ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体、該誘導体を有効成分とする医薬、及び該誘導体の製造方法
【課題】新規なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体、及び該誘導体を有効成分とする医薬、及び、多工程を要せず環境への負荷が少ないジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体の製造法の提供。
【解決手段】新規なジヒドロキシボリル基含有ジヒドロキシピリミジン−２−オン(又は、チオケトン）誘導体、ジヒドロキシボリル基含有１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピラノ[２，３−ｃ]ピラゾール化合物、該化合物を有効成分とする癌治療薬、並びに、該化合物の多成分原料からのワンポット合成法。
【解決手段】新規なジヒドロキシボリル基含有ジヒドロキシピリミジン−２−オン(又は、チオケトン）誘導体、ジヒドロキシボリル基含有１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピラノ[２，３−ｃ]ピラゾール化合物、該化合物を有効成分とする癌治療薬、並びに、該化合物の多成分原料からのワンポット合成法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体、該誘導体を有効成分とする医薬、及び該誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホウ酸基 [RB(OH)2] やホウ酸エステル基 [RB(OR’)2] を含む化合物は近年、鈴木-宮浦クロスカップリング（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.）や分子認識センサー（Soya,G.; Aaron, M.; Marilyn, M, O.; Christine, M,. B.; Lacie, C, H.; Sulolit, P, R, A.; Wessling.; Bakthan, S. J. Am. Chem. Soc. 2007. 129, 1278-1286.）としてそれらの有用性が注目されている。興味深いことにジヒドロキシボリル基 [-B(OH)2] を持つホウ素化合物は様々な生物活性があることが分かってきている。例えば、下記式:
【０００３】
【化１】
で表されるホウ酸誘導体中、ホウ素アミノ酸誘導体(A)はhuman arginase IIに対して強い阻害活性を有する（Evis, C, D, M.; Colleluori, F, A, E.; Hyunshun, S.; Soo, W, K.; Noel N, K.; Abdulmaged, M, T.; David E. A.; David, W, C.; Biochemistry 2003. 42, 8445-8451.）。またα-アミノホウ酸はセリンプロテアーゼ阻害作用を示すものが知られており（Wenqian, Y.; Xingming, G.; Binghe, W.; Medicinal Research Reviews, 2003. 23, 346-367.）、例えばホウ素化合物(B)は血液凝固に関係するプロテアーゼのトロンビンに対して強い阻害活性を示す（Kettner, C.; Mersinger, L.; Knabb, R. J. BioChem. 1990. 265, 18289-18297.）。ホウ素化合物Bortezomib (C) はVelcadeの名で市販されており、26 S プロテアソームを強く選択的に阻害するため、抗がん剤として臨床で使用されている（Popat, U.; Carrum, G.; Heslop, H,E.Cancer Treat. Rev. 2003. 29, 3-10.）。ホウ素化合物(D)はleucyl-tRNA synthetaseを阻害する薬効範囲の広い抗真菌剤である（Fernando, L, Rock.; Weimin, M..; Anya, Y.; Mikhail T.; Thibaut, C.; Huchen Z.; Yong-Kang, Z.; Vincent, H.; Tsutomu, A.; Stephen, J, B.; Jacob J, P.; Lucy, S.; Susan, A, M.; Stephen, J, B.; Stephen C. Science. 2007. 316, 1759-1761.）。
【０００４】
この様なジヒドロキシボリル基を含むホウ素化合物の生理活性発現には、ホウ素原子自体の性質も関係している。ホウ素は空の2p軌道を有するため、下記式に示すようにドナー分子の陰性原子と共有結合により相互作用することができる。
【０００５】
【化２】
【０００６】
このためホウ素化合物は水素結合と共有結合による標的分子との強い相互作用が可能であり、新たな生理活性発現が期待できる。さらに薬剤への好ましい水溶性の付与も予想される。
しかしながら、このように生理活性の発現が期待できるにもかかわらずジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体の製造例は少なく、また、既知の製造法は多工程を要し、環境への負荷が大きい触媒を用いるなど、問題点が多い。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.
【非特許文献２】Soya,G.; Aaron, M.; Marilyn, M, O.; Christine, M,. B.; Lacie, C, H.; Sulolit, P, R, A.; Wessling.; Bakthan, S. J. Am. Chem. Soc. 2007. 129, 1278-1286.
【非特許文献３】Evis, C, D, M.; Colleluori, F, A, E.; Hyunshun, S.; Soo, W, K.; Noel N, K.; Abdulmaged, M, T.; David E. A.; David, W, C.; Biochemistry 2003. 42, 8445-8451.
【非特許文献４】Wenqian, Y.; Xingming, G.; Binghe, W.; Medicinal Research Reviews, 2003. 23, 346-367.
【非特許文献５】Kettner, C.; Mersinger, L.; Knabb, R. J. BioChem. 1990. 265, 18289-18297.
【非特許文献６】Popat, U.; Carrum, G.; Heslop, H,E.Cancer Treat. Rev. 2003. 29, 3-10.
【非特許文献７】Fernando, L, Rock.; Weimin, M..; Anya, Y.; Mikhail T.; Thibaut, C.; Huchen Z.; Yong-Kang, Z.; Vincent, H.; Tsutomu, A.; Stephen, J, B.; Jacob J, P.; Lucy, S.; Susan, A, M.; Stephen, J, B.; Stephen C. Science. 2007. 316, 1759-1761.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、新規なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体、及び該誘導体を有効成分とする新規な医薬を提供するものである。本発明はまた、多工程を要せず、環境への負荷が少なく、および出発原料が安価で入手容易なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体の製造法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち、本発明は、
＜１＞
ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物であって、
該化合物が式：
【化３】
、式：
【化４】
または式：
【化５】
[式中、Ｒ１はハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基、ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基、またはハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数６〜１６のアリール基を表し、Ｒ３はハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基（但し、Ｘが酸素原子のときは、エトキシ基ではない。）、ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、またはハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基を表し、Ｘは酸素もしくは硫黄原子を表し、ｎは０、または１〜４の整数を表す。]で表される化合物１、７または１０である、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物；
【００１０】
＜２＞
化合物１が、式１ｗ：
【化６】
で表される化合物１ｗである、＜１＞に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物；
【００１１】
＜３＞
＜１＞または＜２＞に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物を有効成分とする、癌治療薬；
【００１２】
＜４＞
＜１＞または＜２＞に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１または１ｗの製造方法であって、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、β−ジケトン誘導体３および（チオ）尿素２からなる３成分を、
反応式（１）：
【化７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは、前記と同義である。]、
に従ってワンポット反応させる工程を含んでなる、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１または１ｗの製造方法；
【００１３】
＜５＞
反応式（１）が、反応式（１−１）：
【化８】
であり、得られる生成物１が１ｗである、＜４＞に記載の製造方法；
【００１４】
＜６＞
＜１＞に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物７の製造方法であって、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、３−アミノクロトン酸エステル５およびβ−ケトエステル誘導体６からなる３成分を、
反応式（２）：
【化９】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、前記と同義である。]、
に従ってワンポット反応させる工程を含んでなる、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物７の製造方法。
【００１５】
＜７＞
＜１＞に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１０の製造方法であって、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、β−ケトエステル誘導体６、マロノニトリル８およびヒドラジン９からなる４成分を、
反応式（３）：
【化１０】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、前記と同義である。]、
に従ってワンポット反応させる工程を含んでなる、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１０の製造方法、等を提供するものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、新規なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体、及び該誘導体を有効成分とする新規な癌治療薬等の医薬を得ることができる。本発明は、多工程を要せず、環境への負荷が少なく、および出発原料が安価で入手容易なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体の製造法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の新規なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体であるジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又は、チオン）誘導体１：
【化１１】
において、Ｘは酸素又は硫黄原子である。ヒドロキシボリル基−Ｂ（ＯＨ）２の結合位置は、ジヒドロピリミジノン（または、ジヒドロピリミジン−チオン）基が結合した位置に対してオルト、メタ、またはパラのいずれかの位置であってよい。
【００１８】
置換基Ｒ１は、ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基、ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基、またはハロゲン原子を表す。ｎは０又は１〜４のいずれかの整数である。ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基のハロゲン原子は特に制限はないが、例えば、フッ素または塩素原子である。炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、５−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、２−メチルオクチル、ｎ−デシル、２−エチルオクチルなどが挙げられる。ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基としては、例えば、前記アルキル基に対応するアルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基が挙げられる。ハロゲン原子の置換位置や置換数は特に制限はない。
ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基のハロゲン原子は特に制限はないが、例えば、フッ素または塩素原子である。炭素数６〜１６のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、アンスラニル基、アルキル基置換フェニル基、アルキル基置換ナフチル基、アルキル基置換インデニル基、アルキル基置換アンスラニル基などが挙げられる。ハロゲン原子の置換位置や置換数は特に制限はない。
Ｒ１自体としてのハロゲン原子としては特に制限はないが、例えば、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。
【００１９】
化合物１におけるＲ２は、ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数６〜１６のアリール基を表し、ハロゲン原子としては特に制限はないが、例えば、フッ素または塩素原子である。
炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、５−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、２−メチルオクチル、ｎ−デシル、２−エチルオクチルなどが挙げられる。好ましくは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、トリフルオロメチルなどである。
ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基のハロゲン原子は特に制限はないが、例えば、フッ素または塩素原子である。炭素数６〜１６のアリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、アンスラニル、アルキル置換フェニル、アルキル置換ナフチル、アルキル置換インデニル、アルキル置換アンスラニルなどが挙げられる。ハロゲン原子の置換位置や置換数は特に制限はない。ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基の好ましい例は、例えば、フェニル、アルキル置換フェニルなどである。
【００２０】
化合物１におけるＲ３はハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基（特にメトキシ基）（但し、Ｘが酸素原子のときは、エトキシ基ではない。）、ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、またはハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６の（ヘテロ）アリール基を表す。
ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基のアルキル基の例としては、Ｒ１における例と同様なアルキル基が挙げられる。
炭素数１〜１０のアルキルオキシ基としては、Ｒ１における例と同様なアルキル基に対応するアルキルオキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ、エトキシ（但し、Ｘが酸素原子のときは、エトキシ基ではない。）、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ等のアルキルオキシ基、特に好ましくは、メトキシ基が挙げられる。Ｘが酸素原子のときは、エトキシ基ではない。例えば、式：
【化１２】
及び、式：
【化１３】
で表される化合物は既知であり、含まない。
ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基としては、Ｒ１における例と同様なアルキルアミノ基が挙げられる。
ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６の（ヘテロ）アリール基の例としては、Ｒ１における例と同様なアリール基に加えて、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基等のヘテロアリール基が挙げられる。
【００２１】
これらジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又は、チオン）誘導体１の具体例を表１に示す：
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】
【表３】
【００２４】
【表４】
【００２５】
上記表中、好ましいジヒドロキシボリル基含有ジヒドロキシピリミジン−２−オン(又は、チオケトン）誘導体として、例えば下式：
【化１４】
で表される１ｗが挙げられる。
【００２６】
本発明の新規なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体である下式：
【化１５】
で表されるジヒドロキシボリル基含有１，４−ジヒドロピリジン誘導体７におけるヒドロキシボリル基−Ｂ（ＯＨ）２の結合位置は、ジヒドロピリジル基が結合した位置に対してオルト、メタ、またはパラのいずれかの位置であってよい。置換基Ｒ１としては、前記の化合物１におけるＲ１と同様な置換基が挙げられる。ｎは０又は１〜４のいずれかの整数である。
【００２７】
置換基Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立にハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数６〜１６のアリール基を表す。ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基としては、ハロゲン原子としては特に制限はないが、例えば、フッ素または塩素原子である。炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、５−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、２−メチルオクチル、ｎ−デシル、２−エチルオクチルなどが挙げられる。好ましくは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルなどである。ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数６〜１６のアリール基とのハロゲン原子は特に制限はないが、例えば、フッ素または塩素原子である。炭素数６〜１６のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、アンスラニル基、アルキル基置換フェニル基、アルキル基置換ナフチル基、アルキル基置換インデニル基、アルキル基置換アンスラニル基などが挙げられる。ハロゲン原子の置換位置や置換数は特に制限はない。
【００２８】
これらジヒドロキシボリル基含有１，４−ジヒドロピリジン誘導体７の具体例を表２に示す：
【表５】
【００２９】
本発明の新規なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体である下式：
【化１６】
で表されるジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピラノ[２，３−ｃ]ピラゾール化合物１０における置換基Ｒ１はハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基、ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基、またはハロゲン原子を表す。Ｒ１の例としては、前記化合物１及び７における置換基Ｒ１と同様な置換基が挙げられる。ヒドロキシボリル基−Ｂ（ＯＨ）２の結合位置は、ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール基が結合した位置に対してオルト、メタ、またはパラのいずれかの位置であってよい。ｎは０又は１〜４のいずれかの整数である。
化合物１０の好ましい例として、下式：
【化１７】
で表される化合物１０ａが挙げられる。
【００３０】
次に、本発明のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体を有効成分とする新規な医薬について説明する。
本発明のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体は、特に、ヒト癌細胞の増殖抑制効果を示すことが見出された。本発明のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体は、特に、ヒト子宮頸部癌細胞HeLa.S3細胞株に対する細胞増殖抑制試験において抑制効果を示した。特に優れた細胞増殖抑制効果を示した誘導体の例としては、下式：
【化１８】
で表される化合物１ｗが挙げられる。
【００３１】
次に、本発明のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体の製造方法について説明する。
ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又は、チオン）誘導体１または１ｗは、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、β−ジケトン誘導体３および（チオ）尿素２からなる３成分を、
反応式（１）：
【化１９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは、前記と同義である。]
に従ってワンポット反応で合成することができる。
【００３２】
化合物１の内、特に化合物１ｗは以下の反応式（１−１）：
【化２０】
に従ってワンポット反応で合成することができる。
【００３３】
従来、ジヒドロキシボリル基を含まない含窒素複素環誘導体の合成では、促進剤としてHCl等のプロトン酸やBF3・OEt2, FeCl3, LaCl3・7H2O, La(OTf)3, Yb(OTf)3, ZrCl4, BiCl3, Mn(OAc)3, LiClO4等のルイス酸の様な酸触媒が必要であると云われてきた（Adibi, H.; Heshmat, A,S.; Mojtaba, B. Catalysis Communications. 2007. 8. 2119-2124、及びBose, D, S.; Liyakat, F.; Hari, B, M. J. Org. Chem. 2003. 68 , 587-590.）。
【００３４】
しかしながら、驚くべきことに、本発明におけるジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又は、チオン）誘導体１又は１ｗの合成においては、これら酸触媒が存在するとむしろ副反応が生起して副生物が増えること、従って、触媒を何ら用いることなく、出発原料の３成分を単に混合して所定時間、撹拌混合反応するだけで化合物１が選択性よくワンポット反応で得られることを見いだした。このことは、原料の１つであるホルミルフェニルボロン酸誘導体４のジヒドロキシボリル基がルイス酸的機能を果たしたためではないかと推定されるが、本発明はこの機構に囚われるものではない。
【００３５】
本発明の（１）式または（１−１）式による３成分のワンポット反応において、各成分の混合順序は特に問題とはならない。通常は溶媒の存在下、３成分を混合後、所定の反応温度で撹拌下反応を継続する。各成分の混合比は、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４の利用率を主体に置くならば、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４が１モルに対して、β−ジケトン誘導体３および（チオ）尿素２はそれぞれ独立に、通常１〜２モルの範囲、好ましくは、１．１〜１．６モル、より好ましくは、１．２〜１．４モルの範囲である。
本発明の製造方法では、ワンポット反応工程で極性有機溶媒を使用するのが好ましい。この極性溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のプロトン性極性溶媒又はアセトニトリル、プロピオニトリル、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド等の非プロトン性極性有機溶媒が用いられる。中でもアセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール及びエタノール等が好ましい。これらの極性有機溶媒は、原料及び生成物を溶解するのに適しており、反応が均一系で効率よく進行するのを促進する。極性有機溶媒の使用量は、所定の反応温度において全ての原料を均一に溶解する程度以上の量で用いることが好ましく、通常、出発原料および生成物の合計１００重量部に対して３００〜５，０００重量部、好ましくは５００〜４，０００重量部、より好ましくは１，０００〜３，０００重量部の範囲である。
【００３６】
本発明の製造方法は、反応容器を窒素等の不活性ガスで置換して、反応容器中に極性有機溶媒を仕込み、攪拌下、反応原料のホルミルフェニルボロン酸誘導体４、β−ジケトン誘導体３および（チオ）尿素２からなる３成分を添加して攪拌混合する。次いで所定温度で所定時間、攪拌しつつ反応を継続する。ここで、溶媒、反応基質の添加順序に特に制限はない。反応温度は通常２５℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃、特に好ましくは５０℃〜１００℃である。溶媒の沸点付近の反応温度で反応することも好ましく、反応温度が一定に保たれるメリットがある。例えば、アセトニトリルを溶媒とする場合、その沸点である８２℃付近での反応が好ましい。反応時間は反応温度や反応基質の濃度にもよるが、通常１５分〜７２時間、好ましくは５時間〜６０時間、特に好ましくは１０時間〜５０時間であり、反応の終了を薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）または液体クロマトグラフ（ＬＣ）等で確認した後に、溶媒を濃縮して、蒸留水を加えて結晶を析出させる。結晶を炉別して、蒸留水、エーテルで結晶を洗う。これを少量のメタノールに溶かし、シリカゲルカラム (CHCl3 : MeOH=19 : 1)により精製して乾燥させると結晶としてジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又は、チオン）誘導体１を得ることが出来る。
【００３７】
得られた生成物は、ＩＲスペクトル：日本分光ＦＴ／ＩＲ−４６０Ｐｌｕｓ（実施例中の吸収波長はcm−１で示した。）、１Ｈ、又は１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル：日本電子 ＪＭＴＣ−４００／５４／ＳＳ ４００ＭＨｚ（特に明記しない限り、内部標準としてＴＭＳを用いた。）、融点（測定装置はBUCHI Melting Point B-545）等によって構造を特定した。
【００３８】
ジヒドロキシボリル基含有１，４−ジヒドロピリジン誘導体７は、以下の反応式（２）：
【化２１】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、前記と同義である。]
に従って、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、３−アミノクロトン酸エステル５およびβ−ケトエステル誘導体６からなる３成分をワンポット反応することによって合成することができる。（２）式による３成分のワンポット反応において、各成分の混合順序は特に問題とはならない。通常は溶媒の存在下、３成分を混合後、所定の反応温度で撹拌下反応を継続する。各成分の混合比は特に制限はないが、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４の利用率を主体に置くならば、例えば、各成分が等モル付近の場合に生成物７の収率は良好となる。具体的には、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４が１〜１．３モルに対して、３−アミノクロトン酸エステル５が０．８〜１．２モル、および（チオ）尿素２が０．８〜１．１モル、より好ましくは、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４が１〜１．２モルに対して、３−アミノクロトン酸エステル５が０．８〜１．１モル、および（チオ）尿素２が０．８〜１．０モル、より好ましくは、例えば、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４が１〜１．１モルに対して、３−アミノクロトン酸エステル５が０．９〜１．０モル、および（チオ）尿素２が０．８〜０．９５モルの範囲である。
【００３９】
用いる溶媒は、（１）式の場合と同様に、極性有機溶媒を使用するのが好ましい。この極性溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のプロトン性極性溶媒又はアセトニトリル、プロピオニトリル、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド等の非プロトン性極性有機溶媒が用いられる。中でもメタノール、エタノール、２−プロパノール等が好ましい。反応温度は（１）式の場合と同様に、反応温度は通常２５℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃、特に好ましくは５０℃〜１００℃である。溶媒の沸点付近の反応温度で反応することも好ましく、反応温度が一定に保たれるメリットがある。例えば、２−プロパノールを溶媒とする場合、その沸点である８２℃付近での反応が好ましい。反応時間は反応温度や反応基質の濃度にもよるが、通常１５分〜７２時間、好ましくは５時間〜６０時間、特に好ましくは１０時間〜５０時間であり、反応の終了を薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）または液体クロマトグラフ（ＬＣ）等で確認した後に、溶媒を濃縮して、蒸留水を加えて結晶を析出させる。結晶を炉別して、蒸留水、エーテルで結晶を洗う。これを少量のメタノールに溶かし、シリカゲルカラム (CHCl3 : MeOH=19 : 1)により精製して乾燥させると結晶としてジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体（化合物７）を得ることが出来る。生成物の分析は反応式（１）と同様に行って、生成物を特定する。
【００４０】
ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピラノ[２，３−ｃ]ピラゾール化合物１０は、以下の反応式（３）：
【化２２】
【００４１】
この種の反応に対して、Yuriらが、芳香族アルデヒド、ヒドラジン、マロノニトリル、アセト酢酸エチルの4成分をワンポットで縮合させる反応による合成法を開発している（Yuri, M, L.; Alexander, A, S.; Lyudmila, A, R.; Anatoliy, M, S. J. Comb. Chem. 2009, 11, 914-919.）。しかしながら、ホウ酸基含有成分を用いた例は報告されておらず、また、トリエチルアミン、ピリジンの2種類の塩基を縮合促進剤として使用することが必要であるために、反応条件は塩基性となり得る。そうすると、酸性成分のジヒドロキシボリル基−Ｂ（ＯＨ）２がそれら塩基成分と反応してしまい、全体反応が進行しない可能性が高い。ところが、驚くべきことには、アルコール溶媒中、縮合促進剤としてのトリエチルアミン、ピリジンの2種類の塩基の存在下にワンポット反応させることによって、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１０が高い収率で得られることを見いだした。
【００４２】
この（３）式による４成分間のワンポット反応において、各成分の混合順序は特に問題とはならない。通常は溶媒の存在下、４成分を混合後、所定の反応温度で撹拌下反応を継続する。各成分の混合比は特に制限はないが、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４の利用率を主体に置くならば、例えば、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４が１モルに対して、他の各成分がそれぞれ独立に０．８〜２．０モル、好ましくは、１．０〜１．５モル、より好ましくは１．１〜１．２モルの範囲を選ぶことができる。塩基としてのトリエチルアミン及びピリジンは、それぞれ独立に、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４が１モルに対して、上記と同様な範囲のモル量を選ぶことができる。
【００４３】
用いる溶媒は、（１）式の場合と同様に、極性有機溶媒を使用するのが好ましい。この極性溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のプロトン性極性溶媒又はアセトニトリル、プロピオニトリル、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド等の非プロトン性極性有機溶媒が用いられる。中でもメタノール、エタノール、２−プロパノール等が好ましい。反応温度は（１）式の場合と同様に、反応温度は通常２５℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃、特に好ましくは５０℃〜１００℃である。溶媒の沸点付近の反応温度で反応することも好ましく、反応温度が一定に保たれるメリットがある。例えば、エタノールを溶媒とする場合、その沸点である７３℃付近での反応が好ましい。反応時間は反応温度や反応基質の濃度にもよるが、通常１５分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間、より好ましくは４５分〜５時間程度であり、反応の終了を薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）または液体クロマトグラフ（ＬＣ）等で確認した後に、溶媒を濃縮して、蒸留水を加えて結晶を析出させる。結晶を炉別して、蒸留水、エーテルで結晶を洗う。これを少量のメタノールに溶かし、シリカゲルカラム (CHCl3 : MeOH=19 : 1)により精製して乾燥させると結晶としてジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体（化合物７）を得ることが出来る。生成物の分析は反応式（１）と同様に行って、生成物を特定する。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
生成物は、ＩＲスペクトル：日本分光ＦＴ／ＩＲ−４６０Ｐｌｕｓ（実施例中の吸収波長はcm−１で示した。）、１Ｈ、又は１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル：日本電子 ＪＭＴＣ−４００／５４／ＳＳ ４００ＭＨｚ（特に明記しない限り、内部標準としてＴＭＳを用いた。）、融点（測定装置はBUCHI Melting Point B-545）によって化学構造を特定した。
【００４５】
実施例１
反応式：
【化２３】
に従って、ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又はチオン）誘導体１−１を以下の様にして合成した。
２５ｍｌの二口フラスコに、下式：
【００４６】
【化２４】
に示すホルミルフェニルホウ酸誘導体（４−１、４−２又は４−３；各１ｍｍｏｌ）のいずれか一種、β-ケトエステル（又はβ-ジケトン、又はβ-ケトアミド：１．２４ｍｍｏｌ）、尿素（又はチオ尿素：１．２４ｍｍｏｌ）及び乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）を加え、窒素気流下、アセトニトリル還流下で表３に示す各々の時間反応させた。
ＴＬＣにより反応の終了を確認した後、溶媒を濃縮して、蒸留水を加えて結晶を析出させた。結晶を炉別して、蒸留水、エーテルで結晶を洗った。これを少量のメタノールに溶かし、シリカゲルカラム（溶出溶媒：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１９：１）により精製して乾燥させると結晶としてジヒドロピリミジン−２−オン（又は、チオン）誘導体のジヒドロキシボリル誘導体である、ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又はチオン）誘導体１−１を得た。得られた生成物は、ＩＲ、ＮＭＲ、融点により化学構造を特定した。得られた結果を表３（３−１〜３−４）に示す。収率はホルミルフェニルホウ酸誘導体に対する単離収率（％）である。
【００４７】
【表６】
【００４８】
化合物分析データ（１）：ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又はチオン）誘導体
【化２５】
1c: 表３−１、No. 3 (74 % yield) ; 白色結晶 ; mp 201.2 ℃.
Rf = 0.38.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.23 (s, 3H, CH3), 3.51 (s, 3H,OCH3), 5.13 (d, 1H, J =3.17 Hz, CH), 7.176 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 7.65-7.74 (m, 3H, Ph and NH), 8.02 (br s, 2H, B(OH)2), 9.18 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.9, 50.9, 53.9, 99.0, 125.3 (2×C), 133.2, 134.4 (2×C), 144.9, 145.3, 165.6, 174.3.
IR (KBr) : 3273, 2954, 2360, 1694, 1434, 1340, 1237, 1098.
【００４９】
【化２６】
1d: 表３−１、No. 4 (64 % yield) ; 白色結晶 ; mp 198.6 ℃.
Rf = 0.59.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.24 (s, 3H, CH3), 3.50 (s, 3H, OCH3), 5.13 (br s, 1H, CH), 7.16-7.35 (m, 2H, Ph), 7.58-7.80 (m, 3H, Ph and NH), 8.02 (br s, 2H, B(OH)2), 9.16 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.9, 50.8, 54.2, 99.1, 126.2, 127.5, 128.2, 132.2, 133.1, 143.7, 148.5, 152.1, 165.9.
【００５０】
【化２７】
1e: 表３−１、No. 5 (48 % yield) ; 白色結晶 ; mp 192.4 ℃.
Rf = 0.38.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.27 (s, 3H, CH3), 3.43 (s, 3H, CH3), 5.44 (br s, 1H, CH), 7.09 (br s, 1H, NH), 7.14-7.48 (m, 4H, Ph), 8.21 (br s, 2H, B(OH)2), 9.25 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.8, 50.8, 53.8, 99.4, 125.7, 126.5, 129.7, 133.1, 135.5, 148.3, 148.5, 151.5, 165.8.
【００５１】
【化２８】
1f: 表３−１、No. 6 (80 % yield) ; 淡黄結晶 ; mp 205.4 ℃.
Rf = 0.39.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.09 (s, 3H, CH3), 2.27 (s, 3H, CH3), 5.25 (s, 1H, CH), 7.19 (d, 2H, J =7.56 Hz, Ph), 7.71 (d, 2H, J =7.56 Hz, Ph), 7.80 (br s, 1H, NH), 8.00 (br s, 2H, B(OH)2), 9.16 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 19.0, 30.3, 53.9, 109.6, 125.5 (2×C), 133.3, 134.4 (2×C), 145.9, 148.1, 152.1, 194.3.
IR (KBr) : 3275, 2938, 2410, 1695, 1608, 1563, 1412, 1348, 1243.
【００５２】
【化２９】
1g: 表３−１、No. 7 (74 % yield) ; 淡黄結晶 ; mp 189.8 ℃.
Rf = 0.42.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.07 (s, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 5.23 (d, 1H, J =3.17 Hz, CH), 7.20-7.36 (m, 2H, Ph), 7.62-7.74 (m, 2H, Ph), 7.79 (br s, 1H, NH), 8.25 (br s, 2H, B(OH)2), 9.16 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 16.5, 55.2, 107.3, 119.7, 123.4, 125.4, 128.6, 134.4, 135.3, 139.0, 144.7, 165.0, 194.8.
【００５３】
【化３０】
1h: 表３−１、No. 8 (51 % yield) ; 黄色結晶 ; mp 199.8 ℃.
Rf = 0.45.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.01 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3), 5.53 (d, 1H, J =2.44 Hz, CH), 7.12 (br s, 1H, NH), 7.18 (d, 1H, J =7.80 Hz, Ph), 7.23 (t, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 7.34 (t, 1H, J =7.56 Hz, Ph), 7.51 (d, 1H, J=7.32 Hz), 8.40 (br s, 2H, B(OH)2), 9.23 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.9, 30.2, 54.3, 109.3, 125.7, 126.6, 129.9, 132.6, 133.8, 147.5, 148.3, 151.3, 194.8.
【００５４】
【化３１】
1i: 表３−１、No. 9 (53 % yield) ; 白色結晶 ; mp 214.3 ℃.
Rf = 0.27.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.02 (s, 3H, CH3), 5.40 (d, 1H, J =2,20 Hz, CH), 6.98 (t, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 7.16-7.28 (m, 4H, NH Ph), 7.46-7.60 (m, 3H, NH Ph), 7.71 (d, 2H, J =7.81 Hz, Ph), 7.97 (br s, 2H, B(OH)2), 8.68 (br, s, 1H, NH), 9.54 (br, s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.0, 55.1, 105.4, 119.6, 123.1 (2×C), 125.2 (2×C), 128.5 (2×C), 131.7, 134.3 (2×C), 138.2, 139.2, 146.0, 152.6, 165.3.
IR (KBr) : 3306, 3141, 2926, 2361, 1695, 1631, 1372, 1329, 1247, 1112.
【００５５】
【表７】
【００５６】
化合物分析データ（２）：ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又はチオン）誘導体（２）
【化３２】
1j: 表３−１、No. 10 (70 % yield) ; 白色結晶 ; mp 216.6 ℃.
RF = 0.37.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.03 (s, 3H, CH3), 5.39 (s, 1H, CH), 6.98 (t, 1H, J =7.07 Hz, Ph), 7.10-7.40 (m, 4H, Ph), 7.42-7.60 (m, 3H, Ph), 7.66 (d, 1H, J =6.34 Hz, Ph), 7.73 (br s, 1H, NH), 7.98 (br s, 2H, B(OH)2), 8.67 (br s, 1H, NH), 9.50 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.1, 55.6, 105.6, 119.7 (2×C), 123.1, 127.4, 128.2 (2×C), 128.5, 132.4, 133.2, 134.8, 138.0, 139.2, 143.3, 152.5, 165.4.
【００５７】
【化３３】
1k: 表３−２、No. 11 (18 % yield) ; 白色結晶 ; mp165.5 ℃.
Rf = 0.43.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.12 (s, 3H, CH3), 5.53 (d, 1H, J =2.44 Hz, CH), 6.90-7.02 (m, 2H, NH Ph), 7.10-7.30 (m, 4H, Ph), 7.37 (t, 1H, J =6.82 Hz, Ph), 7.46 (d, 3H, J=8.29 Hz, Ph and NH), 8.43 (br s, 2H, B(OH)2), 8.77 (br s, 1H, NH), 9.47 (br , 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.4, 54.7, 105.0, 120.0 (2×C), 123.1, 126.5, 126.7, 128.4 (2×C), 128.5, 129.7, 133.7, 138.9, 139.5, 147.3, 151.6, 165.5.
【００５８】
【化３４】
1l: 表３−２、No. 12 (24 % yield) ; 橙色結晶 ; mp 193.7 ℃.
Rf = 0.46.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.97 (s, 3H, CH3), 5.30 (d, 1H, J =2.93 Hz, CH), 7.15 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 7.36-7.54 (m, 5H, Ph), 7.69 (d, 2H, J =8.05 Hz), 7.77 (br s, 1H, NH), 7.99 (br s, 2H, B(OH)2), 9.14 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.5, 55.3, 109.5, 125.2 (2×C), 127.8(2×C), 128.6 (2×C), 130.3, 131.5, 134.3 (2×C), 141.0, 145.2, 146.0, 152.3, 194.4.
IR (KBr) : 3275, 2938, 2410, 1695, 1608, 1563, 1412, 1348, 1243.
【００５９】
【化３５】
1m: 表３−２、No. 13 (19 % yield) ; 橙色結晶 ; mp 187.1 ℃.
Rf = 0.46.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.65 (s, 3H, CH3), 5.30 (d, 1H, J =2.93 Hz, CH), 7.18-7.29 (m, 2H, Ph), 7.36-7.54 (m, 5H, Ph), 7.60-7.68 (m, 2H, Ph), 7.73 (br s, 1H, NH), 8.02 (br s, 2H B(OH)2), 9.11 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.5, 55.7, 109.6, 127.5, 127.8 (2×C), 128.2 , 128.6 (2×C), 131.51,
132.3, 133.2, 134,6, 141.1, 143.2, 144.8, 152.1, 194.4.
【００６０】
【化３６】
1n: 表３−２、No. 14 (64 % yield) ; 白色結晶 ; mp 214.4 ℃.
Rf = 0.24.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.98 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 3H, CH3), 5.19 (s, 1H, CH), 7.13-7.30 (m, 2H, Ph), 7.34-7.48 (m, 2H, NH and Ph), 7.59-7.70 (m, 2H, NH and Ph), 7.96 (br s, 2H, B(OH)2), 8.47 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 16.4, 25.8, 55.2, 105.1, 127.3, 128.2, 132.4, 133.0, 137.0, 140.7, 143.2, 152.7, 166.8.
【００６１】
【化３７】
1o: 表３−２、No. 15 (11 % yield) ; 白色結晶 ; mp 205.1 ℃.
Rf = 0.45.
1H (400 MHz, DMSO) : 0.88 (s, 3H, CH3), 0.99 (t, 6H, J =7.32 Hz, CH3), 1.30 (s, 3H, CH3), 2.58 (quintet, 1H, J =6.83 Hz, CH), 4.23 (s, 1H, CH), 5.39 (s, 1H, CH), 7.13 (d, 2H, J =7.56 Hz, Ph), 7.72 (d, 2H, J=7.32 Hz, Ph), 7.98 (br s, 1H, NH), 8.03 (br s, 2H, B(OH)2), 11.25 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.7, 18.9, 22.1, 27.5, 36.8, 50.2, 61.6, 94.0, 126.7 (2×C), 133.9 (2×C), 134.5, 141.1, 150.9, 161.3, 205.6.
IR (KBr) : 3345 ; 2971, 2993, 2360, 1688, 1650, 1587, 1455, 1373, 1261.
【００６２】
【化３８】
1r: 表３−２、No. 18 (19 % yield) ; 白色結晶 ; mp 186,5 ℃.
Rf = 0.46.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.09 (t, 3H, J =7.07 Hz, CH2CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 4.00 (q, 2H, J =7.07 Hz, CH2CH3), 5.10-5.22 (m, 1H, CH), 7.16 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 7.72 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 8.05 (br s, 2H, B(OH)2), 9.61 (br s, 1H, NH), 10.29 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 14.0, 17.2, 53.2, 59.6, 100.7, 125.4 (2×C), 134.3 (2×C), 136.9, 145.0, 145.1, 165.1, 174.3.
【００６３】
【表８】
【００６４】
化合物分析データ（３）：ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又はチオン）誘導体（３）
【化３９】
1s: 表３−３、No. 19 (13 % yield) ; 白色結晶 ; mp 170.3 ℃.
Rf = 0.72 （クロロホルム：メタノール＝４：１）.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.16 (t, 3H, J =7.07 Hz, CH2CH3), 2.36 (s, 3H, CH3), 4.05 (q, 2H, J =6.83 Hz, CH2CH3), 5.19-5.26 (m, 1H, CH), 7.30 (d, 1H, J =7.56 Hz, Ph), 7.37 (t, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 7.73 (br s, 1H, NH) 7.60 (d, 1H, J =7.07 Hz, Ph), 8.15 (br s, 2H, B(OH)2), 9.67 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 14.1, 17.3, 54.6, 59.7, 100.9, 127.8, 128.5, 132.6, 133.6, 134.6, 142.6, 145.0, 165.3, 174.1.
IR (KBr) ; 3280, 2981, 2929, 2360, 1693, 1653, 1568, 1433, 1370, 1337, 1185.
【００６５】
【化４０】
1t: 表３−３、No. 20 (2 % yield) ; 白色結晶 ; mp 181.1 ℃.
Rf = 0.65.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.00 (t, 3H, J =7.07 Hz, CH2CH3), 2.30 (s, 3H, CH3), 3.80-4.25 (m, 2H, CH2CH3), 5.48 (s, 1H, CH), 7.18 (d, 1H, J =7.81 Hz, Ph), 7.23 (t, 1H, J =7.31 Hz, Ph), 7.36 (t, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 7.47 (d, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 8.32 (br s, 2H, B(OH)2), 8.94 (br s, 1H, NH), 10.28 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 14.2, 17.3, 54.2, 59.8, 101.5, 126.3, 127.1, 130.1, 133.7, 135.0, 144.9, 147.1, 165.4, 173.6.
【００６６】
【化４１】
1u: 表３−３、No. 21 (22 % yield) ; 白色結晶 ; mp 181.7 ℃.
Rf = 0.56.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.28 (s, 3H, CH3), 3.54 (s, 3H, CH3), 5.59 (d, 1H, J =3.42 Hz, CH), 7.16 (d, 2H, J =7.32 Hz, Ph), 7.72 (d, 2H, J =7.32 Hz, Ph), 8.02 (br s, 2H, B(OH)2), 9.65 (br s, 1H, NH), 10.33 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.2, 51.1, 100.4, 100.6, 125.4 (2×C), 134.4 (2×C) , 134.5, 144.9, 145.3, 165.1, 174.3.
IR (KBr) : 3323, 3008, 2952, 2360, 1696, 1670, 1570, 1433, 1342, 1180, 1115.
【００６７】
【化４２】
1v: 表３−３、No. 22 (25 % yield) ; 白色結晶 ; mp 197.8 ℃.
Rf = 0.52.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.30 (s, 3H, CH3), 3.52 (s, 3H, CH3), 5.15 (d, 1H, J =3.66 Hz, CH), 7.23 (d, 1H, J =7.81 Hz, Ph), 7.30 (t, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 7.64 (br s, 1H, NH), 7.69 (d, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 8.05 (br s, 2H, B(OH)2), 9.63 (br s, 1H, NH), 10.30 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.3, 51.1, 54.3, 100.3, 127.6, 128.3, 132.3, 133.6, 134.6, 145.3, 165.7, 174.0.
【００６８】
【化４３】
1w: 表３−３、No. 23 (22 % yield) ; 白色結晶 ; mp 196.4 ℃.
Rf = 0.52.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.30 (s, 3H, CH3), 3.45 (s, 3H, OCH3), 5.44 (s, 1H, CH), 7.20 (d , 1H, J =7.81 Hz, Ph), 7.24 (t, 1H, J =7.32, Ph), 7.37 (t, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 7.43 (d, 1H, J =7.32 Hz), 8.25 (br s, 2H, B(OH)2), 9.00 (br s, 1H, NH), 10.36 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.0, 51.0, 54.0, 101.1, 126.2, 126.8, 129.8, 133.0, 135.4, 144.8, 147.0, 165.5, 173.5.
【００６９】
【化４４】
1x: 表３−３、No. 24 (38 % yield) ; 黄色結晶 ; mp 212.6 ℃.
Rf = 0.49.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.14 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 5.28 (d, 1H, J =3.66 Hz, CH), 7.14 (d, 2H, J =7.81 Hz, Ph), 7.72 (d, 2H, J =7.56 Hz, Ph), 8.03 (br s, 2H, B(OH)2), 9.71 (br s, 1H, NH), 10.24 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.3, 30.5, 53.9, 110.5, 125.7 (2×C), 126.6, 128.7, 134.5 (2×C), 144.6, 174.2, 195.0.
IR (KBr) : 3377, 2929, 2360, 1609, 1569, 1412, 1362, 1180.
【００７０】
【表９】
【００７１】
化合物分析データ（４）：ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又はチオン）誘導体（４）
【化４５】
1y: 表３−４、No. 25 (44 % yield) ; 黄色結晶 ; mp 188.7 ℃.
Rf = 0.64.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.11 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 5.26 (d, 1H, J =3.66 Hz, CH), 7.24-7.38 (m, 2H, Ph), 7.65 (br s, 1H, NH), 7.69 (d, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 8.05 (br s, 2H, B(OH)2), 9.71 (br s, 1H, NH), 10.22 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.2, 30.3, 54.3, 110.2, 127.7, 128.5, 131.1, 132.6, 133.5, 141.8, 144.4, 173.8, 194.8.
【００７２】
【化４６】
1z: 表３−４、No. 26 (21 % yield) ; 黄色結晶 ; mp 186.6 ℃.
Rf = 0.68.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.05 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3), 5.58 (d, 1H, J =3.17 Hz, CH), 7.15 (d, 1H, J =7.80 Hz, Ph), 7.25 (dt, 1H, J =0.98, 7.32 Hz, Ph), 7.37 (dt, 1H, J=1.46 , 7.56 Hz, Ph), 7.53 (dd, 1H, J=1.46, 7.32 Hz, Ph), 8.46 (br, s, 2H, B(OH)2), 9.03 (br s, 1H, NH), 10.29 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.7, 30.4, 54.5, 102.3, 126.2, 126.9, 133.0, 133.5, 144.8, 147.0, 173.5, 194.6.
【００７３】
【化４７】
1aa: 表３−４、No. 27 (29 % yield) ; 薄緑結晶 ; mp 213.8 ℃.
Rf = 0.41.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.05 (s, 3H, CH3), 5.39 (d, 1H, J =1.95 Hz), 7.01 (t, 1H, J =7.31 Hz, Ph), 7.12-7.30 (m, 4H, Ph), 7.53 (d, 2H, J =7.80 Hz, Ph), 7.73 (d, 2H, J =7.80 Hz, Ph), 8.04 (br s, 2H, B(OH)2), 9.43 (br s, 1H, NH), 9.74 (br s, 1H, NH), 9.99 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 16.5, 55.2, 107.3, 119.7 (2×C), 123.4, 125.4 (2×C), 128.6 (2×C), 133.6, 134.4 (2×C), 135.3, 139.0, 144.7, 165.0, 174.2.
【００７４】
【化４８】
1bb: 表３−４、No. 28 (36 % yield) ; 薄緑結晶 ; mp 216.8 ℃.
Rf = 0.51.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.06 (s, 3H, CH3), 5.38 (d, 1H, J =3.62 Hz, CH), 7.00 (t, 1H, J =7.31 Hz, Ph), 7.12-7.40 (m, 4H, Ph), 7.51 (d, 1H, J =7.80 Hz, Ph), 7.60-7.80 (m, 2H, Ph), 8.00 (br s, 2H, B(OH)2), 9.38 (br s, 1H, NH), 9.68 (br s, 1H, NH), 9.93 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 16.4, 55.6, 107.3, 119.7 (2×C), 123.3, 127.6, 128.3 (2×C), 128.5, 132.6, 133.4, 134.5, 135.2, 138.9, 142.0, 165.0, 173.9.
【００７５】
【化４９】
1cc: 表３−４、No. 29 (20 % yield) ; 薄緑結晶 ; mp 217.6 ℃.
Rf = 0.50.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.14 (s, 3H, CH3), 5.71 (br s, 1H, CH), 6.98 (t, 1H, J =7.31 Hz, Ph), 7.15-7.29 (m, 4H, Ph), 7.42 (d, 1H, J =3.90Hz, Ph), 7.44-7.53 (m, 4H, Ph), 8.49 (br s, 2H, B(OH)2), 8.81 (br s, 1H, NH), 9.65 (br s, 1H, NH), 10.04(br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 16.8, 54.8, 106.9, 119.6, 119.8 (2×C),123.4, 127.0, 128.6 (2×C), 130.0, 133.9, 135.1, 136.3, 138.8, 146.1, 165.0, 172.9.
【００７６】
実施例２
反応式：
【化５０】
に従って、ジヒドロキシボリル基含有１，４−ジヒドロピリジン誘導体７−１を以下の様にして合成した。
２５ｍｌの二口フラスコに、ホルミルフェニルホウ酸誘導体（４−１、４−２又は４−３；各１．１ｍｍｏｌ）、β-ケトエステル（０．９ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸メチル（１ｍｍｏｌ）、乾燥２−プロパノール（５ｍｌ）を加え、窒素気流下、２−プロパノール還流温度下で表４に示す各々の時間反応させた。
ＴＬＣにより反応の終了を確認した後、溶媒を濃縮して、蒸留水を加えて結晶を析出させた。結晶を炉別して、蒸留水及びエーテルで結晶を洗った。これを少量のメタノールに溶かし、シリカゲルカラム（溶出溶媒：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１９：１）により精製して乾燥させると結晶としてジヒドロキシボリル基含有１，４−ジヒドロピリジン誘導体７−１を得た。得られた生成物は、ＩＲ、ＮＭＲ、融点により化学構造を特定した。得られた結果を表４に示す。収率はホルミルフェニルホウ酸誘導体に対する単離収率（％）である。
【００７７】
【表１０】
【００７８】
化合物分析データ：ジヒドロキシボリル基含有１，４−ジヒドロピリジン誘導体
【化５１】
7a: 表４、No. 1 (75 % yield) ; 白色結晶 ; mp 168.3 ℃.
Rf = 0.40.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.24 (s, 6H, CH3), 3.52 (s, 6H, OCH3), 4.86 (s, 1H, CH), 7.07 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 7.59 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 7.89 (br s, 2H, B(OH)2), 8.85 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.2 (2×C), 38.6, 50.7 (2×C), 101.5, 126.1 (2×C), 133.9, 134.0 (2×C), 145.7 (2×C), 149.60 (2×C), 167.4 (2×C).
【００７９】
【化５２】
7b: 表４、No. 2 (69 % yield) ; 薄緑結晶 ; mp 175.4 ℃.
Rf = 0.40.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.11 and 1.12 (each t, total 3H, J =7.07 Hz, CH2CH3), 2.23 and 2.24 (each s, total 6H, CH3),3.51 and 3.52 (each s, total 6H, OCH3), 3.94-4.02 (m, 2H, CH2CH3), 4.81-4.89 (m, 1H, CH), 7.05-7.12 (m, 2H, Ph),7.59 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 7.89 (br, s, 2H, B(OH)2), 8.81 and 8,86(each br s, total 1H, NH)
13C (136MHz, DMSO) : 14.3, 18.3, 18.3, 50.7, 50.7, 59.1, 101.5, 126.2, 126.4 (2×C), 133.9 (2×C), 134.0, 145.4, 145.8, 149.7, 167.0, 167.5.
IR (KBr) : 3322, 3106, 2981, 2950, 2567, 1705, 1662, 1492, 1368, 1218, 1119.
【００８０】
【化５３】
7c: 表４、No. 3(80 % yield) ; 白色結晶 ; mp 168.0 ℃.
Rf = 0.30.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.24 (s, 6H, CH3), 3.52 (s, 6H, OCH3), 4.87 (s, 1H, CH), 7.08-7.20 (m, 2H, Ph), 7.52 (t, 1H, J=3.90 Hz, Ph), 7.56 (s, 1H, Ph), 7.92 (br s, 2H, B(OH)2), 8.84 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.3 (2×C), 38.6, 50.7 (2×C), 101.7, 127.0, 129.0, 131.8, 133.0, 133.8, 145.6 (2×C), 146.8 (2×C), 167.5 (2×C).
【００８１】
【化５４】
7d: 表４、No. 4 (53 % yield) ; 薄緑結晶 ; mp 180.4 ℃.
Rf = 0.35.
1H (400 MHz, DMSO) : 0.89-1.20 (m, 3H, CH2CH3), 2.00-2.32 (m, 6H, CH3), 3.50 and 3.52 (each s, total 3H, OMe), 3.73-4.20 (m, 2H, CH2CH3), 4.75-4.83 (m, 1H, CH), 7.14 (d, 2H, J =5.12 Hz, Ph), 7.52 (t, 1H, J=4.15 Hz, Ph), 7.57 (d, 1H, J=9.51 Hz, Ph), 7.80-8.02 (m, 2H, B(OH)2), 8.70-8.90 (m, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 14.2 (2×C), 18.3 (2×C), 50.6, 59.0, 101.6, 126.9, 129.2, 131.8, 133.0, 133.2, 133.3, 145.6 (2×C), 147.0, 167.0, 167.5.
【００８２】
【化５５】
7e: 表４、No. 5 (30 % yield) ; 白色結晶 ; mp 186.2 ℃.
Rf = 0.31.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.24 (s, 6H, CH3), 3.53 (s, 6H, CH3), 5.00 (s, 1H, CH), 6.99-7.10 (m, 1H, Ph), 7.23 (d, 2H, J =3.90 Hz, Ph), 7.28 (d, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 8.15 (br s, 2H, B(OH)2), 8.89 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.6 (2×C), 38.1, 51.1 (2×C), 103.1, 125.2, 128.1, 129.6, 132.1, 134.8, 145.8 (2×C), 152.4 (2×C), 168.6 (2×C).
IR (KBr) : 3459, 3323, 1658, 1488, 1437, 1348, 1224, 1124.
【００８３】
【化５６】
7f: 表４、No. 6 (23 % yield) ; 薄緑結晶 ; mp 189.7 ℃.
Rf = 0.35.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.14 and 1.15 (each t, total 3H, J =7.07 Hz, CH2CH3), 2.23 and 2.25 and, 2.27 (each s, total 6H, CH3), 3.51 and 3.53 (each s, total 3H, OCH3), 3.96-4.06 (m, 2H, CH2CH3), 5.01 (s, 1H, CH), 6.96-7.10 (m, 1H, Ph), 7.15-7.35 (m, 3H, Ph), 8.10-8.26 (m, 2H, B(OH)2), 8.82-8.94 (m, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 14.1, 18.4, 18.6, 50.9, 51.1, 59.7, 103.1, 125.1, 128.1, 129.6, 132.2, 145.4, 145.5, 145.7, 152.5, 168.0, 168.2, 168.6.
【００８４】
実施例３
反応式：
【化５７】
に従って、ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピラノ[２，３−ｃ]ピラゾール化合物１０ａを以下の様にして合成した。
２５ｍｌの二口フラスコに、４−ホルミルフェニルホウ酸誘導体（４−３；１ｍｍｏｌ、０．１４９ｇ）、９５％ヒドラジン (１.１ｍｍｏｌ、０．０５４ｍｌ）、アセト酢酸エチル (１．１ｍｍｏｌ、０．１４３ｇ)、マロノニトリル（１ｍｍｏｌ、０．６６ｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ、０．０２８ｍｌ）、エタノール（４ｍｌ）を加え、還流下で１時間 反応させた。TLCより反応の終了を確認した後、溶媒を濃縮して、蒸留水を加えて結晶を析出させる。結晶を炉別して、蒸留水、エーテルで結晶を洗い、黄色結晶としてホウ素含有６−アミノ２，４−ジヒドロピラノ-[２，３−ｃ]ピラゾール−５−カルボニトリル（１０ａ）を収率５６％で得た。収率はホルミルフェニルホウ酸誘導体に対する単離収率（％）である。
得られた生成物１０ａの、ＩＲ、ＮＭＲ及び融点のデータを以下に示す。
mp 232-235 (decomp.) ; Rf = 0.51.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.76 (s, 3H, CH3), 4.57 (s, 1H, CH), 6.88 (br s, 2H, B(OH)2), 7.12 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 7.72 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 8.00 (br s, 2H, B(OH)2), 12.09 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 9.8, 36.3, 57.0, 97.6, 120.9, 126.6 (2×C), 134.4 (2×C), 134.6, 135.7, 146.3, 154.8, 160.9.
IR (KBr) : 3220, 2978, 2868, 2195, 1638, 1600, 1490, 1393, 1175, 1067, 978.
【００８５】
実施例４
ヒト子宮頸部癌細胞HeLa.S3細胞株を用いて、ジヒドロキノキサリン誘導体の細胞増殖阻害活性を検定した。得られた結果を表５−１〜５−６に示す。
表中、IC50は50%増殖阻害に至る基質濃度を示し、T/C(%)は30μM投与での処理癌細胞の平均直径の対照癌細胞の平均直径に対する比率(%)を示す。
【００８６】
【表１１】
【００８７】
【表１２】
【００８８】
【表１３】
【００８９】
【表１４】
【００９０】
【表１５】
【００９１】
【表１６】
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明によるジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体は、医薬（例えば、癌治療薬）、農薬または機能性材料等として、またはそれらの中間体や鈴木-宮浦クロスカップリング反応用素材として利用することができる。また、本発明の製造方法は、多成分間のワンポット反応によるジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体の簡便な製造方法として利用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体、該誘導体を有効成分とする医薬、及び該誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホウ酸基 [RB(OH)2] やホウ酸エステル基 [RB(OR’)2] を含む化合物は近年、鈴木-宮浦クロスカップリング（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.）や分子認識センサー（Soya,G.; Aaron, M.; Marilyn, M, O.; Christine, M,. B.; Lacie, C, H.; Sulolit, P, R, A.; Wessling.; Bakthan, S. J. Am. Chem. Soc. 2007. 129, 1278-1286.）としてそれらの有用性が注目されている。興味深いことにジヒドロキシボリル基 [-B(OH)2] を持つホウ素化合物は様々な生物活性があることが分かってきている。例えば、下記式:
【０００３】
【化１】
で表されるホウ酸誘導体中、ホウ素アミノ酸誘導体(A)はhuman arginase IIに対して強い阻害活性を有する（Evis, C, D, M.; Colleluori, F, A, E.; Hyunshun, S.; Soo, W, K.; Noel N, K.; Abdulmaged, M, T.; David E. A.; David, W, C.; Biochemistry 2003. 42, 8445-8451.）。またα-アミノホウ酸はセリンプロテアーゼ阻害作用を示すものが知られており（Wenqian, Y.; Xingming, G.; Binghe, W.; Medicinal Research Reviews, 2003. 23, 346-367.）、例えばホウ素化合物(B)は血液凝固に関係するプロテアーゼのトロンビンに対して強い阻害活性を示す（Kettner, C.; Mersinger, L.; Knabb, R. J. BioChem. 1990. 265, 18289-18297.）。ホウ素化合物Bortezomib (C) はVelcadeの名で市販されており、26 S プロテアソームを強く選択的に阻害するため、抗がん剤として臨床で使用されている（Popat, U.; Carrum, G.; Heslop, H,E.Cancer Treat. Rev. 2003. 29, 3-10.）。ホウ素化合物(D)はleucyl-tRNA synthetaseを阻害する薬効範囲の広い抗真菌剤である（Fernando, L, Rock.; Weimin, M..; Anya, Y.; Mikhail T.; Thibaut, C.; Huchen Z.; Yong-Kang, Z.; Vincent, H.; Tsutomu, A.; Stephen, J, B.; Jacob J, P.; Lucy, S.; Susan, A, M.; Stephen, J, B.; Stephen C. Science. 2007. 316, 1759-1761.）。
【０００４】
この様なジヒドロキシボリル基を含むホウ素化合物の生理活性発現には、ホウ素原子自体の性質も関係している。ホウ素は空の2p軌道を有するため、下記式に示すようにドナー分子の陰性原子と共有結合により相互作用することができる。
【０００５】
【化２】
【０００６】
このためホウ素化合物は水素結合と共有結合による標的分子との強い相互作用が可能であり、新たな生理活性発現が期待できる。さらに薬剤への好ましい水溶性の付与も予想される。
しかしながら、このように生理活性の発現が期待できるにもかかわらずジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体の製造例は少なく、また、既知の製造法は多工程を要し、環境への負荷が大きい触媒を用いるなど、問題点が多い。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.
【非特許文献２】Soya,G.; Aaron, M.; Marilyn, M, O.; Christine, M,. B.; Lacie, C, H.; Sulolit, P, R, A.; Wessling.; Bakthan, S. J. Am. Chem. Soc. 2007. 129, 1278-1286.
【非特許文献３】Evis, C, D, M.; Colleluori, F, A, E.; Hyunshun, S.; Soo, W, K.; Noel N, K.; Abdulmaged, M, T.; David E. A.; David, W, C.; Biochemistry 2003. 42, 8445-8451.
【非特許文献４】Wenqian, Y.; Xingming, G.; Binghe, W.; Medicinal Research Reviews, 2003. 23, 346-367.
【非特許文献５】Kettner, C.; Mersinger, L.; Knabb, R. J. BioChem. 1990. 265, 18289-18297.
【非特許文献６】Popat, U.; Carrum, G.; Heslop, H,E.Cancer Treat. Rev. 2003. 29, 3-10.
【非特許文献７】Fernando, L, Rock.; Weimin, M..; Anya, Y.; Mikhail T.; Thibaut, C.; Huchen Z.; Yong-Kang, Z.; Vincent, H.; Tsutomu, A.; Stephen, J, B.; Jacob J, P.; Lucy, S.; Susan, A, M.; Stephen, J, B.; Stephen C. Science. 2007. 316, 1759-1761.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、新規なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体、及び該誘導体を有効成分とする新規な医薬を提供するものである。本発明はまた、多工程を要せず、環境への負荷が少なく、および出発原料が安価で入手容易なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体の製造法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち、本発明は、
＜１＞
ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物であって、
該化合物が式：
【化３】
、式：
【化４】
または式：
【化５】
[式中、Ｒ１はハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基、ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基、またはハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数６〜１６のアリール基を表し、Ｒ３はハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基（但し、Ｘが酸素原子のときは、エトキシ基ではない。）、ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、またはハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基を表し、Ｘは酸素もしくは硫黄原子を表し、ｎは０、または１〜４の整数を表す。]で表される化合物１、７または１０である、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物；
【００１０】
＜２＞
化合物１が、式１ｗ：
【化６】
で表される化合物１ｗである、＜１＞に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物；
【００１１】
＜３＞
＜１＞または＜２＞に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物を有効成分とする、癌治療薬；
【００１２】
＜４＞
＜１＞または＜２＞に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１または１ｗの製造方法であって、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、β−ジケトン誘導体３および（チオ）尿素２からなる３成分を、
反応式（１）：
【化７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは、前記と同義である。]、
に従ってワンポット反応させる工程を含んでなる、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１または１ｗの製造方法；
【００１３】
＜５＞
反応式（１）が、反応式（１−１）：
【化８】
であり、得られる生成物１が１ｗである、＜４＞に記載の製造方法；
【００１４】
＜６＞
＜１＞に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物７の製造方法であって、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、３−アミノクロトン酸エステル５およびβ−ケトエステル誘導体６からなる３成分を、
反応式（２）：
【化９】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、前記と同義である。]、
に従ってワンポット反応させる工程を含んでなる、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物７の製造方法。
【００１５】
＜７＞
＜１＞に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１０の製造方法であって、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、β−ケトエステル誘導体６、マロノニトリル８およびヒドラジン９からなる４成分を、
反応式（３）：
【化１０】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、前記と同義である。]、
に従ってワンポット反応させる工程を含んでなる、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１０の製造方法、等を提供するものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、新規なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体、及び該誘導体を有効成分とする新規な癌治療薬等の医薬を得ることができる。本発明は、多工程を要せず、環境への負荷が少なく、および出発原料が安価で入手容易なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体の製造法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の新規なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体であるジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又は、チオン）誘導体１：
【化１１】
において、Ｘは酸素又は硫黄原子である。ヒドロキシボリル基−Ｂ（ＯＨ）２の結合位置は、ジヒドロピリミジノン（または、ジヒドロピリミジン−チオン）基が結合した位置に対してオルト、メタ、またはパラのいずれかの位置であってよい。
【００１８】
置換基Ｒ１は、ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基、ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基、またはハロゲン原子を表す。ｎは０又は１〜４のいずれかの整数である。ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基のハロゲン原子は特に制限はないが、例えば、フッ素または塩素原子である。炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、５−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、２−メチルオクチル、ｎ−デシル、２−エチルオクチルなどが挙げられる。ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基としては、例えば、前記アルキル基に対応するアルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基が挙げられる。ハロゲン原子の置換位置や置換数は特に制限はない。
ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基のハロゲン原子は特に制限はないが、例えば、フッ素または塩素原子である。炭素数６〜１６のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、アンスラニル基、アルキル基置換フェニル基、アルキル基置換ナフチル基、アルキル基置換インデニル基、アルキル基置換アンスラニル基などが挙げられる。ハロゲン原子の置換位置や置換数は特に制限はない。
Ｒ１自体としてのハロゲン原子としては特に制限はないが、例えば、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。
【００１９】
化合物１におけるＲ２は、ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数６〜１６のアリール基を表し、ハロゲン原子としては特に制限はないが、例えば、フッ素または塩素原子である。
炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、５−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、２−メチルオクチル、ｎ−デシル、２−エチルオクチルなどが挙げられる。好ましくは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、トリフルオロメチルなどである。
ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基のハロゲン原子は特に制限はないが、例えば、フッ素または塩素原子である。炭素数６〜１６のアリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、アンスラニル、アルキル置換フェニル、アルキル置換ナフチル、アルキル置換インデニル、アルキル置換アンスラニルなどが挙げられる。ハロゲン原子の置換位置や置換数は特に制限はない。ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基の好ましい例は、例えば、フェニル、アルキル置換フェニルなどである。
【００２０】
化合物１におけるＲ３はハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基（特にメトキシ基）（但し、Ｘが酸素原子のときは、エトキシ基ではない。）、ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、またはハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６の（ヘテロ）アリール基を表す。
ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基のアルキル基の例としては、Ｒ１における例と同様なアルキル基が挙げられる。
炭素数１〜１０のアルキルオキシ基としては、Ｒ１における例と同様なアルキル基に対応するアルキルオキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ、エトキシ（但し、Ｘが酸素原子のときは、エトキシ基ではない。）、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ等のアルキルオキシ基、特に好ましくは、メトキシ基が挙げられる。Ｘが酸素原子のときは、エトキシ基ではない。例えば、式：
【化１２】
及び、式：
【化１３】
で表される化合物は既知であり、含まない。
ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基としては、Ｒ１における例と同様なアルキルアミノ基が挙げられる。
ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６の（ヘテロ）アリール基の例としては、Ｒ１における例と同様なアリール基に加えて、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基等のヘテロアリール基が挙げられる。
【００２１】
これらジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又は、チオン）誘導体１の具体例を表１に示す：
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】
【表３】
【００２４】
【表４】
【００２５】
上記表中、好ましいジヒドロキシボリル基含有ジヒドロキシピリミジン−２−オン(又は、チオケトン）誘導体として、例えば下式：
【化１４】
で表される１ｗが挙げられる。
【００２６】
本発明の新規なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体である下式：
【化１５】
で表されるジヒドロキシボリル基含有１，４−ジヒドロピリジン誘導体７におけるヒドロキシボリル基−Ｂ（ＯＨ）２の結合位置は、ジヒドロピリジル基が結合した位置に対してオルト、メタ、またはパラのいずれかの位置であってよい。置換基Ｒ１としては、前記の化合物１におけるＲ１と同様な置換基が挙げられる。ｎは０又は１〜４のいずれかの整数である。
【００２７】
置換基Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立にハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数６〜１６のアリール基を表す。ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基としては、ハロゲン原子としては特に制限はないが、例えば、フッ素または塩素原子である。炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、５−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、２−メチルオクチル、ｎ−デシル、２−エチルオクチルなどが挙げられる。好ましくは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルなどである。ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数６〜１６のアリール基とのハロゲン原子は特に制限はないが、例えば、フッ素または塩素原子である。炭素数６〜１６のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、アンスラニル基、アルキル基置換フェニル基、アルキル基置換ナフチル基、アルキル基置換インデニル基、アルキル基置換アンスラニル基などが挙げられる。ハロゲン原子の置換位置や置換数は特に制限はない。
【００２８】
これらジヒドロキシボリル基含有１，４−ジヒドロピリジン誘導体７の具体例を表２に示す：
【表５】
【００２９】
本発明の新規なジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体である下式：
【化１６】
で表されるジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピラノ[２，３−ｃ]ピラゾール化合物１０における置換基Ｒ１はハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基、ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基、またはハロゲン原子を表す。Ｒ１の例としては、前記化合物１及び７における置換基Ｒ１と同様な置換基が挙げられる。ヒドロキシボリル基−Ｂ（ＯＨ）２の結合位置は、ジヒドロピラノ[2,3-c]ピラゾール基が結合した位置に対してオルト、メタ、またはパラのいずれかの位置であってよい。ｎは０又は１〜４のいずれかの整数である。
化合物１０の好ましい例として、下式：
【化１７】
で表される化合物１０ａが挙げられる。
【００３０】
次に、本発明のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体を有効成分とする新規な医薬について説明する。
本発明のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体は、特に、ヒト癌細胞の増殖抑制効果を示すことが見出された。本発明のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体は、特に、ヒト子宮頸部癌細胞HeLa.S3細胞株に対する細胞増殖抑制試験において抑制効果を示した。特に優れた細胞増殖抑制効果を示した誘導体の例としては、下式：
【化１８】
で表される化合物１ｗが挙げられる。
【００３１】
次に、本発明のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体の製造方法について説明する。
ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又は、チオン）誘導体１または１ｗは、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、β−ジケトン誘導体３および（チオ）尿素２からなる３成分を、
反応式（１）：
【化１９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは、前記と同義である。]
に従ってワンポット反応で合成することができる。
【００３２】
化合物１の内、特に化合物１ｗは以下の反応式（１−１）：
【化２０】
に従ってワンポット反応で合成することができる。
【００３３】
従来、ジヒドロキシボリル基を含まない含窒素複素環誘導体の合成では、促進剤としてHCl等のプロトン酸やBF3・OEt2, FeCl3, LaCl3・7H2O, La(OTf)3, Yb(OTf)3, ZrCl4, BiCl3, Mn(OAc)3, LiClO4等のルイス酸の様な酸触媒が必要であると云われてきた（Adibi, H.; Heshmat, A,S.; Mojtaba, B. Catalysis Communications. 2007. 8. 2119-2124、及びBose, D, S.; Liyakat, F.; Hari, B, M. J. Org. Chem. 2003. 68 , 587-590.）。
【００３４】
しかしながら、驚くべきことに、本発明におけるジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又は、チオン）誘導体１又は１ｗの合成においては、これら酸触媒が存在するとむしろ副反応が生起して副生物が増えること、従って、触媒を何ら用いることなく、出発原料の３成分を単に混合して所定時間、撹拌混合反応するだけで化合物１が選択性よくワンポット反応で得られることを見いだした。このことは、原料の１つであるホルミルフェニルボロン酸誘導体４のジヒドロキシボリル基がルイス酸的機能を果たしたためではないかと推定されるが、本発明はこの機構に囚われるものではない。
【００３５】
本発明の（１）式または（１−１）式による３成分のワンポット反応において、各成分の混合順序は特に問題とはならない。通常は溶媒の存在下、３成分を混合後、所定の反応温度で撹拌下反応を継続する。各成分の混合比は、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４の利用率を主体に置くならば、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４が１モルに対して、β−ジケトン誘導体３および（チオ）尿素２はそれぞれ独立に、通常１〜２モルの範囲、好ましくは、１．１〜１．６モル、より好ましくは、１．２〜１．４モルの範囲である。
本発明の製造方法では、ワンポット反応工程で極性有機溶媒を使用するのが好ましい。この極性溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のプロトン性極性溶媒又はアセトニトリル、プロピオニトリル、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド等の非プロトン性極性有機溶媒が用いられる。中でもアセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール及びエタノール等が好ましい。これらの極性有機溶媒は、原料及び生成物を溶解するのに適しており、反応が均一系で効率よく進行するのを促進する。極性有機溶媒の使用量は、所定の反応温度において全ての原料を均一に溶解する程度以上の量で用いることが好ましく、通常、出発原料および生成物の合計１００重量部に対して３００〜５，０００重量部、好ましくは５００〜４，０００重量部、より好ましくは１，０００〜３，０００重量部の範囲である。
【００３６】
本発明の製造方法は、反応容器を窒素等の不活性ガスで置換して、反応容器中に極性有機溶媒を仕込み、攪拌下、反応原料のホルミルフェニルボロン酸誘導体４、β−ジケトン誘導体３および（チオ）尿素２からなる３成分を添加して攪拌混合する。次いで所定温度で所定時間、攪拌しつつ反応を継続する。ここで、溶媒、反応基質の添加順序に特に制限はない。反応温度は通常２５℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃、特に好ましくは５０℃〜１００℃である。溶媒の沸点付近の反応温度で反応することも好ましく、反応温度が一定に保たれるメリットがある。例えば、アセトニトリルを溶媒とする場合、その沸点である８２℃付近での反応が好ましい。反応時間は反応温度や反応基質の濃度にもよるが、通常１５分〜７２時間、好ましくは５時間〜６０時間、特に好ましくは１０時間〜５０時間であり、反応の終了を薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）または液体クロマトグラフ（ＬＣ）等で確認した後に、溶媒を濃縮して、蒸留水を加えて結晶を析出させる。結晶を炉別して、蒸留水、エーテルで結晶を洗う。これを少量のメタノールに溶かし、シリカゲルカラム (CHCl3 : MeOH=19 : 1)により精製して乾燥させると結晶としてジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又は、チオン）誘導体１を得ることが出来る。
【００３７】
得られた生成物は、ＩＲスペクトル：日本分光ＦＴ／ＩＲ−４６０Ｐｌｕｓ（実施例中の吸収波長はcm−１で示した。）、１Ｈ、又は１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル：日本電子 ＪＭＴＣ−４００／５４／ＳＳ ４００ＭＨｚ（特に明記しない限り、内部標準としてＴＭＳを用いた。）、融点（測定装置はBUCHI Melting Point B-545）等によって構造を特定した。
【００３８】
ジヒドロキシボリル基含有１，４−ジヒドロピリジン誘導体７は、以下の反応式（２）：
【化２１】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、前記と同義である。]
に従って、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、３−アミノクロトン酸エステル５およびβ−ケトエステル誘導体６からなる３成分をワンポット反応することによって合成することができる。（２）式による３成分のワンポット反応において、各成分の混合順序は特に問題とはならない。通常は溶媒の存在下、３成分を混合後、所定の反応温度で撹拌下反応を継続する。各成分の混合比は特に制限はないが、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４の利用率を主体に置くならば、例えば、各成分が等モル付近の場合に生成物７の収率は良好となる。具体的には、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４が１〜１．３モルに対して、３−アミノクロトン酸エステル５が０．８〜１．２モル、および（チオ）尿素２が０．８〜１．１モル、より好ましくは、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４が１〜１．２モルに対して、３−アミノクロトン酸エステル５が０．８〜１．１モル、および（チオ）尿素２が０．８〜１．０モル、より好ましくは、例えば、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４が１〜１．１モルに対して、３−アミノクロトン酸エステル５が０．９〜１．０モル、および（チオ）尿素２が０．８〜０．９５モルの範囲である。
【００３９】
用いる溶媒は、（１）式の場合と同様に、極性有機溶媒を使用するのが好ましい。この極性溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のプロトン性極性溶媒又はアセトニトリル、プロピオニトリル、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド等の非プロトン性極性有機溶媒が用いられる。中でもメタノール、エタノール、２−プロパノール等が好ましい。反応温度は（１）式の場合と同様に、反応温度は通常２５℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃、特に好ましくは５０℃〜１００℃である。溶媒の沸点付近の反応温度で反応することも好ましく、反応温度が一定に保たれるメリットがある。例えば、２−プロパノールを溶媒とする場合、その沸点である８２℃付近での反応が好ましい。反応時間は反応温度や反応基質の濃度にもよるが、通常１５分〜７２時間、好ましくは５時間〜６０時間、特に好ましくは１０時間〜５０時間であり、反応の終了を薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）または液体クロマトグラフ（ＬＣ）等で確認した後に、溶媒を濃縮して、蒸留水を加えて結晶を析出させる。結晶を炉別して、蒸留水、エーテルで結晶を洗う。これを少量のメタノールに溶かし、シリカゲルカラム (CHCl3 : MeOH=19 : 1)により精製して乾燥させると結晶としてジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体（化合物７）を得ることが出来る。生成物の分析は反応式（１）と同様に行って、生成物を特定する。
【００４０】
ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピラノ[２，３−ｃ]ピラゾール化合物１０は、以下の反応式（３）：
【化２２】
【００４１】
この種の反応に対して、Yuriらが、芳香族アルデヒド、ヒドラジン、マロノニトリル、アセト酢酸エチルの4成分をワンポットで縮合させる反応による合成法を開発している（Yuri, M, L.; Alexander, A, S.; Lyudmila, A, R.; Anatoliy, M, S. J. Comb. Chem. 2009, 11, 914-919.）。しかしながら、ホウ酸基含有成分を用いた例は報告されておらず、また、トリエチルアミン、ピリジンの2種類の塩基を縮合促進剤として使用することが必要であるために、反応条件は塩基性となり得る。そうすると、酸性成分のジヒドロキシボリル基−Ｂ（ＯＨ）２がそれら塩基成分と反応してしまい、全体反応が進行しない可能性が高い。ところが、驚くべきことには、アルコール溶媒中、縮合促進剤としてのトリエチルアミン、ピリジンの2種類の塩基の存在下にワンポット反応させることによって、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１０が高い収率で得られることを見いだした。
【００４２】
この（３）式による４成分間のワンポット反応において、各成分の混合順序は特に問題とはならない。通常は溶媒の存在下、４成分を混合後、所定の反応温度で撹拌下反応を継続する。各成分の混合比は特に制限はないが、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４の利用率を主体に置くならば、例えば、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４が１モルに対して、他の各成分がそれぞれ独立に０．８〜２．０モル、好ましくは、１．０〜１．５モル、より好ましくは１．１〜１．２モルの範囲を選ぶことができる。塩基としてのトリエチルアミン及びピリジンは、それぞれ独立に、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４が１モルに対して、上記と同様な範囲のモル量を選ぶことができる。
【００４３】
用いる溶媒は、（１）式の場合と同様に、極性有機溶媒を使用するのが好ましい。この極性溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のプロトン性極性溶媒又はアセトニトリル、プロピオニトリル、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド等の非プロトン性極性有機溶媒が用いられる。中でもメタノール、エタノール、２−プロパノール等が好ましい。反応温度は（１）式の場合と同様に、反応温度は通常２５℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃、特に好ましくは５０℃〜１００℃である。溶媒の沸点付近の反応温度で反応することも好ましく、反応温度が一定に保たれるメリットがある。例えば、エタノールを溶媒とする場合、その沸点である７３℃付近での反応が好ましい。反応時間は反応温度や反応基質の濃度にもよるが、通常１５分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間、より好ましくは４５分〜５時間程度であり、反応の終了を薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）または液体クロマトグラフ（ＬＣ）等で確認した後に、溶媒を濃縮して、蒸留水を加えて結晶を析出させる。結晶を炉別して、蒸留水、エーテルで結晶を洗う。これを少量のメタノールに溶かし、シリカゲルカラム (CHCl3 : MeOH=19 : 1)により精製して乾燥させると結晶としてジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体（化合物７）を得ることが出来る。生成物の分析は反応式（１）と同様に行って、生成物を特定する。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
生成物は、ＩＲスペクトル：日本分光ＦＴ／ＩＲ−４６０Ｐｌｕｓ（実施例中の吸収波長はcm−１で示した。）、１Ｈ、又は１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル：日本電子 ＪＭＴＣ−４００／５４／ＳＳ ４００ＭＨｚ（特に明記しない限り、内部標準としてＴＭＳを用いた。）、融点（測定装置はBUCHI Melting Point B-545）によって化学構造を特定した。
【００４５】
実施例１
反応式：
【化２３】
に従って、ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又はチオン）誘導体１−１を以下の様にして合成した。
２５ｍｌの二口フラスコに、下式：
【００４６】
【化２４】
に示すホルミルフェニルホウ酸誘導体（４−１、４−２又は４−３；各１ｍｍｏｌ）のいずれか一種、β-ケトエステル（又はβ-ジケトン、又はβ-ケトアミド：１．２４ｍｍｏｌ）、尿素（又はチオ尿素：１．２４ｍｍｏｌ）及び乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）を加え、窒素気流下、アセトニトリル還流下で表３に示す各々の時間反応させた。
ＴＬＣにより反応の終了を確認した後、溶媒を濃縮して、蒸留水を加えて結晶を析出させた。結晶を炉別して、蒸留水、エーテルで結晶を洗った。これを少量のメタノールに溶かし、シリカゲルカラム（溶出溶媒：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１９：１）により精製して乾燥させると結晶としてジヒドロピリミジン−２−オン（又は、チオン）誘導体のジヒドロキシボリル誘導体である、ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又はチオン）誘導体１−１を得た。得られた生成物は、ＩＲ、ＮＭＲ、融点により化学構造を特定した。得られた結果を表３（３−１〜３−４）に示す。収率はホルミルフェニルホウ酸誘導体に対する単離収率（％）である。
【００４７】
【表６】
【００４８】
化合物分析データ（１）：ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又はチオン）誘導体
【化２５】
1c: 表３−１、No. 3 (74 % yield) ; 白色結晶 ; mp 201.2 ℃.
Rf = 0.38.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.23 (s, 3H, CH3), 3.51 (s, 3H,OCH3), 5.13 (d, 1H, J =3.17 Hz, CH), 7.176 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 7.65-7.74 (m, 3H, Ph and NH), 8.02 (br s, 2H, B(OH)2), 9.18 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.9, 50.9, 53.9, 99.0, 125.3 (2×C), 133.2, 134.4 (2×C), 144.9, 145.3, 165.6, 174.3.
IR (KBr) : 3273, 2954, 2360, 1694, 1434, 1340, 1237, 1098.
【００４９】
【化２６】
1d: 表３−１、No. 4 (64 % yield) ; 白色結晶 ; mp 198.6 ℃.
Rf = 0.59.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.24 (s, 3H, CH3), 3.50 (s, 3H, OCH3), 5.13 (br s, 1H, CH), 7.16-7.35 (m, 2H, Ph), 7.58-7.80 (m, 3H, Ph and NH), 8.02 (br s, 2H, B(OH)2), 9.16 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.9, 50.8, 54.2, 99.1, 126.2, 127.5, 128.2, 132.2, 133.1, 143.7, 148.5, 152.1, 165.9.
【００５０】
【化２７】
1e: 表３−１、No. 5 (48 % yield) ; 白色結晶 ; mp 192.4 ℃.
Rf = 0.38.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.27 (s, 3H, CH3), 3.43 (s, 3H, CH3), 5.44 (br s, 1H, CH), 7.09 (br s, 1H, NH), 7.14-7.48 (m, 4H, Ph), 8.21 (br s, 2H, B(OH)2), 9.25 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.8, 50.8, 53.8, 99.4, 125.7, 126.5, 129.7, 133.1, 135.5, 148.3, 148.5, 151.5, 165.8.
【００５１】
【化２８】
1f: 表３−１、No. 6 (80 % yield) ; 淡黄結晶 ; mp 205.4 ℃.
Rf = 0.39.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.09 (s, 3H, CH3), 2.27 (s, 3H, CH3), 5.25 (s, 1H, CH), 7.19 (d, 2H, J =7.56 Hz, Ph), 7.71 (d, 2H, J =7.56 Hz, Ph), 7.80 (br s, 1H, NH), 8.00 (br s, 2H, B(OH)2), 9.16 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 19.0, 30.3, 53.9, 109.6, 125.5 (2×C), 133.3, 134.4 (2×C), 145.9, 148.1, 152.1, 194.3.
IR (KBr) : 3275, 2938, 2410, 1695, 1608, 1563, 1412, 1348, 1243.
【００５２】
【化２９】
1g: 表３−１、No. 7 (74 % yield) ; 淡黄結晶 ; mp 189.8 ℃.
Rf = 0.42.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.07 (s, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 5.23 (d, 1H, J =3.17 Hz, CH), 7.20-7.36 (m, 2H, Ph), 7.62-7.74 (m, 2H, Ph), 7.79 (br s, 1H, NH), 8.25 (br s, 2H, B(OH)2), 9.16 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 16.5, 55.2, 107.3, 119.7, 123.4, 125.4, 128.6, 134.4, 135.3, 139.0, 144.7, 165.0, 194.8.
【００５３】
【化３０】
1h: 表３−１、No. 8 (51 % yield) ; 黄色結晶 ; mp 199.8 ℃.
Rf = 0.45.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.01 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3), 5.53 (d, 1H, J =2.44 Hz, CH), 7.12 (br s, 1H, NH), 7.18 (d, 1H, J =7.80 Hz, Ph), 7.23 (t, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 7.34 (t, 1H, J =7.56 Hz, Ph), 7.51 (d, 1H, J=7.32 Hz), 8.40 (br s, 2H, B(OH)2), 9.23 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.9, 30.2, 54.3, 109.3, 125.7, 126.6, 129.9, 132.6, 133.8, 147.5, 148.3, 151.3, 194.8.
【００５４】
【化３１】
1i: 表３−１、No. 9 (53 % yield) ; 白色結晶 ; mp 214.3 ℃.
Rf = 0.27.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.02 (s, 3H, CH3), 5.40 (d, 1H, J =2,20 Hz, CH), 6.98 (t, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 7.16-7.28 (m, 4H, NH Ph), 7.46-7.60 (m, 3H, NH Ph), 7.71 (d, 2H, J =7.81 Hz, Ph), 7.97 (br s, 2H, B(OH)2), 8.68 (br, s, 1H, NH), 9.54 (br, s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.0, 55.1, 105.4, 119.6, 123.1 (2×C), 125.2 (2×C), 128.5 (2×C), 131.7, 134.3 (2×C), 138.2, 139.2, 146.0, 152.6, 165.3.
IR (KBr) : 3306, 3141, 2926, 2361, 1695, 1631, 1372, 1329, 1247, 1112.
【００５５】
【表７】
【００５６】
化合物分析データ（２）：ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又はチオン）誘導体（２）
【化３２】
1j: 表３−１、No. 10 (70 % yield) ; 白色結晶 ; mp 216.6 ℃.
RF = 0.37.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.03 (s, 3H, CH3), 5.39 (s, 1H, CH), 6.98 (t, 1H, J =7.07 Hz, Ph), 7.10-7.40 (m, 4H, Ph), 7.42-7.60 (m, 3H, Ph), 7.66 (d, 1H, J =6.34 Hz, Ph), 7.73 (br s, 1H, NH), 7.98 (br s, 2H, B(OH)2), 8.67 (br s, 1H, NH), 9.50 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.1, 55.6, 105.6, 119.7 (2×C), 123.1, 127.4, 128.2 (2×C), 128.5, 132.4, 133.2, 134.8, 138.0, 139.2, 143.3, 152.5, 165.4.
【００５７】
【化３３】
1k: 表３−２、No. 11 (18 % yield) ; 白色結晶 ; mp165.5 ℃.
Rf = 0.43.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.12 (s, 3H, CH3), 5.53 (d, 1H, J =2.44 Hz, CH), 6.90-7.02 (m, 2H, NH Ph), 7.10-7.30 (m, 4H, Ph), 7.37 (t, 1H, J =6.82 Hz, Ph), 7.46 (d, 3H, J=8.29 Hz, Ph and NH), 8.43 (br s, 2H, B(OH)2), 8.77 (br s, 1H, NH), 9.47 (br , 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.4, 54.7, 105.0, 120.0 (2×C), 123.1, 126.5, 126.7, 128.4 (2×C), 128.5, 129.7, 133.7, 138.9, 139.5, 147.3, 151.6, 165.5.
【００５８】
【化３４】
1l: 表３−２、No. 12 (24 % yield) ; 橙色結晶 ; mp 193.7 ℃.
Rf = 0.46.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.97 (s, 3H, CH3), 5.30 (d, 1H, J =2.93 Hz, CH), 7.15 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 7.36-7.54 (m, 5H, Ph), 7.69 (d, 2H, J =8.05 Hz), 7.77 (br s, 1H, NH), 7.99 (br s, 2H, B(OH)2), 9.14 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.5, 55.3, 109.5, 125.2 (2×C), 127.8(2×C), 128.6 (2×C), 130.3, 131.5, 134.3 (2×C), 141.0, 145.2, 146.0, 152.3, 194.4.
IR (KBr) : 3275, 2938, 2410, 1695, 1608, 1563, 1412, 1348, 1243.
【００５９】
【化３５】
1m: 表３−２、No. 13 (19 % yield) ; 橙色結晶 ; mp 187.1 ℃.
Rf = 0.46.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.65 (s, 3H, CH3), 5.30 (d, 1H, J =2.93 Hz, CH), 7.18-7.29 (m, 2H, Ph), 7.36-7.54 (m, 5H, Ph), 7.60-7.68 (m, 2H, Ph), 7.73 (br s, 1H, NH), 8.02 (br s, 2H B(OH)2), 9.11 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.5, 55.7, 109.6, 127.5, 127.8 (2×C), 128.2 , 128.6 (2×C), 131.51,
132.3, 133.2, 134,6, 141.1, 143.2, 144.8, 152.1, 194.4.
【００６０】
【化３６】
1n: 表３−２、No. 14 (64 % yield) ; 白色結晶 ; mp 214.4 ℃.
Rf = 0.24.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.98 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 3H, CH3), 5.19 (s, 1H, CH), 7.13-7.30 (m, 2H, Ph), 7.34-7.48 (m, 2H, NH and Ph), 7.59-7.70 (m, 2H, NH and Ph), 7.96 (br s, 2H, B(OH)2), 8.47 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 16.4, 25.8, 55.2, 105.1, 127.3, 128.2, 132.4, 133.0, 137.0, 140.7, 143.2, 152.7, 166.8.
【００６１】
【化３７】
1o: 表３−２、No. 15 (11 % yield) ; 白色結晶 ; mp 205.1 ℃.
Rf = 0.45.
1H (400 MHz, DMSO) : 0.88 (s, 3H, CH3), 0.99 (t, 6H, J =7.32 Hz, CH3), 1.30 (s, 3H, CH3), 2.58 (quintet, 1H, J =6.83 Hz, CH), 4.23 (s, 1H, CH), 5.39 (s, 1H, CH), 7.13 (d, 2H, J =7.56 Hz, Ph), 7.72 (d, 2H, J=7.32 Hz, Ph), 7.98 (br s, 1H, NH), 8.03 (br s, 2H, B(OH)2), 11.25 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.7, 18.9, 22.1, 27.5, 36.8, 50.2, 61.6, 94.0, 126.7 (2×C), 133.9 (2×C), 134.5, 141.1, 150.9, 161.3, 205.6.
IR (KBr) : 3345 ; 2971, 2993, 2360, 1688, 1650, 1587, 1455, 1373, 1261.
【００６２】
【化３８】
1r: 表３−２、No. 18 (19 % yield) ; 白色結晶 ; mp 186,5 ℃.
Rf = 0.46.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.09 (t, 3H, J =7.07 Hz, CH2CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 4.00 (q, 2H, J =7.07 Hz, CH2CH3), 5.10-5.22 (m, 1H, CH), 7.16 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 7.72 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 8.05 (br s, 2H, B(OH)2), 9.61 (br s, 1H, NH), 10.29 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 14.0, 17.2, 53.2, 59.6, 100.7, 125.4 (2×C), 134.3 (2×C), 136.9, 145.0, 145.1, 165.1, 174.3.
【００６３】
【表８】
【００６４】
化合物分析データ（３）：ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又はチオン）誘導体（３）
【化３９】
1s: 表３−３、No. 19 (13 % yield) ; 白色結晶 ; mp 170.3 ℃.
Rf = 0.72 （クロロホルム：メタノール＝４：１）.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.16 (t, 3H, J =7.07 Hz, CH2CH3), 2.36 (s, 3H, CH3), 4.05 (q, 2H, J =6.83 Hz, CH2CH3), 5.19-5.26 (m, 1H, CH), 7.30 (d, 1H, J =7.56 Hz, Ph), 7.37 (t, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 7.73 (br s, 1H, NH) 7.60 (d, 1H, J =7.07 Hz, Ph), 8.15 (br s, 2H, B(OH)2), 9.67 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 14.1, 17.3, 54.6, 59.7, 100.9, 127.8, 128.5, 132.6, 133.6, 134.6, 142.6, 145.0, 165.3, 174.1.
IR (KBr) ; 3280, 2981, 2929, 2360, 1693, 1653, 1568, 1433, 1370, 1337, 1185.
【００６５】
【化４０】
1t: 表３−３、No. 20 (2 % yield) ; 白色結晶 ; mp 181.1 ℃.
Rf = 0.65.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.00 (t, 3H, J =7.07 Hz, CH2CH3), 2.30 (s, 3H, CH3), 3.80-4.25 (m, 2H, CH2CH3), 5.48 (s, 1H, CH), 7.18 (d, 1H, J =7.81 Hz, Ph), 7.23 (t, 1H, J =7.31 Hz, Ph), 7.36 (t, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 7.47 (d, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 8.32 (br s, 2H, B(OH)2), 8.94 (br s, 1H, NH), 10.28 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 14.2, 17.3, 54.2, 59.8, 101.5, 126.3, 127.1, 130.1, 133.7, 135.0, 144.9, 147.1, 165.4, 173.6.
【００６６】
【化４１】
1u: 表３−３、No. 21 (22 % yield) ; 白色結晶 ; mp 181.7 ℃.
Rf = 0.56.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.28 (s, 3H, CH3), 3.54 (s, 3H, CH3), 5.59 (d, 1H, J =3.42 Hz, CH), 7.16 (d, 2H, J =7.32 Hz, Ph), 7.72 (d, 2H, J =7.32 Hz, Ph), 8.02 (br s, 2H, B(OH)2), 9.65 (br s, 1H, NH), 10.33 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.2, 51.1, 100.4, 100.6, 125.4 (2×C), 134.4 (2×C) , 134.5, 144.9, 145.3, 165.1, 174.3.
IR (KBr) : 3323, 3008, 2952, 2360, 1696, 1670, 1570, 1433, 1342, 1180, 1115.
【００６７】
【化４２】
1v: 表３−３、No. 22 (25 % yield) ; 白色結晶 ; mp 197.8 ℃.
Rf = 0.52.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.30 (s, 3H, CH3), 3.52 (s, 3H, CH3), 5.15 (d, 1H, J =3.66 Hz, CH), 7.23 (d, 1H, J =7.81 Hz, Ph), 7.30 (t, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 7.64 (br s, 1H, NH), 7.69 (d, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 8.05 (br s, 2H, B(OH)2), 9.63 (br s, 1H, NH), 10.30 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.3, 51.1, 54.3, 100.3, 127.6, 128.3, 132.3, 133.6, 134.6, 145.3, 165.7, 174.0.
【００６８】
【化４３】
1w: 表３−３、No. 23 (22 % yield) ; 白色結晶 ; mp 196.4 ℃.
Rf = 0.52.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.30 (s, 3H, CH3), 3.45 (s, 3H, OCH3), 5.44 (s, 1H, CH), 7.20 (d , 1H, J =7.81 Hz, Ph), 7.24 (t, 1H, J =7.32, Ph), 7.37 (t, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 7.43 (d, 1H, J =7.32 Hz), 8.25 (br s, 2H, B(OH)2), 9.00 (br s, 1H, NH), 10.36 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 17.0, 51.0, 54.0, 101.1, 126.2, 126.8, 129.8, 133.0, 135.4, 144.8, 147.0, 165.5, 173.5.
【００６９】
【化４４】
1x: 表３−３、No. 24 (38 % yield) ; 黄色結晶 ; mp 212.6 ℃.
Rf = 0.49.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.14 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 5.28 (d, 1H, J =3.66 Hz, CH), 7.14 (d, 2H, J =7.81 Hz, Ph), 7.72 (d, 2H, J =7.56 Hz, Ph), 8.03 (br s, 2H, B(OH)2), 9.71 (br s, 1H, NH), 10.24 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.3, 30.5, 53.9, 110.5, 125.7 (2×C), 126.6, 128.7, 134.5 (2×C), 144.6, 174.2, 195.0.
IR (KBr) : 3377, 2929, 2360, 1609, 1569, 1412, 1362, 1180.
【００７０】
【表９】
【００７１】
化合物分析データ（４）：ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピリミジン−２−オン（又はチオン）誘導体（４）
【化４５】
1y: 表３−４、No. 25 (44 % yield) ; 黄色結晶 ; mp 188.7 ℃.
Rf = 0.64.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.11 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 5.26 (d, 1H, J =3.66 Hz, CH), 7.24-7.38 (m, 2H, Ph), 7.65 (br s, 1H, NH), 7.69 (d, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 8.05 (br s, 2H, B(OH)2), 9.71 (br s, 1H, NH), 10.22 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.2, 30.3, 54.3, 110.2, 127.7, 128.5, 131.1, 132.6, 133.5, 141.8, 144.4, 173.8, 194.8.
【００７２】
【化４６】
1z: 表３−４、No. 26 (21 % yield) ; 黄色結晶 ; mp 186.6 ℃.
Rf = 0.68.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.05 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3), 5.58 (d, 1H, J =3.17 Hz, CH), 7.15 (d, 1H, J =7.80 Hz, Ph), 7.25 (dt, 1H, J =0.98, 7.32 Hz, Ph), 7.37 (dt, 1H, J=1.46 , 7.56 Hz, Ph), 7.53 (dd, 1H, J=1.46, 7.32 Hz, Ph), 8.46 (br, s, 2H, B(OH)2), 9.03 (br s, 1H, NH), 10.29 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.7, 30.4, 54.5, 102.3, 126.2, 126.9, 133.0, 133.5, 144.8, 147.0, 173.5, 194.6.
【００７３】
【化４７】
1aa: 表３−４、No. 27 (29 % yield) ; 薄緑結晶 ; mp 213.8 ℃.
Rf = 0.41.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.05 (s, 3H, CH3), 5.39 (d, 1H, J =1.95 Hz), 7.01 (t, 1H, J =7.31 Hz, Ph), 7.12-7.30 (m, 4H, Ph), 7.53 (d, 2H, J =7.80 Hz, Ph), 7.73 (d, 2H, J =7.80 Hz, Ph), 8.04 (br s, 2H, B(OH)2), 9.43 (br s, 1H, NH), 9.74 (br s, 1H, NH), 9.99 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 16.5, 55.2, 107.3, 119.7 (2×C), 123.4, 125.4 (2×C), 128.6 (2×C), 133.6, 134.4 (2×C), 135.3, 139.0, 144.7, 165.0, 174.2.
【００７４】
【化４８】
1bb: 表３−４、No. 28 (36 % yield) ; 薄緑結晶 ; mp 216.8 ℃.
Rf = 0.51.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.06 (s, 3H, CH3), 5.38 (d, 1H, J =3.62 Hz, CH), 7.00 (t, 1H, J =7.31 Hz, Ph), 7.12-7.40 (m, 4H, Ph), 7.51 (d, 1H, J =7.80 Hz, Ph), 7.60-7.80 (m, 2H, Ph), 8.00 (br s, 2H, B(OH)2), 9.38 (br s, 1H, NH), 9.68 (br s, 1H, NH), 9.93 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 16.4, 55.6, 107.3, 119.7 (2×C), 123.3, 127.6, 128.3 (2×C), 128.5, 132.6, 133.4, 134.5, 135.2, 138.9, 142.0, 165.0, 173.9.
【００７５】
【化４９】
1cc: 表３−４、No. 29 (20 % yield) ; 薄緑結晶 ; mp 217.6 ℃.
Rf = 0.50.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.14 (s, 3H, CH3), 5.71 (br s, 1H, CH), 6.98 (t, 1H, J =7.31 Hz, Ph), 7.15-7.29 (m, 4H, Ph), 7.42 (d, 1H, J =3.90Hz, Ph), 7.44-7.53 (m, 4H, Ph), 8.49 (br s, 2H, B(OH)2), 8.81 (br s, 1H, NH), 9.65 (br s, 1H, NH), 10.04(br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 16.8, 54.8, 106.9, 119.6, 119.8 (2×C),123.4, 127.0, 128.6 (2×C), 130.0, 133.9, 135.1, 136.3, 138.8, 146.1, 165.0, 172.9.
【００７６】
実施例２
反応式：
【化５０】
に従って、ジヒドロキシボリル基含有１，４−ジヒドロピリジン誘導体７−１を以下の様にして合成した。
２５ｍｌの二口フラスコに、ホルミルフェニルホウ酸誘導体（４−１、４−２又は４−３；各１．１ｍｍｏｌ）、β-ケトエステル（０．９ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸メチル（１ｍｍｏｌ）、乾燥２−プロパノール（５ｍｌ）を加え、窒素気流下、２−プロパノール還流温度下で表４に示す各々の時間反応させた。
ＴＬＣにより反応の終了を確認した後、溶媒を濃縮して、蒸留水を加えて結晶を析出させた。結晶を炉別して、蒸留水及びエーテルで結晶を洗った。これを少量のメタノールに溶かし、シリカゲルカラム（溶出溶媒：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１９：１）により精製して乾燥させると結晶としてジヒドロキシボリル基含有１，４−ジヒドロピリジン誘導体７−１を得た。得られた生成物は、ＩＲ、ＮＭＲ、融点により化学構造を特定した。得られた結果を表４に示す。収率はホルミルフェニルホウ酸誘導体に対する単離収率（％）である。
【００７７】
【表１０】
【００７８】
化合物分析データ：ジヒドロキシボリル基含有１，４−ジヒドロピリジン誘導体
【化５１】
7a: 表４、No. 1 (75 % yield) ; 白色結晶 ; mp 168.3 ℃.
Rf = 0.40.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.24 (s, 6H, CH3), 3.52 (s, 6H, OCH3), 4.86 (s, 1H, CH), 7.07 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 7.59 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 7.89 (br s, 2H, B(OH)2), 8.85 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.2 (2×C), 38.6, 50.7 (2×C), 101.5, 126.1 (2×C), 133.9, 134.0 (2×C), 145.7 (2×C), 149.60 (2×C), 167.4 (2×C).
【００７９】
【化５２】
7b: 表４、No. 2 (69 % yield) ; 薄緑結晶 ; mp 175.4 ℃.
Rf = 0.40.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.11 and 1.12 (each t, total 3H, J =7.07 Hz, CH2CH3), 2.23 and 2.24 (each s, total 6H, CH3),3.51 and 3.52 (each s, total 6H, OCH3), 3.94-4.02 (m, 2H, CH2CH3), 4.81-4.89 (m, 1H, CH), 7.05-7.12 (m, 2H, Ph),7.59 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 7.89 (br, s, 2H, B(OH)2), 8.81 and 8,86(each br s, total 1H, NH)
13C (136MHz, DMSO) : 14.3, 18.3, 18.3, 50.7, 50.7, 59.1, 101.5, 126.2, 126.4 (2×C), 133.9 (2×C), 134.0, 145.4, 145.8, 149.7, 167.0, 167.5.
IR (KBr) : 3322, 3106, 2981, 2950, 2567, 1705, 1662, 1492, 1368, 1218, 1119.
【００８０】
【化５３】
7c: 表４、No. 3(80 % yield) ; 白色結晶 ; mp 168.0 ℃.
Rf = 0.30.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.24 (s, 6H, CH3), 3.52 (s, 6H, OCH3), 4.87 (s, 1H, CH), 7.08-7.20 (m, 2H, Ph), 7.52 (t, 1H, J=3.90 Hz, Ph), 7.56 (s, 1H, Ph), 7.92 (br s, 2H, B(OH)2), 8.84 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.3 (2×C), 38.6, 50.7 (2×C), 101.7, 127.0, 129.0, 131.8, 133.0, 133.8, 145.6 (2×C), 146.8 (2×C), 167.5 (2×C).
【００８１】
【化５４】
7d: 表４、No. 4 (53 % yield) ; 薄緑結晶 ; mp 180.4 ℃.
Rf = 0.35.
1H (400 MHz, DMSO) : 0.89-1.20 (m, 3H, CH2CH3), 2.00-2.32 (m, 6H, CH3), 3.50 and 3.52 (each s, total 3H, OMe), 3.73-4.20 (m, 2H, CH2CH3), 4.75-4.83 (m, 1H, CH), 7.14 (d, 2H, J =5.12 Hz, Ph), 7.52 (t, 1H, J=4.15 Hz, Ph), 7.57 (d, 1H, J=9.51 Hz, Ph), 7.80-8.02 (m, 2H, B(OH)2), 8.70-8.90 (m, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 14.2 (2×C), 18.3 (2×C), 50.6, 59.0, 101.6, 126.9, 129.2, 131.8, 133.0, 133.2, 133.3, 145.6 (2×C), 147.0, 167.0, 167.5.
【００８２】
【化５５】
7e: 表４、No. 5 (30 % yield) ; 白色結晶 ; mp 186.2 ℃.
Rf = 0.31.
1H (400 MHz, DMSO) : 2.24 (s, 6H, CH3), 3.53 (s, 6H, CH3), 5.00 (s, 1H, CH), 6.99-7.10 (m, 1H, Ph), 7.23 (d, 2H, J =3.90 Hz, Ph), 7.28 (d, 1H, J =7.32 Hz, Ph), 8.15 (br s, 2H, B(OH)2), 8.89 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 18.6 (2×C), 38.1, 51.1 (2×C), 103.1, 125.2, 128.1, 129.6, 132.1, 134.8, 145.8 (2×C), 152.4 (2×C), 168.6 (2×C).
IR (KBr) : 3459, 3323, 1658, 1488, 1437, 1348, 1224, 1124.
【００８３】
【化５６】
7f: 表４、No. 6 (23 % yield) ; 薄緑結晶 ; mp 189.7 ℃.
Rf = 0.35.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.14 and 1.15 (each t, total 3H, J =7.07 Hz, CH2CH3), 2.23 and 2.25 and, 2.27 (each s, total 6H, CH3), 3.51 and 3.53 (each s, total 3H, OCH3), 3.96-4.06 (m, 2H, CH2CH3), 5.01 (s, 1H, CH), 6.96-7.10 (m, 1H, Ph), 7.15-7.35 (m, 3H, Ph), 8.10-8.26 (m, 2H, B(OH)2), 8.82-8.94 (m, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 14.1, 18.4, 18.6, 50.9, 51.1, 59.7, 103.1, 125.1, 128.1, 129.6, 132.2, 145.4, 145.5, 145.7, 152.5, 168.0, 168.2, 168.6.
【００８４】
実施例３
反応式：
【化５７】
に従って、ジヒドロキシボリル基含有ジヒドロピラノ[２，３−ｃ]ピラゾール化合物１０ａを以下の様にして合成した。
２５ｍｌの二口フラスコに、４−ホルミルフェニルホウ酸誘導体（４−３；１ｍｍｏｌ、０．１４９ｇ）、９５％ヒドラジン (１.１ｍｍｏｌ、０．０５４ｍｌ）、アセト酢酸エチル (１．１ｍｍｏｌ、０．１４３ｇ)、マロノニトリル（１ｍｍｏｌ、０．６６ｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ、０．０２８ｍｌ）、エタノール（４ｍｌ）を加え、還流下で１時間 反応させた。TLCより反応の終了を確認した後、溶媒を濃縮して、蒸留水を加えて結晶を析出させる。結晶を炉別して、蒸留水、エーテルで結晶を洗い、黄色結晶としてホウ素含有６−アミノ２，４−ジヒドロピラノ-[２，３−ｃ]ピラゾール−５−カルボニトリル（１０ａ）を収率５６％で得た。収率はホルミルフェニルホウ酸誘導体に対する単離収率（％）である。
得られた生成物１０ａの、ＩＲ、ＮＭＲ及び融点のデータを以下に示す。
mp 232-235 (decomp.) ; Rf = 0.51.
1H (400 MHz, DMSO) : 1.76 (s, 3H, CH3), 4.57 (s, 1H, CH), 6.88 (br s, 2H, B(OH)2), 7.12 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 7.72 (d, 2H, J =8.05 Hz, Ph), 8.00 (br s, 2H, B(OH)2), 12.09 (br s, 1H, NH).
13C (136MHz, DMSO) : 9.8, 36.3, 57.0, 97.6, 120.9, 126.6 (2×C), 134.4 (2×C), 134.6, 135.7, 146.3, 154.8, 160.9.
IR (KBr) : 3220, 2978, 2868, 2195, 1638, 1600, 1490, 1393, 1175, 1067, 978.
【００８５】
実施例４
ヒト子宮頸部癌細胞HeLa.S3細胞株を用いて、ジヒドロキノキサリン誘導体の細胞増殖阻害活性を検定した。得られた結果を表５−１〜５−６に示す。
表中、IC50は50%増殖阻害に至る基質濃度を示し、T/C(%)は30μM投与での処理癌細胞の平均直径の対照癌細胞の平均直径に対する比率(%)を示す。
【００８６】
【表１１】
【００８７】
【表１２】
【００８８】
【表１３】
【００８９】
【表１４】
【００９０】
【表１５】
【００９１】
【表１６】
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明によるジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体は、医薬（例えば、癌治療薬）、農薬または機能性材料等として、またはそれらの中間体や鈴木-宮浦クロスカップリング反応用素材として利用することができる。また、本発明の製造方法は、多成分間のワンポット反応によるジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環誘導体の簡便な製造方法として利用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物であって、
該化合物が式：
【化１】
、式：
【化２】
または式：
【化３】
[式中、Ｒ１はハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基、ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基、またはハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数６〜１６のアリール基を表し、Ｒ３はハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基（但し、Ｘが酸素原子のときは、エトキシ基ではない。）、ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、またはハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基を表し、Ｘは酸素もしくは硫黄原子を表し、ｎは０、または１〜４の整数を表す。]で表される化合物１、７または１０である、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物。
【請求項２】
化合物１が、式１ｗ：
【化４】
で表される化合物１ｗである、請求項１に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物を有効成分とする、医薬。
【請求項４】
請求項１または２に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１または１ｗの製造方法であって、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、β−ジケトン誘導体３および（チオ）尿素２からなる３成分を、
反応式（１）：
【化５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Xおよびｎは、前記と同義である。]、
に従ってワンポット反応させる工程を含んでなる、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１の製造方法。
【請求項５】
反応式（１）が、反応式（１−１）：
【化６】
であり、得られる生成物１が１ｗである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
請求項１に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物７の製造方法であって、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、３−アミノクロトン酸エステル５およびβ−ケトエステル誘導体６からなる３成分を、
反応式（２）：
【化７】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、前記と同義である。]、
に従ってワンポット反応させる工程を含んでなる、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物７の製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１０の製造方法であって、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、β−ケトエステル誘導体６、マロノニトリル８およびヒドラジン９からなる４成分を、
反応式（３）：
【化８】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、前記と同義である。]、
に従ってワンポット反応させる工程を含んでなる、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１０の製造方法。
【請求項１】
ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物であって、
該化合物が式：
【化１】
、式：
【化２】
または式：
【化３】
[式中、Ｒ１はハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基、アルキルオキシ基もしくはアルキルアミノ基、ハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基、またはハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数６〜１６のアリール基を表し、Ｒ３はハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルオキシ基（但し、Ｘが酸素原子のときは、エトキシ基ではない。）、ハロゲン原子を有していてよい炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、またはハロゲン原子を有していてよい炭素数６〜１６のアリール基を表し、Ｘは酸素もしくは硫黄原子を表し、ｎは０、または１〜４の整数を表す。]で表される化合物１、７または１０である、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物。
【請求項２】
化合物１が、式１ｗ：
【化４】
で表される化合物１ｗである、請求項１に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物を有効成分とする、医薬。
【請求項４】
請求項１または２に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１または１ｗの製造方法であって、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、β−ジケトン誘導体３および（チオ）尿素２からなる３成分を、
反応式（１）：
【化５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Xおよびｎは、前記と同義である。]、
に従ってワンポット反応させる工程を含んでなる、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１の製造方法。
【請求項５】
反応式（１）が、反応式（１−１）：
【化６】
であり、得られる生成物１が１ｗである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
請求項１に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物７の製造方法であって、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、３−アミノクロトン酸エステル５およびβ−ケトエステル誘導体６からなる３成分を、
反応式（２）：
【化７】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、前記と同義である。]、
に従ってワンポット反応させる工程を含んでなる、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物７の製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載のジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１０の製造方法であって、ホルミルフェニルボロン酸誘導体４、β−ケトエステル誘導体６、マロノニトリル８およびヒドラジン９からなる４成分を、
反応式（３）：
【化８】
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、前記と同義である。]、
に従ってワンポット反応させる工程を含んでなる、ジヒドロキシボリル基含有含窒素複素環化合物１０の製造方法。
【公開番号】特開２０１２−３６１３１（Ｐ２０１２−３６１３１Ａ）
【公開日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１７８６２２（Ｐ２０１０−１７８６２２）
【出願日】平成２２年８月９日（２０１０．８．９）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２２年２月１０日、公立大学法人大阪府立大学主催の「大阪府立大学大学院 生命環境科学研究科 応用生命科学専攻 生物情報科学分野 修士論文発表会」において文書をもって発表
【出願人】（５０５１２７７２１）公立大学法人大阪府立大学 (688)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月９日（２０１０．８．９）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２２年２月１０日、公立大学法人大阪府立大学主催の「大阪府立大学大学院 生命環境科学研究科 応用生命科学専攻 生物情報科学分野 修士論文発表会」において文書をもって発表
【出願人】（５０５１２７７２１）公立大学法人大阪府立大学 (688)
【Ｆターム（参考）】
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