ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド誘導体の新規結晶性水和物、非晶質体、多形体およびその調製プロセス
本発明は、２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）（ラジプロジル）の新規な結晶性水和物、非晶質および結晶性多形体に関する。これらの物質の調製プロセス、これらの物質を含む組成物およびその用途についても述べる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）（ラジプロジル）の新規な結晶性水和物、非晶質および結晶性多形体に関する。これらの物質の調製プロセス、これらの物質を含む組成物およびその用途についても述べる。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体はニューロンの細胞膜に埋め込まれたリガンド依存性カチオンチャンネルである。ＮＭＤＡ受容体の天然リガンドであるグルタメートによる過剰活性化は、細胞にカルシウム過負荷を導く。これによって細胞機能を変える細胞内事象のカスケードが引き起こされ最終的にニューロンの死に導く［ＴＩＮＳ， １０， ２９９−３０２ （１９８７）］。ＮＭＤＡ受容体拮抗物質は、中枢神経系における主要な興奮性神経伝達因子であるグルタメートの過剰放出に伴う多くの疾患の治療に用いられる。さらに、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプ選択的拮抗物質は、非選択的ＮＭＤＡ受容体によって典型的に起きる有害な副作用、すなわち目眩、頭痛、幻覚、不快および認知および運動機能障害のような精神異常作用が少ないか無いと期待される。
【０００３】
国際公開第２００３／０１０１５９号パンフレットはＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプ選択的拮抗物質として新規ピペリジン誘導体を開示している。特定のカルボン酸アミド誘導体の１つはラジプロジルとしても知られる２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（Ｉ）であり、慢性神経因性疼痛の治療に用いられるきわめて有効なＮＭＤＡ受容体ＮＲ２Ｂサブタイプ選択的拮抗物質である。ラジプロジルの構造式を下の式（Ｉ）に示す。
【０００４】
【化１】
【０００５】
本発明は２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）の固体状態での物性に関する。これらの性質はこの物質が固体状態で得られる条件を制御することによって影響される。固体状態の物性は、例えば、粉砕した個体の流動性を含む。流動性は医薬品に加工する際の物質の扱いの容易さに影響する。粉砕した化合物の粒子が互いにうまく流れない場合、製剤の専門家は錠剤またはカプセル製剤の開発においてコロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプンあるいは三塩基性リン酸カルシウムのような流動促進剤の使用を必要とすることを考慮しなければならない。
【０００６】
医薬品のもう一つの重要な固体状態の性質は、水性流体中での崩壊速度である。患者の胃液中での活性成分の崩壊速度は経口投与された活性成分が患者の血流に達する速度の上限を与えることから、治療上重要である。崩壊速度はまたシロップ、エリキシル剤および他の液体医薬処方においても考慮が必要である。化合物の固体状態での形体はまたその圧密挙動および貯蔵安定性にも影響する。
【０００７】
これらの実用上の物性は、物質の特定の多形相を決める単位格子における分子の配座および配向によって影響される。異なる結晶構造はその粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて多かれ少なかれ特徴的な相対強度での特徴的な反射を有し、通常、多形相の明確な同定を可能にする。その修飾は非晶質物質あるいは他の修飾と異なる熱挙動を生じさせる。熱挙動は実験室で毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のような技術によって測定され、ある多形相を他と区別するために用いられる。特定の固相はまた固相核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、ラマンスペクトルおよび赤外（ＩＲ）スペクトルによって検出される異なるスペクトル特性を生じさせる。
【０００８】
ある薬剤的観点からどの多形体が好ましいか決めるには、多形の多くの物理的、技術的および生物学的性質を比較しなければならない。調製の容易さ、濾過、化学的純度、安定性などのようなある特定の側面が重要な状況において１つの多形体が好ましいことが全く可能である。他の状況においては、より高い溶解度および／または優れた薬物動態に対して異なる多形体が好ましい。さらに、他の場合には、医薬品に導く製剤の観点からある特定の多形体が好ましい。
【０００９】
薬剤的に有用な化合物の新規な多形体および溶媒和物の合成は医薬品の性能特性を改善する新しい機会を与える。それは製剤学者が、例えば、標的放出プロフィルあるいは他の望ましい特性をもつ薬物の製剤投与形体を設計するために使用できる材料の範囲を広げる。今や２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの新規多形体、水和物および非晶質体が合成された。
【００１０】
ラジプロジルとしても知られる２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）の調製プロセスは国際公開第２００３／０１０１５９号パンフレットの実施例３に述べられている。実施例３によれば、最終精製段階でクロロホルム：メタノール＝１９：１を溶離液としたカラムクロマトグラフィーが用いられ、その後に精製した残渣をジエチルエーテルで粉砕する。このやり方は融点が２２４−２２７℃とされる固形物を与える。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）の新規な結晶性水和物、非晶質および結晶性多形に関する。これらの物質の調製プロセス、これらの物質を含む組成物およびその用途についても述べる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ（ラジプロジル無水物形体Ａ）の紛末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ（ラジプロジル無水物形体Ａ）のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図３】図３は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ（ラジプロジル無水物形体Ａ）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図４】図４は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ（ラジプロジル無水物形体Ａ）の熱重量分析曲線を示す。
【図５】図５は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ（ラジプロジル無水物形体Ａ）の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図６】図６は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ｂ（ラジプロジル無水物形体Ｂ）の紛末Ｘ線回折パターンを示す。
【図７】図７は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ｂ（ラジプロジル無水物形体Ｂ）のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図８】図８は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ｂ（ラジプロジル無水物形体Ｂ）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図９】図９は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ｂ（ラジプロジル無水物 形体Ｂ）の熱重量分析曲線を示す。
【図１０】図１０は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ｂ（ラジプロジル無水物形体Ｂ）の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図１１】図１１は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物（ラジプロジル二水和物）の紛末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１２】図１２は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物（ラジプロジル二水和物）のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１３】図１３は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物（ラジプロジル二水和物）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図１４】図１４は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物（ラジプロジル二水和物）の熱重量分析曲線を示す。
【図１５】図１５は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物（ラジプロジル二水和物）の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図１６】図１６は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド一水和物（ラジプロジル一水和物）の紛末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１７】図１７は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド一水和物（ラジプロジル一水和物）のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１８】図１８は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド一水和物（ラジプロジル一水和物）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図１９】図１９は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド一水和物（ラジプロジル一水和物）の熱重量分析曲線を示す。
【図２０】図２０は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド一水和物（ラジプロジル一水和物）の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図２１】図２１は、非晶質２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（非晶質ラジプロジル）の紛末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２２】図２２は、非晶質２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（非晶質ラジプロジル）のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図２３】図２３は、非晶質２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（非晶質ラジプロジル）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図２４】図２４は、非晶質２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（非晶質ラジプロジル）の熱重量分析曲線を示す。
【図２５】図２５は、非晶質２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（非晶質ラジプロジル）の示差走査熱量測定トレースを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）（ラジプロジル）の新規結晶性水和物、非晶質体および多形、およびその調製法に関する。
【００１４】
多形とは元素または化合物が１つ以上の異なる結晶形に結晶化する能力である。ある化合物の異なる多形体は、一般に、構造および性質が２種の異なる化合物の結晶のように異なる。溶解度、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、蒸気圧等、すべてが多形によって変わる。活性な薬剤成分や賦形剤のような製剤固体は一般に非常に多形修飾を形成しやすい。最終製品の生物学的利用率に寄与するいくつかの因子の中で、薬物自身の固有の溶解度および崩壊速度が主として重要である。患者の胃液中での活性成分の固有の溶解度および崩壊速度は、経口投与された活性成分が患者の血流に達する速度の上限を与えるので治療上重要である。溶解度および／または固有の崩壊速度が異なる多形体を選ぶことによって、薬物の実際の血中レベルを都合よくすることができる。崩壊速度はまた剤形の観点から考慮される。多形が異なると自由エネルギーが異なり従って溶解度が異なるので、溶解度は多形の状態に依存する。当業者は非晶質化合物は結晶形に比べエネルギーが高いため、一般に最大の溶解度および固有の崩壊速度を示し、従って非晶形の活性成分は生物学的利用性がよりよい速放性医薬品の処方として有利であることを知っている。非晶形に特有な１つの欠点は結晶形に比べて物理的安定性が低い、即ち非晶形は時がたてば結晶化しやすいことである。活性成分の安定な非晶形を作ることは新規な多形体を見出すことと同様に重要である。当業者は非晶形の安定性および他の固体状態の性質は調製プロセスに依ることを知っているだろう。
【００１５】
多形相の様々な物理化学的性質はまた薬剤の処理および／または医薬品の製造に影響する。直接圧縮によって製造される医薬品にとって、活性成分の固体状態での性質は、特にそれが錠剤の大部分を構成する場合、医薬品の製造に対し重要であり得る。これらの性質はこの化合物が固形で得られる条件を制御することにより影響される。固体状態での性質は、例えば、粉砕した固体の流動性を含む。流動性は医薬品へと処理する間の材料の扱いの容易さに影響する。粉砕した化合物の粒子が互いにうまく流れない場合、製剤の専門家は錠剤またはカプセル製剤の開発においてコロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプンあるいは三塩基性リン酸カルシウムのような流動促進剤の使用を必要とすることを考慮しなければならない。
【００１６】
薬物の多形相は、乾燥、粉砕、マイクロ化、湿式造粒、スプレードライ、および圧縮のような様々な製造プロセスに曝されると相変換を受け得る。湿度や温度のような環境条件への暴露もまた多形変換を導く。変換の程度は一般に多形の相対安定性、相変換の動力学的障壁、および負荷応力に依存する。それにもかかわらず、相変換は一般に、変換が製造プロセスの重要な変数がよく理解され制御されている確証された製造プロセスの一部として常に起こり、薬剤の生物学的利用率および生物学的同等性が立証されているならば、重大な懸念ではない。
【００１７】
ある薬剤的観点からどの多形体が好ましいか決めるには、多形の多くの物理的、技術的および生物学的性質を比較しなければならない。調製の容易さ、濾過、化学的純度、安定性などのようなある特定の側面が重要な状況において１つの多形が好ましいことは全く可能である。他の状況においては、より高い溶解度および／または優れた薬物動態のために異なる多形が好ましい。さらに、他の場合には、医薬品に導く製剤の観点からある特定の多形が好ましい。
【００１８】
化合物の薬剤的価値の観点から、それを極めて高純度で得ることが最も重要である。また、工業的スケールに容易に転換できるプロセスによって、特に急速な濾過及び乾燥が可能な形体で合成し得ることも重要である。上記の技術的および製品の品質の観点から、ある特定の多形が特定の合成経路によってこれらの要求を満たすまたとない機会を与える。従って、工業的スケールで急速に濾過及び乾燥できる極めて高純度の化合物を有利に与えるような適切な多形および結晶化プロセスを見出すことが薬剤的に要求される。
【００１９】
他の状況では、より高い溶解度および／またはより優れた薬物動態のために異なる多形が好まれるだろう。薬剤的に有用な化合物の新規な多形および溶媒和物は医薬品の性能特性の改善に新しい機会を与える。それは製剤学者が、例えば、標的放出プロフィルあるいは他の望ましい特性をもつ薬物の製剤投与形体を設計するために使用できる材料の範囲を広げる。
【００２０】
物質の特定の多形相を決定する単位格子中の分子の異なる配座および配向は、これらの相の固体状態での分析的性質を可能にする異なる物理的性質をもたらす。異なる結晶構造はその粉末Ｘ線回折パターンにおいて多かれ少なかれ特徴的な相対強度での特徴的な反射を有し、通常、多形相の明確な同定を可能にする。その修飾は非晶質物質あるいは他の修飾と異なる熱挙動を生じさせる。熱挙動は実験室で毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のような技術によって測定され、ある多形相を他と区別するために用いられる。特定の固相はまた固相核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、ラマンスペクトルおよび赤外（ＩＲ）スペクトルによって検出される異なるスペクトル特性を形成する。これらの分析技術は従って多形相を特徴づけるのに適している。
【００２１】
上述の事実によって、薬剤化合物の多くの異なる性質に対して好都合な新しい多形相を見出す必要がある。
【００２２】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ） ラジプロジルの調製プロセスはＷＯ／２００３／０１０１５９の実施例３に述べられている。実施例３によれば、最終精製段階でクロロホルム：メタノール＝１９：１を溶離液としたカラムクロマトグラフィーが用いられ、その後に精製した残渣をジエチルエーテルで粉砕する。このやり方は融点が２２４−２２７℃とされる固形物を与える。製品の化学的純度は、ヒトに使用する製品の開発に要求される十分に高い品質で活性成分を得るために改善されなければならない。従って、化学的及び物理的に純粋な形体の新しい多形相および上で説明した様々な薬剤的理由に対して有利な新しい固体形に導く工業的プロセスを見出す必要がある。この必要性を解決するため、我々はラジプロジルの新しい多形相を見出すため徹底的な研究を行った。当業者は、ある化合物にどんな多形があるか、またどんなプロセスがその形成に導くかについて先験的知識は存在しないことを知っている。これは純粋に経験的なプロセスによって発見されるべきで、それが本発明の主題である。
【００２３】
驚くべきことに我々はラジプロジルが多形を示しやすいことを見出した。我々は以下に詳述するようにいろいろなやり方で有利なラジプロジルの新規な多形および非晶質体を発見し徹底的に特性を明らかにした。我々または驚くべきことにラジプロジルが様々な化学量論数の水和物、例えばｎが０．５、１、１．５、２に等しいラジプロジル＊ｎＨ２Ｏを形成することを見出した。
【００２４】
ラジプロジル無水物形体Ａ
本発明に従ってラジプロジルの無水物形体Ａが有機溶媒または水混和性の有機溶媒から水を加えることにより生じることが見出された。ラジプロジル無水物形体Ａの固体状態の特性化（ＸＲＰＤ、ＩＲ、ラマン、ＤＳＣ、ＴＧ）をそれぞれ図１−５に示す。無水物形体Ａは以下の固体状態の特徴の１つまたはそれ以上によって特徴付けられる：
【００２５】
粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図１に一致する；
（Ｉ） ＦＴ−ＩＲスペクトルがほぼ図２に一致する；
（ＩＩ） ＦＴ−ラマンスペクトルがほぼ図３に一致する；
（ＩＩＩ） ＴＧＡサーモグラムがほぼ図４に一致する；
（ＩＶ） ＤＳＣ出力がほぼ図５に一致する；
【００２６】
ラジプロジル無水物形体Ａの特徴的な回折およびスペクトルデータは次の通りである：
１． ラジプロジル無水物形体Ａの特性ＸＲＰＤ反射は次の通りである：
７．８、２２．０、２３．７、２７．０および２７．６±０，２°θ
２． ラジプロジル無水物形体Ａの特性ＩＲ吸収帯は次の通りである：
３２９５、２８６３、１８５２、１７６８、１０５８および６３５±４ｃｍ−１
３． ラジプロジル無水物形体Ａの特性ラマン吸収帯は次の通りである：
３１０６、１６８０、１６４１、１４７０、１２７４および５０７±４ｃｍ−１
【００２７】
ラジプロジル無水物形体Ａは室温でこれまで発見された中で熱力学的に最も安定な形体であるという利点を有する。発見された他のすべての固体形は懸濁液で無水物形体Ａに変換できる。この変換は無水エタノールまたはエタノール：水混合物中で数時間内におこる。このラジプロジル無水物形体Ａの相対的安定性という利点は、活性成分の開発、同様に保存期間延長中に化学的にも物理的にも十分安定な投与形体の開発に好んで用いられる。無水物形体Ａを加速安定性条件（２５℃／７５％ＲＨ；５０℃；５０℃／酸素；５０℃／７５％ＲＨ；５０℃／９０％ＲＨ；７５℃；７５℃／酸素）に１０日間曝すことによって、出発物質と比較して化学的不純物の合計も物理的形態も変わらなかった。無水物形体Ａのもう１つの技術的利点はこの形体は吸湿性でないことであり、高湿度条件（５０℃／９０％ＲＨ、１０日間）に曝しても測定できる重量増加を示さなかった。物理的安定性と非吸水性によりこの多形相は湿式造粒のような処理中に活性成分が水に曝される投薬処方プロセスに特に有利である。
【００２８】
ラジプロジル無水物形体Ｂ
本発明に従ってラジプロジル無水物形体Ｂは一水和物から、好ましくは１３０℃までの昇温によって生じることが見出された。ラジプロジル無水物形体ＢはＴＧ、ＤＳＣサーモグラム、ＩＲおよびラマンスペクトルにより、同様に粉末Ｘ線回折パターンによっても特徴付けられる（図６−１０）。無水物形体Ｂは次の固体状態特性の１つまたはそれ以上によって特徴付けられる。
【００２９】
（Ｉ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図６に一致する；
（ＩＩ） ＦＴ−ＩＲスペクトルがほぼ図７に一致する；
（ＩＩＩ） ＦＴ−ラマンスペクトルがほぼ図８に一致する；
（ＩＶ） ＴＧＡサーモグラムがほぼ図９に一致する；
（Ｖ） ＤＳＣ出力がほぼ図１０に一致する；
【００３０】
ラジプロジル無水物形体Ｂの特性回折およびスペクトルデータは次の通りである：
１． ラジプロジル無水物形体Ｂの特性ＸＲＰＤ反射は次の通りである：
５．４、１２．９、１６．９および２１．０±０．２θ
２． ラジプロジル無水物形体Ｂの特性ＩＲ吸収帯は次の通りである：
３１３８、１７５２、８０９および５５９±４ｃｍ−１
３． ラジプロジル無水物形体Ｂの特性ラマン吸収帯は次の通りである：
２８７７、１６８４、１６４２、１５４５、１４７６および８８７±４ｃｍ−１
【００３１】
ラジプロジル二水和物
本発明に従ってラジプロジル二水和物はラジプロジルの有機溶媒溶液をＮａＨＣＯ３稀薄水溶液に加えることにより生じることが見出された。逆の投与あるいは水素を含まないまたは水素を含む有機溶媒からの結晶化はラジプロジル無水物形体Ａに導き意味がない。
ラジプロジル二水和物はカールフィッシャー水分およそ７−９％によって、ＴＧ、ＤＳＣサーモグラム、ＩＲおよびラマンスペクトル、同様に粉末Ｘ線回折パターンによっても特徴付けられる。（図１１−１５）。
【００３２】
二水和物は次の固体状態特性の１つまたはそれ以上によって特徴付けられる：
（Ｉ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図１１に一致する；
（ＩＩ） ＦＴ−ＩＲスペクトルがほぼ図１２に一致する；
（ＩＩＩ） ＦＴ−ラマンスペクトルがほぼ図１３に一致する；
（ＩＶ） ＴＧＡサーモグラムがほぼ図１４に一致する；
（Ｖ） ＤＳＣ出力がほぼ図１５に一致する；
【００３３】
ラジプロジル二水和物の特性回折およびスペクトルデータは次の通りである：
１． ラジプロジル二水和物の特性ＸＲＰＤ反射は次の通りである：
３．６、１４．７、１９．１、２５．２および２８．３±０．２θ
２． ラジプロジル二水和物の特性ＩＲ吸収帯は次の通りである：
３４２６、２９５０、１８７０、１７７６、１６６８および７５４±４ｃｍ−１
３． ラジプロジル二水和物の特性ラマン吸収帯は次の通りである：
３０６８、１７７２、１６６９、１６４１および１３１３±４ｃｍ−１
【００３４】
今や、ラジプロジルの二水和物は特に安定でありそれゆえ大量生産および操作に適することが発見された。この形体は砕けた板状の習性を示し、急速濾過および乾燥を可能にし、最終的に非常に高純度の製品を与える、効率的、経済的で再現性のあるプロセスによって作ることができる。結晶性二水和物の特に有利な点は、ラジプロジルを最高の化学的純度で与えることで、それはこの固体形を人への投与形体中の活性成分としての使用に優れたものにする。二水和物のもう一つの本質的な価値はイヌで見られる無水物形体Ａに比べてよりよい薬物動態プロフィルである。両形体とも無水活性物質として用量５ｍｇ／ｋｇをイヌに投与し関連する薬物動態パラメーター（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）を個々の動物の血漿プロフィルから計算した。動物は投与１７時間前および投与６時間後に給餌した。投与後２４時間までの試験試料中の血漿中濃度を確証したＨＰＬＣ（ＵＶ） 法で測定した。二水和物の生物学的利用率（ＡＵＣ２４＝４４９１ｎｇ／ｍｌ＊ｈ、Ｃｍａｘ＝３９５ｎｇ／ｍｌ）は無水物形体Ａ（ＡＵＣ２４＝１５５４ｎｇ／ｍｌ＊ｈ、Ｃｍａｘ＝１２５ｎｇ／ｍｌ）に比べよいことが見出された。これらの結果は二水和物が投与形体中の活性成分として特に有利であるという我々の発明を支持する。
【００３５】
ラジプロジル一水和物
本発明に従ってラジプロジルの一水和物は水を５−１０％含むアセトンから生じることが見出された。一水和物はラジプロジルのアセトン／水混合溶液を冷却することによって作られる。温度制御プログラムのため、結晶化は溶液を減圧下３５−４０℃で濃縮することによって始め、ついで２０−２５℃に冷却し、０−５℃で撹拌することによって結晶成長が完了する。
【００３６】
一水和物はカールフィッシャー水分３−５重量％によって、ＴＧ、ＤＳＣサーモグラムおよびＩＲおよびラマンスペクトル、同様に粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（図１６−２０）。
【００３７】
一水和物は次の固体状態特性の１つまたはそれ以上によって特徴付けられる：
（Ｉ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図１６に一致する；
（ＩＩ） ＦＴ−ＩＲスペクトルがほぼ図１７に一致する；
（ＩＩＩ） ＦＴ−ラマンスペクトルがほぼ図１８に一致する；
（ＩＶ） ＴＧＡサーモグラムがほぼ図１９に一致する；
（Ｖ） ＤＳＣ出力がほぼ図２０に一致する；
【００３８】
ラジプロジル一水和物の特性回折およびスペクトルデータは次の通りである：
１． ラジプロジル一水和物の特性反射は次の通りである：
４．９、１５．１、１８．１、２６．８および３０．２±０．２θ
２． ラジプロジル一水和物の特性ＩＲ吸収帯は次の通りである：
３６４４、１８３６、１８０９、１７８９、１６４５および９１９±４ｃｍ−１
３． ラジプロジル一水和物の特性ラマン吸収帯は次の通りである：
２８８７、１６４２、１４８４、１２９５および７２６±４ｃｍ−１
【００３９】
一水和物は二水和物に比べ大きな安定性を示す。二水和物は高温で比較的容易に脱水するが、一水和物はそのような条件で十分安定である。Ｎ２雰囲気下５０℃で二水和物は水和した水を２時間で失うが、一水和物は、しかしながら、同じ条件下で検出しうる重量損失を示さず、後者はその水和した水を安定に保つ。この一水和物の二水和物と比べた相対的安定性は昇温を含む製剤技術段階で有利である。一水和物の無水物形体Ａを超える利点はそのより低い熱力学的安定性によるより大きな溶解性にあり、それは二水和物の場合のように薬物動態の面で好ましい。
【００４０】
ラジプロジル非晶質体
本発明に従ってラジプロジルの非晶質体は二水和物を真空下または乾燥窒素下およそ１００℃で乾燥することによって生じることが見出された。非晶質体はそのＴＧ、ＤＳＣサーモグラムによって、ＩＲおよびラマンスペクトル、同様に粉末Ｘ線回折パターンで反射がないことよって特徴付けられる（図２１−２５）。
【００４１】
非晶質体は次の固体状態特性の１つまたはそれ以上によって特徴付けられる：
（Ｉ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図２１に一致する；
（ＩＩ） ＦＴ−ＩＲスペクトルがほぼ図２２に一致する；
（ＩＩＩ） ＦＴ−ラマンスペクトルがほぼ図２３に一致する；
（ＩＶ） ＤＳＣ出力がほぼ図２５に一致する；
【００４２】
ラジプロジル非晶質体の特性回折およびスペクトルデータは次の通りである：
１． ラジプロジル非晶質体はＸＲＰＤパターンにおいて反射がない；
２． ラジプロジル非晶質体の特性ＩＲ吸収帯は次の通りである；
３２７５、１７６８、１６８５、１２１９および５４４±４ｃｍ−１；
３． ラジプロジル非晶質体の特性ラマン吸収帯は次の通りである；
３０７１、１６８７、１６４０、１４１４、１２８０および８５２±４ｃｍ−１；
【００４３】
我々は非晶質体が最大の溶解性および崩壊速度を示し速放性投薬形体を作るのに好都合であることを見出した。発見した非晶質体の特に有利な点は、それが比較的安定であることである。それは通常の実験室の条件で数ヶ月間結晶化することなく貯蔵でき、安定な非晶質投与形体の開発に対しよい機会を与える。
配合
上述の固形のラジプロジル（無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物、非晶質体）は単独あるいは製剤の活性成分として投与できる。このように、本発明はまた、例えば、１つまたはそれ以上の受容しうる担体を含む、本発明の多形および溶媒和物の配合剤を含む。
【００４４】
本発明による化合物の投与に適したさまざまな製剤を作るための方法について述べられた多くの標準的な参考文献が利用可能である。可能性のある処方および製剤の例は、例えば、薬剤添加剤ハンドブック、アメリカ薬学会（現行版）；薬剤投与形体：錠剤（リーベルマン、ラックマンおよびシュワルツ編）現行版、マーセル・デッカー社刊、同様にレミントン薬剤学（アーサー・オソール編）、１５５３−１５９３（現行版）に含まれている。
【００４５】
様々な固形のラジプロジル（無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物、非晶質体）の投与は、患者の要求、例えば、経口、経鼻、非経口（経皮、静脈内、筋肉内、胸骨内および点滴）、吸入、直腸内、経膣、局所および眼内投与によって遂行される。
【００４６】
錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、トローチおよび原末を含む様々な経口投与形体が本発明の多形および溶媒和物の投与に用いられる。本発明の多形および溶媒和物は単独あるいは様々な薬剤的に許容される担体、稀釈剤（蔗糖、マンニトール、乳糖、デンプンのような）およびこれに限るものではないが懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存料、着色剤、着香料、潤滑剤および同様のものを含む当技術分野で周知の添加剤との複合で投与できる。
【００４７】
本発明の多形および溶媒和物の投与に、水および非水溶液、乳液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む様々な経口投与液を用いることができる。そのような投与形体はまた水のような当技術分野で周知の適切な不活性稀釈剤および保存料、湿潤剤、甘味料、着香料のような当技術分野で周知の適切な添加剤、同様に本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための試薬を含むことができる。本発明の多形および溶媒和物は、例えば静脈内に等張無菌溶液の形で注射してもよい。その他の製剤もまた可能である。
【００４８】
本発明の多形および溶媒和物の直腸内投与のための坐薬は化合物をココアバター、サリチル酸塩およびポリエチレングリコールのような適切な添加剤と混合することによって作られる。経膣投与製剤は活性成分に加えて当技術分野で周知の適切な担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、泡沫、あるいはスプレー処方の形にできる。
【００４９】
局所投与のための製剤組成物は、皮膚、眼、耳あるいは鼻への投与に適したクリーム、軟膏、塗布剤、ローション、乳液、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレーおよびドロップの形にできる。局所投与はまた経皮パッチのような手段による経皮投与を含む。
【００５０】
吸入投与に適したエアロゾル製剤もまた作ることができる。例えば、気道障害の治療に対し、本発明による化合物を粉末の形（例えば、微粉末）で、あるいは噴霧液または懸濁液の形で吸入によって投与することができる。エアロゾル製剤は許容できる高圧ガス中に入れることができる。
【００５１】
ある実施例では、本発明は上述の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）の個体形の何れか（ラジプロジル無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物および非晶質体）と薬剤として許容される担体からなる組成物を与える。
【００５２】
本発明はまたＮＭＤＡ受容体、例えばＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体の調節を必要とする疾患の治療のための医薬品製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００５３】
本発明はさらに上述の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）の個体形の何れか（ラジプロジル無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物および非晶質体）の有効量の投与からなるＮＭＤＡ受容体、例えばＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体の調節を必要とする疾患を治療するための手段を提供する。
【００５４】
さらなる実施例では、本発明はさらに上述のラジプロジルの個体形の何れか（ラジプロジル無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物および非晶質体）のＮＭＤＡ受容体、例えばＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体の調節を必要とする疾患の治療および／または予防のための医薬品製造における使用を提供する。
【００５５】
ＮＭＤＡ拮抗体で有効に治療される疾患は、例えば、脳外傷［Ｎｅｕｒｏｌ． Ｒｅｓ．， ２１， ３３０−３３８ （１９９９）］または脊椎損傷［Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １７５， １６５−７４ （１９９０）］、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）関連神経損傷［Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， １９９８； ３８１５９−７７］、筋委縮性側策硬化症［Ｎｅｕｒｏｌ． Ｒｅｓ．， ２１， ３０９−１２ （１９９９）］、疼痛のオピオイド治療に対する耐性および／または依存［Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ７３１， １７１−１８１ （１９９６）］、例えば、アルコール、オピオイドあるいはコカインによる離脱症候群［Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄ．， ５９， １−５ （２０００）、筋肉痙攣［Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ．， ７３， １４３−１４８ （１９８７）、様々な原因による認知症［Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ， ９， １３９７−４０６ （２０００）を含む。ＮＭＤＡ拮抗物質はまたいかなる原因による脳虚血（例えば、脳卒中、心臓手術）にも、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病のような慢性神経変性疾患、疼痛（例えば、外傷後あるいは術後）および神経炎性疼痛または癌に関係した痛みのような慢性疼痛状態、癲癇、不安神経症、鬱病、片頭痛、精神病、低血糖症、網膜変性疾患（例えば、ＣＭＶ網膜炎）、緑内障、喘息、耳鳴、アミノグリコシド抗生物質誘導難聴の治療にも有用である［Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１， ５２３−５６９ （１９９８）および国際公開第００／００１９７号パンフレット］。
【００５６】
従って、上述のラジプロジルの固体形（無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物および非晶質体）の何れも脳外傷または脊椎損傷、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、筋委縮性側策硬化症、疼痛のオピオイド治療に対する耐性および／または依存、例えば、アルコール、オピオイドあるいはコカインによる離脱症候群、虚血性ＣＮＳ疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病のような慢性神経変性疾患、疼痛および神経炎性疼痛または癌に関係した痛みのような慢性疼痛状態、癲癇、不安神経症、鬱病、片頭痛、精神病、筋肉痙攣、様々な原因による認知症、低血糖症、網膜変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴、アミノグリコシド抗生物質誘導難聴の治療に有益に用いられる。
【００５７】
上述の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの個体形（ラジプロジル無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物および非晶質体）の何れも通常、例えば、０．１ｍｇとおよそ１００ｍｇの間、例えば、およそ０．１ｍｇとおよそ５０ｍｇの間のようにおよそ０．０１ｍｇとおよそ２００ｍｇの間の日用量（成人患者に対して）で投与される。
【００５８】
上述の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの個体形（ラジプロジル無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物および非晶質体）の何れも１日１ないし４回、例えば、１日１回、１日２回のように投与できる。上述のラジプロジルの固体形（無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物および非晶質体）は連続治療の間、例えば１週間またはそれ以上、適切に投与できる。
【００５９】
適用した測定条件：
粉末Ｘ線回折測定はＣｕＫα放射を反射配置で用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ回折計で加速電圧４０ｋＶ、陽極電流４０ｍＡ、２−４０°２θの範囲にわたり走査速度０．０２°２Θ／ｓで、試料ホルダーを１回転／ｓで回転して行われた。
【００６０】
ＦＴ−ＩＲスペクトルはＴｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ ６７００ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いてＫＢｒペレットで４０００−４００ｃｍ−１の範囲でスペクトル分解能４ｃｍ−１、累積走査１００回で測定した。
【００６１】
ＦＴ−ラマン測定は１０６４ｎｍで動作するＮｄ：ＹＡＧレーザーおよび室温ＤＴＧＳ検出器を備えたパーキンエルマー社のスペクトラム２０００ＦＴ−ラマン分光計で行った。照射ビームの出力は３００ｍＷに設定、適用した走査回数は３５００−２００ｃｍ−１の範囲でスペクトル分離能４ｃｍ−１で５０回とした。
【００６２】
ＤＳＣ測定はＲＣＳユニットを備えたＴＡインストルメント社のＤＳＣ Ｑ１０００で実施した。温度およびエンタルピー補正はインジウムおよびスズ標準を用いて行った。蓋のないアルミニウムの皿に１０Ｋ／分の加熱速度で高純度窒素を５０ｍｌ／分の流速でパージした。
【実施例】
【００６３】
以下の実施例は本発明の単なる例示であり、本開示を読むことによって当業者には本発明に包含される多くの変形や同等物が明らかになるので、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００６４】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ
［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−オキソ酢酸（１１．８ｇ， ０．０４５ｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム ヘキサフルオロ−ホスフェート）、１６．８５ｇ（０．０４５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５５ｇ（６．２４ｍｌ， ０．０４５ｍｏｌ））、およびジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の撹拌混合物に６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５．６ｇ， ０．０３７ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、ついで８％ＮａＨＣＯ３溶液（１３６ｍｌ）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌し、沈殿した結晶を濾過、水（２×１５０ｍｌ）で洗浄、５０℃で乾燥して標記の粗化合物１５ｇを得た。
粗生成物を加熱アセトン（３００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物に溶解し、１５０ｍｌまで蒸発し冷却して標記化合物１０．４ｇを得た。水分（カール−フィッシャー）：０％、融点：２２４−２２５℃。
ＸＲＰＤ反射測定：７．８， １２．２， １３．８， １５．０， １６．７， １７．５， １８．７， １９．１， ２２．０， ２３．７， ２７．０， ２７．６および２９．０±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３２９５， ２９１５， ２８６３， １８５２， １７６８， １６７７， １６３９， １６１７， １５０６， １４４８， １３０５， １２１４， １０５８， ９６４， ９２６， ８１６， ７０８， ６３５， ４９６±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３１０６， ３０７３， ２９５４， ２９４６， ２８６５， １６８０， １６４１， １５３３， １４７０， １４５２， １３１４， １２７４， １２４３， １１０１， ９６８， ８８２， ８５０， ７１１， ６３９， ６０３， ５０７±４ｃｍ−１。
【実施例２】
【００６５】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ
実施例１で得られた２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（１ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を撹拌しながら加えた。さらに１時間後、沈殿した結晶を濾過、水（７ｍｌ）で２回洗浄、５０℃で乾燥して０．４ｇの無水物を得た。水分（カール−フィッシャー）：０．８１％、融点：２２３−２２５℃。
ＸＲＰＤ反射測定：７．８， １２．２， １３．８， １５．０， １６．７， １７．５， １８．７， １９．１， ２２．０， ２３．７， ２７．０， ２７．６および２９．０±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３２９５， ２９１５， ２８６３， １８５２， １７６８， １６７７， １６３９， １６１７， １５０６， １４４８， １３０５， １２１４， １０５８， ９６４， ９２６， ８１６， ７０８， ６３５， ４９６±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３１０６， ３０７３， ２９５４， ２９４６， ２８６５， １６８０， １６４１， １５３３， １４７０， １４５２， １３１４， １２７４， １２４３， １１０１， ９６８， ８８２， ８５０， ７１１， ６３９， ６０３， ５０７±４ｃｍ−１。
【実施例３】
【００６６】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物（３ｇ）をアセトン（６０ｍｌ）と水（４ｍｌ）の混合物中に還流下で溶解し、ついで３５ｍｌまで蒸発し、２０℃で０．５時間、５℃で１時間冷却撹拌し、標記の無水物１．９０ｇを得た。水分（カール−フィッシャー）：０％、融点：２２３−２２４℃。
ＸＲＰＤ反射測定：７．８， １２．２， １３．８， １５．０， １６．７， １７．５， １８．７， １９．１， ２２．０， ２３．７， ２７．０， ２７．６および２９．０±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３２９５， ２９１５， ２８６３， １８５２， １７６８， １６７７， １６３９， １６１７， １５０６， １４４８， １３０５， １２１４， １０５８， ９６４， ９２６， ８１６， ７０８， ６３５， ４９６±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３１０６， ３０７３， ２９５４， ２９４６， ２８６５， １６８０， １６４１， １５３３， １４７０， １４５２， １３１４， １２７４， １２４３， １１０１， ９６８， ８８２， ８５０， ７１１， ６３９， ６０３， ５０７±４ｃｍ−１。
【実施例４】
【００６７】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物
［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−オキソ酢酸（１１．８ｇ， ０．０４５ｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム ヘキサフルオロ−ホスフェート）、１６．８５ｇ（０．０４５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４５ｇ（６．２４ｍｌ， ０．０４５ｍｏｌ））、およびジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の撹拌混合物に６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５．６ｇ， ０．０３７ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、ついで８％ＮａＨＣＯ３溶液（１３６ｍｌ）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌し、沈殿した結晶を濾過、水（１５０ｍｌ）で２回洗浄した。湿生成物（４５ｇ， 標記無水化合物含有率３３％）をアセトン（３００ｍｌ）に溶解し１％ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）とアセトン（８０ｍｌ）の混合物に１０℃以下で滴下した。混合物を１時間撹拌、水（７０ｍｌ）で３回洗浄、５０℃で乾燥して二水和物８．５ｇを得た。水分（カール−フィッシャー）：８．３％、融点：２２４−２２５℃。
ＸＲＰＤ反射測定：３．６， ７．２， １０．８， １２．５， １４．６， １５．３， １６．１， １７．４， １９．０， １９．５， ２１．３， ２２．６， ２４．０， ２５．２， ２６．１および２８．３±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３４２６， ３３３５， ２９５０， １８７０， １７７６， １６６８， １６３３， １５９３， １５０９， １４４７， １２２１， １１９７， ９６８， ９３９， ８５２， ８１５， ７５４±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０６８， ２９５２， ２８５５， １７７２， １６６９， １６４１， １５０４， １４５８， １３３７， １３１３， １１６０， １１０５， ９６４， ８５０， ７０７， ６７６， ６３８， ２９９±４ｃｍ−１。
【実施例５】
【００６８】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物
実施例１で得られた２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（１ｇ）とジメチルスルホオキシド（２ｍｌ）を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）に滴下した。１時間撹拌後、沈殿した結晶を水（３０ｍｌ）に懸濁、さらに１時間撹拌し、水（７ｍｌ）で２回洗浄、５０℃で乾燥して二水和物０．９５ｇを得た。水分（カール−フィッシャー）：８．３％、融点：（１０６）−２２４−２２５℃、純度９９．５％（ＨＰＬＣ）。
ＸＲＰＤ反射測定：３．６， ７．２， １０．８， １２．５， １４．６， １５．３， １６．１， １７．４， １９．０， １９．５， ２１．３， ２２．６， ２４．０， ２５．２， ２６．１および２８．３±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３４２６， ３３３５， ２９５０， １８７０， １７７６， １６６８， １６３３， １５９３， １５０９， １４４７， １２２１， １１９７， ９６８， ９３９， ８５２， ８１５， ７５４±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０６８， ２９５２， ２８５５， １７７２， １６６９， １６４１， １５０４， １４５８， １３３７， １３１３， １１６０， １１０５， ９６４， ８５０， ７０７， ６７６， ６３８， ２９９±４ｃｍ−１。
【実施例６】
【００６９】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物
実施例１で得られた２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（１ｇ）とジメチルスルホオキシド（１０ｍｌ）を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）に撹拌しながら加えた。さらに１時間後、沈殿した結晶を濾過し、水（７ｍｌ）で２回洗浄、５０℃で乾燥して二水和物０．５０ｇを得た。水分（カール−フィッシャー）：８．４７％、融点：（１０６）−２２２−２２４℃。
ＸＲＰＤ反射測定：３．６， ７．２， １０．８， １２，５， １４．６， １５．３， １６．１， １７．４， １９．０， １９．５， ２１．３， ２２．６， ２４．０， ２５．２， ２６．１および２８．３±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３４２６， ３３３５， ２９５０， １８７０， １７７６， １６６８， １６３３， １５９３， １５０９， １４４７， １２２１， １１９７， ９６８， ９３９， ８５２， ８１５， ７５４±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０６８， ２９５２， ２８５５， １７７２， １６６９， １６４１， １５０４， １４５８， １３３７， １３１３， １１６０， １１０５， ９６４， ８５０， ７０７， ６７６， ６３８， ２９９±４ｃｍ−１。
【実施例７】
【００７０】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物
実施例１で得られた２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（１ｇ）をジオキサン（２０ｍｌ）に還流しながら溶解した。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）に２０−２２℃で撹拌しながら加えた。１時間後分離した結晶を濾過して標記の二水和物０．８０ｇを得た。水分（カール−フィッシャー）：８．４５％、融点：（１０８）−２２２−２２４℃。
ＸＲＰＤ反射測定：３．６， ７．２， １０．８， １２．５， １４．６， １５．３， １６．１， １７．４， １９．０， １９．５， ２１．３， ２２．６， ２４．０， ２５．２， ２６．１および２８．３±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３４２６， ３３３５， ２９５０， １８７０， １７７６， １６６８， １６３３， １５９３， １５０９， １４４７， １２２１， １１９７， ９６８， ９３９， ８５２， ８１５， ７５４±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０６８， ２９５２， ２８５５， １７７２， １６６９， １６４１， １５０４， １４５８， １３３７， １３１３， １１６０， １１０５， ９６４， ８５０， ７０７， ６７６， ６３８， ２９９±４ｃｍ−１。
【実施例８】
【００７１】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド一水和物
実施例１で得られた２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（５ｇ）を混合溶媒（アセトン１５０ｍｌおよび水９ｍｌ）に還流しながら溶解する。溶液をセライトを通して濾過し３５−４０℃に冷却する。溶液を減圧下４０℃以下で３０−３５ｍｌまで濃縮する。懸濁液を２０−２５℃で３０分間、０−５℃で１時間振とうする。生成物を濾過し冷アセトン４ｍｌで２回洗浄し５０℃以下で乾燥して標記の一水和物３．２ｇを得る。水分（カール−フィッシャー）：４．２％、融点：２２４−２２５℃。
ＸＲＰＤ反射測定：４．９， ９．８， １１．５， １５．１， １８．２， ２０．０， ２４．６， ２５．３， ２６．８および３０．２±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３６４４， ３３５８， ３１５７， １８３６， １８０９， １７８９， １６４５， １６２１， １５９４， １５０８， １２３０， １１５８， ９１９， ７５８， ７１０， ５４２±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０７２， ２９５０， ２８８７， １６４２， １５９７， １５０４， １４８４， １４５６， １４１５， １３３６， １２９５， １１０２， ８８３， ８４８， ７２６， ６３９±４ｃｍ−１。
【実施例９】
【００７２】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド非晶質体
ガラス板上に均一に拡げた２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物５ｇを窒素気流下で１００℃のオーブンに２０分間置く。ＸＲＰＤパターンに反射は無い。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３２７５， ２９１９， ２８５４， １７６８， １６８５， １６２３， １５０８， １４４６， １２１９， １１５７， ９６５， ９２８， ８０９， ７５８， ７０８， ５４４， ４９６±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０７１， ２９３６， １６８７， １６４０， １５３０， １４７２， １４５２， １４１４， １３２２， １２８０， １１０１， ９６８， ８５２， ７１０， ６３９， ３８８±４ｃｍ−１。
【実施例１０】
【００７３】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ｂ
ガラス板上に均一に拡げた２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド一水和物０．５ｇを窒素気流下で１３０℃のオーブンに５分間置く。
ＸＲＰＤ反射測定：５．４， １５．２， １６．５， １６．９， １９．３， ２０．９， ２６．２および２６．７±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３２９７， ３１３８， ２９２４， １７５２， １６８０， １６３３， １６３３， １６１８， １５０８， １５９４， １４４９， １２１５， １１９３， １１５８， ９６５， ９２６， ８０９， ７０９， ５５９， ４９７±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０７２， ２９２７， ２８７７， １６８４， １６４２， １５４５， １４７６， １４５２， １３１５， １２８４， １２４６， １１０２， ９６７， ８８７， ８５４， ７１１， ６３９±４ｃｍ−１。
【実施例１１】
【００７４】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物
［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−オキソ酢酸（７．５ｋｇ， ２８ｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム ヘキサフルオロ−ホスフェート）、１０．３ｋｇ（２８ｍｏｌ）、トリエチルアミン ２．９ｋｇ（３．９ ｌ， ２８ｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（１００ ｌ）の撹拌混合物に６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（３．６ｋｇ， ２４ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、ついで８％ＮａＨＣＯ３溶液（８６ ｌ）を徐々に加えた。混合物を４時間撹拌し、沈殿した結晶を濾過、９０ ｌの水で２回洗浄した。湿生成物（１８．５ｋｇ， 標記化合物乾燥含有率３０％）をアセトン（１７０ ｌ）に溶解し１％ＮａＨＣＯ３（１２０ ｌ）とアセトン（４５ ｌ）の混合物に１０℃以下で徐々に加えた。混合物を１時間撹拌、水（４５ ｌ）で３回洗浄し、５０℃で乾燥して二水和物５．１ｋｇを得た。水分（カール−フィッシャー）：８．２％、融点：（１０６）−２２４−２２５℃。純度：９９．４８％（ＨＰＬＣ）。
ＸＲＰＤ反射測定：３．６， ７．２， １０．８， １２．５， １４．６， １５．３， １６．１， １７．４， １８．１， １９．０， １９．５， ２１．３， ２２．６， ２４．０， ２５．２， ２６．１および２８．３±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３４２６， ３３３５， ２９５０， １８７０， １７７６， １６６８， １６３３， １５９３， １５０９， １４４７， １２２１， １１９７， ９６８， ９３９， ８５２， ８１５， ７５４±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０６８， ２９５２， ２８５５， １７７２， １６６９， １６４１， １５０４， １４５８， １３３７， １３１３， １１６０， １１０５， ９６４， ８５０， ７０７， ６７６， ６３８， ２９９±４ｃｍ−１。
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）（ラジプロジル）の新規な結晶性水和物、非晶質および結晶性多形体に関する。これらの物質の調製プロセス、これらの物質を含む組成物およびその用途についても述べる。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体はニューロンの細胞膜に埋め込まれたリガンド依存性カチオンチャンネルである。ＮＭＤＡ受容体の天然リガンドであるグルタメートによる過剰活性化は、細胞にカルシウム過負荷を導く。これによって細胞機能を変える細胞内事象のカスケードが引き起こされ最終的にニューロンの死に導く［ＴＩＮＳ， １０， ２９９−３０２ （１９８７）］。ＮＭＤＡ受容体拮抗物質は、中枢神経系における主要な興奮性神経伝達因子であるグルタメートの過剰放出に伴う多くの疾患の治療に用いられる。さらに、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプ選択的拮抗物質は、非選択的ＮＭＤＡ受容体によって典型的に起きる有害な副作用、すなわち目眩、頭痛、幻覚、不快および認知および運動機能障害のような精神異常作用が少ないか無いと期待される。
【０００３】
国際公開第２００３／０１０１５９号パンフレットはＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプ選択的拮抗物質として新規ピペリジン誘導体を開示している。特定のカルボン酸アミド誘導体の１つはラジプロジルとしても知られる２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（Ｉ）であり、慢性神経因性疼痛の治療に用いられるきわめて有効なＮＭＤＡ受容体ＮＲ２Ｂサブタイプ選択的拮抗物質である。ラジプロジルの構造式を下の式（Ｉ）に示す。
【０００４】
【化１】
【０００５】
本発明は２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）の固体状態での物性に関する。これらの性質はこの物質が固体状態で得られる条件を制御することによって影響される。固体状態の物性は、例えば、粉砕した個体の流動性を含む。流動性は医薬品に加工する際の物質の扱いの容易さに影響する。粉砕した化合物の粒子が互いにうまく流れない場合、製剤の専門家は錠剤またはカプセル製剤の開発においてコロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプンあるいは三塩基性リン酸カルシウムのような流動促進剤の使用を必要とすることを考慮しなければならない。
【０００６】
医薬品のもう一つの重要な固体状態の性質は、水性流体中での崩壊速度である。患者の胃液中での活性成分の崩壊速度は経口投与された活性成分が患者の血流に達する速度の上限を与えることから、治療上重要である。崩壊速度はまたシロップ、エリキシル剤および他の液体医薬処方においても考慮が必要である。化合物の固体状態での形体はまたその圧密挙動および貯蔵安定性にも影響する。
【０００７】
これらの実用上の物性は、物質の特定の多形相を決める単位格子における分子の配座および配向によって影響される。異なる結晶構造はその粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて多かれ少なかれ特徴的な相対強度での特徴的な反射を有し、通常、多形相の明確な同定を可能にする。その修飾は非晶質物質あるいは他の修飾と異なる熱挙動を生じさせる。熱挙動は実験室で毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のような技術によって測定され、ある多形相を他と区別するために用いられる。特定の固相はまた固相核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、ラマンスペクトルおよび赤外（ＩＲ）スペクトルによって検出される異なるスペクトル特性を生じさせる。
【０００８】
ある薬剤的観点からどの多形体が好ましいか決めるには、多形の多くの物理的、技術的および生物学的性質を比較しなければならない。調製の容易さ、濾過、化学的純度、安定性などのようなある特定の側面が重要な状況において１つの多形体が好ましいことが全く可能である。他の状況においては、より高い溶解度および／または優れた薬物動態に対して異なる多形体が好ましい。さらに、他の場合には、医薬品に導く製剤の観点からある特定の多形体が好ましい。
【０００９】
薬剤的に有用な化合物の新規な多形体および溶媒和物の合成は医薬品の性能特性を改善する新しい機会を与える。それは製剤学者が、例えば、標的放出プロフィルあるいは他の望ましい特性をもつ薬物の製剤投与形体を設計するために使用できる材料の範囲を広げる。今や２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの新規多形体、水和物および非晶質体が合成された。
【００１０】
ラジプロジルとしても知られる２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）の調製プロセスは国際公開第２００３／０１０１５９号パンフレットの実施例３に述べられている。実施例３によれば、最終精製段階でクロロホルム：メタノール＝１９：１を溶離液としたカラムクロマトグラフィーが用いられ、その後に精製した残渣をジエチルエーテルで粉砕する。このやり方は融点が２２４−２２７℃とされる固形物を与える。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）の新規な結晶性水和物、非晶質および結晶性多形に関する。これらの物質の調製プロセス、これらの物質を含む組成物およびその用途についても述べる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ（ラジプロジル無水物形体Ａ）の紛末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ（ラジプロジル無水物形体Ａ）のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図３】図３は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ（ラジプロジル無水物形体Ａ）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図４】図４は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ（ラジプロジル無水物形体Ａ）の熱重量分析曲線を示す。
【図５】図５は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ（ラジプロジル無水物形体Ａ）の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図６】図６は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ｂ（ラジプロジル無水物形体Ｂ）の紛末Ｘ線回折パターンを示す。
【図７】図７は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ｂ（ラジプロジル無水物形体Ｂ）のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図８】図８は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ｂ（ラジプロジル無水物形体Ｂ）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図９】図９は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ｂ（ラジプロジル無水物 形体Ｂ）の熱重量分析曲線を示す。
【図１０】図１０は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ｂ（ラジプロジル無水物形体Ｂ）の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図１１】図１１は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物（ラジプロジル二水和物）の紛末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１２】図１２は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物（ラジプロジル二水和物）のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１３】図１３は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物（ラジプロジル二水和物）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図１４】図１４は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物（ラジプロジル二水和物）の熱重量分析曲線を示す。
【図１５】図１５は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物（ラジプロジル二水和物）の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図１６】図１６は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド一水和物（ラジプロジル一水和物）の紛末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１７】図１７は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド一水和物（ラジプロジル一水和物）のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１８】図１８は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド一水和物（ラジプロジル一水和物）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図１９】図１９は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド一水和物（ラジプロジル一水和物）の熱重量分析曲線を示す。
【図２０】図２０は、２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド一水和物（ラジプロジル一水和物）の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図２１】図２１は、非晶質２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（非晶質ラジプロジル）の紛末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２２】図２２は、非晶質２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（非晶質ラジプロジル）のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図２３】図２３は、非晶質２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（非晶質ラジプロジル）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図２４】図２４は、非晶質２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（非晶質ラジプロジル）の熱重量分析曲線を示す。
【図２５】図２５は、非晶質２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（非晶質ラジプロジル）の示差走査熱量測定トレースを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）（ラジプロジル）の新規結晶性水和物、非晶質体および多形、およびその調製法に関する。
【００１４】
多形とは元素または化合物が１つ以上の異なる結晶形に結晶化する能力である。ある化合物の異なる多形体は、一般に、構造および性質が２種の異なる化合物の結晶のように異なる。溶解度、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、蒸気圧等、すべてが多形によって変わる。活性な薬剤成分や賦形剤のような製剤固体は一般に非常に多形修飾を形成しやすい。最終製品の生物学的利用率に寄与するいくつかの因子の中で、薬物自身の固有の溶解度および崩壊速度が主として重要である。患者の胃液中での活性成分の固有の溶解度および崩壊速度は、経口投与された活性成分が患者の血流に達する速度の上限を与えるので治療上重要である。溶解度および／または固有の崩壊速度が異なる多形体を選ぶことによって、薬物の実際の血中レベルを都合よくすることができる。崩壊速度はまた剤形の観点から考慮される。多形が異なると自由エネルギーが異なり従って溶解度が異なるので、溶解度は多形の状態に依存する。当業者は非晶質化合物は結晶形に比べエネルギーが高いため、一般に最大の溶解度および固有の崩壊速度を示し、従って非晶形の活性成分は生物学的利用性がよりよい速放性医薬品の処方として有利であることを知っている。非晶形に特有な１つの欠点は結晶形に比べて物理的安定性が低い、即ち非晶形は時がたてば結晶化しやすいことである。活性成分の安定な非晶形を作ることは新規な多形体を見出すことと同様に重要である。当業者は非晶形の安定性および他の固体状態の性質は調製プロセスに依ることを知っているだろう。
【００１５】
多形相の様々な物理化学的性質はまた薬剤の処理および／または医薬品の製造に影響する。直接圧縮によって製造される医薬品にとって、活性成分の固体状態での性質は、特にそれが錠剤の大部分を構成する場合、医薬品の製造に対し重要であり得る。これらの性質はこの化合物が固形で得られる条件を制御することにより影響される。固体状態での性質は、例えば、粉砕した固体の流動性を含む。流動性は医薬品へと処理する間の材料の扱いの容易さに影響する。粉砕した化合物の粒子が互いにうまく流れない場合、製剤の専門家は錠剤またはカプセル製剤の開発においてコロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプンあるいは三塩基性リン酸カルシウムのような流動促進剤の使用を必要とすることを考慮しなければならない。
【００１６】
薬物の多形相は、乾燥、粉砕、マイクロ化、湿式造粒、スプレードライ、および圧縮のような様々な製造プロセスに曝されると相変換を受け得る。湿度や温度のような環境条件への暴露もまた多形変換を導く。変換の程度は一般に多形の相対安定性、相変換の動力学的障壁、および負荷応力に依存する。それにもかかわらず、相変換は一般に、変換が製造プロセスの重要な変数がよく理解され制御されている確証された製造プロセスの一部として常に起こり、薬剤の生物学的利用率および生物学的同等性が立証されているならば、重大な懸念ではない。
【００１７】
ある薬剤的観点からどの多形体が好ましいか決めるには、多形の多くの物理的、技術的および生物学的性質を比較しなければならない。調製の容易さ、濾過、化学的純度、安定性などのようなある特定の側面が重要な状況において１つの多形が好ましいことは全く可能である。他の状況においては、より高い溶解度および／または優れた薬物動態のために異なる多形が好ましい。さらに、他の場合には、医薬品に導く製剤の観点からある特定の多形が好ましい。
【００１８】
化合物の薬剤的価値の観点から、それを極めて高純度で得ることが最も重要である。また、工業的スケールに容易に転換できるプロセスによって、特に急速な濾過及び乾燥が可能な形体で合成し得ることも重要である。上記の技術的および製品の品質の観点から、ある特定の多形が特定の合成経路によってこれらの要求を満たすまたとない機会を与える。従って、工業的スケールで急速に濾過及び乾燥できる極めて高純度の化合物を有利に与えるような適切な多形および結晶化プロセスを見出すことが薬剤的に要求される。
【００１９】
他の状況では、より高い溶解度および／またはより優れた薬物動態のために異なる多形が好まれるだろう。薬剤的に有用な化合物の新規な多形および溶媒和物は医薬品の性能特性の改善に新しい機会を与える。それは製剤学者が、例えば、標的放出プロフィルあるいは他の望ましい特性をもつ薬物の製剤投与形体を設計するために使用できる材料の範囲を広げる。
【００２０】
物質の特定の多形相を決定する単位格子中の分子の異なる配座および配向は、これらの相の固体状態での分析的性質を可能にする異なる物理的性質をもたらす。異なる結晶構造はその粉末Ｘ線回折パターンにおいて多かれ少なかれ特徴的な相対強度での特徴的な反射を有し、通常、多形相の明確な同定を可能にする。その修飾は非晶質物質あるいは他の修飾と異なる熱挙動を生じさせる。熱挙動は実験室で毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のような技術によって測定され、ある多形相を他と区別するために用いられる。特定の固相はまた固相核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、ラマンスペクトルおよび赤外（ＩＲ）スペクトルによって検出される異なるスペクトル特性を形成する。これらの分析技術は従って多形相を特徴づけるのに適している。
【００２１】
上述の事実によって、薬剤化合物の多くの異なる性質に対して好都合な新しい多形相を見出す必要がある。
【００２２】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ） ラジプロジルの調製プロセスはＷＯ／２００３／０１０１５９の実施例３に述べられている。実施例３によれば、最終精製段階でクロロホルム：メタノール＝１９：１を溶離液としたカラムクロマトグラフィーが用いられ、その後に精製した残渣をジエチルエーテルで粉砕する。このやり方は融点が２２４−２２７℃とされる固形物を与える。製品の化学的純度は、ヒトに使用する製品の開発に要求される十分に高い品質で活性成分を得るために改善されなければならない。従って、化学的及び物理的に純粋な形体の新しい多形相および上で説明した様々な薬剤的理由に対して有利な新しい固体形に導く工業的プロセスを見出す必要がある。この必要性を解決するため、我々はラジプロジルの新しい多形相を見出すため徹底的な研究を行った。当業者は、ある化合物にどんな多形があるか、またどんなプロセスがその形成に導くかについて先験的知識は存在しないことを知っている。これは純粋に経験的なプロセスによって発見されるべきで、それが本発明の主題である。
【００２３】
驚くべきことに我々はラジプロジルが多形を示しやすいことを見出した。我々は以下に詳述するようにいろいろなやり方で有利なラジプロジルの新規な多形および非晶質体を発見し徹底的に特性を明らかにした。我々または驚くべきことにラジプロジルが様々な化学量論数の水和物、例えばｎが０．５、１、１．５、２に等しいラジプロジル＊ｎＨ２Ｏを形成することを見出した。
【００２４】
ラジプロジル無水物形体Ａ
本発明に従ってラジプロジルの無水物形体Ａが有機溶媒または水混和性の有機溶媒から水を加えることにより生じることが見出された。ラジプロジル無水物形体Ａの固体状態の特性化（ＸＲＰＤ、ＩＲ、ラマン、ＤＳＣ、ＴＧ）をそれぞれ図１−５に示す。無水物形体Ａは以下の固体状態の特徴の１つまたはそれ以上によって特徴付けられる：
【００２５】
粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図１に一致する；
（Ｉ） ＦＴ−ＩＲスペクトルがほぼ図２に一致する；
（ＩＩ） ＦＴ−ラマンスペクトルがほぼ図３に一致する；
（ＩＩＩ） ＴＧＡサーモグラムがほぼ図４に一致する；
（ＩＶ） ＤＳＣ出力がほぼ図５に一致する；
【００２６】
ラジプロジル無水物形体Ａの特徴的な回折およびスペクトルデータは次の通りである：
１． ラジプロジル無水物形体Ａの特性ＸＲＰＤ反射は次の通りである：
７．８、２２．０、２３．７、２７．０および２７．６±０，２°θ
２． ラジプロジル無水物形体Ａの特性ＩＲ吸収帯は次の通りである：
３２９５、２８６３、１８５２、１７６８、１０５８および６３５±４ｃｍ−１
３． ラジプロジル無水物形体Ａの特性ラマン吸収帯は次の通りである：
３１０６、１６８０、１６４１、１４７０、１２７４および５０７±４ｃｍ−１
【００２７】
ラジプロジル無水物形体Ａは室温でこれまで発見された中で熱力学的に最も安定な形体であるという利点を有する。発見された他のすべての固体形は懸濁液で無水物形体Ａに変換できる。この変換は無水エタノールまたはエタノール：水混合物中で数時間内におこる。このラジプロジル無水物形体Ａの相対的安定性という利点は、活性成分の開発、同様に保存期間延長中に化学的にも物理的にも十分安定な投与形体の開発に好んで用いられる。無水物形体Ａを加速安定性条件（２５℃／７５％ＲＨ；５０℃；５０℃／酸素；５０℃／７５％ＲＨ；５０℃／９０％ＲＨ；７５℃；７５℃／酸素）に１０日間曝すことによって、出発物質と比較して化学的不純物の合計も物理的形態も変わらなかった。無水物形体Ａのもう１つの技術的利点はこの形体は吸湿性でないことであり、高湿度条件（５０℃／９０％ＲＨ、１０日間）に曝しても測定できる重量増加を示さなかった。物理的安定性と非吸水性によりこの多形相は湿式造粒のような処理中に活性成分が水に曝される投薬処方プロセスに特に有利である。
【００２８】
ラジプロジル無水物形体Ｂ
本発明に従ってラジプロジル無水物形体Ｂは一水和物から、好ましくは１３０℃までの昇温によって生じることが見出された。ラジプロジル無水物形体ＢはＴＧ、ＤＳＣサーモグラム、ＩＲおよびラマンスペクトルにより、同様に粉末Ｘ線回折パターンによっても特徴付けられる（図６−１０）。無水物形体Ｂは次の固体状態特性の１つまたはそれ以上によって特徴付けられる。
【００２９】
（Ｉ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図６に一致する；
（ＩＩ） ＦＴ−ＩＲスペクトルがほぼ図７に一致する；
（ＩＩＩ） ＦＴ−ラマンスペクトルがほぼ図８に一致する；
（ＩＶ） ＴＧＡサーモグラムがほぼ図９に一致する；
（Ｖ） ＤＳＣ出力がほぼ図１０に一致する；
【００３０】
ラジプロジル無水物形体Ｂの特性回折およびスペクトルデータは次の通りである：
１． ラジプロジル無水物形体Ｂの特性ＸＲＰＤ反射は次の通りである：
５．４、１２．９、１６．９および２１．０±０．２θ
２． ラジプロジル無水物形体Ｂの特性ＩＲ吸収帯は次の通りである：
３１３８、１７５２、８０９および５５９±４ｃｍ−１
３． ラジプロジル無水物形体Ｂの特性ラマン吸収帯は次の通りである：
２８７７、１６８４、１６４２、１５４５、１４７６および８８７±４ｃｍ−１
【００３１】
ラジプロジル二水和物
本発明に従ってラジプロジル二水和物はラジプロジルの有機溶媒溶液をＮａＨＣＯ３稀薄水溶液に加えることにより生じることが見出された。逆の投与あるいは水素を含まないまたは水素を含む有機溶媒からの結晶化はラジプロジル無水物形体Ａに導き意味がない。
ラジプロジル二水和物はカールフィッシャー水分およそ７−９％によって、ＴＧ、ＤＳＣサーモグラム、ＩＲおよびラマンスペクトル、同様に粉末Ｘ線回折パターンによっても特徴付けられる。（図１１−１５）。
【００３２】
二水和物は次の固体状態特性の１つまたはそれ以上によって特徴付けられる：
（Ｉ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図１１に一致する；
（ＩＩ） ＦＴ−ＩＲスペクトルがほぼ図１２に一致する；
（ＩＩＩ） ＦＴ−ラマンスペクトルがほぼ図１３に一致する；
（ＩＶ） ＴＧＡサーモグラムがほぼ図１４に一致する；
（Ｖ） ＤＳＣ出力がほぼ図１５に一致する；
【００３３】
ラジプロジル二水和物の特性回折およびスペクトルデータは次の通りである：
１． ラジプロジル二水和物の特性ＸＲＰＤ反射は次の通りである：
３．６、１４．７、１９．１、２５．２および２８．３±０．２θ
２． ラジプロジル二水和物の特性ＩＲ吸収帯は次の通りである：
３４２６、２９５０、１８７０、１７７６、１６６８および７５４±４ｃｍ−１
３． ラジプロジル二水和物の特性ラマン吸収帯は次の通りである：
３０６８、１７７２、１６６９、１６４１および１３１３±４ｃｍ−１
【００３４】
今や、ラジプロジルの二水和物は特に安定でありそれゆえ大量生産および操作に適することが発見された。この形体は砕けた板状の習性を示し、急速濾過および乾燥を可能にし、最終的に非常に高純度の製品を与える、効率的、経済的で再現性のあるプロセスによって作ることができる。結晶性二水和物の特に有利な点は、ラジプロジルを最高の化学的純度で与えることで、それはこの固体形を人への投与形体中の活性成分としての使用に優れたものにする。二水和物のもう一つの本質的な価値はイヌで見られる無水物形体Ａに比べてよりよい薬物動態プロフィルである。両形体とも無水活性物質として用量５ｍｇ／ｋｇをイヌに投与し関連する薬物動態パラメーター（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）を個々の動物の血漿プロフィルから計算した。動物は投与１７時間前および投与６時間後に給餌した。投与後２４時間までの試験試料中の血漿中濃度を確証したＨＰＬＣ（ＵＶ） 法で測定した。二水和物の生物学的利用率（ＡＵＣ２４＝４４９１ｎｇ／ｍｌ＊ｈ、Ｃｍａｘ＝３９５ｎｇ／ｍｌ）は無水物形体Ａ（ＡＵＣ２４＝１５５４ｎｇ／ｍｌ＊ｈ、Ｃｍａｘ＝１２５ｎｇ／ｍｌ）に比べよいことが見出された。これらの結果は二水和物が投与形体中の活性成分として特に有利であるという我々の発明を支持する。
【００３５】
ラジプロジル一水和物
本発明に従ってラジプロジルの一水和物は水を５−１０％含むアセトンから生じることが見出された。一水和物はラジプロジルのアセトン／水混合溶液を冷却することによって作られる。温度制御プログラムのため、結晶化は溶液を減圧下３５−４０℃で濃縮することによって始め、ついで２０−２５℃に冷却し、０−５℃で撹拌することによって結晶成長が完了する。
【００３６】
一水和物はカールフィッシャー水分３−５重量％によって、ＴＧ、ＤＳＣサーモグラムおよびＩＲおよびラマンスペクトル、同様に粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる（図１６−２０）。
【００３７】
一水和物は次の固体状態特性の１つまたはそれ以上によって特徴付けられる：
（Ｉ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図１６に一致する；
（ＩＩ） ＦＴ−ＩＲスペクトルがほぼ図１７に一致する；
（ＩＩＩ） ＦＴ−ラマンスペクトルがほぼ図１８に一致する；
（ＩＶ） ＴＧＡサーモグラムがほぼ図１９に一致する；
（Ｖ） ＤＳＣ出力がほぼ図２０に一致する；
【００３８】
ラジプロジル一水和物の特性回折およびスペクトルデータは次の通りである：
１． ラジプロジル一水和物の特性反射は次の通りである：
４．９、１５．１、１８．１、２６．８および３０．２±０．２θ
２． ラジプロジル一水和物の特性ＩＲ吸収帯は次の通りである：
３６４４、１８３６、１８０９、１７８９、１６４５および９１９±４ｃｍ−１
３． ラジプロジル一水和物の特性ラマン吸収帯は次の通りである：
２８８７、１６４２、１４８４、１２９５および７２６±４ｃｍ−１
【００３９】
一水和物は二水和物に比べ大きな安定性を示す。二水和物は高温で比較的容易に脱水するが、一水和物はそのような条件で十分安定である。Ｎ２雰囲気下５０℃で二水和物は水和した水を２時間で失うが、一水和物は、しかしながら、同じ条件下で検出しうる重量損失を示さず、後者はその水和した水を安定に保つ。この一水和物の二水和物と比べた相対的安定性は昇温を含む製剤技術段階で有利である。一水和物の無水物形体Ａを超える利点はそのより低い熱力学的安定性によるより大きな溶解性にあり、それは二水和物の場合のように薬物動態の面で好ましい。
【００４０】
ラジプロジル非晶質体
本発明に従ってラジプロジルの非晶質体は二水和物を真空下または乾燥窒素下およそ１００℃で乾燥することによって生じることが見出された。非晶質体はそのＴＧ、ＤＳＣサーモグラムによって、ＩＲおよびラマンスペクトル、同様に粉末Ｘ線回折パターンで反射がないことよって特徴付けられる（図２１−２５）。
【００４１】
非晶質体は次の固体状態特性の１つまたはそれ以上によって特徴付けられる：
（Ｉ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図２１に一致する；
（ＩＩ） ＦＴ−ＩＲスペクトルがほぼ図２２に一致する；
（ＩＩＩ） ＦＴ−ラマンスペクトルがほぼ図２３に一致する；
（ＩＶ） ＤＳＣ出力がほぼ図２５に一致する；
【００４２】
ラジプロジル非晶質体の特性回折およびスペクトルデータは次の通りである：
１． ラジプロジル非晶質体はＸＲＰＤパターンにおいて反射がない；
２． ラジプロジル非晶質体の特性ＩＲ吸収帯は次の通りである；
３２７５、１７６８、１６８５、１２１９および５４４±４ｃｍ−１；
３． ラジプロジル非晶質体の特性ラマン吸収帯は次の通りである；
３０７１、１６８７、１６４０、１４１４、１２８０および８５２±４ｃｍ−１；
【００４３】
我々は非晶質体が最大の溶解性および崩壊速度を示し速放性投薬形体を作るのに好都合であることを見出した。発見した非晶質体の特に有利な点は、それが比較的安定であることである。それは通常の実験室の条件で数ヶ月間結晶化することなく貯蔵でき、安定な非晶質投与形体の開発に対しよい機会を与える。
配合
上述の固形のラジプロジル（無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物、非晶質体）は単独あるいは製剤の活性成分として投与できる。このように、本発明はまた、例えば、１つまたはそれ以上の受容しうる担体を含む、本発明の多形および溶媒和物の配合剤を含む。
【００４４】
本発明による化合物の投与に適したさまざまな製剤を作るための方法について述べられた多くの標準的な参考文献が利用可能である。可能性のある処方および製剤の例は、例えば、薬剤添加剤ハンドブック、アメリカ薬学会（現行版）；薬剤投与形体：錠剤（リーベルマン、ラックマンおよびシュワルツ編）現行版、マーセル・デッカー社刊、同様にレミントン薬剤学（アーサー・オソール編）、１５５３−１５９３（現行版）に含まれている。
【００４５】
様々な固形のラジプロジル（無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物、非晶質体）の投与は、患者の要求、例えば、経口、経鼻、非経口（経皮、静脈内、筋肉内、胸骨内および点滴）、吸入、直腸内、経膣、局所および眼内投与によって遂行される。
【００４６】
錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、トローチおよび原末を含む様々な経口投与形体が本発明の多形および溶媒和物の投与に用いられる。本発明の多形および溶媒和物は単独あるいは様々な薬剤的に許容される担体、稀釈剤（蔗糖、マンニトール、乳糖、デンプンのような）およびこれに限るものではないが懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存料、着色剤、着香料、潤滑剤および同様のものを含む当技術分野で周知の添加剤との複合で投与できる。
【００４７】
本発明の多形および溶媒和物の投与に、水および非水溶液、乳液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む様々な経口投与液を用いることができる。そのような投与形体はまた水のような当技術分野で周知の適切な不活性稀釈剤および保存料、湿潤剤、甘味料、着香料のような当技術分野で周知の適切な添加剤、同様に本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための試薬を含むことができる。本発明の多形および溶媒和物は、例えば静脈内に等張無菌溶液の形で注射してもよい。その他の製剤もまた可能である。
【００４８】
本発明の多形および溶媒和物の直腸内投与のための坐薬は化合物をココアバター、サリチル酸塩およびポリエチレングリコールのような適切な添加剤と混合することによって作られる。経膣投与製剤は活性成分に加えて当技術分野で周知の適切な担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、泡沫、あるいはスプレー処方の形にできる。
【００４９】
局所投与のための製剤組成物は、皮膚、眼、耳あるいは鼻への投与に適したクリーム、軟膏、塗布剤、ローション、乳液、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレーおよびドロップの形にできる。局所投与はまた経皮パッチのような手段による経皮投与を含む。
【００５０】
吸入投与に適したエアロゾル製剤もまた作ることができる。例えば、気道障害の治療に対し、本発明による化合物を粉末の形（例えば、微粉末）で、あるいは噴霧液または懸濁液の形で吸入によって投与することができる。エアロゾル製剤は許容できる高圧ガス中に入れることができる。
【００５１】
ある実施例では、本発明は上述の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）の個体形の何れか（ラジプロジル無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物および非晶質体）と薬剤として許容される担体からなる組成物を与える。
【００５２】
本発明はまたＮＭＤＡ受容体、例えばＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体の調節を必要とする疾患の治療のための医薬品製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００５３】
本発明はさらに上述の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド（Ｉ）の個体形の何れか（ラジプロジル無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物および非晶質体）の有効量の投与からなるＮＭＤＡ受容体、例えばＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体の調節を必要とする疾患を治療するための手段を提供する。
【００５４】
さらなる実施例では、本発明はさらに上述のラジプロジルの個体形の何れか（ラジプロジル無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物および非晶質体）のＮＭＤＡ受容体、例えばＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体の調節を必要とする疾患の治療および／または予防のための医薬品製造における使用を提供する。
【００５５】
ＮＭＤＡ拮抗体で有効に治療される疾患は、例えば、脳外傷［Ｎｅｕｒｏｌ． Ｒｅｓ．， ２１， ３３０−３３８ （１９９９）］または脊椎損傷［Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １７５， １６５−７４ （１９９０）］、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）関連神経損傷［Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， １９９８； ３８１５９−７７］、筋委縮性側策硬化症［Ｎｅｕｒｏｌ． Ｒｅｓ．， ２１， ３０９−１２ （１９９９）］、疼痛のオピオイド治療に対する耐性および／または依存［Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ７３１， １７１−１８１ （１９９６）］、例えば、アルコール、オピオイドあるいはコカインによる離脱症候群［Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄ．， ５９， １−５ （２０００）、筋肉痙攣［Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ．， ７３， １４３−１４８ （１９８７）、様々な原因による認知症［Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ， ９， １３９７−４０６ （２０００）を含む。ＮＭＤＡ拮抗物質はまたいかなる原因による脳虚血（例えば、脳卒中、心臓手術）にも、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病のような慢性神経変性疾患、疼痛（例えば、外傷後あるいは術後）および神経炎性疼痛または癌に関係した痛みのような慢性疼痛状態、癲癇、不安神経症、鬱病、片頭痛、精神病、低血糖症、網膜変性疾患（例えば、ＣＭＶ網膜炎）、緑内障、喘息、耳鳴、アミノグリコシド抗生物質誘導難聴の治療にも有用である［Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１， ５２３−５６９ （１９９８）および国際公開第００／００１９７号パンフレット］。
【００５６】
従って、上述のラジプロジルの固体形（無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物および非晶質体）の何れも脳外傷または脊椎損傷、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、筋委縮性側策硬化症、疼痛のオピオイド治療に対する耐性および／または依存、例えば、アルコール、オピオイドあるいはコカインによる離脱症候群、虚血性ＣＮＳ疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病のような慢性神経変性疾患、疼痛および神経炎性疼痛または癌に関係した痛みのような慢性疼痛状態、癲癇、不安神経症、鬱病、片頭痛、精神病、筋肉痙攣、様々な原因による認知症、低血糖症、網膜変性疾患、緑内障、喘息、耳鳴、アミノグリコシド抗生物質誘導難聴の治療に有益に用いられる。
【００５７】
上述の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの個体形（ラジプロジル無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物および非晶質体）の何れも通常、例えば、０．１ｍｇとおよそ１００ｍｇの間、例えば、およそ０．１ｍｇとおよそ５０ｍｇの間のようにおよそ０．０１ｍｇとおよそ２００ｍｇの間の日用量（成人患者に対して）で投与される。
【００５８】
上述の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの個体形（ラジプロジル無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物および非晶質体）の何れも１日１ないし４回、例えば、１日１回、１日２回のように投与できる。上述のラジプロジルの固体形（無水物形体Ａ、無水物形体Ｂ、二水和物、一水和物および非晶質体）は連続治療の間、例えば１週間またはそれ以上、適切に投与できる。
【００５９】
適用した測定条件：
粉末Ｘ線回折測定はＣｕＫα放射を反射配置で用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ回折計で加速電圧４０ｋＶ、陽極電流４０ｍＡ、２−４０°２θの範囲にわたり走査速度０．０２°２Θ／ｓで、試料ホルダーを１回転／ｓで回転して行われた。
【００６０】
ＦＴ−ＩＲスペクトルはＴｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ ６７００ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いてＫＢｒペレットで４０００−４００ｃｍ−１の範囲でスペクトル分解能４ｃｍ−１、累積走査１００回で測定した。
【００６１】
ＦＴ−ラマン測定は１０６４ｎｍで動作するＮｄ：ＹＡＧレーザーおよび室温ＤＴＧＳ検出器を備えたパーキンエルマー社のスペクトラム２０００ＦＴ−ラマン分光計で行った。照射ビームの出力は３００ｍＷに設定、適用した走査回数は３５００−２００ｃｍ−１の範囲でスペクトル分離能４ｃｍ−１で５０回とした。
【００６２】
ＤＳＣ測定はＲＣＳユニットを備えたＴＡインストルメント社のＤＳＣ Ｑ１０００で実施した。温度およびエンタルピー補正はインジウムおよびスズ標準を用いて行った。蓋のないアルミニウムの皿に１０Ｋ／分の加熱速度で高純度窒素を５０ｍｌ／分の流速でパージした。
【実施例】
【００６３】
以下の実施例は本発明の単なる例示であり、本開示を読むことによって当業者には本発明に包含される多くの変形や同等物が明らかになるので、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００６４】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ
［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−オキソ酢酸（１１．８ｇ， ０．０４５ｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム ヘキサフルオロ−ホスフェート）、１６．８５ｇ（０．０４５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５５ｇ（６．２４ｍｌ， ０．０４５ｍｏｌ））、およびジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の撹拌混合物に６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５．６ｇ， ０．０３７ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、ついで８％ＮａＨＣＯ３溶液（１３６ｍｌ）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌し、沈殿した結晶を濾過、水（２×１５０ｍｌ）で洗浄、５０℃で乾燥して標記の粗化合物１５ｇを得た。
粗生成物を加熱アセトン（３００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物に溶解し、１５０ｍｌまで蒸発し冷却して標記化合物１０．４ｇを得た。水分（カール−フィッシャー）：０％、融点：２２４−２２５℃。
ＸＲＰＤ反射測定：７．８， １２．２， １３．８， １５．０， １６．７， １７．５， １８．７， １９．１， ２２．０， ２３．７， ２７．０， ２７．６および２９．０±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３２９５， ２９１５， ２８６３， １８５２， １７６８， １６７７， １６３９， １６１７， １５０６， １４４８， １３０５， １２１４， １０５８， ９６４， ９２６， ８１６， ７０８， ６３５， ４９６±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３１０６， ３０７３， ２９５４， ２９４６， ２８６５， １６８０， １６４１， １５３３， １４７０， １４５２， １３１４， １２７４， １２４３， １１０１， ９６８， ８８２， ８５０， ７１１， ６３９， ６０３， ５０７±４ｃｍ−１。
【実施例２】
【００６５】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ
実施例１で得られた２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（１ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を撹拌しながら加えた。さらに１時間後、沈殿した結晶を濾過、水（７ｍｌ）で２回洗浄、５０℃で乾燥して０．４ｇの無水物を得た。水分（カール−フィッシャー）：０．８１％、融点：２２３−２２５℃。
ＸＲＰＤ反射測定：７．８， １２．２， １３．８， １５．０， １６．７， １７．５， １８．７， １９．１， ２２．０， ２３．７， ２７．０， ２７．６および２９．０±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３２９５， ２９１５， ２８６３， １８５２， １７６８， １６７７， １６３９， １６１７， １５０６， １４４８， １３０５， １２１４， １０５８， ９６４， ９２６， ８１６， ７０８， ６３５， ４９６±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３１０６， ３０７３， ２９５４， ２９４６， ２８６５， １６８０， １６４１， １５３３， １４７０， １４５２， １３１４， １２７４， １２４３， １１０１， ９６８， ８８２， ８５０， ７１１， ６３９， ６０３， ５０７±４ｃｍ−１。
【実施例３】
【００６６】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ａ
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物（３ｇ）をアセトン（６０ｍｌ）と水（４ｍｌ）の混合物中に還流下で溶解し、ついで３５ｍｌまで蒸発し、２０℃で０．５時間、５℃で１時間冷却撹拌し、標記の無水物１．９０ｇを得た。水分（カール−フィッシャー）：０％、融点：２２３−２２４℃。
ＸＲＰＤ反射測定：７．８， １２．２， １３．８， １５．０， １６．７， １７．５， １８．７， １９．１， ２２．０， ２３．７， ２７．０， ２７．６および２９．０±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３２９５， ２９１５， ２８６３， １８５２， １７６８， １６７７， １６３９， １６１７， １５０６， １４４８， １３０５， １２１４， １０５８， ９６４， ９２６， ８１６， ７０８， ６３５， ４９６±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３１０６， ３０７３， ２９５４， ２９４６， ２８６５， １６８０， １６４１， １５３３， １４７０， １４５２， １３１４， １２７４， １２４３， １１０１， ９６８， ８８２， ８５０， ７１１， ６３９， ６０３， ５０７±４ｃｍ−１。
【実施例４】
【００６７】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物
［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−オキソ酢酸（１１．８ｇ， ０．０４５ｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム ヘキサフルオロ−ホスフェート）、１６．８５ｇ（０．０４５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４５ｇ（６．２４ｍｌ， ０．０４５ｍｏｌ））、およびジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の撹拌混合物に６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５．６ｇ， ０．０３７ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、ついで８％ＮａＨＣＯ３溶液（１３６ｍｌ）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌し、沈殿した結晶を濾過、水（１５０ｍｌ）で２回洗浄した。湿生成物（４５ｇ， 標記無水化合物含有率３３％）をアセトン（３００ｍｌ）に溶解し１％ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）とアセトン（８０ｍｌ）の混合物に１０℃以下で滴下した。混合物を１時間撹拌、水（７０ｍｌ）で３回洗浄、５０℃で乾燥して二水和物８．５ｇを得た。水分（カール−フィッシャー）：８．３％、融点：２２４−２２５℃。
ＸＲＰＤ反射測定：３．６， ７．２， １０．８， １２．５， １４．６， １５．３， １６．１， １７．４， １９．０， １９．５， ２１．３， ２２．６， ２４．０， ２５．２， ２６．１および２８．３±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３４２６， ３３３５， ２９５０， １８７０， １７７６， １６６８， １６３３， １５９３， １５０９， １４４７， １２２１， １１９７， ９６８， ９３９， ８５２， ８１５， ７５４±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０６８， ２９５２， ２８５５， １７７２， １６６９， １６４１， １５０４， １４５８， １３３７， １３１３， １１６０， １１０５， ９６４， ８５０， ７０７， ６７６， ６３８， ２９９±４ｃｍ−１。
【実施例５】
【００６８】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物
実施例１で得られた２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（１ｇ）とジメチルスルホオキシド（２ｍｌ）を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）に滴下した。１時間撹拌後、沈殿した結晶を水（３０ｍｌ）に懸濁、さらに１時間撹拌し、水（７ｍｌ）で２回洗浄、５０℃で乾燥して二水和物０．９５ｇを得た。水分（カール−フィッシャー）：８．３％、融点：（１０６）−２２４−２２５℃、純度９９．５％（ＨＰＬＣ）。
ＸＲＰＤ反射測定：３．６， ７．２， １０．８， １２．５， １４．６， １５．３， １６．１， １７．４， １９．０， １９．５， ２１．３， ２２．６， ２４．０， ２５．２， ２６．１および２８．３±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３４２６， ３３３５， ２９５０， １８７０， １７７６， １６６８， １６３３， １５９３， １５０９， １４４７， １２２１， １１９７， ９６８， ９３９， ８５２， ８１５， ７５４±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０６８， ２９５２， ２８５５， １７７２， １６６９， １６４１， １５０４， １４５８， １３３７， １３１３， １１６０， １１０５， ９６４， ８５０， ７０７， ６７６， ６３８， ２９９±４ｃｍ−１。
【実施例６】
【００６９】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物
実施例１で得られた２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（１ｇ）とジメチルスルホオキシド（１０ｍｌ）を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）に撹拌しながら加えた。さらに１時間後、沈殿した結晶を濾過し、水（７ｍｌ）で２回洗浄、５０℃で乾燥して二水和物０．５０ｇを得た。水分（カール−フィッシャー）：８．４７％、融点：（１０６）−２２２−２２４℃。
ＸＲＰＤ反射測定：３．６， ７．２， １０．８， １２，５， １４．６， １５．３， １６．１， １７．４， １９．０， １９．５， ２１．３， ２２．６， ２４．０， ２５．２， ２６．１および２８．３±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３４２６， ３３３５， ２９５０， １８７０， １７７６， １６６８， １６３３， １５９３， １５０９， １４４７， １２２１， １１９７， ９６８， ９３９， ８５２， ８１５， ７５４±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０６８， ２９５２， ２８５５， １７７２， １６６９， １６４１， １５０４， １４５８， １３３７， １３１３， １１６０， １１０５， ９６４， ８５０， ７０７， ６７６， ６３８， ２９９±４ｃｍ−１。
【実施例７】
【００７０】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物
実施例１で得られた２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（１ｇ）をジオキサン（２０ｍｌ）に還流しながら溶解した。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）に２０−２２℃で撹拌しながら加えた。１時間後分離した結晶を濾過して標記の二水和物０．８０ｇを得た。水分（カール−フィッシャー）：８．４５％、融点：（１０８）−２２２−２２４℃。
ＸＲＰＤ反射測定：３．６， ７．２， １０．８， １２．５， １４．６， １５．３， １６．１， １７．４， １９．０， １９．５， ２１．３， ２２．６， ２４．０， ２５．２， ２６．１および２８．３±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３４２６， ３３３５， ２９５０， １８７０， １７７６， １６６８， １６３３， １５９３， １５０９， １４４７， １２２１， １１９７， ９６８， ９３９， ８５２， ８１５， ７５４±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０６８， ２９５２， ２８５５， １７７２， １６６９， １６４１， １５０４， １４５８， １３３７， １３１３， １１６０， １１０５， ９６４， ８５０， ７０７， ６７６， ６３８， ２９９±４ｃｍ−１。
【実施例８】
【００７１】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド一水和物
実施例１で得られた２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド（５ｇ）を混合溶媒（アセトン１５０ｍｌおよび水９ｍｌ）に還流しながら溶解する。溶液をセライトを通して濾過し３５−４０℃に冷却する。溶液を減圧下４０℃以下で３０−３５ｍｌまで濃縮する。懸濁液を２０−２５℃で３０分間、０−５℃で１時間振とうする。生成物を濾過し冷アセトン４ｍｌで２回洗浄し５０℃以下で乾燥して標記の一水和物３．２ｇを得る。水分（カール−フィッシャー）：４．２％、融点：２２４−２２５℃。
ＸＲＰＤ反射測定：４．９， ９．８， １１．５， １５．１， １８．２， ２０．０， ２４．６， ２５．３， ２６．８および３０．２±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３６４４， ３３５８， ３１５７， １８３６， １８０９， １７８９， １６４５， １６２１， １５９４， １５０８， １２３０， １１５８， ９１９， ７５８， ７１０， ５４２±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０７２， ２９５０， ２８８７， １６４２， １５９７， １５０４， １４８４， １４５６， １４１５， １３３６， １２９５， １１０２， ８８３， ８４８， ７２６， ６３９±４ｃｍ−１。
【実施例９】
【００７２】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド非晶質体
ガラス板上に均一に拡げた２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物５ｇを窒素気流下で１００℃のオーブンに２０分間置く。ＸＲＰＤパターンに反射は無い。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３２７５， ２９１９， ２８５４， １７６８， １６８５， １６２３， １５０８， １４４６， １２１９， １１５７， ９６５， ９２８， ８０９， ７５８， ７０８， ５４４， ４９６±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０７１， ２９３６， １６８７， １６４０， １５３０， １４７２， １４５２， １４１４， １３２２， １２８０， １１０１， ９６８， ８５２， ７１０， ６３９， ３８８±４ｃｍ−１。
【実施例１０】
【００７３】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド無水物形体Ｂ
ガラス板上に均一に拡げた２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド一水和物０．５ｇを窒素気流下で１３０℃のオーブンに５分間置く。
ＸＲＰＤ反射測定：５．４， １５．２， １６．５， １６．９， １９．３， ２０．９， ２６．２および２６．７±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３２９７， ３１３８， ２９２４， １７５２， １６８０， １６３３， １６３３， １６１８， １５０８， １５９４， １４４９， １２１５， １１９３， １１５８， ９６５， ９２６， ８０９， ７０９， ５５９， ４９７±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０７２， ２９２７， ２８７７， １６８４， １６４２， １５４５， １４７６， １４５２， １３１５， １２８４， １２４６， １１０２， ９６７， ８８７， ８５４， ７１１， ６３９±４ｃｍ−１。
【実施例１１】
【００７４】
２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミド二水和物
［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−オキソ酢酸（７．５ｋｇ， ２８ｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム ヘキサフルオロ−ホスフェート）、１０．３ｋｇ（２８ｍｏｌ）、トリエチルアミン ２．９ｋｇ（３．９ ｌ， ２８ｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（１００ ｌ）の撹拌混合物に６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（３．６ｋｇ， ２４ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、ついで８％ＮａＨＣＯ３溶液（８６ ｌ）を徐々に加えた。混合物を４時間撹拌し、沈殿した結晶を濾過、９０ ｌの水で２回洗浄した。湿生成物（１８．５ｋｇ， 標記化合物乾燥含有率３０％）をアセトン（１７０ ｌ）に溶解し１％ＮａＨＣＯ３（１２０ ｌ）とアセトン（４５ ｌ）の混合物に１０℃以下で徐々に加えた。混合物を１時間撹拌、水（４５ ｌ）で３回洗浄し、５０℃で乾燥して二水和物５．１ｋｇを得た。水分（カール−フィッシャー）：８．２％、融点：（１０６）−２２４−２２５℃。純度：９９．４８％（ＨＰＬＣ）。
ＸＲＰＤ反射測定：３．６， ７．２， １０．８， １２．５， １４．６， １５．３， １６．１， １７．４， １８．１， １９．０， １９．５， ２１．３， ２２．６， ２４．０， ２５．２， ２６．１および２８．３±０．２°２θ。
ＩＲスペクトル吸収帯測定：３４２６， ３３３５， ２９５０， １８７０， １７７６， １６６８， １６３３， １５９３， １５０９， １４４７， １２２１， １１９７， ９６８， ９３９， ８５２， ８１５， ７５４±４ｃｍ−１。
ラマンスペクトル吸収帯測定：３０６８， ２９５２， ２８５５， １７７２， １６６９， １６４１， １５０４， １４５８， １３３７， １３１３， １１６０， １１０５， ９６４， ８５０， ７０７， ６７６， ６３８， ２９９±４ｃｍ−１。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの
ａ） 粉末Ｘ線回折の特性反射がおよそ７．８、２２．０、２３．７、２７．０および２７．６±０．２°２θである；
ｂ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図１に一致する；
ｃ） ＦＴラマン特性吸収帯がおよそ３１０６、１６８０、１６４１、１４７０、１２７４および５０７±４ｃｍ−１である；
ｄ） ＦＴラマンスペクトルがほぼ図３に一致する
の１つまたはそれ以上を与えることを特徴とする結晶性無水物形体Ａ。
【請求項２】
請求項１で特徴付けられる結晶性無水物形体Ａを少なくとも５０％含むことを特徴とする固形の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド。
【請求項３】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの
ａ） 粉末Ｘ線回折の特性反射がおよそ５．４、１２．９、１６．９、および２１．０±０．２°２θである；
ｂ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図６に一致する；
ｃ） ＦＴラマン特性吸収帯がおよそ２８７７、１６８４、１６４２、１５７５、１４７６および８８７±４ｃｍ−１である；
ｄ） ＦＴラマンスペクトルがほぼ図８に一致する
の１つまたはそれ以上を与えることを特徴とする結晶性無水物形体Ｂ。
【請求項４】
請求項３で特徴付けられる結晶性無水物形体Ｂを少なくとも５０％含むことを特徴とする固形の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド。
【請求項５】
ｎが０．５、１、１．５、２に等しい２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド＊ｎＨ２Ｏの結晶性水和物。
【請求項６】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの
ａ） 粉末Ｘ線回折の特性反射がおよそ３．６、１４．７、１９．１、２５．２および２８．３±０．２°２θである；
ｂ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図１１に一致する；
ｃ） ＦＴラマン特性吸収帯がおよそ３０６８、１７７２、１６６９、１６４１および１３１３±４ｃｍ−１である；
ｄ） ＦＴラマンスペクトルがほぼ図１３に一致する
の１つまたはそれ以上を与えることを特徴とする結晶性二水和物。
【請求項７】
請求項６で特徴付けられる結晶性二水和物を少なくとも５０％含むことを特徴とする固形の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド。
【請求項８】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの
ａ） 粉末Ｘ線回折の特性反射がおよそ４．９、１５．１、１８．１、２６．８および３０．２±０．２°２θである；
ｂ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図１６と一致する；
ｃ） ＦＴラマン特性吸収帯がおよそ２８８７、１６４２、１４８４、１２９５および７２６±４ｃｍ−１である；
ｄ） ＦＴラマンスペクトルがほぼ図１８に一致する
の１つまたはそれ以上を与えることを特徴とする結晶性一水和物。
【請求項９】
請求項８で特徴付けられる結晶性一水和物を少なくとも５０％含むことを特徴とする固形の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド。
【請求項１０】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの
ａ） 典型的な‘ハロ’パターンのみで粉末Ｘ線回折反射を示さない；
ｂ） ＦＴラマン特性吸収帯がおよそ３０７１、１６８７、１６４０、１４１４、１２８０および８５２±４ｃｍ−１である；
ｄ） ＦＴラマンスペクトルがほぼ図２３に一致する
の１つまたはそれ以上を与えることを特徴とする非晶質体。
【請求項１１】
請求項１０で特徴付けられる非晶質体を少なくとも５０％含むことを特徴とする固形の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド。
【請求項１２】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの水および水混和性有機溶媒の混合溶液を蒸発または冷却することを特徴とする請求項１で特徴付けられる２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの結晶性無水物形体Ａの調製プロセス。
【請求項１３】
水混和性有機溶媒がアセトンであることを特徴とする請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの水混和性有機溶媒溶液に稀薄ＮａＨＣＯ３溶液を加えることを特徴とする請求項１に記載の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの結晶性無水物形体Ａの調製プロセス。
【請求項１５】
水混和性有機溶媒がアセトンであることを特徴とする請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの結晶性一水和物を１３０℃まで加熱しついで室温に冷却することを特徴とする請求項３に記載の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの結晶性無水物形体Ｂの調製プロセス。
【請求項１７】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの水混和性有機溶媒溶液を稀薄ＮａＨＣＯ３溶液に加えることを特徴とする請求項６に記載の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの結晶性二水和物の調製プロセス。
【請求項１８】
水混和性有機溶媒がアセトンであることを特徴とする請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
稀薄ＮａＨＣＯ３溶液が２５−３０％のアセトンを含むことを特徴とする請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２０】
還流している２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの５−１０％の水を含むアセトン溶液をまず温度４５から３５℃に冷却し、ついで大気温度に、最終的に５から０℃に冷却することを特徴とする請求項８に記載の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの結晶性一水和物の調製プロセス。
【請求項２１】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの二水和物を真空または乾燥窒素気流下およそ１００℃で乾燥することを特徴とする請求項１０に記載の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの非晶質体の調製プロセス。
【請求項２２】
活性成分として固形の
ａ） 請求項１に記載の無水物形体Ａ
ｂ） 請求項３に記載の無水物形体Ｂ
ｃ） 請求項６に記載の二水和物
ｄ） 請求項８に記載の一水和物
ｅ） 請求項１０に記載の非晶質体
またはその混合物を含む薬剤処方。
【請求項２３】
請求項１ないし１１の何れかに記載の結晶質体からなる医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１ないし１１の何れかに記載の結晶質体および／または非晶質体をそれを必要とする患者に投与することからなるＮＭＤＡ受容体調節を要する疾患の治療および／または予防法。
【請求項２５】
ＮＭＤＡ受容体がＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＮＭＤＡ受容体調節を要する疾患の治療および／または予防のための薬剤製造における請求項１ないし１１の何れかに記載の結晶質体および／または非晶質体の利用。
【請求項２７】
ＮＭＤＡ受容体がＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体であることを特徴とする請求項２６に記載の利用。
【請求項１】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの
ａ） 粉末Ｘ線回折の特性反射がおよそ７．８、２２．０、２３．７、２７．０および２７．６±０．２°２θである；
ｂ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図１に一致する；
ｃ） ＦＴラマン特性吸収帯がおよそ３１０６、１６８０、１６４１、１４７０、１２７４および５０７±４ｃｍ−１である；
ｄ） ＦＴラマンスペクトルがほぼ図３に一致する
の１つまたはそれ以上を与えることを特徴とする結晶性無水物形体Ａ。
【請求項２】
請求項１で特徴付けられる結晶性無水物形体Ａを少なくとも５０％含むことを特徴とする固形の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド。
【請求項３】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの
ａ） 粉末Ｘ線回折の特性反射がおよそ５．４、１２．９、１６．９、および２１．０±０．２°２θである；
ｂ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図６に一致する；
ｃ） ＦＴラマン特性吸収帯がおよそ２８７７、１６８４、１６４２、１５７５、１４７６および８８７±４ｃｍ−１である；
ｄ） ＦＴラマンスペクトルがほぼ図８に一致する
の１つまたはそれ以上を与えることを特徴とする結晶性無水物形体Ｂ。
【請求項４】
請求項３で特徴付けられる結晶性無水物形体Ｂを少なくとも５０％含むことを特徴とする固形の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド。
【請求項５】
ｎが０．５、１、１．５、２に等しい２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド＊ｎＨ２Ｏの結晶性水和物。
【請求項６】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの
ａ） 粉末Ｘ線回折の特性反射がおよそ３．６、１４．７、１９．１、２５．２および２８．３±０．２°２θである；
ｂ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図１１に一致する；
ｃ） ＦＴラマン特性吸収帯がおよそ３０６８、１７７２、１６６９、１６４１および１３１３±４ｃｍ−１である；
ｄ） ＦＴラマンスペクトルがほぼ図１３に一致する
の１つまたはそれ以上を与えることを特徴とする結晶性二水和物。
【請求項７】
請求項６で特徴付けられる結晶性二水和物を少なくとも５０％含むことを特徴とする固形の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド。
【請求項８】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの
ａ） 粉末Ｘ線回折の特性反射がおよそ４．９、１５．１、１８．１、２６．８および３０．２±０．２°２θである；
ｂ） 粉末Ｘ線回折パターンがほぼ図１６と一致する；
ｃ） ＦＴラマン特性吸収帯がおよそ２８８７、１６４２、１４８４、１２９５および７２６±４ｃｍ−１である；
ｄ） ＦＴラマンスペクトルがほぼ図１８に一致する
の１つまたはそれ以上を与えることを特徴とする結晶性一水和物。
【請求項９】
請求項８で特徴付けられる結晶性一水和物を少なくとも５０％含むことを特徴とする固形の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド。
【請求項１０】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの
ａ） 典型的な‘ハロ’パターンのみで粉末Ｘ線回折反射を示さない；
ｂ） ＦＴラマン特性吸収帯がおよそ３０７１、１６８７、１６４０、１４１４、１２８０および８５２±４ｃｍ−１である；
ｄ） ＦＴラマンスペクトルがほぼ図２３に一致する
の１つまたはそれ以上を与えることを特徴とする非晶質体。
【請求項１１】
請求項１０で特徴付けられる非晶質体を少なくとも５０％含むことを特徴とする固形の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミド。
【請求項１２】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの水および水混和性有機溶媒の混合溶液を蒸発または冷却することを特徴とする請求項１で特徴付けられる２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの結晶性無水物形体Ａの調製プロセス。
【請求項１３】
水混和性有機溶媒がアセトンであることを特徴とする請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの水混和性有機溶媒溶液に稀薄ＮａＨＣＯ３溶液を加えることを特徴とする請求項１に記載の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの結晶性無水物形体Ａの調製プロセス。
【請求項１５】
水混和性有機溶媒がアセトンであることを特徴とする請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの結晶性一水和物を１３０℃まで加熱しついで室温に冷却することを特徴とする請求項３に記載の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの結晶性無水物形体Ｂの調製プロセス。
【請求項１７】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの水混和性有機溶媒溶液を稀薄ＮａＨＣＯ３溶液に加えることを特徴とする請求項６に記載の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの結晶性二水和物の調製プロセス。
【請求項１８】
水混和性有機溶媒がアセトンであることを特徴とする請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
稀薄ＮａＨＣＯ３溶液が２５−３０％のアセトンを含むことを特徴とする請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２０】
還流している２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの５−１０％の水を含むアセトン溶液をまず温度４５から３５℃に冷却し、ついで大気温度に、最終的に５から０℃に冷却することを特徴とする請求項８に記載の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの結晶性一水和物の調製プロセス。
【請求項２１】
２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの二水和物を真空または乾燥窒素気流下およそ１００℃で乾燥することを特徴とする請求項１０に記載の２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル−アセトアミドの非晶質体の調製プロセス。
【請求項２２】
活性成分として固形の
ａ） 請求項１に記載の無水物形体Ａ
ｂ） 請求項３に記載の無水物形体Ｂ
ｃ） 請求項６に記載の二水和物
ｄ） 請求項８に記載の一水和物
ｅ） 請求項１０に記載の非晶質体
またはその混合物を含む薬剤処方。
【請求項２３】
請求項１ないし１１の何れかに記載の結晶質体からなる医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１ないし１１の何れかに記載の結晶質体および／または非晶質体をそれを必要とする患者に投与することからなるＮＭＤＡ受容体調節を要する疾患の治療および／または予防法。
【請求項２５】
ＮＭＤＡ受容体がＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＮＭＤＡ受容体調節を要する疾患の治療および／または予防のための薬剤製造における請求項１ないし１１の何れかに記載の結晶質体および／または非晶質体の利用。
【請求項２７】
ＮＭＤＡ受容体がＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体であることを特徴とする請求項２６に記載の利用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【公表番号】特表２０１２−５１９６８０（Ｐ２０１２−５１９６８０Ａ）
【公表日】平成２４年８月３０日（２０１２．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５２５３２（Ｐ２０１１−５５２５３２）
【出願日】平成２２年３月１日（２０１０．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２０１０／００００２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１００５１２
【国際公開日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【出願人】（５９１１８０３１４）リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ (33)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月３０日（２０１２．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１日（２０１０．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２０１０／００００２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１００５１２
【国際公開日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【出願人】（５９１１８０３１４）リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ (33)
【Ｆターム（参考）】
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