タンパク質、ペプチドおよびその他の分子のＦ−１８標識化のための改良型方法および組成物
本出願は、ＰＥＴまたはＭＲあり画像診断に用いる１８Ｆまたは１９Ｆ標識分子の合成および使用のための組成物および方法を開示する。標識化分子はペプチドまたはタンパク質であり得るが、しかし他の種類の分子が標識され得る。好ましくは１８Ｆまたは１９Ｆは、金属錯体の形成、ならびに１８Ｆまたは１９Ｆ−金属錯体とキレート部分との結合によりターゲッティング分子と共役される。代替的には、金属は、先ず、キレート基と共役され、その後、１８Ｆまたは１９Ｆが金属と結合される。他の実施形態では、１８Ｆまたは１９Ｆ標識部分は、疾患関連抗原を標的にするために二重特異性抗体と組合せて用いられる標的化可能構築物を含み得る。１８Ｆまたは１９Ｆ標識標的化可能構築物ペプチドは、ＰＥＴまたはＭＲＩ画像診断を実施するために十分な時間の間、３７℃で血清中で安定である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１８Ｆによる分子の標識方法であって、以下の：
ａ）１８Ｆを金属と反応させて、金属−１８Ｆ錯体を形成するステップ；および
ｂ）金属−１８Ｆ錯体を分子に結合させて、被験者に投与されるべき１つ以上の１８Ｆ−標識分子を形成するステップ
を包含する方法。
【請求項２】
前記金属−１８Ｆ錯体が前記分子上のキレート部分と結合する請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記分子がタンパク質またはペプチドである請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記金属が、アルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウムおよびタリウムからなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記１８Ｆ標識分子が、少なくとも4時間、血清中で安定である請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記キレート部分が、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＥＴＡ、Ｃ−ＮＥＴＡ、Ｌ−ＮＥＴＡ、Ｓ−ＮＥＴＡまたはＮＯＴＡの誘導体からなる群から選択される請求項２記載の方法。
【請求項７】
前記ペプチドが、ＩＭＰ４４９（ＮＯＴＡ−ＩＴＣベンジル−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６０（ＮＯＤＡ−Ｇａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６１（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６２（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６５（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６６（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒｏ１）；ＩＭＰ４６７（Ｃ−ＮＥＴＡ−スクシニル−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６８（ＮＯＴＡ−ＮＨ−（ＣＨ２）７ＣＯ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２；配列番号２０）；ＩＭＰ４６９（Ｓ−ＮＥＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）およびＩＭＰ４７０（Ｌ−ＮＥＴＡ−スクシニル−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）からなる群から選択される請求項３記載の方法。
【請求項８】
１８Ｆ標識分子を非標識化分子と分離せずに、被験者に１８Ｆ標識分子を投与することをさらに包含する請求項１記載の方法。
【請求項９】
以下の：
ｃ）１８Ｆ標識分子を非標識分子から分離して、精製１８Ｆ標識分子を産生するステップ；および
ｄ）精製１８Ｆ標識分子を被験者に投与するステップ
をさらに包含する請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記精製１８Ｆ標識分子が本方法の開始から1時間未満で産生される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記被験者における前記精製１８Ｆ標識分子の分布を画像診断するためにＰＥＴスキャニングを用いることをさらに包含する請求項９記載の方法。
【請求項１２】
前記金属がアルミニウムである請求項1記載の方法。
【請求項１３】
９５℃〜１１０℃の温度で水性媒質中で加熱することにより、前記金属−１８Ｆ錯体が前記キレート部分に結合される請求項２記載の方法。
【請求項１４】
有機溶媒が前記水性媒質に付加される請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記金属−１８Ｆ錯体がマイクロ波照射によりキレート部分に結合される請求項２記載の方法。
【請求項１６】
１８Ｆによる分子の標識方法であって、以下の：
ａ）１８Ｆをホウ素と反応させてホウ素−１８Ｆ錯体を形成するステップ；および
ｂ）前記ホウ素−１８Ｆ錯体を分子と結合させて、被験者に投与されるべき１つ以上の１８Ｆ標識分子を形成するステップ
を包含する方法。
【請求項１７】
１８Ｆによる分子の標識方法であって、以下の：
ａ）１８Ｆを金属錯化分子に付加するステップ；および
ｂ）１８Ｆを前記金属と結合させるステップ
を包含する方法。
【請求項１８】
前記金属が、前記分子と共役されるキレート部分に結合される請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
１８Ｆ標識タンパク質またはペプチドと結合される金属−１８Ｆ錯体を含む前記タンパク質またはペプチド。
【請求項２０】
前記金属がアルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウムおよびタリウムから成る群から選択される請求項１９記載の１８Ｆ標識タンパク質またはペプチド。
【請求項２１】
前記金属がアルミニウムである請求項１９記載の１８Ｆ標識タンパク質またはペプチド。
【請求項２２】
ポジトロン断層法（ＰＥＴ）による１８Ｆ画像診断方法であって、以下の：
ａ）１８Ｆを、アルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウムまたはタリウムからなる群から選択される金属と反応させて、金属−１８Ｆ錯体を形成するステップ；
ｂ）金属−１８Ｆ錯体を分子と結合させて、１つ以上の１８Ｆ標識分子を形成するステップ；
ｃ）１８Ｆ標識分子を被験者に投与するステップ；および
ｄ）ＰＥＴスキャニングにより１８Ｆ標識分子の分布を画像診断するステップ
を包含する方法。
【請求項２３】
前記１８Ｆ標識分子が、前記１８Ｆ標識分子を非標識分子から分離せずに被験者に投与される請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
以下の：
ｅ）前記１８Ｆ標識分子を非標識分子から分離して精製１８Ｆ標識分子を生成した後、前記１８Ｆ標識分子が被験者に投与されるステップ
をさらに包含する請求項１２記載の方法。
【請求項２５】
１８Ｆ標識分子の前記画像診断分布が疾患の存在または非存在を示さない請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患が固形癌（癌腫、肉種、黒色腫、神経膠腫、乳癌、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌）、造血器癌（白血病、リンパ腫、骨髄腫）、自己免疫疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、心臓壊死、血栓症、卒中、炎症、アテローム硬化症、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、ＡＩＤＳおよび病原体感染からなる群から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記１８Ｆ標識分子が受容体を画像診断するために用いられる請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
前記受容体が血管新生受容体であり、１８Ｆ標識分子が［Ａｌ１８Ｆ］共役ＲＧＤ−ＮＯＴである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記１８Ｆ標識分子が腫瘍を画像診断するために用いられる請求項２２記載の方法。
【請求項３０】
前記１８Ｆ標識分子が１８Ｆ標識ボンベシンまたはオクトレオチドである請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記１８Ｆ標識分子がｈＬＬ１、ｈＬＬ２、ｈＩｍｍｕ３１、ｈＰＡＭ４、ｈＲＳ７、ｈＡ１９、ｈＡ２０、ｈＭＮ−１４、ｈＭｕ−９、ｈＭＮ−３、ｈＭＮ−１５およびｈＬ２４３からなる群から選択される抗体またはその断片である請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
前記１８Ｆ標識分子が１８Ｆ標識ＮＯＴＡ、Ｃ−ＮＥＴＡまたはリシン−ＮＥＴＡであり、前記１８Ｆ標識分子が腎流量を画像診断するために用いられる請求項２２記載の方法。
【請求項３３】
前記１８Ｆ標識分子が、抗体、抗体断片または抗体構築物を用いて当該部位に対する標的にされる請求項２２記載の方法。
【請求項３４】
前記１８Ｆ標識分子が二重特異性抗体を用いて当該部位に対する標的にされる標的化可能構築物である請求項２２記載の方法。
【請求項３５】
以下の：
ｉ）二重特異性抗体を被験者に投与するステップであって、前記二重特異性抗体が標的化可能構築物のための少なくとも１つの結合部位、および標的化抗原のための少なくとも１つの結合部位を有する（ここで、前記標的化抗原の存在は疾患または症状を示す）ステップ；ならびに
ｉｉ）前記標的化抗原と結合されない二重特異性抗体が循環から取り除かれるのに十分な長さの時間の後、標的化可能構築物が投与されるステップ
をさらに包含する請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記標的化抗原が腫瘍関連抗原である請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記標的化抗原が病原性生物体上に存在する請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
前記病原体がウイルス、細菌、真菌、酵母または微生物である請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記ウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、狂犬病ウイルス、インフルエンザウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、センダイウイルス、ネコ白血病ウイルス、レオウイルス、ポリオウイルス、ヒト血清パルボ様ウイルス、サルウイルス４０、呼吸器合胞体ウイルス、マウス乳腺腫瘍ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、デング熱ウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、アデノウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ネズミ白血病ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、シンドビスウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、疣贅ウイルスおよびブルータングウイルスからなる群から選択され；あるいは前記細菌が、Ｂ群連鎖球菌、レジオネラ・ニューモフィラ、化膿連鎖球菌、大腸菌、ネイセリア・ゴノレア淋病菌、髄膜炎菌、肺炎球菌、Ｂ型インフルエンザ菌、梅毒トレポネーマ、ライム病スピロヘータ、緑膿菌、ライ菌、ウシ流産菌、結核菌および破傷風菌からなる群から選択される請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
標的化抗原が、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＣＣＣＬ１９、ＣＣＣＬ２１、ＣＳＡｐ、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＩＧＦ−１Ｒ、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ−ｅ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、Ｂ７、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、Ｈ因子、ＦＨＬ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、ＧＲＯＢ、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、ＨＭ１．２４、インスリン様成長因子−１（ＩＬＧＦ−１）、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２５、ＩＰ−１０、ＭＡＧＥ、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５、ＰＡＭ４抗原、ＮＣＡ−９５、ＮＣＡ−９０、ＰＳＭＡ、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、ＡＦＰ、Ｉａ、ＨＭ１．２４、ＨＬＡ−ＤＲ、テネイシン、Ｌｅ（ｙ）、ＲＡＮＴＥＳ、Ｔ１０１、ＴＡＣ、Ｔｎ抗原、トムソン・フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＩＬ受容体（Ｒ１およびＲ２）、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｐ１ＧＦ、補体因子Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５および癌遺伝子産物からなる群から選択される請求項３６記載の方法。
【請求項４１】
前記二重特異性抗体が、ｈＬＬ１、ｈＬＬ２、ｈＩｍｍｕ３１、ｈＰＡＭ４、ｈＲＳ７、ｈＡ１９、ｈＡ２０、ｈＭＮ−１４、ｈＭｕ−９、ｈＭｕ−３、ｈＭＮ−１５およびｈＬ２４３からなる群から選択される抗体またはその断片を含む請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
以下の：
ａ）１８Ｆと錯体を形成するための金属；
ｂ）任意に、金属−１８Ｆ錯体と結合するための１つ以上のキレート部分を含むターゲッティングペプチド
を包含する１８Ｆラベリングのためのキット。
【請求項４３】
１つ以上の緩衝剤をさらに含む請求項４２記載のキット。
【請求項４４】
放射線分解防護剤をさらに含む請求項４２記載のキット。
【請求項４５】
前記放射線分解防護剤がアスコルビン酸である請求項４４記載のキット。
【請求項４６】
前記ペプチドが、ＩＭＰ４４９、ＩＭＰ４６０、ＩＭＰ４６１、ＩＭＰ４６２、ＩＭＰ４６５、ＩＭＰ４６６、ＩＭＰ４６７、ＩＭＰ４６８、ＩＭＰ４６９またはＩＭＰ４７０である請求項４２記載のキット。
【請求項４７】
前記金属がアルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウムまたはタリウムである請求項４２記載のキット。
【請求項４８】
二重特異性抗体をさらに含む請求項４２記載のキットであって、前記抗体がターゲッティングペプチドに対するある結合特異性ならびに標的抗原に対する別の結合特異性を有するキット。
【請求項４９】
前記標的抗原が腫瘍関連抗原である請求項４８記載のキット。
【請求項５０】
前記標的抗原が、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＣＣＣＬ１９、ＣＣＣＬ２１、ＣＳＡｐ、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＩＧＦ−１Ｒ、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ−ｅ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、Ｂ７、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、Ｈ因子、ＦＨＬ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、ＧＲＯＢ、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、ＨＭ１．２４、インスリン様成長因子−１（ＩＬＧＦ−１）、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２５、ＩＰ−１０、ＭＡＧＥ、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５、ＰＡＭ４抗原、ＮＣＡ−９５、ＮＣＡ−９０、ＰＳＭＡ、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、ＡＦＰ、Ｉａ、ＨＭ１．２４、ＨＬＡ−ＤＲ、テネイシン、Ｌｅ（ｙ）、ＲＡＮＴＥＳ、Ｔ１０１、ＴＡＣ、Ｔｎ抗原、トムソン・フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＩＬ受容体（Ｒ１およびＲ２）、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｐ１ＧＦ、補体因子Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５および癌遺伝子産物からなる群から選択される請求項４９記載のキット。
【請求項５１】
循環から標的抗原に結合されない二重特異性抗体を除去するための清掃剤をさらに含む請求項４８記載のキット。
【請求項５２】
１９Ｆによる分子の標識方法であって、以下の：
ａ）１９Ｆを金属と反応させて金属−１９Ｆ錯体を形成するステップ；および
ｂ）金属−１９Ｆ錯体を分子と結合させて、被験者に投与されるべき１つ以上の１９Ｆ標識分子を形成するステップ
を包含する方法。
【請求項５３】
前記錯体が前記分子上のキレート部分と結合する請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
前記分子がタンパク質またはペプチドである請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
前記金属が、アルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウムおよびタリウムから成る群から選択される請求項５２記載の方法。
【請求項５６】
前記１９Ｆ標識分子が血清中で少なくとも４時間安定である請求項５２記載の方法。
【請求項５７】
前記キレート部分が、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＥＴＡ、Ｃ−ＮＥＴＡ、Ｌ−ＮＥＴＡ、Ｓ−ＮＥＴＡまたはＮＯＴＡの誘導体からなる群から選択される請求項５３記載の方法。
【請求項５８】
前記ペプチドが、ＩＭＰ４４９（ＮＯＴＡ−ＩＴＣベンジル−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６０（ＮＯＤＡ−Ｇａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６１（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６２（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６５（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６６（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒｏ１）；ＩＭＰ４６７（Ｃ−ＮＥＴＡ−スクシニル−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６８（ＮＯＴＡ−ＮＨ−（ＣＨ２）７ＣＯ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２；配列番号２０）；ＩＭＰ４６９（Ｓ−ＮＥＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）およびＩＭＰ４７０（Ｌ−ＮＥＴＡ−スクシニル−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）からなる群から選択される請求項５４記載の方法。
【請求項５９】
前記１９Ｆ標識分子を非標識化分子と分離せずに、被験者に前記１９Ｆ標識分子を投与することをさらに包含する請求項５２記載の方法。
【請求項６０】
以下の：
ｃ）前記１９Ｆ標識分子を非標識分子から分離して、精製１９Ｆ標識分子を産生するステップ；および
ｄ）前記精製１９Ｆ標識分子を被験者に投与するステップ
をさらに包含する請求項５２記載の方法。
【請求項６１】
前記精製１９Ｆ標識分子が本方法の開始から1時間未満で産生される請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記被験者における前記精製１９Ｆ標識分子の分布を画像診断するためにＭＲＩ画像診断を用いることをさらに包含する請求項６０記載の方法。
【請求項６３】
前記金属がアルミニウムである請求項５２記載の方法。
【請求項６４】
磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）による１９Ｆ画像診断方法であって、以下の：
ａ）１９Ｆを、アルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウムまたはタリウムからなる群から選択される金属と反応させて、金属−１９Ｆ錯体を形成するステップ；
ｂ）前記金属−１９Ｆ錯体を分子と結合させて、１つ以上の１９Ｆ標識分子を形成するステップ；
ｃ）前記１９Ｆ標識分子を被験者に投与するステップ；および
ｄ）ＭＲＩにより前記１９Ｆ標識分子の分布を画像診断するステップ
を包含する方法。
【請求項６５】
１９Ｆ標識分子の前記画像診断分布が疾患の存在または非存在を示さない請求項６１記載の方法。
【請求項６６】
前記疾患が固形癌（癌腫、肉種、黒色腫、神経膠腫、乳癌、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌）、造血器癌（白血病、リンパ腫、骨髄腫）、自己免疫疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、心臓壊死、血栓症、卒中、炎症、アテローム硬化症、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、ＡＩＤＳおよび病原体感染からなる群から選択される請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記１９Ｆ標識分子が腫瘍を画像診断するために用いられる請求項６４記載の方法。
【請求項６８】
前記１９Ｆ標識分子が１９Ｆ標識ボンベシンまたはオクトレオチドである請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記１９Ｆ標識分子がｈＬＬ１、ｈＬＬ２、ｈＩｍｍｕ３１、ｈＰＡＭ４、ｈＲＳ７、ｈＡ１９、ｈＡ２０、ｈＭＮ−１４、ｈＭｕ−９、ｈＭＮ−３、ｈＭＮ−１５およびｈＬ２４３からなる群から選択される抗体またはその断片である請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
前記標的化抗原が腫瘍関連抗原である請求項６７記載の方法。
【請求項７１】
前記標的化抗原が、結腸特異的抗原−ｐ（ＣＳＡｐ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ４、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ４５、ＣＤ６６ａ−ｄ、ＣＤ６７、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ１３８、ＨＬＡ−ＤＲ、Ｉａ、Ｉｉ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＮＣＡ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体、ＴＡＧ−７２、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、Ａ３、ＫＳ−１、Ｌｅ（ｙ）、Ｓ１００、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、テネイシン、葉酸受容体、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｐ１ＧＦ、ＩＬＧＦ−１、壊死抗原、ＩＬ−２、ＩＬ−６、Ｔ１０１およびＭＡＧＥからなる群から選択される請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
ＮＯＴＡの誘導体の合成方法であって、以下の：
ａ）ＮＯＴＡビス−ｔ−ブチルエステルを産生するステップ；および
ｂ）前記ＮＯＴＡビス−ｔ−ブチルエステルを用いてＮＯＴＡの誘導体を作製するステップ
を包含する方法。
【請求項７３】
ＮＯＴＡの誘導体の合成方法であって、以下の：
ａ）スクシニルテトラ−ｔ−ブチルエステルＣ−ＮＥＴＡを産生するステップ；および
ｂ）前記スクシニルテトラ−ｔ−ブチルエステルＣ−ＮＥＴＡを用いてＮＯＴＡの誘導体を作製するステップ
を包含する方法。
【請求項７４】
キレート部分と錯体形成される２７Ａｌ１９Ｆを含む組成物であって、前記錯体が室温で水性媒質中で安定である組成物。
【請求項７５】
前記キレート部分が、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＥＴＡ、Ｃ−ＮＥＴＡ、Ｌ−ＮＥＴＡ、Ｓ−ＮＥＴＡまたはＮＯＴＡの誘導体からなる群から選択される請求項７４記載の組成物。
【請求項７６】
前記キレート部分がＮＯＴＡである請求項７５記載の組成物。
【請求項１】
１８Ｆによる分子の標識方法であって、以下の：
ａ）１８Ｆを金属と反応させて、金属−１８Ｆ錯体を形成するステップ；および
ｂ）金属−１８Ｆ錯体を分子に結合させて、被験者に投与されるべき１つ以上の１８Ｆ−標識分子を形成するステップ
を包含する方法。
【請求項２】
前記金属−１８Ｆ錯体が前記分子上のキレート部分と結合する請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記分子がタンパク質またはペプチドである請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記金属が、アルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウムおよびタリウムからなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記１８Ｆ標識分子が、少なくとも4時間、血清中で安定である請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記キレート部分が、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＥＴＡ、Ｃ−ＮＥＴＡ、Ｌ−ＮＥＴＡ、Ｓ−ＮＥＴＡまたはＮＯＴＡの誘導体からなる群から選択される請求項２記載の方法。
【請求項７】
前記ペプチドが、ＩＭＰ４４９（ＮＯＴＡ−ＩＴＣベンジル−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６０（ＮＯＤＡ−Ｇａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６１（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６２（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６５（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６６（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒｏ１）；ＩＭＰ４６７（Ｃ−ＮＥＴＡ−スクシニル−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６８（ＮＯＴＡ−ＮＨ−（ＣＨ２）７ＣＯ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２；配列番号２０）；ＩＭＰ４６９（Ｓ−ＮＥＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）およびＩＭＰ４７０（Ｌ−ＮＥＴＡ−スクシニル−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）からなる群から選択される請求項３記載の方法。
【請求項８】
１８Ｆ標識分子を非標識化分子と分離せずに、被験者に１８Ｆ標識分子を投与することをさらに包含する請求項１記載の方法。
【請求項９】
以下の：
ｃ）１８Ｆ標識分子を非標識分子から分離して、精製１８Ｆ標識分子を産生するステップ；および
ｄ）精製１８Ｆ標識分子を被験者に投与するステップ
をさらに包含する請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記精製１８Ｆ標識分子が本方法の開始から1時間未満で産生される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記被験者における前記精製１８Ｆ標識分子の分布を画像診断するためにＰＥＴスキャニングを用いることをさらに包含する請求項９記載の方法。
【請求項１２】
前記金属がアルミニウムである請求項1記載の方法。
【請求項１３】
９５℃〜１１０℃の温度で水性媒質中で加熱することにより、前記金属−１８Ｆ錯体が前記キレート部分に結合される請求項２記載の方法。
【請求項１４】
有機溶媒が前記水性媒質に付加される請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記金属−１８Ｆ錯体がマイクロ波照射によりキレート部分に結合される請求項２記載の方法。
【請求項１６】
１８Ｆによる分子の標識方法であって、以下の：
ａ）１８Ｆをホウ素と反応させてホウ素−１８Ｆ錯体を形成するステップ；および
ｂ）前記ホウ素−１８Ｆ錯体を分子と結合させて、被験者に投与されるべき１つ以上の１８Ｆ標識分子を形成するステップ
を包含する方法。
【請求項１７】
１８Ｆによる分子の標識方法であって、以下の：
ａ）１８Ｆを金属錯化分子に付加するステップ；および
ｂ）１８Ｆを前記金属と結合させるステップ
を包含する方法。
【請求項１８】
前記金属が、前記分子と共役されるキレート部分に結合される請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
１８Ｆ標識タンパク質またはペプチドと結合される金属−１８Ｆ錯体を含む前記タンパク質またはペプチド。
【請求項２０】
前記金属がアルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウムおよびタリウムから成る群から選択される請求項１９記載の１８Ｆ標識タンパク質またはペプチド。
【請求項２１】
前記金属がアルミニウムである請求項１９記載の１８Ｆ標識タンパク質またはペプチド。
【請求項２２】
ポジトロン断層法（ＰＥＴ）による１８Ｆ画像診断方法であって、以下の：
ａ）１８Ｆを、アルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウムまたはタリウムからなる群から選択される金属と反応させて、金属−１８Ｆ錯体を形成するステップ；
ｂ）金属−１８Ｆ錯体を分子と結合させて、１つ以上の１８Ｆ標識分子を形成するステップ；
ｃ）１８Ｆ標識分子を被験者に投与するステップ；および
ｄ）ＰＥＴスキャニングにより１８Ｆ標識分子の分布を画像診断するステップ
を包含する方法。
【請求項２３】
前記１８Ｆ標識分子が、前記１８Ｆ標識分子を非標識分子から分離せずに被験者に投与される請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
以下の：
ｅ）前記１８Ｆ標識分子を非標識分子から分離して精製１８Ｆ標識分子を生成した後、前記１８Ｆ標識分子が被験者に投与されるステップ
をさらに包含する請求項１２記載の方法。
【請求項２５】
１８Ｆ標識分子の前記画像診断分布が疾患の存在または非存在を示さない請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患が固形癌（癌腫、肉種、黒色腫、神経膠腫、乳癌、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌）、造血器癌（白血病、リンパ腫、骨髄腫）、自己免疫疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、心臓壊死、血栓症、卒中、炎症、アテローム硬化症、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、ＡＩＤＳおよび病原体感染からなる群から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記１８Ｆ標識分子が受容体を画像診断するために用いられる請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
前記受容体が血管新生受容体であり、１８Ｆ標識分子が［Ａｌ１８Ｆ］共役ＲＧＤ−ＮＯＴである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記１８Ｆ標識分子が腫瘍を画像診断するために用いられる請求項２２記載の方法。
【請求項３０】
前記１８Ｆ標識分子が１８Ｆ標識ボンベシンまたはオクトレオチドである請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記１８Ｆ標識分子がｈＬＬ１、ｈＬＬ２、ｈＩｍｍｕ３１、ｈＰＡＭ４、ｈＲＳ７、ｈＡ１９、ｈＡ２０、ｈＭＮ−１４、ｈＭｕ−９、ｈＭＮ−３、ｈＭＮ−１５およびｈＬ２４３からなる群から選択される抗体またはその断片である請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
前記１８Ｆ標識分子が１８Ｆ標識ＮＯＴＡ、Ｃ−ＮＥＴＡまたはリシン−ＮＥＴＡであり、前記１８Ｆ標識分子が腎流量を画像診断するために用いられる請求項２２記載の方法。
【請求項３３】
前記１８Ｆ標識分子が、抗体、抗体断片または抗体構築物を用いて当該部位に対する標的にされる請求項２２記載の方法。
【請求項３４】
前記１８Ｆ標識分子が二重特異性抗体を用いて当該部位に対する標的にされる標的化可能構築物である請求項２２記載の方法。
【請求項３５】
以下の：
ｉ）二重特異性抗体を被験者に投与するステップであって、前記二重特異性抗体が標的化可能構築物のための少なくとも１つの結合部位、および標的化抗原のための少なくとも１つの結合部位を有する（ここで、前記標的化抗原の存在は疾患または症状を示す）ステップ；ならびに
ｉｉ）前記標的化抗原と結合されない二重特異性抗体が循環から取り除かれるのに十分な長さの時間の後、標的化可能構築物が投与されるステップ
をさらに包含する請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記標的化抗原が腫瘍関連抗原である請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記標的化抗原が病原性生物体上に存在する請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
前記病原体がウイルス、細菌、真菌、酵母または微生物である請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記ウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、狂犬病ウイルス、インフルエンザウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、センダイウイルス、ネコ白血病ウイルス、レオウイルス、ポリオウイルス、ヒト血清パルボ様ウイルス、サルウイルス４０、呼吸器合胞体ウイルス、マウス乳腺腫瘍ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、デング熱ウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、アデノウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ネズミ白血病ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、シンドビスウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、疣贅ウイルスおよびブルータングウイルスからなる群から選択され；あるいは前記細菌が、Ｂ群連鎖球菌、レジオネラ・ニューモフィラ、化膿連鎖球菌、大腸菌、ネイセリア・ゴノレア淋病菌、髄膜炎菌、肺炎球菌、Ｂ型インフルエンザ菌、梅毒トレポネーマ、ライム病スピロヘータ、緑膿菌、ライ菌、ウシ流産菌、結核菌および破傷風菌からなる群から選択される請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
標的化抗原が、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＣＣＣＬ１９、ＣＣＣＬ２１、ＣＳＡｐ、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＩＧＦ−１Ｒ、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ−ｅ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、Ｂ７、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、Ｈ因子、ＦＨＬ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、ＧＲＯＢ、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、ＨＭ１．２４、インスリン様成長因子−１（ＩＬＧＦ−１）、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２５、ＩＰ−１０、ＭＡＧＥ、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５、ＰＡＭ４抗原、ＮＣＡ−９５、ＮＣＡ−９０、ＰＳＭＡ、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、ＡＦＰ、Ｉａ、ＨＭ１．２４、ＨＬＡ−ＤＲ、テネイシン、Ｌｅ（ｙ）、ＲＡＮＴＥＳ、Ｔ１０１、ＴＡＣ、Ｔｎ抗原、トムソン・フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＩＬ受容体（Ｒ１およびＲ２）、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｐ１ＧＦ、補体因子Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５および癌遺伝子産物からなる群から選択される請求項３６記載の方法。
【請求項４１】
前記二重特異性抗体が、ｈＬＬ１、ｈＬＬ２、ｈＩｍｍｕ３１、ｈＰＡＭ４、ｈＲＳ７、ｈＡ１９、ｈＡ２０、ｈＭＮ−１４、ｈＭｕ−９、ｈＭｕ−３、ｈＭＮ−１５およびｈＬ２４３からなる群から選択される抗体またはその断片を含む請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
以下の：
ａ）１８Ｆと錯体を形成するための金属；
ｂ）任意に、金属−１８Ｆ錯体と結合するための１つ以上のキレート部分を含むターゲッティングペプチド
を包含する１８Ｆラベリングのためのキット。
【請求項４３】
１つ以上の緩衝剤をさらに含む請求項４２記載のキット。
【請求項４４】
放射線分解防護剤をさらに含む請求項４２記載のキット。
【請求項４５】
前記放射線分解防護剤がアスコルビン酸である請求項４４記載のキット。
【請求項４６】
前記ペプチドが、ＩＭＰ４４９、ＩＭＰ４６０、ＩＭＰ４６１、ＩＭＰ４６２、ＩＭＰ４６５、ＩＭＰ４６６、ＩＭＰ４６７、ＩＭＰ４６８、ＩＭＰ４６９またはＩＭＰ４７０である請求項４２記載のキット。
【請求項４７】
前記金属がアルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウムまたはタリウムである請求項４２記載のキット。
【請求項４８】
二重特異性抗体をさらに含む請求項４２記載のキットであって、前記抗体がターゲッティングペプチドに対するある結合特異性ならびに標的抗原に対する別の結合特異性を有するキット。
【請求項４９】
前記標的抗原が腫瘍関連抗原である請求項４８記載のキット。
【請求項５０】
前記標的抗原が、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＣＣＣＬ１９、ＣＣＣＬ２１、ＣＳＡｐ、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１Ａ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＩＧＦ−１Ｒ、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＣＤ６４、ＣＤ６６ａ−ｅ、ＣＤ６７、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ９５、ＣＤ１２６、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４７、ＣＤ１５４、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、Ｂ７、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、Ｈ因子、ＦＨＬ−１、Ｆｌｔ−３、葉酸受容体、ＧＲＯＢ、ＨＭＧＢ−１、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、ＨＭ１．２４、インスリン様成長因子−１（ＩＬＧＦ−１）、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、ＩＬ−１７Ｒ、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２５、ＩＰ−１０、ＭＡＧＥ、ｍＣＲＰ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１Ａ、ＭＩＰ−１Ｂ、ＭＩＦ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５、ＰＡＭ４抗原、ＮＣＡ−９５、ＮＣＡ−９０、ＰＳＭＡ、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、ＡＦＰ、Ｉａ、ＨＭ１．２４、ＨＬＡ−ＤＲ、テネイシン、Ｌｅ（ｙ）、ＲＡＮＴＥＳ、Ｔ１０１、ＴＡＣ、Ｔｎ抗原、トムソン・フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＩＬ受容体（Ｒ１およびＲ２）、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｐ１ＧＦ、補体因子Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、Ｃ５および癌遺伝子産物からなる群から選択される請求項４９記載のキット。
【請求項５１】
循環から標的抗原に結合されない二重特異性抗体を除去するための清掃剤をさらに含む請求項４８記載のキット。
【請求項５２】
１９Ｆによる分子の標識方法であって、以下の：
ａ）１９Ｆを金属と反応させて金属−１９Ｆ錯体を形成するステップ；および
ｂ）金属−１９Ｆ錯体を分子と結合させて、被験者に投与されるべき１つ以上の１９Ｆ標識分子を形成するステップ
を包含する方法。
【請求項５３】
前記錯体が前記分子上のキレート部分と結合する請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
前記分子がタンパク質またはペプチドである請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
前記金属が、アルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウムおよびタリウムから成る群から選択される請求項５２記載の方法。
【請求項５６】
前記１９Ｆ標識分子が血清中で少なくとも４時間安定である請求項５２記載の方法。
【請求項５７】
前記キレート部分が、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＥＴＡ、Ｃ−ＮＥＴＡ、Ｌ−ＮＥＴＡ、Ｓ−ＮＥＴＡまたはＮＯＴＡの誘導体からなる群から選択される請求項５３記載の方法。
【請求項５８】
前記ペプチドが、ＩＭＰ４４９（ＮＯＴＡ−ＩＴＣベンジル−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６０（ＮＯＤＡ−Ｇａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６１（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６２（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６５（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６６（ＮＯＴＡ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒｏ１）；ＩＭＰ４６７（Ｃ−ＮＥＴＡ−スクシニル−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）；ＩＭＰ４６８（ＮＯＴＡ−ＮＨ−（ＣＨ２）７ＣＯ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２；配列番号２０）；ＩＭＰ４６９（Ｓ−ＮＥＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）およびＩＭＰ４７０（Ｌ−ＮＥＴＡ−スクシニル−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ２）からなる群から選択される請求項５４記載の方法。
【請求項５９】
前記１９Ｆ標識分子を非標識化分子と分離せずに、被験者に前記１９Ｆ標識分子を投与することをさらに包含する請求項５２記載の方法。
【請求項６０】
以下の：
ｃ）前記１９Ｆ標識分子を非標識分子から分離して、精製１９Ｆ標識分子を産生するステップ；および
ｄ）前記精製１９Ｆ標識分子を被験者に投与するステップ
をさらに包含する請求項５２記載の方法。
【請求項６１】
前記精製１９Ｆ標識分子が本方法の開始から1時間未満で産生される請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記被験者における前記精製１９Ｆ標識分子の分布を画像診断するためにＭＲＩ画像診断を用いることをさらに包含する請求項６０記載の方法。
【請求項６３】
前記金属がアルミニウムである請求項５２記載の方法。
【請求項６４】
磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）による１９Ｆ画像診断方法であって、以下の：
ａ）１９Ｆを、アルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウムまたはタリウムからなる群から選択される金属と反応させて、金属−１９Ｆ錯体を形成するステップ；
ｂ）前記金属−１９Ｆ錯体を分子と結合させて、１つ以上の１９Ｆ標識分子を形成するステップ；
ｃ）前記１９Ｆ標識分子を被験者に投与するステップ；および
ｄ）ＭＲＩにより前記１９Ｆ標識分子の分布を画像診断するステップ
を包含する方法。
【請求項６５】
１９Ｆ標識分子の前記画像診断分布が疾患の存在または非存在を示さない請求項６１記載の方法。
【請求項６６】
前記疾患が固形癌（癌腫、肉種、黒色腫、神経膠腫、乳癌、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌）、造血器癌（白血病、リンパ腫、骨髄腫）、自己免疫疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、心疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、心臓壊死、血栓症、卒中、炎症、アテローム硬化症、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、ＡＩＤＳおよび病原体感染からなる群から選択される請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記１９Ｆ標識分子が腫瘍を画像診断するために用いられる請求項６４記載の方法。
【請求項６８】
前記１９Ｆ標識分子が１９Ｆ標識ボンベシンまたはオクトレオチドである請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記１９Ｆ標識分子がｈＬＬ１、ｈＬＬ２、ｈＩｍｍｕ３１、ｈＰＡＭ４、ｈＲＳ７、ｈＡ１９、ｈＡ２０、ｈＭＮ−１４、ｈＭｕ−９、ｈＭＮ−３、ｈＭＮ−１５およびｈＬ２４３からなる群から選択される抗体またはその断片である請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
前記標的化抗原が腫瘍関連抗原である請求項６７記載の方法。
【請求項７１】
前記標的化抗原が、結腸特異的抗原−ｐ（ＣＳＡｐ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ４、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ４５、ＣＤ６６ａ−ｄ、ＣＤ６７、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ１３８、ＨＬＡ−ＤＲ、Ｉａ、Ｉｉ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＮＣＡ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体、ＴＡＧ−７２、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、Ａ３、ＫＳ−１、Ｌｅ（ｙ）、Ｓ１００、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、テネイシン、葉酸受容体、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｐ１ＧＦ、ＩＬＧＦ−１、壊死抗原、ＩＬ−２、ＩＬ−６、Ｔ１０１およびＭＡＧＥからなる群から選択される請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
ＮＯＴＡの誘導体の合成方法であって、以下の：
ａ）ＮＯＴＡビス−ｔ−ブチルエステルを産生するステップ；および
ｂ）前記ＮＯＴＡビス−ｔ−ブチルエステルを用いてＮＯＴＡの誘導体を作製するステップ
を包含する方法。
【請求項７３】
ＮＯＴＡの誘導体の合成方法であって、以下の：
ａ）スクシニルテトラ−ｔ−ブチルエステルＣ−ＮＥＴＡを産生するステップ；および
ｂ）前記スクシニルテトラ−ｔ−ブチルエステルＣ−ＮＥＴＡを用いてＮＯＴＡの誘導体を作製するステップ
を包含する方法。
【請求項７４】
キレート部分と錯体形成される２７Ａｌ１９Ｆを含む組成物であって、前記錯体が室温で水性媒質中で安定である組成物。
【請求項７５】
前記キレート部分が、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＥＴＡ、Ｃ−ＮＥＴＡ、Ｌ−ＮＥＴＡ、Ｓ−ＮＥＴＡまたはＮＯＴＡの誘導体からなる群から選択される請求項７４記載の組成物。
【請求項７６】
前記キレート部分がＮＯＴＡである請求項７５記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１８Ｄ】
【図１９】
【図２０（Ａ）】
【図２０（Ｂ）】
【図２０（Ｃ）】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１８Ｄ】
【図１９】
【図２０（Ａ）】
【図２０（Ｂ）】
【図２０（Ｃ）】
【公表番号】特表２０１１−５２３６９７（Ｐ２０１１−５２３６９７Ａ）
【公表日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０７６５０（Ｐ２０１１−５０７６５０）
【出願日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２３３３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３５０１５
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５０４１４９９７１）イミューノメディクス、インコーポレイテッド (48)
【氏名又は名称原語表記】ＩＭＭＵＮＯＭＥＤＩＣＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２３３３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３５０１５
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５０４１４９９７１）イミューノメディクス、インコーポレイテッド (48)
【氏名又は名称原語表記】ＩＭＭＵＮＯＭＥＤＩＣＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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