ステント及びその製造方法
【課題】基材の生体成分による劣化がなく且つ再狭窄を予防する薬剤を継続的に放出するステントを実現できるようにする。
【解決手段】ステントは、環状のステント本体１１と、ステント本体１１の表面に形成され且つ表面活性化処理されたダイヤモンド様薄膜１２と、ダイヤモンド様薄膜の表面に固定されたポリマー層１３を備えている。ポリマー層１３は、再狭窄防止効果を有する薬剤１４を含有し、薬剤１４はポリマー層１３から徐放される。
【解決手段】ステントは、環状のステント本体１１と、ステント本体１１の表面に形成され且つ表面活性化処理されたダイヤモンド様薄膜１２と、ダイヤモンド様薄膜の表面に固定されたポリマー層１３を備えている。ポリマー層１３は、再狭窄防止効果を有する薬剤１４を含有し、薬剤１４はポリマー層１３から徐放される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステント及びその製造方法に関し、特に薬剤徐放性のステント及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活習慣の欧米化に伴い、我が国においても虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）が急速に増加しつつある。虚血性心疾患は、主として、心表面を走行する太い冠動脈の動脈硬化症を基盤に、これに冠動脈血栓や冠れん縮が加わり惹起される。
【０００３】
血管狭窄症の治療方法として、血管内で小型バルーンを拡張させ治療する血管形成術（ＰＴＡ及びＰＴＣＡ等。）が低侵襲治療法として広く行われている。しかし、この治療法の場合、高い確率で繰り返し狭窄（再狭窄）が生じる。この再狭窄率を低減する手法として、ステントを留置する手技が近年普及している。
【０００４】
ステントは体内に留置して使用するため、生体成分に対する耐久性及び生体との適合性が要求される。ステント等の医療用材料に耐久性を付与する方法として、ダイヤモンド様薄膜（ＤＬＣ膜）を表面にコーティングする方法が知られている（例えば、特許文献１を参照。）ＤＬＣ膜は、非常に平滑で化学的に不活性な膜であるため、生体成分と反応しにくいという特徴を有している。従って、ステントの基材表面にＤＬＣ膜をコーティングすることにより耐久性が高く、生体適合性も優れたステントが得られる。
【０００５】
一方、ステント留置術においても、２０％〜３０％程度の頻度で再狭窄が発生することが報告されている。再狭窄が発生した場合には、再びＰＴＣＡを行う必要があり、再狭窄の予防法及び治療法の確立は世界的な緊急課題である。
【０００６】
再狭窄の予防方法として閉塞の発生を制限する薬剤によりステントの基材を被覆する試みがなされている。例えば、特許文献２には、薬剤を含有させたポリマー溶液をステントの表面に噴霧したり、ステントをポリマー溶液に浸漬したりすることによりコーティングする方法が開示されている。これにより、再狭窄を予防する薬剤が徐々に放出されるステントが実現できる。
【特許文献１】特開平１０−２４８９２３号公報
【特許文献２】特表２００５−５３１３３２号公報
【特許文献３】特表２００２−５１７２８５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、前記従来のステントには、コーティングしたポリマーが剥離してしまい、継続的な薬剤の放出が困難であるという問題点がある。ステントは使用時に大きな物理的変形を受けるため、基材表面へのポリマー溶液の噴霧等の方法により基材表面にポリマーを物理的にコーティングした場合には、クラックが発生しポリマーが簡単に剥離してしまう。
【０００８】
特に、基材の表面がＤＬＣ膜に覆われている場合には、ＤＬＣ膜の表面が不活性で平滑なため、ポリマーとＤＬＣ膜との物理的な相互作用が小さくなり、さらにポリマーが剥離しやすくなる。このため、ステントから再狭窄を予防する薬剤を継続的に放出することができず、再狭窄を効果的に予防することができない。
【０００９】
一方、リンカー分子を用いてＤＬＣ膜の表面に生体分子を化学的に固定する方法も知られているが（例えば、特許文献３を参照。）、この場合には生体分子を徐々に放出することは困難である。また、リンカー分子を用いる必要があり、生体分子の固定が煩雑であると共に、固定できる生体分子の種類も限られるという問題がある。
【００１０】
本発明は、前記従来の問題を解決し、基材の生体成分による劣化がなく且つ再狭窄を予防する薬剤を継続的に放出するステントを実現できるようにすることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記の目的を達成するため、本発明はステントをＤＬＣ膜の表面に導入された官能基を介して、薬剤を徐放するポリマーをＤＬＣ膜の表面に固定した構成とする。
【００１２】
具体的に本発明に係るステントは、環状のステント本体と、ステント本体の表面に形成され且つ表面活性化処理されたダイヤモンド様薄膜と、ダイヤモンド様薄膜の表面に固定され、再狭窄防止効果を有する薬剤を含有し且つ該薬剤を徐放するポリマーとを備えていることを特徴とする。
【００１３】
本発明のステントによれば、ステント本体の表面に形成され且つ表面活性化処理されたダイヤモンド様薄膜を備えているため、基材の劣化がほとんどないステントが実現できる。また、ポリマーを強固に固定することができるので、ステントの使用時にステントが大きく変形しても、薬剤を徐放するポリマーがステントの表面から剥離することがほとんどない。従って、ステントから継続的に薬剤が放出されるので、再狭窄が発生しにくいステントを実現できる。
【００１４】
本発明のステントにおいて、ダイヤモンド様薄膜は、膜厚が１０ｎｍ以上且つ３００ｎｍ以下であることが好ましい。このような構成とすることにより、ダイヤモンド様薄膜がステント本体から剥離することを防止することができ、長期の仕様に耐えるステントが実現できる。
【００１５】
本発明のステントは、ステント本体とダイヤモンド様薄膜との間に形成された中間層をさらに備え、中間層は、珪素及び炭素の少なくとも一方を主成分とするアモルファス膜であることが好ましい。このような構成とすることにより、ダイヤモンド様薄膜とステントとの間の密着性が向上し、基材の劣化を確実に防ぐことが可能となる。
【００１６】
この場合において、中間層の膜厚は５ｎｍ以上且つ１００ｎｍ以下であることが好ましい。
【００１７】
本発明のステントにおいてステント本体は、金属材料、セラミックス材料及び高分子材料のいずれか１つ又は少なくとも２つ以上からなる複合体であることが好ましい。
【００１８】
本発明のステントにおいて、ダイヤモンド様薄膜は表面に親水性の官能基が導入されていることが好ましい。このような構成とすることにより、ダイヤモンド様薄膜の表面における生体適合性を向上させることができる。
【００１９】
本発明のステントにおいて、ポリマーはダイヤモンド様薄膜の表面にイオン性相互作用により固定されていていることが好ましい。このような構成とすることにより、ダイヤモンド様薄膜の表面からポリマーが剥離することを確実に防止できる。
【００２０】
本発明のステントにおいて、ポリマーは生体適合性ポリマーであることが好ましい。
【００２１】
この場合において生体適合性ポリマーは、ポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネート、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンカーボネート、ポリアミド、フィブリン、リン脂質の重合体、疎水親水ミクロ相分離重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートの重合体又は共重合体、ビニルピロリドンの重合体又は共重合体、フッ素含有モノマーの重合体又は共重合体、Ｓｉ含有モノマーの重合体又は共重合体及びビニルエーテルの重合体又は共重合体からなる群から選択された少なくとも１つのポリマー又はポリマーのエステル化物であることが好ましい。
【００２２】
本発明のステントにおいて、ポリマーは生分解性ポリマーであることが好ましい。
【００２３】
この場合において、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリエチレンサクシネート、及びポリ−β−ヒドロキシアルカノエートからなる群から選択された少なくとも１つのポリマーである。
【００２４】
この場合において、生分解性ポリマーは可塑剤を含んでいることが好ましい。このような構成とすることにより、生分解性ポリマーの生体内における分解を促進し、薬剤の放出効率を向上させることができる。
【００２５】
本発明のステントにおいて、薬剤は、抗血小板剤、抗凝固剤、アンチフィブリン、アンチトロンビン、抗増殖剤、抗ガン剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制剤、アルファインターフェロン及び遺伝子工学を用いて改変した上皮細胞からなる群から選択された少なくとも１つの薬剤であることが好ましい。
【００２６】
本発明に係るステントの製造方法は、ステント本体の表面にダイヤモンド様薄膜を形成するダイヤモンド様薄膜形成工程と、ダイヤモンド様薄膜の表面に反応性の部位を生起させる活性化工程と、活性化工程の後にダイヤモンド様薄膜の表面に再狭窄防止効果を有する薬剤を含有するポリマーを固定するポリマー層形成工程とを備えていることを特徴とする。
【００２７】
本発明のステントの製造方法によれば、ダイヤモンド様薄膜の表面に反応性の部位を生起させる活性化工程を備えているため、ステント本体の劣化を防止すると共に、薬剤を含有するポリマーをダイヤモンド様薄膜の表面に強固に固定することができる。従って、ステントの使用時にステントが大きく変形した場合においても、ポリマーが剥離することを防ぐことができる。その結果、基材の劣化が少なく且つ継続的に薬剤を放出するステントを実現できる。
【００２８】
本発明のステントの製造方法は、ダイヤモンド様薄膜形成工程よりも前に、珪素及び炭素を主成分とするアモルファス膜をステント本体の表面に形成する中間層形成工程をさらに備えていることが好ましい。このような構成とすることにより、ダイヤモンド様薄膜とステント本体との密着性を向上させることができる。
【００２９】
本発明のステントの製造方法において、活性化工程はダイヤモンド様薄膜の表面にプラズマを照射するプラズマ照射工程であることが好ましい。この場合においてプラズマは、アルゴン、キセノン、ネオン、ヘリウム、クリプトン、窒素、酸素、アンモニア、水素、水蒸気、鎖式又は環式の炭化水素、酸素を含む有機化合物及び窒素を含む有機化合物からなる群から選択された１つの気体又は２つ以上からなる混合気体のプラズマであることが好ましい。このような構成とすることにより、ダイヤモンド様薄膜の表面に官能基を確実に導入することができる。
【００３０】
本発明のステントの製造方法は、活性化工程とコーティング工程との間に、反応性の部位と酸素を含む分子とを反応させることにより、ダイヤモンド様薄膜の表面に水酸基を導入する表面処理工程をさらに備えていることが好ましい。
【００３１】
本発明のステントの製造方法において、ポリマーは生体適合性ポリマー又は生分解性ポリマーであることが好ましい。
【発明の効果】
【００３２】
本発明に係るステントによれば、基材の生体成分による劣化がなく且つ再狭窄を予防する薬剤を継続的に放出するステントを実現できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明の一実施形態に係るステントについて図面を参照して説明する。図１（ａ）及び（ｂ）は一実施形態に係るステントであり、（ａ）はステントの概略の形状を示し、（ｂ）は（ａ）のＩｂ−Ｉｂ線における断面の構成を示している。
【００３４】
図１（ａ）及び（ｂ）に示すように本実施形態のステント１０は、金属等からなるステント本体１１の表面にダイヤモンド様薄膜（ＤＬＣ膜）１２が形成されている。ＤＬＣ膜１２の表面は活性化処理されている。活性化は、後で述べるようにプラズマ照射、紫外光（ＵＶ）照射及びオゾン処理等によって行う。
【００３５】
表面が活性化処理されたＤＬＣ膜１２の表面にはポリマー層１３がコーティングされている。ＤＬＣ膜１２の表面が活性化処理されているため、ポリマー層１３はＤＬＣ膜１２の表面に強固に固定されている。ポリマー層１３は、再狭窄を防止するための薬剤１４を含んでおり、薬剤１４は、ポリマー層１３から徐々に放出される。これにより、長期にわたり継続的に薬剤を放出するステントが実現できる。
【００３６】
以下に、ステントの各構成要素についてさらに詳細に説明する。
【００３７】
−ステント本体−
ステント本体１１には、特に制限はなく一般的な既知のものを用いることができる。例えば、ステンレス鋼、ニッケルチタン（Ｎｉ−Ｔｉ）系合金、銅アルミニウムマンガン（Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ）系合金、タンタリウム、コバルトクロム（Ｃｏ−Ｃｒ）系合金、イリジウム、イリジウムオキサイド又はニオブ等からなる金属チューブをステントデザインにレーザを用いてカットし、電解研磨したものを用いることができる。また、金属チューブをエッチングする方法、平板金属をレーザカットしてから丸めて溶接する方法又は金属ワイヤーを編みこむ方法等を用いて形成してもよい。
【００３８】
また、ステント本体１１は金属材料に限定されず、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリイミド、ポリアミドイミド若しくはポリエーテルエーテルケトン等の高分子材料又はセラミックス若しくはヒドロキシアパタイト等の無機材料を用いて形成してもよい。高分子材料又は無機材料をステントに加工する方法は、本発明の効果に影響を及ぼすものではなく、各材料に適した加工方法を任意に選択することができる。
【００３９】
−ダイヤモンド様薄膜の形成−
ダイヤモンド様薄膜（ＤＬＣ膜）１２は、ダイヤモンドに類似したカーボンからなる薄膜であり、非常に緻密で且つ強固な膜であるため、生体成分がＤＬＣ膜１２を浸透することがない。このため、ステント本体１１の表面をＤＬＣ膜１２により覆うことにより、生体成分によるステント本体１１の劣化を防止することができる。
【００４０】
また、ステント本体１１の材料表面には、ミクロスケール又はナノスケールの凹凸が存在している。これらの凹凸は、生体成分が付着する際の起点となり、ステント本体１１への生体成分の付着は血栓等の原因となる。しかし、ステント本体１１をＤＬＣ膜１２により覆うことにより凹凸を平滑化することができる。平滑で且つ不活性なＤＬＣ膜１２により覆われたステント本体１１は、生体成分との相互作用が小さくなり、生体成分がステントの表面に付着することを低減できる。
【００４１】
本実施形態においてＤＬＣ膜１２は、スパッタ法、ＤＣマグネトロンスパッタ法、ＲＦマグネトロンスパッタ法、化学気相堆積法（ＣＶＤ法）、プラズマＣＶＤ法、プラズマイオン注入法、重畳型ＲＦプラズマイオン注入法、イオンプレーティング法、アークイオンプレーティング法、イオンビーム蒸着法又はレーザーアブレーション法等の公知の方法によりステント本体１１の表面に形成することができる。
【００４２】
ＤＬＣ膜１２の膜厚は、生体成分によるステント本体１１の劣化を防止するという観点からは厚い方が好ましい。しかし、ステントは使用時に大きな変形が加えられる器具であるため、ＤＬＣ膜１２の膜厚をあまりに厚くすると、変形の際にクラックが発生し、ＤＬＣ膜が剥離するという問題がある。従って、ＤＬＣ膜１２の膜厚は１０ｎｍ以上且つ３００ｎｍ以下とすればよく、好ましくは２０ｎｍ以上且つ８０ｎｍ以下とする。
【００４３】
また、ＤＬＣ膜はステント本体１１の表面に直接形成することができるが、ステント本体１１とＤＬＣ膜１２とをより強固に密着させるために、ステント本体１１とＤＬＣ膜１２との間に中間層を設けてもよい。
【００４４】
中間層は、ステント本体１１の材質に応じて種々のものを用いることができるが、珪素（Ｓｉ）と炭素（Ｃ）、チタン（Ｔｉ）と炭素（Ｃ）又はクロム（Ｃｒ）と炭素（Ｃ）からなるアモルファス膜等の公知のものを用いることができる。
【００４５】
中間層は、ステント本体１１の表面に均一に形成する必要があるため、ある程度の膜厚が必要である。しかし、膜厚があまりに厚くなると成膜時間が長くなり生産性が低下する。従って、中間層の膜厚は５ｎｍ以上且つ１００ｎｍ以下とすればよく、好ましくは１０ｎｍ以上且つ４０ｎｍ以下とする。
【００４６】
中間層は、公知の方法を用いて形成することができ、例えば、スパッタ法、ＣＶＤ法、プラズマＣＶＤ法、溶射法、イオンプレーティング法又はアークイオンプレーティング法等を用いればよい。
【００４７】
−ダイヤモンド様薄膜の活性化−
ＤＬＣ膜１２の表面は、先に述べたように平滑で且つ不活性であるため、ＤＬＣ膜１２の表面にポリマーを直接コーティングしても、ポリマーはすぐに剥離してしまう。
【００４８】
一方、ＤＬＣ膜１２の表面にプラズマ等を照射することにより、表面のダイヤモンド（炭素−炭素）結合の一部を開裂させることができる。これにより、ＤＬＣ膜１２の表面にフリーラジカル又はイオン種を生起させることができる。フリーラジカル又はイオン種を用いることにより、ＤＬＣ膜１２の表面にカルボキシル基又は水酸基等の反応しやすい官能基を容易に導入することができ、さらに他の官能基に置換することも可能である。
【００４９】
ＤＬＣ膜１２の表面に官能基を導入して活性化することにより、種々のポリマーをＤＬＣ膜１２の表面に強固にコーティングすることが可能となる。
【００５０】
ＤＬＣ膜１２の炭素−炭素結合の開裂は、例えばアルゴン（Ａｒ）、ネオン（Ｎｅ）、ヘリウム（Ｈｅ）、クリプトン（Ｃｒ）、キセノン（Ｘｅ）、窒素ガス（Ｎ２）、酸素ガス（Ｏ２）、アンモニアガス（ＮＨ４）、水素ガス（Ｈ２）又は水蒸気（Ｈ２Ｏ）等のガスにより発生させたプラズマにＤＬＣ膜を曝すことにより行えばよい。ガスは、単独で用いても混合ガスとして用いてもよい。また、紫外光又はオゾン雰囲気における紫外光照射等によって炭素−炭素結合を開裂させてもよい。
【００５１】
開裂された炭素−炭素結合は、水と容易に反応するため、ＤＬＣ膜１２の表面に水酸基又はカルボキシル基等を容易に導入することができる。また、一旦導入した水酸基又はカルボキシル基等を他の官能基に変換することも容易である。例えば、ＤＬＣ膜１２の表面に導入された水酸基は、３−アミノプロピルトリメトキシシラン等の官能性アルコキシシラン誘導体、２−メルカプト酢酸等の官能性カルボン酸誘導体、ジイソシアネート誘導体、２−メタクリロイルオキシエチルイソシアネート、２−アクリロイルオキシエチルイソシアネート、Ｎ−メタクリロイルスクシンイミド、又はＮ−アクリロイルスクシンイミド等と反応させることにより、アミノ基、カルボキシル基、イソシアネート基又はビニル基に容易に変換することができる。
【００５２】
ＤＬＣ膜１２の表面に水酸基又はカルボキシル基を導入すれば、ＤＬＣ膜１２の表面の親水性が向上する。これにより、ＤＬＣ膜１２自体の生体適合性を向上させることができ好ましい。この場合において、さらに官能基の置換を行っても一部の水酸基又はカルボキシル基は置換されずに残存するため、ＤＬＣ膜１２自体の生体適合性が向上するという効果は維持される。
【００５３】
プラズマ源となるガスに鎖式又は環式の炭化水素、酸素を含む有機化合物及び窒素を含む有機化合物を用いれば、炭素−炭素結合が開裂すると共にプラズマ中のイオン種と反応するため、ガス種に応じた官能基をＤＬＣ膜１２の表面に直接導入することが可能である。
【００５４】
ＤＬＣ膜１２の表面に導入する官能基の種類は、ＤＬＣ膜１２の表面に固定するポリマー層１３に用いるポリマーの種類に応じて適宜選択すればよい。例えば、ＤＬＣ膜１２の表面に導入する官能基をカルボキシル基、アミノ基又はリン酸基等のイオン性の官能基とすれば、ポリマー中のイオン性の官能基を用いてＤＬＣ膜１２の表面にポリマーをイオン性相互作用（イオン結合）により固定することができる。
【００５５】
また、疎水性の官能基を導入することにより、ポリマーとの物理的な相互作用を高め、ポリマーを物理的に固定してもよい。
【００５６】
さらに、例えば、ポリマーがイソシアネート基又はトリメトキシシラン若しくはトリエトキシシラン等のトリアルキルオキシシラン基等の官能基を分子中に含む場合には、ＤＬＣ膜１２の表面に導入する官能基をアミノ基とすれば共有結合させることも可能である。また２官能性試薬を用いてＤＬＣ膜１２の表面に導入された官能基とポリマー中の官能基とを結合してもよく、この場合には２官能性試薬の種類に応じてＤＬＣ膜１２の表面に導入する官能基の種類を選択する。
【００５７】
−ポリマー層−
ポリマー層１３は、ＤＬＣ膜１２の表面にポリマーを固定することにより形成する。ＤＬＣ膜１２の表面に固定するポリマーは、活性化したＤＬＣ膜１２の表面に固定できること及び薬剤をその中に含有し且つ薬剤を一定速度で放出する能力があるものが好ましい。さらに、血小板が付着し難く且つ組織に対しても刺激性を示さないポリマーが好ましい。
【００５８】
例えば、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリＤＬ乳酸（ＤＬ−ＰＬＡ）、ポリＬ乳酸（Ｌ−ＰＬＡ）、ラクチド、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−リジン等のポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリエチレンサクシネート又はポリ−β−ヒドロキシアルカノエート等の生分解性のポリマーを用いることができる。また、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体等の末端には極性官能基が導入されていてもよい。
【００５９】
また、これに限らず、生体内で酵素的又は非酵素的に分解され、分解産物が毒性を示さず、薬物の放出が可能なものであれば、いずれの生分解性ポリマーも利用可能である。
【００６０】
さらに、生体による分解を促進し、薬剤の放出が効率よく行うために可塑剤が添加されていてもよい。可塑剤は、例えば酒石酸、リンゴ酸若しくはクエン酸のエステル系の可塑剤又は他の生体に対する安全性が確認された可塑剤を用いればよい。
【００６１】
また、生体適合性を有する非分解性のポリマーを用いることも可能である。例えば、パリレン、パリラスト、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、シリコン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリブチルメチルアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリエチレンカーボネート若しくはポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート、セグメント化ポリウレタン等のポリウレタン又はポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコンとのブレンド若しくはブロック共重合体等の合成ポリマーを用いることが可能である。また、フィブリン等の天然のポリマーを用いてもよい。
【００６２】
なお、ポリマーのＤＬＣ膜への固定を行うために必要に応じて官能基の導入等を行ってもよい。
【００６３】
−薬剤−
ポリマー材料中に含有させる薬剤は、再狭窄の防止効果のある薬剤であればどのようなものであってもよい。例えば抗血小板剤、抗凝固剤、アンチフィブリン、アンチトロンビン、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗ガン剤、免疫抑制剤、抗生物質及び抗炎症剤等を用いることができる。以下に、具体的に薬剤の例を挙げるが、これは例示的に示されたものであり、本発明を限定するものではない。
【００６４】
抗血小板剤、抗凝固剤、アンチフィブリン及びアンチトロンビンとしては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、塩酸サルボクレラート、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン同族体、デキストラン、Ｄ−フェ−プロ−アルグ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ディピリダモール、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容抗体、ビトロネクチン受容体拮抗物質及びトロンビン防止剤等が挙げられる。
【００６５】
血栓溶解剤としては、組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ等が挙げられる。
【００６６】
抗増殖剤としては、アンギオペプチン、カプトプリル、シラザプリル及びリシノプリル等のアンギオテンシン変換酵素抑制剤、カルシウム溝阻止抗体、コルチシン、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）拮抗薬、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヘスタミン拮抗薬、ロバスタティン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制剤）、メトトレキサート、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ抑制剤、プロスタグランジン抑制剤、セラミン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、セロトニン阻止抗体、ステロイド、チオプロテーゼ抑制剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、酸化窒素、オールトランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸並びに９−シスレチノイン酸（レチノインド）等が挙げられる。
【００６７】
また、ナイトロジェン・マスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド及びその類似体、メルファラン及びクロラムブシル等を含む）、エチレンイミン、メチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ等を含む）、スルホン酸アルキル類−ブスルファン複合物、ニトロソ尿素類（カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ＢＣＮＵ類似体及びストレプトゾシン等を含む）及びトラゼン（trazenes）−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）複合物等の抗増殖抗有糸分裂アルキル化薬も用いることができる。
【００６８】
ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フルクスウリジン及びシタラビン等）、プリン類似体（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン等）及びその他の抑制因子でもよい。白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトーテン、アミノグルテチミド又はホルモン類（エストロゲン等を含む）等の抗増殖有糸分裂代謝拮抗物質でもよい。Ｌ−アスパラギンを全身系的に代謝し、自己的にアスパラギンを合成する機能をもたない各種細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ等の酵素も用いることができる。
【００６９】
抗ガン剤としてはタキソール、タキソテール、トポテシン等のアルカロイド類、アドレアシン、ブレオなど抗生物質類、５−ＦＵ等の代謝拮抗物質及びビンカアルカロイド類（ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）等の天然産物が挙げられる。
【００７０】
免疫抑制剤としては、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチル等が挙げられる。抗生物質としては、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトザントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン等が挙げられる。
【００７１】
抗炎症剤としては、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブ、抗遊走薬（antimigratory）、抗分泌薬（ブレベルジン）、副腎皮質ステロイド（コルチソル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、及びデキサメタゾン）、非ステロイド系薬（サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン、パラアミノフェノール誘導体、すなわち、アセトミノフェン）、インドール酢酸及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク及びエトダラック等）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラク等）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及びその誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン及びオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン並びに金化合物（オーラノフィン、金チオグルコース及び金チオリンゴ酸ナトリウム）等が挙げられる。
【００７２】
他に、アルファインターフェロン、血管形成剤、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、アンギオテンシン受容体遮断薬、酸化窒素供与体、アンチセンスオリゴヌクレオチド類及びこれらの組み合わせ物、細胞周期抑制因子、ｍＴＯＲ抑制因子、増殖因子信号伝達キナーゼ抑制因子、レテノイド（retenoid）、サイクリン／ＣＤＫ抑制因子、ＨＭＧ補酵素レダクターゼ抑制因子（スタチン類）並びにプロテアーゼ抑制因子等を用いることもできる。
【００７３】
また、これらの薬剤は単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。さらに、薬剤そのものではなく、遺伝子工学により種々の薬剤を分泌するように遺伝子を改変した上皮細胞を用いてもよい。
【００７４】
再狭窄防止効果を有する薬剤は、既知の方法によりポリマーに保持させればよい。例えば、ゲル状のポリマーと所定の濃度の薬剤とを混合することにより、ポリマーに保持させればよい。この場合、物理的な相互作用又はイオン性相互作用等によって薬剤はポリマーに保持される。また、ポリマーの種類によってはポリマーの３次元構造に包摂されるようにしてもよい。ポリマーと薬剤とを混合した溶液等を用いて、ポリマーのＤＬＣ膜への固定を行えば、ポリマーによる薬剤の保持とポリマーのＤＬＣ膜への固定とを同時に行うことができる。
【００７５】
−ポリマーの固定−
ＤＬＣ膜１２の表面へのポリマーの固定は、ＤＬＣ膜１２を活性化したステント本体１１をポリマー溶液に浸漬する方法又はポリマー溶液をＤＬＣ膜１２を活性化したステント本体１１に噴霧若しくは滴下する方法等により行えばよい。特に、浸漬の場合には内表面がポリマー溶液と接触しやすく、ポリマーをステントに効率よく固定できるという効果がある。
【００７６】
ディッピング又は噴霧等に用いるポリマー溶液の溶媒は、ポリマーの溶解性を有する任意の溶媒を選択することができる。溶媒の揮発性等を調整するために２つ以上の溶媒を用いた混合溶媒としてもよい。また、ポリマーは溶媒に溶解している必要はなく、懸濁液、分散液等の状態であってもよい。さらに、液状のポリマーの場合には溶媒を用いず直接用いることも可能である。また、ポリマーを溶融状態にして用いてもよい。
【００７７】
ポリマー溶液の濃度は特に制限されず、ポリマー層１３の表面特性、必要とする薬剤の保持量及び保持させた薬剤の放出挙動等を勘案して濃度を決定すればよい。
【００７８】
最終的なポリマー層１３の厚さは、ステント表面におけるポリマー層１３の膜厚の均一性という観点からは厚い方がよいが、あまりに厚いとステント使用時にクラックが発生する原因となるため、０．１μｍ以上且つ２００μｍ以下とし、好ましくは１μｍ以上１００μｍ以下とする。
【００７９】
また、ポリマー層１３は複数の層から構成されていてもよい。この場合、一部の層だけが薬剤を含んでいてもよい。また、各層においてポリマーの種類を変えてもよい。例えば、ＤＬＣ膜と接するアンダーコート層には、ＤＬＣ膜との密着性のよいポリマーを用い、血液と触れるトップコート層のポリマーには、シリコン樹脂等の生体適合性材料又はポリ乳酸等の生分解性ポリマーを用いればよい。また、ヘパリン等の抗血栓材を含有するポリマーを用いてもよい。この場合、トップコート層のポリマーは、色相及び光沢等の美的な効果を考慮してもよい。
【００８０】
（一実施例）
以下に、本発明に係るステントについて実施例を用いてさらに詳細に説明する。本実施例においてステント本体１１には、長さが１９ｍｍ、径が１．５ｍｍ、セルの厚みが７５μｍのＣｏ−Ｃｒ合金製のステントを用いた。
【００８１】
図２は、本実施例において用いたイオン化蒸着装置を模式的に示したものであり、真空チャンバーの内部に設けられた直流アーク放電プラズマ発生器２１に、イオン源であるＡｒ並びにベンゼン（Ｃ６Ｈ６）ガスを導入することにより発生させたプラズマを、負電圧にバイアスしたターゲット２２に衝突させることによりターゲット２２の上にＤＬＣ膜を固体化して成膜する通常のイオン化蒸着装置である。
【００８２】
ステント本体１１を図２に示すイオン化蒸着装置のチャンバ内にセットし、チャンバーにアルゴンガス（Ａｒ）を圧力が１０−１Ｐａ〜１０−３Ｐａ（１０−３Ｔｏｒｒ〜１０−５Ｔｏｒｒ）となるように導入した後、放電を行うことによりＡｒイオン発生させ、発生したＡｒイオンをステント本体の表面に衝突させるボンバードクリーニングを約３０分間行った。
【００８３】
続いて、チャンバにテトラメチルシラン（Ｓｉ（ＣＨ３）４）を３分間導入し、珪素（Ｓｉ）及び炭素（Ｃ）を主成分とするアモルファス状で膜厚が２０ｎｍの中間層を形成する。
【００８４】
中間層を形成した後、Ｃ６Ｈ６ガスをチャンバーに導入し、ガス圧を１０−１Ｐａとする。Ｃ６Ｈ６を３０ｍｌ／ｍｉｎの速度で連続的に導入しながら放電を行うことによりＣ６Ｈ６をイオン化し、イオン化蒸着を約２分間行、厚さ３０ｎｍのＤＬＣ膜１２をステント本体１１の表面に形成した。
【００８５】
ＤＬＣ膜１２を形成する際の基板電圧は１．５ｋＶ、基板電流は５０ｍＡ、フィラメント電圧は１４Ｖ、フィラメント電流は３０Ａ、アノード電圧は５０Ｖ、アノード電流は０．６Ａ、リフレクタ電圧は５０Ｖ、リフレクタ電流は６ｍＡとした。また、形成時におけるステント本体１１の温度は約１６０℃であった。
【００８６】
なお、中間層はステント本体１１とＤＬＣ膜１２との密着性を向上させるために設けており、ステント本体１１とＤＬＣ膜１２との密着性を十分に確保できる場合には省略してもよい。
【００８７】
また、本実施例においては炭素源としてＣ６Ｈ６の単独ガスを用いたが、他の炭化水素原料、あるいはＣ６Ｈ６を含む炭化水素原料とＣＦ４等のフロンガスとの混合ガスを用いて、フッ素を含むＤＬＣ膜１２をステント本体１１の表面に形成してもよい。
【００８８】
次に、ステント本体１１の表面に形成したＤＬＣ膜１２にプラズマを照射することによりＤＬＣ膜１２の表面に官能基を導入した。図３は本実施例において使用したプラズマ照射装置を模式的に示している。
【００８９】
図３に示すようにプラズマ照射装置は、一般的なプラズマ照射装置であり、真空ポンプ３２が接続されガス置換が可能なチャンバー３１の底面及び胴部に電極３３及び電極３４が設けられている。電極３３及び電極３４に、マッチングネットワーク３６を通して高周波電源３５から高周波を印加することによりチャンバー３１の内部にプラズマを発生させる。
【００９０】
まず、ＤＬＣ膜１２を形成したステント本体１１をプラズマ照射装置のチャンバー３１の内部にセットし、アセチレンを流してチャンバー３１の内圧を１３３Ｐａとした。続いて、高周波電源３５（アドテックプラズマテクノロジー製、ＡＸ−３００型；周波数１３．５６ＭＨｚ）を用いて５０Ｗの高周波を電極３３及び３４に印加して、チャンバー３１の内部にプラズマを発生させた。ＤＬＣ膜を形成したステントにプラズマを約３０秒間照射することによりＤＬＣ膜１２の表面に官能基を発生させた。
【００９１】
また、本実施例において、Ａｒ又は酸素ガスを用いて、ＤＬＣ膜の表面にラジカルを発生させ活性化させることも可能である。
【００９２】
次に、薬剤１４を含有するポリマーを官能基を導入したＤＬＣ膜１２の表面に固定し、ポリマー層１３を形成した。ポリマーにはＤＬ−ポリ乳酸を用い、薬剤１４にはラパマイシンを用いた。プラズマ処理後、直ちにステントを１２０ｒｐｍの速度で回転させながら、その表面にポリマー及び薬剤を含む液を０．０２ｍｌ／分の速度で８分間にわたりまんべんなく噴霧した。固定には１．５重量％のＤＬ−ポリ乳酸、０．５重量％のラパマイシン及び９８重量％のクロロホルムにより調製した溶液を用いた。噴霧終了後、ステントを窒素気流で１０分間乾燥し、さらに室温で１昼夜減圧乾燥した。
【００９３】
乾燥終了後、ステントの重量を測定し、ポリマーの固定量が０．５４ｍｇであることを確認した。このステントを倍率４００倍の実態顕微鏡で観察したが、ポリマー層１３はステント表面に均一にコーティングされており且つクラック及び剥離等の欠陥も観察されなかった。次にステントをバルーンカテーテルに装着し、バルーンを加圧して、ステントの直径を３．０ｍｍまで拡張した。この時のステントの最大歪率は最大箇所で４０％であった。拡張後、カテーテルを抜き取り、ポリマー層１３を観察したが、ポリマー層１３にはクラックはなく、またステント本体１１からのポリマー層１３の剥離も観察されなかった。
【００９４】
以上のように、本実施例のステントは動脈内膜肥厚を抑制し得る薬剤を含むポリマーがＤＬＣ膜に覆われたステントの表面に共有結合により強固に固定されている。従って、ステントが大きく変形した場合にも、ポリマー層にクラックが生じたり、ステントの表面から剥離することがない。その結果、継続的に薬剤を徐放することができ且つ基材の劣化がほとんどないステントを実現できる。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明に係るステント及びその製造方法は、基材の生体成分による劣化がなく且つ再狭窄を予防する薬剤を継続的に放出するステントを実現でき、特に薬剤徐放性のステント及びその製造方法等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】（ａ）及び（ｂ）は本発明の一実施形態に係るステントを示し、（ａ）は全体を示す斜視図であり、（ｂ）は（ａ）のＩｂ−Ｉｂ線における断面図である。
【図２】本発明の一実施例に係るステントの製造に用いたイオン化蒸着装置を示す概略図である。
【図３】本発明の一実施例に係るステントの製造に用いたプラズマ照射装置を示す概略図である。
【符号の説明】
【００９７】
１０ ステント
１１ ステント本体
１２ ダイヤモンド様薄膜
１３ ポリマー層
１４ 薬剤
２１ プラズマ発生器
２２ 材料
３１ チャンバ
３２ 真空ポンプ
３３ 電極
３４ 電極
３５ 高周波電源
３６ マッチングネットワーク
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステント及びその製造方法に関し、特に薬剤徐放性のステント及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活習慣の欧米化に伴い、我が国においても虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）が急速に増加しつつある。虚血性心疾患は、主として、心表面を走行する太い冠動脈の動脈硬化症を基盤に、これに冠動脈血栓や冠れん縮が加わり惹起される。
【０００３】
血管狭窄症の治療方法として、血管内で小型バルーンを拡張させ治療する血管形成術（ＰＴＡ及びＰＴＣＡ等。）が低侵襲治療法として広く行われている。しかし、この治療法の場合、高い確率で繰り返し狭窄（再狭窄）が生じる。この再狭窄率を低減する手法として、ステントを留置する手技が近年普及している。
【０００４】
ステントは体内に留置して使用するため、生体成分に対する耐久性及び生体との適合性が要求される。ステント等の医療用材料に耐久性を付与する方法として、ダイヤモンド様薄膜（ＤＬＣ膜）を表面にコーティングする方法が知られている（例えば、特許文献１を参照。）ＤＬＣ膜は、非常に平滑で化学的に不活性な膜であるため、生体成分と反応しにくいという特徴を有している。従って、ステントの基材表面にＤＬＣ膜をコーティングすることにより耐久性が高く、生体適合性も優れたステントが得られる。
【０００５】
一方、ステント留置術においても、２０％〜３０％程度の頻度で再狭窄が発生することが報告されている。再狭窄が発生した場合には、再びＰＴＣＡを行う必要があり、再狭窄の予防法及び治療法の確立は世界的な緊急課題である。
【０００６】
再狭窄の予防方法として閉塞の発生を制限する薬剤によりステントの基材を被覆する試みがなされている。例えば、特許文献２には、薬剤を含有させたポリマー溶液をステントの表面に噴霧したり、ステントをポリマー溶液に浸漬したりすることによりコーティングする方法が開示されている。これにより、再狭窄を予防する薬剤が徐々に放出されるステントが実現できる。
【特許文献１】特開平１０−２４８９２３号公報
【特許文献２】特表２００５−５３１３３２号公報
【特許文献３】特表２００２−５１７２８５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、前記従来のステントには、コーティングしたポリマーが剥離してしまい、継続的な薬剤の放出が困難であるという問題点がある。ステントは使用時に大きな物理的変形を受けるため、基材表面へのポリマー溶液の噴霧等の方法により基材表面にポリマーを物理的にコーティングした場合には、クラックが発生しポリマーが簡単に剥離してしまう。
【０００８】
特に、基材の表面がＤＬＣ膜に覆われている場合には、ＤＬＣ膜の表面が不活性で平滑なため、ポリマーとＤＬＣ膜との物理的な相互作用が小さくなり、さらにポリマーが剥離しやすくなる。このため、ステントから再狭窄を予防する薬剤を継続的に放出することができず、再狭窄を効果的に予防することができない。
【０００９】
一方、リンカー分子を用いてＤＬＣ膜の表面に生体分子を化学的に固定する方法も知られているが（例えば、特許文献３を参照。）、この場合には生体分子を徐々に放出することは困難である。また、リンカー分子を用いる必要があり、生体分子の固定が煩雑であると共に、固定できる生体分子の種類も限られるという問題がある。
【００１０】
本発明は、前記従来の問題を解決し、基材の生体成分による劣化がなく且つ再狭窄を予防する薬剤を継続的に放出するステントを実現できるようにすることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記の目的を達成するため、本発明はステントをＤＬＣ膜の表面に導入された官能基を介して、薬剤を徐放するポリマーをＤＬＣ膜の表面に固定した構成とする。
【００１２】
具体的に本発明に係るステントは、環状のステント本体と、ステント本体の表面に形成され且つ表面活性化処理されたダイヤモンド様薄膜と、ダイヤモンド様薄膜の表面に固定され、再狭窄防止効果を有する薬剤を含有し且つ該薬剤を徐放するポリマーとを備えていることを特徴とする。
【００１３】
本発明のステントによれば、ステント本体の表面に形成され且つ表面活性化処理されたダイヤモンド様薄膜を備えているため、基材の劣化がほとんどないステントが実現できる。また、ポリマーを強固に固定することができるので、ステントの使用時にステントが大きく変形しても、薬剤を徐放するポリマーがステントの表面から剥離することがほとんどない。従って、ステントから継続的に薬剤が放出されるので、再狭窄が発生しにくいステントを実現できる。
【００１４】
本発明のステントにおいて、ダイヤモンド様薄膜は、膜厚が１０ｎｍ以上且つ３００ｎｍ以下であることが好ましい。このような構成とすることにより、ダイヤモンド様薄膜がステント本体から剥離することを防止することができ、長期の仕様に耐えるステントが実現できる。
【００１５】
本発明のステントは、ステント本体とダイヤモンド様薄膜との間に形成された中間層をさらに備え、中間層は、珪素及び炭素の少なくとも一方を主成分とするアモルファス膜であることが好ましい。このような構成とすることにより、ダイヤモンド様薄膜とステントとの間の密着性が向上し、基材の劣化を確実に防ぐことが可能となる。
【００１６】
この場合において、中間層の膜厚は５ｎｍ以上且つ１００ｎｍ以下であることが好ましい。
【００１７】
本発明のステントにおいてステント本体は、金属材料、セラミックス材料及び高分子材料のいずれか１つ又は少なくとも２つ以上からなる複合体であることが好ましい。
【００１８】
本発明のステントにおいて、ダイヤモンド様薄膜は表面に親水性の官能基が導入されていることが好ましい。このような構成とすることにより、ダイヤモンド様薄膜の表面における生体適合性を向上させることができる。
【００１９】
本発明のステントにおいて、ポリマーはダイヤモンド様薄膜の表面にイオン性相互作用により固定されていていることが好ましい。このような構成とすることにより、ダイヤモンド様薄膜の表面からポリマーが剥離することを確実に防止できる。
【００２０】
本発明のステントにおいて、ポリマーは生体適合性ポリマーであることが好ましい。
【００２１】
この場合において生体適合性ポリマーは、ポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネート、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンカーボネート、ポリアミド、フィブリン、リン脂質の重合体、疎水親水ミクロ相分離重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートの重合体又は共重合体、ビニルピロリドンの重合体又は共重合体、フッ素含有モノマーの重合体又は共重合体、Ｓｉ含有モノマーの重合体又は共重合体及びビニルエーテルの重合体又は共重合体からなる群から選択された少なくとも１つのポリマー又はポリマーのエステル化物であることが好ましい。
【００２２】
本発明のステントにおいて、ポリマーは生分解性ポリマーであることが好ましい。
【００２３】
この場合において、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリエチレンサクシネート、及びポリ−β−ヒドロキシアルカノエートからなる群から選択された少なくとも１つのポリマーである。
【００２４】
この場合において、生分解性ポリマーは可塑剤を含んでいることが好ましい。このような構成とすることにより、生分解性ポリマーの生体内における分解を促進し、薬剤の放出効率を向上させることができる。
【００２５】
本発明のステントにおいて、薬剤は、抗血小板剤、抗凝固剤、アンチフィブリン、アンチトロンビン、抗増殖剤、抗ガン剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制剤、アルファインターフェロン及び遺伝子工学を用いて改変した上皮細胞からなる群から選択された少なくとも１つの薬剤であることが好ましい。
【００２６】
本発明に係るステントの製造方法は、ステント本体の表面にダイヤモンド様薄膜を形成するダイヤモンド様薄膜形成工程と、ダイヤモンド様薄膜の表面に反応性の部位を生起させる活性化工程と、活性化工程の後にダイヤモンド様薄膜の表面に再狭窄防止効果を有する薬剤を含有するポリマーを固定するポリマー層形成工程とを備えていることを特徴とする。
【００２７】
本発明のステントの製造方法によれば、ダイヤモンド様薄膜の表面に反応性の部位を生起させる活性化工程を備えているため、ステント本体の劣化を防止すると共に、薬剤を含有するポリマーをダイヤモンド様薄膜の表面に強固に固定することができる。従って、ステントの使用時にステントが大きく変形した場合においても、ポリマーが剥離することを防ぐことができる。その結果、基材の劣化が少なく且つ継続的に薬剤を放出するステントを実現できる。
【００２８】
本発明のステントの製造方法は、ダイヤモンド様薄膜形成工程よりも前に、珪素及び炭素を主成分とするアモルファス膜をステント本体の表面に形成する中間層形成工程をさらに備えていることが好ましい。このような構成とすることにより、ダイヤモンド様薄膜とステント本体との密着性を向上させることができる。
【００２９】
本発明のステントの製造方法において、活性化工程はダイヤモンド様薄膜の表面にプラズマを照射するプラズマ照射工程であることが好ましい。この場合においてプラズマは、アルゴン、キセノン、ネオン、ヘリウム、クリプトン、窒素、酸素、アンモニア、水素、水蒸気、鎖式又は環式の炭化水素、酸素を含む有機化合物及び窒素を含む有機化合物からなる群から選択された１つの気体又は２つ以上からなる混合気体のプラズマであることが好ましい。このような構成とすることにより、ダイヤモンド様薄膜の表面に官能基を確実に導入することができる。
【００３０】
本発明のステントの製造方法は、活性化工程とコーティング工程との間に、反応性の部位と酸素を含む分子とを反応させることにより、ダイヤモンド様薄膜の表面に水酸基を導入する表面処理工程をさらに備えていることが好ましい。
【００３１】
本発明のステントの製造方法において、ポリマーは生体適合性ポリマー又は生分解性ポリマーであることが好ましい。
【発明の効果】
【００３２】
本発明に係るステントによれば、基材の生体成分による劣化がなく且つ再狭窄を予防する薬剤を継続的に放出するステントを実現できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明の一実施形態に係るステントについて図面を参照して説明する。図１（ａ）及び（ｂ）は一実施形態に係るステントであり、（ａ）はステントの概略の形状を示し、（ｂ）は（ａ）のＩｂ−Ｉｂ線における断面の構成を示している。
【００３４】
図１（ａ）及び（ｂ）に示すように本実施形態のステント１０は、金属等からなるステント本体１１の表面にダイヤモンド様薄膜（ＤＬＣ膜）１２が形成されている。ＤＬＣ膜１２の表面は活性化処理されている。活性化は、後で述べるようにプラズマ照射、紫外光（ＵＶ）照射及びオゾン処理等によって行う。
【００３５】
表面が活性化処理されたＤＬＣ膜１２の表面にはポリマー層１３がコーティングされている。ＤＬＣ膜１２の表面が活性化処理されているため、ポリマー層１３はＤＬＣ膜１２の表面に強固に固定されている。ポリマー層１３は、再狭窄を防止するための薬剤１４を含んでおり、薬剤１４は、ポリマー層１３から徐々に放出される。これにより、長期にわたり継続的に薬剤を放出するステントが実現できる。
【００３６】
以下に、ステントの各構成要素についてさらに詳細に説明する。
【００３７】
−ステント本体−
ステント本体１１には、特に制限はなく一般的な既知のものを用いることができる。例えば、ステンレス鋼、ニッケルチタン（Ｎｉ−Ｔｉ）系合金、銅アルミニウムマンガン（Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ）系合金、タンタリウム、コバルトクロム（Ｃｏ−Ｃｒ）系合金、イリジウム、イリジウムオキサイド又はニオブ等からなる金属チューブをステントデザインにレーザを用いてカットし、電解研磨したものを用いることができる。また、金属チューブをエッチングする方法、平板金属をレーザカットしてから丸めて溶接する方法又は金属ワイヤーを編みこむ方法等を用いて形成してもよい。
【００３８】
また、ステント本体１１は金属材料に限定されず、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリイミド、ポリアミドイミド若しくはポリエーテルエーテルケトン等の高分子材料又はセラミックス若しくはヒドロキシアパタイト等の無機材料を用いて形成してもよい。高分子材料又は無機材料をステントに加工する方法は、本発明の効果に影響を及ぼすものではなく、各材料に適した加工方法を任意に選択することができる。
【００３９】
−ダイヤモンド様薄膜の形成−
ダイヤモンド様薄膜（ＤＬＣ膜）１２は、ダイヤモンドに類似したカーボンからなる薄膜であり、非常に緻密で且つ強固な膜であるため、生体成分がＤＬＣ膜１２を浸透することがない。このため、ステント本体１１の表面をＤＬＣ膜１２により覆うことにより、生体成分によるステント本体１１の劣化を防止することができる。
【００４０】
また、ステント本体１１の材料表面には、ミクロスケール又はナノスケールの凹凸が存在している。これらの凹凸は、生体成分が付着する際の起点となり、ステント本体１１への生体成分の付着は血栓等の原因となる。しかし、ステント本体１１をＤＬＣ膜１２により覆うことにより凹凸を平滑化することができる。平滑で且つ不活性なＤＬＣ膜１２により覆われたステント本体１１は、生体成分との相互作用が小さくなり、生体成分がステントの表面に付着することを低減できる。
【００４１】
本実施形態においてＤＬＣ膜１２は、スパッタ法、ＤＣマグネトロンスパッタ法、ＲＦマグネトロンスパッタ法、化学気相堆積法（ＣＶＤ法）、プラズマＣＶＤ法、プラズマイオン注入法、重畳型ＲＦプラズマイオン注入法、イオンプレーティング法、アークイオンプレーティング法、イオンビーム蒸着法又はレーザーアブレーション法等の公知の方法によりステント本体１１の表面に形成することができる。
【００４２】
ＤＬＣ膜１２の膜厚は、生体成分によるステント本体１１の劣化を防止するという観点からは厚い方が好ましい。しかし、ステントは使用時に大きな変形が加えられる器具であるため、ＤＬＣ膜１２の膜厚をあまりに厚くすると、変形の際にクラックが発生し、ＤＬＣ膜が剥離するという問題がある。従って、ＤＬＣ膜１２の膜厚は１０ｎｍ以上且つ３００ｎｍ以下とすればよく、好ましくは２０ｎｍ以上且つ８０ｎｍ以下とする。
【００４３】
また、ＤＬＣ膜はステント本体１１の表面に直接形成することができるが、ステント本体１１とＤＬＣ膜１２とをより強固に密着させるために、ステント本体１１とＤＬＣ膜１２との間に中間層を設けてもよい。
【００４４】
中間層は、ステント本体１１の材質に応じて種々のものを用いることができるが、珪素（Ｓｉ）と炭素（Ｃ）、チタン（Ｔｉ）と炭素（Ｃ）又はクロム（Ｃｒ）と炭素（Ｃ）からなるアモルファス膜等の公知のものを用いることができる。
【００４５】
中間層は、ステント本体１１の表面に均一に形成する必要があるため、ある程度の膜厚が必要である。しかし、膜厚があまりに厚くなると成膜時間が長くなり生産性が低下する。従って、中間層の膜厚は５ｎｍ以上且つ１００ｎｍ以下とすればよく、好ましくは１０ｎｍ以上且つ４０ｎｍ以下とする。
【００４６】
中間層は、公知の方法を用いて形成することができ、例えば、スパッタ法、ＣＶＤ法、プラズマＣＶＤ法、溶射法、イオンプレーティング法又はアークイオンプレーティング法等を用いればよい。
【００４７】
−ダイヤモンド様薄膜の活性化−
ＤＬＣ膜１２の表面は、先に述べたように平滑で且つ不活性であるため、ＤＬＣ膜１２の表面にポリマーを直接コーティングしても、ポリマーはすぐに剥離してしまう。
【００４８】
一方、ＤＬＣ膜１２の表面にプラズマ等を照射することにより、表面のダイヤモンド（炭素−炭素）結合の一部を開裂させることができる。これにより、ＤＬＣ膜１２の表面にフリーラジカル又はイオン種を生起させることができる。フリーラジカル又はイオン種を用いることにより、ＤＬＣ膜１２の表面にカルボキシル基又は水酸基等の反応しやすい官能基を容易に導入することができ、さらに他の官能基に置換することも可能である。
【００４９】
ＤＬＣ膜１２の表面に官能基を導入して活性化することにより、種々のポリマーをＤＬＣ膜１２の表面に強固にコーティングすることが可能となる。
【００５０】
ＤＬＣ膜１２の炭素−炭素結合の開裂は、例えばアルゴン（Ａｒ）、ネオン（Ｎｅ）、ヘリウム（Ｈｅ）、クリプトン（Ｃｒ）、キセノン（Ｘｅ）、窒素ガス（Ｎ２）、酸素ガス（Ｏ２）、アンモニアガス（ＮＨ４）、水素ガス（Ｈ２）又は水蒸気（Ｈ２Ｏ）等のガスにより発生させたプラズマにＤＬＣ膜を曝すことにより行えばよい。ガスは、単独で用いても混合ガスとして用いてもよい。また、紫外光又はオゾン雰囲気における紫外光照射等によって炭素−炭素結合を開裂させてもよい。
【００５１】
開裂された炭素−炭素結合は、水と容易に反応するため、ＤＬＣ膜１２の表面に水酸基又はカルボキシル基等を容易に導入することができる。また、一旦導入した水酸基又はカルボキシル基等を他の官能基に変換することも容易である。例えば、ＤＬＣ膜１２の表面に導入された水酸基は、３−アミノプロピルトリメトキシシラン等の官能性アルコキシシラン誘導体、２−メルカプト酢酸等の官能性カルボン酸誘導体、ジイソシアネート誘導体、２−メタクリロイルオキシエチルイソシアネート、２−アクリロイルオキシエチルイソシアネート、Ｎ−メタクリロイルスクシンイミド、又はＮ−アクリロイルスクシンイミド等と反応させることにより、アミノ基、カルボキシル基、イソシアネート基又はビニル基に容易に変換することができる。
【００５２】
ＤＬＣ膜１２の表面に水酸基又はカルボキシル基を導入すれば、ＤＬＣ膜１２の表面の親水性が向上する。これにより、ＤＬＣ膜１２自体の生体適合性を向上させることができ好ましい。この場合において、さらに官能基の置換を行っても一部の水酸基又はカルボキシル基は置換されずに残存するため、ＤＬＣ膜１２自体の生体適合性が向上するという効果は維持される。
【００５３】
プラズマ源となるガスに鎖式又は環式の炭化水素、酸素を含む有機化合物及び窒素を含む有機化合物を用いれば、炭素−炭素結合が開裂すると共にプラズマ中のイオン種と反応するため、ガス種に応じた官能基をＤＬＣ膜１２の表面に直接導入することが可能である。
【００５４】
ＤＬＣ膜１２の表面に導入する官能基の種類は、ＤＬＣ膜１２の表面に固定するポリマー層１３に用いるポリマーの種類に応じて適宜選択すればよい。例えば、ＤＬＣ膜１２の表面に導入する官能基をカルボキシル基、アミノ基又はリン酸基等のイオン性の官能基とすれば、ポリマー中のイオン性の官能基を用いてＤＬＣ膜１２の表面にポリマーをイオン性相互作用（イオン結合）により固定することができる。
【００５５】
また、疎水性の官能基を導入することにより、ポリマーとの物理的な相互作用を高め、ポリマーを物理的に固定してもよい。
【００５６】
さらに、例えば、ポリマーがイソシアネート基又はトリメトキシシラン若しくはトリエトキシシラン等のトリアルキルオキシシラン基等の官能基を分子中に含む場合には、ＤＬＣ膜１２の表面に導入する官能基をアミノ基とすれば共有結合させることも可能である。また２官能性試薬を用いてＤＬＣ膜１２の表面に導入された官能基とポリマー中の官能基とを結合してもよく、この場合には２官能性試薬の種類に応じてＤＬＣ膜１２の表面に導入する官能基の種類を選択する。
【００５７】
−ポリマー層−
ポリマー層１３は、ＤＬＣ膜１２の表面にポリマーを固定することにより形成する。ＤＬＣ膜１２の表面に固定するポリマーは、活性化したＤＬＣ膜１２の表面に固定できること及び薬剤をその中に含有し且つ薬剤を一定速度で放出する能力があるものが好ましい。さらに、血小板が付着し難く且つ組織に対しても刺激性を示さないポリマーが好ましい。
【００５８】
例えば、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリＤＬ乳酸（ＤＬ−ＰＬＡ）、ポリＬ乳酸（Ｌ−ＰＬＡ）、ラクチド、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−リジン等のポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリエチレンサクシネート又はポリ−β−ヒドロキシアルカノエート等の生分解性のポリマーを用いることができる。また、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体等の末端には極性官能基が導入されていてもよい。
【００５９】
また、これに限らず、生体内で酵素的又は非酵素的に分解され、分解産物が毒性を示さず、薬物の放出が可能なものであれば、いずれの生分解性ポリマーも利用可能である。
【００６０】
さらに、生体による分解を促進し、薬剤の放出が効率よく行うために可塑剤が添加されていてもよい。可塑剤は、例えば酒石酸、リンゴ酸若しくはクエン酸のエステル系の可塑剤又は他の生体に対する安全性が確認された可塑剤を用いればよい。
【００６１】
また、生体適合性を有する非分解性のポリマーを用いることも可能である。例えば、パリレン、パリラスト、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレンビニルアセテート、シリコン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリブチルメチルアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリエチレンカーボネート若しくはポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート、セグメント化ポリウレタン等のポリウレタン又はポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコンとのブレンド若しくはブロック共重合体等の合成ポリマーを用いることが可能である。また、フィブリン等の天然のポリマーを用いてもよい。
【００６２】
なお、ポリマーのＤＬＣ膜への固定を行うために必要に応じて官能基の導入等を行ってもよい。
【００６３】
−薬剤−
ポリマー材料中に含有させる薬剤は、再狭窄の防止効果のある薬剤であればどのようなものであってもよい。例えば抗血小板剤、抗凝固剤、アンチフィブリン、アンチトロンビン、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗ガン剤、免疫抑制剤、抗生物質及び抗炎症剤等を用いることができる。以下に、具体的に薬剤の例を挙げるが、これは例示的に示されたものであり、本発明を限定するものではない。
【００６４】
抗血小板剤、抗凝固剤、アンチフィブリン及びアンチトロンビンとしては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、塩酸サルボクレラート、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリン同族体、デキストラン、Ｄ−フェ−プロ−アルグ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ディピリダモール、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容抗体、ビトロネクチン受容体拮抗物質及びトロンビン防止剤等が挙げられる。
【００６５】
血栓溶解剤としては、組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ等が挙げられる。
【００６６】
抗増殖剤としては、アンギオペプチン、カプトプリル、シラザプリル及びリシノプリル等のアンギオテンシン変換酵素抑制剤、カルシウム溝阻止抗体、コルチシン、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）拮抗薬、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヘスタミン拮抗薬、ロバスタティン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制剤）、メトトレキサート、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ抑制剤、プロスタグランジン抑制剤、セラミン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、セロトニン阻止抗体、ステロイド、チオプロテーゼ抑制剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、酸化窒素、オールトランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸並びに９−シスレチノイン酸（レチノインド）等が挙げられる。
【００６７】
また、ナイトロジェン・マスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド及びその類似体、メルファラン及びクロラムブシル等を含む）、エチレンイミン、メチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ等を含む）、スルホン酸アルキル類−ブスルファン複合物、ニトロソ尿素類（カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ＢＣＮＵ類似体及びストレプトゾシン等を含む）及びトラゼン（trazenes）−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）複合物等の抗増殖抗有糸分裂アルキル化薬も用いることができる。
【００６８】
ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フルクスウリジン及びシタラビン等）、プリン類似体（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン等）及びその他の抑制因子でもよい。白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトーテン、アミノグルテチミド又はホルモン類（エストロゲン等を含む）等の抗増殖有糸分裂代謝拮抗物質でもよい。Ｌ−アスパラギンを全身系的に代謝し、自己的にアスパラギンを合成する機能をもたない各種細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ等の酵素も用いることができる。
【００６９】
抗ガン剤としてはタキソール、タキソテール、トポテシン等のアルカロイド類、アドレアシン、ブレオなど抗生物質類、５−ＦＵ等の代謝拮抗物質及びビンカアルカロイド類（ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）等の天然産物が挙げられる。
【００７０】
免疫抑制剤としては、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチル等が挙げられる。抗生物質としては、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトザントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン等が挙げられる。
【００７１】
抗炎症剤としては、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブ、抗遊走薬（antimigratory）、抗分泌薬（ブレベルジン）、副腎皮質ステロイド（コルチソル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、及びデキサメタゾン）、非ステロイド系薬（サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン、パラアミノフェノール誘導体、すなわち、アセトミノフェン）、インドール酢酸及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク及びエトダラック等）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラク等）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及びその誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン及びオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン並びに金化合物（オーラノフィン、金チオグルコース及び金チオリンゴ酸ナトリウム）等が挙げられる。
【００７２】
他に、アルファインターフェロン、血管形成剤、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、アンギオテンシン受容体遮断薬、酸化窒素供与体、アンチセンスオリゴヌクレオチド類及びこれらの組み合わせ物、細胞周期抑制因子、ｍＴＯＲ抑制因子、増殖因子信号伝達キナーゼ抑制因子、レテノイド（retenoid）、サイクリン／ＣＤＫ抑制因子、ＨＭＧ補酵素レダクターゼ抑制因子（スタチン類）並びにプロテアーゼ抑制因子等を用いることもできる。
【００７３】
また、これらの薬剤は単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。さらに、薬剤そのものではなく、遺伝子工学により種々の薬剤を分泌するように遺伝子を改変した上皮細胞を用いてもよい。
【００７４】
再狭窄防止効果を有する薬剤は、既知の方法によりポリマーに保持させればよい。例えば、ゲル状のポリマーと所定の濃度の薬剤とを混合することにより、ポリマーに保持させればよい。この場合、物理的な相互作用又はイオン性相互作用等によって薬剤はポリマーに保持される。また、ポリマーの種類によってはポリマーの３次元構造に包摂されるようにしてもよい。ポリマーと薬剤とを混合した溶液等を用いて、ポリマーのＤＬＣ膜への固定を行えば、ポリマーによる薬剤の保持とポリマーのＤＬＣ膜への固定とを同時に行うことができる。
【００７５】
−ポリマーの固定−
ＤＬＣ膜１２の表面へのポリマーの固定は、ＤＬＣ膜１２を活性化したステント本体１１をポリマー溶液に浸漬する方法又はポリマー溶液をＤＬＣ膜１２を活性化したステント本体１１に噴霧若しくは滴下する方法等により行えばよい。特に、浸漬の場合には内表面がポリマー溶液と接触しやすく、ポリマーをステントに効率よく固定できるという効果がある。
【００７６】
ディッピング又は噴霧等に用いるポリマー溶液の溶媒は、ポリマーの溶解性を有する任意の溶媒を選択することができる。溶媒の揮発性等を調整するために２つ以上の溶媒を用いた混合溶媒としてもよい。また、ポリマーは溶媒に溶解している必要はなく、懸濁液、分散液等の状態であってもよい。さらに、液状のポリマーの場合には溶媒を用いず直接用いることも可能である。また、ポリマーを溶融状態にして用いてもよい。
【００７７】
ポリマー溶液の濃度は特に制限されず、ポリマー層１３の表面特性、必要とする薬剤の保持量及び保持させた薬剤の放出挙動等を勘案して濃度を決定すればよい。
【００７８】
最終的なポリマー層１３の厚さは、ステント表面におけるポリマー層１３の膜厚の均一性という観点からは厚い方がよいが、あまりに厚いとステント使用時にクラックが発生する原因となるため、０．１μｍ以上且つ２００μｍ以下とし、好ましくは１μｍ以上１００μｍ以下とする。
【００７９】
また、ポリマー層１３は複数の層から構成されていてもよい。この場合、一部の層だけが薬剤を含んでいてもよい。また、各層においてポリマーの種類を変えてもよい。例えば、ＤＬＣ膜と接するアンダーコート層には、ＤＬＣ膜との密着性のよいポリマーを用い、血液と触れるトップコート層のポリマーには、シリコン樹脂等の生体適合性材料又はポリ乳酸等の生分解性ポリマーを用いればよい。また、ヘパリン等の抗血栓材を含有するポリマーを用いてもよい。この場合、トップコート層のポリマーは、色相及び光沢等の美的な効果を考慮してもよい。
【００８０】
（一実施例）
以下に、本発明に係るステントについて実施例を用いてさらに詳細に説明する。本実施例においてステント本体１１には、長さが１９ｍｍ、径が１．５ｍｍ、セルの厚みが７５μｍのＣｏ−Ｃｒ合金製のステントを用いた。
【００８１】
図２は、本実施例において用いたイオン化蒸着装置を模式的に示したものであり、真空チャンバーの内部に設けられた直流アーク放電プラズマ発生器２１に、イオン源であるＡｒ並びにベンゼン（Ｃ６Ｈ６）ガスを導入することにより発生させたプラズマを、負電圧にバイアスしたターゲット２２に衝突させることによりターゲット２２の上にＤＬＣ膜を固体化して成膜する通常のイオン化蒸着装置である。
【００８２】
ステント本体１１を図２に示すイオン化蒸着装置のチャンバ内にセットし、チャンバーにアルゴンガス（Ａｒ）を圧力が１０−１Ｐａ〜１０−３Ｐａ（１０−３Ｔｏｒｒ〜１０−５Ｔｏｒｒ）となるように導入した後、放電を行うことによりＡｒイオン発生させ、発生したＡｒイオンをステント本体の表面に衝突させるボンバードクリーニングを約３０分間行った。
【００８３】
続いて、チャンバにテトラメチルシラン（Ｓｉ（ＣＨ３）４）を３分間導入し、珪素（Ｓｉ）及び炭素（Ｃ）を主成分とするアモルファス状で膜厚が２０ｎｍの中間層を形成する。
【００８４】
中間層を形成した後、Ｃ６Ｈ６ガスをチャンバーに導入し、ガス圧を１０−１Ｐａとする。Ｃ６Ｈ６を３０ｍｌ／ｍｉｎの速度で連続的に導入しながら放電を行うことによりＣ６Ｈ６をイオン化し、イオン化蒸着を約２分間行、厚さ３０ｎｍのＤＬＣ膜１２をステント本体１１の表面に形成した。
【００８５】
ＤＬＣ膜１２を形成する際の基板電圧は１．５ｋＶ、基板電流は５０ｍＡ、フィラメント電圧は１４Ｖ、フィラメント電流は３０Ａ、アノード電圧は５０Ｖ、アノード電流は０．６Ａ、リフレクタ電圧は５０Ｖ、リフレクタ電流は６ｍＡとした。また、形成時におけるステント本体１１の温度は約１６０℃であった。
【００８６】
なお、中間層はステント本体１１とＤＬＣ膜１２との密着性を向上させるために設けており、ステント本体１１とＤＬＣ膜１２との密着性を十分に確保できる場合には省略してもよい。
【００８７】
また、本実施例においては炭素源としてＣ６Ｈ６の単独ガスを用いたが、他の炭化水素原料、あるいはＣ６Ｈ６を含む炭化水素原料とＣＦ４等のフロンガスとの混合ガスを用いて、フッ素を含むＤＬＣ膜１２をステント本体１１の表面に形成してもよい。
【００８８】
次に、ステント本体１１の表面に形成したＤＬＣ膜１２にプラズマを照射することによりＤＬＣ膜１２の表面に官能基を導入した。図３は本実施例において使用したプラズマ照射装置を模式的に示している。
【００８９】
図３に示すようにプラズマ照射装置は、一般的なプラズマ照射装置であり、真空ポンプ３２が接続されガス置換が可能なチャンバー３１の底面及び胴部に電極３３及び電極３４が設けられている。電極３３及び電極３４に、マッチングネットワーク３６を通して高周波電源３５から高周波を印加することによりチャンバー３１の内部にプラズマを発生させる。
【００９０】
まず、ＤＬＣ膜１２を形成したステント本体１１をプラズマ照射装置のチャンバー３１の内部にセットし、アセチレンを流してチャンバー３１の内圧を１３３Ｐａとした。続いて、高周波電源３５（アドテックプラズマテクノロジー製、ＡＸ−３００型；周波数１３．５６ＭＨｚ）を用いて５０Ｗの高周波を電極３３及び３４に印加して、チャンバー３１の内部にプラズマを発生させた。ＤＬＣ膜を形成したステントにプラズマを約３０秒間照射することによりＤＬＣ膜１２の表面に官能基を発生させた。
【００９１】
また、本実施例において、Ａｒ又は酸素ガスを用いて、ＤＬＣ膜の表面にラジカルを発生させ活性化させることも可能である。
【００９２】
次に、薬剤１４を含有するポリマーを官能基を導入したＤＬＣ膜１２の表面に固定し、ポリマー層１３を形成した。ポリマーにはＤＬ−ポリ乳酸を用い、薬剤１４にはラパマイシンを用いた。プラズマ処理後、直ちにステントを１２０ｒｐｍの速度で回転させながら、その表面にポリマー及び薬剤を含む液を０．０２ｍｌ／分の速度で８分間にわたりまんべんなく噴霧した。固定には１．５重量％のＤＬ−ポリ乳酸、０．５重量％のラパマイシン及び９８重量％のクロロホルムにより調製した溶液を用いた。噴霧終了後、ステントを窒素気流で１０分間乾燥し、さらに室温で１昼夜減圧乾燥した。
【００９３】
乾燥終了後、ステントの重量を測定し、ポリマーの固定量が０．５４ｍｇであることを確認した。このステントを倍率４００倍の実態顕微鏡で観察したが、ポリマー層１３はステント表面に均一にコーティングされており且つクラック及び剥離等の欠陥も観察されなかった。次にステントをバルーンカテーテルに装着し、バルーンを加圧して、ステントの直径を３．０ｍｍまで拡張した。この時のステントの最大歪率は最大箇所で４０％であった。拡張後、カテーテルを抜き取り、ポリマー層１３を観察したが、ポリマー層１３にはクラックはなく、またステント本体１１からのポリマー層１３の剥離も観察されなかった。
【００９４】
以上のように、本実施例のステントは動脈内膜肥厚を抑制し得る薬剤を含むポリマーがＤＬＣ膜に覆われたステントの表面に共有結合により強固に固定されている。従って、ステントが大きく変形した場合にも、ポリマー層にクラックが生じたり、ステントの表面から剥離することがない。その結果、継続的に薬剤を徐放することができ且つ基材の劣化がほとんどないステントを実現できる。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明に係るステント及びその製造方法は、基材の生体成分による劣化がなく且つ再狭窄を予防する薬剤を継続的に放出するステントを実現でき、特に薬剤徐放性のステント及びその製造方法等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】（ａ）及び（ｂ）は本発明の一実施形態に係るステントを示し、（ａ）は全体を示す斜視図であり、（ｂ）は（ａ）のＩｂ−Ｉｂ線における断面図である。
【図２】本発明の一実施例に係るステントの製造に用いたイオン化蒸着装置を示す概略図である。
【図３】本発明の一実施例に係るステントの製造に用いたプラズマ照射装置を示す概略図である。
【符号の説明】
【００９７】
１０ ステント
１１ ステント本体
１２ ダイヤモンド様薄膜
１３ ポリマー層
１４ 薬剤
２１ プラズマ発生器
２２ 材料
３１ チャンバ
３２ 真空ポンプ
３３ 電極
３４ 電極
３５ 高周波電源
３６ マッチングネットワーク
【特許請求の範囲】
【請求項１】
環状のステント本体と、
前記ステント本体の表面に形成され且つ表面活性化処理されたダイヤモンド様薄膜と、
前記ダイヤモンド様薄膜の表面に固定され、再狭窄防止効果を有する薬剤を含有し且つ該薬剤を徐放するポリマーとを備えていることを特徴とするステント。
【請求項２】
前記ダイヤモンド様薄膜は、膜厚が１０ｎｍ以上且つ３００ｎｍ以下であることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記ステント本体と前記ダイヤモンド様薄膜との間に形成された中間層をさらに備え、
前記中間層は、珪素及び炭素の少なくとも一方を主成分とするアモルファス膜であることを特徴とする請求項１又は２に記載のステント。
【請求項４】
前記中間層の膜厚は、５ｎｍ以上且つ１００ｎｍ以下であることを特徴とする請求項３に記載のステント。
【請求項５】
前記ステント本体は、金属材料、セラミックス材料及び高分子材料のいずれか１つ又は少なくとも２つ以上からなる複合体であることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載のステント。
【請求項６】
前記ダイヤモンド様薄膜は、表面に親水性の官能基が導入されていることを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載のステント。
【請求項７】
前記ポリマーは、前記ダイヤモンド様薄膜の表面にイオン性相互作用により固定されていることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載のステント。
【請求項８】
前記ポリマーは、生体適合性ポリマーであることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載のステント。
【請求項９】
前記生体適合性ポリマーは、ポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネート、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンカーボネート、ポリアミド、フィブリン、リン脂質の重合体、疎水親水ミクロ相分離重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートの重合体又は共重合体、ビニルピロリドンの重合体又は共重合体、フッ素含有モノマーの重合体又は共重合体、Ｓｉ含有モノマーの重合体又は共重合体及びビニルエーテルの重合体又は共重合体からなる群から選択された少なくとも１つのポリマー又はポリマーのエステル化物であることを特徴とする請求項８に記載のステント。
【請求項１０】
前記ポリマーは、生分解性ポリマーであることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１１】
前記生分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリエチレンサクシネート、及びポリ−β−ヒドロキシアルカノエートからなる群から選択された少なくとも１つのポリマーであることを特徴とする請求項１０に記載のステント。
【請求項１２】
前記生分解性ポリマーは、可塑剤を含んでいることを特徴とする請求項１１に記載のステント。
【請求項１３】
前記薬剤は、抗血小板剤、抗凝固剤、アンチフィブリン、アンチトロンビン、抗増殖剤、抗ガン剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制剤、アルファインターフェロン及び遺伝子工学を用いて改変した上皮細胞からなる群から選択された少なくとも１つの薬剤であることを特徴とする請求項１から１２のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１４】
ステント本体の表面にダイヤモンド様薄膜を形成するダイヤモンド様薄膜形成工程と、
前記ダイヤモンド様薄膜の表面に反応性の部位を生起させる表面活性化工程と、
前記表面活性化工程の後にダイヤモンド様薄膜の表面に薬剤を含有するポリマーを固定するポリマー層形成工程とを備えていることを特徴とするステントの製造方法。
【請求項１５】
前記ダイヤモンド様薄膜形成工程よりも前に、珪素及び炭素を主成分とするアモルファス膜を前記基材の表面に形成する中間層形成工程をさらに備えていることを特徴とする請求項１４に記載のステントの製造方法。
【請求項１６】
前記活性化工程は、前記ダイヤモンド様薄膜の表面にプラズマを照射するプラズマ照射工程であることを特徴とする請求項１４又は１５のいずれか１項に記載のステントの製造方法。
【請求項１７】
前記プラズマは、アルゴン、キセノン、ネオン、ヘリウム、クリプトン、窒素、酸素、アンモニア、水素、水蒸気、鎖式又は環式の炭化水素、酸素を含む有機化合物及び窒素を含む有機化合物からなる群から選択された１つの気体又は２つ以上からなる混合気体のプラズマであることを特徴とする請求項１６に記載のステントの製造方法。
【請求項１８】
前記活性化工程と前記コーティング工程との間に、前記反応性の部位と酸素を含む分子とを反応させることにより、前記ダイヤモンド様薄膜の表面に水酸基を導入する表面処理工程をさらに備えていることを特徴とする請求項１４から１７のいずれか１項に記載のステントの製造方法。
【請求項１９】
前記ポリマーは、生体適合性ポリマー又は生分解性ポリマーであることを特徴とする請求項１４から１８のいずれか１項に記載のステントの製造方法。
【請求項１】
環状のステント本体と、
前記ステント本体の表面に形成され且つ表面活性化処理されたダイヤモンド様薄膜と、
前記ダイヤモンド様薄膜の表面に固定され、再狭窄防止効果を有する薬剤を含有し且つ該薬剤を徐放するポリマーとを備えていることを特徴とするステント。
【請求項２】
前記ダイヤモンド様薄膜は、膜厚が１０ｎｍ以上且つ３００ｎｍ以下であることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記ステント本体と前記ダイヤモンド様薄膜との間に形成された中間層をさらに備え、
前記中間層は、珪素及び炭素の少なくとも一方を主成分とするアモルファス膜であることを特徴とする請求項１又は２に記載のステント。
【請求項４】
前記中間層の膜厚は、５ｎｍ以上且つ１００ｎｍ以下であることを特徴とする請求項３に記載のステント。
【請求項５】
前記ステント本体は、金属材料、セラミックス材料及び高分子材料のいずれか１つ又は少なくとも２つ以上からなる複合体であることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載のステント。
【請求項６】
前記ダイヤモンド様薄膜は、表面に親水性の官能基が導入されていることを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載のステント。
【請求項７】
前記ポリマーは、前記ダイヤモンド様薄膜の表面にイオン性相互作用により固定されていることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載のステント。
【請求項８】
前記ポリマーは、生体適合性ポリマーであることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載のステント。
【請求項９】
前記生体適合性ポリマーは、ポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネート、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンカーボネート、ポリアミド、フィブリン、リン脂質の重合体、疎水親水ミクロ相分離重合体、ヒドロキシエチルメタクリレートの重合体又は共重合体、ビニルピロリドンの重合体又は共重合体、フッ素含有モノマーの重合体又は共重合体、Ｓｉ含有モノマーの重合体又は共重合体及びビニルエーテルの重合体又は共重合体からなる群から選択された少なくとも１つのポリマー又はポリマーのエステル化物であることを特徴とする請求項８に記載のステント。
【請求項１０】
前記ポリマーは、生分解性ポリマーであることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１１】
前記生分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリエチレンサクシネート、及びポリ−β−ヒドロキシアルカノエートからなる群から選択された少なくとも１つのポリマーであることを特徴とする請求項１０に記載のステント。
【請求項１２】
前記生分解性ポリマーは、可塑剤を含んでいることを特徴とする請求項１１に記載のステント。
【請求項１３】
前記薬剤は、抗血小板剤、抗凝固剤、アンチフィブリン、アンチトロンビン、抗増殖剤、抗ガン剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制剤、アルファインターフェロン及び遺伝子工学を用いて改変した上皮細胞からなる群から選択された少なくとも１つの薬剤であることを特徴とする請求項１から１２のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１４】
ステント本体の表面にダイヤモンド様薄膜を形成するダイヤモンド様薄膜形成工程と、
前記ダイヤモンド様薄膜の表面に反応性の部位を生起させる表面活性化工程と、
前記表面活性化工程の後にダイヤモンド様薄膜の表面に薬剤を含有するポリマーを固定するポリマー層形成工程とを備えていることを特徴とするステントの製造方法。
【請求項１５】
前記ダイヤモンド様薄膜形成工程よりも前に、珪素及び炭素を主成分とするアモルファス膜を前記基材の表面に形成する中間層形成工程をさらに備えていることを特徴とする請求項１４に記載のステントの製造方法。
【請求項１６】
前記活性化工程は、前記ダイヤモンド様薄膜の表面にプラズマを照射するプラズマ照射工程であることを特徴とする請求項１４又は１５のいずれか１項に記載のステントの製造方法。
【請求項１７】
前記プラズマは、アルゴン、キセノン、ネオン、ヘリウム、クリプトン、窒素、酸素、アンモニア、水素、水蒸気、鎖式又は環式の炭化水素、酸素を含む有機化合物及び窒素を含む有機化合物からなる群から選択された１つの気体又は２つ以上からなる混合気体のプラズマであることを特徴とする請求項１６に記載のステントの製造方法。
【請求項１８】
前記活性化工程と前記コーティング工程との間に、前記反応性の部位と酸素を含む分子とを反応させることにより、前記ダイヤモンド様薄膜の表面に水酸基を導入する表面処理工程をさらに備えていることを特徴とする請求項１４から１７のいずれか１項に記載のステントの製造方法。
【請求項１９】
前記ポリマーは、生体適合性ポリマー又は生分解性ポリマーであることを特徴とする請求項１４から１８のいずれか１項に記載のステントの製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００７−１９５８８３（Ｐ２００７−１９５８８３Ａ）
【公開日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２０９２６（Ｐ２００６−２０９２６）
【出願日】平成１８年１月３０日（２００６．１．３０）
【出願人】（３９１００３６６８）トーヨーエイテック株式会社 (145)
【出願人】（５０４１８４７２１）株式会社日本ステントテクノロジー (28)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月３０日（２００６．１．３０）
【出願人】（３９１００３６６８）トーヨーエイテック株式会社 (145)
【出願人】（５０４１８４７２１）株式会社日本ステントテクノロジー (28)
【Ｆターム（参考）】
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