ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤
【課題】長時間保存しても析出が生じない安定なゾルピデム酒石酸塩およびｐＨ調節剤を含有する内用液剤を提供する。
【解決手段】ゾルピデム酒石酸塩およびｐＨ調節剤を含む内用液剤であって、該液剤のｐＨが２．０〜７．０である液剤。さらなる態様において、甘味剤をさらに含む上記内用液剤。当該内用液剤は、長期間保存した場合にも析出が生じず、安定で、かつゾルピデム酒石酸塩特有の苦味等の不快な味がマスキングされており、服用しやすいといった特徴を有する。
【解決手段】ゾルピデム酒石酸塩およびｐＨ調節剤を含む内用液剤であって、該液剤のｐＨが２．０〜７．０である液剤。さらなる態様において、甘味剤をさらに含む上記内用液剤。当該内用液剤は、長期間保存した場合にも析出が生じず、安定で、かつゾルピデム酒石酸塩特有の苦味等の不快な味がマスキングされており、服用しやすいといった特徴を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゾルピデム酒石酸塩を含有する内用液剤に関し、更に詳細には、長期間保存しても析出が生じず、安定で、かつ服用しやすいといった特徴を有する、ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系のベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）受容体には２つのサブタイプ、ω１とω２受容体が含まれる。ω１受容体は小脳、嗅球、淡蒼球、大脳皮質第４層等に主として存在しており、ω２受容体は筋緊張に関与する脊髄や記憶に関与する海馬に主として存在する。ベンゾジアゼピン構造を有する化合物は、ω１とω２受容体の両方に親和性を示し、したがって催眠鎮静作用と他の作用、例えば抗痙攣作用、抗不安作用および筋弛緩作用間との分離が悪い。
【０００３】
（＋）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドヘミＬ−酒石酸塩（一般名：ゾルピデム酒石酸塩）は、非ベンゾジアゼピン構造を有し、ω１受容体に選択的に作用する速効性の短時間型睡眠薬である。薬理学的および臨床薬理学的には、選択的な睡眠鎮静作用を有し、しかも生理的睡眠パターンに近い睡眠をもたらすため、入眠障害、熟眠障害のみならず、作用持続時間が短いにもかかわらず途中覚醒、早朝覚醒にも効果を示し、翌朝までの持ち越し効果が少ない。また、反復投与しても耐薬性、依存性が形成されにくく、増量なしで長時間安定した作用を示すことが知られている。
【０００４】
現在、ゾルピデム酒石酸塩の製剤としては、錠剤のみが、「マイスリー（登録商標）錠」の商品名で市販されている。睡眠薬であるゾルピデム酒石酸塩含有製剤を、就寝前に寝室など水を得ることが困難な場所でも服用可能とすることは大変有用であり、患者の利便性、服用性をより高めた製剤が望まれている。そこで、これまでに種々の製剤、例えば口腔内崩壊錠、ゼリー、フィルム等が検討されており、例えば以下の特許文献に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−２３８４５１号公報
【特許文献２】特開２００８−８１４４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、ゾルピデム酒石酸塩を含む液剤について詳細かつ具体的に検討した文献は存在しない。例えば特許文献１にはゾルピデム酒石酸塩を含む液剤が示唆されているが、当該文献は液剤について具体的に開示しておらず、製剤化において直面する下記のような課題について何ら認識していない。事実、患者にとってより服用しやすい内用液剤は、原薬の析出し易さや易分解性、さらには原薬が有する苦味等の不快な味の問題から、未だ開発されていない。
【０００７】
すなわち、ゾルピデム酒石酸塩は中性では水に難溶性であり、高濃度の液剤とすることが困難である。内用液剤中の原薬濃度が低い場合には、患者は大量の液剤を就寝前に服用しなければならず、不便である。酸性条件ではゾルピデム酒石酸塩は水に溶解しやすく、高濃度の液剤とすることが可能であるが、液剤の安定性が不良となり、経時的に析出したり、不純物が増加したりする。このため、ゾルピデム酒石酸塩を含有する経口投与用の内用液剤は、溶解性と安定性の両方に優れた液剤とすることが困難であるという問題があった。
【０００８】
また、ゾルピデム酒石酸塩は苦味等を有する物質であることが知られている。このため、ゾルピデム酒石酸塩を含有する経口投与用の内用液剤は、服用しづらく、魅力的な製剤とすることが困難であるという問題もあった。
【０００９】
したがって本発明は、ゾルピデム酒石酸塩を含有する内用液剤において、
１）安定性・溶解性共に優れた液剤とすること
２）原薬が有する苦味等の不快な味を矯味し、服用性に優れた液剤とすること
を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１）安定性・溶解性共に優れた液剤とすること
本発明者らは、内用液剤のｐＨを２〜７とすることにより、ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤の安定性・溶解性が改善されることを見出した。すなわち、ゾルピデム酒石酸塩含有製剤を内用液剤とする場合、ｐＨが高い方が安定性に優れ、不純物の増加を抑制して長期間保存しても安定である一方、溶解性はｐＨが低い方が良く、原薬の析出が抑えられることを見出し、かかる知見に基づいて内用液剤のｐＨを約２〜７とすることで、上記課題１）を解決した。かかるｐＨとすることによって、液剤中のゾルピデム酒石酸塩濃度を、例えば約０．１〜１０ｍｇ／ｍＬとすることができる。
【００１１】
２）原薬が有する苦味等の不快な味を改善し、服用性に優れた液剤とすること
本発明者らは、甘味剤の甘味特性と、甘味剤を加えた製剤の経時的な安定性等を考慮して鋭意検討を行った結果、ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤における至適の甘味剤およびその至適配合量を見出した。これにより、本発明により得られる内用液剤は、良好な服用性を有する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によって、長期間保存しても析出が生じず、安定で、かつゾルピデム酒石酸塩特有の苦味等の不快な味がマスキングされており、服用しやすいといった特徴を有する、ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤を提供することが可能となる。したがって不眠症等に悩まされる患者は、就寝前に寝室など水を得ることが困難な場所でも、ゾルピデム酒石酸塩製剤を比較的少量の液剤として服用することができるので、本発明によるゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤は、従来の製剤と比較して、非常に利便性の高いものである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
したがって第１の態様において、本発明は、ゾルピデム酒石酸塩およびｐＨ調節剤を含む内用液剤であって、該液剤のｐＨが２．０〜７．０である液剤（本発明の内用液剤）を提供する。当該液剤のｐＨは、好ましくは２．５〜５．５、例えば３．０〜４．５、より好ましくは３．５〜４．５、特に好ましくは３．５〜４．０である。
【００１４】
本発明の内用液剤に含まれるゾルピデム酒石酸塩は、式
【化１】
を有する化合物である。ゾルピデム酒石酸塩は、市販されているか、または当業者に既知の方法で、例えば特許公報第昭６３−７５４５（シンセラボ、フランス）に記載のとおりにもしくはそれと同様に製造することができる。
【００１５】
本発明の内用液剤において、ゾルピデム酒石酸塩は、約０．１〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１〜８ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約４〜６ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約５ｍｇ／ｍｌ含まれる。ゾルピデム酒石酸塩の濃度が低いと、必要用量のゾルピデム酒石酸塩を患者に投与するために要する液剤の量が多くなるため、患者にとって不便である。また、ゾルピデム酒石酸塩の濃度を高めるためには、液剤のｐＨをより低くする必要があるが、ｐＨが低いゾルピデム酒石酸塩含有液剤は安定性が悪く、保存に不適である。
【００１６】
本発明の内用液剤に含まれるｐＨ調節剤には、例えば１種または２種以上の酸、例えば有機酸および／または無機酸が含まれる。有機酸には、例えば酢酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、グルコン酸およびグルコノ−ｄ−ラクトン等が含まれるが、これらに限定されない。無機酸には、例えば塩酸、リン酸、硫酸等が含まれるが、これらに限定されない。これらの酸は、単独で、または２種以上の混合物として用いてもよい。好ましいものは塩酸または酒石酸であり、最も好ましいものは酒石酸である。好ましくは、当該ｐＨ調節剤を酸とその塩、例えば酒石酸と酒石酸ナトリウムとして用いることによって、本発明の内用液剤を緩衝化することもできる。例えば酒石酸緩衝液をｐＨ調節剤として用いるとき、ｐＨを効率よく調節するためには多量の酒石酸が必要とされるが、一方で酒石酸が不快な酸味を有し、経時的に変色するため、水性酒石酸緩衝液の濃度を０．０１〜０．２Ｍ、例えば０．０１〜０．１Ｍ、特に０．０２〜０．０３５Ｍとするのが好ましい。
【００１７】
本発明の内用液剤において、ゾルピデム酒石酸塩を含有するとは、液剤の原料としてゾルピデム酒石酸塩を用いた液剤を意味しており、液剤中でゾルピデムが酒石酸塩形態であることを要しない。すなわち、液剤中でゾルピデムは、例えばそれ自体として、もしくは他の酸、例えば上記ｐＨ調節剤に用いた酸との塩、またはそれらの２種以上の混合物、例えば酒石酸塩と塩酸塩の混合物または遊離形のゾルピデムとゾルピデム酒石酸塩の混合物として存在していてもよい。
【００１８】
本発明の内用液剤において、ゾルピデム酒石酸塩を溶解する溶媒としては水が用いられる。当該溶媒には、必要に応じて、他の溶媒、例えば無水エタノール、エタノール、プロピレングリコール、濃グリセリン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール４０００、ラウロマクロゴール等を加えることもできる。水：他の溶媒の重量比は、例えば１：１〜１００：１、好ましくは４：１〜５０：１、さらに好ましくは１０：１〜２５：１であってよいが、これに限定されない。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、さらに甘味剤を含む上記本発明の内用液剤を提供する。かかる甘味剤としては、例えば糖アルコールおよび／または高甘味度甘味剤が含まれる。糖アルコールは例えば、キシリトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトールまたはＤ−マンニトール等、好ましくはキシリトールを含み、高甘味度甘味剤は例えば、スクラロース、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウムまたはアスパルテーム等、好ましくはスクラロースまたはアセスルファムカリウムを含むが、これらに限定されない。これらの甘味剤は、単独で、または２種以上の混合物として用いてもよい。とりわけ好ましくは、例えばゾルピデム酒石酸塩の苦味を速やかに、かつ強力にマスクするための即時短期作用型甘味剤、例えば精製白糖、還元麦芽糖水飴、キシリトール、アスパルテームおよび／またはアセスルファムカリウムと、ゾルピデム酒石酸塩の後を引く苦味を持続的にマスクするための長期作用型甘味剤、例えば精製白糖、還元麦芽糖水飴および／またはスクラロースとを組み合わせて上記本発明の内用液剤に加えることができる。好ましくは甘味剤は、非う蝕性である。
【００２０】
本発明の内用液剤において、上記糖アルコールは、例えば約１〜５０重量％、好ましくは約５〜４０重量％、より好ましくは約１０〜３０重量％含まれていてよく、上記高甘味度甘味剤は約０．０１〜５重量％、好ましくは約０．０２〜２重量％、より好ましくは約０．０５〜１重量％含まれていてよい。本発明の内用液剤において、特に好ましい高甘味度甘味剤は、０．０１〜１重量％、好ましくは０．０５〜０．７重量％、より好ましくは０．４〜０．６重量％のスクラロースと、０．０５〜０．５重量％、好ましくは０．０５〜０．１５重量％のアセスルファムカリウムの組合せである。
【００２１】
本発明の範囲は作用機序によって限定されるものではないが、当該甘味剤を本発明の内用液剤に添加することは、単にゾルピデム酒石酸塩が有する苦味等の不快な味をマスキングするだけでなく、内用液剤の安定性を改善することができ、それによって長期保存が可能となる。
【００２２】
また、本発明の内用液剤には、必要であれば、医薬液体製剤に通常用いられる添加剤をさらに加えることができる。かかる添加剤には、例えばアルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール等の粘稠剤、ソルビン酸またはその塩、安息香酸またはその塩、パラベン類（パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）等の保存剤、天然着色料（カラメル、β−カロチン等）、合成着色料（食用色素、リン酸リボフラビンナトリウム等）等の着色料、オレンジ油、レモン油、メントール、バニリン、果実系フレーバー（ストロベリー、パイナップル、オレンジ、アップル、レモン、ライム、グレープフルーツ等）、生薬系フレーバー（ハーブ、ミント等）、ドリンク系フレーバー（ココア、紅茶、ラムネ等）、菓子系フレーバー（チョコレート、ヨーグルト等）等の香料等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の内用液剤は、例えば液体製剤の製造において当業者が通常使用可能な方法によって、例えば常套の混合、懸濁、溶解等によって製造することができる。例えば、糖アルコールや高甘味度甘味剤、その他の添加物を精製水に溶解させ、次いで、ゾルピデム酒石酸塩を加え、攪拌し、十分に懸濁させた後、ｐＨ調節剤を加えｐＨを調節することで、ゾルピデム酒石酸塩を溶解させ、その後、精製水を添加し容量を調節して、本発明の内用液剤を製造することができる。あるいは、本発明の内用液剤は、上記各工程を任意の順序で行って、例えば最初にゾルピデム酒石酸塩を精製水に加え、攪拌し、十分に懸濁させた後、ｐＨ調節剤を加えｐＨを調節することで、ゾルピデム酒石酸塩を溶解させ、その後、糖アルコールや高甘味度甘味剤、その他の添加物を該溶液に加え、精製水を添加し容量を調節して、本発明の内用液剤を製造することができる。
【００２４】
かくして得られた本発明の内用液剤を、例えばバイアル、滴瓶またはアルミニウム分包等の容器に充填することができる。ゾルピデム酒石酸塩は光分解性物質であるため、当該容器は遮光性のもの、例えば着色ガラス容器、アルミニウム分包等であることが望ましい。当該容器は単回または複数回、好ましくは単回投与量の本発明の内用液剤を充填することができる。単回投与量は、患者が必要とする薬剤の量、本発明の内用液剤の濃度等に依存して決定されるが、例えば本発明の内用液剤が５ｍｇ／ｍｌのゾルピデム酒石酸塩を含むとき、５ｍｇのゾルピデム酒石酸塩を必要とする患者には単回投与量として本発明の内用液剤１ｍｌを投与することができる。
【００２５】
本発明の内用液剤は、例えばω１受容体の調節に応答する疾患または状態、例えば不眠症を有する対象、特にヒト患者に投与することができる。対象が必要とする投与量は、対象の年齢、性別、体重、処置する疾患または状態の重症度、対象の耐薬性等に依存して変化するが、通常の技術を有する医師等であれば、容易に対象が必要とする投与量を決定または予測することができる。好ましくは、ヒト患者において必要とされる投与量は、例えば１〜３０ｍｇ／日、好ましくは２．５〜１５ｍｇ／日、より好ましくは５〜１０ｍｇ／日である。
【００２６】
本発明の内用液剤の安定性および矯味性は、当該技術分野における通常の評価方法、例えば下記実施例に記載の方法によって示される。例えば安定性は、５０℃で１日〜２週間保存後、液剤の外観を観察し、そして液剤中のゾルピデム酒石酸塩分解生成物の含有量を、例えばクロマトグラフ法等を用いて測定することによって評価することができる。このような試験により、本発明の内用液剤は、例えば外観が変化せず、分解生成物もほとんど生じない（例えば、０．０５重量％未満）。
【実施例１】
【００２７】
純度試験
下記実施例において、各ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤の安定性を評価するため、純度試験を下記条件の液体クロマトグラフィーで行った。クロマトグラフ検体は、０．６７ｍｇゾルピデム酒石酸塩を含むように各液剤を取り、これを移動相で１ｍＬまで希釈して製造した。
【表１】
【００２８】
試験例１：ゾルピデム酒石酸塩含有液剤に対するｐＨの影響
１ｍｇ／ｍＬおよび１０ｍｇ／ｍＬのゾルピデム酒石酸塩水溶液を、適当な量の塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨ２．０、ｐＨ４．０、ｐＨ６．０に調製し、２５℃または５０℃の条件下で、それぞれ１日間、４日間、２週間（１ｍｇ／ｍＬ、５０℃のみ）保存した。その後、純度試験によってゾルピデム酒石酸塩分解生成物の濃度を測定し、液剤の析出を肉眼観察により評価した。結果を下記表に示す。
析出評価基準：
（−）析出なし。
（±）僅かに析出あり。
（＋）析出あり。
（＋＋）著しい析出あり。
【表２】
【表３】
【００２９】
全ての検体において、２５℃、５０℃共に１日では変化がなかった。４日後の検体ではｐＨ２．０で、若干分解生成物の増加が見られた。１ｍｇ／ｍＬ、５０℃の検体のみ２週間まで試験を延長したところ、ｐＨ２．０の検体で更に分解生成物が増加した。４日後では、１０ｍｇ／ｍＬと１ｍｇ／ｍＬでは差が見られなかった。
【実施例２】
【００３０】
試験例２：ゾルピデム酒石酸塩内用液剤におけるｐＨ調節剤の種類の検討
１０ｍｇ／ｍＬのゾルピデム酒石酸塩水溶液に、以下の表に示す種々の酸を加え、ｐＨ４．０に調整した。５０℃または６０℃の条件下で、それぞれ１週間、２週間（１ｍｇ／ｍＬ、５０℃のみ）保存した。純度試験、析出観察を上記のとおりに行って、評価した。結果を下記表に示す。
【表４】
【表５】
【００３１】
アスコルビン酸を含む検体のみ顕著に純度が悪くなった。またアスコルビン酸を含む検体は黄色に変色した。アスコルビン酸を含む検体以外のものでは、変化は見られなかった。
【実施例３】
【００３２】
試験例３：ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤の苦味マスキング
精製水にα−シクロデキストリン（ＣＤ−α）１０ｇを溶解させた後、ゾルピデム酒石酸塩０．１ｇを添加、懸濁させ、１％塩酸を適量加えてｐＨ４．０に調節し、水を加えて全量１００ｇとした。また、β−シクロデキストリン（ＣＤ−β）１．６ｇを用いて同様にゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤を調製した。苦味の評価（研究員３名）を行ったところ、ＣＤ−αで包摂した内用液剤は苦味を若干緩和していたが、不十分であった。ＣＤ−βで包摂した内用液剤は、苦味が緩和されていなかった。
【００３３】
１ｍｇ／ｍＬのゾルピデム酒石酸塩水溶液に、以下の表に示す甘味剤を加え、塩酸を用いてｐＨ４．０に調整した。得られた各製剤の苦味を評価した（研究員３名）。結果を下記表に示す。
○：苦味を緩和している △：苦味を若干緩和している ×：苦味を緩和できていない
【表６】
※アセスルファムカリウムは０．１％程度ならば問題なく溶解した。
【００３４】
甘味剤を加えた製剤中のゾルピデム酒石酸塩の安定性を評価するため、上記甘味剤を含む各製剤を６０℃の条件下で、それぞれ１週間保存した。純度試験、析出観察を上記のとおりに行って、評価した。結果を下記表に示す。
【表７】
※精製白糖、還元麦芽糖水飴、キシリトールについては、開始時の純度試験は行わなかった。
【００３５】
より長期間の甘味剤を加えた製剤中のゾルピデム酒石酸塩の安定性を評価するため、各種甘味剤を含む各製剤を５０〜６０℃で、４週間目まで保存し、純度試験を行った。結果を下記表に示す。
【表８】
【００３６】
液剤中の原薬の安定性が良いものとして、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、スクラロース、アスパルテーム、キシリトール、還元麦芽糖水飴等があったが、アスパルテームは液中での安定性が良くないことが知られており、長期保存することにより甘味が低下する恐れがある。一方、アセスルファムカリウムやスクラロースは液中での安定性が良く、甘味が維持されると考えられた。
【実施例４】
【００３７】
製剤例
以上の結果を元に、下記の様にして本発明の内用液剤を製造した。
精製水に精製水にキシリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムを溶解させた後、ゾルピデム酒石酸塩を添加、懸濁させ、１％塩酸を適量添加しｐＨ４．０に調節した。次いで、精製水で全量２００ｍＬに調整し、ゾルピデム酒石酸塩製剤を製造した。
【表９】
【００３８】
製剤例において、キシリトール、スクラロース、アセスルファムカリウム、塩酸、精製水は下記のものを使用した。
キシリトール：キシリトール（東和化成工業株式会社製）
スクラロース：スクラロース（P）（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）
アセスルファムカリウム：サネット（ニュートリノヴァ・ジャパン株式会社製）
塩酸：塩酸（宮澤薬品株式会社製）
精製水：精製水（自社製）
また、上記におけるキシリトール、塩酸、精製水は第十五改正日本薬局方記載のものを使用し、スクラロースは医薬品添加物規格２００３に記載のものを使用し、アセスルファムカリウムは自社規格のものを使用した。
【００３９】
各製剤の純度試験の結果を示す。
製剤の各温度条件における分解生成物割合（重量％）
【表１０】
溶解性は良好であった。
【００４０】
別の製剤例として、下記表の処方を示す。キシリトールを精製水に溶解させた後、ゾルピデム酒石酸塩を添加、懸濁した後、緩衝剤を添加しｐＨを調節することでゾルピデム酒石酸塩を溶解させる。その後、残りの添加剤を順次、添加、溶解させる。その後、必要に応じて５％酒石酸または５％Ｌ−酒石酸ナトリウムを添加し、ｐＨ３．７５に調節する。その後、精製水を添加し容量を調節することによって、ゾルピデム酒石酸塩内用液剤１００ｍＬを製造する。
【表１１】
※酒石酸バッファーは酒石酸０．７４ｇとＬ−酒石酸ナトリウム１．５４ｇを精製水に溶かし、５２．５ｇとする。
【００４１】
試験例４：ゾルピデム酒石酸塩内用液剤における至適ｐＨの検討
ｐＨ４前後でゾルピデム酒石酸塩が十分水に溶解することがわかったので、ゾルピデム酒石酸塩内用液剤安定性の観点から至適ｐＨを検討した。
まず、キシリトールを等量の精製水（８５〜９０℃）に溶解させた。次に、スクラロース及びアセスルファムカリウムを溶解させた。次に、原薬を十分分散させた。ｐＨ調節剤（塩酸または酒石酸）でｐＨを目的のｐＨにした（ｐＨ３．０、ｐＨ３．５、ｐＨ４．０、ｐＨ４．５）。酸性にする過程で原薬は溶解した。最後に、精製水を添加し、質量補正を行って、以下の試験ゾルピデム酒石酸塩内用液剤を得た。
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【００４２】
これらの検体について４℃で２週間、２５℃で２週間及び６０℃で２週間後の安定性を、純度試験によってゾルピデム酒石酸塩分解生成物の濃度を測定し、液剤の析出を肉眼観察して評価した。また、官能試験も行った。
純度試験の結果を次の表に示す。
【表１５】
何れの検体も、６０℃・２週間でゾルピデム酒石酸塩分解生成物が増加しているが、はっきりとした差は認められなかった。
外観については、４℃・２週間の検体を観察した際、塩酸を用いた検体全てに析出が見られた。析出量はｐＨ３．５＞ｐＨ３．０＞ｐＨ４．０＞ｐＨ４．５であった。一方、酒石酸を使用した検体では、析出は観察されなかった。
味に関しては、酒石酸のｐＨ３．０で独特の風味を感じた。しかし、それ以外の検体はｐＨ調節剤の味はほとんど問題にならなかった。
【００４３】
試験例５：変色の確認
下記表の１００ｍＬ中の基本処方の液剤を６０℃・４週間の条件で保存した検体の外観を観察したところ、４℃で４週間保存した検体が透明なのに対し、黄色く変色していた。この変色がどの成分に由来するものであるかを特定するため、水以外の成分のいずれか１つを除いた液剤を調製し、４℃・４週間および６０℃・４週間保存後の変色を試験した。
【表１６】
【表１７】
（透明：-，薄い黄色：＋，中程度の黄色：＋＋，濃い黄色：＋＋＋）
評価：製剤研究員3名
【００４４】
スクラロースを除いた検体を除いた処方で変色が低減されたため、スクラロースの濃度と変色の関係を詳しく検討した。
【表１８】
【表１９】
白色の紙を背景にして比較したところ、６０℃・４週間後の変色は、スクラロース濃度が薄いほど変色も薄かった。ただし、スクラロース０．５ｇと０．３ｇの比較で顕著な差は認められなかった。味に関しては、スクラロース０．５％が適切であるという評価であった。
【００４５】
酒石酸緩衝液を除いた処方でも変色が低減されたため、酒石酸塩緩衝液の濃度と変色の関係を詳しく検討した。
【表２０】
６０℃・２週間後の各液剤充填ガラスバイアルを白色の紙を背景にして比較したところ、変色は緩衝液濃度が濃い検体ほど強くなるが、０．０３Ｍの酒石酸緩衝液を用いた検体では許容範囲であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゾルピデム酒石酸塩を含有する内用液剤に関し、更に詳細には、長期間保存しても析出が生じず、安定で、かつ服用しやすいといった特徴を有する、ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系のベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）受容体には２つのサブタイプ、ω１とω２受容体が含まれる。ω１受容体は小脳、嗅球、淡蒼球、大脳皮質第４層等に主として存在しており、ω２受容体は筋緊張に関与する脊髄や記憶に関与する海馬に主として存在する。ベンゾジアゼピン構造を有する化合物は、ω１とω２受容体の両方に親和性を示し、したがって催眠鎮静作用と他の作用、例えば抗痙攣作用、抗不安作用および筋弛緩作用間との分離が悪い。
【０００３】
（＋）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドヘミＬ−酒石酸塩（一般名：ゾルピデム酒石酸塩）は、非ベンゾジアゼピン構造を有し、ω１受容体に選択的に作用する速効性の短時間型睡眠薬である。薬理学的および臨床薬理学的には、選択的な睡眠鎮静作用を有し、しかも生理的睡眠パターンに近い睡眠をもたらすため、入眠障害、熟眠障害のみならず、作用持続時間が短いにもかかわらず途中覚醒、早朝覚醒にも効果を示し、翌朝までの持ち越し効果が少ない。また、反復投与しても耐薬性、依存性が形成されにくく、増量なしで長時間安定した作用を示すことが知られている。
【０００４】
現在、ゾルピデム酒石酸塩の製剤としては、錠剤のみが、「マイスリー（登録商標）錠」の商品名で市販されている。睡眠薬であるゾルピデム酒石酸塩含有製剤を、就寝前に寝室など水を得ることが困難な場所でも服用可能とすることは大変有用であり、患者の利便性、服用性をより高めた製剤が望まれている。そこで、これまでに種々の製剤、例えば口腔内崩壊錠、ゼリー、フィルム等が検討されており、例えば以下の特許文献に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−２３８４５１号公報
【特許文献２】特開２００８−８１４４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、ゾルピデム酒石酸塩を含む液剤について詳細かつ具体的に検討した文献は存在しない。例えば特許文献１にはゾルピデム酒石酸塩を含む液剤が示唆されているが、当該文献は液剤について具体的に開示しておらず、製剤化において直面する下記のような課題について何ら認識していない。事実、患者にとってより服用しやすい内用液剤は、原薬の析出し易さや易分解性、さらには原薬が有する苦味等の不快な味の問題から、未だ開発されていない。
【０００７】
すなわち、ゾルピデム酒石酸塩は中性では水に難溶性であり、高濃度の液剤とすることが困難である。内用液剤中の原薬濃度が低い場合には、患者は大量の液剤を就寝前に服用しなければならず、不便である。酸性条件ではゾルピデム酒石酸塩は水に溶解しやすく、高濃度の液剤とすることが可能であるが、液剤の安定性が不良となり、経時的に析出したり、不純物が増加したりする。このため、ゾルピデム酒石酸塩を含有する経口投与用の内用液剤は、溶解性と安定性の両方に優れた液剤とすることが困難であるという問題があった。
【０００８】
また、ゾルピデム酒石酸塩は苦味等を有する物質であることが知られている。このため、ゾルピデム酒石酸塩を含有する経口投与用の内用液剤は、服用しづらく、魅力的な製剤とすることが困難であるという問題もあった。
【０００９】
したがって本発明は、ゾルピデム酒石酸塩を含有する内用液剤において、
１）安定性・溶解性共に優れた液剤とすること
２）原薬が有する苦味等の不快な味を矯味し、服用性に優れた液剤とすること
を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１）安定性・溶解性共に優れた液剤とすること
本発明者らは、内用液剤のｐＨを２〜７とすることにより、ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤の安定性・溶解性が改善されることを見出した。すなわち、ゾルピデム酒石酸塩含有製剤を内用液剤とする場合、ｐＨが高い方が安定性に優れ、不純物の増加を抑制して長期間保存しても安定である一方、溶解性はｐＨが低い方が良く、原薬の析出が抑えられることを見出し、かかる知見に基づいて内用液剤のｐＨを約２〜７とすることで、上記課題１）を解決した。かかるｐＨとすることによって、液剤中のゾルピデム酒石酸塩濃度を、例えば約０．１〜１０ｍｇ／ｍＬとすることができる。
【００１１】
２）原薬が有する苦味等の不快な味を改善し、服用性に優れた液剤とすること
本発明者らは、甘味剤の甘味特性と、甘味剤を加えた製剤の経時的な安定性等を考慮して鋭意検討を行った結果、ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤における至適の甘味剤およびその至適配合量を見出した。これにより、本発明により得られる内用液剤は、良好な服用性を有する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によって、長期間保存しても析出が生じず、安定で、かつゾルピデム酒石酸塩特有の苦味等の不快な味がマスキングされており、服用しやすいといった特徴を有する、ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤を提供することが可能となる。したがって不眠症等に悩まされる患者は、就寝前に寝室など水を得ることが困難な場所でも、ゾルピデム酒石酸塩製剤を比較的少量の液剤として服用することができるので、本発明によるゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤は、従来の製剤と比較して、非常に利便性の高いものである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
したがって第１の態様において、本発明は、ゾルピデム酒石酸塩およびｐＨ調節剤を含む内用液剤であって、該液剤のｐＨが２．０〜７．０である液剤（本発明の内用液剤）を提供する。当該液剤のｐＨは、好ましくは２．５〜５．５、例えば３．０〜４．５、より好ましくは３．５〜４．５、特に好ましくは３．５〜４．０である。
【００１４】
本発明の内用液剤に含まれるゾルピデム酒石酸塩は、式
【化１】
を有する化合物である。ゾルピデム酒石酸塩は、市販されているか、または当業者に既知の方法で、例えば特許公報第昭６３−７５４５（シンセラボ、フランス）に記載のとおりにもしくはそれと同様に製造することができる。
【００１５】
本発明の内用液剤において、ゾルピデム酒石酸塩は、約０．１〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１〜８ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約４〜６ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約５ｍｇ／ｍｌ含まれる。ゾルピデム酒石酸塩の濃度が低いと、必要用量のゾルピデム酒石酸塩を患者に投与するために要する液剤の量が多くなるため、患者にとって不便である。また、ゾルピデム酒石酸塩の濃度を高めるためには、液剤のｐＨをより低くする必要があるが、ｐＨが低いゾルピデム酒石酸塩含有液剤は安定性が悪く、保存に不適である。
【００１６】
本発明の内用液剤に含まれるｐＨ調節剤には、例えば１種または２種以上の酸、例えば有機酸および／または無機酸が含まれる。有機酸には、例えば酢酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、グルコン酸およびグルコノ−ｄ−ラクトン等が含まれるが、これらに限定されない。無機酸には、例えば塩酸、リン酸、硫酸等が含まれるが、これらに限定されない。これらの酸は、単独で、または２種以上の混合物として用いてもよい。好ましいものは塩酸または酒石酸であり、最も好ましいものは酒石酸である。好ましくは、当該ｐＨ調節剤を酸とその塩、例えば酒石酸と酒石酸ナトリウムとして用いることによって、本発明の内用液剤を緩衝化することもできる。例えば酒石酸緩衝液をｐＨ調節剤として用いるとき、ｐＨを効率よく調節するためには多量の酒石酸が必要とされるが、一方で酒石酸が不快な酸味を有し、経時的に変色するため、水性酒石酸緩衝液の濃度を０．０１〜０．２Ｍ、例えば０．０１〜０．１Ｍ、特に０．０２〜０．０３５Ｍとするのが好ましい。
【００１７】
本発明の内用液剤において、ゾルピデム酒石酸塩を含有するとは、液剤の原料としてゾルピデム酒石酸塩を用いた液剤を意味しており、液剤中でゾルピデムが酒石酸塩形態であることを要しない。すなわち、液剤中でゾルピデムは、例えばそれ自体として、もしくは他の酸、例えば上記ｐＨ調節剤に用いた酸との塩、またはそれらの２種以上の混合物、例えば酒石酸塩と塩酸塩の混合物または遊離形のゾルピデムとゾルピデム酒石酸塩の混合物として存在していてもよい。
【００１８】
本発明の内用液剤において、ゾルピデム酒石酸塩を溶解する溶媒としては水が用いられる。当該溶媒には、必要に応じて、他の溶媒、例えば無水エタノール、エタノール、プロピレングリコール、濃グリセリン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール４０００、ラウロマクロゴール等を加えることもできる。水：他の溶媒の重量比は、例えば１：１〜１００：１、好ましくは４：１〜５０：１、さらに好ましくは１０：１〜２５：１であってよいが、これに限定されない。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、さらに甘味剤を含む上記本発明の内用液剤を提供する。かかる甘味剤としては、例えば糖アルコールおよび／または高甘味度甘味剤が含まれる。糖アルコールは例えば、キシリトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトールまたはＤ−マンニトール等、好ましくはキシリトールを含み、高甘味度甘味剤は例えば、スクラロース、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウムまたはアスパルテーム等、好ましくはスクラロースまたはアセスルファムカリウムを含むが、これらに限定されない。これらの甘味剤は、単独で、または２種以上の混合物として用いてもよい。とりわけ好ましくは、例えばゾルピデム酒石酸塩の苦味を速やかに、かつ強力にマスクするための即時短期作用型甘味剤、例えば精製白糖、還元麦芽糖水飴、キシリトール、アスパルテームおよび／またはアセスルファムカリウムと、ゾルピデム酒石酸塩の後を引く苦味を持続的にマスクするための長期作用型甘味剤、例えば精製白糖、還元麦芽糖水飴および／またはスクラロースとを組み合わせて上記本発明の内用液剤に加えることができる。好ましくは甘味剤は、非う蝕性である。
【００２０】
本発明の内用液剤において、上記糖アルコールは、例えば約１〜５０重量％、好ましくは約５〜４０重量％、より好ましくは約１０〜３０重量％含まれていてよく、上記高甘味度甘味剤は約０．０１〜５重量％、好ましくは約０．０２〜２重量％、より好ましくは約０．０５〜１重量％含まれていてよい。本発明の内用液剤において、特に好ましい高甘味度甘味剤は、０．０１〜１重量％、好ましくは０．０５〜０．７重量％、より好ましくは０．４〜０．６重量％のスクラロースと、０．０５〜０．５重量％、好ましくは０．０５〜０．１５重量％のアセスルファムカリウムの組合せである。
【００２１】
本発明の範囲は作用機序によって限定されるものではないが、当該甘味剤を本発明の内用液剤に添加することは、単にゾルピデム酒石酸塩が有する苦味等の不快な味をマスキングするだけでなく、内用液剤の安定性を改善することができ、それによって長期保存が可能となる。
【００２２】
また、本発明の内用液剤には、必要であれば、医薬液体製剤に通常用いられる添加剤をさらに加えることができる。かかる添加剤には、例えばアルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール等の粘稠剤、ソルビン酸またはその塩、安息香酸またはその塩、パラベン類（パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）等の保存剤、天然着色料（カラメル、β−カロチン等）、合成着色料（食用色素、リン酸リボフラビンナトリウム等）等の着色料、オレンジ油、レモン油、メントール、バニリン、果実系フレーバー（ストロベリー、パイナップル、オレンジ、アップル、レモン、ライム、グレープフルーツ等）、生薬系フレーバー（ハーブ、ミント等）、ドリンク系フレーバー（ココア、紅茶、ラムネ等）、菓子系フレーバー（チョコレート、ヨーグルト等）等の香料等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の内用液剤は、例えば液体製剤の製造において当業者が通常使用可能な方法によって、例えば常套の混合、懸濁、溶解等によって製造することができる。例えば、糖アルコールや高甘味度甘味剤、その他の添加物を精製水に溶解させ、次いで、ゾルピデム酒石酸塩を加え、攪拌し、十分に懸濁させた後、ｐＨ調節剤を加えｐＨを調節することで、ゾルピデム酒石酸塩を溶解させ、その後、精製水を添加し容量を調節して、本発明の内用液剤を製造することができる。あるいは、本発明の内用液剤は、上記各工程を任意の順序で行って、例えば最初にゾルピデム酒石酸塩を精製水に加え、攪拌し、十分に懸濁させた後、ｐＨ調節剤を加えｐＨを調節することで、ゾルピデム酒石酸塩を溶解させ、その後、糖アルコールや高甘味度甘味剤、その他の添加物を該溶液に加え、精製水を添加し容量を調節して、本発明の内用液剤を製造することができる。
【００２４】
かくして得られた本発明の内用液剤を、例えばバイアル、滴瓶またはアルミニウム分包等の容器に充填することができる。ゾルピデム酒石酸塩は光分解性物質であるため、当該容器は遮光性のもの、例えば着色ガラス容器、アルミニウム分包等であることが望ましい。当該容器は単回または複数回、好ましくは単回投与量の本発明の内用液剤を充填することができる。単回投与量は、患者が必要とする薬剤の量、本発明の内用液剤の濃度等に依存して決定されるが、例えば本発明の内用液剤が５ｍｇ／ｍｌのゾルピデム酒石酸塩を含むとき、５ｍｇのゾルピデム酒石酸塩を必要とする患者には単回投与量として本発明の内用液剤１ｍｌを投与することができる。
【００２５】
本発明の内用液剤は、例えばω１受容体の調節に応答する疾患または状態、例えば不眠症を有する対象、特にヒト患者に投与することができる。対象が必要とする投与量は、対象の年齢、性別、体重、処置する疾患または状態の重症度、対象の耐薬性等に依存して変化するが、通常の技術を有する医師等であれば、容易に対象が必要とする投与量を決定または予測することができる。好ましくは、ヒト患者において必要とされる投与量は、例えば１〜３０ｍｇ／日、好ましくは２．５〜１５ｍｇ／日、より好ましくは５〜１０ｍｇ／日である。
【００２６】
本発明の内用液剤の安定性および矯味性は、当該技術分野における通常の評価方法、例えば下記実施例に記載の方法によって示される。例えば安定性は、５０℃で１日〜２週間保存後、液剤の外観を観察し、そして液剤中のゾルピデム酒石酸塩分解生成物の含有量を、例えばクロマトグラフ法等を用いて測定することによって評価することができる。このような試験により、本発明の内用液剤は、例えば外観が変化せず、分解生成物もほとんど生じない（例えば、０．０５重量％未満）。
【実施例１】
【００２７】
純度試験
下記実施例において、各ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤の安定性を評価するため、純度試験を下記条件の液体クロマトグラフィーで行った。クロマトグラフ検体は、０．６７ｍｇゾルピデム酒石酸塩を含むように各液剤を取り、これを移動相で１ｍＬまで希釈して製造した。
【表１】
【００２８】
試験例１：ゾルピデム酒石酸塩含有液剤に対するｐＨの影響
１ｍｇ／ｍＬおよび１０ｍｇ／ｍＬのゾルピデム酒石酸塩水溶液を、適当な量の塩酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨ２．０、ｐＨ４．０、ｐＨ６．０に調製し、２５℃または５０℃の条件下で、それぞれ１日間、４日間、２週間（１ｍｇ／ｍＬ、５０℃のみ）保存した。その後、純度試験によってゾルピデム酒石酸塩分解生成物の濃度を測定し、液剤の析出を肉眼観察により評価した。結果を下記表に示す。
析出評価基準：
（−）析出なし。
（±）僅かに析出あり。
（＋）析出あり。
（＋＋）著しい析出あり。
【表２】
【表３】
【００２９】
全ての検体において、２５℃、５０℃共に１日では変化がなかった。４日後の検体ではｐＨ２．０で、若干分解生成物の増加が見られた。１ｍｇ／ｍＬ、５０℃の検体のみ２週間まで試験を延長したところ、ｐＨ２．０の検体で更に分解生成物が増加した。４日後では、１０ｍｇ／ｍＬと１ｍｇ／ｍＬでは差が見られなかった。
【実施例２】
【００３０】
試験例２：ゾルピデム酒石酸塩内用液剤におけるｐＨ調節剤の種類の検討
１０ｍｇ／ｍＬのゾルピデム酒石酸塩水溶液に、以下の表に示す種々の酸を加え、ｐＨ４．０に調整した。５０℃または６０℃の条件下で、それぞれ１週間、２週間（１ｍｇ／ｍＬ、５０℃のみ）保存した。純度試験、析出観察を上記のとおりに行って、評価した。結果を下記表に示す。
【表４】
【表５】
【００３１】
アスコルビン酸を含む検体のみ顕著に純度が悪くなった。またアスコルビン酸を含む検体は黄色に変色した。アスコルビン酸を含む検体以外のものでは、変化は見られなかった。
【実施例３】
【００３２】
試験例３：ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤の苦味マスキング
精製水にα−シクロデキストリン（ＣＤ−α）１０ｇを溶解させた後、ゾルピデム酒石酸塩０．１ｇを添加、懸濁させ、１％塩酸を適量加えてｐＨ４．０に調節し、水を加えて全量１００ｇとした。また、β−シクロデキストリン（ＣＤ−β）１．６ｇを用いて同様にゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤を調製した。苦味の評価（研究員３名）を行ったところ、ＣＤ−αで包摂した内用液剤は苦味を若干緩和していたが、不十分であった。ＣＤ−βで包摂した内用液剤は、苦味が緩和されていなかった。
【００３３】
１ｍｇ／ｍＬのゾルピデム酒石酸塩水溶液に、以下の表に示す甘味剤を加え、塩酸を用いてｐＨ４．０に調整した。得られた各製剤の苦味を評価した（研究員３名）。結果を下記表に示す。
○：苦味を緩和している △：苦味を若干緩和している ×：苦味を緩和できていない
【表６】
※アセスルファムカリウムは０．１％程度ならば問題なく溶解した。
【００３４】
甘味剤を加えた製剤中のゾルピデム酒石酸塩の安定性を評価するため、上記甘味剤を含む各製剤を６０℃の条件下で、それぞれ１週間保存した。純度試験、析出観察を上記のとおりに行って、評価した。結果を下記表に示す。
【表７】
※精製白糖、還元麦芽糖水飴、キシリトールについては、開始時の純度試験は行わなかった。
【００３５】
より長期間の甘味剤を加えた製剤中のゾルピデム酒石酸塩の安定性を評価するため、各種甘味剤を含む各製剤を５０〜６０℃で、４週間目まで保存し、純度試験を行った。結果を下記表に示す。
【表８】
【００３６】
液剤中の原薬の安定性が良いものとして、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、スクラロース、アスパルテーム、キシリトール、還元麦芽糖水飴等があったが、アスパルテームは液中での安定性が良くないことが知られており、長期保存することにより甘味が低下する恐れがある。一方、アセスルファムカリウムやスクラロースは液中での安定性が良く、甘味が維持されると考えられた。
【実施例４】
【００３７】
製剤例
以上の結果を元に、下記の様にして本発明の内用液剤を製造した。
精製水に精製水にキシリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムを溶解させた後、ゾルピデム酒石酸塩を添加、懸濁させ、１％塩酸を適量添加しｐＨ４．０に調節した。次いで、精製水で全量２００ｍＬに調整し、ゾルピデム酒石酸塩製剤を製造した。
【表９】
【００３８】
製剤例において、キシリトール、スクラロース、アセスルファムカリウム、塩酸、精製水は下記のものを使用した。
キシリトール：キシリトール（東和化成工業株式会社製）
スクラロース：スクラロース（P）（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）
アセスルファムカリウム：サネット（ニュートリノヴァ・ジャパン株式会社製）
塩酸：塩酸（宮澤薬品株式会社製）
精製水：精製水（自社製）
また、上記におけるキシリトール、塩酸、精製水は第十五改正日本薬局方記載のものを使用し、スクラロースは医薬品添加物規格２００３に記載のものを使用し、アセスルファムカリウムは自社規格のものを使用した。
【００３９】
各製剤の純度試験の結果を示す。
製剤の各温度条件における分解生成物割合（重量％）
【表１０】
溶解性は良好であった。
【００４０】
別の製剤例として、下記表の処方を示す。キシリトールを精製水に溶解させた後、ゾルピデム酒石酸塩を添加、懸濁した後、緩衝剤を添加しｐＨを調節することでゾルピデム酒石酸塩を溶解させる。その後、残りの添加剤を順次、添加、溶解させる。その後、必要に応じて５％酒石酸または５％Ｌ−酒石酸ナトリウムを添加し、ｐＨ３．７５に調節する。その後、精製水を添加し容量を調節することによって、ゾルピデム酒石酸塩内用液剤１００ｍＬを製造する。
【表１１】
※酒石酸バッファーは酒石酸０．７４ｇとＬ−酒石酸ナトリウム１．５４ｇを精製水に溶かし、５２．５ｇとする。
【００４１】
試験例４：ゾルピデム酒石酸塩内用液剤における至適ｐＨの検討
ｐＨ４前後でゾルピデム酒石酸塩が十分水に溶解することがわかったので、ゾルピデム酒石酸塩内用液剤安定性の観点から至適ｐＨを検討した。
まず、キシリトールを等量の精製水（８５〜９０℃）に溶解させた。次に、スクラロース及びアセスルファムカリウムを溶解させた。次に、原薬を十分分散させた。ｐＨ調節剤（塩酸または酒石酸）でｐＨを目的のｐＨにした（ｐＨ３．０、ｐＨ３．５、ｐＨ４．０、ｐＨ４．５）。酸性にする過程で原薬は溶解した。最後に、精製水を添加し、質量補正を行って、以下の試験ゾルピデム酒石酸塩内用液剤を得た。
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【００４２】
これらの検体について４℃で２週間、２５℃で２週間及び６０℃で２週間後の安定性を、純度試験によってゾルピデム酒石酸塩分解生成物の濃度を測定し、液剤の析出を肉眼観察して評価した。また、官能試験も行った。
純度試験の結果を次の表に示す。
【表１５】
何れの検体も、６０℃・２週間でゾルピデム酒石酸塩分解生成物が増加しているが、はっきりとした差は認められなかった。
外観については、４℃・２週間の検体を観察した際、塩酸を用いた検体全てに析出が見られた。析出量はｐＨ３．５＞ｐＨ３．０＞ｐＨ４．０＞ｐＨ４．５であった。一方、酒石酸を使用した検体では、析出は観察されなかった。
味に関しては、酒石酸のｐＨ３．０で独特の風味を感じた。しかし、それ以外の検体はｐＨ調節剤の味はほとんど問題にならなかった。
【００４３】
試験例５：変色の確認
下記表の１００ｍＬ中の基本処方の液剤を６０℃・４週間の条件で保存した検体の外観を観察したところ、４℃で４週間保存した検体が透明なのに対し、黄色く変色していた。この変色がどの成分に由来するものであるかを特定するため、水以外の成分のいずれか１つを除いた液剤を調製し、４℃・４週間および６０℃・４週間保存後の変色を試験した。
【表１６】
【表１７】
（透明：-，薄い黄色：＋，中程度の黄色：＋＋，濃い黄色：＋＋＋）
評価：製剤研究員3名
【００４４】
スクラロースを除いた検体を除いた処方で変色が低減されたため、スクラロースの濃度と変色の関係を詳しく検討した。
【表１８】
【表１９】
白色の紙を背景にして比較したところ、６０℃・４週間後の変色は、スクラロース濃度が薄いほど変色も薄かった。ただし、スクラロース０．５ｇと０．３ｇの比較で顕著な差は認められなかった。味に関しては、スクラロース０．５％が適切であるという評価であった。
【００４５】
酒石酸緩衝液を除いた処方でも変色が低減されたため、酒石酸塩緩衝液の濃度と変色の関係を詳しく検討した。
【表２０】
６０℃・２週間後の各液剤充填ガラスバイアルを白色の紙を背景にして比較したところ、変色は緩衝液濃度が濃い検体ほど強くなるが、０．０３Ｍの酒石酸緩衝液を用いた検体では許容範囲であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゾルピデム酒石酸塩およびｐＨ調節剤を含有する内用液剤であって、該液剤のｐＨが２〜７である液剤。
【請求項２】
ゾルピデム酒石酸塩の濃度が０．１〜１０ｍｇ／ｍｌである、請求項１の内用液剤。
【請求項３】
ｐＨ調節剤が酸である、請求項１の内用液剤。
【請求項４】
酸が塩酸、リン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸および酢酸よりなる群から選択される一種または二種以上である、請求項３の内用液剤。
【請求項５】
さらに甘味剤として糖アルコールおよび／または高甘味度甘味料を含む、請求項１〜４のいずれかの内用液剤。
【請求項６】
糖アルコールがキシリトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトールまたはＤ−マンニトールである、請求項５の内用液剤。
【請求項７】
高甘味度甘味料がスクラロース、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、アスパルテームである、請求項５の内用液剤。
【請求項８】
１〜８ｍｇ／ｍｌのゾルピデム酒石酸塩、酒石酸、キシリトール、スクラロースおよびアセスルファムカリウムを含む内用液剤であって、該液剤のｐＨが２．５〜５．５である内用液剤。
【請求項１】
ゾルピデム酒石酸塩およびｐＨ調節剤を含有する内用液剤であって、該液剤のｐＨが２〜７である液剤。
【請求項２】
ゾルピデム酒石酸塩の濃度が０．１〜１０ｍｇ／ｍｌである、請求項１の内用液剤。
【請求項３】
ｐＨ調節剤が酸である、請求項１の内用液剤。
【請求項４】
酸が塩酸、リン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸および酢酸よりなる群から選択される一種または二種以上である、請求項３の内用液剤。
【請求項５】
さらに甘味剤として糖アルコールおよび／または高甘味度甘味料を含む、請求項１〜４のいずれかの内用液剤。
【請求項６】
糖アルコールがキシリトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトールまたはＤ−マンニトールである、請求項５の内用液剤。
【請求項７】
高甘味度甘味料がスクラロース、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、アスパルテームである、請求項５の内用液剤。
【請求項８】
１〜８ｍｇ／ｍｌのゾルピデム酒石酸塩、酒石酸、キシリトール、スクラロースおよびアセスルファムカリウムを含む内用液剤であって、該液剤のｐＨが２．５〜５．５である内用液剤。
【公開番号】特開２０１１−２６２９９（Ｐ２０１１−２６２９９Ａ）
【公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１３８９９８（Ｐ２０１０−１３８９９８）
【出願日】平成２２年６月１８日（２０１０．６．１８）
【出願人】（０００１６９８８０）高田製薬株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１８日（２０１０．６．１８）
【出願人】（０００１６９８８０）高田製薬株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
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