導きうる。十分に安定な血漿濃度を維持するためには、おそらくは頻繁に投与する必要があり、そしてこれによって生じる患者に対する不便さは、規定された投薬計画の遵守の低下をしばしばもたらす。さらには、広範に変動する薬剤の血漿濃度は、保守的な投薬計画において治療量以下の薬物の投与をもたらすか、あるいは積極的な投薬計画における特定の患者については過剰量をもたらす。
【０００４】
この不利益を解消するために、投与後、薬物のより安定した血漿レベルを維持するバルプロ酸製剤が開発された。究極的な目的は、１日１回の投薬計画において安定な血漿レベルをもたらす製剤の開発である。この目的を達成するための努力は、一般に、２つのカテゴリー：（ａ）代謝的に身体により緩徐に放出される活性成分の形態を発見すること、及び（ｂ）持続放出又は徐放メカニズムのいずれかによって薬剤を送達する製剤を発見すること、のうちの１つに該当する。
【０００５】
米国特許第4,369,172号(Schorら）は、例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、エチルセルロース及び／又はナトリウム・カルボキシメチルセルロースの混合物に基づく持続放出性の治療組成物を開示する。Schorらは、彼らが示唆する、バルプロ酸ナトリウムを含む製剤中に組み込むことができる治療剤の長大なリストを提供する。
【０００６】
米国特許第4,913,906号(Friedmanら）は、高圧化において錠剤に成型された、天然又は合成ポリマーとの組み合わせにおける、バルプロ酸、そのアミド、又はその塩若しくはエステルの徐放性製剤について記載しているようである。
【０００７】
米国特許第5,009,897号(Blinkerら)は、錠剤に成型するために適当な顆粒、ジバプロエクスナトリウムのコア、及びポリマーと結晶セルロースの混合物のコーティングを含んで成る顆粒を記載する。
【０００８】
米国特許第5,019,398号(Daste)は、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース及びケイ酸のマトリックスにおけるジバルプロエクスナトリウムの持続放出錠剤を記載する。
【０００９】
米国特許第5,055,306号(Barryら）は、多様な治療剤との使用に好適な発泡性又は水分散性顆粒持続放出性製剤を記載する。該顆粒は、活性成分及び少なくとも１つの賦形剤、並びにアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマーと水溶性ヒドロキシル化セルロース誘導体を含んで成る水不溶性、水膨潤性コーティングを含んで成るコアを含んで成る。これらの特許権者は、バルプロ酸ナトリウムを含む本発明の製剤において使用できる治療剤のリストを示唆する。
【００１０】
米国特許第5,169,642号(Brinklerら)は、エチルセルロース又はメタクリル酸メチルエステル、可塑剤、デタッキファイヤー剤、及び除放性ポリマー粘性剤を含んで成る持続放出組成物でコーティングした、ジバルプロエクスナトリウム又はバルプロ酸のアミド若しくはエステルの顆粒を含んで成る持続放出製剤を記載しているようである。
【００１１】
米国特許第5,185,159号(Aubertら)は、見たところ結合剤又は造粒溶媒のいずれの使用も伴なわずに調製されるにバルプロ酸及びバルプロ酸ナトリウムの製剤を記載する。
【００１２】
米国特許第5,589,191号(Exiguaら)は、無水ケイ酸を含有するエチルセルロースでコーティングされた徐放性バルプロ酸ナトリウム錠剤製剤を記載する。
【００１３】
公開ＰＣＴ出願WO 94/27587号(Ayerら）は、ポリ（アルキレンオキシド）との組み合わせにおけるバルプロ酸又はその誘導体の治療組成物を送達することによる癲癇の制御のための方法を記載する。
【００１４】
Bialer, et al., "Metabolism of Antiepileptic Drugs," pp. 143-151, R. H. Levy, Ed., Raven Press, New York, 1984; Int. J. Pharmaceutics, 20: 53-63 (1984); 及びBiopharmaceutics and Drug Disposition, 6: 401-411 (1985); 及び Israel J. Med. ScL, 20: 46- 49 (1995)は、バルプロ酸のいくつかの持続放出製剤の薬理動態評価を報告する。
【００１５】
米国特許第6,419,953号(Qiuら)は、約２０重量％〜約４０重量％の量におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースを伴うバルプロ酸化合物、例えば、ジバルプロエクスナトリウムの１日１回の投与に好適な親水性マトリックス錠剤を記載しているようである。
【００１６】
米国特許第6,528,090号(Qiuら)は、製剤の約２０重量％〜約５０重量％の量における医薬的に許容される親水性ポリマーを伴う、バルプロ酸化合物の１日１回の投与に好適な経口徐放性製剤が記載されているとのことである。
【００１７】
しかしながら、より一定のレベルにおける薬剤の血漿濃度を有効に維持することができるバルプロ酸の持続放出製剤の必要性がなお存在する。
【発明の開示】
【００１８】
ａ）約４０重量％〜約８０重量％の量におけるバルプロ酸化合物、例えば、ジバルプロエクスナトリウム、及びｂ）各々、錠剤の重量の約２０％以下の量における少なくとも２つの好ましくは親水性のポリマーを含んで成る、徐放性錠剤製剤を供する。好ましくは該徐放性製剤は、２〜４つのポリマー、より好ましくは２つのポリマーを含んで成る。好ましくは該徐放性製剤は、約４５〜約５５％のバルプロ酸化合物を含んで成る。さらに、該ポリマーは、好ましくはヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、及びポリエチレンオキシドから成る群から選択される。
【００１９】
他の観点において、本発明はまた、バルプロ酸化合物、及び各々、錠剤の重量の約２０％以下の量における少なくとも２つの好ましくは親水性のポリマーを含んで成る徐放性錠剤製剤であって、３７℃及びｐＨ５．５の水性バッファーにおいて、
ａ）全バルプロ酸化合物の約３０％以下が、前記装置における測定において３時間又はそれ以内で放出される；
ｂ）全バルプロ酸化合物の約３５〜約７０％が、前記装置における測定において９時間又はそれ以内で放出される；
ｃ）全バルプロ酸化合物の約５０〜約９５％が、前記装置における測定において１２時間又はそれ以内で放出される；そして
ｄ）全バルプロ酸化合物の少なくとも約７５％が、前記装置における測定において１８時間又はそれ以内で放出される、という溶解特性を有する製剤を供する。
【００２０】
さらに、カプセルへの充填、又は徐放性錠剤への成形に適当な粒状組成物を調製するための方法であって、
ａ）バルプロ酸化合物、例えば、ジバルプロエクスナトリウム、少なくとも２つ、好ましくは２〜４つ、そしてより好ましくは２つの、好ましくは親水性のポリマー、好ましくはヒプロメロース、及びヒドロキシエチルセルロース、及び結合剤、好ましくはアルファ化澱粉を含んで成る混合物を乾式混合する工程；
ｂ）均質な混合物を形成するために、水性アルコール溶液（アルコールと水の混合物）で湿式造粒する工程；
ｃ）湿った顆粒を乾燥させ、そしてサイジングする工程；
ｄ）乾燥した顆粒を、親水性ポリマー、好ましくはヒプロメロース及びタルクを含有する精製水を伴う分散剤で表面コーティングする工程；
ｅ）コーティングした顆粒を乾燥させる工程；
ｆ）流動促進剤、好ましくは二酸化ケイ素を添加し、そしてコーティングした顆粒をふるいにかける工程；
ｇ）コーティングした顆粒を充填剤、好ましくは結晶セルロース、及び潤滑剤、好ましくはステアリン酸と共に乾式混合する工程；
ｈ）顆粒を錠剤に圧縮する工程；及び
ｉ）錠剤をコスメティックコートでコーティングする工程、
を含んで成る方法が供される。
【００２１】
顆粒がカプセルに充填される場合の態様において、これは工程ｅ）の後に行ってよく、従って上記ｆ）及びｇ）の工程は任意となり、そしてｈ）及びｉ）の工程は関係しない。
【００２２】
他の観点において、本発明は、ある状態に罹患している患者を治療するための方法であって、約４０〜約８０％のバルプロ酸化合物、及び各々錠剤の重量の約２０％以下の量における少なくとも２つの好ましくは親水性のポリマーを含んで成る徐放性錠剤製剤において、治療的有効量のバルプロ酸化合物を１日１回投与することを含んで成る、バルプロ酸化合物の徐放性製剤で治療される、方法を供する。
【００２３】
発明の詳細な説明
本明細書において使用される、薬剤において適用される「放出持続性」、「放出持効性」、及び「徐放性」の用語は、"Remington's Pharmaceutical Sciences," 18th Ed., p. 1677, Mack Pub. Co., Easton, Pa. (1990)において記載される意味を有する。持続性放出薬剤系は、延長された期間にわたり薬物の除放を達成するいずれかの薬物送達系を含み、そして持効性及び徐放性の放出の両方を含む。このような放出持続系は、血液又は標的組織において、実質的に一定の薬物レベルの維持において有効であり、これは徐放性薬物送達系として考えられる。しかしながら、薬物送達系が慣習的な送達により達成される薬物の作用の期間を延長する場合、これが実質的に一定の血液又は組織薬物レベルの達成に成功的であるか否かを考慮することなく、放出持効系として考えられる。
【００２４】
本発明の製剤は、バルプロ酸化合物のための徐放性製剤を供する。「バルプロ酸」の用語は、２−プロピルペンタン酸化合物自体、その医薬的に許容される塩、及び生体内でバルプロ酸を産生するように容易に代謝する化合物、例えば、バルプロ酸アミド（バルプロミド）、並びに他の医薬的に許容される該酸のアミド及びエステルを包含することを意味する。本発明の組成物のためのバルプロ酸の特に好ましい形態は、一般に「ジバルプロエクスナトリウム」と称される、２−プロピルペンタン酸とそのナトリウム塩（２：１）との間で形成される複合体である。
【００２５】
ジバルプロエクスナトリウムは、以下の構造により表すことができ、ここでｍは２〜６の整数である：
【化１】
【００２６】
バルプロ酸の合成方法は、Oberreit, Ber. 29, 1998 (1896) 及び Keil, Z. Physiol. Chem. 282, 137 (1947)に記載される。抗癲癇化合物としてのその活性は、the Physician Desk Reference, 52nd Edition, page 421 (1998)に記載される。胃腸管への経口摂取において、該酸部分はカルボン酸部分（すなわちバルプロ酸イオン）を形成するように解離する。バルプロ酸のナトリウム塩もまた、抗癲癇剤として当業界において知られている。またこれは、バルプロ酸ナトリウムとしても知られ、The Merck Index, 12th Edition, page 1691 (1996)において詳細に記載されている。the Physician Desk Reference, 52nd Edition, page 417 (1998)において、さらなる記載を見つけることができる。
【００２７】
ジバルプロエクスナトリウムは抗癲癇剤として有効であり、そしてまた偏頭痛及び消極性障害についても使用される。その調製のための方法は、米国特許第4,988,731号及び第5,212,326号中に見つけることができ、その内容は参考として本明細書に組み込まれている。バルプロ酸と同様、これもまたバルプロ酸イオンを形成するように胃腸管内で明らかに解離する。
【００２８】
さらに、本明細書において使用される場合：
ａ）「バルプロ酸化合物」についてのいずれかの言及は、胃腸管内、又は試験管内溶解媒体内で解離し、バルプロ酸イオン、例えば、制限することなく、バルプロ酸、バルプロ酸のナトリウム塩、ジバルプロエクスナトリウム、上述のバルプロ酸のいずれかの多様な塩、及び上述のバルプロ酸のいずれかのプロドラッグを産生する化合物を含むように解釈すべきである。ジバルプロエクスナトリウムは、本発明の最も好ましいバルプロ酸化合物である。
【００２９】
ｂ）「Ｃmax」は、本発明の組成物の摂取により産生される、バルプロ酸イオンの最大血漿中濃度を意味する。
【００３０】
ｃ）本明細書において使用される「ＡＵＣ」は、全ての製剤についての完全な２４時間間隔にわたる台形公式により計算された、血漿中濃度−時間曲線下の面積を意味する。
【００３１】
ｄ）本明細書において使用される「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなくヒト及び下等動物の組織との接触における使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を維持し、そして多様な障害の治療及び予防におけるこれらの意図される使用に有効なこれらの塩、ポリマー、及び賦形剤を意味する。
【００３２】
さらに、試験管内溶解特性はまた、薬品の製造においてしばしば使用される。これらは、異なるバッチが同じ溶解特性を有し、比較できる生物応答を産生することを保証するための品質管理デバイスとして役立つ。
【００３３】
新規なバルプロ酸化合物製剤は、先行技術の放出持続性製剤に対して有意な利点を有する。これらの製剤は、バルプロ酸の実質的にゼロ（０）オーダーの放出を提供し、バルプロ酸のピークとトラフの血漿レベル間の変動を最小化する。本発明のすべての製剤は、各々、錠剤の重量の２０％以下の量における少なくとも２つの好ましくは親水性のポリマーを含んで成るマトリックス系を含んで成り、そしてさらに粒状マトリックス表面コーティングを含んで成ってよい。
【００３４】
マトリックス系において、該薬物又は医薬的に活性な成分は、慣習的な賦形剤に付随したポリマー中に均一に分散する。この混合物を圧力下で圧縮して錠剤を産生することができる。該薬物は拡散及び侵食により該錠剤から放出される。マトリックス系は、(1) Handbook of pharmaceutical controlled release technology, Ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (2000)、及び (2) Treatise on controlled drug delivery, fundamentals, optimization, applications, Ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1992)により詳細に記載されており、これらは共に参考として本明細書中に組み込まれている。
【００３５】
以下により詳細に記載される、増強された薬物動態特性は、少なくとも２つの、好ましくは親水性のポリマーを含んで成るバルプロ酸化合物のマトリックス製剤の投与により得ることができる。ある態様において本発明に従う徐放性製剤は：
ａ）必要とされる毎日の用量のバルプロ酸を供するために十分な量で存在するバルプロ酸化合物、及び
ｂ）少なくとも２つ、好ましくは２〜４、そしてより好ましくは２つの、好ましくは親水性のポリマー（ここで、該ポリマーはそれぞれ、錠剤の約２０重量％以下、好ましくは錠剤の約１６重量％以下の量である）、
を含んで成る。
【００３６】
本発明のほかの態様において、
ａ）必要とされる毎日の用量のバルプロ酸を供するために十分な量で存在するバルプロ酸化合物、
ｂ）少なくとも２つ、好ましくは２〜４、そしてより好ましくは２つの、好ましくは親水性の、ポリマー、及び
ｃ）ポリマー、好ましくは親水性ポリマー（ここで、製剤中のポリマーのそれぞれの種類の量は、該組成物の約２０％以下、好ましくは錠剤の約１６％以下ある）を含んで成る医薬マトリックス粒の顆粒表面コーティング、
を含んで成る徐放性製剤が供される。
【００３７】
好ましい態様において、該表面コーティング粒は、好ましくはコスメティックコートにより任意的にコーティングされていてよい錠剤コアに成型される。
【００３８】
好ましくは、該バルプロ酸化合物はジバルプロエクスナトリウムである。１日に必要な用量のバルプロ酸を供するのに十分なバルプロ酸化合物の量は、該製剤の約４０重量％〜約８０重量％である。より好ましくは、本発明の徐放性製剤は、約４５重量％〜約６０重量％のバルプロ酸化合物、最も好ましくは約４５％〜５５％のバルプロ酸化合物を含んで成る。
【００３９】
該徐放性製剤において使用される好適な好ましい親水性ポリマーは、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ、例えば、メトセルＫ１００、メトセルＥ１５、及びファーマコート６０６）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、例えば、ナトロソール（登録商標）２５０Ｍ）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、酢酸ビニル・コポリマー（例えば、コリコートＳＲ３０、ポリビニルピロリドンとラウリル硫酸で安定化された酢酸ポリビニルの水性分散剤）、ポリサッカライド（例えば、アルギン酸塩、キサンタンゴム等）、メタクリル酸・コポリマー、無水マレイン酸／メチルビニルエーテル・コポリマー及びこれらの誘導体から成る群から選択される。好ましくは、該親水性ポリマーは、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、及びコリコートから選択される。最も好ましくは、該親水性ポリマーはヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロースである。好ましいヒプロメロース化合物は、商業的に入手可能なメトセルＫ１００、メトセルＥ１５、及びファーマコート６０６である。商業的に入手可能な好ましいヒドロキシエチルセルロースは、ナトロソール（登録商標）２５０Ｍである。
【００４０】
本発明の製剤における各ポリマーの量は、該組成物の約２０重量％以下である。好ましくは、各ポリマーの量は該組成物の約１６重量％以下である。より好ましくは、各ポリマーの量は該製剤の約１０重量％〜約１６重量％である。最も好ましくは各ポリマーの量は該製剤の約１２重量％〜約１６重量％である。
【００４１】
本発明の徐放性錠剤製剤はさらに、疎水性ポリマー、例えば、エチルセルロースを含んでよい。商業的に入手可能な好ましいエチルセルロースは、エトセル・プレミウム７ｃｐｓ及びエトセル・プレミウム１００ｃｐｓを含む。
【００４２】
本発明の組成物はまた、典型的には医薬的に許容される賦形剤を含む。当業者に周知であるように、医薬賦形剤は固形剤形中に慣習的に組み込まれる。これは、製造工程を容易にするため、ならびに製剤の性能を改善するために行われる。一般的な賦形剤は、希釈剤、結合剤、増量剤、潤滑剤、結合剤等を含む。このような賦形剤は、本発明の製剤において慣習的に使用される。
【００４３】
希釈剤、又は充填剤は、打錠成型に好適なサイズに個々の容量を増大させるために添加される。好適な希釈剤は、粉砂糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、ソルビトール等を含む。
【００４４】
潤滑剤は、様々な理由により製剤中に組み込まれる。これらは、加圧及び押し出しにおける顆粒とダイ壁間の摩擦を減少させる。これは錠剤のパンチとダイに対する顆粒の固着を防止し、錠剤のパンチからのその押し出し等を促進する。好適な潤滑剤の例は、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、植物油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等を含む。
【００４５】
流動促進剤もまた、該製剤中に典型的に組み込まれる。流動促進剤は、顆粒の流動特性を改善する。好適な流動促進剤の例は、タルク、二酸化ケイ素、及びコーンスターチを含む。
【００４６】
該製剤中には結合剤を組み込むことができる。結合剤は、剤形の製造において造粒工程が用いられる場合に利用される。好適な結合剤の例は、ポビドン、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、セルロースゴム、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ゼラチン、澱粉、及びアルファ化澱粉を含む。また、結合剤は、しばしば製剤からの活性成分の放出を制御するために使用されるポリマーと同じポリマーである。
【００４７】
該製剤に組み込むことができる他の賦形剤は、保存料、抗酸化剤、又は医薬業界において一般に使用されるいずれかの他の賦形剤を含む。任意的な錠剤コートは、好ましくは化粧用（cosmetic)であり、例えば、ポリエチレングリコール及び着色料等と一緒に、ヒプロメロース又はポリビニルアルコールのいずれかに基づく懸濁物をコーティングするための商業的に入手可能な粉末から調製することができる。
【００４８】
本発明の他の態様において、約４７〜約５０重量％のバルプロ酸化合物；約１３〜約１６重量％のヒプロメロース；約１３〜約１５重量％のヒドロキシエチルセルロース；約８〜約９重量％のアルファ化澱粉；約４〜約１０重量％の結晶セルロース；約３〜約４重量％の二酸化ケイ素；及び約１〜約２重量％のステアリン酸を含んで成る徐放性錠剤コア製剤が供される。全ての重量％は、錠剤製剤の総重量に基づく。
【００４９】
本発明の特に好ましい徐放性製剤を下の表１に記載する。ここで全ての重量％は製剤の総重量に基づいている。
【表１】
【００５０】
本発明の他の態様において、少なくとも２つ、好ましくは２〜４つ、そしてより好ましくは２つの、好ましくは親水性のポリマーを含んで成る徐放性錠剤製剤であって、該製剤が、ａ）全バルプロ酸化合物の約３０％以下が、３時間又はそれ以内で放出される；
ｂ）全バルプロ酸化合物の約３５％〜約７０％が、９時間又はそれ以内で放出される；ｃ）全バルプロ酸化合物の約５５％〜約９５％が、１２時間又はそれ以内で放出される；そしてｄ）全バルプロ酸化合物の少なくとも約７５％が、１８時間又はそれ以内で放出される、という溶解特性を有する製剤が供される。本発明の徐放性錠剤製剤の溶解特性は、４５分間の５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌの酸段階、続いて７５ｍＭ ラルリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）ｐＨ５．５を伴う９００ｍｌの０．０５Ｍリン酸バッファーの塩基段階での、１００ｒｐｍにおけるＵＳＰタイプＩＩ装置、３７℃におけるものである。
【００５１】
本発明のさらに他の態様において、バルプロ酸化合物、及び少なくとも２つ、好ましくは２〜４つ、そしてより好ましくは２つの、好ましくは親水性のポリマーを含んで成る徐放性錠剤製剤であって、該製剤が、デパコートＥＲ（商業的に入手可能な持続放出性ジバルプロエクスナトリウム製剤）の薬物動態特性と比較して、ａ）約８５％〜約１２０％の範囲における平均ＡＵＣ値（ここで、デパコートＥＲについて観察されたＡＵＣ値を１００％に設定する）、及びｂ）約９０％〜約１６０％の範囲におけるＣmax値（ここで、デパコートＥＲについて観察されたＣmax値を１００％に設定する）の比較薬物動態特性を有し、ここで該徐放性錠剤製剤が非空腹時哺乳類に投与されることを特徴とする徐放性錠剤製剤が供される。さらに、空腹時哺乳類においては、ＡＵＣ値は約９０〜約１３０であり、そしてＣmax値は約１００〜約１６０である。薬物動態特性において、ＡＵＣ及びＣmaxについてのパラメーターは、デパコートＥＲについて観察された値に対する本発明の製剤について観察された値の比の１００倍として表される。好ましくは本発明の製剤の薬物動態パラメーターについての値は、デパコートＥＲと０．８０〜１．２５の等価基準を満足する。従って、バルプロ酸化合物、及び２０％以下、好ましくは１６％以下の少なくとも２つの好ましくは親水性のポリマーを含んで成る本発明の製剤は、商業的に入手可能なデパコートＥＲ製剤に匹敵する薬物動態性を有し、そして好ましくは生物学的同等性である。
【００５２】
該徐放性製剤は、当業界に周知の標準的な技術を使用して一般に調製される。典型的には、これらは、好ましくは親水性のポリマー、充填剤、バルプロ酸化合物、及び他の賦形剤を乾式混合し、その後、適当な顆粒が得られるまで水性アルコール溶液（アルコールと水の混合物）を使用して該混合物を顆粒化することにより調製される。該顆粒化は、当業界に既知の方法により行われる。湿った顆粒を流動層乾燥機中で乾燥させ、ふるいにかけ、そして適当なサイズに粉末化し、そしてその後親水性ポリマーを含有する分散剤で表面コーティングすることができる。充填剤及び潤滑剤を乾燥した顆粒と混合し、最終製剤が得られる。
【００５３】
より具体的には、バルプロ酸化合物、及び少なくとも２つの好ましくは親水性のポリマーを含んで成る徐放性錠剤製剤は、以下の実施例に従い調製することができる。徐放性錠剤製剤に成型するために適当な粒状組成物を調製するための方法は、
１）バルプロ酸化合物、例えば、ジバルプロエクスナトリウム、及び少なくとも２つ、好ましくは２〜４つ、そしてより好ましくは２つの、好ましくは親水性ポリマー、好ましくはヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロース、並びに結合剤、好ましくはアルファ化澱粉を含んで成るポリマーの混合物を乾式混合する工程；
２）均質な混合物を形成するために、水性アルコール溶液（アルコールと水の混合物）で湿式造粒する工程；
３）湿った顆粒を乾燥させ、そしてサイジングする工程；
４）乾燥した顆粒を、精製水を伴う、希釈剤及びポリマー、好ましくは親水性ポリマー、より好ましくはヒプロメロース、及びタルクを含有する分散剤で表面コーティングする工程；
５）コーティングした顆粒を乾燥させる工程；
６）流動促進剤、好ましくは二酸化ケイ素を添加し、そしてコーティングした顆粒をふるいにかける工程；
７）コーティングした顆粒を充填剤、好ましくは結晶セルロース及び潤滑剤、好ましくはステアリン酸と共に乾式混合する工程；
８）混合した顆粒をタブレットに成型する工程；及び
９）任意的に、該錠剤をコスメティックコートでコーティングする工程、
を含んで成る。
【００５４】
本発明の組成物は、錠剤、丸薬の形態において経口的に投与することができ、あるいは顆粒をカプセル中に詰めることができる。錠剤は当業者に既知な技術により調製することができ、そして治療的に有用な量のバルプロ酸化合物及びこのような技術により錠剤を形成するために必要な賦形剤等を含有する。錠剤及び丸薬は、さらに酸保護、嚥下能を容易にする目的のための腸溶性コーティング及びほかの徐放性コーティングと共に調製することができる。該コーティングは医薬的に許容される染料で着色することができる。コーティング液中の染料及び他の賦形剤の量は変更することができ、持続放出性錠剤の性能に影響を与えることはないものと考えられる。コーティング液は、一般に、皮膜形成ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル若しくはエーテル、例えば、酢酸セルロース又はエチルセルロース、アクリルポリマー又はポリマー混合物を含んで成る。コーティング溶液は、一般に、さらに可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、ソルビン酸、着色剤、例えば、二酸化チタン、医薬的に許容される染料又はラッカーを含んで成る水性溶液又は有機性溶液である。
【００５５】
本発明の他の態様において、バルプロ酸化合物の徐放性製剤で治療される状態に罹患する患者を治療する方法であって、約４０％〜約８０％のバルプロ酸化合物、及び各々、錠剤の重量の約２０％以下、より好ましくは１６％以下の量における、少なくとも２つ、好ましくは２〜４つ、そしてより好ましくは２つの、好ましくは親水性のポリマーを含んで成る徐放性錠剤製剤において、治療的に有効な量のバルプロ酸化合物を１日に１回投与することを含んで成る方法が供される。本発明の徐放性錠剤製剤は、治療が必要な患者に対するバルプロ酸化合物（ジバルプロエクスナトリウム）の１日に１回の投与のために有効な送達系を供する。本発明の製剤は、１日に１回の投与を許容する期間において、薬物の治療範囲内におけるバルプロ酸の十分な血漿内濃度レベルを供する。
【００５６】
本発明をさらに説明するために以下の実施例を供する。これらの実施例は本発明を制限するようないかなる様式においても構成されるべきではない。
【実施例】
【００５７】
例１：ジバルプロエクスナトリウム製剤
５３８ｍｇのジバルプロエクスナトリウム、澱粉、及び多様なポリマーの錠剤コアを含有する錠剤を調製した。該錠剤組成物を表２に示す。
【表２】
【００５８】
例２：ジバルプロエクスナトリウム徐放性製剤の調製
この例は、２５００錠のスケールにおける、本発明の好ましい剤形の製造を説明する。
０．１８７インチのアパーチャスクリーンを装備するクワドロ・コミル（Quadro comill)を介してジバルプロエクスナトリウムをミルにかけた。２．６９１ｋｇのミル化した薬物をミキサーに直接入れ、そして２３０ｇの澱粉 ＮＦ、２２５ｇのメトセルＫ−１００Ｍ（ヒプロメロース ＮＦ）及び３７５ｇのナトロソール（登録商標）２５０Ｍ（ヒドロキシエチルセルロース ＮＦ）と共に４分間混合した。この混合物を、１５０ｇの９５％アルコールＵＳＰを用いて１分間顆粒化し、そして２５ｇの精製水と２５ｇの９５％アルコールの混合物をさらに３０秒間混合し、その後乾燥させた。乾燥させた顆粒を１ｍｍのアパーチャスクリーンを介してミルにかけた。その後、該顆粒を、１３５０ｇの精製水と２８０ｇのメトセルＥ−１５（ヒプロメロース １５ｃｐｓ ＮＦ）と１４０ｇのタルクから調製した懸濁液を用いて流動層乾燥機中で顆粒コーティングした。コーティングした顆粒を、１００ｇの二酸化ケイ素（シロイド２４４）及び１２５ｇの結晶セルロース（アビセル ＰＨ １０２）とともにミキサー中で１０分間混合した。５０ｇのステアリン酸を添加し、そしてさらに５分間混合した。混合した混合物を１，００グラムの錠剤コアに成型した。
【００５９】
例３： ジバルプロエクスナトリウム徐放性錠剤による溶出試験
徐放性ジバルプロエクスナトリウム錠剤製剤による溶出試験を行った。これらの体外溶出試験は、米国薬局方ＸＸＩ／国民医薬品集ＸＶＩに記載される装置ＩＩを使用して行った。放出媒体中の比較溶出試験は、以下の条件下で行った。ジバルプロエクスナトリウムＥＲ錠剤を、５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌの酸段階において４５分間、続いて７５ｍＭのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）ｐＨ５．５を伴う９００ｍｌの０．０５Ｍリン酸バッファーの塩基段階において、３７℃の温度で、１００ｒｐｍでＵＳＰ ＩＩ型装置において溶解した。塩基段階におけるサンプリング時間は、３、９、１２及び１８時間とした。この溶出試験の結果を表３に示す。
【００６０】
【表３】
【００６１】
これらの溶出実験、すなわち上記表３に示される結果に基づき、以下の結論が導かれた：ａ）前記装置での測定において、全バルプロ酸の約３０％以下が、３時間又はそれ以内で放出される；ｂ）前記装置での測定において、全バルプロ酸の約３５〜約７０％が、９時間又はそれ以内で放出される；ｃ）前記装置での測定において、全バルプロ酸の約５５〜約９５％が、１２時間又はそれ以内で放出される；そしてｄ）前記装置での測定において、全バルプロ酸の少なくとも７５％が、１８時間又はそれ以内で放出される。
【００６２】
例４：生体内薬物動態実験
３つの生体内生体実験において、好ましい製剤と対照薬物の薬物動態を比較した。空腹時及び非空腹時条件下において測定したジバルプロエクスナトリウムの経口徐放性錠剤製剤（表２に記載されるＫ−３４９９９、Ｋ−３５００２、及びＫ−３５６８９）由来の時間プロフィールに対する生物学的利用能と血漿濃度を、健康な対象（非空腹時において１５の対象、空腹時実験において１３の対象）において、同じ条件下における商業的に入手可能な持続放出性ジバルプロエクスナトリウム錠剤製剤（デパコートＥＲ）と比較した。
【００６３】
薬物動態パラメーターは、空腹時及び非空腹時（給餌）生物実験の両方において、Ｃmax及びＡＵＣ0-24について得た。これらのパラメーターについても同様に分散分析（ＡＮＯＶＡ）が得られた。対照製剤との比較における各製剤についての薬物動態の結果は表５に概要される。
【００６４】
【表４】
【００６５】
空腹時及び非空腹時の対照に対する空腹時及び非空腹時条件下において投与された試験製剤についてのＡＵＣ値の９０％信頼区間は、該値が対照値の０．８０〜１．２５倍の範囲にある場合に生物学的等価性についての基準を満たす。さらに、空腹時及び非空腹時投与下における試験製剤についてのＣmaxの中央値の比についての９０％信頼区間もまた、同じ生物学的等価性基準により満足される。
【００６６】
該徐放性錠剤製剤は良好に機能する。該徐放性投与計画(the controlled release regimen)は、ＡＵＣにより特徴付けられるとおり、吸収の程度に関して、対照投与計画と同等であるか、あるいは生物学的に等価である。２つの試験投与計画は、対照投与計画と比較して徐放性投与計画のＣmaxに関して、対照投与計画と統計学的に有意に相違しなかった。これは、徐放性錠剤製剤が空腹時及び非空腹時条件下において生体内においてバルプロ酸の除放を供することを示唆する。
【００６７】
さらに、該結果は、該試験製剤の除放特性、及び対照製剤と比較した場合のＡＵＣに基づく生物学的利用能におけるこれらの類似性を実証する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）製剤の約４０重量％〜約８０重量％の量におけるバルプロ酸化合物、及び
ｂ）各々、錠剤の重量の約２０％以下の量における少なくとも２つのポリマー、
を含んで成る、徐放性製剤。
【請求項２】
前記バルプロ酸化合物が、バルプロ酸、その医薬的に許容される塩、エステル又はアミド、及びジバルプロエクスナトリウムから成る群から選択される、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３】
前記製剤が錠剤である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項４】
前記ポリマーの少なくとも１つが親水性ポリマーである、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項５】
前記バルプロ酸化合物が、約４５％〜約６０％の量である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項６】
前記バルプロ酸化合物が、約４５％〜約５５％の量である、請求項５に記載の徐放性製剤。
【請求項７】
前記バルプロ酸化合物が、ジバルプロエクスナトリウムである、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項８】
前記各々のポリマーの量が、錠剤の重量の約１６％以下である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項９】
前記各々のポリマーの量が、錠剤の重量の約１０％〜約１６％である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１０】
前記各々のポリマーの量が、錠剤の重量の約１２％〜約１６％である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１１】
前記ポリマーが、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド（ポリオックス）、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、酢酸ビニル・コポリマー、ポリサッカライド、メタクリル酸・コポリマー、無水マレイン酸／メチルビニルエーテル・コポリマー及びこれらの誘導体から成る群から選択される、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１２】
前記ポリマーが、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、及びコリコート３０ＳＲから成る群から選択される、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１３】
前記ポリマーが、ヒプロメロースＫ１００（メトセルＫ１００）、ヒプロメロースＥ１５（メトセルＥ１５）、及びヒドロキシエチルセルロース２５０（ナトロソール（登録商標）２５０Ｍ）から成る群から選択される、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１４】
さらに、少なくとも１つの疎水性である追加的なポリマーを含んで成る、請求項４に記載の徐放性製剤。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの疎水性ポリマーがエチルセルロースである、請求項１４に記載の徐放性製剤。
【請求項１６】
前記ポリマーが親水性であり、そして少なくとも１つの疎水性ポリマーを含んで成る、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの疎水性ポリマーがエチルセルロースである、請求項１６に記載の徐放性製剤。
【請求項１８】
前記製剤がコーティングコアの形態であって、
ａ）圧縮された表面コーティングされたマトリックス粒、及び
ｂ）圧縮コアにおけるコーティング、
を含んで成る、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１９】
前記表面コーティングされたマトリックス粒が、バルプロ酸化合物、及び少なくとも２つの親水性ポリマーを含んで成る、請求項１８に記載のコーティングコア。
【請求項２０】
前記親水性ポリマーが、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、酢酸ビニル・コポリマー、ポリサッカライド、ポリエチレンオキシド、メタクリル酸・コポリマー、無水マレイン酸／メチルビニルエーテル・コポリマー及びこれらの誘導体から成る群から選択される、請求項１９に記載のコーティングコア。
【請求項２１】
前記親水性ポリマーが、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、及びコリコート３０ＳＲから成る群から選択される、請求項１９に記載のコーティングコア。
【請求項２２】
前記親水性ポリマーが、ヒプロメロースＫ１００（メトセルＫ１００）、ヒプロメロースＥ１５（メトセルＥ１５）、及びヒドロキシエチルセルロース２５０（ナトロソール（登録商標）２５０Ｍ）から成る群から選択される、請求項１９に記載のコーティングコア。
【請求項２３】
前記表面コーティングされたマトリックス粒の表面コーティングが親水性ポリマーを含んで成る、請求項１９に記載のコーティングコア。
【請求項２４】
前記親水性ポリマーが、ヒプロメロース（ファーマコート６０６）、ヒプロメロースＥ１５（メトセルＥ１５）、及びコリコート３０ＳＲから成る群から選択される、請求項２３に記載のコーティングコア。
【請求項２５】
前記親水性ポリマーが、ヒプロメロースＥ１５（メトセルＥ１５）である、請求項２１に記載のコーティングコア。
【請求項２６】
前記製剤が、
ａ）約４７〜５０重量％のバルプロ酸化合物；
ｂ）約１３〜１６重量％のヒプロメロース；
ｃ）約１３〜１５重量％のヒドロキシエチルセルロース；
ｄ）約８〜９重量％のアルファ化澱粉；
ｅ）約４〜１０重量％の結晶セルロース；
ｆ）約３〜４重量％の二酸化ケイ素；及び
ｇ）約１〜２重量％のステアリン酸、
を含んで成る、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項２７】
前記バルプロ酸化合物がジバプロエクスナトリウムである、請求項２６に記載の徐放性製剤。
【請求項２８】
３７℃及びｐＨ５．５の水性バッファーにおいて、
ａ）全バルプロ酸化合物の約３０％以下が、３時間又はそれ以内で放出される；
ｂ）全バルプロ酸化合物の約４０〜約７０％が、９時間又はそれ以内で放出される；
ｃ）全バルプロ酸化合物の約５０〜約９５％が、１２時間又はそれ以内で放出される；そして
ｄ）全バルプロ酸化合物の少なくとも約７５％が、１８時間又はそれ以内で放出される、
という溶解特性を有する、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項２９】
哺乳類に投与した場合の、商業的に入手可能なジバルプロエクスナトリウムＥＲ５００ｍｇ錠剤（デパコートＥＲ）の薬物動態特性と比較して
ａ）約９０％〜約１３０％の範囲における平均ＡＵＣ値（ここで、デパコートＥＲについて観察された平均ＡＵＣ値を１００％に設定する）、及び
ｂ）約１００％〜約１６０％の範囲における平均Ｃmax値（ここで、デパコートＥＲについて観察された平均Ｃmax値を１００％に設定する）
の比較薬物動態特性を有する、請求項１に記載の徐放性製剤であって、ここで該徐放性製剤が空腹時哺乳類に投与される、徐放性製剤。
【請求項３０】
前記哺乳類がヒトである、請求項２９に記載の徐放性製剤。
【請求項３１】
哺乳類における、商業的に入手可能なジバルプロエクスナトリウムＥＲ５００ｍｇ錠剤（デパコートＥＲ）の薬物動態特性と比較して
ａ）約８５％〜約１２０％の範囲における平均ＡＵＣ値（ここで、デパコートＥＲについて観察された平均ＡＵＣ値を１００％に設定する）、及び
ｂ）約９０％〜約１６０％の範囲における平均Ｃmax値（ここで、デパコートＥＲについて観察された平均Ｃmax値を１００％に設定する）
の比較薬物動態特性を有する、請求項１に記載の徐放性製剤であって、ここで該徐放性製剤が非空腹時哺乳類に投与される、徐放性製剤。
【請求項３２】
前記哺乳類がヒトである、請求項３１に記載の徐放性製剤。
【請求項３３】
徐放性錠剤への成形、又はカプセルへの充填に適当な粒状組成物を調製するための方法であって、
ａ）バルプロ酸化合物、少なくとも２つの親水性ポリマー、及び結合剤を含んで成る混合物を乾式混合する工程；
ｂ）均質な混合物を形成するために、水性アルコール溶液（アルコールと水の混合物）で湿式造粒する工程；
ｃ）湿った顆粒を乾燥させ、そしてサイジングする工程；
ｄ）乾燥した顆粒を、精製水を伴う親水性ポリマー及びタルクを含有する分散剤で表面コーティングする工程；
ｅ）コーティングした顆粒を乾燥させる工程；
そして任意的に、
ｆ）流動促進剤を添加し、そしてコーティングした顆粒をふるいにかける工程；
ｇ）コーティングした顆粒を充填剤及び潤滑剤と共に乾式混合する工程；
を含んで成り、ここで工程ａ）及びｄ）における各々の親水性ポリマーが該組成物の約２０％以下の量である、方法。
【請求項３４】
前記各々の親水性ポリマーが該組成物の約１６％以下である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記バルプロン酸化合物がジバルプロエクスナトリウムであり、少なくとも２つの親水性ポリマーが少なくともヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロースであり、結合剤がアルファ化澱粉であり、表面コーティングのための親水性ポリマーがヒプロメロースである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
さらに、
ｆ）任意的に、流動促進剤を添加し、そしてコーティングした顆粒をふるいにかける工程；
ｇ）任意的に、コーティングした顆粒を充填剤及び潤滑剤と共に乾式混合する工程；
ｈ）顆粒を錠剤に圧縮する工程；及び
ｉ）任意的に錠剤をコスメティックコートでコーティングする工程、
を含んで成り、ここで工程ａ）及びｄ）における各々の親水性ポリマーが該組成物の約２０％以下の量である、請求項３３に記載の徐放性錠剤製剤に成型するための粒状組成物を調製するための方法。
【請求項３７】
前記バルプロン酸化合物がジバルプロエクスナトリウムであり、少なくとも２つの親水性ポリマーが少なくともヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロースであり、結合剤がアルファ化澱粉であり、表面コーティングのための親水性ポリマーがヒプロメロースであり、流動促進剤が二酸化ケイ素であり、充填剤が結晶セルロースであり、そして潤滑剤がステアリン酸である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
粒状組成物を含んで成る徐放性カプセル製剤であって、
ａ）該製剤の約４０重量％〜約８０重量％の量におけるバルプロ酸化合物、及び
ｂ）各々、該カプセルの重量の約２０％以下の量における少なくとも２つのポリマー、
を含んで成る製剤。
【請求項３９】
前記ポリマーの少なくとも１つが親水性ポリマーである、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４０】
前記バルプロ酸化合物が、ジバルプロエクスナトリウムである、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４１】
前記各々のポリマーの量が、カプセルの重量の約１６％以下である、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４２】
前記各々のポリマーの量が、カプセルの重量の約１０％〜約１６％である、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４３】
前記各々のポリマーの量が、カプセルの重量の約１２％〜約１６％である、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４４】
前記ポリマーが、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド（ポリオックス）、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、酢酸ビニル・コポリマー、ポリサッカライド、メタクリル酸・コポリマー、無水マレイン酸／メチルビニルエーテル・コポリマー及びこれらの誘導体から成る群から選択される、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４５】
前記ポリマーが、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、及びコリコート３０ＳＲから成る群から選択される、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４６】
さらに、追加的な疎水性ポリマーを含んで成る、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４７】
前記製剤が、医薬的な表面コーティングされたマトリックス粒を含有するカプセルを含んで成る形態である、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４８】
前記医薬的な表面コーティングされたマトリックス粒が、バルプロ酸化合物及び少なくとも２つの親水性ポリマーを含んで成る、請求項４７に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４９】
約４０％〜約８０％のバルプロ酸化合物、及び各々製剤の重量の約２０％以下の量における少なくとも２つの親水性ポリマーを含んで成る徐放性製剤において、治療的に有効な量のバルプロ酸化合物を１日１回投与することを含んで成る、患者を治療するための方法。
【請求項５０】
前記徐放性製剤が、徐放性錠剤製剤である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記各々の親水性ポリマーが、錠剤の重量の約１６％以下である、請求項５０に記載の患者の治療方法。
【請求項５２】
前記徐放性製剤が、徐放性カプセル製剤である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記各々の親水性ポリマーが、カプセルの内容物の重量の約１６％以下である、請求項５２に記載の患者の治療方法。
【請求項１】
ａ）製剤の約４０重量％〜約８０重量％の量におけるバルプロ酸化合物、及び
ｂ）各々、錠剤の重量の約２０％以下の量における少なくとも２つのポリマー、
を含んで成る、徐放性製剤。
【請求項２】
前記バルプロ酸化合物が、バルプロ酸、その医薬的に許容される塩、エステル又はアミド、及びジバルプロエクスナトリウムから成る群から選択される、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３】
前記製剤が錠剤である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項４】
前記ポリマーの少なくとも１つが親水性ポリマーである、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項５】
前記バルプロ酸化合物が、約４５％〜約６０％の量である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項６】
前記バルプロ酸化合物が、約４５％〜約５５％の量である、請求項５に記載の徐放性製剤。
【請求項７】
前記バルプロ酸化合物が、ジバルプロエクスナトリウムである、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項８】
前記各々のポリマーの量が、錠剤の重量の約１６％以下である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項９】
前記各々のポリマーの量が、錠剤の重量の約１０％〜約１６％である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１０】
前記各々のポリマーの量が、錠剤の重量の約１２％〜約１６％である、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１１】
前記ポリマーが、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド（ポリオックス）、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、酢酸ビニル・コポリマー、ポリサッカライド、メタクリル酸・コポリマー、無水マレイン酸／メチルビニルエーテル・コポリマー及びこれらの誘導体から成る群から選択される、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１２】
前記ポリマーが、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、及びコリコート３０ＳＲから成る群から選択される、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１３】
前記ポリマーが、ヒプロメロースＫ１００（メトセルＫ１００）、ヒプロメロースＥ１５（メトセルＥ１５）、及びヒドロキシエチルセルロース２５０（ナトロソール（登録商標）２５０Ｍ）から成る群から選択される、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１４】
さらに、少なくとも１つの疎水性である追加的なポリマーを含んで成る、請求項４に記載の徐放性製剤。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの疎水性ポリマーがエチルセルロースである、請求項１４に記載の徐放性製剤。
【請求項１６】
前記ポリマーが親水性であり、そして少なくとも１つの疎水性ポリマーを含んで成る、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの疎水性ポリマーがエチルセルロースである、請求項１６に記載の徐放性製剤。
【請求項１８】
前記製剤がコーティングコアの形態であって、
ａ）圧縮された表面コーティングされたマトリックス粒、及び
ｂ）圧縮コアにおけるコーティング、
を含んで成る、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項１９】
前記表面コーティングされたマトリックス粒が、バルプロ酸化合物、及び少なくとも２つの親水性ポリマーを含んで成る、請求項１８に記載のコーティングコア。
【請求項２０】
前記親水性ポリマーが、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、酢酸ビニル・コポリマー、ポリサッカライド、ポリエチレンオキシド、メタクリル酸・コポリマー、無水マレイン酸／メチルビニルエーテル・コポリマー及びこれらの誘導体から成る群から選択される、請求項１９に記載のコーティングコア。
【請求項２１】
前記親水性ポリマーが、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、及びコリコート３０ＳＲから成る群から選択される、請求項１９に記載のコーティングコア。
【請求項２２】
前記親水性ポリマーが、ヒプロメロースＫ１００（メトセルＫ１００）、ヒプロメロースＥ１５（メトセルＥ１５）、及びヒドロキシエチルセルロース２５０（ナトロソール（登録商標）２５０Ｍ）から成る群から選択される、請求項１９に記載のコーティングコア。
【請求項２３】
前記表面コーティングされたマトリックス粒の表面コーティングが親水性ポリマーを含んで成る、請求項１９に記載のコーティングコア。
【請求項２４】
前記親水性ポリマーが、ヒプロメロース（ファーマコート６０６）、ヒプロメロースＥ１５（メトセルＥ１５）、及びコリコート３０ＳＲから成る群から選択される、請求項２３に記載のコーティングコア。
【請求項２５】
前記親水性ポリマーが、ヒプロメロースＥ１５（メトセルＥ１５）である、請求項２１に記載のコーティングコア。
【請求項２６】
前記製剤が、
ａ）約４７〜５０重量％のバルプロ酸化合物；
ｂ）約１３〜１６重量％のヒプロメロース；
ｃ）約１３〜１５重量％のヒドロキシエチルセルロース；
ｄ）約８〜９重量％のアルファ化澱粉；
ｅ）約４〜１０重量％の結晶セルロース；
ｆ）約３〜４重量％の二酸化ケイ素；及び
ｇ）約１〜２重量％のステアリン酸、
を含んで成る、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項２７】
前記バルプロ酸化合物がジバプロエクスナトリウムである、請求項２６に記載の徐放性製剤。
【請求項２８】
３７℃及びｐＨ５．５の水性バッファーにおいて、
ａ）全バルプロ酸化合物の約３０％以下が、３時間又はそれ以内で放出される；
ｂ）全バルプロ酸化合物の約４０〜約７０％が、９時間又はそれ以内で放出される；
ｃ）全バルプロ酸化合物の約５０〜約９５％が、１２時間又はそれ以内で放出される；そして
ｄ）全バルプロ酸化合物の少なくとも約７５％が、１８時間又はそれ以内で放出される、
という溶解特性を有する、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項２９】
哺乳類に投与した場合の、商業的に入手可能なジバルプロエクスナトリウムＥＲ５００ｍｇ錠剤（デパコートＥＲ）の薬物動態特性と比較して
ａ）約９０％〜約１３０％の範囲における平均ＡＵＣ値（ここで、デパコートＥＲについて観察された平均ＡＵＣ値を１００％に設定する）、及び
ｂ）約１００％〜約１６０％の範囲における平均Ｃmax値（ここで、デパコートＥＲについて観察された平均Ｃmax値を１００％に設定する）
の比較薬物動態特性を有する、請求項１に記載の徐放性製剤であって、ここで該徐放性製剤が空腹時哺乳類に投与される、徐放性製剤。
【請求項３０】
前記哺乳類がヒトである、請求項２９に記載の徐放性製剤。
【請求項３１】
哺乳類における、商業的に入手可能なジバルプロエクスナトリウムＥＲ５００ｍｇ錠剤（デパコートＥＲ）の薬物動態特性と比較して
ａ）約８５％〜約１２０％の範囲における平均ＡＵＣ値（ここで、デパコートＥＲについて観察された平均ＡＵＣ値を１００％に設定する）、及び
ｂ）約９０％〜約１６０％の範囲における平均Ｃmax値（ここで、デパコートＥＲについて観察された平均Ｃmax値を１００％に設定する）
の比較薬物動態特性を有する、請求項１に記載の徐放性製剤であって、ここで該徐放性製剤が非空腹時哺乳類に投与される、徐放性製剤。
【請求項３２】
前記哺乳類がヒトである、請求項３１に記載の徐放性製剤。
【請求項３３】
徐放性錠剤への成形、又はカプセルへの充填に適当な粒状組成物を調製するための方法であって、
ａ）バルプロ酸化合物、少なくとも２つの親水性ポリマー、及び結合剤を含んで成る混合物を乾式混合する工程；
ｂ）均質な混合物を形成するために、水性アルコール溶液（アルコールと水の混合物）で湿式造粒する工程；
ｃ）湿った顆粒を乾燥させ、そしてサイジングする工程；
ｄ）乾燥した顆粒を、精製水を伴う親水性ポリマー及びタルクを含有する分散剤で表面コーティングする工程；
ｅ）コーティングした顆粒を乾燥させる工程；
そして任意的に、
ｆ）流動促進剤を添加し、そしてコーティングした顆粒をふるいにかける工程；
ｇ）コーティングした顆粒を充填剤及び潤滑剤と共に乾式混合する工程；
を含んで成り、ここで工程ａ）及びｄ）における各々の親水性ポリマーが該組成物の約２０％以下の量である、方法。
【請求項３４】
前記各々の親水性ポリマーが該組成物の約１６％以下である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記バルプロン酸化合物がジバルプロエクスナトリウムであり、少なくとも２つの親水性ポリマーが少なくともヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロースであり、結合剤がアルファ化澱粉であり、表面コーティングのための親水性ポリマーがヒプロメロースである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
さらに、
ｆ）任意的に、流動促進剤を添加し、そしてコーティングした顆粒をふるいにかける工程；
ｇ）任意的に、コーティングした顆粒を充填剤及び潤滑剤と共に乾式混合する工程；
ｈ）顆粒を錠剤に圧縮する工程；及び
ｉ）任意的に錠剤をコスメティックコートでコーティングする工程、
を含んで成り、ここで工程ａ）及びｄ）における各々の親水性ポリマーが該組成物の約２０％以下の量である、請求項３３に記載の徐放性錠剤製剤に成型するための粒状組成物を調製するための方法。
【請求項３７】
前記バルプロン酸化合物がジバルプロエクスナトリウムであり、少なくとも２つの親水性ポリマーが少なくともヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロースであり、結合剤がアルファ化澱粉であり、表面コーティングのための親水性ポリマーがヒプロメロースであり、流動促進剤が二酸化ケイ素であり、充填剤が結晶セルロースであり、そして潤滑剤がステアリン酸である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
粒状組成物を含んで成る徐放性カプセル製剤であって、
ａ）該製剤の約４０重量％〜約８０重量％の量におけるバルプロ酸化合物、及び
ｂ）各々、該カプセルの重量の約２０％以下の量における少なくとも２つのポリマー、
を含んで成る製剤。
【請求項３９】
前記ポリマーの少なくとも１つが親水性ポリマーである、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４０】
前記バルプロ酸化合物が、ジバルプロエクスナトリウムである、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４１】
前記各々のポリマーの量が、カプセルの重量の約１６％以下である、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４２】
前記各々のポリマーの量が、カプセルの重量の約１０％〜約１６％である、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４３】
前記各々のポリマーの量が、カプセルの重量の約１２％〜約１６％である、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４４】
前記ポリマーが、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド（ポリオックス）、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、酢酸ビニル・コポリマー、ポリサッカライド、メタクリル酸・コポリマー、無水マレイン酸／メチルビニルエーテル・コポリマー及びこれらの誘導体から成る群から選択される、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４５】
前記ポリマーが、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、及びコリコート３０ＳＲから成る群から選択される、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４６】
さらに、追加的な疎水性ポリマーを含んで成る、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４７】
前記製剤が、医薬的な表面コーティングされたマトリックス粒を含有するカプセルを含んで成る形態である、請求項３８に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４８】
前記医薬的な表面コーティングされたマトリックス粒が、バルプロ酸化合物及び少なくとも２つの親水性ポリマーを含んで成る、請求項４７に記載の徐放性カプセル製剤。
【請求項４９】
約４０％〜約８０％のバルプロ酸化合物、及び各々製剤の重量の約２０％以下の量における少なくとも２つの親水性ポリマーを含んで成る徐放性製剤において、治療的に有効な量のバルプロ酸化合物を１日１回投与することを含んで成る、患者を治療するための方法。
【請求項５０】
前記徐放性製剤が、徐放性錠剤製剤である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記各々の親水性ポリマーが、錠剤の重量の約１６％以下である、請求項５０に記載の患者の治療方法。
【請求項５２】
前記徐放性製剤が、徐放性カプセル製剤である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記各々の親水性ポリマーが、カプセルの内容物の重量の約１６％以下である、請求項５２に記載の患者の治療方法。
【公表番号】特表２００９−５２５９５３（Ｐ２００９−５２５９５３Ａ）
【公表日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５０２８０（Ｐ２００８−５５０２８０）
【出願日】平成１８年１月１１日（２００６．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００１２０１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８１３４１
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月１１日（２００６．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００１２０１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８１３４１
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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